KR20220070845A - 임피던스 기반의 생체 센서 - Google Patents

Abstract

개시되는 발명은 임피던스 기반의 생체 센서에 관한 것으로서, 기판;과, 상기 기판 위에 형성되는 두 개 이상의 전극을 포함하고, 전극의 말단이 측정부를 형성하는 전극부; 및 상기 전극부의 측정부를 덮는 선택성 투과막;을 포함하고, 상기 선택성 투과막은 농도를 측정하고자 하는 검체의 사이즈에 대응하는 복수의 공극 또는 공간이 형성된 것을 특징으로 한다.

Description

임피던스 기반의 생체 센서{BIO SENSOR BASED ON IMPEDANCE}

본 발명은 생체 내에 존재하는 검체의 농도와 같은 물리량을 측정할 수 있는 임피던스 기반의 생체 센서에 관한 것이다.

환자의 건강 상태가 양호한지, 문제가 있다면 어떤 증상을 가지는지를 진단하기 위한 다양한 의료 장비들이 계속 개발되고 있다. 이러한 건강 진단 과정에는 기본적으로 혈액과 관련된 혈당, 인슐린, 적혈구/백혈구/림프구 등의 검체 농도를 측정할 필요가 있다.

종래에는 혈당이나 각종 검체 농도를 측정하고자 효소반응 방식의 검체 농도 측정기를 널리 이용하였다. 즉, 검체에서 일어나는 효소반응에서 방출하는 전자의 농도를 측정하여 검체의 농도를 측정하는 전기화학적 방식은 측정 정확도에서 상당한 신뢰성을 확보하였기에 널리 이용되고 있다. 그렇지만, 측정과정에 효소가 관여하기 때문에 효소의 변성을 방지할 수 있는 기술과, 균일한 효소반응을 보장하기 위해 고려할 사항이 많아 기술적으로 불리한 점이 있다. 또한, 최근 들어 개발되고 있는 웨어러블 바이오 센서에는 전기화학적 방식을 적용하는 것이 적합하지 않고, 연속식 검체농도 측정장치(예를 들어, Continuous Glucose Monitor; CGM)에도 적합하지 않다.

이러한 점에서, 최근에는 무효소 방식의 생체 센서에 대한 개발이 이루어지고 있다. 예를 들어, 전기화학 임피던스 분광법을 이용한 생체 센서가 무효소 방식 생체 센서의 일종이며, 이밖에도 광원이 피검체에 광을 조사하면 광 검출기가 피검체로부터 되돌아오는 광 신호를 수신하여 전기 신호로 변환하는 광학식 측정방식도 이에 속한다.

전기화학적 임피던스 분광법은 구조가 간단하고 효소를 사용하지 않기에 수명이나 부작용 등의 문제가 적으며, 생체 내에 삽입되어 연속적으로 검체농도를 측정하기에 용이하다는 여러 장점을 가지고 있다. 그렇지만, 아직까지는 측정 신뢰도가 만족할 만한 수준에는 이르지 않았다 평가되고, 또한 생체 내에 삽입되었을 때의 면역 반응을 억제할 수 있어야 한다는 등의 여러 해결해야 할 과제가 남아 있다.

한국공개특허공보 제10-2019-0081051호 (2019.07.09 공개)

본 발명은 임피던스 기반의 생체 센서, 특히 전기화학 임피던스 분광법을 이용한 생체 센서로서 측정 신뢰도가 향상되고 생체 내에서의 면역 반응을 억제하여 장시간 사용할 수 있는 임피던스 기반의 생체 센서를 제공하는데 그 목적이 있다.

본 발명은 임피던스 기반의 생체 센서에 관한 것으로서, 기판;과, 상기 기판 위에 형성되는 두 개 이상의 전극을 포함하고, 전극의 말단이 측정부를 형성하는 전극부; 및 상기 전극부의 측정부를 덮는 선택성 투과막;을 포함한다.

상기 선택성 투과막은, 농도를 측정하고자 하는 검체 내의 세포 사이즈에 대응하는 복수의 공극 또는 공간이 형성된 제1 투과막을 포함한다.

또한, 실시형태에 따라서는, 상기 선택성 투과막은, 상기 제1 투과막과 상기 측정부 사이에 배치되는 제2 투과막을 더 포함할 수 있으며, 상기 제2 투과막에 형성된 복수의 공극 또는 공간의 각 사이즈는 상기 제1 투과막의 공극 또는 공간보다 작을 것을 특징으로 한다.

그리고, 상기 제1 투과막의 적어도 일부에는 친수성 코팅막이 형성될 수 있다.

그리고, 상기 제1 투과막, 또는 상기 제1 투과막 및 제2 투과막은 PDMS, PEM, PAM, PUPS 중에서 선택된 적어도 어느 하나의 소재로 제조될 수 있으며, 또한

상기 제1 투과막, 또는 상기 제1 투과막 및 제2 투과막은 전기방사법으로 제조된 필라멘트의 집합체일 수 있다.

한편, 본 발명의 임피던스 기반의 생체 센서는 상기 전극부의 전극에 연결되고, 상기 전극부의 전극에 교류전원을 인가하는 한편 인가된 교류전원의 진폭과 위상 변화를 측정하는 측정장치를 포함할 수 있다.

그리고, 상기 측정장치는, 상기 전극부에 인가하는 교류전원의 주파수를 변조할 수 있다.

이에 따라, 상기 측정장치는, 상기 교류전원의 주파수가 100㎐ 이하의 저주파 영역인 경우, 상기 전극에 대한 실수 임피던스 값으로부터 검체의 농도를 계산하게 된다.

또는, 상기 측정장치는, 상기 교류전원의 주파수가 1㎑ 이상의 고주파 영역인 경우, 상기 전극에 대한 허수 임피던스 값으로부터 검체의 농도를 계산하게 된다.

상기와 같은 구성을 가진 본 발명의 임피던스 기반의 생체 센서는 단일층 또는 다중층 구조의 선택성 투과막을 구비함에 따라, 생체 내에서의 면역 반응을 효과적으로 억제하거나 더 나아가 측정대상 물질의 선택적 수용 능력을 향상시킬 수 있다.

또한, 주파수 변조에 따라 주파수 영역 별로 상관도가 더 우수한 실수 임피던스 값이나 허수 임피던스 값을 선택하는 한편, 이들 값으로부터 산출된 검체 농도에 대한 통계적 처리를 통해 더욱 더 측정 정확도와 신뢰성을 제고하는 것도 가능하다.

도 1은 본 발명에 따른 임피던스 기반의 생체 센서의 전체적인 구조를 도시한 도면.
도 2는 도 1의 임피던스 기반의 생체 센서에서 선택성 투과막을 제거하여 전극부의 측정부를 도시한 도면.
도 3은 제1 투과막과 제2 투과막의 다중층으로 구성된 선택성 투과막의 단면 구조의 일례를 도시한 도면.
도 4는 측정장치를 포함하는 임피던스 기반의 생체 센서의 개략적인 구성을 도시한 도면.
도 5는 전극에서 출력되는 실수 임피던스 값과 허수 임피던스 값에 대한 나이키스트 선도를 도시한 도면.
도 6은 저주파수의 교류전원을 인가했을 때의 실수 임피던스 값에 대한 상관도를 도시한 그래프.
도 7은 고주파수의 교류전원을 인가했을 때의 허수 임피던스 값에 대한 상관도를 도시한 그래프.

이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시 예를 상세히 설명한다. 본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시 예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 게시되는 실시 예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 수 있으며, 단지 본 실시 예들은 본 발명의 게시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성 요소를 지칭한다.

다른 정의가 없다면, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어(기술 및 과학적 용어를 포함)는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공통적으로 이해될 수 있는 의미로 사용될 수 있을 것이다. 또 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 용어들은 명백하게 특별히 정의되어 있지 않는 한 이상적으로 또는 과도하게 해석되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 용어는 실시 예들을 설명하기 위한 것이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 명세서에서, 단수형은 문구에서 특별히 언급하지 않는 한 복수형도 포함한다.

본 명세서에서 사용되는 "포함한다 (comprises)" 및/또는 "포함하는 (comprising)"은 언급된 구성 요소, 단계, 동작 및/또는 소자는 하나 이상의 다른 구성 요소, 단계, 동작 및/또는 소자의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다.

도 1은 본 발명에 따른 임피던스 기반의 생체 센서(10)의 전체적인 구조를 도시한 도면이고, 도 2는 도 1의 임피던스 기반의 생체 센서(10)에서 선택성 투과막(300)을 제거하여 전극부(200)의 측정부(220)를 도시한 도면이며, 도 3은 제1 투과막(310)과 제2 투과막(320)의 다중층으로 구성된 선택성 투과막(300)의 단면 구조의 일례를 도시한 도면으로서, 이들 도면을 참조하여 본 발명에 따른 임피던스 기반의 생체 센서(10)의 구성에 대해 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 임피던스 기반의 생체 센서(10)는, 기판(100)과 기판(100) 위에 형성된 전극부(200), 그리고, 전극부(200)의 말단에 결합하는 선택성 투과막(300)을 포함한다.

기판(100)은 전극부(200)를 형성하기 위한 베이스이며, 기판(100) 위에 형성되는 전극부(200)는 두 개 이상의 전극(210)을 포함하고, 전극(210)의 말단이 측정부(220)를 형성한다. 전극(210)의 개수는 두 개 이상의 복수로서, 후술할 측정장치(400)의 회로 구성에 맞춰 두 개를 넘는 그 이상의 개수로 형성될 수 있다.

본 발명의 임피던스 기반의 생체 센서(10)는 전기화학 임피던스 분광법을 이용한 센서이다. 전기화학 임피던스 분광법은 교류파를 이용하여 주파수에 따른 진폭과 위상의 변화를 측정한 후 임피던스를 계산하는 기술이다. 검체에 반응한 교류파는 전기전도도의 변화에 따라 임피던스가 변화하며, 이러한 교류파의 임피던스 변화로부터 검체의 농도를 산출하게 된다. 전극(210)의 개수는 임피던스를 측정하는 회로구성에 따라 정해진다.

기판(100)과 전극부(200)의 구성에 대한 일 실시형태는 도 2에 도시되어 있으며, 이에 대한 구성은 공지의 기술이기에 이에 대한 상세한 설명은 생략하기로 한다.

본 발명의 임피던스 기반의 생체 센서(10)는 전극(210)의 말단에 형성된 측정부(220) 위로 선택성 투과막(300)이 덮여 있다. 본 발명에서 선택성 투과막(300)은 공극 또는 공간의 크기에 따라 구별되는 투과막이 단일층 또는 다중층을 이룰 수 있다.

선택성 투과막(300)은, 농도를 측정하고자 하는 검체 내의 세포 사이즈에 대응하는 복수의 공극 또는 공간이 형성된 제1 투과막(310)을 포함한다. 제1 투과막(310)은 검체에 포함된 주된 세포에 대한 친화성을 제공하는 역할을 하는데, 예를 들어 혈액을 검체로 했을 때에는 혈액에 포함된 혈구 세포의 사이즈에 대응하도록 공극의 사이즈를 400㎚∼1㎛ 정도로 만듦으로써 혈구 세포에 대한 수용성을 확보할 수 있다.

이러한 제1 투과막(310)의 세포 친화성은 피하 조직에 삽입되어 혈액이나 조직세포 사이의 간질액(間質液)으로부터 검체 중 특정 물질의 농도를 측정하는 생체 센서, 예를 들어 연속혈당측정장치(CGM)의 생체 센서에서 중요한 역할을 한다. 즉, 제1 투과막(310)의 세포 친화성은 면역 반응을 억제하는데 큰 역할을 하고, 이를 통해 전극(210) 말단의 측정부(220)에 혈액이 응고함으로써 생체 센서의 수명이 다하는 문제를 방지할 수 있게 된다.

또한, 제1 투과막(310)의 적어도 일부에 친수성 코팅막을 형성함으로써 세포 친화성을 강화할 수도 있다. 친수성 코팅막은 생체 적합성이 높은 공지의 친수성 물질을 이용할 수 있다.

그리고, 실시형태에 따라서는, 선택성 투과막(300)을 제1 투과막(310)과 제2 투과막(320)이 적층된 다중층의 구조로도 구성할 수 있다. 도 3은 제1 투과막(310)과 제2 투과막(320)의 다중층으로 구성된 선택성 투과막(300)의 단면 구조의 일례를 도시한 도면으로서, 도시된 것과 같이 제1 투과막(310)과, 제1 투과막(310) 아래에 배치되는 제2 투과막(320)을 포함한다. 즉, 제2 투과막(320)은 제1 투과막(310)과 전극부(200)의 측정부(220) 사이에 배치된다.

도 3에 나타난 것처럼, 제2 투과막(320)은 공극 또는 공간의 사이즈에 있어서 제1 투과막(310)보다 작다. 제1 투과막(310)과 제2 투과막(320) 사이의 공극 또는 공간의 크기 차이는 평균 및 표준편차 값의 사이즈로 비교하는 것이 타당하며, 대체적으로 제2 투과막(320)의 공극 또는 공간의 크기는 제1 투과막(310) 대비 1/10∼1/00 수준이 적절하다. 제2 투과막(320)은 목표로 하는 측정대상 물질이 전극부(200)의 측정부(220)에 도달하도록 선별하는 기능을 담당한다.

본 발명의 실시형태에 따라서는, 제1 투과막(310)만 구비되거나, 또는 제1 투과막(310)과 제2 투과막(320)이 적층된 형태로 구비되도록 구성할 수 있다. 특히, 제2 투과막(320)은 측정대상 물질의 사이즈가 작은 경우, 예를 들어 혈구에 비해 그 크기가 현저히 작은 글루코스 분자의 농도를 측정하는 것과 같은 경우에 측정대상 물질을 선별하여 측정부(220)에 도달하도록 함으로써 측정 정밀도를 향상시키는데 유리하다.

선택성 투과막(300)을 구성하는 제1 투과막(310), 또는 제1 투과막(310) 및 제2 투과막(320)은 PDMS(Polydimethylsiloane), PEM(Polymer Electrolyte Menbrane), PAM(Polyacylamide), PUPS(Polyurethane processors) 중에서 선택된 적어도 어느 하나의 소재로 제조될 수 있다. 그리고, 선택성 투과막(300)은 상기 소재를 전기방사법을 통해 적절한 직경의 필라멘트로 만든 다음 필라멘트를 얼기설기 엮어서 막의 형태로 만들 수 있으며, 필라멘트의 직경과 이들 사이의 간격(밀도)를 적절히 설계함으로써 원하는 사이즈의 공극을 만들 수 있다. 도 3을 보면, 제1 투과막(310)을 이루는 제1 필라멘트(312)에 비해 제2 투과막(320)의 제2 필라멘트(322)의 직경이 현저히 작으며, 이에 대응하여 공극 내지 공간을 이루는 각 필라멘트 사이의 간격 역시 제2 투과막(320)의 경우가 더 작게 만들어져 있다.

한편, 본 발명의 임피던스 기반의 생체 센서(10)는, 전극부(200)의 전극(210)에 연결되고, 전극부(200)의 전극(210)에 교류전원을 인가하는 한편 인가된 교류전원의 진폭과 위상 변화를 측정하는 측정장치(400)를 포함할 수 있다. 이에 대한 개략적인 구조는 도 4에 도시되어 있다.

측정장치(400)에서 측정한 임피던스는 도 5와 같은 실수 임피던스 값과 허수 임피던스 값에 대한 나이키스트 선도로 도시될 수 있다. 도 5는 글루코스의 농도를 0∼400㎎/㎗ 범위에서 변화시키면서 각각 측정한 결과를 함께 도시한 것이며, 글루코스의 농도가 올라갈수록 전기전도도가 상승함에 따라 임피던스 값은 낮아지는 명확한 상관관계가 확인된다. 즉, 도 5에서 반경이 가장 큰 신호는 글루코스가 없는 경우를, 그리고 반경이 가장 작은 신호는 글루코스 농도가 400㎎/㎗로서 가장 높은 경우를 나타낸다.

여기서, 전극(210)에서 출력되는 실수 임피던스 값과 허수 임피던스 값은 모두 글루코스 농도에 대응하는 관계를 나타내고 있지만, 전극(210)에 인가되는 교류전원의 주파수에 따라 글루코스 농도에 대한 상관관계는 차이를 나타낸다. 즉, 측정장치(400)에서 전극부(200)에 인가하는 교류전원의 주파수를 변조할 수 있다면, 인가하는 교류전원의 주파수에 따라 실수 임피던스 값과 허수 임피던스 값 중의 어느 하나를 선택하는 것이 측정 신뢰성을 향상하는데 유리한 것이다.

도 6은 저주파수의 교류전원을 인가했을 때의 실수 임피던스 값에 대한 상관도를 도시한 그래프로서, 100㎐ 이하(79.37㎐)의 저주파 교류전원을 인가했을 때에는 실수 임피던스 값의 상관도(R²)는 0.9524로서 매우 높은 상관관계를 나타냈다.

이와 비교할 때, 도 7은 고주파수의 교류전원을 인가했을 때의 허수 임피던스 값에 대한 상관도를 도시한 그래프인데, 1㎑ 이상(2508㎐)의 고주파 교류전원을 인가했을 때에는 허수 임피던스 값의 상관도(R²)는 0.9646으로서 역시 매우 높은 상관관계를 나타냈다.

따라서, 한 번의 검체 농도 측정시에, 측정장치(400)에서 전극부(200)에 인가하는 교류전원의 주파수를 변조(주파수 스윕)하면서 수 차례 임피던스 값을 측정하고, 주파수의 범위에 따라 저주파 영역에서는 실수 임피던스 값을, 그리고 고주파 영역에서는 허수 임피던스 값을 선택한 후, 이들 실수 임피던스 값과 허수 임피던스 값에 따라 산출된 검체 농도를 비교하여 측정 신뢰도를 검증하거나, 이들 검체 농도 값을 평균한 값을 최종 측정결과로 채택하는 등의 다양한 알고리즘을 통해 측정 정확도와 신뢰성을 향상시킬 수 있다.

이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시 예들을 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

10: 임피던스 기반의 생체 센서
100: 기판 200: 전극부
210: 전극 220: 측정부
300: 선택성 투과막 310: 제1 투과막
312: 제1 필라멘트 320: 제2 투과막
322: 제2 필라멘트 400: 측정장치

Claims (10)

1. 기판;
   상기 기판 위에 형성되는 두 개 이상의 전극을 포함하고, 전극의 말단이 측정부를 형성하는 전극부; 및
   상기 전극부의 측정부를 덮는 선택성 투과막;
   을 포함하는 임피던스 기반의 생체 센서.
2. 제1항에 있어서,
   상기 선택성 투과막은,
   농도를 측정하고자 하는 검체 내의 세포 사이즈에 대응하는 복수의 공극 또는 공간이 형성된 제1 투과막을 포함하는 것을 특징으로 하는 임피던스 기반의 생체 센서.
3. 제2항에 있어서,
   상기 선택성 투과막은,
   상기 제1 투과막과 상기 측정부 사이에 배치되는 제2 투과막을 더 포함하고,
   상기 제2 투과막에 형성된 복수의 공극 또는 공간의 각 사이즈는 상기 제1 투과막의 공극 또는 공간보다 작을 것을 특징으로 하는 임피던스 기반의 생체 센서.
4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
   상기 제1 투과막의 적어도 일부에는 친수성 코팅막이 형성된 것을 특징으로 하는 임피던스 기반의 생체 센서.
5. 제2항 또는 제3항에 있어서,
   상기 제1 투과막, 또는 상기 제1 투과막 및 제2 투과막은 PDMS, PEM, PAM, PUPS 중에서 선택된 적어도 어느 하나의 소재로 제조된 것을 특징으로 하는 임피던스 기반의 생체 센서.
6. 제5항에 있어서,
   상기 제1 투과막, 또는 상기 제1 투과막 및 제2 투과막은 전기방사법으로 제조된 필라멘트의 집합체인 것을 특징으로 하는 임피던스 기반의 생체 센서.
7. 제1항에 있어서,
   상기 전극부의 전극에 연결되고, 상기 전극부의 전극에 교류전원을 인가하는 한편 인가된 교류전원의 진폭과 위상 변화를 측정하는 측정장치를 포함하는 임피던스 기반의 생체 센서.
8. 제7항에 있어서,
   상기 측정장치는,
   상기 전극부에 인가하는 교류전원의 주파수를 변조할 수 있는 것을 특징으로 하는 임피던스 기반의 생체 센서.
9. 제8항에 있어서,
   상기 측정장치는,
   상기 교류전원의 주파수가 100㎐ 이하의 저주파 영역인 경우, 상기 전극에 대한 실수 임피던스 값으로부터 검체의 농도를 계산하는 것을 특징으로 하는 임피던스 기반의 생체 센서.
10. 제8항에 있어서,
    상기 측정장치는,
    상기 교류전원의 주파수가 1㎑ 이상의 고주파 영역인 경우, 상기 전극에 대한 허수 임피던스 값으로부터 검체의 농도를 계산하는 것을 특징으로 하는 임피던스 기반의 생체 센서.
    

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