KR20220063208A

KR20220063208A - Syngap1 뇌병증의 치료

Info

Publication number: KR20220063208A
Application number: KR1020227011639A
Authority: KR
Inventors: 테리 세브리; 존 메센하이머; 도나 거터맨
Original assignee: 지네르바 파마슈티컬스, 인코포레이티드
Priority date: 2019-09-17
Filing date: 2020-09-16
Publication date: 2022-05-17
Also published as: EP4031119A4; AU2020348310A1; BR112022004175A2; CA3151171A1; JP2022547136A; CN114401713A; AU2020350605A1; JOP20220054A1; EP4031119A1; CA3150617A1; CN114423416A; WO2021055499A1; JP2022547922A; KR20220066091A; BR112022004272A2; IL291363A; MX2022003194A; JOP20220061A1; US20210077421A1; EP4031120A4

Abstract

본 기술은 칸나비디올(CBD)의 유효량을 대상체에게 경피 투여함으로써 SYNGAP1 뇌병증을 치료하는 방법에 관한 것으로, SYNGAP1 증상이 대상체에서 치료된다.

Description

SYNGAP1 뇌병증의 치료

관련 출원

본 출원은 2019년 9월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 62/901,651의 이익을 주장한다. 상기 출원의 전체 교시내용은 본원에 참고로 포함된다.

기술분야

본 개시내용은 칸나비디올(CBD)의 유효량을 SYNGAP1 뇌병증의 치료가 필요한 대상체에게 경피 투여함으로써 SYNGAP1 뇌병증을 치료하는 방법에 관한 것이다.

칸나비노이드는 대마초 식물에서 발견되는 일종의 화학적 화합물이다. 대마초에 함유된 두 가지 주요 칸나비노이드는 칸나비디올 또는 CBD, 및 △9-테트라하이드로칸나비놀 또는 THC이다. CBD에는 THC의 향정신성 효과가 없다. 연구는 CBD가 관절염 및 암과 같은 장애를 치료하는 데 사용될 수 있음을 보여주었다.

EPIDIOLEX 경구 CBD 용액은 아동 치료용으로 승인되었다. 그러나, 경구 전달은 위장(GI) 유해 사례로 변환되어, 예를 들어, EPIDIOLEX 라벨은 이의 환자의 32%에서 경면(somnolence)과 진정을 보고했으며 용량과 관련이 있었다(EPIDIOLEX Cannabidiol Oral Solution Label (June 2018)). 경구 CBD는 또한 위산에서 THC로 분해될 가능성이 있으며, 이는 원치 않는 향정신성 효과 등과 관련될 수 있다.

개요

발작 및 행동 문제를 포함하는 SYNGAP1 뇌병증 증상에 대한 치료가 필요하다. 또한, 자폐 스펙트럼 장애는 SYNGAP1 환자에서 치료되어야 하는 흔한 동반이환이다. 행동 증상의 임의의 이점을 상쇄하거나 행동 문제의 영향을 악화시킬 수 있는, 경면, 무기력, 금단, 진정과 같은 원치 않는 부작용을 일으키지 않는 치료법이 필요하다.

2019년 5월 31일 금요일에 미국 식품의약국 식품 안전 및 응용 영양 센터는 "대마초 또는 대마초 유래 화합물을 함유하는 제품에 대한 과학적 데이터 및 정보"라는 제목으로 공청회 (파트 15) 회의를 개최하였다. SYNGAP 교육 연구 재단인 Bridge the Gap의 회장 겸 CEO인 Monica Weldon은 공청회에서 다음과 같이 연설했다. Monica Weldon은 SYNGAP 치료의 필요성에 대해 연설했다. 그녀는 자녀가 SYNGAP 증상을 가진 부모의 관점을 설명하는 것을 도우면서 연설을 시작했다:

당신의 자녀를 위한 FDA 승인 제품이 없다는 말을 듣는다고 상상해 보십시오. 발작, 감정 장애 및 당신의 자녀가 말이 서툴기 때문에 의사소통 불가능을 특징으로 하는, 의사가 거의 이해하지 못하는 희귀한 유전 장애를 당신의 자녀가 겪고 있는 모습을 상상해보십시오. 자녀의 문제를 치료하고 심지어 무엇이 잘못되었는지 알아내기 위해서라도, 자녀를 위해 부모 또는 이질적인 간병인의 입장이 되어 보십시오[원문 대로].

이제 CBD를 포함시키세요. 모든 혼란스러운 설명, 파생 제품, 모호한 복용량 권장사항, 만병통치약(cure-all) 마케팅에 이어 주변에 모호한 법적 환경을 만들고 이제 막 CBD의 와일드 웨스트(Wild West)를 만들었습니다.

많은 소아 희귀 질환 옹호자들과 마찬가지로, 우리는 특히 우리 자녀에게 도움이 될 새로운 치료법에 민감합니다.

환자와 그 가족은 특히 SYNGAP1에 대한 표적 요법을 개발하기 위해 연구자와 긴밀히 협력하고 있기 때문에 잠재적인 치료에 대한 지침과 신뢰할 수 있는 교육 자료를 찾고 있습니다. 우리에게는 자녀를 위한 승인된 표적 요법이 없습니다. 따라서 우리는 SYNGAP1 증상을 완화하기 위해 약물 및 천연 약제의 단기 용도 변경에 집중하고 있습니다.

CBD 기반 의약품과 OTC CBD 제품이 항상 화제가 되고 있습니다. 조직으로서 우리의 가장 큰 과제는 이를 어떻게 다룰지 입니다. 이 단계에서 안전성, 효능, 제품 무결성, 약물 상호작용에 관한 추가의 과학적 연구가 필요하며 추가로 CBD 연구가 우리의 많은 질문에 답할 것입니다.

본 개시내용은 SYNGAP 교육 연구 재단인 Bridge the Gap의 회장 겸 CEO에 의해 논의된 필요성을 다룬다. 본 개시내용은 칸나비디올(CBD)의 유효량을 대상체에게 경피 투여하는 단계를 포함하여, 행동 문제 및 SYNGAP1 발작의 하나 이상의 SYNGAP1 증상을 포함하는 SYNGAP1 뇌병증을 치료하는 방법에 관한 것으로, 행동 문제와 같은 하나 이상의 SYNGAP1 증상이 대상체에서 치료된다.

하나 이상의 행동 문제의 치료는 하나 이상의 행동 문제의 감소를 포함할 수 있다. 하나 이상의 행동 문제는 사회적 회피, 주의력 결핍, 충동성, 기분 이상, 부주의, 충동성, 또는 신체적 공격성을 포함한다.

일부 구현예에서, 치료된 SYNGAP1 증상은 발작이다. 일부 구현예에서, SYNGAP1 발작은 대상체가 30일 이내에 35% 반응자, 50% 반응자, 또는 90% 반응자가 되도록 치료된다. 일부 구현예에서, 치료는 SYNGAP1 발작의 약 25% 내지 약 45% 감소를 포함한다. SYNGAP1 발작은 초점 장애 인식 발작(FIAS: focal impaired awareness seizure) 또는 무긴장성 발작(AT: atonic seizure) 중 적어도 하나일 수 있다.

2개 이상의 SYNGAP1 증상이 치료될 수 있다. 일부 구현예에서, 2개 이상의 치료된 SYNGAP1 증상은 행동 문제 및 SYNGAP1 발작이다. 행동 문제의 치료는 하나 이상의 행동 문제의 감소를 포함하고, SYNGAP1 발작의 치료는 SYNGAP1 발작의 약 25% 내지 약 45% 감소를 포함한다. SYNGAP1 발작은 초점 장애 인식 발작(FIAS) 또는 무긴장성 발작(AT) 중 적어도 하나일 수 있다.

일부 구현예에서, 치료는 매일의 만족도 및 웰빙의 개선을 포함한다. 치료는 인지 및 인식의 개선일 수 있다. 치료는 또한 초점 장애 인식 발작 및 경련성 발작에서의 의미있는 월간 감소일 수 있다.

CBD의 유효량은 1일 약 250 mg과 약 1000 mg 사이일 수 있다. 일부 구현예에서, CBD의 유효량은 1일 약 250 mg에서 개시되고 1일 약 500 mg 용량 또는 1일 약 1000 mg까지 적정된다. CBD의 유효량은 1일 약 50 mg에서 개시되고 1일 약 250 mg까지 적정될 수 있다. 일부 구현예에서, CBD의 유효량은 1일 250 mg에서 개시된다. CBD의 유효량은 1일 500 mg에서 개시될 수 있다. 일부 구현예에서, 500 mg의 1일 용량 및 1000 mg의 1일 용량은 체중이 25 kg을 초과하는 환자에게 투여된다. CBD는 1일 1회 용량으로 또는 1일 2회 용량으로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 유효량은 1일 750 mg 또는 1일 1000 mg이다.

CBD는 젤로 제형화될 수 있다. 일부 구현예에서, CBD는 침투-강화 젤로서 제형화된다. 젤은 1% (wt/wt) CBD와 7.5% (wt/wt) CBD 사이를 함유할 수 있다. 일부 구현예에서, 젤은 4.2% (wt/wt) CBD를 함유한다. 일부 구현예에서, 젤은 7.5% (wt/wt) CBD를 함유한다.

일부 구현예에서, 경피 제제는 크림, 고약, 로션, 또는 연고일 수 있다. CBD는 붕대, 패드 또는 패치에 의해 전달될 수 있다.

CBD는 대상체의 상완(upper arm)과 어깨에 경피 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, CBD는 대상체의 대퇴부 또는 등에 경피 투여된다.

CBD는 합성 CBD일 수 있다. CBD는 정제된 CBD일 수 있다. CBD는 식물 유래일 수 있다.

칸나비디올(CBD)의 유효량의 경피 투여는 CBD의 경구 투여에 비해 적어도 하나의 유해 사례 또는 부작용의 강도를 감소시킬 수 있다. 적어도 하나의 유해 사례 또는 부작용은 위장(GI) 유해 사례일 수 있다. 적어도 하나의 유해 사례 또는 부작용은 간 기능일 수 있다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 유해 사례는 경면이다. 일부 구현예에서, 경면의 빈도 및 강도는 유해 사례로서 감소된다.

도 1은 발작 빈도의 감소 및 50% 초과 반응자 비율의 표이다.

칸나비디올(CBD)의 유효량을 대상체에게 경피 투여함으로써 대상체에서 하나 이상의 행동 문제 또는 SYNGAP1 발작을 포함하는 SYNGAP1 뇌병증 증상을 치료하는 방법이 본원에서 제공되며, 하나 이상의 행동 문제 또는 SYNGAP1 발작이 대상체에서 치료된다.

실시예에 요약된 시험 - 2상 공개 라벨 임상 시험 - 은 SYNGAP1 뇌병증과 드라베 증후군(DS: Dravet Syndrome) 및 레녹스-가스토 증후군(LGS: Lennox-Gastaut Syndrome)을 포함하지만 이에 제한되지 않는 기타 희귀 발달 및 간질성 뇌병증(DEE)의 이질적인 군에서 CBD의 경피 투여의 안전성과 효능을 평가하였다. 가장 흔하고 쇠약하게 만드는 SYNGAP1 뇌병증 발작 유형 중 일부는 초점 인식 장애 및 경련성 발작이다. SYNGAP1 발작과 같은 이러한 발작 유형을 경험한 SYNGAP1 뇌병증을 가진 환자는 26주의 치료 기간에 걸쳐 최대 73%의 발작 감소를 경험하였다. 연구에서 간병인에 의한 정성적 평가는 개선된 기분, 다른 사람에 관여, 학습 능력, 경계심, 학교 출석뿐만 아니라 인지 증상을 포함하여 행동 문제가 개선되었음을 나타낸다.

정의

본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 인간과 같은 대상체에서 병태, 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상(예컨대 행동 증상)의 경감, 개선, 완화 또는 해소, 또는 병태, 질환 또는 장애와 관련된 확인 가능한 측정의 개선을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "임상 효능"은 식품의약국(FDA) 또는 임의의 외국 상대, 임상 시험을 통해 나타낸 바와 같이 인간에서 원하는 효과를 일으키는 능력을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "칸나비디올" 또는 "CBD"는 칸나비디올; 칸나비디올 프로드럭; 칸나비디올의 약학적으로 허용되는 염, 칸나비디올 프로드럭, 및 칸나비디올 유도체를 포함하는 칸나비디올의 약학적으로 허용되는 유도체를 지칭한다. CBD는 2-[3-메틸-6-(1-메틸에틸)-2-사이클로헥센-1-일]-5-펜틸-1,3-벤젠디올뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 대사산물(예를 들어, 피부 대사산물), 및 대사 전구체를 포함한다. CBD의 합성은, 예를 들어, 문헌[Petilka et al.,　Helv. Chim. Acta,　52:1102 (1969) 및 Mechoulam et al.,　J. Am. Chem. Soc.,　87:3273 (1965)]에 기재되어 있으며, 이들은 인용에 의해 본원에 포함된다.

본원에 사용된 용어 "행동 문제"는 사회적 의사소통, 기분, 반항적이고 도전적인 행동, 짜증 및 자해 또는 언어 장애(language impairment deficit) 또는 퇴행과 같은 행동 결함 또는 퇴행을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "경피 투여"는 CBD가 피부에 침투하기에 효과적인 조건 하에 CBD를 환자 또는 대상체의 피부와 접촉시키는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "SYNGAP1 발작"은 SYNGAP1 대상체에서의 발작을 지칭한다. 이러한 발작은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 본원에 기재된 발작 군에 속한다: 전신 긴장성-간대성(generalized tonic-clonic) ("1차 전신 긴장성-간대성') 발작, 초점 장애 인식 발작; 초점에서 양측 긴장성-간대성 발작; 운동 징후를 동반한 초점 인식 발작; 긴장성 발작; 간대성 발작; 및 긴장성 발작.

염색체 6p21.32에 위치한 SYNGAP1은 주로 흥분성 뉴런의 시냅스후 시냅스에서 발현된다. SYNGAP1은 N-메틸-D-아스파테이트 수용체(NMDAR) 복합체의 일부로 존재하는 흥분성 글루타메이트성 뉴런의 시냅스후 밀도(PSD: postsynaptic density)의 풍부한 구성요소인 복합 단백질이다. SYNGAP1은 시냅스 구조와 기능을 조절하는 단백질을 코딩하는 많은 유전자 중 하나이다. SYNGAP1의 상실은 학습 및 기억, 발작 역치 및 행동 문제에 중요한 신경 항상성 및 발달에 주요한 결과를 갖는다. SYNGAP1은 시냅스 발달, 구조, 기능 및 가소성에 필수적이다(Sheng and Kim, 2011).

SYNGAP1 기능장애에 의해 가장 심하게 파괴되는 신경 경로 및 뇌 영역에는 시냅스전 CB₁ 수용체와 역행성 엔도카나비노이드 신호전달 시스템이 포함되어 있어 칸나비디올 및 기타 칸나비노이드 치료제가 신경 항상성 및 시냅스 가소성의 회복을 촉진하여 학습, 기억 및 정서적 행동의 조절에서 신경 기능을 증가시키는 것을 목적으로 할 수 있다.

SYNGAP1 지적 장애는 유아기에 명백한 중등도 내지 중증 지적 장애를 특징으로 하는 신경 장애이다. 가장 초기의 특징은 앉기, 서기 및 걷기와 같은 언어 및 운동 기술의 발달이 지연되는 것이다. 이 병태를 가진 많은 사람들은 운동 기술의 어려움에 원인이 되는 약한 근긴장도(저긴장증)를 갖고 있다. 영향을 받는 일부 개인은 이미 습득한 기술을 상실한다(발달 퇴행).

심각한 SYNGAP1 변이체를 가진 환자는 IQ가 매우 낮고(< 50), 대부분 말이 서툴고, 충동성 및 도전적 행동과 같은 여러 동반이환 병태를 가질 수 있다. SYNGAP1은 신생(자발적, 비유전적) 돌연변이에 의해 야기된다. 다른 행동 이상은 부주의, 충동성 및 신체적 공격성(때리기, 물기)을 포함한다. 기분 변화, 시무룩함 및 경직 또한 많은 아동에게서 보고된다.

SYNGAP1 발작은 일반적으로 표준 항간질 약물(AED)에 대해 불응성이다. 그 결과, 발작간 간질형 파형(interictal epileptiform discharge)을 억제하는 데 효과적인 것으로 간주되는 AED(예를 들어, 벤조디아제핀, 발프로산, 및 라모트리진), 면역조절 요법(예를 들어, 코르티코스테로이드, 정맥 면역글로불린[IVIG], 혈장교환술), 케톤생성 식이 및 수술 옵션의 보다 적극적인 보조 사용이 종종 고려된다.

치료 불응성 및 대조군 시험의 증거가 있는 제한된 승인 의약품을 감안할 때, 임상의는 주로 임상 경험 또는 공개 라벨 시험에 기반한 시행 착오 방식으로 표준 AED를 종종 사용하게 된다.

Vlaskamp 등은 SYNGAP1 돌연변이 또는 미세결실이 있는 57명의 환자의 환자 코호트(53% 남성, 중앙값 8세)를 조사하였다(Vlaskamp et al., "SYNGAP1 encephalopathy: A distinctive generalized developmental and epileptic encephalopathy" Neurology 2019;92:e96-e107 (2019)). 표 1은 돌연변이, 변이체 또는 미세결실이 있는 SYNGAP1 환자의 표현형 프로파일을 요약한 것이다.

표 1에 대해, 하기 약어는 다음을 의미한다: EM은 결신이 있거나 없는 눈꺼풀 근간대경련증이고 ID는 지적 장애이다. 환자가 누락된 정보를 가지고 있는 경우, 이 변수에 대해 알려진 정보를 가진 환자 수를 나타내는 분모가 제공된다. 분모가 없으면, 모든 환자에 대한 정보가 있었다. 섭식 문제에는 불량한 섭취, 폭식과 함께 조절되지 않는 섭식, 먹을 수 없는 대상 섭식, 유아기에 액상 음식에서 고형 음식으로의 전환 어려움, 및 씹고 삼키는 데 어려움이 포함된다.

추가로 표 1과 관련하여, 발달 지연은 56명의 환자 중 55명(96%)에서 출생 직후 확인되었고 모두 발작 발병 전에 선행되었다. 56명의 환자에서 발작이 발병하면서 발달이 퇴행하거나 정체되었다. 언어에 심각한 손상을 입었고 2세 내지 33세의 12명의 환자가 말이 서툴렀다. ID는 57명의 환자 중 55명에서 나타났고, 50명은 중등도 내지 중증, 5명은 경증이었다. 행동 문제는 56명의 환자 중 41명(73%)에서 나타났고 공격성, 자해, 및 짜증을 동반한 반항적이고 도전적 행동으로 종종 심각했다. ASD는 30명(53%)의 환자에서 진단되었다.

워싱턴 대학교 간병인 스트레스 척도(UW-CSS: The University of Washington Caregiver Stress Scale)

UW-CSS는 18세 미만 아동의 간병인이 경험한 스트레스를 측정하여 심각한 간질을 가진 아동의 간병인에게 중요한 스트레스 영역을 다루기 위해 개발되었다. 워싱턴 대학교 간병인 스트레스 척도(UW-CSS) 버전 1 사용자 가이드. 2017; Jensen et al., "Life impact of caregiving for severe childhood epilepsy: Results of expert panels and caregiver focus groups" Epilepsy Behav (2017).

간질 및 학습 장애 삶의 질(ELDQOL: The Epilepsy and Learning Disabilities Quality of Life)

간질 및 학습 장애 삶의 질(ELDQOL) 척도는 발작 중증도, 발작 관련 부상, AED 부작용, 행동, 기분, 신체, 인지 및 사회적 기능, 부모의 관심, 의사소통, 전반적인 QOL 및 전반적인 건강을 다루는 설문지이다.

아동에 대한 수면 장애 척도(SDSC: Sleep Disturbance Scale for Children)

SDSC는 아동의 수면 장애를 평가하고 임상 스크리닝 및 연구에 사용하기에 적합한 수면 장애의 전반적인 측정을 제공하기 위해 만들어졌다. 개발자 Bruni와 동료들은 6세 내지 15세의 아동에게 영향을 미치는 수면 어려움을 나타내는 6개 카테고리를 개발하였다: 수면 시작 및 유지, 수면 호흡 장애, 각성/악몽(arousal/nightmare), 수면-각성 이행(sleep-wake transition), 과도한 경면 및 수면 다한증(야간 발한) [Bruni et al, "The Sleep Disturbance Scale for Children (SDSC). Construction and validation of an instrument to evaluate sleep disturbances in childhood and adolescence" J Sleep Res 5(4):251-61 (1996)]. 환자/부모는 5점 척도를 사용하여 1(전혀 그렇지 않음)에서 5(항상)까지의 빈도를 나타낸다. 점수가 높을수록 더 심각한 수면 장애를 나타낸다. 6가지 수면 장애 카테고리 각각에 대한 점수를 집계하고 전체 점수를 계산한다[Shahid et al. (eds.), STOP, THAT and One Hundred Other Sleep Scales 82:331-332 (Springer Science+Business Media, LLC 2012)].

정성적 간병인 피드백

일상 활동, 학교 출석 및 경계심과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 환자 및 가족에 대한 개선, 악화 또는 변화 없음에 대한 정성적 평가. 예로, 임상의는 26주차에 정성적 간병인 피드백을 캡처하도록 요청받았는데 이때 다음과 같은 질문을 요청받았다: (1) "[환자명]이 젤을 사용한 이후 [환자명]과 당신의 가족에게 개선된 점이 있습니까?"; (2) "[환자명]이 젤을 사용한 이후 [환자명]과 당신의 가족에게 더 나빠진 것이 있습니까?"; 그리고 (3) "몇 가지 구체적인 질문을 드리겠습니다: 일상 활동, 예를 들어, 학교 출석? 그렇다면 어떻게? 경계심? 그렇다면 어떻게?".

경피 약학 조성물

칸나비노이드(예를 들어, CBD)의 경피 전달은 약물이 피부를 통해 혈류로 직접 흡수되도록 허용하기 때문에 경구 투여보다 이점이 있다. 이것은 1차 통과 간 대사(first-pass liver metabolism)를 방지하여 활성 약학 성분의 더 낮은 투여량 수준을 가능하게 하고 더 높은 생체이용률 및 개선된 안전성 프로파일을 가능하게 한다. 경피 전달은 또한 위장관을 피하여 GI 관련 유해 사례의 기회와 위산에 의한 CBD의 THC로의 잠재적 분해 가능성을 감소시키며, 이는 원치 않는 향정신성 효과와 연관될 수 있다. 또한, CBD의 경피 전달은 CBD의 경구 투여 시 전형적으로 존재하는 경면 유해 사례의 강도와 빈도를 감소시킨다. CBD의 경피 전달은 CBD의 경구 투여 시 전형적으로 존재하는 간 기능 유해 사례를 방지할 수 있다. 일부 구현예에서, CBD의 유효량의 경피 투여는 CBD를 경구 투여하는 것에 비해 적어도 하나의 유해 사례의 강도를 약 15% 내지 약 95% 감소시킨다.

CBD는 젤 형태일 수 있고 1일 1회 또는 2회 투여로 경피적으로 제어된 약물 전달을 제공하도록 설계된 투명한 침투-강화 젤로서 약학적으로 생산될 수 있다. CBD 젤은 1% (wt/wt) CBD와 7.5% (wt/wt) CBD 사이일 수 있다. CBD 젤은, 예를 들어, 4.2% (wt/wt) CBD 또는 7.5% (wt/wt) CBD)를 가질 수 있다. CBD 젤은 환자 또는 간병인이 환자의 상완과 어깨, 등, 대퇴부 또는 임의의 이들의 조합에 국소적으로 적용할 수 있다.

CBD 젤은 희석제 및 담체뿐만 아니라 습윤제, 방부제, 현탁제 및 분산제와 같은 다른 통상적인 부형제를 포함할 수 있다.

CBD 젤은 가용화제, 침투 강화제, 가용화제, 항산화제, 증량제, 증점제 및/또는 pH 조절제를 포함할 수 있다. CBD 젤의 조성은, 예를 들어, a. 조성물의 약 0.1% 내지 약 20% (wt/wt)의 양으로 존재하는 칸나비디올; b. 조성물의 약 15% 내지 약 95% (wt/wt)의 양으로 존재하는 1개와 6개 사이의 탄소 원자를 갖는 저급 알코올; c. 조성물의 약 0.1% 내지 약 20% (wt/wt)의 양으로 존재하는 제1 침투 강화제; 및 d. 조성물이 총 100% (wt/wt)가 되기에 충분한 양의 물일 수 있다. CBD 젤의 다른 제형은 국제 공개 번호 WO 2010/127033에서 찾을 수 있으며, 그 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.

CBD의 유효량은 1일 약 50 mg과 약 1000 mg 사이일 수 있고, 이는 1일 1회 용량 또는 1일 2회 용량으로 투여될 수 있다.

SYNGAP1 뇌병증이 있는 아동은 상이한 유형의 발작(본원에서 SYNGAP1 발작으로 지칭됨)이 발생할 수 있으며, 이는 항발작 약제로 제어하기 어려울 수 있다. 통상적인 전신 발작 유형은 다음을 포함할 수 있다(Vlaskamp et al. 2019): 근간대경련성 발작; 무긴장성; 근간대경련-무긴장성으로 발전하는 눈꺼풀 근간대경련증; 결신이 있는 눈꺼풀 근간대경련증; 비정형 및 전형적인 결신; 및 전신 긴장성-간대성 발작.

SYNGAP1 발작은 깜박이는 불빛 또는 특정 종류의 패턴에 의해 촉발될 수 있고, 이는 광과민증으로 알려진 병태이다. 섭식과 같은 다른 유형의 촉발요인도 SYNGAP1 발작을 유발할 수 있다.

SYNGAP1 뇌병증 환자는 종종 발작 발병에 선행될 수 있는 발달 정체(plateauing) 또는 퇴행을 겪는다. 대부분의 SYNGAP1 환자는 다음 중 적어도 하나를 갖고 있다: 지적 장애, 행동 문제, 높은 통증 역치, 섭식 문제, 수면 문제, 자폐 스펙트럼 장애, 및 운동실조 또는 획득 이상.

SYNGAP1 기능 상실 변이체는 놀랍게도 통상적이며, 이때 발생률은 1-4명/10,000명의 개체 또는 모든 ID 사례의 대략 0.5-1.0%로 보고되었다. 그러나, SYNGAP1로 확인된 환자의 수는 추정된 유병률보다 상당히 더 낮다. 미국의 SYNGAP 옹호 단체인 Bridge Gap은 전 세계적으로 350명 초과의 환자만이 진단을 받았다고 보고한다. Bridge the Gap과의 회담에 근거하면 환자 20,000명당 1명이 더 정확한 유병률을 나타낼 수 있다; 그러나 대부분은 진단되지 않는다.

예시

실시예 1: 발달 및 간질성 뇌병증을 가진 아동에서의 ZYN-002 연구

이것은 국제 간질 퇴치 연맹(ILEA: International League Against Epilepsy) 분류(Scheffer et al. 2017)에 따라 발달 및 간질성 뇌병증(DEE)과 관련된 발작이 있는 3세 내지 18세의 아동 및 청소년 간질 환자에서 YN002(경피 CBD 젤)의 장기 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 순차적, 다단계, 공개 라벨, 다국적, 다중 센터, 다중 용량 연구였다. 대략 55명의 환자는 4주 기준선 기간에 참가했으며 50명의 환자는 기간 A에서 공개-라벨 치료를 받기 위해 진행하였다(레녹스-가스토 증후군 또는 드라베 증후군을 합한 총 24명 이하의 환자가 포함되었음).

기간 A에서, 환자는 4주의 기준선 기간을 거친 후 4주의 적정 기간과 22주의 유연한 투여 유지 기간을 거쳤다. 환자는 기간 A에서 총 26주 동안 치료를 받았다.

기간 B에서, 환자는 26주차(예를 들어, 기간 A의 종료)에 투여받은 동일한 유지 용량으로 추가 46주까지 ZYN002를 계속 투여받았다. 치료 종료 시 언제든지 환자는 테이퍼 및 추적 관찰 기간을 완료해야 했다. 최종 테이퍼 용량 후, 환자는 4주 동안 매주 전화로 추적하여 마리화나 금단 체크리스트 약식(행동 체크리스트)을 작성하였다. 4주의 추적 관찰 후, 환자는 연구에서 면제되었다.

환자는 26주 치료 기간 및 46주 연장 기간(72주의 총 치료 기간) 동안 연구 약물을 1일 2회(12시간 ± 2시간마다) 투여받았다. 치료 종료 시, 환자는 1 내지 3주의 테이퍼 기간을 완료해야 했다(용량에 따라 다름).

등록된 환자는 체중 기반 초기 용량인 1일 250 mg 또는 1일 500 mg의 ZYN-002를 투여받았다. 체중이 25 kg 미만인 환자는 1일 750 mg까지 적정하고 체중이 25 kg을 초과하는 환자는 1일 1,000 mg까지 적정할 수 있다.

진단 및 포함 기준

이 연구에 참여하는 환자는 발달 및 간질성 뇌병증의 진단을 받았다. 환자는 3세와 18세 사이였으며 체질량 지수는 13에서 35 kg/m² 사이였으며 체중은 12 kg 이상이었다.

환자는 전신 운동(즉, 전신 긴장성-간대성, 긴장성, 간대성, 무긴장성, 간질 경련), 초점 인식 운동, 초점 장애 인식 또는 초점에서 양측 긴장성-간대성 발작으로 국제 간질 퇴치 연맹 분류(Scheffer 2017)에 의해 정의된 발달 및 간질성 뇌병증(DEE) 진단을 받았다. DEE의 예는 레녹스-가스토 증후군, 드라베 증후군, 웨스트 증후군/영아 경련 및 두스 증후군(Doose Syndrome)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 진단은 1년 이상 동안 확증되어야 하고 뇌전도(EEG), 자기 공명 영상(MRI) 스캔 또는 유전자 검사가 포함된 적절한 연구의 조사 및 검토 및 병력에 의해 문서화되어야 한다.

환자는 기준선 기간 동안 하기 유형(들)의 총 5회 이상의 발작을 경험했다: 전신 운동(즉, 전신 긴장성-간대성, 긴장성, 간대성, 무긴장성 또는 간질 경련), 초점 운동, 초점 장애 인식 또는 초점에서 양측 긴장성-간대성 발작. 간질 경련의 클러스터는 단일 발작으로 계수되었다.

환자는 조사자에 의해 결정된 바와 같이 발작 발병 후 적어도 하나의 발달 영역에서 퇴행, 둔화 또는 정체기를 동반한 발달 지연의 병력이 있었다.

적용 부위

젤에 대해 승인된 적용 부위는 표 2에 명시된 바와 같이 우측 및 좌측 상완이었다.

적용 부위에 홍조가 발생한 경우, 조사자와 상담 후, 우측 및 좌측 상부 대퇴부에 일시적으로 ZYN002를 적용하였다. BMI가 낮고/낮거나 팔이 작은 환자는 ZYN002를 우측 또는 좌측 상부 대퇴부에 적용할 수 있었다. 적용 순서는 각 좌측 및 우측 상완/어깨에 1개 샤쉐(sachet), 그리고 각 우측 및 좌측 상부 대퇴부에 1개 샤쉐였다.

우측 및/또는 좌측 상부 대퇴부에 적용하는 경우, 절차는 좌측 및 우측 상완/어깨에 대해 설명된 것과 동일하였다. 젤을 적용하는 부모/간병인은 장갑을 착용했다. 부모/간병인은 젤을 완전히 문지르고 장갑에 젤이 남아 있지 않으며 젤을 적용한 피부 표면이 더 이상 광택이 나지 않고 드레싱 전에 만질 때 건조하지 않다고 확신했다. 환자/간병인이 치료 적용을 완료하면, 이들은 장갑(들)을 버리고 비누와 따뜻한 물로 손을 철저히 씻었다. 부모/간병인은 적용 부위를 물로부터 6시간 동안 건조하게 유지하거나 과도한 발한을 방지하도록 지시받았다. 부모/간병인은 투여 2시간 후에 승인된 보습 로션을 적용할 수 있었다. 부모/간병인은 낮 동안 외출시 태양 노출을 최소화하기 위해 적용 부위를 가리도록 지시받았다.

제품, 용량 및 투여 방식

제품은 ZYN002(칸나비디올: CBD), 4.2% 젤, 국소용이었다. 그리고 약물은 125 mg의 CBD/샤쉐를 전달하기 위해 2.98 g의 젤을 함유하는 샤쉐로 공급되었다. 치료군에 기반하여 각 환자에게 적절한 총 1일 용량을 달성하기 위해 아침과 저녁에 1 내지 4개 사쉐를 사용하여 적용하였다.

치료는 다음과 같았다:

ㆍ 치료 A - 125 mg CBD Q12H(±2시간); 250 mg CBD의 총 1일 용량 (아침에 1개 샤쉐 그리고 저녁에 1개 샤쉐 저녁에)의 경우

ㆍ 치료 B - 250 mg CBD Q12H(±2시간); 500 mg CBD의 총 1일 용량(아침에 2개 샤쉐 그리고 저녁에 2개 샤쉐)의 경우

ㆍ 치료 C - 375 mg CBD Q12H(±2시간); 750 mg CBD의 총 1일 용량(아침에 3개 샤쉐 그리고 저녁에 3개 샤쉐)의 경우

ㆍ 치료 D - 500 mg CBD Q12H(±2시간); 1000 mg CBD의 총 1일 용량(아침에 4개 샤쉐 그리고 저녁에 4개 샤쉐)의 경우.

기간 A: 기준선 기간

4주의 기준선 기간 동안, 부모 및/또는 간병인은 발작 다이어리에 다음 유형의 발작 횟수를 기록하였다:

ㆍ 전신 긴장성-간대성("1차 전신 긴장성-간대성') 발작

ㆍ 초점 장애 인식 발작

ㆍ 초점에서 양측 긴장성-간대성 발작

ㆍ 운동 징후를 동반한 초점 인식 발작

ㆍ 긴장성 발작

ㆍ 간대성 발작

ㆍ 무긴장성 발작

ㆍ 간질 경련(간질 경련의 클러스터는 단일 발작으로 계수되었음)

하기 유형의 발작은 조사자에 의해 결정된 바와 같이 매일 동일한 시간과 동일한 기간 동안 1일 다이어리에 캡처되었다(예를 들어, 10분 동안 6:00 PM):

ㆍ 근간대경련성 발작

ㆍ 결신 발작

ㆍ 운동 징후가 없는 초점 인식 발작(예를 들어, 초점 감각 발작)

또한, 간병인은 조사자에 의해 지시된 바와 같이 0 = 발작 없음, 1 =약간의 발작 및 2 = 많은 발작의 3점 리커트(Likert) 유형 척도를 사용하여 1일 결신, 근간대경련성 및 초점 감각 발작에 대한 이들의 인상(impression)을 평가하였다. 조사자는 환자가 경험한 가장 장애를 일으키는 발작 유형을 확인하였다. 이는 조사자의 임상적 견해에 근거한 것이었다.

2, 4, 또는 24시간의 지속기간의 비디오 뇌전도(비디오-EEG)는 연구의 시작과 끝에서 수행되었다. 정보는 비디오-EEG를 통해 캡처되었고 각성 및 수면 EEG 배경, 발작간 간질형 및 비간질형 이상, 및 EEG 및 연구 동안 발생한 발작의 임상 특징의 특성을 포함하였다. 비디오-EEG 해석은 독립적인 검토자에 의해 완료하였다. EEG 데이터를 중앙 검토자에게 전송하기 위해 추가 동의가 필요한 경우, 조사자는 EEG가 부위를 떠나기 전에 동의를 얻었다. 대상체/간병인이 동의를 제공하지 않은 경우 중앙 검토를 위해 EEG가 제공되지 않았다. 환자는 계속해서 포함/제외 기준을 충족하여 치료 기간을 진행하였다.

기간 A: 적정 기간

25 kg 미만의 환자에 대한 초기 용량은 4주 적정 기간 동안 250 mg CBD의 총 1일 용량에 대해 125 mg CBD Q12H(±2시간)였다. 4주차 방문(4차 방문)에서, 조사자 재량에 기반하여, 용량은 치료 기간의 나머지 22주 동안 500 mg CBD의 총 1일 용량(4개 샤쉐)에 대해 1일 250 mg CBD로 유지되거나 250 mg CBD Q12H(±2시간)로 증가시킬 수 있다.

체중이 25 kg 초과인 환자는 4주 적정 기간 동안 500 mg CBD의 총 1일 용량에 대해 250 mg CBD Q12H(±2시간)를 투여받았다. 4주차 방문(4차 방문)에서, 조사자 재량에 기반하여, 용량은 치료 기간의 나머지 22주 동안 750 mg CBD의 총 1일 용량(6개 샤쉐)에 대해 1일 500 mg CBD로 유지되거나 375 mg CBD Q12H(±2시간)로 증가시킬 수 있다.

기간 A: 유지 기간

10주차에, 1일 500 mg CBD를 복용하는 환자는 1일 750 mg CBD(6개 샤쉐)로 증가시킬 수 있고 1일 750 mg CBD를 복용하는 환자는 1000 mg CBD(8 샤쉐)로 증가시킬 수 있다.

조사자는 환자가 유지 기간을 시작한 후 안전성 및 내약성을 기반으로 필요에 따라 용량을 감소시켰다. CBD 250 mg Q12H(±2시간)를 복용하는 환자; 총 1일 용량 500 mg CBD는 125 mg CBD Q12H(±2시간)로 이들의 용량을 감소시킬 수 있었다; 총 1일 용량 250 mg CBD. CBD 375 mg Q12H(±2시간)를 복용하는 환자; 총 1일 용량 750 mg CBD 용량은 250 mg CBD Q12H(±2시간)로 이들의 용량을 감소시킬 수 있었다; 총 1일 용량 500 mg CBD. CBD 500 mg Q12H(±2시간)를 복용하는 환자; 총 1일 용량 1000 mg CBD 용량은 CBD 375 mg Q12H(±2시간)로 이들의 용량을 감소시켰다; 총 1일 용량 750 mg 또는 250 mg CBD Q12H(±2시간); 총 1일 용량 500 mg CBD. 연구 기간 동안 체중이 변한 환자는 용량을 증가 또는 감소시킬 수 있다.

중단 시에 환자의 용량에 따라 1주 내지 3주 범위의 테이퍼 기간이 완료되었다. 테이퍼 후, 환자는 4주의 전화 추적 관찰 기간을 완료해야 했다.

부모/간병인에게 발작 빈도와 유형, 및 피부 자극 점수를 1일 다이어리에 캡처하도록 지시했다. 부모/간병인도 완료했다:

(1) 1일차, 14주차 및 26주차의 워싱턴 대학 간병인 스트레스 척도.

(2) 1일차, 14주차 및 26주차의 간질 및 학습 장애 삶의 질 척도(ELDQOL - 변형).

(3) 1일차, 14주차 및 26주차의 아동에 대한 수면 장애 척도(SDSC).

(4) 1일차 및 26주차의 바인랜드 적응 행동 척도(Vineland Adaptive Behavior Scale) - 3 (VABS-3).

(5) 부모/간병인은 또한 1일 리커트 유형의 "좋은 날/나쁜 날" 설문지를 작성하였다.

(6) 26주차의 정성적 간병인 피드백.

목표

본 연구의 1차 목표 최대 72주 동안 발달 및 간질성 뇌병증(DEE)을 가진 아동 및 청소년 간질 환자에서 ZYN002의 안전성 및 내약성을 평가하는 것이었다.

2차 목표는 발작 빈도, 간병인 스트레스, 삶의 질, 수면 장애, 간질 환자에 걸친 적응 행동 및 전반적인 1일 평가("좋은 날/나쁜 날")의 관점에서 ZYN002의 효능을 평가하는 것이었다.

평가 기준

안전성: 안전성 평가에는 AE 수집, 신체 및 신경학적 검사, 12-리드(lead) ECG, 임상 실험실 평가(혈액학, 화학 및 소변 검사), 테스토스테론(남성만), 태너 병기 척도(Tanner staging scale), 임신 테스트(가임기 여성만), C-SSRS(아동), 마리화나 금단 체크리스트 약식(행동 체크리스트) 및 치료 후 피부 체크 검사 결과가 포함되었다.

피부 무결성: 부모/간병인에게 1일 피부 체크 검사를 완료할 수 있는 다이어리가 제공되었다. 부모/간병인은 1일 1회 저녁에 1일 피부 체크 다이어리에 피부 체크 점수를 기록하였다.

발작 빈도: 1차 효능 평가는 총 하기 유형("계수 가능한 발작")에 대해 총 26주(기간 A)에 걸쳐 평균 월간(28일) 발작 빈도(SF28)의 기준선으로부터 중앙값 퍼센트 변화였다.

ㆍ 전신 긴장성-간대성("1차 전신 긴장성-간대성') 발작

ㆍ 초점 장애 인식 발작

ㆍ 초점에서 양측 긴장성-간대성 발작

발작 종점을 매달 요약하였다.

2차 발작 종점에는 하기에 대한 SF28의 기준선으로부터의 중앙값 퍼센트 변화가 포함되었다:

ㆍ 모든 "계수 가능한 발작" (개별 및 전체):

- 전신 긴장 간대성 발작(GTCS)

- 초점 장애 인식 발작(FIAS)

- 초점에서 양측 강직성-간대성 발작(BTCS)

- 긴장성 발작(T)

- 간대성 발작(C)

- 무긴장성 발작(AT)

- 간질 경련(ES)

- 운동 징후를 동반한 초점 인식 발작(FM)

ㆍ 모든 초점-개시 발작(FIAS, BTCS, FM)

(기준선에서) 전반적으로 가장 장애를 일으키는 것으로 확인된 발작 유형:

1일 관찰 기간 동안 계수 가능한 빈도로 지속적으로 발생하는 다음 유형의 발작 빈도:

ㆍ 근간대경련성 발작(M)

ㆍ 결신 발작(A)

ㆍ 운동 징후가 없는 초점 인식 발작(초점 감각 발작)(FAS)

다른 발작 종점은 다음을 포함했다:

ㆍ 해당 환자의 경우 RedSF가 각각 ≥35%, 50% 또는 90%인 경우, 명시된 기간 동안 35%, 50% 또는 90% 반응자로 정의된 환자의 백분율.

ㆍ 발작이 없는 날의 수(계수 가능한 발작을 선택함).

ㆍ 1일 다이어리에 캡처된 3점 리커트 유형 척도(없음, 일부 발작 및 많은 발작)를 사용하여 계수하기 어려운 발작(근간대경련성, 결신 및 초점 감각 발작)을 평가하였다.

다른 효능 종점은 다음을 포함했다:

ㆍ 워싱턴 대학 간병인 스트레스 척도-총점에서 기준선으로부터 14주, 26주 및 50주/ET로의 변화;

ㆍ ELDQOL-변형된 하위척도 점수에서 기준선으로부터 14주, 26주 및 50주/ET로의 변화;

ㆍ SDSC의 전체 및 하위척도 점수에서 기준선으로부터 14주, 26주 및 50주/ET로의 변화;

ㆍ "좋은 날/나쁜 날" 평가에서 기준선으로부터의 변화는 발작 빈도를 평가하는 데 사용된 각 기간에 대해 평가되었음; 그리고

ㆍ VABS-3 종합 및 하위척도 점수에서 기준선으로부터 26주 및 50주/ET로의 변화.

26주차에, 임상의는 26주차에 정성적 간병인 피드백을 캡처하였으며 이때 다음과 같은 질문을 요청받았다: (1) "[환자명]이 젤을 사용한 이후 [환자명]과 당신의 가족에게 개선된 점이 있습니까?"; (2) "[환자명]이 젤을 사용한 이후 [환자명]과 당신의 가족에게 더 나빠진 것이 있습니까?"; 그리고 (3) "몇 가지 구체적인 질문을 드리겠습니다: 일상 활동, 예를 들어, 학교 출석? 그렇다면 어떻게? 경계심? 그렇다면 어떻게?".

결과

데이터는 ZYN-002가 발달 및 간질성 뇌병증을 치료하기 어려운 많은 유형에서 발작 빈도를 감소시켰음을 나타낸다. 이는 또한 중요한 행동 결함, 경계심, 사회적 상호작용을 개선시켰고 아동이 학교에 더 꾸준히 출석할 수 있을 만큼 충분히 건강할 수 있게 해주었다. DEE는 환자와 가족 역할에 부정적인 영향을 미치는 많은 증상을 가진 가장 어렵고 불량하게 제어되는 간질 장애이다.

이러한 결과는 발작의 유의미한 감소 및 발작 강도, 피로, 사회적 고립, 불량한 인지 및 언어 결함과 같은 많은 어려운 행동 및 증상의 개선을 나타낸다.

등록된 48명의 환자 중, 21명의 환자가 테이퍼 기간을 완료하고 연구 치료를 중단한 반면 27명은 계속 진행 중이다. 한 명의 대상체만이 유해 사례 때문에 중단되었다.

발작 및 발작 빈도

48명의 등록된 환자 중, 33명(대략 70%)은 기준선에서 초점 인식 장애 발작(FIAS, 이전에는 복합 부분 발작으로 알려짐) 및/또는 경련성 발작(초점에서 양측 긴장성-간대성 발작 및 전신 긴장성-간대성 발작, 각각 BTCS 및 GTCS)이 있었다.

도 1을 참조하면, 기준선 발작 빈도와 비교하여, 이들 환자들은 28일로 정규화된 월간 발작 빈도(SF28)를 사용하여 2개월부터 발작의 44% 이상의 중앙값 감소를 경험하였다. 46명의 환자 중 13명은 기준선에서 다양한 비-FIAS 및 비경련성 발작 유형을 가졌다. FIAS 및/또는 경련성 발작을 가진 환자의 55%는 치료 6개월차에 발작의 50% 이상의 중앙값 감소를 경험하였다. FIAS 및/또는 경련성 발작(n=11)을 경험한 DS 또는 LGS를 가진 환자는 기준선과 비교하여 치료 6개월차에 FIAS 및/또는 경련성 발작의 51% 중앙값 감소를 경험하였다. DS 또는 LGS를 가진 환자의 60%는 치료 6개월차에 FIAS 또는 경련성 발작의 50% 이상의 중앙값 감소를 경험하였다.

정성적 간병인 피드백: ZYN-002가 행동 및 인지 장애에 미치는 영향에 대한 정성적 분석

부모와 간병인은 치료 기간에 걸쳐 ZYN-002를 사용한 자녀의 전반적인 경험에 대한 정성적 평가를 제공하도록 요청받았다. 가장 중요한 결과는 다음을 포함했다:

ㆍ 53%는 개선된 활력(예를 들어, 경계심/인식, 에너지)을 보고하였다.

ㆍ 51%는 개선된 발작을 보고하였다.

ㆍ 47%는 개선된 인지 및 집중력을 보고하였다.

ㆍ 44%는 개선된 관여/참여, 개선된 관계, 개선된 말하기/의사소통 및 사회적 회피 행동을 보고하였다.

ㆍ 28%는 자녀가 제시간/더 자주 학교에 출석했다고 보고하였다.

ㆍ 26%는 자녀에게 젤을 적용하는 데 어려움이 있다고 보고하였다(예를 들어, 젤을 건조시키는데 걸리는 시간).

2개의 나이브-독립적 코더로 데이터 분석을 병렬로 수행하였다. Atlas.ti 소프트웨어에서 코딩을 완료하였다. 자녀의 징후, 증상 또는 기타 경험적 사건에 대한 임의의 간병인 보고서를 코딩하였다. 43명의 참가자 응답을 코딩하였다. 결과는 표 3에 있으며 집계는 절대 언급을 기반으로 하는데, 즉, 환자당 여러 언급을 허용한다.

표 4는 환자 언급의 완전한 집계를 제공한다.

안전성

ZYN-002는 내약성이 우수했다. 8명의 환자가 연구를 중단했다: 1명은 유해 사례(피부 반응)의 결과로 중단되었고, 7명은 동의 철회 또는 인지된 효능 결핍의 결과로 중단되었다. (연구 치료 시작 전) 기준선 기간 동안, 48명의 등록된 환자 중 14명(29.2%)이 총 22건의 AE를 보고하였다. 6개월의 치료를 통해, 환자의 96%는 치료 긴급 유해 사례(TEAE)를 경험하였고 환자의 60%는 연구 치료와 관련된 TEAE를 경험하였다. ZYN002 용량 수준이 증가함에 따라 AE 발생률의 증가에 대한 명백한 경향은 없었다. TEAE는 테이퍼 기간 동안 21명의 환자 중 12명(57.1%)에 대해 보고되었다. 대부분의 TEAE는 경증에서 중등도였고 일시적이었다. 선호 용어별로 가장 빈번하게 보고된 TEAE는 상기도 감염(upper respiratory tract infection) (환자의 41.7%), 비인두염(20.8%), 경면(12.5%) 및 구토(10.4%)였다. 다음으로 가장 빈번하게 보고된 TEAE는 적용 부위 건조(8.3%), 적용 부위 통증(8.3%) 및 경면(8.3%)이었다. 10명의 환자(20.8%)가 치료 기간 동안 심각한 유해 사례(SAE)를 보고하였고 1명의 환자(4.8%)가 테이퍼 기간 동안 보고하였고; 8명은 감염과 관련되었고 2명은 간질의 악화였다. 2건의 SAE(하기도 감염 및 간질성 상태)가 치료와 관련될 수 있는 것으로 간주되었다. 연구 동안 환자 사망은 없었다.

실시예 2: SYNGAP1을 가진 4명의 환자에 대한 연구

연구 ZYN2-CL-025 (BELIEVE)에서, 표 5에 나타낸 바와 같이 SYNGAP1을 가진 4명의 환자가 있었다.

표 5는 SYNGAP1을 가진 4명의 환자에 대한 환자 데이터를 제공한다.

3.5세 환자와 9세 환자의 경우, 정성적 피드백을 수행하지 않았다. 6.5세 환자와 11.5세 환자의 경우, 정성적 피드백이 수행되었다. 6.5세 환자의 경우, 정성적 피드백은 "전반적으로 큰 개선"을 나타냈다. 그리고, 11.5세 아동의 경우, 정성적 피드백은 환자가 "더 행복하고 더 관여하며 이제 사람들에게 손을 흔들 수 있음"을 나타낸다.

Claims

SYNGAP1 뇌병증을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 칸나비디올(CBD)의 유효량을 대상체에게 경피 투여하는 단계를 포함하고, SYNGAP1 증상이 대상체에서 치료되는 방법.
제1항에 있어서, CBD의 유효량이 1일 총 250, 500, 750, 또는 1000 mg인 방법.
제1항에 있어서, CBD의 유효량이 1일 총 750 mg인 방법.
제1항에 있어서, CBD의 유효량이 1일 총 1000 mg인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료된 SYNGAP1 증상이 하나 이상의 행동 문제인 방법.
제5항에 있어서, 하나 이상의 행동 문제의 치료가 하나 이상의 행동 문제의 감소를 포함하는 방법.
제6항에 있어서, 하나 이상의 행동 문제가 사회적 회피, 주의력 결핍, 충동성, 기분 이상, 부주의, 충동성, 또는 신체적 공격성을 포함하는 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료된 SYNGAP1 증상이 발작인 방법.
제8항에 있어서, 치료가 SYNGAP1 발작의 약 25% 내지 약 45% 감소를 포함하는 방법.
제9항에 있어서, SYNGAP1 발작이 초점 장애 인식 발작(FIAS: focal impaired awareness seizure) 또는 무긴장성 발작(AT: atonic seizure) 중 적어도 하나인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 2개 이상의 SYNGAP1 증상이 치료되는 방법.
제11항에 있어서, 2개 이상의 치료된 SYNGAP1 증상이 행동 문제 및 SYNGAP1 발작인 방법.
제12항에 있어서, 행동 문제의 치료가 하나 이상의 행동 문제의 감소를 포함하고, SYNGAP1 발작의 치료가 SYNGAP1 발작의 약 25% 내지 약 45% 감소를 포함하는 방법.
제13항에 있어서, 행동 문제가 사회적 회피, 주의력 결핍, 충동성, 기분 이상, 부주의, 충동성, 또는 신체적 공격성을 포함하는 방법.
제13항에 있어서, SYNGAP1 발작이 초점 장애 인식 발작(FIAS) 또는 무긴장성 발작(AT) 중 적어도 하나인 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 매일의 만족도 및 웰빙의 개선을 포함하는 방법.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 인지 및 인식의 개선을 포함하는 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료가 초점 장애 인식 발작 및 경련성 발작에서의 의미있는 월간 감소를 포함하는 방법.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, CBD가 1일 1회 용량 또는 1일 2회 용량으로 투여되는 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, CBD가 합성 CBD인 방법.
제20항에 있어서, CBD가 정제되는 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, CBD가 식물 유래인 방법.