KR20220062037A - 오말리주맙을 사용한 치료 방법 - Google Patents

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자비에 야우몬트
오스카르 팔로마레스
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노파르티스 아게
제넨테크, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 특히 알레르기 질환 또는 병태를 갖는 환자에서 Treg 세포 기능장애와 관련된 질환 또는 장애의 경과를 변형시키기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

오말리주맙을 사용한 치료 방법
본 개시내용은 항-IgE 항체, 예를 들어, 오말리주맙(omalizumab)을 사용하여 조절 T 세포의 기능장애와 연관된 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
T 세포는 흉선에서 발달하고, 면역 반응에서 중추적인 역할을 하는 림프구이다. 이 세포는 표면 상의 T-세포 수용체의 존재에 의해서 다른 림프구와 구별될 수 있다. 이것은 골수로부터 유래한 전구 세포로서 기원하며, 이것이 흉선으로 이동하면 몇몇 구별되는 유형의 T 세포로 발달한다.
억제 T 세포라고도 하는 조절 T 세포(Treg 세포)는 유도될 때 면역 체계를 조절하여 병리학적 자기-반응성을 방지하고, 자기-항원에 대한 내약성(tolerance)을 유지하는 T 세포의 하위집단이고(이에 의해 면역 체계는 침입 세포와 자기-세포를 구별할 수 있음), 따라서 자가면역 질환 예방에 관여한다. 유도된 Treg 세포는 면역조절제인데: 이것은 효과기 T 세포의 유도 및 증식을 억제(또는 하향조절)함으로써 부적절한 면역 반응을 능동적으로 억제한다.
기능성 조절 T 세포는 수지상 세포(dendritic cell: DC)에 의해 유도될 수 있다.
면역글로불린 E(IgE)는 과민증 및 알레르기 반응과 관련된 항체이다. IgE는 주로 비만 세포, 호염기구 및 수지상 세포 상의 고-친화성 IgE 수용체(FcεRI)에 결합하여, 조절 T 세포의 유도를 감소시킨다. 이것은 Treg 세포의 유도에 좌우되는 질환이 촉발되거나 악화되는 조건을 만들 수 있다. 천식, 중증 근무력증, 류마티스 관절염, 루푸스, 염증성 장 질환, 예컨대, 크론병, 다양한 염증성 내분비병증과 같은 다양한 질환이 열거될 수 있다.
기존의 의약에도 불구하고, 이러한 질환은 여전히 완전히 통제되지 않고, 치료제(전신 코르티코스테로이드, 면역억제제)가 낮은 안전성 프로파일을 갖는다고 공지되어 있다. 이러한 질환에 대한 더 양호한 치료제를 식별하거나, 적어도 더 낮은 용량의 코르티코스테로이드 또는 면역억제제를 투여할 수 있게 하는 대체 요법을 찾을 필요가 있다.
Xolair®(오말리주맙)는 유리, 순환 인간 면역글로불린 E(IgE)에 선택적으로 결합하여, 비만 세포 및 호염기구 표면 상의 IgE 수용체에 대한 IgE 결합을 저해하여, 알레르기 매개체의 방출을 감소시키는 재조합 DNA-유래 인간화 단클론성 항체이다. 유리, 순환 IgE에 결합함으로써, 오말리주맙은 또한 혈청 유리 IgE 수준을 낮추고, 비만 세포 및 호염기구의 표면 상의 IgE 수용체 수를 하향조절한다. 오말리주맙은 알레르기성 천식, 알레르기 비염 및 만성 자발성 두드러기(chronic spontaneous urticaria: CSU)의 치료에 널리 사용된다.
본 발명자들은 오말리주맙이 조절 T 세포의 유도를 촉진할 수 있다는 것을 발견하였다. 오말리주맙의 이러한 새로운 작용 모드의 확인은 조절 T 세포의 기능장애와 연관된 다수의 질환 또는 장애, 특히, 자가면역 질환 또는 장애 및 암에 대한 새로운 치료 가능성의 길을 열어준다.
따라서, 본 명세서에는 치료적 유효량의 항-IgE 항체, 예를 들어, 유리, 순환 인간 IgE에 선택적으로 결합하는 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙)를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 조절 T 세포의 기능장애와 연관된 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법이 개시되어 있다.
도 1. 인간 PBMC로부터 정제된 pDC의 특징규명.
0.2×106 내지 106개 pDC(85 내지 95% 순도)를 200×106개 PBMC로부터 단리시켰다.
a) pDC 단리 전 및 후의 순도를 나타낸 대표적인 도트-플롯. 정제된 pDC는 HLADR+ CD303+ CD304+ CD123+였다.
b) FcεR1-결합된 IgE를 갖는 pDC의 빈도(IgE+pDC %)와 혈장 IgE 간의 비선형 상관관계, "r" 스퍼만(Spearman) 상관 계수(n=24).
c) IgE-pDC 및 IgE+pDC 공여자에 포함된 혈장 IgE 수준(n=24). pDC가 FcεR1-결합된 IgE에 대해서 45% 초과 양성인 공여자를 IgE+pDC 공여자인 것으로 간주하였다.
값은 평균±SEM으로 제공된다. IgE-pDC 공여자와 IgE+pDC 공여자를 비교한 대응 t-검정에서 **p<0.01.
도 2. IgE-매개 FcεR1-가교는 IgE+ pDC에서 유전자의 발현, 마커 및 사이토카인 분비를 변경시킨다. pDC를 아토피 공여자로부터 정제시키고, 10 ng/㎖ IL-3, 2 μM TLR9-L 및 10 ㎍/㎖ IgE-FcεR1-가교제(CL) 또는 이소타입 대조군(IgG)과 함께 RPMI 배지에서 18시간 동안 배양하였다.
a) 좌측에서 우측으로, CD83(n=4)의 빈도, CD86(n=4)의 빈도, HLA-DR 평균 형광 강도(MFI, n=4), pDC에서 게이팅된 PD-L1(n=8)의 빈도 및 OX40L의 빈도(n=8).
b) ICOSL, PD-L1 및 IDO 유전자의 발현(n=8).
c) 배양 상청액에서 측정된 IFN-α(n=5) 및 TNF-α(n=6).
값은 평균±SEM으로 제공된다. 다수의 조건을 비교한 대응 t*-검정에서 ***p<0.001, **p<0.01, *p<0.05.
도 3. IgE-FcεR1-가교제는 Treg 세포를 유도하는 pDC의 능력을 손상시킨다. pDC를 아토피 공여자로부터 정제시키고, RPMI 배지+10 ng/㎖ IL-3 및 2 μM TLR9-L에서 18시간 동안 배양하였다. 그 후, pDC를 세척하고, RPMI 배지+10 ng/㎖ IL-3, 10 ㎍/㎖ IgE-FcεR1-가교제(CL) 또는 이소타입 대조군(IgG)에서 미경험 CD4+ T 세포(1:5 비율)와 함께 5일 동안 공배양하였다.
a) 공배양 상청액에서 IFN-α, IL-5, IL-2 및 IL-10 사이토카인(n=9).
b) CD4+ 세포 상에서 게이팅된 CD127lowCD25+Foxp3+ Treg 세포 빈도의 그래프(n= 9).
값은 평균±SEM이다. 다수의 조건에서의 대응 t*-검정에서 ***p<0.001, **p<0.01, *p<0.05.
도 4. 오말리주맙(Oma)은 정제된 pDC에서 막-결합된 IgE를 제거한다.
아토피 공여자로부터의 pDC를 정제시키고, IL-3 및 5, 10 및 ㎎/㎖의 Oma와 함께 24시간 동안 배양하였다.
a) 좌측: pDC에서 게이팅된 FcεR1α-결합된 IgE+세포의 빈도. 우측: pDC에 게이팅된, 비점유된 FcεR1을 갖는 세포의 빈도(n=4).
b) Oma와 함께 24시간 인큐베이션시킨 후 pDC의 생존력(n=2). 값은 평균±SEM으로 제공된다. 다수의 조건을 비교하는 대응 t*-검정에서 **p<0.01, *p<0.05.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, IgE는 면역글로불린 E를 지칭한다.
용어 "포함하는(comprising)"은 "포함되는(including)"뿐만 아니라 "구성되는(consisting)"을 포괄하고, 예를 들어, X를 "포함하는" 조성물은 X만으로 구성될 수 있거나, 추가의 어떤 것, 예를 들어, X + Y가 포함될 수 있다.
수치 값 x에 관한 용어 "약"은, 예를 들어, +/-10%를 의미한다. 수치 범위 또는 숫자 목록의 앞에 사용될 때, "약"이라는 용어는 일련의 숫자 각각에 적용되고, 예를 들어, "약 1 내지 5"라는 문구는 "약 1 내지 약 5"로 해석되어야 하거나, 예를 들어, "약 1, 2, 3, 4"라는 문구는 "약 1, 약 2, 약 3, 약 4 등"으로 해석되어야 한다.
"실질적으로"라는 단어는 "완전히"를 배제하지는 않고, 예를 들어, Y가 "실질적으로 없는" 조성물은 Y가 완전히 없을 수 있다. 필요한 경우, "실질적으로"라는 단어는 본 개시의 정의로부터 생략될 수 있다.
본 명세서에 언급된 바와 같은 "항체"라는 용어는 자연 발생 및 전체 항체를 포함한다. 자연 발생 "항체"는 이황화 결합에 의해 상호연결된 적어도 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄를 포함하는 당단백질이다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본 명세서에서 VH로 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역으로 이루어진다. 중쇄 불변 영역은 CH1, CH2 및 CH3인 3개의 도메인으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본 명세서에서 VL로 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역으로 이루어진다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인, 즉, CL로 이루어진다. VH 영역 및 VL 영역은 초가변 영역 또는 상보성 결정 영역(complementarity determining region: CDR)으로 칭해지는 초가변성의 영역들로 더 세분될 수 있으며, 이들 사이에는 프레임워크 영역(FR)으로 칭해지는 더 보존된 영역들이 산재되어 있다. 각각의 VH 및 VL은 다음 순서로 아미노 말단으로부터 카르복시 말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 효과기 세포) 및 고전 보체계의 첫 번째 구성요소(C1q)를 포함한, 숙주 조직 또는 인자에 대한 면역글로불린의 결합을 매개할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 항체의 "항원-결합 단편"이라는 용어는, IgE에 특이적으로 결합하는 능력을 보유한 항체의 단편을 지칭한다. 항체의 항원-결합 기능은 전장 항체의 단편에 의해 수행될 수 있는 것으로 나타났다. 용어 항체의 "항원-결합 부분"에 포함되는 결합 단편의 예는 VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 구성된 1가 단편인 Fab 단편; 힌지 영역에서 이황화 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab)2 단편; VH 도메인 및 CH1 도메인으로 구성된 Fd 단편; 항체의 단일 아암(arm)의 VL 도메인 및 VH 도메인으로 구성된 Fv 단편; VH 도메인으로 구성된 dAb 단편(문헌[Ward et al., 1989 Nature 341:544-546]); 및 단리된 CDR을 포함한다. 또한, Fv 단편의 2개의 도메인, VL 및 VH는 별도의 유전자에 의해 암호화되지만, 이들을 단일 단백질 쇄로 만들 수 있는 합성 링커에 의해 재조합 방법을 사용하여 연결될 수 있고, 여기서 VL 영역 및 VH 영역이 쌍을 이루어 1가 분자(단쇄 Fv(scFv)로 알려짐; 예를 들어, 문헌[Bird et al., 1988 Science 242:423-426]; 및 문헌[Huston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883] 참조)를 형성한다. 이러한 단쇄 항체는 또한 "항체"라는 용어 내에 포괄되는 것으로 의도된다. 단쇄 항체 및 항원-결합 부분은 당업자에게 알려진 종래의 기법을 이용하여 얻어진다.
"KD"라는 용어는 특정 항체-항원 상호작용의 해리 속도를 지칭하도록 의도된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "KD"는 해리 상수를 지칭하고자 하며, 이는 Ka에 대한 Kd의 비(즉, Kd/Ka)로부터 수득되고 몰 농도(M)로서 표현된다. 항체에 대한 KD 값은 당업계의 잘 확립된 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 항체의 KD를 결정하는 바람직한 방법은 표면 플라즈몬 공명을 사용하거나 바이오센서 시스템, 예컨대 Biacore® 시스템을 사용하는 것이다. 일부 구현예에서, 본 발명에 따른 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 오말리주맙은 약 0.02 내지 7.7 nM, 예를 들어, 100 내지 250 pM의 KD로 인간 IgE에 결합한다.
"친화성"이라는 용어는 단일 항원 부위에서의 항체와 항원 사이의 상호작용의 세기를 지칭한다. 각각의 항원 부위 내에서, 항체 "아암"의 가변 영역은 여러 부위에서 항원과 약한 비공유 결합력을 통해 상호작용하며; 상호작용이 많을수록 친화성은 더 강하다. 다양한 종의 IgE에 대한 항체의 결합 친화성을 평가하기 위한 표준 검정은 당해 분야에 알려져 있고, 예를 들어, ELISA, 웨스턴 블롯 및 RIA를 포함한다. 항체의 결합 동역학(예를 들어, 결합 친화도)은 또한 당해 분야에 알려진 표준 검정에 의해, 예컨대 Biacore 분석에 의해 평가될 수 있다.
"유도체"라는 용어는, 달리 표시되지 않는 한, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 본 개시내용에 따른 오말리주맙의, 예를 들어, 규정된 서열(예를 들어, 가변 도메인)의, 아미노산 서열 변이체, 및 공유 변형(예를 들어, 페길화, 탈아미노화, 하이드록실화, 인산화, 메틸화 등)을 정의하도록 사용된다. "기능적 유도체"는, 개시된 항-IgE 항체와 공통으로 정성적인 생물학적 활성을 갖는 분자를 포함한다. 기능적 유도체는, 본 명세서에 개시된 바와 같이 항-IgE 항체의 단편 및 펩티드 유사체를 포함한다. 단편은, 본 개시에 따른 폴리펩티드의 서열 내의 영역, 예를 들어, 규정된 서열의 영역을 포함한다.
"실질적으로 동일한"이라는 문구는, 관련 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열(예를 들어, VH 또는 VL 도메인)이 특정 기준 서열과 비교하여 (예를 들어, 보존된 아미노산 치환을 통해) 동일하거나 실질적인 차이가 없는 것을 의미한다. 실질적인 차이가 없음은 규정된 영역(예를 들어, VH 또는 VL 도메인)의 5개의 아미노산 서열에서의 미미한 아미노산 변화, 예컨대 1개 또는 2개의 치환을 포함한다. 항체의 경우에, 제2 항체는 동일한 특이성을 갖고, 이것의 친화성의 적어도 50%를 갖는다. 본 명세서에 개시된 서열과 실질적으로 동일한 서열(예를 들어, 적어도 약 85%의 서열 동일성)은 또한 본 출원의 일부이다. 일부 구현예에서, 유도체 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙의 유도체, 예를 들어, 오말리주맙 바이오시밀러 항체)의 서열 동일성은, 개시된 서열에 비해 약 90% 이상, 예를 들어, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상일 수 있다.
천연 폴리펩티드 및 이의 기능적 유도체와 관련하여 "동일성"은, 서열 동일성의 일부로서 임의의 보존적 치환을 고려하지 않으면서, 최대 동일성 백분율을 달성하도록 서열을 정렬하고 필요한 경우 갭을 도입한 후 상응하는 천연 폴리펩티드의 잔기와 동일한 후보 서열에서의 아미노산 잔기의 백분율로서 본 명세서에서 정의된다. N 말단 또는 C 말단 연장이나 삽입 어느 것도 동일성을 감소시키는 것으로 해석되어서는 안 된다. 정렬을 위한 방법 및 컴퓨터 프로그램은 잘 알려져 있다. 동일성 백분율은 표준 정렬 알고리즘, 예를 들어, 문헌[Altshul et al. (1990) J. Mol. Biol., 215: 403 410]에 기재된 Basic Local Alignment Search Tool(BLAST); 문헌[Needleman et al. (1970) J. Mol. Biol., 48: 444 453]의 알고리즘 또는 문헌[Meyers et al. (1988) Comput. Appl. Biosci., 4: 11 17]의 알고리즘에 의해서 결정될 수 있다. 일련의 매개변수는 갭 페널티 12, 갭 연장 페널티 4, 및 프레임쉬프트 갭 페널티 5를 갖는 블로섬(Blosum) 62 점수화 매트릭스일 수 있다. 2개의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 사이의 백분율 동일성은 PAM120 가중 잔기 표, 갭 길이 페널티 12, 및 갭 페널티 4를 사용하여 ALIGN 프로그램(버전 2.0)에 통합된 문헌[E. Meyers and W. Miller (1989) CABIOS, 4:11-17]의 알고리즘을 사용하여 또한 결정될 수 있다.
"아미노산(들)"은 모든 천연 발생 L-α-아미노산을 지칭하고, 예를 들어, D-아미노산을 포함한다. "아미노산 서열 변이체"라는 어구는 본 발명에 따른 서열과 비교하여 아미노산 서열에서 약간의 차이가 있는 분자를 지칭한다. 예를 들어, 명시된 서열의, 본 개시에 따른 항체의 아미노산 서열 변이체는 여전히 IgE에 결합하는 능력을 갖는다. 아미노산 서열 변이체는 치환 변이체(본 발명에 따른 폴리펩티드에서 동일한 위치에 적어도 하나의 아미노산 잔기가 제거되고 그 위치에 상이한 아미노산이 삽입된 것), 삽입 변이체(본 발명에 따른 폴리펩티드의 특정 위치의 아미노산에 바로 인접하여 삽입된 하나 이상의 아미노산을 갖는 것) 및 결실 변이체(본 발명에 따른 폴리펩티드에서 하나 이상의 아미노산이 제거된 것)를 포함한다.
"약제학적으로 허용 가능한"이라는 용어는 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효과를 방해하지 않는 비독성 물질을 의미한다.
화합물, 예를 들어, 항-IgE 항체와 관련하여 "투여하는"이라는 용어는, 임의의 경로에 의해 환자에게 그 화합물을 전달하는 것을 지칭하도록 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료적 유효량"은 환자(예컨대, 인간)에게 단회 또는 다회 용량 투여 시 장애 또는 재발성 장애의 적어도 하나의 증상의 치료, 예방, 발병 예방, 치유(가능한 경우), 지연, 중증도 경감, 완화에 효과적이거나, 이러한 치료의 부재 시 예상되는 것을 초과하여 환자의 생존을 연장시키는 데 효과적인 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙 또는 이의 항원 결합 단편)의 양을 지칭한다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분(예를 들어, 항-IgE 항체, 예를 들어, 오말리주맙)에 적용되는 경우, 이 용어는 그 성분만을 지칭한다. 조합에 적용되는 경우, 조합으로, 연속적으로, 또는 동시에 투여되는지에 관계없이, 이 용어는 치료 효과를 가져오는 활성 성분들을 합한 양을 지칭한다.
"치료" 또는 "치료한다"라는 용어는 본 명세서에서 대상체가 특정 질환, 질환과 연관된 증상 또는 질환의 발생에 대한 소인을 갖는 경우에 그 목적이 그 질환을 치유하거나(가능한 경우), 이의 발병을 지연시키거나, 이의 중증도를 감소시키거나, 이의 하나 이상의 증상을 완화하거나 경감시키거나, 질환을 개선하거나, 임의의 연관된 질환 증상 또는 질환의 발생에 대한 소인을 감소시키거나 개선하려는 경우에 대상체 또는 대상체로부터의 단리된 조직 또는 세포주에 대한 본 개시내용에 따른 항-IgE 항체, 예를 들어, 오말리주맙 또는 상기 항-IgE 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 적용 또는 투여로 정의된다. "치료" 또는 "치료한다"라는 용어는, 질환을 갖는 것으로 의심되는 환자뿐만 아니라 질병이 있거나 또는 질환 또는 의학 질환을 앓고 있는 것으로 진단된 환자를 치료하는 것을 포함하고, 임상 재발의 억제를 포함한다.
본 명세서에 정의된 바와 같이, 용어 "조절 T 세포의 기능장애와 연관된 질환 또는 장애"는 예를 들어, 조절 T 세포 면역조정의 장애와 연관된 질환을 지칭한다.
항-IgE 항체
개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 구현예에서, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 단클론성 항체이다. 일부 구현예에서, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 또는 인간화된 항체이다. 일부 구현예에서, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화된 항체이다. 일부 구현예에서, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 IgG1 하위유형의 인간 항체이다. 일부 구현예에서, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 오말리주맙이다. 다른 구현예에서, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 리겔리주맙(ligelizumab)이다.
예시적인 항-IgE 항체는 오말리주맙, 퀼리주맙(quilizumab), 리겔리주맙 및 에트롤리주맙(etrolizumab)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
대안적으로, 개시된 방법에 사용된 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 본 명세서에 제시된 기준 항-IgE 항체의 아미노산 서열 변이체일 수 있다.
본 발명은 또한 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 오말리주맙)을 포함하고, 여기서 오말리주맙의 VH 또는 VL 도메인의 아미노산 잔기들 중 하나 이상, 전형적으로 단지 약간(예를 들어, 1개 내지 10개)은 예를 들어, 돌연변이, 예를 들어, 상응하는 DNA 서열의 부위 지정 돌연변이유발에 의해 변한다.
항-IgE 항체의 치료 방법 및 용도
개시된 항-IgE 항체 (예를 들어, 오말리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편은 시험관내, 생체외에서 사용될 수 있거나, 약제학적 조성물에 혼입될 수 있고, 생체내로 투여되어 Treg 세포 기능장애와 연관된 하나 이상의 질환 또는 장애에 의해서 영향을 받은 환자(예를 들어, 인간 환자)를 치료할 수 있다.
항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합되는 경우 약제학적 조성물로서 사용될 수 있다. 이러한 조성물은, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편 이외에, 담체, 다양한 희석제, 충전제, 염, 완충액, 안정화제, 가용화제 및 당해 분야에 알려진 다른 물질을 함유할 수 있다. 담체의 특성은 투여 경로에 따라 달라질 것이다.
개시된 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물은 종래의 방식으로 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 동결건조된 형태로 제공된다. 즉시 투여를 위해, 이것은 적합한 수성 담체, 예를 들어, 무균 주사용수 또는 무균 완충 생리 식염수에 용해된다. 다른 제형은 액체 또는 동결건조 제형을 포함한다.
항체, 예를 들어, IgE에 대한 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 전형적으로 비경구 투여에 준비된 수용액 형태, 또는 투여 전에 적절한 희석제와의 재구성을 위한 동결건조물로서 제형화된다. 개시된 방법 및 용도의 일부 구현예에서, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 오말리주맙은 동결건조물로서 제형화된다. 적합한 동결건조물 제형은 피하 투여를 허용하도록 작은 액체 부피(예를 들어, 2 ㎖ 이하, 예를 들어, 1 ㎖)로 재구성될 수 있고, 용액에 낮은 수준의 항체 응집을 제공할 수 있다. 약제학적 등급에 대한 항체의 정제 기술은 당업계에 널리 공지되어 있다.
환자에게 치료적 유효량의 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, Treg 세포의 기능장애와 연관된 질환 또는 장애를 예방하거나, 치료하거나 또는 이의 경과를 변형시키는 것을 필요로 하는 환자에서 Treg 세포의 기능장애와 연관된 질환 또는 장애를 예방하거나, 치료하거나 또는 이의 경과를 변형시키는 방법 및 이를 예방하거나, 치료하거나 또는 이의 경과를 변형시키는 데 사용하기 위한 항-IgE 항체가 개시된다.
예를 들어, Treg 세포의 기능장애와 연관된 질환 또는 장애는 제1형 당뇨병, 사구체신염, 알레르기성 뇌척수염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루프스, 염증성 장 질환, 자가면역 위염, 중증 근무력증, 자가면역 갑상선염, 후천성 재생불량성 빈혈 자가면역 뇌염, 파킨슨병, Foxp3- 결핍, IPEX 증후군, 면역-조절장애, 다발성 내분비병증, 장질환, 항-종양 면역, 및 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 예에서, Treg 세포의 기능장애와 연관된 질환 또는 장애는 류마티스 관절염을 지칭한다.
추가의 또 다른 예에서, Treg 세포의 기능장애와 연관된 질환 또는 장애는 제1형 당뇨병, 사구체신염, 알레르기성 뇌척수염, 염증성 장 질환, 자가면역 위염, 중증 근무력증, 후천성 재생불량성 빈혈, 자가면역 뇌염, 파킨슨병, Foxp3-결핍, IPEX 증후군, 면역-조절장애, 장질환, 항-종양 면역 및 이식 거부로부터 선택된 질환 또는 장애를 지칭한다.
추가의 또 다른 예에서, Treg 세포의 기능장애와 연관된 질환 또는 장애는 다발성 경화증, 자가면역 갑상선염 또는 다발성 내분비병증을 지칭한다.
본 명세서에는 환자에게 치료적 유효량의 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, Treg 세포의 기능장애와 연관된 질환 또는 장애를 예방하거나, 치료하거나 또는 이의 경과를 변형시키는 것을 필요로 하는 환자에서 Treg 세포의 기능장애와 연관된 질환 또는 장애를 예방하거나, 치료하거나 또는 이의 경과를 변형시키는 방법 및 이를 예방하거나, 치료하거나 또는 이의 경과를 변형시키는 데 사용하기 위한 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙)가 개시된다.
이를 필요로 하는 환자는 인슐린 알레르기를 가질 수 있다.
또 다른 구현예에서, 환자는 천식, 예를 들어, 알레르기성 천식에 의해서 영향을 받는다.
또 다른 예에서, 환자는 두드러기, 예를 들어, 만성 자발성 두드러기(CSU)에 의해서 영향을 받는다.
또 다른 구현예에서, 환자는 비염, 예를 들어, 알레르기 비염에 의해서 영향을 받는다.
추가의 또 다른 구현예에서, 환자는 알레르기, 천식, 두드러기 및 비염으로부터 선택된 질환 또는 장애, 예를 들어, 알레르기성 천식, CSU 및 알레르기 비염으로부터 선택된 질환 또는 병태에 의해서 영향을 받는다.
추가로, 본 명세서에는 환자에게 치료적 유효량의 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, Treg 세포의 기능장애와 연관된 질환 또는 장애를 예방하거나, 치료하거나 또는 이의 경과를 변형시키는 것을 필요로 하는 환자에서 Treg 세포의 기능장애와 연관된 질환 또는 장애를 예방하거나, 치료하거나 또는 이의 경과를 변형시키는 방법 및 이를 예방하거나, 치료하거나 또는 이의 경과를 변형시키는 데 사용하기 위한 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 오말리주맙이 개시되며, 여기서 환자는 알레르기, 천식, 두드러기 또는 비염에 의해서 영향을 받지 않는다. 예를 들어, 환자는 알레르기가 없을 수 있거나 알레르기성 천식, CSU, 알레르기 비염으로부터 선택된 알레르기 병태가 없을 수 있다.
일 구현예에서, 이를 필요로 하는 환자는 알레르기가 없다.
또 다른 구현예에서, 환자는 천식, 예를 들어, 알레르기성 천식에 의해서 영향을 받지 않는다.
또 다른 예에서, 환자는 두드러기, 예를 들어, 만성 자발성 두드러기(CSU)에 의해서 영향을 받지 않는다.
또 다른 구현예에서, 환자는 비염, 예를 들어, 알레르기 비염에 의해서 영향을 받지 않는다.
적절한 투여량은 예를 들어, 사용될 특정 항-IgE 항체, 숙주, 투여 모드, 치료될 병태의 특성 및 중증도 및 환자가 받은 이전 치료의 특성에 따라 달라질 것이다. 또한 이것은 항-IgE 항체 치료를 시작하기 전 환자의 혈중 IgE 수준에 따라 달라질 수 있다.
궁극적으로, 담당 건강관리 제공자가 각각의 개별 환자를 치료하기 위한 항-IgE 항체의 양을 결정할 것이다. 일부 구현예에서, 담당 건강관리 제공자는 낮은 용량의 항-IgE 항체를 투여하고 환자의 반응, 특히, IgE의 혈중 수준을 관찰할 수 있다.
천식 적응증의 경우, 오말리주맙의 일반적인 용량 범위는 1 내지 4회 피하 주사로 75 ㎎ 내지 600 ㎎이고, 최대 권장 용량은 600 ㎎이다. 천식 치료를 위한 오말리주맙의 용량은 환자의 체중 및 환자의 혈청 총 IgE 수준에 기초하여 결정된다. 만성 두드러기에 대한 오말리주맙의 투여량은 월 단위로 300 ㎎ sc이다.
본 개시내용의 일 구현예에서, 오말리주맙은 약 75 ㎎ 내지 약 600 ㎎의 용량, 예를 들어, 약 300 ㎎의 용량, 예를 들어, 600 ㎎의 최대 용량으로 피하 투여된다.
일부 구현예에서, 환자의 혈중 IgE 수준은 항-IgE 항체, 예를 들어, 오말리주맙의 투여를 시작하기 전에 측정되고, 항체의 용량은 환자의 체중 및/또는 그의 혈청 총 IgE 수준에 기초하여 조정된다.
본 발명의 약제학적 조성물을 사용한 요법의 기간은 치료될 질환 또는 장애의 중증도 및 병태 및 각각의 개별 환자의 개인 반응에 따라 달라질 것이다. 일부 구현예에서, 환자는 장기간, 예를 들어, 적어도 12주, 예를 들어, 최대 16주, 예를 들어, 12주 내지 16주 동안 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙)가 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-IgE 길항제(예를 들어, 오말리주맙)는 환자에게, 2주마다, 예를 들어, 2주 또는 4주마다, 예를 들어, 월 단위로 투여된다.
본 개시내용에 따른 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 오말리주맙은 비경구, 예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하로, 예를 들어, 피하로 편리하게 투여된다.
항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 예를 들어, 오말리주맙은 환자에게 예를 들어, 약 75 ㎎ 내지 약 600㎎(예를 들어, 약 75 ㎎, 약 600 ㎎), 예를 들어, 약 300 ㎎으로 피하(SC)로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 치료 방법 또는 용도 중 일부의 실시에서, 치료적 유효량의 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙) 또는 이의 항원 결합 단편은 환자, 예를 들어, 포유동물(예를 들어, 인간)에게 투여된다. 개시된 방법이 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙) 또는 이의 항원 결합 단편을 사용하여 Treg 세포 기능장애와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 제공하는 것으로 이해되지만, 이는 환자가 궁극적으로 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙) 또는 이의 항원 결합 단편으로 치료되어야 하는 경우, 요법이 반드시 단독요법이라는 것을 배제하지 않는다.
실제로, 환자가 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 사용한 치료를 위해 선택되는 경우, 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙) 또는 이의 항원 결합 단편은 Treg 세포 기능장애와 연관된 질환 또는 장애에 의해 영향을 받은 환자를 치료하기 위해서 단독으로 또는 다른 작용제 및 요법과 조합하여, 예를 들어, 적어도 1종의 추가 치료제, 예를 들어, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제, 예를 들어, 전신 코르티코스테로이드 또는 면역억제제와 조합하여 본 개시내용의 방법에 따라서 투여될 수 있다.
예를 들어, 이는 치료될 환자가 알레르기가 있거나 환자가 예를 들어, 알레르기성 천식, CSU 및 알레르기 비염으로부터 선택된 천식, 두드러기 및 비염으로부터 선택된 또 다른 질환 또는 장애에 의해 영향을 받는 경우일 수 있다.
1종 이상의 추가 건선 작용제(들)와 공동 투여되는 경우, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다른 작용제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 순차적으로 투여된다면, 주치의는 다른 작용제와 조합하여 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하는 적절한 순서 및 동시 전달을 위한 적절한 투여량을 결정할 것이다.
다양한 요법이 본 명세서에 개시된 Treg 세포 기능장애와 관련된 질환 또는 장애의 치료 동안 개시된 항-IgE 항체, 예컨대, 오말리주맙과 유리하게 조합될 수 있다. 이러한 요법은 예를 들어, 코르티코스테로이드(예를 들어, 전신 코르티코스테로이드) 또는 면역억제제를 포함한다.
본 명세서에는 환자에게 약 75 ㎎ 내지 약 600 ㎎ 용량의 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편을 피하 주사로 투여하는 단계를 포함하는, Treg 세포 기능장애와 관련된 질환 또는 장애의 경과를 변형시키는 것을 필요로 하는 환자에서 Treg 세포 기능장애와 관련된 질환 또는 장애의 경과를 변형시키는 방법 및 이를 변형시키는 데 사용하기 위한 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편이 개시된다.
개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 알레르기, 천식 및/또는 두드러기를 갖고, 예를 들어, 천식, 알레르기성 천식, 비염, 알레르기 비염, 두드러기 및 CSU로부터 선택된 질환 또는 장애를 갖는다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 일부 구현예에서, 환자는 알레르기성 천식, 알레르기성 두드러기 및/또는 CSU를 갖는다. 개시된 용도, 방법 및 키트의 다른 구현예에서, 환자는 알레르기성 천식 및 CSU를 갖는다.
개시된 용도, 방법 및 키트의 다른 구현예에서, 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편은 1차 치료로서 처방되거나 표준 치료 의약(standard of care medication) 중 임의의 것에 부가될 수 있다.
키트
본 개시내용은 또한 Treg 세포 기능장애와 관련된 질환 또는 장애를 갖는 특정 환자를 치료하기 위한 키트를 포함한다. 이러한 키트는 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 액체 또는 동결건조 형태) 또는 항-IgE 항체를 포함하는 약제학적 조성물(상기에 기재됨)을 포함한다. 추가로, 이러한 키트는 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 투여하기 위한 수단(예를 들어, 오토-인젝터, 주사기 및 바이알, 사전 충전 주사기, 사전 충전 펜) 및 사용 설명서를 포함할 수 있다. 이러한 키트는 예를 들어, 동봉된 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 오말리주맙과 조합하여 전달하기 위해서, Treg 세포 기능장애와 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 추가 치료제(상기에 기재됨)를 함유할 수 있다. 이러한 키트는 또한 환자를 치료하기 위한, 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편(예를 들어, 오말리주맙)의 투여 설명서를 포함한다. 이러한 설명서는 동봉된 항-IgE 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 예를 들어, 오말리주맙과 함께 사용하기 위한, 용량(예를 들어, 75 ㎎, 300 ㎎), 투여 경로(예를 들어, IV, SC) 및 투여 요법(예를 들어, 예를 들어, 12 내지 16주 동안 2주 또는 4주마다)을 제공할 수 있다.
"투여하기 위한 수단"이라는 어구는 약물을 환자에게 전신 투여하기 위한 임의의 사용 가능한 도구를 나타내는 데 사용되고, 사전 충전 주사기, 바이알 및 주사기, 주사 펜, 오토-인젝터, IV 드립 백, 펌프 등을 포함지만 이들로 제한되지 않는다. 이러한 품목으로 환자는 약물을 자가 투여(즉, 의사의 도움 없이 약물을 투여함)하거나 의사가 약물을 투여할 수 있다.
코르티코스테로이드 또는 다른 종래의 요법을 사용한 요법에 대한 "비-반응자"라는 용어는 기준선의 적어도 50%, 예를 들어, 50% 내지 90% 개선을 달성하는 데 실패한 대상체 또는 증상이 악화된 대상체로서 정의된다. 코르티코스테로이드 또는 다른 종래의 요법을 사용한 요법에 대한 반응자는 기준선의 적어도 50%, 예를 들어, 50% 내지 90%, 예를 들어, 90% 개선을 달성한 대상체로서 정의된다.
본 명세서에는 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, Treg 세포 기능장애와 관련된 질환 또는 장애를 갖는 환자에서 질환 경과를 변형시키는 데 사용하기 위한 키트가 개시된다. 일부 실시양태에서, 키트는 항-IgE 항체(예를 들어, 오말리주맙) 또는 이의 항원-결합 단편을 환자에게 투여하기 위한 수단을 추가로 포함한다.
구현예
1. Treg 세포 기능장애와 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
2. Treg 세포 기능장애와 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
3. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체는 코르티코스테로이드로의 치료에 대한 비-반응자인, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
4. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체는 코르티코스테로이드에 대한 부적절한 반응을 갖는 대상체이거나 코르티코스테로이드-감소(corticosteroid-sparing)를 필요로 하거나, 코르티코스테로이드 치료가 부적절한, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
5. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체는 코르티코스테로이드를 포함하는 종래의 요법에 대해서 부적절한 반응을 갖거나, 요법에 불내성(intolerant)이거나, 요법에 대한 의학 금기를 갖는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
6. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체는 코르티코스테로이드로의 치료에 내약성일 수 없는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
7. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체는 코르티코스테로이드에 대해 부적절한 반응을 갖는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
8. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 제1형 당뇨병, 사구체신염, 알레르기성 뇌척수염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 자가면역 위염, 중증 근무력증, 자가면역 갑상선염, 후천성 재생불량성 빈혈, 자가면역 뇌염, 파킨슨병, Foxp3-결핍, IPEX 증후군, 면역-조절장애, 다발성 내분비병증, 장질환, 항-종양 면역 또는 이식 거부로부터 선택되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
9. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 제1형 당뇨병, 사구체신염, 알레르기성 뇌척수염, 염증성 장 질환, 자가면역 위염, 중증 근무력증, 후천성 재생불량성 빈혈, 자가면역 뇌염, 파킨슨병, Foxp3-결핍, IPEX 증후군, 면역-조절장애, 장질환, 항-종양 면역 또는 이식 거부로부터 선택되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
10. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 환자는 알레르기, 천식, 두드러기 및 비염으로부터 선택된 질환 또는 병태, 예를 들어, 알레르기성 천식, 만성 자발성 두드러기 및 알레르기 비염으로부터 선택된 질환 또는 병태에 의해서 더 영향을 받는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
11. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 환자는 알레르기, 천식, 두드러기 또는 비염에 의해서 영향을 받지 않는, 예를 들어, 알레르기성 천식, 만성 자발성 두드러기 또는 알레르기 비염에 의해서 영향을 받지 않는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
12. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 항-IgE 항체는 오말리주맙 또는 리겔리주맙인, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
13. 구현예 12에 있어서, 오말리주맙은 약 75 ㎎ 내지 약 600㎎의 용량, 예를 들어, 600 ㎎의 최대 용량으로 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
14. 구현예 12 또는 구현예 13에 있어서, 오말리주맙은 2주 내지 4주마다 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
15. 구현예 12 내지 구현예 14 어느 하나에 있어서, 오말리주맙은 최대 16주, 예를 들어, 12 내지 16주 동안 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
16. 상기 구현예 중 어느 하나에 있어서, 항-IgE 항체는 코르티코스테로이드 및/또는 면역억제제와 공동 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
일반사항
본 개시의 하나 이상의 구현예의 상세사항을 상기 첨부된 설명에 나타낸다. 본 명세서에 기술되는 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 개시의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기술된다. 본 개시의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 청구범위로부터 명확할 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 문맥이 명확히 달리 지시하지 않는 한, 단수 형태는 복수의 지시어를 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시가 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 참조로 포함된다. 하기 실시예는 본 개시의 바람직한 구현예를 보다 완전히 예시하기 위해 제시된다. 이러한 실시예는 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 개시된 요지의 범위를 제한하는 것으로 결코 해석되어서는 안 된다.
실시예
실시예 1. 적합한 시험관내 모델로서의 형질세포양 수지상 세포(plasmacytoid dendritic cell).
1.1. 형질세포양 수지상 세포 정제 및 특징규명
형질세포양 수지상 세포(pDC)는 박테리아 감염 후 일어나는 일반적인 자극인 TLR9-리간드(TLR9-L) 자극 시 기능성 조절 T 세포(Treg)를 유도할 수 있다.
인간 pDC를 형질세포양 수지상 세포 단리 키트 II(Miltenyi Biotec)를 사용함으로써 버피 코트로부터 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 균질성을 갖도록 정제시켰다.
단리된 pDC의 순도는 85 내지 95% 범위였다. 도 1a에 도시된 바와 같이, 정제된 인간 pDC는 저 친화성 IgE 수용체(CD23)의 발현을 최소화하면서 높은 수준의 고 친화성 IgE 수용체(FcεR1)를 발현하였다.
상이한 공여자로부터의 혈장 IgE의 수준을 ELISA로 정량하였다. 혈장 IgE 수준과 FcεR1에 결합된 IgE를 디스플레이하는 pDC의 빈도 사이에는 양의 상관관계가 있었다(도 1b).
모든 검정된 공여자를 고려할 때 FcεR1에 결합된 IgE를 디스플레이하는 pDC의 백분율의 평균 값은 45.71±6.23(평균±SEM)이었다. 이 값을 비-아토피 공여자 대 아토피 공여자를 구별하기 위한 컷-오프로 고려하여, 추가 실험을 위해서, pDC가 45%보다 높은 FcεR1-결합된 IgE 빈도를 나타낸 공여자(IgE+pDC 또는 아토피 기증자)를 선택하였다.
본 연구에서 더 자세한 분석을 위해 연구에 포함된 아토피 공여자에서의 혈장 IgE 수준(45%보다 높은 IgE+ pDC 빈도)은 비-아토피 공여자(IgE-pDC)로부터의 수준보다 상당히 더 높았다(p=0.002, 도 1c).
실시예 2. IgE-매개 FcεR1-가교는 Treg 세포 유도에 필수적인 기능성 마커 및 사이토카인의 전사/발현을 감소시킨다.
IgE-매개 FcεR1-가교는 기능성 영향을 갖는 수지상 세포(DC)에서 하류 신호전달을 개시한다. IgE-FcεR1 복합체 활성화를 유도하기 위해서, 토끼 항-인간 IgE(IgE-FcεR1-가교제, CL)를 사용하였다. 정제된 pDC를 10 ㎍/㎖의 IgE-FcεR1-가교제(CL) 또는 상응하는 이소타입 대조군(IgG)으로 1시간 동안 자극한 후 2 μM의 CpG 유형 B, ODN2006(TLR9-L)을 첨가하였다. 18시간의 자극 후, pDC 유전자 발현, 활성화/기능성 마커 발현 및 상청액 사이토카인을 분석하였다(도 2). IgE-매개 FcεR1-가교는 이소타입 대조군에 비해서 TLR9-L-활성화된 pDC에서 CD83(p=0.033), CD86(p=0.046), PD-L1(p=0.05)의 빈도 및 HLA-DR(p=0.006)의 발현을 유의하게 감소시켰다(도 2a). 또한, IgE-매개 FcεR1-가교는 ICOSL(p=0.003), PD-L1(p=0.048), IDO 유전자(p=0.05)의 발현(도 2b) 및 IFN-
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(p=0.022)의 분비(도 2c)를 또한 감소시켰다. 이러한 모든 분자는 Treg 세포의 생성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 유사하게, IgE-매개 FcεR1-가교도 SOCS1 및 IKβα의 발현을 유의하게 감소시켰다(데이터 나타내지 않음). 대조적으로, IgE-매개 FcεR1-가교 신호전달은 자극되지 않은 상태와 비교하여 TLR9-L-활성화된 pDC에서 OX40L 세포 빈도(p=0.025)(도 2a)를 증가시켰고, 자극되지 않은 상태(p=0.017) 및 자극된 상태(p=0.041, 도 2c)에 비해서 TNF-α 분비를 증가시켰다.
실시예 3. IgE-매개 FcεR1-가교 후 Treg 세포를 생성시키는 인간 TLR9-L-활성화 pDC의 능력.
정제된 pDC를 TLR9-L로 자극하고, IgE-FcεR1-가교제의 부재 또는 존재 하에서 1:5 비율(pDC:미경험 T-세포)로 동종이계 미경험 CD4+ T 세포와 함께 공배양하였다. TLR9-L-활성화 pDC는, IL-10 분비의 증가(p=0.041)(도 3a) 및 CD4+ CD127lowCD25+Foxp3+ Treg 세포의 빈도 증가(p=0.018)에서 확인된 바와 같이, Treg 세포 분극을 유도하였다(도 3b). IgE-매개 FcεR1-가교는 Treg 세포 분극을 유도하는 TLR9-L-활성화 pDC의 능력을 손상시켰고(p=0.009, 도 3b), 이는 공배양 상청액에서 IL-10의 상당한 감소를 동반하였다(p=0.002, 도 3a). IgE-매개 FcεR1-가교는 또한 IFN-α(p=0.029) 및 IL-2(p>0.001, 도 3a)의 감소를 유도하였다.
실시예 4. 오말리주맙은 아토피 공여자로부터 정제된 pDC에서 막-결합된 IgE를 제거한다.
오말리주맙은, 정제된 pDC에서 용량-의존적 방식의 IgE 평균 형광 강도(MFI) 감소에 의해서 나타난 바와 같이, pDC에서 FcεR1에 결합된 IgE를 감소시켰다.
결과적으로, FcεR1-결합된 IgE가 있는 pDC(FcεR1+IgE+pDC)의 빈도가 상당히 감소하였고, 점유되지 않은 FcεR1이 있는 pDC(FcεR1+IgE-pDC)의 수준이 동시에 증가하였다(도 4a). 오말리주맙은 pDC 생존력에 영향을 미치지 않았다(도 4b). 요약하면, 오말리주맙은 시험관내에서 pDC에서 FcεR1로부터 IgE를 제거한다.
실시예 5. 오말리주맙은 IgE-매개 FcεR1-가교의 존재 하에서 TLR9-L-활성화된 pDC에서 사이토카인 시그니처를 회복시킨다. pDC를 IgE-FcεR1-가교제 및 TLR9-L 자극 전에 24시간 동안 5 및 10 ㎎/㎖의 오말리주맙으로 처리하였다. 그 다음, 활성화 24시간 후 사이토카인 프로파일을 ELISA로 분석하였다. 10 ㎎/㎖의 오말리주맙은 IgE-FcεR1-가교제 조건(p=0.05)과 비교하여 IFN-α를 생성시키는 pDC 능력을 회복시켰다(도 5a). 이러한 결과에 따라, 10 ㎎/㎖로 처리된 pDC는 IgE-FcεR1-가교제 조건(p=0.04)과 비교하여 낮은 TNF-α 수준을 유지하였다(도 5b). 요약하면, IgE-FcεR1-가교제는 TLR9-L-활성화 pDC에서 IFN-α를 저해하고, TNF-α 생산을 유도하였는데, 이는 pDC가 이전에 오말리주맙으로 치료되었을 때 정상 수준으로 회복되었다.
실시예 6. 코르티코스테로이드와 비교하여 Treg 세포의 생산을 촉진하는 오말리주맙의 능력.
오말리주맙이 코르티코스테로이드에 의해 발휘되는 효과와 비교하여 Treg 세포를 생성시키는 pDC의 능력을 회복할 수 있는지 확인하기 위해서, pDC를 24시간 동안 5 또는 10 ㎎/㎖의 오말리주맙으로 처리하였다. 그 다음 pDC를 1 μM의 덱사메타손, IgE-FcεR1-가교제 및 TLR9-L 자극으로 처리하였다. 24시간 후, pDC를 세척하고, 미경험 CD4+ T 세포와 5일 동안 공배양하였다. TLR9-L 자극과 관련된 Treg 세포의 상당한 증가가 존재하였는데(p=0.004)(도 6), 이는 덱사메타손 치료에 의해 제거되었다. IgE-FcεR1-가교제는 유도된 Treg 세포의 빈도를 감소시켰는데(p=0.049), 이는 오말리주맙에 의해 용량 의존적 방식으로 회복되었다. 요약하면, 오말리주맙은 IgE-FcεR1-가교제 자극 하에서 Treg 세포를 생성시키는 pDC 능력을 회복할 수 있는 반면, 덱사메타손은 pDC 기능을 억제한다.
실시예 7. IgE-매개 FcεR1-가교는 IDO, PD-L1 및 IFN-α를 손상시키는데, 이는 Treg 세포를 생성시키는 pDC의 능력에 기여한다.
IgE-매개 FcεR1-가교는 PD-L1, IDO의 발현 및 TLR9-L 활성화 pDC에 의한 IFN-α의 분비를 감소시킨다. TLR9-L 활성화된 pDC에 의해서 Treg 세포를 유도하는 능력이 IgE-FcεR1-가교제 조건 하에서 손상되었기 때문에, IDO, PD-L1 및 IFN-α의 하향조절이 Treg 세포 유도에서 pDC 손상과 관련이 있을 수 있는지의 여부를 설명하기 위해서 차단 실험을 수행하였다. 인돌아민-2,3 다이옥시게나제(IDO)는 트립토판으로부터 키누레닌(kyn)을 생성시키는데, 이것은 Treg 세포의 생성에 관여한다. kyn이 공배양물에 첨가되었을 때 IgE-FcεR1-가교제 조건 하에서 Treg 세포를 유도하는 pDC 능력이 증가되었는데(p=0.07)(도 7), 이는 kyn이 IDO 하향조절을 우회하였다는 것을 입증하고, pDC에서 IDO 발현의 관련성 및 Treg 세포 생성에서의 이의 역할을 강조한다. Treg 생성에서 IDO의 역할을 추가로 입증하기 위해서, IDO 효소 활성에 대한 저해 효과를 갖는 1-메틸-D-트립토판(1-MT)을 공배양물에 첨가하였다. 1-MT는 Treg 세포를 생성시키는 TLR9-L-활성화 pDC 능력을 손상시켰는데(p=0.015), 이는 IgE-매개된 FcεR1-가교와 관련된 IDO 하향조절이 IgE-FcεR1-가교제 조건 하에서 감소된 Treg 세포-생성에 부분적으로 책임이 있다는 것을 뒷받침한다.
pDC에서 발현되는 세포 예정사 리간드-1(Programmed cell death ligand-1: PD-L1)은 PD-1/PD-L1 축 상호작용을 통해 Treg 세포를 생성시키는 데 중요한 역할을 한다. 항인간 PD-L1을 통한 PD-L1 차단은 Treg 세포를 유도하는 TLR9-L 활성화 pDC 능력을 부분적으로 저해하였다. 따라서, IgE-매개 FcεR1-가교와 관련된 PD-L1 하향조절이 또한 Treg 세포 생성 감소의 원인이다. 1-MT와 항-PD-L1의 조합은 상가적 효과가 있었고, Treg 세포 생성을 FcεR1-가교 조건 수준으로 제거하였다.
일부 저자는, pDC에서의 IDO 상향조절이 TLR9-L 활성화 시 IFN-α분비의 자가분비 효과에 부분적으로 의존한다고 제안한다. 또한 IFN-α 자체가 Treg 세포의 생성을 유도한다고 주장한다. TLR9-L 활성화 pDC에 의한 IFN-α의 분비는 IgE-매개 FcεR1-가교 시 손상되었기 때문에, pDC IFN-α 분비가 IgE-매개 FcεR1-가교 후 관찰된 Treg 세포 생성 감소의 원인이 될 수 있는지를 확인하기 위해서 항-IFNAR을 사용한 차단 실험을 수행하였다. IFN-α 수용체가 차단되었을 때 Treg 세포 생성이 감소하였다(도 7). 따라서, TLR9-L 활성화 pDC에서 IgE-매개 FcεR1-가교와 관련된 IFN-α 분비의 감소가 또한 pDC에 의한 Treg 세포 유도의 손상에 기여할 수 있다.
수지상 세포(DC)는 조절 T 세포(Treg)를 유도하는데, 이는 유도될 때 알레르겐에 대한 건강한 면역 반응을 위하여 및 기도 리모델링을 방지하는 데 필수적이다. IgE는 DC 상의 FcER1을 차단하기 때문에, 이러한 TReg 유도를 감소시킨다.
오말리주맙은 IgE와 FcER1 간의 상호작용에 의해 유발된 조절 T 세포를 유도하는 수지상 세포의 능력을 회복시킬 수 있다.
이는 수지상 세포를 정제시키고, 오말리주맙과 함께 인큐베이션시키고, 그 다음 IgE-FcER1 가교제의 존재 하에서 CpG ODN(TLR9-L)에 의해 활성화시키고, 그 다음 TReg 세포에 대한 효과를 ELISA, PCR 및 배양에 의해서 평가하여 시험관내에서 입증되었다.
코르티코스테로이드는 TReg를 유도하는 DC의 능력을 제거하는 반면, 오말리주맙은 이를 유도할 수 있었는데, 이는 오말리주맙이 코르티코스테로이드에 의한 알려진 낮은 안전성 프로파일 면역억제와 비교하여 양호하게 내약성인 면역-조절 효과를 가질 수 있음을 다시 한번 입증하였다.

Claims (16)

  1. Treg 세포 기능장애와 관련된 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 상기 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  2. Treg 세포 기능장애와 관련된 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체는 코르티코스테로이드로의 치료에 대한 비-반응자인, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체는 코르티코스테로이드에 대한 부적절한 반응을 갖는 대상체이거나 코르티코스테로이드-감소(corticosteroid-sparing)를 필요로 하거나, 코르티코스테로이드 치료가 부적절한, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체는 코르티코스테로이드를 포함하는 종래의 요법에 대해서 부적절한 반응을 갖거나, 상기 요법에 불내성(intolerant)이거나, 상기 요법에 대한 의학 금기를 갖는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체는 코르티코스테로이드로의 치료에 내약성일 수 없는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질환 또는 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체는 코르티코스테로이드에 대해 부적절한 반응을 갖는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 제1형 당뇨병, 사구체신염, 알레르기성 뇌척수염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 자가면역 위염, 중증 근무력증, 자가면역 갑상선염, 후천성 재생불량성 빈혈, 자가면역 뇌염, 파킨슨병, Foxp3-결핍, IPEX 증후군, 면역-조절장애, 다발성 내분비병증, 장질환, 항-종양 면역 또는 이식 거부로부터 선택되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 제1형 당뇨병, 사구체신염, 알레르기성 뇌척수염, 염증성 장 질환, 자가면역 위염, 중증 근무력증, 후천성 재생불량성 빈혈, 자가면역 뇌염, 파킨슨병, Foxp3-결핍, IPEX 증후군, 면역-조절장애, 장질환, 항-종양 면역 또는 이식 거부로부터 선택되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 알레르기, 천식, 두드러기 및 비염으로부터 선택된 질환 또는 병태, 예를 들어, 알레르기성 천식, 만성 자발성 두드러기 및 알레르기 비염으로부터 선택된 질환 또는 병태에 의해서 더 영향을 받는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 알레르기, 천식, 두드러기 또는 비염에 의해서 영향을 받지 않는, 예를 들어, 알레르기성 천식, 만성 자발성 두드러기 또는 알레르기 비염에 의해서 영향을 받지 않는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IgE 항체는 오말리주맙(omalizumab) 또는 리겔리주맙(ligelizumab)인, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 오말리주맙은 약 75 ㎎ 내지 약 600 ㎎의 용량, 예를 들어, 600 ㎎의 최대 용량으로 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 오말리주맙은 2주 내지 4주마다 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 오말리주맙은 최대 16주, 예를 들어, 12 내지 16주 동안 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-IgE 항체는 코르티코스테로이드 및/또는 면역억제제와 공동 투여되는, 항-IgE 항체 또는 이의 항원 결합 단편 또는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5850943B2 (ja) * 2010-11-24 2016-02-03 ガバメント オブ ザ ユナイテッドステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズＧｏｖｅｒｎｍｅｎｔ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ， Ａｓ Ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄ Ｂｙ Ｔｈｅ Ｓｅｃｒｅｔａｒｙ， Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ Ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ Ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ 狼瘡を治療又は予防するための組成物及び方法
US20140286906A1 (en) * 2011-10-06 2014-09-25 Daniel Bilbao Cortes Use of igf-1 in the modulation of treg cell activity and the treatment and prevention of autoimmune disorders or diseases
EP2970454A4 (en) * 2013-03-13 2016-08-31 Academia Sinica Taiwan ANTIBODIES SPECIFIC FOR A NEW EPITOPE ON CEMX OF HUMAN MEMBRANE-TREATED IGE AND USE FOR THE TREATMENT OF IGE-MEDIATED ILLNESSES

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