ES2960443T3 - Método y unidad electrónica para detectar propiedades in vivo de un biosensor - Google Patents
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Abstract
Se divulga un método para detectar propiedades in vivo de un biosensor (110). En el presente documento, el biosensor (110) está, en interoperación con una unidad electrónica (202), adaptado para determinar electroquímicamente al menos un valor de un analito (136) en una muestra de un fluido corporal (140), en donde el biosensor (110) comprende al menos un electrodo de trabajo (120), en donde el electrodo de trabajo (120) está cubierto por una membrana (132) e incluye una enzima (134) para proporcionar una reacción con el analito (136), en donde la membrana (132) tiene una resistencia eléctrica y el electrodo de trabajo (120) tiene una capacitancia eléctrica. Además, la unidad electrónica (202) está adaptada para medir una corriente bruta y una respuesta de corriente indicativa de una admitancia del biosensor (110). En este caso, el método comprende las etapas de: a) proporcionar una relación de sensibilidad a admisión del biosensor (110); b) medir una corriente bruta en el biosensor (110); c) medir una respuesta de corriente in vivo indicativa de la admitancia in vivo del biosensor (110), en donde la respuesta de corriente in vivo se mide en al menos un primer punto operativo (156) y en al menos un segundo punto operativo (158), en donde el primer punto operativo (156) se selecciona para proporcionar un primer valor característico que está relacionado con la resistencia eléctrica de la membrana (132), y en donde el segundo punto operativo (158) se selecciona para proporcionar un segundo valor característico estando relacionado con la capacitancia eléctrica del electrodo de trabajo (120); d) determinar un valor de analito (136) en una muestra de un fluido corporal (140) usando la corriente bruta y compensando una deriva de sensibilidad in vivo en el biosensor (110) corrigiendo el valor medido para la corriente bruta determinando un valor real de la sensibilidad utilizando el primer valor característico, mediante el cual se tiene en cuenta la relación de sensibilidad a admitancia proporcionada durante el paso a); y e) monitorear una operación a prueba de fallas del biosensor (110) en base a la primera característica valor y/o el segundo valor característico. El método y un sistema (200) que comprende un biosensor (100) y una unidad electrónica (202) se pueden usar, principalmente, para un seguimiento a largo plazo de la concentración de un analito (136) en un fluido corporal (140), en particular para la monitorización a largo plazo de un nivel de glucosa, tanto en el campo de la atención domiciliaria como en el campo de la atención profesional. El presente método puede, en particular, permitir reducir una serie de procedimientos de calibración y, además, poder basarse en un Calibración de fábrica del biosensor (110). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Método y unidad electrónica para detectar propiedadesin vivode un biosensor
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método para detectar propiedadesin vivode un biosensor, a una unidad electrónica adaptada para llevar a cabo este método y a un sistema que comprende un biosensor y dicho tipo de unidad electrónica. El método, la unidad electrónica y el sistema, de acuerdo con la presente invención, se pueden usar principalmente para el monitoreo a largo plazo de una concentración de analitos en un líquido corporal, en particular para el monitoreo a largo plazo de un nivel de glucosa o de la concentración de uno o más de otros tipos de analitos en un líquido corporal. La invención se puede aplicar tanto en el campo de la atención domiciliaria como en el campo de la atención profesional, tal como en hospitales. Sin embargo, otras aplicaciones son factibles.
Técnica relacionada
El monitoreo de determinadas funciones corporales, más en particular, el monitoreo de una o más concentraciones de determinados analitos, desempeña un papel importante en la prevención y tratamiento de diversas enfermedades. Sin restringir otras posibles aplicaciones, la invención se describe a continuación con referencia al monitoreo de glucosa en un líquido intersticial. Sin embargo, la invención también se puede aplicar a otros tipos de analitos. El monitoreo de la glucemia se puede llevar a cabo, específicamente, mediante la utilización de biosensores electroquímicos además de mediciones ópticas. Se conocen ejemplos de biosensores electroquímicos para medir glucosa, específicamente en sangre u otros líquidos corporales, a partir de los documentos n.° US 5.413.690 A, n.° US 5.762.770 A, n.° US 5.798.031 A, n.° US 6.129.823 A o n.° US 2005/0013731 A1.
Además de las llamadas "mediciones puntuales", en las que se toma una muestra de un líquido corporal de un usuario, es decir, un ser humano o un animal, de una manera selectiva y se examina con respecto a la concentración de analitos, las mediciones continuas se han ido consolidando progresivamente. Por lo tanto, en el pasado reciente, la medición continua de glucosa en el tejido intersticial, también denominada "monitoreo continuo de glucosa", o abreviado como "MCG", se ha consolidado como otro procedimiento importante para el tratamiento, monitoreo y control del estado de diabetes. En el presente documento, una zona de sensor activa se aplica directamente en un sitio de medición que, en general, está dispuesto en un tejido intersticial y puede, por ejemplo, convertir la glucosa en una entidad modificada mediante la utilización de una enzima, en particular glucosa oxidasa, en general abreviada como "GOD". Como resultado, la corriente detectable puede relacionarse con la concentración de glucosa y, por lo tanto, usarse como una variable de medición. Los ejemplos de dichos sistemas de medición transcutáneos se describen en el documento n.° US 6.360.888 B1 o en el documento n.° US 2008/0242962 A1.
El documento n.° US 2012/262298 A1 divulga métodos y dispositivos para procesar datos de sensor y la autocalibración. En el presente documento, se proporcionan procedimientos y dispositivos capaces de calibrar un sensor de analito continuo basándose en la sensibilidad inicial y a continuación, realizar de forma continua, una autocalibración sin usar mediciones de referencia o con un uso reducido de las mismas. En el presente documento se describen, además, procedimientos y dispositivos para determinar una propiedad de un sensor de analitos usando una señal de estímulo, en el que la propiedad del sensor se puede usar para compensar los datos del sensor para la deriva de la sensibilidad, o para determinar otra propiedad asociada con el sensor, tal como la temperatura, daños en la membrana del sensor, entrada de humedad en la electrónica del sensor y factores de escala.
Los sistemas de monitoreo continuo actuales normalmente son sistemas transcutáneos o sistemas subcutáneos. En consecuencia, el biosensor real, o por lo menos una parte medidora del biosensor, se puede disponer bajo la piel del usuario. Sin embargo, una pieza de evaluación y control del sistema, que también se puede denominar "parche", en general puede localizarse fuera del cuerpo del usuario. En el presente documento, el biosensor se aplica en general usando un instrumento de inserción, que se describe, de manera ejemplar, en el documento n.° US 6.360.888 B1. Sin embargo, también se conocen otros tipos de instrumento de inserción. Además, habitualmente se puede requerir una pieza de control que pueda localizarse fuera del tejido corporal y que tiene que estar en comunicación con el biosensor. En general, esta comunicación se establece mediante la provisión de por lo menos un contacto eléctrico entre el biosensor y la pieza de control, en donde el contacto puede ser un contacto eléctrico permanente o un contacto eléctrico liberable. Se conocen, en general, y también se pueden aplicar, otras técnicas para proporcionar contactos eléctricos, tal como mediante contactos de resorte apropiados.
En los sistemas de medición continua de glucosa, la concentración del analito glucosa se puede determinar mediante el empleo de un sensor electroquímico que comprende una celda electroquímica que presenta por lo menos un electrodo de trabajo y un contraelectrodo. En el presente documento, el electrodo de trabajo puede presentar una capa de reactivo que comprende una enzima con un cofactor de enzima redox activo adaptado para producir la oxidación del analito en el líquido corporal.
Problema que debe resolverse
Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un método para detectar propiedadesin vivode un biosensor, una unidad electrónica adaptada para llevar a cabo este método, y un sistema que comprende un biosensor y dicha unidad electrónica, que evita, por lo menos parcialmente, las deficiencias de los dispositivos y métodos de este tipo conocidos.
En particular, se desea que el método sea capaz de detectar una posible derivain vivodel biosensor de manera confiable y recurrente, en el que una deriva realmente detectadain vivose puede aplicar posteriormente para compensar los efectos de la deriva del biosensor, en particular para que pueda determinar un valor de analito de manera confiable y recurrente.
Además, se desea que el método de acuerdo con la presente invención se pueda implementar fácilmente en una unidad electrónica que pueda funcionar con biosensores estándares y, por lo tanto, que se pueda aplicar en sistemas de biosensores actuales sin necesidad de modificaciones esenciales.
Sumario de la invención
Este problema se resuelve mediante un método para detectar propiedadesin vivode un biosensor, una unidad electrónica adaptada para llevar a cabo este método y un sistema que comprende un biosensor y dicha unidad electrónica que posee las características según las reivindicaciones independientes.
En lo sucesivo, los términos "tener", "comprender" o "incluir", o cualquier variación gramatical arbitraria de los mismos, se usan de forma no excluyente. Por lo tanto, estos términos se pueden referir a una situación en la que, además de la característica introducida por estos términos, no están presentes otras características adicionales en la entidad descrita en este contexto y se pueden referir a una situación en la que están presentes otra u otras características adicionales. A título de ejemplo, las expresiones "A presenta B", "A comprende B" y "A incluye B" se pueden referir tanto a una situación en la que, además de B, no está presente ningún otro elemento en A (es decir, una situación en la que A consiste única y exclusivamente en B) como a una situación en la que, además de B, uno o más de otros elementos están presentes en la entidad A, tales como el elemento C, los elementos C y D o incluso otros elementos.
Además, cabe señalar que las expresiones "por lo menos uno", "uno o más" o expresiones similares que indican que una característica o elemento puede estar presente una vez o más de una vez, habitualmente se usarán solo una vez cuando se introduzca el rasgo característico o elemento respectivo. En lo que sigue, en la mayoría de los casos, cuando se hace referencia a la característica o elemento respectivo, las expresiones "por lo menos uno" o "uno o más" no se repetirán, pese al hecho de que la característica o elemento respectivo pueda estar presente una vez o más de una vez.
Además, tal como se usa en lo que sigue, los términos y expresiones "preferentemente", "más preferentemente", "en particular", "más en particular", "específicamente", "más específicamente" o términos y expresiones similares se usan junto con características opcionales, sin restringir posibilidades alternativas. Por lo tanto, las características introducidas por estos términos y expresiones son características opcionales y no pretenden restringir de forma alguna el alcance según las reivindicaciones.
En un primer aspecto de la presente invención, se divulga un método para detectar propiedadesin vivode un biosensor, en el que el biosensor está, en interoperación con una unidad electrónica, adaptado para determinar electroquímicamente por lo menos un valor de un analito en una muestra de un líquido corporal, en el que el biosensor comprende por lo menos un electrodo de trabajo, en el que el electrodo de trabajo está cubierto por una membrana e incluye una enzima para proporcionar una reacción con el analito, en el que la membrana posee una resistencia eléctrica y el electrodo de trabajo posee una capacitancia eléctrica, en el que la unidad electrónica está adaptada para medir una corriente no procesada y una respuesta de corriente indicativa de una admitancia del biosensor. En el presente documento, el método comprende las siguientes etapas del método, enumeradas a continuación:
a) proporcionar una proporción sensibilidad a admitancia del biosensor;
b) medir una corriente no procesada en el biosensor;
c) medir una respuesta de corrientein vivoindicativa de la admitanciain vivodel biosensor, en el que la respuesta de corrientein vivose mide en por lo menos un primer punto de funcionamiento y en por lo menos un segundo punto de funcionamiento, en el que se determina la capacitancia eléctrica C del electrodo de trabajo y la resistencia eléctrica R<m>de la membrana, en el que la constante de tiempo o se determina a partir de la capacitancia eléctrica C del electrodo de trabajo y la resistencia eléctrica R<m>de la membrana por o = R<m>■ C, en donde el primer punto de funcionamiento se selecciona para que sea inferior a o y el segundo punto de funcionamiento se selecciona para que sea superior a i.;
d) determinar un valor de analito en una muestra de un líquido corporal mediante la utilización de la corriente no procesada y la compensación de la deriva de sensibilidadin vivoen el biosensor, en el que la derivain vivodel biosensor se compensa mediante la utilización del valor medido para la corriente no procesada y un valor corregido para la sensibilidad, de manera que la sensibilidad se determina mediante la utilización de la proporción de sensibilidad a admitancia proporcionada durante la etapa a); y
e) monitorear un funcionamiento a prueba de fallos del sensor mediante la utilización de la respuesta de corrientein vivomedida en el primer o primeros puntos de funcionamiento y en el segundo o segundos puntos de funcionamiento, en el que el funcionamiento a prueba de fallos comprende un modo de funcionamiento del biosensor seleccionado de por lo menos uno de una indicación de valor no válido, una recomendación de recalibración o una solicitud de apagado del biosensor.
En el presente documento, las etapas indicadas se pueden llevar a cabo, preferentemente, en el orden proporcionado, comenzando de este modo con la etapa da) del método y terminando con la etapa d) del método, en el que, sin embargo, cualquiera o todas las etapas indicadas, en particular las etapas b) y c) del método, se pueden llevar a cabo por lo menos parcialmente de manera simultánea, tal como durante un período de tiempo definido. Adicionalmente, cualquiera o todas las etapas indicadas también se pueden repetir varias veces con el fin de permitir la detección de propiedadesin vivodel biosensor, tal como después de un tiempo predeterminado o como consecuencia de la ocurrencia de un acontecimiento predeterminado. Además, también se pueden llevar a cabo etapas adicionales del método, descritas o no en el presente documento.
En su uso general, el término "biosensor" se puede referir a un dispositivo arbitrario que se configura para llevar a cabo por lo menos un análisis médico. Para este propósito, el biosensor puede ser un dispositivo arbitrario configurado para llevar a cabo por lo menos un propósito diagnóstico y, específicamente, que comprenda por lo menos un sensor de analito para llevar a cabo por lo menos un análisis médico. El biosensor puede comprender específicamente un conjunto de dos o más componentes que pueden interactuar entre sí, tal como para llevar a cabo uno o más propósitos diagnósticos, tal como con el propósito de llevar a cabo el análisis médico. Específicamente, los dos o más componentes pueden poseer la capacidad de llevar a cabo por lo menos una detección del analito o analitos en el líquido corporal y/o de contribuir a por lo menos una detección del analito o analitos en el líquido corporal. El biosensor en general también puede ser parte de por lo menos uno de un conjunto de un sensor, un sistema de sensor, un kit de sensor y un dispositivo sensor. Además, el biosensor se puede conectar a un dispositivo de evaluación, tal como a una unidad electrónica.
En una realización particularmente preferente de la presente invención, el biosensor puede ser un biosensor total o parcialmente implantable que puede, en particular, adaptarse para llevar a cabo la detección del analito en el líquido corporal en un tejido subcutáneo, en particular, en un líquido intersticial. Tal como se usa en el presente documento, las expresiones "biosensor implantable" o "biosensor subcutáneo" se pueden referir a un biosensor arbitrario que se adapta para colocarlo total o por lo menos parcialmente dentro del tejido corporal del paciente o del usuario. Para este propósito, el biosensor puede comprender una parte insertable. En el presente documento, la expresión "parte insertable" se puede referir en general a una parte o componente de un elemento configurado para ser insertable en un tejido corporal arbitrario. Preferentemente, el biosensor puede comprender total o parcialmente una superficie biocompatible, es decir, una superficie que puede tener los menores efectos perjudiciales posibles sobre el usuario, el paciente o el tejido corporal, por lo menos durante la duración típica de su uso. Para este propósito, la parte insertable del biosensor puede presentar una superficie biocompatible. De acuerdo con la presente invención, el biosensor, específicamente la parte insertable del mismo, se cubre total o parcialmente con por lo menos una membrana biocompatible, tal como por lo menos una membrana de polímero o membrana de gel que, por una parte, puede ser permeable al líquido corporal o por lo menos al analito comprendido en el mismo y que, por otra parte, retiene sustancias de sensor, tales como uno o más productos químicos de ensayo dentro del sensor, evitando de esta manera una migración del mismo hacia el interior del tejido corporal. Otras partes o componentes del biosensor pueden mantenerse en el exterior del tejido corporal.
Tal como se usa en general, los términos "paciente" y "usuario" se pueden referir a un ser humano o un animal, independientemente de si el ser humano o animal, respectivamente, pueda estar en una condición saludable o pueda padecer una o más enfermedades. A título de ejemplo, el paciente o el usuario puede ser un ser humano o un animal que padece diabetes. Sin embargo, adicionalmente o de forma alternativa, la invención se puede aplicar a otros tipos de usuarios, pacientes o enfermedades.
Tal como se usa además en el presente documento, la expresión "líquido corporal" se puede referir en general a un líquido, en particular un líquido, que puede estar presente normalmente en un cuerpo o tejido corporal del usuario o del paciente y/o que puede ser producido por el cuerpo del usuario o del paciente. Preferentemente, el líquido corporal se puede seleccionar del grupo que consiste en sangre y líquido intersticial. Sin embargo, adicionalmente o de forma alternativa, se pueden usar uno o más de otros tipos de líquidos corporales, tales como saliva, líquido lagrimal, orina u otros líquidos corporales. Durante la detección del analito o analitos, el líquido corporal puede estar presente dentro del cuerpo o tejido corporal. Por lo tanto, el biosensor se puede configurar, específicamente, para detectar el analito o analitos dentro del tejido corporal.
Tal como se usa además en el presente documento, el término "analito" se puede referir a un elemento, componente o compuesto arbitrario que puede estar presente en el líquido corporal, en el que la presencia y/o la concentración del analito puede ser de interés para el usuario, el paciente o personal médico, tal como un médico. En particular, el analito puede ser o puede comprender por lo menos una sustancia química o compuesto químico arbitrario que puede participar en el metabolismo del usuario o del paciente, tal como por lo menos un metabolito. A título de ejemplo, el analito o analitos se pueden seleccionar del grupo que consiste en glucosa, colesterol, triglicéridos y lactato. Adicionalmente o de forma alternativa, sin embargo, se pueden usar otros tipos de analito y/o se puede determinar cualquier combinación de analitos. La detección del analito o analitos específicamente puede ser, en particular, una detección específica de analito. Sin restringir otras posibles aplicaciones, la presente invención se describe a continuación con particular referencia al monitoreo de glucosa en un líquido intersticial. Tal como se usa en general, por lo menos una propiedad del analito se puede caracterizar por un "valor" relacionado con esta propiedad, tal como una concentración, del analito. Sin embargo, también pueden ser factibles otros tipos de propiedades, tales como sustancias de interferencia o "interferentes", es decir, sustancias activas redox adicionales compuestas por el líquido corporal que pueden oxidarse de manera similar y, de esta manera, generar otros electrones que se pueden detectar como una corriente adicional.
Tal como se usa además en el presente documento, el término "medir" se refiere a un procedimiento de generación de por lo menos una señal, en particular por lo menos una señal de medición, que caracteriza un resultado de por lo menos una medición. Específicamente, la señal o señales pueden ser o pueden comprender por lo menos una señal electrónica, tal como por lo menos una señal de voltaje y/o por lo menos una señal de corriente, en particular una señal de corriente no procesada. La señal o señales pueden ser o pueden comprender por lo menos una señal analógica y/o pueden ser o pueden comprender por lo menos una señal digital. Especialmente en sistemas eléctricos, puede ser necesario aplicar una señal predeterminada a un dispositivo específico para poder registrar la señal de medición deseada. A modo de ejemplo, medir una corriente no procesada, en particular de acuerdo con la etapa del método b), puede requerir la aplicación de una señal de voltaje al dispositivo o viceversa.
Además, el término "medir" tal como se usa en el presente documento, se refiere, además, a generar un valor adicional relacionado con la señal de medición, en donde la señal de medición respectiva puede estar influenciada por una variable capaz de influir en la señal de medición. Tal como se usa en el presente documento, la sensibilidad S del biosensor se puede medir, por lo tanto, mediante la medición de la corriente no procesadaIdel biosensor, con lo que se puede tener en cuenta una concentracióncde un analito, tal como la glucosa. En una representación ideal, la sensibilidad S del biosensor puede, en general, definirse mediante la ecuación (1):
S =(I -lo) / c,(1)
en la que el término I<0>se refiere a una posible corriente cero, que se puede originar a partir de interferentes. En la práctica, la ecuación (1) puede ser válida para una concentración inferior a un valor empírico de entre 100 mg/dl y 150 mg/dl de glucosa, en la que la sensibilidad S del biosensor puede mostrar una curvatura más compleja para concentraciones superiores a dicho valor empírico. En la práctica, la corriente no procesadaIse puede medir y la sensibilidad se puede, seguidamente, corregir en caso de una deriva de la sensibilidad. De forma alternativa, el valor de la corriente no procesadaIse puede corregir en este caso.
Además, de acuerdo con la presente invención, una respuesta de corrientein vivoque es indicativa de la admitanciain vivo Y(t)del biosensor se mide de acuerdo con la etapa c) del método. Tal como se usa en general, la expresión"in vivo"se refiere a un estado real del biosensor durante su aplicación al paciente o usuario que puede, especialmente, contrastar con un estado del biosensor fabricado o proporcionado inicialmente al paciente o usuario. En particular, la respuesta de corrientein vivo I(t)se puede determinar mediante la aplicación de un voltaje variable en el tiempoU(t)al biosensor. Tal como se conoce en general, la admitanciaY(t)del biosensor se puede definir mediante la ecuación (2):
Y(t) = I(t) / U(t) = Y’(t) i Y"(t),(2)
en la que los términosY'(t)eY”(t)se refieren a partes reales e imaginarias variables en el tiempo de la admitancia complejaY(t),respectivamente. Alternativa o adicionalmente, se puede medir un valor recíproco de admitancia, que en general se denomina "impedancia" del biosensor. Para más detalles con respecto a los procedimientos preferentes para medir realmente la respuesta de corrientein vivoindicativa de la admitanciain vivo Y(t)del biosensor, se puede hacer referencia a la descripción siguiente.
Tal como se usa adicionalmente en el presente documento, el término "determinar" se refiere a un procedimiento de generación de por lo menos un resultado representativo, tal como una pluralidad de resultados representativos, mediante la utilización de por lo menos una señal, en particular de por lo menos una señal de medición, que caracteriza un resultado de la medición. Tal como se usa en el presente documento, una proporción de sensibilidad a admitancia se puede determinar, por lo tanto, mediante la provisión de por lo menos una relación seleccionada entre la sensibilidad S y la admitanciaY(t)del biosensor, en el que se puede usar para este propósito por lo menos un valor medido para la sensibilidad S del biosensor y por lo menos un valor medido para la admitanciaY(t)del biosensor. Tal como se usa en general, la "relación" seleccionada entre dos valores, tales como la sensibilidad S y la admitanciaY(t),se puede proporcionar mediante la aplicación de una operación, tal como una operación matemática, entre por lo menos un primer valor, tal como uno relacionado con la sensibilidad S, y por lo menos un segundo valor, tal como uno relacionado con la admitanciaY(t).A modo de ejemplo, la operación matemática se puede seleccionar de por lo menos una de una proporción, una proporción ponderada o una proporción funcional, en la que la proporción ponderada se refiere a una proporción en la que cada término está sujeto a una ponderación previa, y en la que la proporción funcional se refiere a una proporción en la que cada término, antes de formar la proporción, está sujeto a una función, tal como una función polinómica, una función exponencial o una función logarítmica. Sin embargo, también pueden ser factibles otros tipos de operaciones y funciones. En una realización preferente, la proporción de sensibilidad a admitancia puede ser una proporción de sensibilidad a admitanciaS(t)/Y(t)que se puede determinar, preferentemente, mediante la formación de una proporción de la sensibilidad S con respecto a la admitanciaY(t),en el que se puede usar por lo menos un valor medido para la sensibilidadSdel biosensor y por lo menos un valor medido para la admitanciaY(t)del biosensor. Sin embargo, otros tipos de relaciones también pueden ser factibles para este propósito.
Tal como se usa además en el presente documento, el término "monitoreo" se refiere a un procedimiento de registro continuo de datos y a la obtención de la información deseada a partir de los mismos sin interacción del usuario. Para este propósito, se generan y evalúan una pluralidad de señales de medición, a partir de las cuales se determina la información deseada. En el presente documento, la pluralidad de señales de medición se puede registrar dentro de intervalos de tiempo fijos o variables o, de forma alternativa o adicional, cuando ocurre por lo menos un acontecimiento predeterminado. En particular, el biosensor de acuerdo con la presente invención se puede adaptar, especialmente, para el monitoreo continuo de uno o más analitos, en particular de glucosa, tal como para el tratamiento, monitoreo y control de un estado de diabetes.
El biosensor de acuerdo con la presente invención es un sensor electroquímico o amperométrico. Tal como se usa en el presente documento, las expresiones "sensor electroquímico" o "sensor amperométrico" se refieren ambos a un sensor que está adaptado para realizar por lo menos una medición electroquímica, en particular una pluralidad o serie de mediciones electroquímicas, con el fin de detectar la sustancia o sustancias comprendidas dentro del líquido corporal mediante la utilización de un procedimiento amperométrico. Especialmente, la expresión "medición electroquímica" se refiere a la detección de una propiedad electroquímicamente detectable del analito, tal como una reacción de detección electroquímica, mediante la utilización de procedimientos amperométricos. Por lo tanto, por ejemplo, la reacción de detección electroquímica se puede detectar mediante la aplicación y comparación de uno o más potenciales de electrodo. Específicamente, el sensor electroquímico se puede adaptar para generar por lo menos una señal de sensor eléctrica que puede indicar directa o indirectamente la presencia y/o el grado de la reacción de detección electroquímica, tal como por lo menos una señal de corriente y/o por lo menos una señal de voltaje. La medición puede ser una medición cualitativa y/o una cuantitativa. Todavía son factibles otras realizaciones.
Para este propósito, el sensor electroquímico tal como se usa en el presente documento está dispuesto en forma de celda electroquímica y, por lo tanto, emplea por lo menos un par de electrodos. Tal como se usa en general, el término "electrodo" se refiere a una entidad del elemento de ensayo que se adapta para ponerse en contacto con el líquido corporal, ya sea directamente o por medio de por lo menos una membrana o capa semipermeable. Con respecto a la presente invención, por lo menos uno de los electrodos se cubre con una membrana, en la que este electrodo se puede incorporar de manera que se pueda producir una reacción electroquímica en por lo menos una superficie de este electrodo. En particular, este electrodo se puede incorporar de manera que puedan tener lugar procesos oxidativos y/o procesos reductores en superficies seleccionadas del electrodo. En una realización particularmente preferente tal como se usa en el presente documento, el biosensor presenta un electrodo de trabajo, un electrodo de referencia y un contraelectrodo, en el que tanto el electrodo de trabajo como el electrodo de referencia pueden cubrirse con una membrana, en los que, a diferencia del electrodo de referencia, el electrodo de trabajo incluye, además, una enzima, en el que el electrodo de trabajo puede comprender la enzima o puede cubrirse con una capa enzimática. El contraelectrodo puede, adicionalmente, cubrirse con una membrana o no hacerlo. Sin embargo, otras realizaciones que presentan un número diferente de electrodos o un número diferente de electrodos cubiertos por una membrana también pueden ser factibles.
Más en particular, el sensor electroquímico puede ser un sensor de campo múltiple, en el que el electrodo de trabajo puede cubrir más de un campo, tal como 4, 8, 12 o 16 campos en un sustrato, tal como un sustrato de poliimida, mientras que el contraelectrodo se puede situar en la cara posterior del sustrato. Preferentemente, el electrodo de trabajo puede comprender una composición de pasta de carbón, partículas de MnO<2>como catalizador y/o mediador, y glucosa oxidasa (GOD) y/o glucosa deshidrogenasa (GDH) aplicadas a una capa eléctricamente conductora, tal como una capa de oro y/o o una capa de cobre, depositada sobre el sustrato, mientras que el contraelectrodo puede ser o comprender, preferentemente, un electrodo de oro. mientras que el electrodo de referencia puede ser o comprender un electrodo de Ag/AgCl. Además, la membrana que cubre el electrodo de trabajo puede comprender dos membranas parciales individuales que se pueden apilar una encima de la otra. En el presente documento, una primera membrana parcial que se puede localizar junto al electrodo de trabajo puede constituir una barrera de difusión que, en particular, puede ser una capa hidrófila, tal como poliuretano hidrófilo que presente tanto cadenas laterales hidrófilas como hidrófobas. Por el contrario, una segunda membrana parcial que se puede situar encima de la primera membrana parcial y, por lo tanto, que se puede adherir al volumen adaptado para recibir el líquido corporal, puede ser una capa biocompatible que, preferentemente, puede comprender un biogel, tal como un copolímero de bloques de poliacrilato que presenta una cadena principal hidrófoba y cadenas laterales hidrófilas. En particular, ambas membranas parciales se pueden aplicar mediante la utilización de un procedimiento de recubrimiento por inmersión.
Además, el electrodo de trabajo, el electrodo de referencia y el contraelectrodo pueden, preferentemente, conectare por medio de un potenciostato, en el que se puede aplicar una diferencia de potencial eléctrico por medio del potenciostato entre el electrodo de trabajo y el electrodo de referencia. Por lo tanto, el curso detallado de una reacción redox se puede detectar en la presente invención mediante la comparación de uno o más potenciales de electrodo, en particular una diferencia de potencial eléctrico entre el electrodo de trabajo y el electrodo de referencia. Tal como se usa en el presente documento, el término "potenciostato" se refiere a un dispositivo electrónico que está adaptado para ajustar y/o medir la diferencia de potencial eléctrico entre dos de los electrodos en la celda electroquímica, en particular, entre el electrodo de trabajo y el electrodo de referencia. Para este propósito, el potenciostato se puede implementar para que sea capaz de inyectar una corriente en la celda electroquímica a través del contraelectrodo, que por este motivo también se denomina electrodo auxiliar. Esta configuración del potenciostato puede permitir tanto el ajuste de la diferencia de potencial eléctrico entre el electrodo de trabajo y el electrodo de referencia dentro de la celda electroquímica como, de forma alternativa o adicional, la medición de la corriente no procesadaI,preferentemente entre el electrodo de trabajo y el contraelectrodo. Adicionalmente, el potenciostato también se puede emplear para medir una corriente no procesadaI,con lo que no se puede producir una caída de potencial debido a la regulación activa de la corriente con el potenciostato. Como resultado, el potenciostato puede aplicar un voltaje, tal como un voltaje continuo o alterno, preferentemente un voltaje continuo, entre el electrodo de trabajo y el electrodo de referencia y, preferentemente de forma simultánea, medir, preferentemente, la corriente continua o, de forma alternativa, la corriente no procesada alterna / generada de este modo entre el electrodo de trabajo y el contraelectrodo. Como resultado, el biosensor puede ser capaz de medir la corriente no procesadaIentre el electrodo de trabajo y el electrodo de referencia. Además, la sensibilidad S se puede obtener a partir de un curso temporal de la corriente no procesadaIcon respecto a la concentracióncdel analito. Tal como se describe a continuación más detalladamente, se puede usar preferentemente otro circuito para determinar la respuesta de corrientein vivoque es indicativa de la admitanciain vivo Y(t)de la celda electroquímica, con lo que, además, se puede medir la admitancia complejaY(t)de la celda electroquímica o un valor relacionado con la misma.
El electrodo de trabajo puede incluir, además, una enzima o, de forma alternativa, puede cubrirse con una capa de enzima, en la que la enzima o la capa de enzima puede ser o comprender una variable bioquímica de ensayo, mientras que el electrodo de referencia y el contraelectrodo pueden, preferentemente, mantenerse exentos de la variable bioquímica de ensayo. En general, la expresión "variable bioquímica de ensayo" se refiere a un material arbitrario o a una composición de materiales que se adaptan para cambiar por lo menos una propiedad detectable en presencia de analito o analitos, en el que la propiedad detectable se selecciona en el presente documento de la propiedad electroquímicamente detectable mencionada anteriormente. Específicamente, la variable o variables bioquímicas de ensayo puede ser una variable bioquímica de ensayo altamente selectiva, que solo cambia la propiedad si el analito está presente en la muestra del líquido corporal aplicado al elemento de ensayo, mientras que no se produce ningún cambio si el analito no está presente. Más preferentemente, el grado o cambio de la propiedad o propiedades puede depender de la concentración del analito en el líquido corporal, con el fin de permitir una detección cuantitativa del analito. Tal como se usa en el presente documento, la variable bioquímica de ensayo puede comprender una o más enzimas, tales como glucosa oxidasa (GOD) y/o glucosa deshidrogenasa (GDH), preferentemente una enzima que, por sí sola y/o en combinación con otros componentes de la sustancia detectora, está adaptada preferentemente para llevar a cabo un procedimiento oxidativo o un procedimiento reductor con el analito o analitos que se van a detectar. Adicional o alternativamente, la variable bioquímica de ensayo puede comprender uno o más componentes auxiliares, tales como una o más coenzimas y/o puede comprender uno o más catalizadores y/o mediadores redox. Adicionalmente, la variable bioquímica de ensayo puede comprender uno o más pigmentos que, preferentemente en interacción con la enzima o enzimas, pueden cambiar su color en presencia del analito o analitos que deben detectarse.
En una realización particularmente preferente de la presente invención, el biosensor puede ser un biosensor controlado por difusión, en particular un biosensor amperométrico controlado por difusión. Tal como se usa en general, el término "difusión" se refiere a un movimiento neto de una sustancia, tal como moléculas o partículas, en un líquido por un gradiente de concentración desde una zona que comprende una alta concentración de la sustancia a una zona de baja concentración de la sustancia. Sin respaldo teórico, en el biosensor, la difusión del analito, tal como glucosa, desde el líquido corporal hasta una superficie del electrodo de trabajo se puede considerar como una etapa limitadora de la velocidad en un intervalo de concentración típico. En el presente documento, el biosensor se puede denominar "controlado por difusión" en un régimen en el que la proporción entre la velocidad de difusión y la velocidad de reacción del analito se puede ajustar de manera que una reacción del analito que llega a la superficie del electrodo de trabajo con la enzima y otras etapas posteriores a la reacción, tal como una transferencia de electrones, puedan ocurrir tan rápidamente que la concentración del analito en la superficie del electrodo de trabajo pueda desaparecer. Este régimen se puede lograr, en particular, mediante una combinación de la enzima que está presente en exceso en la superficie del electrodo de trabajo y las propiedades de transporte de la membrana, en particular el grosor y la permeabilidad de la membrana. Como resultado, un biosensor controlado por difusión bien ajustado puede presentar, por lo tanto, una alta linealidad de la sensibilidad con respecto a la concentración de analitocde acuerdo con la ecuación (1) mientras que se puede evitar una deriva de la sensibilidad S, que se puede producir, en particular, debido a una caída o pérdida de la actividad enzimática como resultado del tiempo de medición o del tiempo de almacenamiento. En consecuencia, la sensibilidad S del biosensor puede, por lo tanto, depender de las propiedades de transporte de membrana, en particular del grosor y la permeabilidad de la membrana. En otras palabras, los cambios en las propiedades de la membrana se pueden considerar responsables de los cambios de la sensibilidad S.
Por otra parte, puede ser factible investigar las propiedades de la membrana mediante la utilización de una caracterización dieléctrica del biosensor. En particular, los experimentos estáticos han mostrado una buena correlación entre la sensibilidad S y la resistencia o conductancia eléctrica de la membrana. Tal como se usa en general, la conductancia eléctrica de la membrana se refiere a un recíproco de la resistencia eléctrica,Rm,de la membrana en el caso de un circuito de corriente continua (CC). En el presente documento, se ha podido demostrar una buena correlación entre la difusión de iones y la difusión de la glucosa en todos los estados de hinchado de la membrana siempre que la enzima esté presente en exceso, la concentración de iones permanezca constante y la temperatura se mantenga constante.
Sin respaldo teórico, un ensayo funcional del biosensor puede, por lo tanto, proporcionar una tendencia para la sensibilidad S, en la que la permeabilidadPanade la membrana con respecto al analito, el grosordde la membrana y la superficie geométricaAdel electrodo se pueden tener en consideración de acuerdo con la ecuación (3):
S =(I -lo) / c ~ Pana / d • A(3)
el signo ~ indica una proporcionalidad entre la sensibilidad S, por una parte, y la proporción de la permeabilidadPanade la membrana con respecto al analito respecto al producto del grosordde la membrana y la superficieAdel electrodo, por otra parte.
Además, se puede formar una capacitancia de una doble capa en una superficie del electrodo de trabajo que se puede mantener a frecuencias de 0,01 Hz a 1 MHz, preferentemente de 0,1 Hz a 100 kHz, más preferentemente de 1 Hz a 10 kHz, en particular de 10 Hz a 1 kHz. Como resultado, la medición de la admitanciaY(t)podría no estar determinada por las corrientes de Faraday, que incluyen, aunque sin limitación, las corrientes cero, aunque se pueden referir predominantemente a la conductividad de iones, tales como Na+ o Cl-, en la membrana. Por lo tanto, la caracterización dieléctrica del biosensor puede proporcionar la tendencia siguiente de la admitanciaY(t),en la que la permeabilidadPionde la membrana con respecto a los iones, el grosordde la membrana y la superficie realAdel electrodo se pueden tener en consideración de acuerdo con la ecuación (4):
Y(t) = ~ Pon / d • A(4)
En consecuencia, se puede estimar que la proporción de sensibilidad a admitanciaS(t)/Y(t)depende solo de una proporción de las respectivas permeabilidades de membranaPana, Ponque están relacionadas, a su vez, con el analito y los iones de acuerdo con la ecuación (5):
S(t)/Y(t) = ~ Pana/Pion(5)
Como resultado, la relación de sensibilidad a admitanciaS(t)/Y(t)se puede emplear con el fin de proporcionar información sobre el estado actual de las propiedades de transporte intrínsecas de la membrana, mientras que se pueden ignorar las propiedades geométricas relacionadas con la membrana, en particular el grosordde la membrana y la superficieAdel electrodo de trabajo. Por lo tanto, mediante la determinación de la proporción de sensibilidad a admitanciaS(t)/Y(t),el cambio de la permeabilidad y el grosor de la membrana, tal como el causado por el hinchado de la membrana durante el funcionamiento del biosensor, de forma ventajosa podrían resultar despreciables. En otras palabras, se puede suponer que la proporción de sensibilidad a admitanciaS(t)/Y(t)permanece constante durante el funcionamiento del biosensor siempre que el biosensor se pueda considerar como un biosensor controlado por difusión. Tal como se ha mencionado anteriormente, la expresión "difusión controlada" se refiere a un biosensor en el que la velocidad de reacción del analito puede ser considerablemente más alta en comparación con la velocidad de difusión del analito. Como resultado, no puede producirse una derivain vivoen el biosensor, en el que la expresión "derivain vivo"se refiere a un cambio de la sensibilidad del biosensor debido a un cambio de las propiedadesin vivodel biosensor, tal como de las propiedades de la membrana, en particular de las propiedades intrínsecas de la membrana, durante el funcionamientoin vivodel biosensor.
De acuerdo con la etapa c), la corriente no procesadaIy la respuesta de corrientein vivo,que son indicativas de la admitanciain vivodel biosensor, se miden en dos puntos de funcionamiento diferentes, es decir, en un primer punto de funcionamiento y en un segundo punto de funcionamiento. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "punto de funcionamiento" se refiere a un estado particular del biosensor que se puede lograr mediante la aplicación de un estado definido de la unidad electrónica al biosensor. De acuerdo con la presente invención, el primer punto de funcionamiento se selecciona para proporcionar un primer valor característico que está relacionado con la resistencia eléctrica de la membrana, mientras que el segundo punto de funcionamiento se selecciona para proporcionar un segundo valor característico que está relacionado con la capacitancia eléctrica del electrodo de trabajo. Tal como se usa adicionalmente en el presente documento, la expresión "valor característico" se refiere a un valor numérico que está relacionado con el punto de funcionamiento y que proporciona información representativa del estado del biosensor en el punto de funcionamiento correspondiente.
Tal como se describe a continuación con más detalle, el primer valor característico puede comprender, preferentemente, un valor que puede estar relacionado con la resistencia eléctrica de la membrana, especialmente que puede ser proporcional a la misma,, en particular proporcional a una superficie geométrica, es decir, una sección transversal, del electrodo de trabajo que porta la membrana, al grosor de la membrana y a la permeabilidad de la membrana con respecto a por lo menos un tipo de ion. Con respecto al grosor y/o a la permeabilidad de la membrana, se puede hacer referencia a la descripción en otros sitios del presente documento. De forma similar, el segundo valor característico puede comprender un valor que puede estar relacionado con un recíproco de la capacitancia eléctrica del electrodo de trabajo, especialmente que puede ser proporcional al mismo, en particular que puede ser proporcional a una superficie real del electrodo de trabajo que porta la membrana y a la cantidad de catalizador y/o mediador disponible en la membrana. Con respecto al catalizador y/o al mediador, se puede hacer referencia a la descripción en otros sitios del presente documento. Sin embargo, también pueden ser factibles otros tipos de valores característicos.
Tal como se usa en general, la expresión "superficie geométrica de un electrodo" se refiere al tamaño medido del electrodo que depende de las dimensiones físicas del cuerpo que se usa para el electrodo y que, por lo tanto, se espera que no se modifique durante el funcionamiento del biosensor. Por el contrario, la expresión "superficie real de un electrodo" se refiere a una partición de la superficie del electrodo que realmente porta la membrana. Como resultado, la superficie real del electrodo puede ser idéntica a la superficie geométrica del electrodo siempre que la superficie geométrica del electrodo esté completamente cubierta por la membrana. Sin embargo, la superficie real del electrodo puede estar sujeta a alteraciones durante el funcionamiento del biosensor, en particular, en el caso de que las reacciones del electrodo se puedan separar por lo menos parcialmente de la almohadilla del electrodo, que se puede considerar la superficie activa del electrodo después de la separación respecto de las reacciones químicas del electrodo. En este caso, puede mantenerse la proporción entre la superficie del electrodo y la superficie de difusión determinada por la almohadilla del electrodo, mientras que se puede ignorar la influencia de la rugosidad y la pseudocapacidad de la pasta de electrodo. Por lo tanto, este procedimiento permite considerar los diferentes tipos de zonas que están presentes en el biosensor al determinar las correspondientes propiedadesin vivodel biosensor. En particular, este procedimiento, de forma ventajosa, permite usar un valor que no depende de la superficie real del electrodo para interpretar el hinchado de la membrana durante el funcionamiento del biosensor.
De acuerdo con la etapa a) del método, la proporción de sensibilidad a admitancia de referencia del biosensor se puede proporcionar, en general, como referencia adicional. Para este propósito, la proporción de sensibilidad a admitancia de referencia se puede determinar, preferentemente, por lo menos una vez mediante la aplicación de un procedimiento de calibración para el cual, preferentemente, se puede emplear un biosensor conocido, tal como una tira de ensayo común, para una medición puntual. Preferentemente, el procedimiento de calibración se puede llevar a cabo como una "calibración múltiple" reducida, en particular en forma de una calibración periódica del biosensor o una calibración tras un acontecimiento, tal como una solicitud de un paciente que lleva el biosensor o después de un incidente predeterminado. Más preferentemente, el procedimiento de calibración se puede llevar a cabo como una "calibración inicial", mediante la calibración del biosensor durante una fase inicial, preferentemente una única vez, con el paciente particular que lleva el biosensor antes del funcionamientoin vivoinicial del biosensor en el paciente. Sin embargo, lo más preferentemente, el procedimiento de calibración se puede llevar a cabo como una "calibración de fábrica" que comprende calibrar el biosensor en una instalación de fabricación, en particular mediante la utilización de un funcionamientoin vitrodel biosensor, que es independiente del paciente que va a llevar el biosensor particular, evitando de forma ventajosa, por lo tanto, una medición puntual invasiva en cualquier paciente. Sin embargo, se pueden concebir otras posibilidades. Independientemente del procedimiento de calibración seleccionado, la proporción de sensibilidad a admitancia de referencia, porlo tanto, permite determinar las propiedades intrínsecas reales de la membrana en comparación con las propiedades intrínsecas de la membrana investigadas en condiciones predeterminadas, en las que, si corresponde, la proporción de sensibilidad a admitancia más reciente determinada se puede usar, preferentemente, para los propósitos de la etapa d).
De acuerdo con la presente invención, por lo tanto, se detectan las propiedadesin vivodel biosensor. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "propiedadesin vivo"se refiere a las propiedades físicas y químicas reales de un biosensor particular que representan el estado real del biosensor particular durante una determinaciónin vivodel valor del analito en la muestra del líquido corporal y que podrían influir en el valor de analito determinado por el biosensor particular en el estado particular. Tal como se ha indicado anteriormente, las propiedades físicas y químicas del biosensor particular pueden incluir, aunque sin limitación, las propiedades, en particular las propiedades intrínsecas, de la membrana que cubre el electrodo de trabajo. Otros tipos de propiedades que pueden influir en el valor de analito se describen a continuación con más detalle.
De acuerdo con la etapa d), el valor de analito en la muestra del líquido corporal se determina, por lo tanto, por una parte, mediante la utilización de la corriente no procesada y la compensación de una derivain vivode la sensibilidad del biosensor tal como se indica a continuación y, por otra parte, mediante la consideración de por lo menos el primer valor característico, aunque, preferentemente, también el segundo valor característico. En particular, el primer valor característico y, preferentemente, también el segundo valor característico se tienen en cuenta para este propósito en un primer aspecto de acuerdo con la etapa d), mientras que, en un segundo aspecto de acuerdo con la etapa e), se tiene en cuenta además un funcionamiento a prueba de fallos del biosensor, en el que el funcionamiento a prueba de fallos se basa, tal como se describe a continuación con más detalle, en por lo menos uno de entre el primer valor característico y el segundo valor característico. Más en particular, mientras que el primer valor característico que está relacionado con el recíproco de la resistencia eléctrica de la membrana se usa de acuerdo con la presente invención en cualquier acontecimiento, el segundo valor característico que está relacionado con la capacitancia eléctrica del electrodo de trabajo, puede resultar especialmente útil, debido a su independencia de los diferentes tipos de superficies que están presentes en el biosensor tal como se ha indicado anteriormente, para la mejora de la correlación entre la corriente no procesada y el valor de analito.
De acuerdo con la presente invención, la deriva de la sensibilidadin vivodel biosensor se puede compensar mediante la corrección del valor realmente determinado para la sensibilidad mediante la utilización del primer valor característico y, preferentemente, también el segundo valor característico de la admitanciain vivo,con lo que se tiene en cuenta el valor de la proporción de sensibilidad a admitancia proporcionada durante la etapa a). De acuerdo con la ecuación (1), la corriente no procesadaIpuede variar en dependencia de la sensibilidad S del biosensor, en donde la sensibilidad S del biosensor, que aparentemente depende de la temperatura y el tiempo, puede degradarse a lo largo del tiempo de vida útil, tal como debido a una reorganización de la membrana según las condiciones de almacenamiento, pero puede aumentar durante el funcionamientoin vivodel biosensor, tal como debido al hinchado de la membrana. De esta manera, la deriva de la sensibilidadin vivodel biosensor puede, en particular, relacionarse con una alteración de las propiedades intrínsecas de la membrana que cubre el electrodo de trabajo del biosensor a lo largo del tiempo o como consecuencia de un acontecimiento inesperado, y por lo tanto, puede influir en la determinación del valor de analito a partir de la corriente no procesadaI.
Tal como se usa además en el presente documento, el término "compensar" se refiere a un procedimiento de modificación del valor medido, que puede verse influido por un efecto secundario, para cuyo propósito se aplica una consideración adicional con la que puede reducirse el efecto secundario o, de manera particularmente preferente, hacerse desaparecer por completo, en el que la consideración adicional se puede basar, en particular, en resultados de medición adicionales en el mismo biosensor. Tal como se usa en el presente documento, la deriva de sensibilidadin vivodel biosensor es capaz de influir en la corriente no procesadaIy, por lo tanto, de acuerdo con la etapa d) del método, se compensa mediante la consideración de un primer valor característico y, preferentemente, un segundo valor característico tal como se ha definido anteriormente. Con el propósito de determinar tanto el primer valor característico como el segundo valor característico, la respuesta de corrientein vivoindicativa de la admitanciain vivodel biosensor se mide en dos puntos de funcionamiento diferentes tal como se indica en otros sitios del presente documento. En una realización preferente, la deriva de la sensibilidadin vivodel biosensor se puede compensar de esta manera, mediante la corrección del valor medido para la corriente no procesada mediante la determinación del valor real de la sensibilidad mediante la utilización del primer valor característico y, preferentemente, el segundo valor característico, con lo que se tiene en cuenta el valor de la proporción de sensibilidad a admitancia proporcionada en la etapa a). Sin embargo, también pueden aplicarse otras formas de derivar la compensación.
Sin embargo, a diferencia del estado de la técnica, en el que solo se puede medir una deriva temporal de la sensibilidadS(t)y el biosensor se puede calibrar después de que haya transcurrido un intervalo de tiempo predefinido y/o una vez la deriva temporal de la sensibilidadS(t)supera un umbral dado, la presente invención permite considerar simultáneamente la variación temporal de la admitanciaY(t)con respecto a la deriva temporal de la sensibilidadS(t).Tal como se describe en particular en la ecuación (5), la proporción de sensibilidad a admitanciain vivo S(t)/Y(t)puede ser insensible a una serie de variaciones en el biosensor durante el funcionamientoin vivoy puede, por lo tanto, mantenerse sin cambios a pesar de la alteración concurrente de solo la sensibilidadS(t).Sin embargo, tal como expresa en particular el mecanismo de funcionamiento real del biosensor expresado mediante la ecuación (5), la recalibración del biosensor después de un intervalo de tiempo predefinido y/o la deriva temporal de la sensibilidadS(t)que excede un umbral dado puede, por lo tanto, ya no resultar necesaria. Como resultado, el presente método puede permitir, en comparación con el estado de la técnica, la reducción del número de calibraciones y, además, la capacidad de basarse en la calibración inicial o, más preferentemente, la calibración de fábrica del biosensor. A partir de estas consideraciones, el presente método se puede aplicar, además, al monitoreo del funcionamiento a prueba de fallos del biosensor, que se describe a continuación con más detalle.
En una realización particularmente preferente de la presente invención, la medición de la respuesta de corrientein vivoindicativa de la admitanciain vivo Y(t)del biosensor se puede implementar mediante la aplicación de un procedimiento no faradaico, en particular, mediante la aplicación de por lo menos un salto de potencial, a la diferencia de potencial eléctrico en el biosensor, especialmente entre el electrodo de trabajo y el electrodo de referencia. Para este propósito, se puede usar preferentemente el potenciostato. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "salto de potencial" se puede referir al impacto en el electrodo de trabajo que comprende la membrana de un potencial eléctrico adicional que se puede proporcionar en forma de pulso eléctrico. En el presente documento, el potencial eléctrico adicional puede, preferentemente, proporcionarse mediante un pulso eléctrico a lo largo de un intervalo de tiempo de 10 |js, más preferentemente de 50 |js a 1000 |js, más preferentemente de 250 jis, especialmente de aproximadamente 100 jis, después de la aplicación del salto de potencial.
De este modo, se puede seleccionar la amplitud del salto de potencial para definir uno de entre el voltaje máximoUmaxy la corriente máximaImax,las cuales se pueden aplicar a la membrana del biosensor. A modo de ejemplo, el salto de potencial puede comprender la aplicación de un potencial eléctricoE2aumentado o disminuido a lo largo de un intervalo de tiempoAtcon respecto al potencial eléctricoEimantenido en la membrana, demostrando de esta manera una diferencia de potencial eléctricoAEcon respecto a la membrana en el intervalo de tiempo At. A este respecto, se puede enfatizar que el signo del salto de potencial se puede seleccionar como positivo o negativo. En el presente documento, la diferencia de potencial eléctricoAEpuede, preferentemente, proporcionar un voltaje adicional de 10 mV a 500 mV, más preferentemente de 50 mV a 100 mV al potencial eléctrico predominanteEi.
Sin embargo, también puede ser factible otro tipo de medidas que podrían ser capaces de proporcionar un potencial eléctrico variable en el tiempo al biosensor. Tal como se usa en el presente documento, la expresión "salto de potencial" también puede comprender estos tipos de medidas. En particular, una forma de onda variable en el tiempo, ya sea una onda sinusoidal o coseno o una combinación lineal o no lineal de ondas sinusoidales y/o cosinusoidales, por lo menos una curva lineal o no lineal, por lo menos una señal que varía cíclicamente, tal como la proporcionada por voltamperometría, también se puede aplicar, siempre que permita determinar la respuesta de corrientein vivoindicativa de la admitanciain vivo Y(t)del biosensor. Como alternativa adicional, la respuesta de corrientein vivodel biosensor se puede determinar mediante la aplicación de una señal de corriente alterna.
Teniendo más en cuenta la capacitanciaCdel electrodo de trabajo, la respuesta de corrienteI (t)después de la aplicación del salto de potencial puede provocar una degradación exponencial de
o
_t
1 (V=Imax'e T+ I0 (7)
en la queImaxindica la corriente máxima;loindica la corriente cero;Rmindica la resistencia eléctrica de la membrana;Rdindica la resistencia a la transferencia de electrones y la expresión
T-Rm • C(8)
una constante de tiempo o que se puede asignar a la degradación de la corriente debida al salto de potencial, siendo por lo tanto indicativa de la admitanciain vivo Y(t)del biosensor.
Como resultado adicional, emergen las siguientes relaciones:
Rm — AE / Imax,(9)
C — t/R m ,(10)
y
C — Q / AE,(11)
en la que la expresión
Q=/ I (t)d t(12)
indica la carga adicional proporcionada a la superficie del electrodo por medio del salto de potencial.
De acuerdo con la presente invención, estos tipos de mediciones se llevan a cabo usando dos puntos de funcionamiento diferentes que se seleccionan mediante la observación de la respuesta de corrientein vivoen dos constantes de tiempo diferentes. De acuerdo con la ecuación (8), la constante de tiempo Ti está determinada por la capacitancia eléctrica C del electrodo de trabajo y la resistencia eléctrica R<m>de la membrana por
T — Rm • C.(8)
De acuerdo con la invención, el primer punto de funcionamiento se selecciona como un valor inferior a o, mientras que el segundo punto de funcionamiento se selecciona como un valor superior a t, preferentemente superior a 2 o, 3 o, 4 o 5 o. Como resultado, el primer punto de funcionamiento refleja el primer valor característico que está relacionado con la resistencia eléctrica de la membrana, proporcionando de esta manera, información sobre la superficie geométrica del electrodo de trabajo que porta la membrana, el grosor de la membrana y la permeabilidad de la membrana con respecto a por lo menos un tipo de iones, mientras que el segundo punto de funcionamiento refleja el segundo valor característico que está relacionado con la capacitancia eléctrica del electrodo de trabajo, proporcionando de esta manera, información sobre la superficie real del electrodo de trabajo que porta la membrana y la cantidad de catalizador y/o mediador disponible en la membrana. De acuerdo con lo anterior, el segundo punto de funcionamiento se puede seleccionar en función de la arquitectura del biosensor, preferentemente en función del grosor de la membrana y/o la carga del mediador. Además, se pueden concebir otras consideraciones. En consecuencia, este tipo de medición se puede adaptar para tener en cuenta integralmente todos los diferentes grosores de la membrana que pueden producirse durante el hinchado o deshinchado de la membrana.
En relación con la determinación del valor de analito en la muestra de líquido corporal, el presente método se usa, simultáneamente, para supervisar el funcionamiento a prueba de fallos del biosensor. Tal como se usa en general, la expresión "funcionamiento a prueba de fallos" se refiere a un modo de funcionamiento del biosensor que comprende la detección de mal funcionamiento del biosensor que puede ser capaz de influir en el valor de analito, en el que el mal funcionamiento puede ser causado por una modificación estructural del biosensor durante su funcionamiento a lo largo de un período de tiempo y/o por la pérdida de sustancias requeridas para el funcionamiento del biosensor, tal como catalizador, mediador y/o actividad enzimática. El funcionamiento a prueba de fallos comprende un modo de funcionamiento del biosensor seleccionado de por lo menos uno de entre una indicación de valor no válido, una recomendación de recalibración y una solicitud de apagado del biosensor. Para este propósito, se puede determinar la sensibilidad S, la capacitancia eléctrica C del electrodo de trabajo y la resistencia eléctrica R<m>de la membrana, en el que la capacitancia eléctrica C del electrodo de trabajo y la resistencia eléctrica R<m>de la membrana, de acuerdo con la ecuación (8), están relacionados entre sí por la constante de tiempo o. En particular, una modificación estructural del biosensor se puede determinar, por lo tanto, mediante la combinación de alteraciones de por lo menos dos de la sensibilidad S, la capacitancia eléctrica C del electrodo de trabajo y la resistencia eléctrica R<m>de la membrana. A continuación, se presentan realizaciones ejemplares que en particular resultan adecuados para monitorear el funcionamiento a prueba de fallos del biosensor.
En una realización particularmente preferente, tanto el valor de analito de la muestra de líquido corporal como la información relativa al funcionamiento a prueba de fallos del biosensor se pueden presentar al paciente o usuario en un formato predefinido. En el presente documento, el valor de analito se puede mostrar de forma explícita, preferentemente en mg/dl y/o como una curva que ilustra la variación temporal del valor de analito. En lugar de indicar o mostrar un resultado definido adquirido con respecto al funcionamiento a prueba de fallos del biosensor, se puede llevar a cabo una compensación de la deriva de la sensibilidad sin informar explícitamente al paciente o al usuario mientras que se puede proporcionar un indicador relacionado con una reacción propuesta. A modo de ejemplo, en el caso de que el biosensor esté en un modo de funcionamiento a prueba de fallos, se puede mostrar un indicador que indique un "valor válido" mientras que, en el caso de que el biosensor no esté en modo de funcionamiento a prueba de fallos, se puede mostrar un indicador seleccionado de uno de "valor no válido", "recalibración requerida" o "apagado". Sin embargo, también pueden ser factibles otras formas de ilustrar los resultados obtenidos.
Tal como se ha mencionado anteriormente, el biosensor tal como se usa en el presente documento puede ser un biosensor completamente implantable o, de forma alternativa, un biosensor parcialmente implantable. En particular, el biosensor se puede adaptar para un monitoreo continuo del analito en el líquido corporal, preferentemente para la medición continua del analito en un tejido subcutáneo, en particular en un líquido intersticial, tal como la sangre. Sin embargo, también pueden ser factibles otros tipos de biosensores, así como aplicaciones del biosensor. Tal como se ha mencionado en mayor detalle anteriormente, el analito puede comprender, preferentemente, glucosa, en donde la enzima puede ser la glucosa oxidasa (GOD). De forma alternativa, también se pueden emplear otros tipos de enzimas, tales como la glucosa deshidrogenasa (GDH).
En un aspecto adicional de la presente invención, se divulga una unidad electrónica para detectar las propiedadesin vivodel biosensor llevando a cabo el método tal como se ha descrito anteriormente. Para este propósito, la unidad electrónica está adaptada, en interoperación con el biosensor, para determinar electroquímicamente por lo menos un valor de un analito en una muestra de un líquido corporal, en el que la unidad electrónica está adaptada adicionalmente para medir la corriente no procesada y la respuesta de corriente, que es indicativa e la admitancia del biosensor.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "unidad electrónica" se puede referir a un dispositivo arbitrario, preferentemente a un dispositivo electrónico, que se puede manipular independientemente del biosensor. La unidad electrónica se puede adaptar, especialmente, para interactuar con el biosensor para aplicar un voltaje en por lo menos uno de los electrodos y para, de forma simultánea o posteriormente, detectar la señal o señales producidas por uno de los electrodos del biosensor. Para este propósito, la unidad electrónica se puede configurar para aplicar por lo menos un pulso eléctrico y/o para llevar a cabo por lo menos una medición de impedancia tal como se ha indicado anteriormente y/o tal como se indica posteriormente. Para este propósito, la unidad electrónica se puede adaptar, en particular, para aplicar un potencial eléctrico entre el electrodo o electrodos de trabajo y el electrodo o electrodos de referencia del biosensor y para medir la corriente no procesada generada de este modo, preferentemente, entre el electrodo de trabajo y el contraelectrodo o contraelectrodos del biosensor.
La unidad electrónica se puede configurar, además, para realizar la medición o mediciones amperométricas mediante la utilización e los electrodos del biosensor, en particular, para detectar por lo menos una señal de corriente continua y por lo menos una respuesta de corriente, preferentemente, de forma simultánea o consecutiva. Para este propósito, la unidad electrónica se puede configurar, especialmente, para ser capaz de aplicar tanto un potencial eléctrico predominante como un salto de potencial a los electrodos del biosensor y detectar una respuesta tal como se indica en otros sitios del presente documento. En particular, la unidad electrónica puede comprender, por lo tanto, una unidad de medición de corriente continua y comprende una unidad de medición de respuesta de salto de potencial, en el que la unidad de medición de corriente continua se puede configurar para medir la corriente no procesada mientras que la unidad de medición de respuesta de salto de potencial se ha configurado para medir la respuesta de corrientein vivoindicativa de la admitanciain vivodel biosensor. Para este propósito, la unidad de medición de respuesta de salto de potencial comprende por lo menos un contador de carga y un detector de pico. Sin embargo, otras realizaciones también pueden ser factibles.
La unidad electrónica se puede adaptar, además, para obtener por lo menos un elemento de información con respecto a un valor de analito relacionado con el analito en la muestra del líquido corporal a partir de dicha detección. Para este propósito, la unidad electrónica puede comprender por lo menos un dispositivo de evaluación electrónica que interactúa con los electrodos, en particular, para obtener el valor o valores de analito a partir de la señal o señales. Por lo tanto, la unidad electrónica puede comprender por lo menos un dispositivo de evaluación que comprende por lo menos un dispositivo de procesamiento de datos, tal como uno o más de entre un microcontrolador, un circuito integrado específico de la aplicación (ASIC), una matriz de puertas programables en campo (FPGA). Sin embargo, también pueden ser factibles otros tipos de dispositivos.
En un aspecto adicional de la presente invención, se divulga un sistema para hacer funcionar un biosensor para detectar electroquímicamente por o menos un valor de analito en una muestra de un líquido corporal. De acuerdo con lo anterior, el sistema comprende por lo menos un biosensor tal como se ha descrito anteriormente y/o posteriormente, que está adaptado para detectar electroquímicamente el valor o valores de analito en la muestra de un líquido corporal, en el que el biosensor puede funcionar llevando a cabo un método tal como se ha descrito anteriormente y/o posteriormente mediante la utilización de una unidad electrónica tal como se ha descrito anteriormente y/o posteriormente, que está, por lo tanto, adaptada para medir una corriente no procesada y para determinar una sensibilidad y una admitancia del biosensor. Para este propósito, la unidad electrónica está configurada para compensar la deriva de la sensibilidadin vivodel biosensor llevando a cabo el método tal como se ha descrito en otros sitios del presente documento.
El procedimiento, la unidad electrónica y el sistema de acuerdo con la presente invención presenta una serie de ventajas con respecto a la técnica anterior. En comparación con el estado de la técnica, el presente método puede, en particular, permitir la reducción del número de calibraciones y, además, poder basarse en una calibración inicial o, en especial preferentemente, en una calibración de fábrica del biosensor, tal como mediante la determinación de la proporción de sensibilidad a admitancia una sola vez por el fabricante.
Breve descripción de las figuras
Se pueden obtener detalles adicionales de la invención a partir de la siguiente divulgación de realizaciones preferentes.
La invención no se encuentra limitada a las realizaciones. Las realizaciones se ilustran esquemáticamente en las figuras. Números de referencia iguales en las figuras se refieren a elementos iguales o elementos funcionalmente idénticos o a elementos que se corresponden entre sí con respecto a sus funciones.
En las figuras:
Figura 1 i lustra esquemáticamente un circuito eléctrico que se adapta para determinar la sensibilidad de un biosensor.
Figura 2 i lustra mecanismos esquemáticos para medir la sensibilidad de un biosensor (fig. 2A) para la caracterización dieléctrica de un biosensor (fig. 2B), respectivamente.
Figura 3 i lustra una aplicación de un salto de potencial al biosensor (fig. 3A) y los cursos correspondientes de respuesta de corriente (fig. 3B) y una carga relacionada (fig. 3C) del biosensor.
Figura 4 i lustra una representación de un curso correspondiente de la impedancia del biosensor en un diagrama de Bode que muestra el comportamiento de frecuencias del biosensor.
Figura 5 i lustra el curso temporal de la sensibilidad (fig. 5A), de la admitancia (fig. 5B), de la proporción de sensibilidad a admitancia (fig. 5C), de la deriva relativa de la proporción de sensibilidad a admitancia respecto de la mediana (fig. 5D), y de la capacitancia (fig. 5E) del biosensor.
Figura 6 i lustra un curso temporal de la corriente (fig. 6A), la admitancia (fig. 6B) y de la proporción de corriente a admitancia (fig. 6C) en un biosensor;
Figura 7 ilustra un diagrama de circuito esquemático del sistema que comprende un biosensor y un dispositivo electrónico.
Figura 8 ilustra un ejemplo preferente de un circuito especialmente adaptado para determinar la carga y
Figura 9 i lustra tres ejemplos preferentes de circuitos especialmente adaptados para la determinación de picos.
Descripción detallada de las realizaciones
La figura 1 ilustra esquemáticamente una serie de aspectos relacionados con la determinación de la sensibilidad S de un biosensor 110. Con el propósito de caracterizar el biosensor 110 que constituye una celda electroquímica como un todo, se puede aplicar un circuito eléctrico 112, ilustrado esquemáticamente en la figura 1. En el presente documento, se emplea un potenciostato 114, en el que el potenciostato 114 comprende salidas 116 cada una de las cuales está conectada en paralelo a uno de los electrodos 118 del biosensor 110, es decir, a un electrodo de trabajo 120, un electrodo de referencia 122 y un contraelectrodo 124. El potenciostato 114 se puede adaptar para ajustar y/o medir una diferencia de potencial eléctrico entre dos de los electrodos 118 en el biosensor 110, en particular, entre el electrodo de trabajo 120 y el electrodo de referencia 122. Para este propósito, se puede implementar el potenciostato 114 para que sea capaz de inyectar una corriente al biosensor 110 a través del contraelectrodo 124. El circuito eléctrico 112 puede, por lo tanto, permitir tanto el ajuste de la diferencia de potencial eléctrico entre el electrodo de trabajo 120 y el electrodo de referencia 122 como, de forma alternativa o adicional, la medición de la corriente no procesada continuaIentre el electrodo de trabajo 120 y el contraelectrodo 124. Como resultado, el circuito eléctrico 112 es capaz de medir la corriente no procesadaIentre el electrodo de trabajo 120 y el contraelectrodo 124.
De acuerdo con la ecuación (1):
S =0 -Io )/c ,(1)
en la que el término I<0>se refiere a una posible corriente cero, la sensibilidad S del biosensor 110 se puede obtener, además, a partir del curso de la corriente no procesada directaIcon respecto a la concentracióncde un analito, tal como la glucosa, que debe ser determinada por el biosensor 110. Por lo tanto, el circuito eléctrico 112 puede proporcionar una respuesta general del biosensor 110 a un perfil de analito, tal como un perfil de glucosa, según se aplica al biosensor 110. Sin embargo, la corriente CC no procesadaIno puede diferenciar entre los efectos que pueden producirse en diferentes particiones del biosensor 110, tal como se describe a continuación con más detalle. En el circuito eléctrico 112, las técnicas electroquímicas adicionales para detectar artefactos solo se pueden aplicar al electrodo de trabajo 120, mientras que los artefactos relacionados con el electrodo de referencia 122 o el contraelectrodo 124 pueden permanecer indetectables.
La figura 2A ilustra, de manera muy esquemática, un mecanismo particularmente preferente de determinaciónin vivode la sensibilidad S del biosensor 110, que también se puede denominar "ensayo funcional" del biosensor 110. En el biosensor 110, el electrodo de trabajo 120 que presenta una superficieAse puede colocar, típicamente, sobre un sustrato 126, preferentemente sobre una placa de circuito impreso flexible 128, y dotarse de máscaras de soldadura 130. Además, el electrodo de trabajo 120 se cubre con una membrana 132 que presenta un grosor d. En el presente documento, la membrana 132 puede comprender, preferentemente, una enzima 134, en particular glucosa oxidasa, a menudo abreviada como "GOD". Una reacción del analito 136, en particular glucosa, y oxígeno 138 como la proporcionada por el líquido corporal 140 puede dar lugar a la formación de peróxido de hidrógeno H<2>O<2>, que puede reaccionar con el dióxido de manganeso MnO<2>que también está presente en la superficie del electrodo de trabajo 120 como catalizador y/o mediador, proporcionando de este modo electrones libres 2 e- al electrodo de trabajo 120, con lo que se genera la corriente continua no procesadaI .De acuerdo con la ecuación (3):
S =Pana / d ■ A,(3)
además de la superficie A del electrodo de trabajo 120 y el grosordde la membrana, una permeabilidadPanade la membrana 132 con respecto al analito, tal como glucosa, puede influir en la sensibilidad S del biosensor 110. Como resultado, el ensayo funcional del biosensor 110 puede proporcionar la sensibilidad S del biosensor 110 que puede depender de varias variables, tal como el grosor d y la superficie de la membrana 132, que puede variar debido a efectos de fabricación.
La figura 2B ilustra de manera muy esquemática un mecanismo particularmente preferente de una medición de una respuesta de corrientein vivoindicativa de una admitanciaY(t) in vivodel biosensor 110, que también se puede denominar "caracterización dieléctrica"in vivoo una "detección de propiedadesin vivo"del biosensor 110. Nuevamente, el electrodo de trabajo 120 del biosensor 110 que presenta la superficieAse puede colocar, típicamente, sobre el sustrato 126, tal como la placa de circuito impreso flexible 128, y dotarse de máscaras de soldadura 130. Como particularmente preferente, el electrodo de trabajo 120 puede cubrirse con la membrana 132, que presenta un grosor d. Nuevamente, la membrana 132 puede comprender, preferentemente, la enzima 134, en particular glucosa oxidasa. De acuerdo con la ecuación (4):
Y(t)= ~Pon / d • A,(4)
la admitanciaY(t)del biosensor 110 puede depender de la permeabilidadPonde la membrana con respecto a los iones, tales como los iones Na+ o Cl-, el espesordde la membrana, y la superficieAdel electrodo 118.
Ta como se indica adicionalmente en la figura 2B, la superficieAdel electrodo 118 se puede describir como teniendo una doble capa que se representa por una capacitancia de doble capa, tal como se ilustra esquemáticamente en la figura 8 a continuación, en la que la capacitancia de doble capa se puede determinar midiendo la respuesta de corrientein vivodel biosensor 110. Tal como se usa en el presente documento, la capacitancia de doble capa se puede usar como una cantidad que representa la superficieAdel electrodo 118. Una medición de la capacitancia de doble capa puede revelar cambios relacionados con la superficie del electrodo, en particular, pérdida de contacto, drenaje o desprendimiento del electrodo 118. Como resultado, la medición de la capacitancia de doble capa se puede emplear como parámetro adicional, en particular, adaptado a proporcionar información a prueba de fallos adicional con respecto al funcionamiento del biosensor.
Mediante la comparación de los resultados respectivos tal como se ilustran esquemáticamente en las figuras 2A y 2B, se puede determinar una proporción de sensibilidad a admitanciaS(t)/Y(t)que, de forma ventajosa, solo depende de una proporción de las permeabilidades de membrana respectivasPana, Poncon respecto al analito y los iones de acuerdo con la ecuación (5):
S(t)/Y(t)= ~Pana/Pion.(5)
Tal como se ha descrito anteriormente, la proporción de sensibilidad a admitancia determinadaS(t)/Y(t)podría permitir la provisión de información sobre el estado actual de las propiedades de transporte intrínsecas de la membrana relacionadas con las permeabilidades respectivas de la membrana 132, mientras que se pueden ignorar las propiedades geométricas del biosensor, en particular el grosordde la membrana 132 y la superficie geométrica A del electrodo de trabajo 120. Como resultado, mediante la determinación de la proporción de sensibilidad a admitanciaS(t)/Y(t),se puede ignorar el cambio del grosordde la membrana 132, tal como por el hinchado de la membrana 132 durante el funcionamientoin vivodel biosensor 110.
La figura 3 ilustra una aplicación de un salto de potencial 150 al biosensor 110 y una respuesta del biosensor 110 a la aplicación del salto de potencial 150 como realización preferente configurada para determinar la respuesta de corrientein vivoindicativa de la admitanciaY(t) in vivodel biosensor.
Tal como se representa esquemáticamente en la figura 3A, el salto de potencial 150 se puede considerar como la aplicación de un potencial eléctrico mejoradoE2en un intervalo de tiempo At = ti - fe con respecto al potencial eléctricoEique predomina en la membrana, proporcionando, por lo tanto, una diferencia de potencial eléctricoAEa la membrana en el intervalo de tiempo At. Como alternativa (no representada en el presente documento), se puede aplicar un potencial eléctricoE2reducido en el intervalo de tiempo At con respecto al potencial eléctricoEique predomina en la membrana, nuevamente, proporcionando de esta manera una diferencia de potencial eléctrico A<e>a la membrana a lo largo del intervalo de tiempo At. En otras alternativas se puede usar un potencial eléctrico variable en el tiempo diferente, en particular, una forma de onda variable en el tiempo, por lo menos una curva lineal o no lineal, o por lo menos una señal cíclicamente variable, tal como se ha descrito anteriormente con más detalle. En aras de la simplicidad, el salto de potencial 150 incluirá en lo sucesivo cualquiera de dichos potenciales eléctricos variables en el tiempo.
La figura 3B muestra esquemáticamente un curso correspondiente 152 de una respuesta de corrienteI (t)del biosensor 110 afectada por una primera aplicación de un primer salto de potencial al biosensor 110 en el tiempo t<0>= 0 s y, posteriormente, una segunda aplicación de un segundo salto de potencial al biosensor 110 en el tiempo t<1>= 0,24 s, con lo que, en este ejemplo particular, la segunda aplicación presenta un signo inverso del segundo salto de potencial con respecto a la primera aplicación del primer salto de potencial. Sin embargo, son factibles otros tipos de aplicaciones de saltos de potencial, además de variar el signo del salto de potencial 150, la altura de la diferencia de potencial eléctrico AE también puede modificarse, de forma alternativa o adicional.
Considerando en el presente documento la capacitanciaCde la membrana 132, la corrienteI (t)en la membrana 132 después de la aplicación del salto de potencial 150 puede, tal como se representa esquemáticamente en la figura 3B, presentar una caída exponencial 154 que puede, después de la primera aplicación del primer salto de potencial, que presenta un signo positivo, describirse mediante cualquiera de las ecuaciones (6) o (7):
o
t
I(t)=Imax ' e * I0(7) ;;en la queImaxindica la corriente máxima y lo indica la corriente cero. Para un signo negativo del salto de potencial 150, la corrienteI (t)en la membrana 132 después de la segunda aplicación del segundo salto de potencial se puede describir de manera similar con signos alternos. ;;Tal como se indica adicionalmente en la figura 3B y en la ecuación (8), la degradación exponencial 154 se puede describir haciendo referencia a la expresión: ;;* = Rm ■ C,(8)
en la que el término o se refiere a una constante de tiempo o que se puede asignar a la degradación exponencial 154 de la corrienteI(t)como consecuencia de la aplicación del salto de potencial 150 al biosensor 110. Tal como se usa en general, la constante de tiempo o se puede definir como referido a un intervalo de tiempo después del cual la intensidad inicial al comienzo del intervalo de tiempo ha disminuido hasta un valor de aproximadamente1/e ~0,367879 respecto a la intensidad inicial. Sin embargo, también se pueden aplicar otros tipos de definiciones para la constante de tiempo o, tal como una degradación de la intensidad después del intervalo de tiempo hasta un valor de aproximadamenteAde la intensidad inicial.
En particular, la degradación exponencial 154, tal como se representa esquemáticamente en la figura 3B se puede usar, de esta manera, para determinar la resistencia eléctricaRmde la membrana 132 de acuerdo con la ecuación (9):
RMAe / Imax,(9)
según la cual solo se aplica la amplitud de la diferencia de potencial eléctrico AE tal como se aplica al biosensor 110 durante el salto de potencial 150 y la corriente máxima observadaImaxque se puede derivar del curso 152 de la respuesta de corrienteI (t)del biosensor 110 en el primer punto de funcionamiento 156 inferior a la constante de tiempo o, preferentemente en un intervalo de tiempo de 10 |js a 100 |js después de la aplicación del salto de potencial 150.
Tal como se representa esquemáticamente de manera adicional en la figura 3B, se selecciona además un segundo punto de funcionamiento 158 superior a o, preferentemente superior a 2 o, 3 o, 4 o o 5 o, para determinar la capacidad eléctrica C del electrodo de trabajo 120. Mediante la aplicación de la definición general de la capacitancia C de acuerdo con la ecuación (11):
C=Q/ AE,(11)
esto puede permitir la determinación de la carga adicional:
Q(t)= fI(t)dt,(12)
que se ha proporcionado a la membrana 132 mediante la aplicación del salto de potencial 150.
La figura 3C representa esquemáticamente un curso correspondiente 160 de la carga adicionalQ (t)del biosensor 110 según resulta afectada por la primera aplicación del primer salto de potencial al biosensor 110 en el tiempo fe = 0 s y, posteriormente, la segunda aplicación del segundo salto de potencial al biosensor 110 en el tiempo ti = 0,24 s, con lo que, en este ejemplo particular, la segunda aplicación, nuevamente, presenta el signo inverso del segundo salto de potencial con respecto a la primera aplicación del primer salto de potencial.
La figura 4 ilustra esquemáticamente un "diagrama de Bode" que, normalmente, describe una combinación de un diagrama de magnitud de Bode que se refiere a la intensidad frente a una frecuenciafaplicada y un diagrama de fase de Bode que se refiere a un cambio de fase frente a la frecuenciafaplicada. Tal como se muestra en la figura 4, en el lateral izquierdo, se representa gráficamente el logaritmo del valor absoluto de la impedanciaZen ohmios y, en el lateral derecho, un cambio de fase de la respuesta del biosensor 110 frente al logaritmo de la frecuenciafcon respecto a la base 10 de la tensión o corriente eléctrica alterna aplicada al biosensor 110. En la figura 4, diversas curvas 162 se refieren al diagrama de magnitud de Bode relacionado con el logaritmo del valor absoluto de la impedanciaZfrente al logaritmo de la frecuenciaf.
Tal como se puede observar adicionalmente en la figura 4, las curvas 162 presentan diversas características que se pueden producir en intervalos de frecuencia predefinidos. Por una parte, un incremento 164 de la impedancia Z que se puede observar hacia frecuencias más bajas se considera, normalmente, atribuible a un comportamiento capacitivo de la doble capa C<dl>tal como se ha descrito anteriormente con referencia a la figura 2B. Por otra parte, una disminución 166 de la impedancia Z que se puede observar hacia frecuencias más altas se considera, normalmente, atribuible a un comportamiento óhmico de alta frecuencia de la resistencia de membrana.
Tal como se divulga adicionalmente en la figura 4, las curvas 162 presentan una distinción 168 entre sí, en particular, en un intervalo de 1 Hz a 10 kHz, en particular de 3 Hz a 3 kHz, especialmente de 10 Hz a 1 kHz. Dicho comportamiento que expresa una alteración 170 de la resistencia eléctrica de la membrana 132 se puede atribuir, en general, a una alteración de la permeabilidad y grosor de la membrana 132, tal como debido al hinchado de la membrana 132 durante el funcionamientoin vivodel biosensor 110 tal como se ha descrito anteriormente. Por lo tanto, puede resultar particularmente ventajoso medir la impedanciaZdel biosensor 110 mediante la aplicación de una sola frecuencia en el intervalo indicado.
La figura 5 ilustra los cursos temporales de una serie de cantidades relacionadas con el biosensor 110 que se pueden proporcionar por medio de las mediciones indicadas en el presente documento.
En primer lugar, la figura 5A ilustra el curso temporal de la respuesta de corrienteI(t)del biosensor 110 a una concentración constantecdel analito que es, de acuerdo con la ecuación (1), proporcional a la sensibilidad S del biosensor 110. Tal como se puede deducir de la figura 5A, se puede producir un gran cambio de sensibilidad que se acumula hasta el 100 %, en particular, debido al hinchado de la membrana 132, tal como se expresa, por ejemplo, en la ecuación (3). Como resultado, la sensibilidad S del biosensor 110 es receptiva al funcionamiento del biosensor 110 y, por lo tanto, no resulta adecuada para determinar la derivain vivodel biosensor 110, aunque la concentracióncdel analito pueda mantenerse constante.
De forma similar, la figura 5B ilustra cursos temporales de la admitanciaY(t)del biosensor 110, en la que la curva 172 se obtuvo mediante la aplicación de un salto de potencial 150, mientras que la curva 174 se obtuvo mediante la aplicación de espectroscopía de impedancia electroquímica (EIS), en particular con fines de comparación. Independientemente de la forma de generación de las curvas 172, 174, la admitancia Y del biosensor 110 depende de las propiedades geométricas del biosensor 110 ya que cambia su valor debido al hinchado de la membrana 132, tal como se expresa, por ejemplo, en la ecuación (4).
La figura 5C, por el contrario, ilustra cursos temporales de la proporción de sensibilidad a admitanciaS(t)/Y(t)del biosensor 110 que, de acuerdo con la ecuación (5), no dependen de las propiedades geométricas del biosensor, en particular ni del grosordde la membrana 132 ni de la superficie A del electrodo de trabajo 120. Nuevamente, la curva 172 se obtuvo mediante la aplicación de un salto de potencial 150, mientras que la curva 174 se obtuvo mediante la aplicación de EIS. Como resultado, la proporción de sensibilidad a admitanciaS(t)/Y(t)del biosensor 110 permite proporcionar información sobre el estado actual de las propiedades de transporte intrínsecas de la membrana relacionadas con las permeabilidadesPana, Ponde la membrana 132 con respecto al analito y a los iones. Tal como se puede deducir de la figura 5C, siempre que las propiedades de transporte intrínsecas de la membrana permanezcan constantes, el curso temporal de la proporción de sensibilidad a admitanciaS(t)/Y(t)del biosensor 110 no se ve afectado por otros cambios en la membrana 132, tal como la inflamación de la membrana 132 durante el intervalo de tiempo tal como se representa en el presente documento. En consecuencia, la proporción de sensibilidad a admitanciaS(t)/Y(t)del biosensor 110 tal como se representa en la figura 5C, por lo tanto, permite determinar la derivain vivodel biosensor 110 que, posteriormente, se compensará al determinar el valor de analito mediante la utilización de la corriente no procesada.
A modo de una especie de ampliación de la figura 5C, la figura 5D ilustra cursos temporales de una desviación relativa de la proporción de sensibilidad a admitanciaS(t)/Y(t)respecto de la mediana expresada en porcentaje de desviación de la mediana, en la que, nuevamente, la curva 172 se obtuvo mediante la aplicación de un salto de potencial 150, mientras que la curva 174 se obtuvo mediante la aplicación de EIS. Tal como se puede deducir de la figura 5D, la desviación relativa de la proporción de sensibilidad a admitanciaS(t)/Y(t)respecto de la mediana permanece constante durante el intervalo de tiempo representado, además de los períodos de tiempo 176, en los que la temperatura de la membrana 132 en el biosensor 110 varía ligeramente. De hecho, las variaciones de temperatura se pueden considerar especialmente pequeñas, ya que son demasiado pequeñas para llamar la atención en la figura 5C. Este tipo de comportamiento, por lo tanto, demuestra claramente que la determinación de la proporción de sensibilidad a admitanciaS(t)/Y(t)aparentemente es una cantidad razonable particularmente adecuada para determinar la derivain vivodel biosensor 110, ya que un cambio de temperatura se puede considerar como un factor inductor de derivain vivodel biosensor 110.
Como medida alternativa, la figura 5E ilustra cursos temporales de la capacitanciaCdel biosensor 110, que nuevamente muestra la curva 172, que se obtuvo mediante la aplicación de un salto de potencial 150 mientras que la curva 174 se obtuvo mediante la aplicación de EIS. De manera similar a la figura 5C, el curso temporal de la capacitanciaCdel biosensor 110 se mantiene prácticamente constante durante el intervalo de tiempo representado.
La figura 6 presenta un ejemplo adicional de cursos temporales de una serie de propiedadesin vivorelacionadas con el biosensor 110 que pueden proporcionarse mediante la aplicación de un salto de potencial 150 tal como se describe en el presente documento, en el que, en contraste con las figuras 5A a 5E, la escala temporal se extiende en este caso a más de dos días y medio completos.
En el presente documento, la figura 6A ilustra el curso temporal de la respuesta de corrienteI(t)del biosensor 110 a una concentración constantec= 10 mM del analito glucosa. La admitanciaY(t)correspondiente del biosensor 110 se representa en la figura 6B, mientras que la proporción de corriente a admitancia correspondienteI(t)/Y(t)tal como se muestra en la figura 6C es proporcional a la proporción de sensibilidad a admitanciaS(t)/Y(t)del biosensor 110 a una concentración constante del analito tal como resulta aplicable en el presente documento. Nuevamente, a partir de la figura 6C se puede deducir que, además de las primeras horas de funcionamiento, la proporción de sensibilidad a admitanciaS(t)/Y(t)del biosensor 110 se mantiene constante dentro de umbrales de ± 5 %, implicando de esta manera en el presente documento una deriva de la sensibilidad perfectamente compensada del biosensor 110.
La figura 7 ilustra un diagrama de circuito esquemático del sistema 200 que comprende el biosensor 110 y una unidad electrónica 202, en el que la unidad electrónica 202 comprende una unidad de medición de corriente continua 204 y una unidad de medición de respuesta de salto de potencial 206. En comparación con otras posibles realizaciones, el circuito de la figura 7 comprende más elementos electrónicos analógicos que permiten reducir la carga sobre los microcontroladores, proporcionando de esta manera un procesamiento más rápido en la unidad electrónica 202 con un esfuerzo técnico reducido.
Tal como se representa en la figura 7, la unidad de medición de corriente continua 204 comprende un controlador analógico 208, que puede controlar el potenciostato 114, tal como se ha descrito anteriormente, que puede ser accionado por una entrada 210 y que acciona los electrodos 118, en particular el electrodo de trabajo 120, el electrodo de referencia 122 y el contraelectrodo 124, en particular mediante la aplicación de un potencial eléctrico con el fin de medir la corriente no procesadaIy, además, del salto de potencial 150 para medir la admitanciain vivodel biosensor 110. Además, la unidad de medición de corriente continua 204 comprende una unidad de medición de corriente de glucosa 212, que está adaptada para medir y proporcionar una salida de CC 214, que es la corriente no procesadaIo un valor relacionado con la corriente no procesada I, preferentemente, una corriente no procesadaIconvertida en voltaje, tal como se mide para el analito glucosa. Sin embargo, también se pueden proporcionar otros tipos de valores en la salida de CC 214.
Tal como se muestra adicionalmente en la realización ejemplar de la figura 7, la unidad electrónica 202 comprende, además, una serie de interruptores 216 (en el presente documento se representan realmente cuatro interruptores 216) que están configurados para permitir conmutar una salida del biosensor 110, en particular del electrodo de trabajo 120, entre la unidad de medición de corriente de glucosa 212 que comprende la unidad de medición de corriente continua 204 y una o más unidades que comprende la unidad de medición de respuesta de salto de potencial 206, en particular, para permitir medir la admitancia del biosensor 110 además de la corriente no procesadaI.
Para este propósito, la unidad de medición de respuesta de salto de potencial 206 puede comprender un contador de carga 218 que puede proporcionar un valor relacionado con la cargaCacumulada en la membrana 132 del electrodo de trabajo 120 a una salida de carga 220. En la figura 8 se muestra un ejemplo preferente de un circuito configurado para usarse como el contador de carga 218.
Además, la unidad de medición de respuesta de salto de potencial 206 puede comprender un detector de pico 222 que puede proporcionar información relacionada con un pico de la carga acumulada en la membrana 132 del electrodo de trabajo 120 a una salida de información de pico 224, en el que la información de pico puede ser, preferentemente, la corriente máximaImaxo un valor relacionado con la misma, en particular, una corriente máximaImaxconvertida a partir de la tensión. En las figuras 9A a 9C se muestran tres realizaciones ejemplares diferentes de un circuito configurado para usarse como el detector de picos 222.
De acuerdo con la realización ejemplar tal como se muestra en la figura 7, la unidad de medición de respuesta de salto de potencial 206 puede, además, comprender un bloque de muestreo rápido 226, que se puede configurar para permitir un muestreo rápido del curso 152 de la respuesta de corrienteI (t)a la aplicación del salto de potencial 150 al biosensor 110. En el presente documento, el curso 152 de la respuesta de corrienteI (t)puede, por lo tanto, proporcionar información adicional que se puede usar, además, de la cargaCy la corriente máximaImaxproporcionada por las otras dos unidades 218, 222 de la unidad de medición de respuesta de salto de potencial 206. Además de lo anterior, la unidad de medición de respuesta de salto de potencial 206 puede comprender otras unidades para procesar salidas proporcionadas por el biosensor 110 y, por lo tanto, adquirir información adicional o la misma información, en particular, para un propósito de redundancia.
Tal como se ha mencionado anteriormente, la figura 8 muestra un ejemplo preferente de un circuito 228 para determinar la carga. Tal como se ilustra en la misma, el circuito 228 comprende tres estadios sucesivos 230, 232, 234, en el que cada estadio 230, 232, 234 presenta un amplificador funcional. En el presente documento, el primer estadio 230 es un convertidor de corriente-voltaje que proporciona el curso 152 convertido a partir del voltaje de la respuesta de corrienteI (t)en un punto de conexión 236 después de un resistor R24 como salida. El segundo estadio 232 es un amplificador diferencial, mientras que el tercer estadio 234 es una unidad de integración que está configurada para proporcionar el valor deseado de la cargaCen la salida del circuito 228.
Cada una de las figuras 9A a 9C ilustra un ejemplo preferente de un circuito 238 que está especialmente adaptado para la determinación de pico.
Tal como se muestra en la figura 9A, el circuito 238 comprende tres estadios sucesivos 240, 242, 244, en el que cada estadio 240, 242, 244 presenta un amplificador funcional. En el presente documento, el primer estadio 240 es, nuevamente, un convertidor de corriente-voltaje mientras que el tercer estadio 244 es, nuevamente, un amplificador diferencial. El segundo estadio 242 comprende una combinación de un condensador C1 y un diodo en polarización inversa D1 que permite que las cargas entrantes se almacenen en el condensador C1, que no se puede descargar inmediatamente debido al diodo de polarización inversa D1. Como resultado, se puede determinar un valor de pico mediante la combinación del condensador C1 y el diodo de polarización inversa D1 que, posteriormente, se amplifica en el tercer estadio 244. Una eventual descarga del condensador C1 solo se puede lograr, de acuerdo con esta realización particular, después de un período de tiempo. Solo después de este período de tiempo se puede determinar un valor de pico adicional mediante la utilización de esta realización particular del circuito 238.
De esta manera, con el fin de permitir una repetición más rápida de las mediciones, se pueden usar preferentemente los circuitos modificados 238 para la determinación de picos, tal como se muestra en las figuras 9B y 9C. En el presente documento, el circuito 238 de la figura 9B comprende un segundo estadio 246 que presenta una combinación de un diodo D2, un condensador C2 y un conmutador SW1, en el que el conmutador SW1 se puede usar para descargar el condensador D2, en caso necesario. Además, el circuito 238 de la figura 9C comprende una disposición que presenta cuatro estadios 240, 250, 248, 244, que permite una determinación de pico mejorada.
Tal como se ha mencionado anteriormente, el presente método comprende, además, monitorear un funcionamiento a prueba de fallos del biosensor 110. Para este propósito, se puede usar una combinación de por lo menos dos, preferentemente tres valores medidos. En particular, se puede considerar que los siguientes valores están relacionados con las partes y efectos técnicos correspondientes:
- la sensibilidad S del biosensor 110 puede estar relacionada con la actividad de la enzima en la membrana 132, con una cantidad de catalizador y/o de mediador en la membrana 132, y con un valor de calibración, en particular adquirido mediante calibración de fábrica o mediante la calibración inicial;
- la resistencia eléctricaRmde la membrana 132 puede estar relacionada, por una parte, con el hinchado de la membrana 132in vivo(lo que da lugar a una reacción lenta al hincharse) y, por otra parte, con el contacto de la membrana 132 con el material del electrodo (lo que da lugar a una reacción rápida en caso de pérdida); y
- la capacitancia eléctricaCdel electrodo de trabajo 120 puede, por una parte, estar relacionada con la cantidad de catalizador y/o de mediador en el electrodo de trabajo 120 (lo que da lugar a una reacción lenta en caso de pérdida) y, por otra parte, a una pérdida de contacto del electrodo de trabajo 120 con la almohadilla del electrodo (lo que da lugar a una reacción rápida en caso de pérdida).
En consecuencia, la información relativa a un comportamiento de la sensibilidad S del biosensor 110 podría ser insuficiente ya que puede deberse a una serie de modificaciones diferentes enel biosensor 110. Sin embargo, mediante la combinación de la información relativa al comportamiento de la sensibilidadSdel biosensor 110 con otra información sobre la resistencia eléctricaRmde la membrana 132 y la capacitancia eléctricaCdel electrodo de trabajo 120 puede, no obstante, ser capaz de monitorear el funcionamiento a prueba de fallos del biosensor 110, en particular, de acuerdo con la siguientetabla. En el presente documento, la disponibilidad de la sensibilidad S del biosensor 110 mediante calibraciónin vivopuede determinar si la información sobre la resistencia eléctricaRmde la membrana 132 y la capacitancia eléctricaCdel electrodo de trabajo 120 se pueden usar para compensación o como funcionamiento a prueba de fallos.
Tal como se indica en latabla, una posible reacción con respecto a las observaciones de cambio en por lo menos uno de entre la sensibilidad S del biosensor 110, la resistencia eléctricaRmde la membrana 132 y la capacitancia eléctricaCdel electrodo de trabajo 120, se puede seleccionar de por lo menos uno de: - una "compensación de deriva de la sensibilidad" automática;
- una indicación de un "valor no válido";
- una recomendación de "recalibración"; o
- una solicitud de "apagado" del biosensor 110.
Lista de números de referencia
110 biosensor
112 circuito eléctrico
114 potenciostato
116 salida
118 electrodo
120 electrodo de trabajo
122 electrodo de referencia
124 contraelectrodo
126 sustrato
128 placa de circuito impreso
130 máscara de soldadura
132 membrana
134 enzima
136 analito
138 oxígeno
140 líquido corporal
150 salto de potencial
152 curso de respuesta de corrienteI (t)
154 degradación exponencial
156 primer punto de funcionamiento
158 segundo punto de funcionamiento
160 curso de carga adicionalQ (t)
162 curvas en un diagrama de fase de Bode
164 incremento hacia frecuencias más bajas
166 disminución hacia frecuencias más altas
168 distinción
170 alteración de la resistencia eléctrica
172 curva obtenida mediante aplicación de salto de potencial
174 curva obtenida mediante aplicación de corriente alterna
200 sistema
202 unidad electrónica
204 unidad de medición de corriente continua
206 unidad de medición de respuesta de salto de potencial
208 controlador analógico
210 entrada
212 unidad de medición de corriente de glucosa
214 salida de CC
216 conmutadores
218 contador de carga
220 salida de carga
222 detector de pico
224 salida de información de pico
226 bloque de muestreo rápido
228 circuito para determinación de carga
230 estadio
232 estadio
234 estadio
236 punto de conexión
238 circuito para determinación de pico
240 estadio
242 estadio
244 estadio
246 estadio
248 estadio
250 estadio
Claims (13)
1. Método para detectar propiedadesin vivode un biosensor (110), en el que el biosensor (110) está, en interoperación con una unidad electrónica (202), adaptado para determinar electroquímicamente por lo menos un valor de un analito (136) en una muestra de un líquido corporal (140), en el que el biosensor (110) comprende por lo menos un electrodo de trabajo (120), en el que el electrodo de trabajo (120) está cubierto por una membrana (132) e incluye una enzima (134) para proporcionar una reacción con el analito (136), en el que la membrana (132) presenta una resistencia eléctrica y el electrodo de trabajo (120) presenta una capacitancia eléctrica, en el que la unidad electrónica (202) está adaptada para medir una corriente no procesada y una respuesta de corriente indicativa de una admitancia del biosensor (110), en el que el método comprende las etapas de:
a) proporcionar una proporción de sensibilidad a admitancia del biosensor (110);
b) medir una corriente no procesada en el biosensor (110);
c) medir una respuesta de corrientein vivoindicativa de la admitanciain vivodel biosensor (110), en el que la respuesta de corrientein vivose mide en por lo menos un primer punto de funcionamiento (156) y por lo menos un segundo punto de funcionamiento (158), en el que se determina la capacitancia eléctricaCdel electrodo de trabajo (120) y la resistencia eléctricaRmde la membrana (132), en el que se determina la constante de tiempotpor la capacitancia eléctricaCdel electrodo de trabajo (120) y se determina la resistencia eléctricaRmde la membrana (132) port=Rm C,en el que el primer punto de funcionamiento se selecciona en un valor inferior aty el segundo punto de funcionamiento se selecciona en un valor superior at;
d) determinar un valor de analito (136) en una muestra de un líquido corporal (140) mediante la utilización de la corriente no procesada y compensar una deriva de sensibilidadin vivodel biosensor (110), en el que la derivain vivodel biosensor (110) se compensa mediante la utilización del valor medido para la corriente no procesada y un valor corregido para la sensibilidad, de manera que la sensibilidad se determina mediante la utilización de la proporción de sensibilidad a admitancia tal como se proporciona durante la etapa a); y
e) monitorear un funcionamiento a prueba de fallos del biosensor (110) mediante la utilización de la respuesta de corrientein vivomedida en por lo menos un primer punto de funcionamiento (156) y en por lo menos un segundo punto de funcionamiento (158), en el que el funcionamiento a prueba de fallos comprende un modo de funcionamiento del biosensor (110) seleccionado de por lo menos uno de entre una indicación de valor no válido, una solicitud de recalibración o una solicitud de apagado del biosensor (110).
2. Método según la reivindicación anterior, en el que el primer punto de funcionamiento (156) se selecciona para proporcionar un primer valor característico relacionado con la resistencia eléctrica de la membrana (132), y en el que el segundo punto de funcionamiento (158) se selecciona para proporcionar un segundo valor característico relacionado con la capacitancia eléctrica del electrodo de trabajo (120).
3. Método según la reivindicación anterior, en el que la respuesta de corrientein vivodel biosensor (110) se determina mediante la aplicación de por lo menos un salto de potencial (150) a una diferencia de potencial eléctrico en el biosensor (110), en el que el salto o saltos de potencial (150) comprenden aplicar un potencial eléctrico adicional entre el electrodo de trabajo (120) y un electrodo de referencia (122) del biosensor (110) durante un intervalo de tiempo.
4. Método según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el segundo punto de funcionamiento se selecciona en un valor superior a 3t.
5. Método según la reivindicación anterior, en el que el segundo punto de funcionamiento se selecciona en un valor superior a 5t.
6. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el funcionamiento a prueba de fallos del biosensor (110) se monitorea mediante la utilización de una combinación de por lo menos dos valores medidos seleccionados de entre la sensibilidad determinada a partir de la proporción de sensibilidad a admitancia del biosensor (110), la capacitancia eléctricaCdel electrodo de trabajo (120) y la resistencia eléctricaRmde la membrana (132).
7. Método según la reivindicación anterior, en el que se determina una modificación estructural del biosensor (110) mediante el monitoreo de alteraciones de por lo menos dos de entre la sensibilidad determinada a partir de la proporción de sensibilidad a admitancia, la capacitancia eléctricaCdel electrodo de trabajo (120) y la resistencia eléctricaRmde la membrana (132).
8. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la proporción de sensibilidad a admitancia se obtiene durante una calibración del biosensor (110), en el que la calibración del biosensor (110) se selecciona de entre por lo menos una de una calibración múltiple, una calibración inicial y una calibración de fábrica.
9. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el biosensor (110) es un biosensor total o parcialmente implantable para monitorear continuamente el analito (136).
10. Método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el analito (136) comprende glucosa, en el que el valor del analito (136) se determina mediante la utilización de glucosa oxidasa o glucosa deshidrogenasa como enzima (134).
11. Unidad electrónica (202) para detectar propiedadesin vivode un biosensor (110) mediante la ejecución de un método según una cualquiera de las reivindicaciones de método anteriores, en el que la unidad electrónica (202) se adapta, en interoperación con el biosensor (110), para determinar electroquímicamente por lo menos un valor de un analito (136) en una muestra de un líquido corporal (140), en el que el biosensor (110) comprende por lo menos un electrodo de trabajo (120), en el que el electrodo de trabajo (120) se cubre con una membrana (132) e incluye una enzima (134) para proporcionar una reacción con el analito (136), en el que la unidad electrónica (202) se adapta, además, para medir una corriente no procesada y una respuesta de corriente indicativa de una admitancia del biosensor (110), en el que la unidad electrónica (202) comprende una unidad de medición de respuesta de salto de potencial (206), en el que la unidad de medición de respuesta de salto de potencial (206) se configura para medir la respuesta de corriente indicativa de la admitancia del biosensor (110), en el que la unidad de medición de respuesta de salto de potencial (206) comprende por lo menos un contador de carga (218) y por lo menos un detector de pico (222), en el que una constante de tiempo t viene dada por la capacitancia eléctricaCdel electrodo de trabajo (120) y la resistencia eléctricaRmde la membrana (132) port=Rm C,en el que un primer punto de funcionamiento se puede seleccionar en un valor inferior at, y un segundo punto de funcionamiento se puede seleccionar en un valor superior at, en el que el detector de pico (222) se configura para medir la respuesta de corrientein vivoen el primer punto de funcionamiento, y en el que el contador de carga (218) se configura para medir la respuesta de corrientein vivoen el segundo punto de funcionamiento.
12. Unidad electrónica (202) según la reivindicación anterior, en la que la unidad electrónica (202) se adapta, además, para aplicar un potencial eléctrico entre el electrodo de trabajo (120) y por lo menos un electrodo de referencia (122) del biosensor (110) y para medir la corriente no procesada por el mismo, en el que la unidad electrónica (202) comprende una unidad de medición de corriente continua (204), en la que la unidad de medición de corriente continua (204) se configura para medir la corriente no procesada.
13. Sistema (200) para hacer funcionar un biosensor (110) para detectar electroquímicamente por lo menos un valor de analito (136) en una muestra de un líquido corporal (140), en el que el sistema comprende por lo menos un biosensor (110) para detectar electroquímicamente por lo menos un valor de analito (136) en una muestra de un líquido corporal (140), en el que el biosensor (110) se puede hacer funcionar mediante la ejecución de un método según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que hace referencia a un método, y una unidad electrónica (202) según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que se refiere a una unidad electrónica.
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