KR20220069956A - 동위원소 생성을 위한 방법 및 시스템 - Google Patents

Abstract

Pb-212 및 Ac-225 동위원소를 생성하는 방법이 개시되어 있다. 방법은 적어도 Ac-225 동위원소 및 Ac-224 동위원소를 생성하기 위해 Ra-226 함유 표적을 하전된 입자 및/또는 광자로 조사하는 단계를 포함한다. 방법은 냉각 시간 후, 라듐을 함유하는 나머지 분획으로부터 악티늄을 분리하기 위해 크로마토그래피를 적용하는 단계를 추가로 포함한다. 방법은 또한, 제1 추가 대기 시간 후, 라듐을 함유하는 나머지 분획으로부터 Pb를 분리하기 위해 HNO₃ 및/또는 HCl에서 추출용매로서 18-크라운-6 에터 또는 18-크라운-6 에터의 등가물을 갖는 수지를 사용하는 추출 크로마토그래피를 적용하는 단계를 포함한다.

Description

동위원소 생성을 위한 방법 및 시스템

본 발명은 핵의학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 동위원소의 생성을 위한 방법 및 시스템뿐만 아니라, 이와 같이 해서 수득한 동위원소에 관한 것이다.

Ac-225는, 예를 들어 악성 종양의 방사선 치료를 위해, 핵의학의 임상 적용에 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다. Ac-225를 생성하는 한 가지 방법은 Ra-226 표적(예를 들어, RaCl₂)을 양성자로 조사하는 것에 의한다. Ra-226(T1/2: 1600y)을 저에너지(10 내지 25 MeV) 양성자로 조사하면, Ac-225(T1/2: 10d)가 Ra-226(p,2n) Ac-225 핵 반응에서 형성된다. 약 14 Mev에서, (p,3n) 반응에 대한 임계값 에너지에 도달하여, Ac-224(T1/2: 2.9h)의 생성을 야기하는데, 이는 Ra-224(T1/2: 3.66d)로 빠르게 붕괴된다.

방사선조사 후, Ac-225는 사용하기 전에 Ra 및 이의 자손(예를 들어, Pb, Po 및 Bi)으로부터 정제되어야 한다.

그럼에도 불구하고, Bi-212로 붕괴되는 Pb-212(T1/2: 10.64h)는 또한 표적화 알파 요법(targeted alpha therapy: TAT)에 적합한 흥미로운 동위원소이다. 반감기와 더 짧은 붕괴 사슬의 차이로 인해, Pb-212는 Ac-225에 대한 직접적인 경쟁자로 간주되지 않고, 오히려 At-211(T1/2: 7.22h)의 경쟁자로 간주된다.

의료용 동위원소를 생성하기 위한 공급원이 제한되어 있으므로, 의료용 동위원소를 생성하기 위한 효율적인 방법 및 시스템에 대한 필요성이 존재한다.

본 발명의 실시형태의 목적은 의료용 동위원소를 생성하기 위한 우수한 시스템 및 방법을 제공하는 것뿐만 아니라, 이렇게 수득한 동위원소를 제공하는 것이다.

Pb-212 동위원소의 관련된 생성이 표적화된 알파 요법에 있어 중요한 동위원소인 Ac-225 동위원소 생성의 부산물로서 수득되는 것이 본 발명의 실시형태의 이점이다. Pb-212 동위원소는 또한 그렇게 표적화 알파 요법에 대해 중요한 동위원소이다. Ac-225 동위원소의 생성 동안 Ac-224의 생성이, 납 동위원소 분획을 무시하고 이를 부정적인 부산물로 간주하기보다는, 이로부터 Pb-212 동위원소를 유도하는 데 유리하게 사용된다는 것이 본 발명의 실시형태의 이점이다.

본 발명은 Pb-212 및 Ac-225 동원원소를 생성하는 방법에 관한 것으로서, 해당 방법은

적어도 Ac-225 동위원소 및 Ac-224 동위원소를 생성하기 위해 Ra-226 함유 표적을 하전된 입자 및/또는 광자로 조사하는 단계,

냉각 시간 후, 라듐을 함유하는 나머지 분획으로부터 악티늄을 분리하기 위해 크로마토그래피를 적용하는 단계, 및

제1 추가 대기 시간 후, 라듐을 함유하는 나머지 분획으로부터 Pb를 분리하기 위해 HNO₃ 및/또는 HCl에서 추출용매로서 18-크라운-6 에터 또는 18-크라운-6 에터의 등가물을 갖는 수지를 사용하는 추출 크로마토그래피를 적용하는 단계

를 포함한다.

라듐을 함유하는 나머지 분획으로부터 악티늄을 분리하는 것은 추출 크로마토그래피를 적용함으로써 수행될 수 있다.

대안적으로, 라듐을 함유하는 나머지 분획으로부터 악티늄을 분리하는 것은 양이온-교환 칼럼을 사용하는 이온-교환 크로마토그래피를 적용함으로써 수행될 수 있다. 이온-교환 크로마토그래피에서, Ra(2+)와 Ac(3+) 사이의 전하 차이를 사용하여 이들 원소를 분리한다.

Ra-226 함유 표적은 RaCl2, Ra(NO3)2, Ra(OH)2 또는 RaCO3 중 임의의 것을 포함한다. Ra-226 함유 표적의 상이한 유형이 사용될 수 있다는 것이 본 발명의 실시형태의 이점이다.

상기 하전된 입자로 조사하는 것은 양성자로 조사하는 것 및/또는 중양성자로 조사하는 것을 포함한다. 양성자 조사 및/또는 중양성자 조사가 둘 다 사용될 수 있다는 것이 본 발명의 실시형태의 이점이다.

방법은 중양성자 조사를 사용할 때, 적어도 Ac-225 동위원소 및 Ac-224 동위원소를 생성하는 것 외에, 또한 Ra-225 동위원소를 생성하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

하전된 입자로 조사하는 것은 일부 실시형태에서 입사 빔 에너지가 적어도 15 MeV, 예를 들어 15 MeV 내지 30 MeV, 예를 들어 약 22 MeV, 예를 들어 18 MeV 내지 30 MeV, 예를 들어 18 Mev 내지 25 MeV인 양성자로 조사하는 것을 포함하거나 이로 조사하는 것일 수 있다.

하전된 입자로 조사하는 것은 일부 실시형태에서, 중양성자로 조사하는 것을 포함할 수 있거나 이로 조사하는 것일 수 있다. 중양성자로 조사하는 것은 입사 빔 에너지가 적어도 20 MeV, 예를 들어 20 MeV 내지 60 MeV, 예를 들어 20 MeV 내지 50 MeV, 예를 들어 약 27 MeV인 중양성자로 조사하는 것일 수 있다.

Ac-225 동위원소의 생성 동안 Ac-224 동위원소의 공동 생성이 최대화될 수 있고, 따라서 효율적인 Ac-225 동위원소 생성을 유지하면서 Pb-212 동위원소를 생성할 가능성의 극대화를 제공할 수 있다는 것이 본 발명의 실시형태의 이점이다.

상기 광자로 조사하는 것은 고에너지 광자, 예컨대, 감마 광자, 예를 들어 에너지가 6.4 MeV 초과인 광자로 조사하는 것을 포함할 수 있다. 단지 소량의 다른 Ac 동위원소가 생성되거나 심지어 다른 Ac 동위원소가 전혀 생성되지 않는다는 점에서 Ac-225의 생성이 비교적 깨끗하다는 것이 본 발명의 실시형태의 이점이다. 실시형태에서, 광자는 에너지가 12 MeV 초과이며, 이는 실시형태에서 Ra-224/Pb-212의 생성에 대한 임계값이다.

상기 제1 추가 대기 시간 후에 적용되는 제2 추가 대기 시간 후, 방법은 라듐을 함유하는 나머지 분획으로부터 Pb를 추가로 분리하기 위해 추가의 추출 크로마토그래피 공정을 적용하는 단계를 포함할 수 있다.

라듐의 추가 붕괴로 인해 Pb-212 동위원소의 추가적인 생성이 얻어질 수 있다는 것이 본 발명의 실시형태의 이점이다. 이 과정은 Pb-212의 양이 더 이상 처리 비용을 부담할 만큼 충분히 많지 않을 때까지 반복될 수 있다.

18-크라운-6 에터의 등가물은 실시형태에서 Pb에 대해 18-크라운-6 에터와 동등한 추출 크로마토그래피 기능을 갖는 임의의 화합물일 수 있다. 18-크라운-6 에터의 등가물은 실시형태에서 18-크라운-6 에터에 포함된 것과 동등한 탄소 및 산소 원자의 고리형 사슬을 포함하는 임의의 화합물일 수 있다. 18-크라운-6 에터이 등가물은 실시형태에서 등가물이 고리형 사슬 상에 하나 이상의 치환기를 포함한다는 점에서 18-크라운-6 에터와 상이할 수 있으며, 치환기는 하나 이상의 탄소 원자 상에 가능하게는 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 탄화수소를 포함하고, 즉 18-크라운-6 에터의 하나 이상의 수소 원자를 대체한다. 실시형태에서, 등가물은 고리형 사슬의 2개의 인접한 탄소 원자 사이의 π-결합 중 적어도 하나를 포함한다. 실시형태에서, 18-크라운-6 에터의 등가물은 벤조-18-크라운-6 에터 또는 다이벤조-18-크라운-6 에터, 또는 이들의 등가물을 포함한다.

라듐을 함유하는 나머지 분획으로부터 Pb를 분리하는 것은 HNO₃ 및/또는 HCl에서 Sr 또는 Pb 수지를 사용하는 추출 크로마토그래피를 기반으로 할 수 있다. 수지는 대안적으로 18-크라운-6 에터를 갖는 임의의 다른 수지일 수 있다.

Pb-212의 생성이 비교적 용이한 방식으로 얻어질 수 있다는 것이 본 발명의 실시형태의 이점이다.

상기 하전된 입자로 조사하는 것은 중양성자로 조사하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 방법은 DGA를 사용하는 추출 크로마토그래피를 기반으로 하여 라듐을 함유하는 나머지 분획으로부터 Ac-225를 분리하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.

상기 Ra-226 함유 표적을 조사하는 것은 단일 조사 빔 적층 표적을 사용하여 조사하는 것을 포함할 수 있으며, 적층 표적은 제1 입사 빔 에너지를 갖는 하전된 입자로 조사하기 위한 제1 표적 및 제2 입사 빔 에너지를 갖는 하전된 입자로 조사하기 위한 제2 표적을 포함하고, 제1 입사 빔 에너지는 제2 빔 에너지보다 더 높고, 단일 조사 빔이 먼저 제1 표적에 진입하고 제1 표적을 떠난 후 제2 표적에 진입하도록 제1 표적 및 제2 표적이 적층되고 배열된다.

적층된 표적을 사용함으로써, 하나의 표적은 Ac-225의 생성을 위해 최적화될 수 있고 하나의 표적은 Ac-225 및 Pb-212의 결합 생성을 위해 최적화될 수 있다는 것이 본 발명의 실시형태의 이점이다.

라듐을 함유하는 나머지 분획으로부터 Pb를 분리하기 위한 추출 크로마토그래피를 적용하는 것은 제2 표적이 아닌 제1 표적에 대해 수행될 수 있다.

Ac-225 동위원소의 오염이 더 적고 Ac-225 동위원소가 더 짧은 냉각 시간 후에 이미 이용 가능하도록 제2 표적에 더 적은 Ac-224 양이 존재할 것임이 본 발명의 실시형태의 이점이다.

제1 표적의 두께와 밀도의 곱은 제2 표적의 두께와 밀도의 곱보다 더 크다.

본 발명은 또한 상기 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 수득한 Pb-212 동위원소를 포함하는 화합물에 관한 것이다.

화합물은 Pb-210 미량을 포함할 수 있다. 이의 활성에 의해 결정되는 농도는 Pb-212의 활성과 비교하여 0.00001% 내지 0.01%의 범위, 예를 들어 0.00005% 내지 0.01%의 범위일 수 있다.

본 발명은 또한 표적화된 알파 요법에 있어서 상기 기재된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 Ac-225 및 Pb-212 동위원소의 생성에 사용하기 위한 표적 조립체에 관한 것으로서, 표적 조립체는 라듐을 포함하는 제1 표적과 라듐을 포함하는 제2 표적의 적층체를 포함한다.

본 발명은 또한 라듐을 함유하는 분획으로부터 Pb를 분리하기 위한 크로마토그래피 시스템에 관한 것이며, 크로마토그래피 시스템은 HNO₃ 및/또는 HCl에서 추출용매로서 18-크라운-6 에터를 갖는 수지를 사용하는 추출 크로마토그래피 시스템이다. 크로마토그래피 시스템은 Sr 또는 Pb 수지를 사용하는 것일 수 있다. 크로마토그래피 시스템은 추출용매로서 18-크라운-6 에터를 갖는 수지 아래에 DGA 수지를 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 라듐을 함유하는 분획으로부터 Pb를 분리하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 특정의 바람직한 양태는 첨부된 독립항 및 종속항에 제시되어 있다. 종속항의 특성은 독립항의 특성 및 적절하게 다른 종속항의 특성과 결합될 수 있으며 단지 청구항에 명시적으로 제시된 것이 아니다.

본 발명의 이들 및 다른 양태는 본 명세서의 이하에 기재된 실시형태(들)를 참조하여 이로부터 명백하게 되고 설명될 것이다.

도 1은 본 발명에 따른 실시형태에서 사용될 수 있는 정보인 Ra-226 양성자 반응 단면적을 예시하는 도면.
도 2는 본 발명에 따른 실시형태에 사용될 수 있는 정보인 Ra-226 중양성자 반응 단면적을 예시하는 도면.
도 3은 본 발명의 실시형태에 따른 양성자 조사로부터 Pb-212 분리를 위한 흐름도를 나타내는 도면.
도 4는 본 발명의 실시형태에 따른 중양성자 조사로부터 Pb-212 분리를 위한 흐름도를 나타내는 도면.
도 5는 본 발명에 따른 실시형태에서 사용될 수 있는 바와 같이, 50 내지 100㎛의 로딩된 Sr 수지의 입자 크기에 대해 23 내지 25℃에서 악티늄족 및 다른 선택된 이온에 대한 k'의 산 의존성을 나타내는 도면.
도 6은 본 발명에 따른 실시형태에서 사용될 수 있는 바와 같이, 50 내지 100㎛의 로딩된 수지의 입자 크기에 대해 23 내지 25℃에서 알칼리 토금속 이온에 대한 k'의 산 의존성을 나타내는 도면.
도 7은 본 발명에 따른 실시형태에서 사용될 수 있는 바와 같이, 로딩된 Sr 수지의 HCl에서 Ra(II) 및 Pb(II)에 대한 머무름 인자 k'을 나타내는 도면.
도 8은 본 발명에 따른 실시형태에서 사용될 수 있는 바와 같이, 22℃에서 1시간 평형 시간 동안 TODGA 수지(50 및 100㎛) 대 HNO3 상의 선택된 전이 및 전이 후 원소에 대한 인자 k'을 나타내는 도면.
도 9는 본 발명에 따른 실시형태에서 사용될 수 있는 바와 같이, 산 농도에 대한 다양한 Sr-수지/산 시스템에서 Ac의 Kd 값의 의존성을 예시하는 도면.
도 10은 본 발명에 따른 실시형태에서 사용될 수 있는 바와 같이, DGA 수지 상의 AC-225 대 [HNO3] 또는 HCl에 대한 k' 인자를 예시하는 도면.
도 11은 본 발명의 실시형태에 따른 적층형 표적 조립체의 예를 예시하는 도면.
도 12는 본 말명의 실시형태에서 사용될 수 있는 정보를 제공하는 붕괴 시간의 함수로서 PB-212를 예시하는 도면.
도 13은 본 발명의 실시형태에서 사용될 수 있는 정보를 제공하는 5 k㏃ Ra-224의 붕괴를 예시하는 도면.
도 14는 본 발명의 실시형태에서 사용될 수 있는 정보를 제공하는 1.5 M㏃ Ra-225의 붕괴를 예시하는 도면.
도 15는 본 발명에 따른 실시형태에서 사용될 수 있는 정보인 Ra-226 광자 반응 단면적을 예시하는 도면.
도면은 단지 개략적일 뿐이며 비제한적이다. 도면에 있어서, 일부 요소의 크기는 예시의 목적으로 과장될 수 있고 축척에 따라 도시된 것이 아닐 수 있다.
청구범위의 임의의 참조 부호는 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
상이한 도면에서, 동일한 참조 부호는 동일하거나 유사한 요소를 지칭한다.

본 발명은 특정 실시형태에 대하여 그리고 특정 도면을 참조하여 기재될 것이지만, 본 발명은 이들로 제한되지 않으며 단지 청구범위에 의해서만 제한된다. 기재된 도면은 단지 개략적일 뿐이며 비제한적이다. 도면에 있어서, 일부 요소의 크기는 예시의 목적으로 과장될 수 있고 축척에 따라 도시된 것이 아닐 수 있다. 치수 및 상대 치수는 본 발명의 실시에 대한 실제 축소와 일치하지 않는다.

또한, 설명 및 청구범위에서 제1, 제2 등과 같은 용어는 유사한 요소를 구별하기 위해 사용되며, 반드시 시간적으로, 공간적으로, 순위로 또는 임의의 다른 방식으로 순서를 기재하기 위해 사용되는 것이 아니다. 이렇게 사용되는 용어는 적절한 상황 하에서 호환 가능하며, 본 명세서에 기재된 본 발명의 실시형태는 본 명세서에 기재되거나 예시된 것과 다른 순서로 작동할 수 있음을 이해하여야 한다.

또한, 설명 및 청구범위에서 상단, 하단 등과 같은 용어는 설명의 목적으로 사용되며, 반드시 상대적인 위치를 기재하기 위해 사용되는 것이 아니다. 이렇게 사용되는 용어는 적절한 상황 하에서 호환 가능하며, 본 명세서에 기재된 본 발명의 실시형태는 본 명세서에 기재되거나 예시된 것과 다른 배향으로 작동할 수 있음을 이해하여야 한다.

청구범위에 사용되는 "포함하는"이라는 용어는 이후에 열거된 수단으로 제한되는 것으로 해석되어서는 안 되는 점에 주목하여야 하며; 다른 요소 또는 단계를 배제하지 않는다. 따라서 이는 지칭되는 바와 같은 언급된 특성, 정수, 단계 또는 구성요소의 존재를 명시하는 것으로 해석되어야 하지만, 하나 이상의 다른 특성, 정수, 단계 또는 구성요소, 또는 이들의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않는다. 따라서, "수단 A 및 B를 포함하는 장치"라는 표현의 범주는 구성요소 A 및 B만으로 이루어진 장치로 제한되어서는 안 된다. 이는 본 발명과 관련하여, 장치의 유일한 관련된 구성요소가 A 및 B임을 의미한다.

본 명세서 전반에 걸쳐 "일 실시형태" 또는 "하나의 실시형태"에 대한 언급은 해당 실시형태와 관련하여 기재된 특정 특성, 구조 또는 특징이 본 발명의 적어도 하나의 실시형태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 곳에서 "일 실시형태" 또는 "하나의 실시형태"라는 어구의 출현은 반드시 모두 동일한 실시형태를 지칭하는 것은 아니지만, 그럴 수도 있다. 또한, 특정 특성, 구조 또는 특징은 하나 이상의 실시형태에서 본 개시내용으로부터 당업자에게 명백한 바와 같이 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.

유사하게, 본 발명의 예시적인 실시형태의 기재에서, 본 발명의 다양한 특성은 때때로 본 개시내용을 간소화하고 하나 이상의 다양한 본 발명의 양태의 이해를 돕기 위해 단일 실시형태, 도면, 또는 이의 기재로 함께 그룹화된다는 것을 이해하여야 한다. 그러나, 이러한 개시내용의 방법은 청구된 발명이 각각의 청구항에 명시적으로 언급된 것보다 더 많은 특성을 필요로 한다는 의도를 반영하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 하기 청구범위가 반영하는 바와 같이, 본 발명의 양태는 단일의 전술한 개시된 실시형태의 모든 특성보다 더 적게 존재한다. 따라서, 상세한 설명 뒤에 있는 청구범위는 본 명세서에 의해 상세한 설명에 명시적으로 통합되며, 각각의 청구항은 그 자체로 본 발명의 별도의 실시형태에 기초한다.

또한, 당업자가 이해할 수 있는 바와 같이, 본 명세서에 기재된 일부 실시형태는 다른 실시형태에 포함된 다른 특성이 아닌 일부를 포함하지만, 상이한 실시형태의 특성의 조합은 본 발명의 범주 내에 있고, 상이한 실시형태를 형성하는 것을 의미한다. 예를 들어, 다음 청구범위에서, 청구된 실시형태 중 임의의 것이 임의의 조합으로 사용될 수 있다.

본 발명의 실시형태에서 표적 두께가 언급되는 경우, 이는 전형적으로 단지 물리적 두께 자체로 표현되는 것이 아니라 물리적 두께에 밀도를 곱한 값으로 표현될 수 있다. 따라서 두께는 g/㎠의 단위로 표현될 수 있다.

본 명세서에 제공된 기재에서, 다수의 특정 세부사항이 제시된다. 그러나, 본 발명의 실시형태는 이러한 특정 세부사항 없이 실시될 수 있다는 것이 이해된다. 다른 예에서, 본 설명의 이해를 모호하게 하지 않기 위해 잘 알려진 방법, 구조 및 기법이 상세하게 나타나 있지 않다. Pb-212 및 Ac-225 동위원소를 생성하는 방법이 기재되어 있다. 이러한 동위원소를 제외하고 사용된 하전된 입자 및/또는 광자에 따라, 또한 Ra-225 동위원소의 생성을 예상할 수 있다. 이들 동위원소는 유리하게는 의료 용도로 사용될 수 있다. 방법은 적어도 Ac-225 동위원소 및 Ac-224 동위원소, 선택적으로 Ra-225를 생성하기 위해, Ra-226 함유 표적을 하전된 입자 및/또는 광자로 조사하는 단계를 포함한다. Ra-226 함유 표적은, 예를 들어 RaCl2, Ra(NO3)2, Ra(OH)2 또는 RaCO3 중 임의의 것을 포함할 수 있다.

하전된 입자로 조사하는 것은 일부 실시형태에서 양성자로 조사하는 것일 수 있다. Ra-226(반감기 T1/2이 1600y임)을 저에너지(10 내지 25 MeV) 양성자로 조사하면, Ac-225(반감기 T1/2이 10d임)가 Ra-226 (p,2n) Ac-225 핵 반응에서 형성된다. 다른 반응, 즉 (p,3n) 반응에 대한 임계값 에너지인 약 14 MeV에 도달하여, Ac-224(반감기 T1/2가 2.9h임)의 생성을 야기하는데, 이는 Ra-224(반감기 T1/2가 3.66d임)로 빠르게 붕괴된다. 17 MeV 에너지 초과에서, (p,3n) 반응이 우세하게 되는 한편, Ac-225는 여전히 상당한 양으로 생성된다. 도면은 Ra-226 양성자 반응 단면적을 예시한다. 사용된 양성자 가속기의 유형, 및 전달할 수 있는 최대 양성자 에너지에 따라, 표적을 통과하는 빔은 다양한 최적화를 위해 형성될 수 있으며: 일 실시형태에서 Ac-224 생성은, 예를 들어 25 MeV에서 15 MeV 범위로 에너지를 선택함으로써 최적화될 수 있다(Ra-224/Pb-212). 또 다른 실시형태에서, 예를 들어 17 MeV에서 10 MeV 범위로 에너지를 선택함으로써, Ac-224/Ra-224가 최소인 Ac-225 생성이 얻어질 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 예를 들어 25 MeV에서 10 MeV 범위로 에너지를 선택함으로써, Ac-225 및 Ac-224/Ra-224 둘 다의 높은 생성이 얻어질 수 있다.

하전된 입자로 조사하는 것은 일부 실시형태에서 중양성자로 조사하는 것일 수 있다. Ra-226을 양성자(H) 대신에 중양성자(D)로 조사하면 훨씬 더 많은 양의 Ac-225 및 Pb-212를 생성할 수 있다. Ra-226 중양성자 반응 단면적은 도 2에 나타나 있다. 양성자 대신에 중양성자를 사용하는 이점은, 더 높은 단면적, 더 높은 에너지에서 표적의 확장된 범위, 및 Ra-225 및 Ra-224의 상당한 공동 생성으로 인해 생성 능력이 크게 증가될 수 있다는 점이다. 사용된 중양성자 가속기의 유형, 및 전달할 수 있는 최대 중양성자 에너지에 따라, 표적을 통과하는 빔은 다양한 상황에 대해 형성될 수 있다. 일 실시형태에서, 예를 들어 60 MeV에서 15 MeV 범위로 에너지를 선택함으로써, Ac-224(Ra-224/Pb-212) 생성이 최적화될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 예를 들어 20 MeV에서 10 MeV 범위로 에너지를 선택함으로써, Ac-227/Ac-224/Ra-224 생성이 최소인 Ac-225 생성이 얻어질 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 60 MeV에서 10 MeV 범위로 에너지를 선택함으로써 Ac-225 및 Ac-224/Ra-224 둘 다의 높은 생성이 얻어질 수 있다.

중양성자 조사의 일 양태는 Ac-226(T1/2: 29h)의 생성이 양성자보다 더 현저하다는 것이다. Ac-226은 또한 TAT에 사용되는 흥미로운 특성을 가지며, 83%의 베타는 Th-226(단수명 알파 이미터(emitter)(4 α's))로 붕괴되고, 17%의 전자 포획은 Ra-226으로 붕괴된다. Ac-226(20 μCi)의 10% 활성과 함께, 200 μCi의 가상 치료용 Ac-225 선량의 경우, Ac-226 붕괴로부터 총 0.25 ㏃ Ra-226 및 93 ㏃ Pb-210이 생성된다. Ra-226의 경우 71 k㏃ 및 Pb-210의 경우 29 k㏃(출처: nucleonica.com)의 섭취에 대한 연간 섭취 한도(Annual Limit of intake: ALI)로, 이러한 공동 생성된 Ra-226 및 Pb-210은 임상 적용을 위한 문제를 일으키지 않을 것으로 예상된다.

광자로 조사하는 것은, 실시형태에서, 예를 들어 에너지가 적어도 6 MeV인 감마 광자와 같은 고에너지 광자로 조사하는 것을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 에너지가 적어도 6 MeV인 광자는 Ra-226을 Ra-225로 전환시키는 데 바람직하고, 이는 후속적으로 Ac-225로 붕괴된다. 실시형태에서, 광자를 사용하는 이점은 다른 Ac 동위원소가 생성되지 않기 때문에 Ac-225를 생성하는 가장 깨끗한 방법일 수 있다는 점이다. 실시형태에서, 에너지가 12 MeV 초과인 광자를 사용할 때 Ra-224의 생성이 현저하게 될 수 있다.

실시형태에서, Ra-225를 생성하기 위한 (γ,n) 반응의 광자 반응 단면적은 비교적 낮다. 이러한 문제는, 예를 들어 1 Ci 이상의 Ac-225의 양이 바람직한 경우에 높은 광자 플럭스를 사용함으로써 해결될 수 있고: 20 내지 40 MeV 전자 가속기는 고전력 전자 변환기 표적과 함께 사용되어 이 반응에 필요한 제동복사(bremsstrahlung) 광자를 생성할 수 있다. 유리하게는, 광자의 전하 부족으로 인해, 범위, 즉 광자의 표적으로의 침투 깊이는 하전된 입자의 경우보다 훨씬 더 클 수 있다. 따라서, 유리하게는 광자를 사용하는 경우, 표적의 질량은 최대 10 g의 Ra-226 이상일 수 있다. 실시형태에서, 변환기를 치는 전자의 에너지가 높을수록, Ra-224/Pb-212 생성을 위한 12 MeV 임계값을 초과하여 더 많은 광자가 존재할 것이다. 12 MeV 초과에서 광자 플럭스를 결정하는 변환기를 치는 전자의 에너지는 공동 생성된 Ra-224를 증가시키거나 감소시키도록 미세 조정될 수 있다.

고에너지 광자의 플럭스가 H₂O의 존재에 의해 크게 영향을 받지 않으므로, 액체 표적이 또한 Ra-226 (γ,n) Ra-225 생성 경로에 사용될 수 있다. 실시형태에서, 특징, 예를 들어 광자 빔의 형상 및/또는 플럭스는 전자 변환기에 의해 많이 결정될 수 있으며, 이는 최적의 Ra-226 표적을 명시할 것이다.

방법은 또한 냉각 시간 후, 라듐을 함유하는 나머지 분획으로부터 악티늄을 분리하기 위해 크로마토그래피를 적용하는 단계를 포함한다. 크로마토그래피 단계는 추출 크로마토그래피일 수 있지만 대안적으로 또한 양이온-교환 칼럼을 사용하는 이온-교환 크로마토그래피일 수 있다. 이온-교환 크로마토그래피에서, Ra(2+)와 Ac(3+) 사이의 전하 차이를 사용하여 이들 원소를 분리한다. 방법은 또한, 제1 추가 대기 시간 후, 라듐을 함유하는 나머지 분획으로부터 Pb를 분리하기 위해 추출 크로마토그래피를 적용하는 단계를 포함한다. 방법에서, 18-크라운-6 에터 또는 18-크라운-6 에터의 등가물을 갖는 수지가 HNO₃ 및/또는 HCl에서 추출용매로서 사용된다.

예시로서, 양성자 조사를 사용하여 Pb-212를 분리하기 위한 예시적인 흐름도가 도 3에 나타나 있다. 단순화된 이론적 예로서, 단일 100 mCi Ra-226 표적을 22 MeV 내지 10 MeV에서 양성자로 조사하고, EOB(end of bombardment: 충격 종료)에서 100 mCi Ac-225 및 8276 mCi Ac-224를 생성하였으며, Ac-224 및 Ac-225 원자의 양은 동일하였다. 이러한 시작점은 Ac-225에 대해 계산된 수율과 도 1의 단면적 데이터의 비교를 기반으로 하여 현실적인 것으로 보인다. 본 예에서, 24시간의 냉각 시간 후, 93.3 mCi Ac-225가 Ra로부터 분리될 준비가 된다. 20.8 mCi Ac-224는 24시간 후에도 여전히 남아 있으며, 이는 원래 활성의 1/400이다. 원자를 기준으로 한 Ac-225의 동위원소 순도는 99.7% 초과이다. 여전히, Ac-225/Ac-224 활성 비율이 충분히 높을 때까지 Ac-225를 정제하기 위해 조금 더 기다리는 것이 합리적인 것으로 보인다. 36시간째에, 90.1 mCi Ac-225 및 1 mCi Ac-224가 될 것이다(Ac-225/Ac-224 비가 90.1임). 24시간의 냉각 후, 204 mCi의 Ra-224가 표적에서 Ac-224 붕괴에 의해 형성된다. 표적을 개봉하고, 추출 크로마토그래피 및 선택적으로 사전 침전 단계를 적용함으로써 내용물을 Ac 분획과 Ra 분획으로 분리한다. Ac 분획을 핫 셀로부터 제거한다. 204 mCi Ra-224 및 100 mCi Ra-226을 포함하는 Ra 분획을 다시 24시간 동안 저장한다. 다시 24시간(즉, EOB 후 48시간) 후, Ra 분획은 0.169 Ci Ra-224 및 0.143 Ci Pb-212를 포함한다. Ra-226의 붕괴로 0.66 μCi Pb-210(T1/2: 22.2y), 및 16.1 mCi Pb-214(T1/2: 26.8m)를 생성하였다. 추출 크로마토그래피를 사용하여 Pb를 Ra로부터 분리한다. 12시간(예를 들어, 분산, 병원으로 이송) 후, Pb-214와 관련된 총 활성은 40.4 nCi Pb-210으로 전환되는 한편, 65.4 mCi Pb-212는 0.66 μCi Pb-210의 존재를 포함하여 이용 가능한 상태로 남아 있다. 참고로, Pb-212-TCMC-트라스투주맙의 1상 연구는 최대 21.1 M㏃/㎡의 선량을 테스트하였다. 평균 체표면적이 1.7㎡인 경우, 이 65.4 mCi Pb-212로부터 67명 환자 용량이 제조될 수 있다. Ra 분획을 다시 24시간 동안 저장한다. 그 다음(EOB 후 72시간), 0.140 Ci Ra-224가 남아 있고, 119 mCi Pb-212를 분리할 수 있다. 동일한 경로에 따르면, 이는 56명 환자 용량으로 이어질 것이다. 이 과정은 Pb-212의 양이 더 이상 처리 비용을 부담할 만큼 충분히 많지 않을 때까지 반복될 수 있다.

중양성자 조사의 경우, 동일한 방법을 적용할 수 있다. 빔에서 제1 표적은 주로 Ac-224를 생성하는 데 사용될 수 있는 한편, 제2 표적은 주로 Ac-225를 생성한다. 그러나 Ra-224 및 Ra-225 생성을 위한 단면적이 양성자 조사와 비교하여 더 두드러지고 Ac-225가 Ra-225로부터 생성될 수 있기 때문에, 분리 과정의 복잡성이 증가한다. 예시로서, 중양성자 조사를 사용하여 Pb-212를 분리하기 위한 예시적인 흐름도가 도 4에 나타나 있다. 단순화된 이론적 예로서, 단일 500 mCi Ra-226 표적을 50 MeV 내지 10 MeV에서 중양성자로 조사하고, EOB(충격 종료)에서 1 Ci Ac-225 및 165.52 Ci Ac-224를 생성하였으며, Ac-224는 Ac-225 원자보다 2배 더 많다. Ac-225 원자의 절반 양으로 338 mCi Ra-225, 및 Ra-225 원자의 절반 양으로 683 mCi Ra-224가 생성된다. 24시간의 냉각 시간 후, Ra-225의 붕괴로부터 933 mCi Ac-225 + 22.1 mCi Ac-225가 Ra로부터 분리될 준비가 된다. 417 mCi Ac-224는 24시간 후에도 여전히 남아 있으며, 이는 원래 활성의 1/400이다. 원자를 기준으로 한 Ac-225의 동위원소 순도는 99.5% 초과이다. 여전히, 또한 Ac-225/Ac-224 활성 비율이 충분히 높을 때까지 Ac-225를 정제하기 위해 조금 더 기다리는 것이 합리적인 것으로 보인다. 36시간째에, 923 mCi Ac-225 및 20.9 mCi Ac-224가 될 것이다(Ac-225/Ac-224 비가 44.2임).

24시간의 냉각 후, 4.08 Ci의 Ra-224가 표적에서 Ac-224 붕괴로부터 형성되고, 0.565 Ci의 Ra-224가 여전히 직접 생성으로부터 존재한다. 표적을 개봉하고, 추출 크로마토그래피 및 선택적으로 사전 침전 단계를 적용함으로써 내용물을 Ac 분획과 Ra 분획으로 분리한다. Ac 분획을 핫 셀로부터 제거한다. 4.645 Ci Ra-224, 323 mCi Ra-225 및 500 mCi Ra-226을 포함하는 Ra 분획을 다시 24시간 동안 저장한다. 24시간(즉, EOB 후 48시간) 후, Ra 분획은 3.84 Ci Ra-224 및 3.26 Ci Pb-212를 포함한다. Ra-225의 붕괴로 21.1 mCi Ac-225를 생성하였다. Ra-226의 붕괴로 3.3 μCi Pb-210(T1/2: 22.2y), 및 80.5 mCi Pb-214(T1/2: 26.8m)를 생성하였다. 추출 크로마토그래피를 사용하여 Pb를 Ac 및 Ra로부터 분리한다. 12시간(예를 들어, 분산, 병원으로 이송) 후, Pb-214와 관련된 총 활성은 202 nCi Pb-210으로 전환되는 한편, 1.49 Ci Pb-212는 3.3 μCi Pb-210의 존재를 포함하여 이용 가능한 상태로 남아 있다. 참고로, Pb-212-TCMC-트라스투주맙의 1상 연구는 최대 21.1 M㏃/㎡의 선량을 테스트하였다. 평균 체표면적이 1.7㎡인 경우, 이 1.49 Ci Pb-212로부터 약 1500명 환자 용량이 제조될 수 있다. Ra 분획을 다시 24시간 동안 저장한다. 그 다음(EOB 후 72시간), 3.17 Ci Ra-224가 남아 있고, 2.7 Ci Pb-212를 분리할 수 있다. 동일한 경로에 따르면, 이는 약 1250명 환자 용량으로 이어질 것이다. 또한 20.1 mCi Ac-225가 Ra-225의 붕괴로부터 생성된다. 이 과정은 Pb-212의 양이 더 이상 처리 비용을 부담할 만큼 충분히 많지 않을 때까지 반복될 수 있다. 그 다음, 예를 들어 EOB 2 내지 3주 후, 최종 Ac-225 회수를 위해 Ra 분획을 저장하는 것은 여전히 선택사항일 수 있다. Ra-225 분획으로부터 Ac-225를 수득하는 큰 이점은 Ac-224, Ac-226 및 Ac-227의 오염물질이 존재하지 않을 것이라는 점이다.

조사가 광자로 수행되는 실시형태의 예시로서, Ra-225, Ra-224, 및 Ra-223의 형성에 대한 Ra-226의 광자 반응 단면적을 광자 에너지의 함수로 나타내는 도 15를 참조한다. 6 MeV 내지 12 MeV의 광자 에너지의 경우, 주로 Ra-225가 생성된다. 12 MeV의 광자 에너지는 Ra-224의 생성에 대한 임계값이다. 19 MeV의 광자 에너지는 Ra-223의 생성에 대한 임계값이다. 예에서, 1 그램의 Ra-226은 48시간 동안 광자에 의해 조사된다. 이 예에서, 생성되는 10개의 Ac-225 원자마다 1개의 Ra-224 원자가 공동 생성되며, 즉 11 MeV 내지 12 MeV의 광자 에너지에 해당한다고 가정한다. 조사 종료(end of irradiation: EOI) 후, 1일의 냉각을 수행한 후, 본 방법의 실시형태에 따라 제1 분리, 즉 Ra, Ac 및 Pb를 서로 분리하는 것을 수행한다. 실시형태에서, 중양성자 조사 표적과 동일한 분리 방법을 따를 수 있다. 이 예에서는 이전 분리 후 48시간마다 추가 분리가 또한 수행된다. 표 1의 5가지 분리에 요약된 바와 같은 후속 분리 전후의 상이한 동위원소에 대한 활성, 및 각각의 분리에 대해 EOI 후의 시간(일)을 언급한다.

본 명세서에서, 분리 중 하나에 해당하는 표의 각각의 상자는 표적에 포함된 각각의 동위원소에 대하여 2개의 줄을 포함하며: 2개 줄의 상단 줄은 해당하는 분리 전에 표적에 포함된 동위원소에 해당하고, 2개 줄의 하단 줄은 해당하는 분리 후, 즉 표적으로부터 상응하는 양의 Ac 및 Pb를 추출한 후에 표적에 포함된 동위원소에 해당한다. 이 예에서 제1 분리 동안 추출된 제1 Ac 분획은 소량의, 즉 이 예에서 0.1 mCi의 Ac-227로 오염될 가능성이 있다. 아마도, 제1 Ac 분획은 Ac-225/Bi-213 발생기에 대해서만 적합할 수 있다. 제2 분리에서, 589 mCi의 Ac-225가 추출될 수 있고, 제3 분리에서 759 mCi, 제4 분리에서 1220 mCi, 제5 분리에서 1010 mCi가 추출될 수 있다. 이 예에서는 5번의 분리를 수행하지만, 더 많은 Ac-225를 수집하기 위해 더 많은 분리를 수행할 수 있다.

이 예의 제1 Pb 분획은 또한 연속적인 Pb 분획과 비교하여 상승된 양의 Pb-210 및 Pb-214(표 1에 나타내지 않음)를 포함할 수 있다. 그러나, 이 예가 나타낸 바와 같이, 제2 분리에서, 1200 mCi의 Pb-212가 추출될 수 있고, 제3 분리에서 823 mCi, 제4 분리에서 232 mCi가 추출될 수 있다. 따라서, 제1 분획을 무시하더라도, 이 예에서 Ci 양의 Pb-212를 수득할 수 있다.

Ra로부터 Pb를 화학적으로 분리하는 것에 대한 예가 또한 추가로 논의된다. 예를 들어 Sr(또는 Pb) 수지를 사용하여, Ra로부터 Pb를 분리하는 것은 간단하다. Pb는 HNO3 중 Sr 수지에서 18-크라운-6 크라운 에터에 대해 높은 친화도를 가지므로, Ra 분획은 주로 Ra(NO3)2의 용해도에 의해 제한되는, 묽은 것에서부터 2 내지 4M의 HNO3(도 5 참조)까지 넓은 농도 범위로 로딩될 수 있다. Sr 수지는 HNO3에서 Ra에 대해 친화도가 없다(도 6 참조). HCl 매트릭스에서 Sr-수지를 로딩하는 것도 또한 가능하다. 일 실시형태에서, HCl 매트릭스는 1 내지 2M의 HCl일 수 있다(도 7에서 볼 수 있는 바와 같음). 전체 농도 범위에서 Ra에 대한 친화도가 발견되지 않았다. Pb 클로라이드 착물을 형성함으로써 Sr-수지로부터 Pb를 스트리핑하는 것은 8M HCl을 사용하여 효율적으로 수행될 수 있으며, 게다가 수지 상에 Po-210을 남길 것이다. 대안적으로, 0.1M 암모늄 시트레이트, 0.1M 암모늄 옥살레이트 또는 0.1M 글리신이 또한 Sr-수지로부터 Pb를 회수하는 데 사용될 수 있다.

일련의 DGA를 사용하여 Pb/Ra로부터 Ac를 화학적으로 분리하는 예도 또한 논의된다. Ra-226을 중양성자로 조사할 때 Ra-225가 존재하는 경우, DGA 수지는 Sr-수지와 나란히 배치될 수 있으며, DGA로부터 그로우 인(grown-in) Ac-225를 수득할 수 있다. Pb는 DGA에 의해 어느 정도 유지되고(도 8 참조), Ac는 HNO3 또는 HCl 매트릭스에서 SR-수지에 의해 유지되지 않으므로(도 9 참조), DGA는 Sr 아래에 배치되어야 한다. Ac-225는 희석된 HCl, 또는 HNO3를 사용하여 용리될 수 있다.

본 발명의 실시형태에 따르면, 상기 기재한 바와 같은 방법은 적층형 표적 조립체를 사용할 수 있다. 이와 같은 적층형 표적 조립체에서, 2개 또는 선택적으로 그 이상의 표적이 Ac-225 및 Pb-212 동위원소의 생성을 위한 하나의 조사 세션에서 동시에 사용될 수 있도록 이들 표적은 적층된다. 표적 조립체는 라듐을 포함하는 제1 표적 및 라듐을 포함하는 제2 표적의 적층을 포함한다. 빔에서 제1 표적은 주로 Ac-224에서 Ra-224를 생성하는 데 적합화될 수 있는 한편, 방사선 빔이 제1 표적을 통과한 후 진입하는 제2 표적은 주로 Ac-225를 생성한다. 예로서, RaCl2 표적과 25 MeV의 입사 빔 에너지를 사용하여, (1.51 - 0.793)0.717 g/㎠의 표적이 제1 표적으로서 빔에 배치되고, 여기서 빔은 17 MeV에서 이 표적을 빠져나온다. 다음으로, (0.793 - 0.332)0.461 g/㎠의 표적이 바로 뒤에 적층되고, 여기서 빔은 10 MeV에서 빠져나온다. 이러한 방법으로, 동위원소 생성의 최적화가 얻어졌다. 적층된 표적의 예는 도 11에 나타나 있다.

중양성자 조사의 경우에, 유사한 예를 들 수 있다. 빔에서 제1 표적은 주로 Ac-224를 생성하는 데 사용될 수 있는 한편, 제2 표적은 주로 Ac-225를 생성한다. Ra-224 및 Ra-225 생성에 대한 단면적은 양성자 조사와 비교하여 중양성자 조사에 대해 더 두드러진다. 예에서 도 2에 나타낸 데이터를 기반으로 하여, 제1 표적 상에서 50 MeV에서 중양성자는, Ac-225 생성이 지배적으로 되는 약 22 MeV까지 주로 Ac-224를 생성할 것이다. Ra-225 및 Ra-224는 제1 표적에서 주로 생성된다. 예로서, RaCl2 표적 및 50 MeV의 입사 빔 에너지를 사용하여, (3.062 - 0.97)2.092 g/㎠의 표적이 제1 표적으로서 빔에 배치되고, 여기서 빔은 25 MeV에서 표적을 빠져나온다. 다음으로, (0.97 - 0.224)0.746 g/㎠의 표적이 바로 뒤에 적층되고, 여기서 빔은 10 MeV에서 빠져나온다. 이러한 방법으로, 동위원소 생성의 최적화가 가능하다.

제1 표적으로부터 생성된 Ac-225는 더 많은 양의 Ac-227을 가지며, 이는 Ac-225/Bi-213 발생기의 생성에 대해서만 적합할 수 있다.

예시로서, 본 발명은 이로 제한되지 않으며, 본 발명의 실시형태의 특성 및 이점을 나타내는 실험 결과의 예가 이제 하기에서 논의될 것이다.

제1 예에서, RaCl₂의 양성자 조사가 고려된다. 양성자의 산출된 범위를 모델링 소프트웨어를 사용하여 이론적으로 평가하였으며, 결과는 표 2에 나타나 있다.

표적 물질의 두께는 g/㎠(두께에 밀도를 곱한 값)로 표현된다. RaCl2의 밀도가 2 g/㏄인 경우, RaCl2에서 25 MeV 양성자의 산출된 범위는 1.51 g/㎠/2 g/㎤ = 0.755㎝이다. 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 10 MeV 미만에서는 Ac-225의 보다 현저한 생성이 없는 반면, 양성자는 여전히 표적에서 에너지를 열(1.6×10-12 J/양성자)로 방출한다. 따라서, 본 발명의 실시형태에 따르면, 표적은 올바른 에너지 범위로 조정되어 양성자가 약 10 MeV에서 표적 물질을 빠져나온다. 25 MeV RaCl2 표적의 경우, 이는 1.51 - 0.332 = 1.178 g/㎠이거나, 2 g/㏄ 표적의 경우 0.589 ㎝이다.

제2 예에서, RaCl₂의 중양성자 조사가 고려된다. 중양성자의 산출된 범위를 모델링 소프트웨어를 사용하여 이론적으로 평가하였으며, 결과는 표 3에 나타나 있다.

양성자(표 2)와 중양성자(표 3)에 대한 범위 데이터를 비교하면, 특정 에너지에서 중양성자의 범위는 양성자에 대한 해당 범위보다 상당히 더 낮지만, 더 높은 에너지에서 더 높은 단면적(도 2 참조)은 상기 효과를 보상하는 더 높은 수득 가능한 수율을 초래한다는 것이 명확하다.

제3 예에서, Ra(NO3)2, Ra(OH)2(전기도금됨) 및 RaCO3가 조사될 수 있는 것을 포함하여 대안적인 표적에 대한 양성자 조사를 연구하였다. 이들 화합물에서 양성자 범위는 표 4에 나타나 있다.

화합물 간의 범위 차이는 다소 제한적이다. 또한 중양성자의 경우, 화합물 간에 유의한 차이가 없다.

다음 예에서는, 동위원소를 유도하기 위한 전체 실험을 논의한다. 과거 Th-228(T1/2: 1.913y) 생성으로부터 이용 가능한 분리 및 정제된 Th-229의 공급원(원래 Th-228의 소량이 존재함(약 15 k㏃))이 Ac-225를 생성하는 데 사용된다. 이 분리 과정에서, 또한 Ra-225도 별도로 수집된다. Th-228은 Ra-224를 통해 붕괴되므로, Ra-224 활성은 Th/Ac/Ra 분리 지점에서 Th-228 활성과 평형 상태에 있으며, Ra-225와 동일한 분획으로 수집된다. 이러한 라듐 분획은 실험을 위한 출발 용액이다.

약 6.3 M㏃ Th-229 공급원의 Th-229/Ra-225/Ac-225 분리 후, 4M HNO3 매트릭스 중 Ra 분획(약 40 내지 45㎖)을 Triskem 진공 상자를 사용하여 추출 크로마토그래피에 의해 추가로 처리하였다.

제1 단계에서, Pb-212 및 Ac-225의 첫 번째 회수를 수행하였다. 약 24시간 후, HPGe 분석을 위해 Ra 분획으로부터 1㎖ 샘플을 취하여 Ra-225 활성을 검증하고, Ra-225/Ac-225 및 Ra-224/Pb-212 평형 매개변수를 얻었다(Pb S1). 일련의 2㎖ Sr 카트리지 및 2㎖ DGA 카트리지(Sr 아래의 DGA)를 10㎖ 4M HNO3로 전처리하였다. 다음으로 10㎖(5 BV)의 Ra 분획을 칼럼에 로딩하였다. Pb-212는 Sr 수지에 의해 유지되었다. Ac-225는 Sr을 통과하였지만 DGA 수지에 의해 유지되었다. Ra-225/Ra-224는 두 수지를 모두 통과하였다. Sr 수지를 10㎖(5 BV)의 1M HNO3로 헹구었다. Sr 및 DGA 수지에 의해 Pb 및 Ac는 정량적으로 유지되었다. DGA 및 Sr-수지 각각에서 Ac 및 Pb에 대한 k'이 여전히 충분히 높기 때문에 4M 대신 1M의 HNO3를 선택하였고, 이러한 더 낮은 HNO3 농도는 산 농도를 너무 많이 증가시키지 않으면서 분획을 증발/증류시켜 원래 부피(또는 이에 근접한 부피)로 되돌릴 수 있게 한다. 이는 HNO3 용액에서 Ra의 용해도가 작용하기 시작할 때 중요할 수 있다. 총 20㎖를 수집하였다(Pb S2). Sr 수지 아래에서 DGA를 제거하였다. 10㎖의 8M HCl을 사용하여 Sr 수지로부터 Pb-212를 용리하였다(Pb S3). 추가 10㎖의 8M HCl을 Sr 수지에 첨가하여 테일링을 검증하였다(Pb S4). 10㎖의 0.1M HCl을 사용하여 DGA로부터 Ac-225를 용리하였다(Pb S5).

두 번째 단계에서, Pb-212 및 Ac-225의 두 번째 회수를 수행하였다. 첫 번째 Pb/Ac/Ra 분리 24시간 후, 제1 부분의 Ra 분획인 Pb S2(10㎖의 4M HNO3 + 10㎖의 1M HNO3)로부터 직접 출발하여 상기 기재한 과정을 반복하였다. 일련의 2㎖ Sr 카트리지 및 2㎖ DGA 카트리지(Sr 아래의 DGA)를 10㎖의 4M HNO3로 전처리하였다. 다음으로 20㎖(10 BV)의 Pb S2를 칼럼에 로딩하였다. Pb-212는 Sr 수지에 의해 유지되었다. Ac-225는 Sr을 통과하였지만 DGA 수지에 의해 유지되었다. Ra-225/Ra-224는 두 수지를 모두 통과하였다. Sr 수지를 10㎖(5 BV)의 1M HNO3로 헹구었다. Sr 및 DGA 수지에 의해 Pb 및 Ac는 정량적으로 유지되었다. 총 30㎖를 수집하였다. Sr 수지 아래에서 DGA를 제거하였다. 10㎖의 8M HCl을 사용하여 Sr 수지로부터 Pb-212를 용리하였다(Pb S6). 추가 10㎖의 8M HCl을 Sr 수지에 첨가하여 테일링을 검증하였다(Pb S7). 10㎖의 0.1M HCl을 사용하여 DGA로부터 Ac-225를 용리하였다(Pb S8).

상기 예를 해석하기 위해, 시간에 따른 Pb-212 활성 붕괴를 고려해야 한다. Pb-212가 Ra-224 및 Ac-225로부터 분리되면, 더 이상 Pb-212가 Ra-224로부터 생성되지 않고 Pb-212의 붕괴는 이의 활성을 감소시킨다. 예를 들어, 측정 시간 5시간 후, 나머지 Pb-212 활성은 측정 시작 이후 단지 72%에 불과하다. 붕괴는 붕괴 시간의 함수로서 도 12에 나타나 있다.

Ra(224+225) 분획으로의 추가 Pb-212 및 AC-225 성장도 또한 고려해야 한다. Pb/Ac/Ra 분리를 수행하고, Ra 분획을 수집하면, Pb-212 및 Ac-225/Bi-213은 성장하기 시작한다. 도 13 및 도 14는 내성장(ingrowth) 속도를 예시한다. 이러한 이유로, Sr 및 DGA 수지를 뚫고 나온 미량의 Pb-212 및 Ac-225는 새로 생성된 Pb-212 및 Ac-225에 의해 즉시 차폐되므로, 검출될 수 없다.

붕괴 및 내성장에 대한 보정 없이 감마 분광법의 결과가 하기 표에 나타나 있다.

Ra 및 Ac로부터 분리한 제1 Pb 분획(S3 및 S6)은 5 BV의 8M HCl에서 Pb-212를 수집한다. 공급 칼럼 및 카트리지의 헹굼을 단지 5 BV의 1M HNO3로 수행하였으므로, 미량의 Ra-225가 여전히 Pb 분획에서 보인다. S3 및 S6 둘 다에 대해, 이는 약 0.08%이거나, DFRa가 10³ 초과이다. 추가적인 5 내지 10 BV의 1 내지 4M HNO3로 Sr 수지를 헹구는 것은 이러한 산 매트릭스에서 매우 높은 k' Pb로 인해 Pb-212의 누출 없이 아마도 수행될 수 있으며(도 12 참조), 추가로 DFRa를 증가시킬 것이다. 8M HCl이 Sr 수지로부터 Pb를 회수하는 데 사용될 수 있는 것으로 나타나지만, 또한 시트레이트 및 옥살레이트와 같은 (착화) 대체물이 이러한 목적으로 사용될 수 있다.

제2 Pb 분획(S4 및 S7)은 잔류 Pb-212, 및 미량의 Ra를 거의 포함하지 않는다. 이는 5 BV의 8M HCl에서 Pb-212의 회수(S3 및 S6)가 거의 정량적임을 나타낸다. Ra 분획(S2)은 거의 모든 Ra를 회수한다. Ac-225(Bi-213) 및 Pb-212의 활성은 Ra-225/Fr-221 및 Ra-224로부터의 내성장에 의해 설명된다.

DGA로부터의 Ac 분획(S5 및 S8)은 예상한 바와 같이 Ac를 수집하고 회수하며, 이 분획에서 Pb는 발견되지 않는다. Pb 분획과 같이, 칼럼 및 카트리지를 헹구기 위한 소량의 BV로 인해 이 분획에서 가시적인 미량의 Ra가 생긴다. S5의 경우 이는 0.04%이고, S8의 경우 이는 0.05%이다. 경험상 DGA는 검출 가능한 Ac의 누출 없이 10 BV의 1 내지 4M HNO3로 헹궈질 수 있는 것으로 알려져 있으며, 이러한 헹굼은 DFRa를 추가로 증가시킬 것이다.

또한 파트 2에 대해 수행된 과정이 파트 1보다 덜 효과적이라는 표시는 없다. Ac-225는 거의 같은 양으로 수집된다. 하루 후 Ra-225의 붕괴는 단지 4.6%이고, 수집 후 및 측정 동안 Ac-225의 붕괴는 덜 두드러진다. Pb-212 측정 활성은 수집 시간 및 측정 시간에 따라 크게 달라진다. Ac-225 생성을 추구할 때, 공동 생성된 Ac-224/Ra-224/Pb-212는 여전히 큰 추가적인 노력 없이 재활용될 수 있다. 따라서 Ac-224의 공동 생성은 Ac-225를 생성할 때 반드시 부정적인 측면으로 간주되어서는 안 된다. 표적으로 들어가는 양성자/중양성자 에너지는 유연하며 최대 Ac-225 생성, Ac-224 생성 최소화, 또는 둘 다의 생성 최대화를 위해 최적화될 수 있다. 적층형 표적 설계는 처리 효율성을 증가시킬 수 있다.

제1 Ra/Ac 분리 후 라듐 분획을 추가로 처리할 때, Ac-225 및/또는 Pb-212는 여러 번 분리될 수 있다. 특히 중양성자 조사의 경우, Ra-224 및 Ra-225는 Pb-212 및 NCA Ac-225의 귀중한 공급원이 될 것이다. 일련의 Sr 수지 및 DGA를 기반으로 하여, 이 과정을 여러 번 반복하여 관심 핵종을 생성할 수 있다.

Claims (15)

1. Pb-212 및 Ac-225 동위원소를 생성하는 방법으로서,
   - 적어도 Ac-225 동위원소 및 Ac-224 동위원소를 생성하기 위해 Ra-226 함유 표적을 하전된 입자 및/또는 광자로 조사하는 단계,
   - 냉각 시간 후, 라듐을 함유하는 나머지 분획으로부터 악티늄을 분리하기 위해 크로마토그래피를 적용하는 단계, 및
   - 제1 추가 대기 시간 후, 라듐을 함유하는 나머지 분획으로부터 Pb를 분리하기 위해 HNO₃ 및/또는 HCl에서 추출용매로서 18-크라운-6 에터 또는 18-크라운-6 에터의 등가물을 갖는 수지를 사용하는 추출 크로마토그래피를 적용하는 단계
   를 포함하는, 동위원소를 생성하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 Ra-226 함유 표적은 RaCl2, Ra(NO3)2, Ra(OH)2 또는 RaCO3 중 임의의 것을 포함하는, 동위원소를 생성하는 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하전된 입자로 조사하는 단계는 양성자로 조사하는 것 및/또는 중양성자로 조사하는 것을 포함하는, 방법.
4. 제3항에 있어서, 상기 하전된 입자로 조사하는 단계는,
   - 입사 빔 에너지가 적어도 18 MeV인 양성자로 조사하는 것, 또는
   - 입사 빔 에너지가 적어도 20 MeV인 중양성자로 조사하는 것
   을 포함하는, 동위원소를 생성하는 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 추가 대기 시간 후에 적용되는 제2 추가 대기 시간 후, 추가 추출 크로마토그래피 공정이 라듐을 함유하는 나머지 분획으로부터 Pb를 추가로 분리하기 위해 적용되는, 동위원소를 생성하는 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 라듐을 함유하는 나머지 분획으로부터 Pb를 분리하는 것은 HNO₃ 및/또는 HCl에서 추출용매로서 18-크라운-6 에터를 갖는 수지를 사용하는 추출 크로마토그래피를 기반으로 하는, 동위원소를 생성하는 방법.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하전된 입자로 조사하는 단계는 중양성자로 조사하는 것을 포함하되, 상기 방법은 DGA를 사용하는 추출 크로마토그래피를 기반으로 하여 라듐을 함유하는 나머지 분획으로부터 Ac-225를 분리하는 단계를 추가로 포함하는, 동위원소를 생성하는 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Ra-226 함유 표적을 조사하는 것은 단일 조사 빔 적층 표적을 사용하여 조사하는 것을 포함하며, 상기 적층 표적은 제1 입사 빔 에너지를 갖는 하전된 입자로 조사하기 위한 제1 표적 및 제2 입사 빔 에너지를 갖는 하전된 입자로 조사하기 위한 제2 표적을 포함하고, 상기 제1 입사 빔 에너지는 상기 제2 빔 에너지보다 더 높고, 단일 조사 빔이 먼저 상기 제1 표적에 진입하고 상기 제1 표적을 떠난 후 상기 제2 표적에 진입하도록 상기 제1 표적과 상기 제2 표적이 적층되고 배열되는, 동위원소를 생성하는 방법.
9. 제8항에 있어서, 상기 라듐을 함유하는 나머지 분획으로부터 Pb를 분리하기 위한 추출 크로마토그래피를 적용하는 것은 상기 제2 표적이 아니라 상기 제1 표적에 대해 수행되는, 동위원소를 생성하는 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 표적의 두께와 밀도의 곱은 상기 제2 표적의 두께와 밀도의 곱보다 더 큰, 동위원소를 생성하는 방법.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 수득한 Pb-212 동위원소를 포함하는 화합물.
12. 제11항에 있어서, 상기 화합물은 Pb-210 미량을 포함하는, 화합물.
13. 표적화된 알파 요법을 위한, 제11항 또는 제12항에 따른 화합물의 용도.
14. Ac-225 동위원소 및 Pb-212 동위원소의 생성에 사용하기 위한 표적 조립체로서, 라듐을 포함하는 제1 표적과 라듐을 포함하는 제2 표적의 적층체를 포함하는, 표적 조립체.
15. 제14항에 있어서, 상기 제1 표적의 두께와 밀도의 곱은 상기 제2 표적의 두께와 밀도의 곱보다 더 큰, 표적 조립체.

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