CN114401713A - 在发育性和癫痫性脑病中的行为损伤的治疗 - Google Patents

Abstract

本技术涉及通过向受试者透皮施用有效量的大麻二酚(CBD)来治疗患有发育性和癫痫性脑病(DEE)的受试者的行为问题和癫痫发作的方法，其中所述受试者的行为问题被治疗。

Description

在发育性和癫痫性脑病中的行为损伤的治疗

相关申请

本申请要求在2019年9月17日提交的第62/901,651号美国临时申请的权益。上述申请的全部教导通过引用并入本文。

技术领域

本公开涉及通过向有需要的受试者透皮施用有效量的大麻二酚(CBD)来治疗儿童癫痫病症(childhood epilepsy disorders)中的行为问题的方法。

背景技术

尽管个体上罕见，但包含Lennox-Gastaut和Dravet综合征的发育性和癫痫性脑病(DEE)相比于其他人对受影响的儿童及其家庭、健康护理提供者和健康护理系统总体上造成巨大的个人、医疗和财政负担。Stafstrom et al.，“Epileptic Encephalopathy inInfants and Children”Epilepsy Curr 16(4):273–279(2016)。患有DEE的患者不仅有癫痫发作(seizures)—如从名字一样清楚的—而且独立地经历认知和行为问题，例如社交-交流缺陷。Scheffer et al.，“ILAE classification of the epilepsies:Positionpaper of the ILAE Commission for Classification and Terminology”Epilepsia 58(4):512-521(2017)。这影响了患有DEE的儿童从童年开始以及在其整个生命中的总体生活质量，即使癫痫发作可以通过一种或组合的抗癫痫药物来解决。并且由于癫痫性脑病对治疗的高度抗性，因此治疗不能改善癫痫发作或脑病是常见的。Vigevano et al.，“Therapeutic approach to epileptic encephalopathies”Epilepsia 54:45-50(2013)。

大麻素类化合物(cannabinoids)是在大麻植物中发现的一类化合物。大麻(Cannabis)中含有的两种主要的大麻素类化合物是大麻二酚或CBD，和Δ9-四氢大麻酚(Δ9-tetrahydrocannabinol)或THC。CBD缺乏THC的精神活性作用。研究表明CBD可用于治疗疾病如癫痫、关节炎和癌症。

EPIDIOLEX口服CBD溶液已经被批准用于治疗患有Lennox-Gastaut和Dravet综合征的儿童的癫痫。然而，口服递送已经转化为胃肠(GI)不良事件，例如，EPIDIOLEX标签报道了其32％的患者嗜睡和镇静，并且是剂量相关的。EPIDIOLEX大麻二酚口服溶液标贴(2018年6月)。口服CBD还具有在胃酸中降解为THC的可能性，这可能与不希望的精神活性作用有关。Id.

除了癫痫发作之外，还需要治疗患有DEE的患者的行为问题。还需要一种治疗，其不产生不希望的副作用例如嗜睡、回避、镇静，这些副作用可以抵消行为症状中的任何益处，或加剧行为问题的影响。

发明内容

本公开涉及治疗患有发育性和癫痫性脑病(DEE)的受试者的行为问题和癫痫发作的方法，所述方法包含向所述受试者透皮施用有效量的大麻二酚(CBD)，其中所述受试者的行为问题被治疗。患有发育性和癫痫性脑病(DEE)的受试者包含患有SYNGAP1脑病的受试者。

在2019年5月31日星期五，美国食品和药品管理中心(United States Food andDrug Administration Center)为了食品安全和应用营养(Food Safety and AppliedNutrition)而举行名称为“Scientific Data and Information about ProductsContaining Cannabis or Cannabis-Derived Compounds”的公众听证会(第15部分)。Monica Weldon，是Bridge the Gap，SYNGAP教育研究基金会(SYNGAP Education ResearchFoundation)的会长与CEO，在公众听证会上发言。Monica Weldon指出治疗SYNGAP的需要。她通过帮助描述其孩子具有SYNGAP症状的父母的观点来开始她的讲话：

设想被告知没有用于你的孩子的FDA批准的产品。想象看你的孩子遭受罕见的遗传性障碍，医师几乎不理解，表现为癫痫发作、情绪紊乱(mood disorders)、孩子由于他们变得不能言语而不能进行交流。站在他们的孩子是不同的(disparate[sic])的家长或看护者的立场上——去处理他们孩子的难题，甚至仅仅是找出到底哪里出了问题。

现在插入CBD。由于其所有的令人迷惑的描述、衍生产品、模糊的剂量建议、万灵药营销(cure-all marketing)，然后你在其周围创造了模糊的法律环境，而现在你刚刚创造了CBD的荒野西部(Wild West)。

像许多儿童罕见疾病提倡者一样，我们对新出现的旨在帮助我们的孩子的疗法特别敏感。

患者及其家属期待我们潜在治疗的指导和可信教育材料，尤其是当我们与研究人员密切合作以开发SYNGAP1的靶向疗法时。我们还没有批准用于我们的孩子的靶向疗法。因此，我们集中于药物和天然药物的短期再利用(short-term repurposing)以减轻SYNGAP1症状。

基于CBD的药物和OTC CBD产品一直在会话中出现。我们作为组织的最大挑战是如何定位(address)它们。在这个阶段，当涉及到安全性(safety)、功效(efficacy)、产品完整性(product integrity)、药物相互作用(drug interactions)时，我们需要进一步的科学研究，进一步的CBD研究将回答我们的许多问题。

本公开解决了由Bridge the Gap，SYNGAP教育研究基金会的会长和CEO所讨论的需要。本公开涉及通过向受试者透皮施用有效量的大麻二酚(CBD)治疗DEE，包含SYNGAP1脑病，其中受试者的一种或多种症状例如行为问题被治疗。

在一些实施方案中，癫痫发作也被治疗。在一些实施方案中，癫痫发作被治疗以使得在30天内受试者是35％响应者、50％响应者或90％响应者。

CBD的有效量可以在每天约250mg至约1000mg之间。在一些实施方式中，CBD的有效量开始于每天约250mg，加量至每天约500mg剂量或每天约1000mg。CBD的有效量可开始于每天约50mg，加量至每天约250mg。在一些实施方式中，CBD的有效量开始于每天250mg。CBD的有效量可以开始于每天500mg。在一些实施方式中，将500mg每日剂量和1000mg每日剂量施用给体重大于25kg的患者。CBD可以以每日一剂(single daily dose)或每日两剂(twodaily doses)施用。在一些实施方式中，有效量是每天750mg或每天1000mg。

CBD可以配制为凝胶。在一些实施方式中，CBD被配制为渗透增强凝胶(permeation-enhanced gel)。凝胶可以含有在1％(wt/wt)的CBD至7.5％(wt/wt)的CBD之间。在一些实施方式中，凝胶含有4.2％(wt/wt)的CBD。在一些实施方式中，凝胶含有7.5％(wt/wt)的CBD。

在一些实施方式中，透皮制剂(transdermal preparation)可以是乳膏剂(cream)、软膏剂(salve)、洗剂(lotion)或油膏剂(ointment)。CBD可通过绷带(bandage)、垫(pad)或贴剂(patch)递送。

CBD可透皮施用于患者的上臂和肩部。在一些实施方式中，CBD透皮施用于受试者的大腿或背部。

CBD可以是合成的CBD。CBD可以是纯化的CBD。CBD可以是植物来源的(botanicallyderived)。

相对于口服施用大麻二酚(CBD)，透皮施用有效量的大麻二酚CBD可以降低至少一种不良事件或副作用的强度(intensity)。所述至少一种不良事件或副作用可以是胃肠(GI)不良事件。所述至少一种不良事件或副作用可以是肝功能。在一些实施方式中，所述至少一种不良事件是嗜睡。在一些实施方式中，嗜睡的频率和强度作为不良事件被降低。

附图说明

图1是癫痫发作频率和大于50％响应者比率的降低的表。

具体实施方式

本文提供了通过向患有发育性和癫痫性脑病(DEE)的受试者透皮施用有效量的大麻二酚(CBD)来治疗所述受试者的行为问题和癫痫发作的方法，其中所述受试者的行为问题被治疗。患有发育性和癫痫性脑病(DEE)的受试者包含患有SYNGAP1脑病的受试者。

在实施例中总结的试验-2期开放标记临床试验(Phase 2open label clinicaltrial)—评估了CBD的透皮施用在发育和癫痫性脑病(DEE)中的安全性和功效，DEE是包含Dravet综合征(DS)和Lennox-Gastaut综合征(LGS)的罕见小儿癫痫综合征的异质组。癫痫患者中最常见的和使衰弱的癫痫发作类型是局灶知觉-损害性和惊厥性癫痫发作。从治疗的第2个月至第6个月，经历这些癫痫发作类型的患者实现了44％至58％每月癫痫发作的中值减少。在研究中，看护者者的定性评估表明许多行为问题的改善，包含情绪的改善、与其他行为的参与、学习能力、警觉性、学校出勤和DEE的认知症状。

定义

如本文所用，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指减轻、改善(improving)、缓解或减弱受试者，例如人，的病况、疾病或病症的至少一种症状(例如行为症状)，或与病况、疾病或病症相关的可确定测量的改善。

如本文所用，术语“临床功效(clinical efficacy)”是指在人体中产生所需效果的能力，如通过食品和药物管理局(FDA)或任何外国对应物(counterparts)、临床试验所示。

如本文所用，术语“大麻二酚(cannabidiol)”或“CBD”是指大麻二酚；大麻二酚前药(annabidiol prodrugs)；大麻二酚的药学上可接受的衍生物，包含大麻二酚的药学上可接受的盐、大麻二酚前药和大麻二酚衍生物。CBD包含2-[3-甲基-6-(1-异丙烯基)-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1，3-苯二酚(2-[3-methyl-6-(1-methylethenyl)-2-cyclohexen-1-yl]-5-pentyl-1,3-benzenediol)及其可药用盐、溶剂化物(solvates)、代谢物(metabolites)(例如皮肤代谢物)和代谢前体。CBD的合成描述于例如Petilka et al.，Helv.Chim.Acta，52:1102(1969)和Mechoulam et al.，J.Am.Chem.Soc.,87:3273(1965)，在此引入作为参考。

术语“癫痫性脑病(epileptic encephalopathy)”是指癫痫活动，其本身导致严重的认知和行为问题，这些问题高于和超过单独由潜在的病理学(例如皮质畸形)所预期的。这些损伤的起始可以发生在任何年龄。

术语“发育性的和癫痫性脑病”或“DEE”是指在婴儿期和儿童期起始的严重癫痫病症。DEE的特征为存在多病灶和全面性癫痫发作类型和严重的认知和行为问题。在DEE中，认知和行为问题可以独立于癫痫发作活动而发生，甚至在癫痫发作变得频繁之前发生，这表明除了是DEE的癫痫组分外，还是发育组分。这种损伤可以早期发生，或随时间恶化。Scheffer，“ILAE classification of the epilepsies:Position paper of the ILAECommission for Classification and Terminology”Epilepsia 58(4):512-521,2017.。DEE包含遗传性癫痫(genetic epilepsies)，例如CDKL5、SCN1A-和STXBP1-相关病症。它还包含Lennox-Gastaut综合征(LGS)、Ohtahara、West、Landau-Kleffner、Doose、Dravet综合征(DS)和婴儿痉挛(Infantile Spasms)(IS)。

如本文所用，术语“行为问题(behavioral problems)”是指行为缺陷或退化，例如社交交流、情绪、对立和缺陷行为、发怒和自我损伤或语言障碍缺陷或退化。

本文所用术语“透皮给药”是指在CBD有效穿透皮肤的条件下使CBD与患者或受试者的皮肤接触。

术语发育性和癫痫性脑病(DEE)最近由国际抗癫痫联盟(International LeagueAgainst Epilepsy)(ILAE)特别工作组在分类和术语学上引入(Scheffer et al.2017)，以更全面地描述共存的发育性损害和癫痫性脑病的临床表现。历史上，癫痫性脑病，没有术语“发育性”，以更广泛的意义使用，以涵盖这两个概念。2001年，ILAE将癫痫性脑病视为一个独特的类别。Engel，“A proposed diagnostic scheme for people with epilepticseizures and with epilepsy:report of the ILAE Task Force on Classificationand Terminology”Epilepsia 42:796-803(2001)。ILAE将癫痫性脑病定义为一种“癫痫样EEG异常本身被认为导致脑功能的进行性障碍”的状态。在2010年，ILAE将癫痫性脑病重新定义为癫痫活动本身可导致严重认知和行为问题的状态，这些问题高于和超过单独由潜在病理(例如皮质畸形)所预期的，并且这些可随时间恶化。Berg et al.，Revisedterminology and concepts for organization of seizures and epilepsies:reportof the ILAE Commission on Classification and Terminology,2005–2009”Epilepsia51:676–685(2010)。

最近的在描述中包含”发育性“的变化被完成以允许与表现出发育性损害、但没有与发育性损害或没有预先存在的损害发育的癫痫性脑病相关的频繁癫痫活动的患者相比具体识别出同时表现出发育性损害(developmental impairment)和癫痫性脑病的患者。该概念的关键部分是癫痫样活性的改进(amelioraton)可能具有改善该病征的发展后果(developmental consequences)的潜力(Scheffer et al.2017)。

发育性癫痫脑病的总体发病率和患病率较低。患有DEE的患者可以包含，但不限于，患有Lennox-Gastaut综合征、Dravet综合征、Doose综合征(癫痫伴肌阵挛-失张力癫痫发作(Epilepsy with Myoclonic Atonic Seizures)(EMAS))、West综合征(婴儿痉挛)、Landau-Kleffner综合征或遗传病症如CDKL5脑病和CHD2脑病的患者。

患有DEE的患者的癫痫发作通常是标准抗癫痫药(AED)难治愈的。因此，经常考虑更积极的辅助使用AEDs，其被认为在抑制发作间癫痫样放电(interictal epileptiformdischarges)中有效(例如，苯二氮杂卓类(benzodiazepines)、丙戊酸(valproic acid)和拉莫三嗪(lamotrigine))、免疫调节疗法(例如，皮质类固醇(corticosteroids)、静脉内免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin)[IVIG]、血浆取出法(plasmapheresis))、生酮饮食和手术选择。

尽管患有DEE的患者可能出现各种发作类型和亚病症，但目前美国FDA批准的一种或多种AEDs用于辅助治疗的DEE亚型只有Lennox-Gastaut综合征、Dravet综合征和婴儿痉挛(表1)。

表1：目前美国FDA批准的DEA亚型药物

考虑到治疗不应性和具有来自对照试验的证据的有限批准的药物，临床医生经常只剩下主要基于临床经验或公开标签试验以试错方式使用标准AED。Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征是已经从抗癫痫药物的对照试验中得到了最多证据的DEE亚型。

Vlaskamp等人检查了57位具有SYNGAP1突变或微缺失的患者(53％男性，中值年龄8岁)的患者群。Vlaskamp et al.，“SYNGAP1 encephalopathy:A distinctivegeneralized developmental and epileptic encephalopathy”Neurology 2019；92:e96-e107(2019)。表2概述了具有突变、变异或微缺失的SYNGAP1患者的表型谱。

表2：SYNGAP1患者的特征

(Vlaskamp 2019)

对于表2，以下缩写表示：EM是有或没有失神的眼睑肌阵挛，ID是智力残疾。如果患者缺少信息，则给出代表在该变量上已知信息的患者的数量的分母。如果没有给出分母，则存在关于所有患者的信息。进食问题包含摄取量不足、狼吞虎咽的进食、进食不可食用的物体、在儿童早期难以从流体转变成固体食物、以及咀嚼和吞咽困难。

进一步关于表2，在56名患者中的55名(96％)出生后不久被确认为发育迟缓，并且在所有患者中均先于起始癫痫发作。在56名患者中，伴随起始癫痫发作时，发育退化或停滞。语言严重受损，12名患者为非言语的，年龄为2至33岁。ID存在于57名患者中的55名中，50名为中度至重度，5名为轻度，在56名患者中的41名(73％)中观察到行为问题，并且经常是严重的对立和缺陷行为，具有攻击性、自我损伤和发怒。ASD在30名(53％)患者中被诊断出。

华盛顿大学看护者压力量表(The University of Washington CaregiverStress Scale)(UW-CSS)

UW-CSS测量18岁以下儿童的看护者所经历的压力，并且被开发来定位对于具有严重癫痫的儿童的看护者来说重要的压力区域。华盛顿大学看护者压力量表(UW-CSS)版本1用户指南。2017；Jensen et al.,“Life impact of caregiving for severe childhoodepilepsy:Results of expert panels and caregiver focus groups”Epilepsy Behav(2017)。

癫痫和学习障碍生活质量(The Epilepsy and Learning Disabilities Qualityof Life)(ELDQOL)

癫痫和学习障碍生活质量(ELDQOL)量表是涵盖癫痫发作严重性、癫痫发作相关损伤、AED副作用、行为、情绪、身体、认知和社交功能、父母关注、交流、总体QOL和总体健康的问卷调查。

儿童睡眠障碍量表(Sleep Disturbance Scale for Children)(SDSC)

SDSC被创建用于评价儿童的睡眠障碍，并提供适用于临床筛选和研究的睡眠障碍的总体测量。开发者Bruni和同事开发了代表影响6至15岁儿童的睡眠困难的六个类别：启动和维持睡眠(initiating and maintaining sleep)、睡眠呼吸障碍(sleep breathingdisorders)、清醒/恶梦(arousal/nightmares)、睡眠-觉醒过渡(sleep-waketransition)、过度嗜睡(excessive somnolence)和睡眠多汗症(sleep hyperhidrosis)(夜间出汗)。Bruni et al.，“The Sleep Disturbance Scale for Children(SDSC).Construction and validation of an instrument to evaluate sleep disturbancesin childhood and adolescence”J Sleep Res 5(4)：251-61(1996)。患者/父母使用五分级别(five-point scale)来表明从1(从不)到5(总是)的频率。较高的分数表明更急性的睡眠障碍。对六个睡眠障碍类别中的每一个的分数进行记录，并计算总评分。Shahid et al.(des.)，STOP，THAT and One Hundred Other Sleep Scales 82:331-332(SpringerScience+Business Media，LLC 2012)。

Vineland适应性行为量表-3(Vineland Adaptive Behavior Scale)(VABS-3)

VABS-3是四个领域中的适应性行为的单独管理的测量：交流、日常生活技能、社会化和运动技能。它还提供了综合得分，该综合得分总结了该个体在所有四个领域的表现。它广泛用于评估具有智力、发育和其它残疾的个体。

定性看护者反馈(Qualitative Caregiver Feedback)

对患者和家庭的改善、恶化或无变化的定性评估，例如但不限于日常活动、学校出勤和机敏性。在实施例中，临床医生被要求在第26周(Week 26)捕获定性看护者反馈，并询问以下问题：(1)“自从[患者姓名]使用凝胶以来，对[患者姓名]和你的家庭是否有任何改善？”；(2)“自从[患者姓名]使用凝胶以来，对[患者姓名]和你的家庭是否有任何情况变得更糟？”；以及(3)“请让我仅询问一些特定的事情：日常活动，例如，上学吗？如果是，如何？机敏性？如果是，如何？”。

透皮药物组合物(Transdermal Pharmaceutical Compositions)

大麻素(例如CBD)的透皮递送具有优于口服给药(oral dosing)的益处，因为它允许药物通过皮肤直接被吸收到血流中。这避免了第一步肝代谢(first-pass livermetabolism)，使得活性药物成分的剂量水平更低，具有更高的生物利用度和改善的安全性。透皮递送还避免了胃肠道(gastrointestinal tract)，减少了与GI相关的不良事件和CBD被胃酸降解为THC的可能性，这可能与不希望的精神活性作用有关。此外，CBD的透皮递送降低了嗜睡不良事件的强度和频率，其一般存在于CBD的口服给药中。CBD的透皮递送可避免肝功能不良事件，其一般存在于CBD的口服给药中。在一些实施方式中，相对于口服施用CBD，透皮施用有效量的CBD减少至少一种不良事件的强度到约15％至约95％。

CBD可以是凝胶形式，并且可以是药物学上产生的(pharmaceutically-produced)透明的、渗透增强的凝胶，其被设计成以每日一剂或每日两剂提供透皮控制药物递送(controlled drug delivery)。CBD凝胶可以在1％(wt/wt)CBD至7.5％(wt/wt)CBD之间。CBD凝胶可具有例如4.2％(wt/wt)CBD或7.5％(wt/wt)CBD)。CBD凝胶(CBD gel)可由患者或看护者者局部应用于患者的上臂和肩部、背部、大腿或其任何组合。

CBD凝胶可包含稀释剂和载体以及其它传统的赋形剂，例如润湿剂、防腐剂以及悬浮剂和分散剂。

CBD凝胶可包含加溶剂(solubilizing agent)、渗透促进剂(permeationenhancer)、增溶剂(solubilizer)、抗氧化剂、填充剂(bulking agent)、增稠剂和/或pH调节剂。CBD凝胶的组合物可以是，例如，a.大麻二酚，以所述组合物的约0.1％至约20％(wt/wt)的量存在；b.低级醇，具有1-6个碳原子，以所述组合物的约15％至约95％(wt/wt)的量存在；c.第一渗透增强剂，以所组合物的约0.1％至约20％(wt/wt)的量存在；和d.水，其量足以使得组合物达到总100％(wt/wt)。CBD凝胶的其它剂型可在国际公开号WO 2010/127033中找到，其全部内容通过引用并入本文。

CBD的有效量可以在每天约50mg至约1000mg之间，其可以以每日一剂或每日两剂施用。

实施例

实施例1：在发育性癫痫脑病儿童中的ZYN-002的研究(Study of ZYN-002inChildren with Developmental Epileptic Encephalopathies)

这是一项连续的、多阶段的、开放标签的、多国家的、多中心的、多剂量的研究，以根据国际抗癫痫联盟(ILEA)分类(Scheffer et al.2017)评估ZYN002(透皮CBD凝胶)在3至18岁的具有与发育性和癫痫性脑病(DEE)相关的癫痫发作的儿童和青少年癫痫患者中的长期安全性和耐受性。大约55名患者进入4周基线期(4-week Baseline period)，其中50名患者进一步在A期(Period A)接受开放标签治疗(总共包含不多于24名Lennox-Gastaut综合征或Dravet综合征患者)。

在A期，患者经历4周的基线期，随后是4周的加量期(titration peiod)，和22周的灵活给药维持期(flexible dosing maintenance period)。在A期患者总共接受26周的治疗。

在B期，患者继续接受在第26周(例如A期末)他们接受的相同维持剂量的ZYN002继续长达额外46周。在任何时间，在治疗终止时，患者被要求完成逐渐减量和随访期(taperand follow-up period)。在最终逐渐减量的剂量(final tapered dose)后，患者每周通过电话被随访4周以完成大麻戒断清单速查表格(Marijuana Withdrawal Checklist shortform)(行为清单)。在4周的随访后，患者从研究中离开。

在26周治疗期和46周延长期(72周总治疗持续时间)中，患者接受每天两次(每12小时±2小时)的研究药物的应用。在治疗终止时，患者被要求完成一至三周的逐渐减量期(取决于剂量)。

招募的患者接受基于体重的初始剂量ZYN-002，每天250mg或每天500mg。体重≤25kg的患者可以被加量至每日750mg，体重>25kg的患者可以被加量至每日1,000mg。诊断和入选标准(Diagnosis and Criteria for Inclusion)

参与该研究的患者具有发育性和癫痫性脑病的诊断。患者年龄在3和18岁之间，并且体重指数在13和35kg/m²之间，并且体重不小于12kg。

患者具有由国际抗癫痫联盟分类(Scheffer 2017)定义的发育性和癫痫性脑病(DEE)的诊断，所述癫痫分类具有全面性运动(generalized motor)(即全面性强直-阵挛、强直、阵挛、无张力、痫性痉挛(epileptic spasms))、局灶知觉运动(focal aware motor)、局灶知觉损害性或局灶扩展至双侧强直-阵挛癫痫发作。涉及的DEE的实例包含但不限于：Lennox-Gastaut综合征、Dravet综合征、West综合征/婴儿痉挛(Infantile Spasms)和Doose综合征。诊断必须已经建立≥1年，并通过历史和检查以及适当研究的回顾来证明，所述研究包含脑电图(electroencephalogram)(EEG)、磁共振成像(magnetic resonanceimaging)(MRI)扫描或基因检测(genetic testing)。

患者在基线期期总共经历了五次或更多次以下类型的癫痫发作：全面性运动(即全面性强直-阵挛、强直、阵挛、失张力或痫性痉挛)、局灶性运动、局灶知觉损害性或局灶扩展至双侧强直-阵挛癫痫发作。将一簇痫性痉挛计为单次癫痫发作。

如研究者所确定的，患者在起始癫痫发作后在至少一个发育领域具有伴随退化、减慢或停滞的发育迟缓的历史。

应用部位(Application Sites)

凝胶的批准的应用部位是如表3中规定的右上臂和左上臂。

如果在应用部位发生发红，在与研究者咨询后，ZYN002临时应用于右大腿和左大腿上部。允许低BMIs和/或臂小的患者将ZYN002应用到右大腿或左大腿上部。应用顺序为1个小袋于每个左上和右上臂/肩，1个小袋于每个右和左大腿上部。

如果应用到右和/或左大腿上部，则该过程与左和右上臂/肩所描述的过程相同。父母/看护者使用带有凝胶手套(gel wore gloves)。父母/看护者确保凝胶被完全揉擦，没有凝胶残留在手套上，并且在敷裹之前，应用凝胶的皮肤表面触摸起来不再有光泽的和干燥的。一旦患者/看护者完成治疗应用，他们就丢弃手套并用肥皂和温水彻底清洗他们的手。父母/看护者被指导使应用部位保持干燥6小时避免沾水或避免过度出汗。父母/看护者能够在给药后2小时应用批准的保湿乳液。父母/看护者被指导覆盖应用部位以在白天外出时最小化日光暴露。

产品、剂量和施用方式

产品是ZYN002(大麻二酚：CBD)，4.2％凝胶，局部用(topical)。并且药物以含有2.98g凝胶的小袋提供，以递送125mg CBD/小袋。在早晨和晚上使用一(1)至四(4)个小袋应用，以达到基于治疗组每个患者的适当的总日剂量(total daily dose)。

处理如下：

·处理A(Treatment A)-125mg CBD Q12H(±2小时)；250mg CBD的总日剂量(早晨1小袋，晚上1小袋)。

·处理B(Treatment B)-250mg CBD Q12H(±2小时)；500mg CBD的总日剂量(早晨2个小袋，晚上2个小袋)。

·处理C(Treatment C)-375mg CBD Q12H(±2小时)；750mg CBD的总日剂量(早晨3个小袋，晚上3个小袋)。

·处理D(Treatment D)-500mg CBD Q12H(±2小时)；1000mg CBD的总日剂量(早晨4个小袋，晚上4个小袋)。

A期：基线期(Period A:Baseline Period)

在4周基线期期间，父母和/或看护者在癫痫发作日记中记录以下类型的癫痫发作的次数：

·全面性强直-阵挛(“原发性全面性强直-阵挛”)癫痫发作

·局灶知觉损害性癫痫发作

·局灶扩展至双侧强直-阵挛癫痫发作

·具有运动迹象的局灶知觉性癫痫发作

·强直癫痫发作

·阵挛癫痫发作

·失张力癫痫发作

·痫性痉挛(一簇痫性痉挛被计数为单次癫痫发作)

在每日日记中按照由研究者所确定的(例如6:00PM，10分钟)同一时间和每天相同的持续时间捕获下列类型的癫痫发作：

·肌阵挛癫痫发作

·失神癫痫发作

·无运动迹象的局灶知觉性癫痫发作(Focal aware seizures without motorsigns)(例如局灶感觉性癫痫发作)

此外，看护者每天如研究者所指导的使用0＝无癫痫发作，1＝一些癫痫发作，2＝大量癫痫发作的3分Likert-型量表(3-point Likert-type scale)评价他们对失神、肌阵挛和局灶感觉性癫痫发作(focal sensory seizures)的印象。研究者确认了患者经历的最致残的癫痫发作类型。这是基于研究者的临床观察。

在研究开始和结束时执行持续时间为2、4或24小时的视频脑电图(videoelectroencephalograms)(视频-EEG(video-EGGs))。信息通过视频-EEG被捕获，并且包含清醒和睡眠EEG背景、发作间癫痫样和非癫痫样异常的特征，以及研究期间发生的癫痫发作的EGG和临床特征。视频-EEG解释(video-EGG interpretation)由独立的审阅者完成。当需要额外的同意来将EEG数据传送给中央审阅者时，研究者在EEG离开站点(site)之前获得同意。如果受试者/看护者没有提供同意，则不为中央审阅者提供EEG。患者继续满足纳入/排除标准以继续进行治疗期。

A期：加量期

对于＜25kg的患者，初始剂量为125mg CBD Q12H(±2小时)，使得四周加量期的总日剂量为250mg CBD。在第四周访问(访问4(Visit 4))时，基于研究人员的判断(discretion)，剂量可保持在每天250mg CBD或增加至250mg CBD Q12H(±2小时)，使得在治疗期的剩余22周的总日剂量为500mg CBD(4小袋)。

体重＞25kg的患者接受250mg CBD Q12H(±2小时)，使得四周加量期的总日剂量为500mg CBD。在第四周访问(访问4)时，基于研究人员的判断，剂量可保持在每天500mgCBD或增加至375mg CBD Q12H(±2小时)，使得治疗期间的剩余22周的总日剂量为750mgCBD(6个小袋)。

A期：维持期

在第10周，每天使用500mg CBD的患者可增加至每天750mg CBD(6个小袋)，每天使用750mg CBD的患者可增加至1000mg CBD(8个小袋)。

在患者开始维持期后，研究者基于安全性和耐受性根据需要减少剂量。使用CBD250mg Q12H(±2小时)的患者；总日剂量500mg CBD可使其剂量减少至125mg CBD Q12H(±2小时)；总日剂量250mg CBD。使用CBD 375mg Q12H(±2小时)的患者；总日剂量750mg CBD剂量可使其剂量减少至250mg CBD Q12H(±2小时)；总日剂量500mg CBD。使用CBD 500mgQ12H(±2小时)的患者；总日剂量1000mg CBD剂量可使其剂量减少至CBD 375mg Q12H(±2小时)；总日剂量750mg或250mg CBD Q12H(±2小时)；总日剂量500mg CBD。在研究过程中体重变化的患者可以增加或减少他们的剂量。

根据患者停药时的剂量，完成从一周到三周范围的逐渐减量期。在逐渐减量之后，患者被要求完成4周的电话随访期(4-week telephone follow-up period)。

父母/看护者被指导在每日日记内捕获癫痫发作频率和类型以及皮肤刺激评分。父母/看护者也完成了：

(1)第1天、第14周和第26周的华盛顿大学看护者压力量表。

(2)在第1天、第14周和第26周的癫痫和学习障碍生活质量量表(ELDQOL-改进的)。

(3)在第1天、第14周和第26周的儿童睡眠障碍量表(SDSC)。

(4)在第1天和第26周的Vineland适应性行为量表-3(Vineland AdaptiveBehavior Scale)(VABS-3)。

(5)父母/看护者还完成了每日Likert-型“好日/坏日”问卷。

(6)在第26周的定性看护者反馈。

目的

该研究的主要目的是评价ZYN002在长达72周的具有发育性和癫痫性脑病(DEE)的儿童和青少年癫痫患者中的安全性和耐受性。

次要目的是评价ZYN002在癫痫发作频率、看护者压力、生活质量、睡眠障碍、癫痫患者中的适应性行为和总的每日评价(“好日/坏日”)方面的功效。

评价标准

安全性：安全性评估包含AEs的收集、身体和神经检查、12导联ECG(12-lead ECG)、临床实验室评估(血液学(hematology、化学和尿分析、睾酮(仅男性)、Tanner分期量表(Tanner staging scale)、妊娠测试(仅有生育能力的女性)、C-SSRS(儿童)、大麻戒断清单速查表格(行为清单)和治疗后皮肤检查的结果。

皮肤完整性：向父母/看护者提供日记以完成每日皮肤检查。父母/看护者每天晚上在每天的皮肤检查日记中记录一次皮肤检查分数。

癫痫发作频率：主要功效评估是以下类型在26周(A期)内平均每月(28天)癫痫发作的频率(SF28)与基线相比的中值百分比变化，总计(“可计数的癫痫发作”)：

·全面性强直-阵挛(“原发性全面性强直-阵挛”)癫痫发作

·局灶知觉损害性癫痫发作

·局灶扩展至双侧强直-阵挛癫痫发作

每月总结癫痫发作终点(seizure endpoints)。

次要癫痫发作终点包含以下SF28中从基线的中值百分比变化：

·所有“可计数的癫痫发作”(单独和总计)：

—全面性强直-阵挛癫痫发作(GTCS)

—局灶知觉损害性癫痫发作(FIAS)

—局灶扩展至双侧强直-阵挛癫痫发作(BTCS)

—强直癫痫发作(T)

—阵挛癫痫发作(C)

—失张力癫痫发作

—痫性痉挛(ES)

—具有运动迹象的局灶知觉性癫痫发作(FM)

·所有局灶-起始癫痫发作(all focal-onset seizures)(FIAS、BTCS、FM)

癫痫发作类型被识别(在基线)为总体上最致残：

在每日观察期间下列类型的癫痫发作的频率，其以可计数的频率连续地发生：

·肌阵挛癫痫发作(M)

·失神癫痫发作(A)

·无运动迹象的局灶知觉性癫痫发作(局灶感觉性癫痫发作)(FAS)

其它功效终点(efficacy endpoints)包含：

·从基线到第14、26周和50周/ET的华盛顿大学看护者压力量表-总分的变化；

·从基线到第14、26周和50周/ET的ELDQOL-改进的子量表评分(subscalescores)的变化；

·从基线到第14、26周和50周/ET的变化SDSC的总和子量表评分；

·对于用于评估癫痫发作频率的每个周期，评估“好日/坏日”评估中相比于基线的变化；以及

·从基线到第26周和第50周/ET的VABS-3组合和子量表得分的变化。

在第26周，临床医生在第26周捕获定性看护者反馈，并询问以下问题：(1)“自从[患者姓名]使用凝胶以来，对[患者姓名]和你的家庭是否有任何改善？”；(2)“自从[患者姓名]使用凝胶以来，对[患者姓名]和你的家庭是否有任何情况变得更糟？”；以及(3)“让我仅询问一些特定的事情：日常活动，例如，上学吗？如果是，如何？机敏性？如果是，如何？”。

结果

数据表明ZYN-002降低了难以治疗的发育性和癫痫性脑病的许多类型的癫痫发作频率。它还改善了重要的行为缺陷、机敏性、社会联系，并且使得儿童能够健康到更连续地上学。DEE是最具挑战性的和控制性差的癫痫病症(epilepsy disorders)，其具有许多不利地影响患者和家族功能的症状。

这些结果表明癫痫发作的有意义的减少和许多困难行为和症状的改善，例如癫痫发作强度、疲劳、社交孤立、差的认知(poor cognition)和语言缺陷。

在招募的48名患者中，21名患者已完成了逐渐减量期停止了研究治疗，同时27名保持继续。仅一个受试者由于不良事件而停止。

癫痫发作和癫痫发作频率

在48名招募的患者中，33名(约70％)在基线具有局灶知觉-损害性癫痫发作(FIAS；以前称为复杂部分性癫痫发作)和/或惊厥性癫痫发作(分别为局灶扩展至双侧强直-阵挛癫痫发作和全面性强直-阵挛癫痫发作，BTCS和GTCS)。

参考图1，与基线癫痫发作频率相比，使用标准化至28天(SF28)的每月癫痫发作频率，这些患者从第2个月开始经历癫痫发作中的大于或等于44％中值减少(medianreduction)。46名患者中的十三名在基线时具有各种非FIAS和非惊厥性癫痫发作类型。百分之五十五(55％)的FIAS和/或惊厥性癫痫发作的患者在治疗第6个月时癫痫发作的中值减少了≥50％。在治疗的第6个月时，与基线相比，经历FIAS和/或惊厥性癫痫发作(n＝11)的DS或LGS患者经历FIAS和/或惊厥性癫痫发作的中值减少了51％。在治疗的第6个月时，百分之六十(60％)的DS或LGS患者FIAS或惊厥性癫痫发作的中值减少了≥50％。

定性看护者反馈：ZYN-001对行为和认知损害的影响的定性分析

父母和看护者被要求提供他们的孩子在整个治疗期间对ZYN-002的总体经历的定性评估。顶线结果(top line results)包含：

·53％报告了改善的活力(例如机敏性/意识(awareness)、能量)。

·51％报告了癫痫发作的改善。

·47％报告了认知和专注力改善。

·44％报告了改善的参加(engagement)/参与(participation)、改善的关系、改善的发言/交流和社会回避性行为。

·28％报告了他们的孩子按时/更经常上学。

·26％报告了将凝胶应用于他们的孩子的困难(例如凝胶干燥所花费的时间)。

两个原始的独立的编码器(naive-independent coders)并行地进行数据分析。编码在Atlas.ti软件(Atlas.ti software)中完成。对任何看护者关于他们的孩子的体征、症状或其他经验发生的报告进行编码。43名参与者的回应(responses)被编码。结果在表4中，方法基于绝对自述(Absolute Mentions)，即允许每位患者多次自述)。

表3：定性看护者反馈结果

表3：定性看护者反馈结果

表5提供了患者自述的完整记录(complete tally of patient mentions)。

安全性

ZYN-002耐受性良好。八名患者停止了该研究；一名由于不良事件(皮肤反应)而停止，七名由于同意退出或认为缺乏功效而停止。在基线期(开始研究治疗之前)，48名招募的患者中有14名(29.2％)报告了总共22个AEs。经过六个月的疗法，96％的患者经历了治疗紧急不良事件(treatment emergent adverse event)(TEAE)，60％的患者经历了与研究治疗相关的TEAE。随着ZYN002剂量水平增加，AEs的发生的增加没有明显趋势。在逐渐减量期，21名患者中有12名(57.1％)被报告了TEAEs。大多数TEAEs是轻度至中度和暂时的。按照优选术语最常报道的TEAE是上呼吸道感染(respiratory tract infection)(41.7％的患者)、鼻咽炎(nasopharyngitis)(20.8％)、嗜睡(12.5％)和呕吐(10.4％)。其次最常报道的TEAE是应用部位干燥(8.3％)、应用部位疼痛(8.3％)和嗜睡(8.3％)。十名患者(20.8％)在治疗期间报告严重不良事件(SAE)，1名患者(4.8％)在逐渐减量期间报告严重不良事件；八名患者是感染相关的，两名患者是癫痫的恶化(exacerbations of epilepsy)。两种SAEs(下呼吸道感染和癫痫持续状态(status epilepticus))被认为可能与治疗有关。在研究期间没有患者死亡。

实施例2：患有SYNGAP1的四名患者的研究

在ZYN2-CL-025(BELIEVE)的研究中，有四个患有SYNGAP1的患者，如表5所示。

表6提供了患有SYNGAP1的四名患者的患者数据。

表6：在BELIEVE临床试验中患有SYNGAP1的患者的患者数据

对于3.5岁和9岁的患者，没有做定性反馈。对于6.5岁和11.5岁的患者，做了定性反馈。对于6.5岁的患者，定性反馈表明“整体上有巨大的改善”。并且，对于11.5岁，定性反馈表明患者“更快乐、更多的参与并且现在能够向人们挥手”。

Claims (17)

1.一种治疗患有发育性和癫痫性脑病(DEE)的受试者的行为问题和癫痫发作的方法，所述方法包括：

向所述受试者透皮施用有效量的大麻二酚(CBD)，其中所述受试者的行为问题被治疗。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述治疗包含通过在2周、4周或8周内的癫痫和学习障碍生活质量(ELDQOL)量表的改善所测量的生活质量的有意义的改善。

3.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述治疗包含通过2周、4周或8周内的儿童睡眠障碍量表(SDSC)的改善所确定的睡眠障碍的有意义的减少。

4.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述治疗包含通过在一个月或两个月内的Vineland适应性行为Scale^TM-3(VABS-3)的减少所确定的适应性行为的有意义的改善。

5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中治疗包含通过在2周、4周或8周内的华盛顿大学看护者压力量表的改善所测量的看护者压力的有意义的改善。

6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述治疗包含每天满意度和幸福感的有意义的改善。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述治疗包含认知和意识的有意义的改善。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述受试者没有红斑或极少有红斑。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述治疗包含有意义的每月降低局灶知觉损害性癫痫发作和惊厥性癫痫发作。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述受试者患有Lennox-Gastaut或Dravet综合征，并且在30天内是50％响应者。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述CBD的有效量为每日总共250mg、500mg、750mg或1000mg。

12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，以每日一剂施用所述CBD。

13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，以每日两剂施用所述CBD。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，所述CBD是合成的CBD。

15.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中，所述CBD是植物来源的。

16.根据权利要求14所述的方法，其中，所述CBD是纯化的。

17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中，患有发育性和癫痫性脑病(DEE)的受试者包括患有SYNGAP1脑病的受试者。

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