KR20220057826A - 나노입자 생성을 위한 미세유체 칩 및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 약물 전달 시스템에서 나노 크기의 운반체로 사용될 수 있는 입자 크기의 높은 가제어성을 갖는 양친매성 폴리머(amphipathic polymer)와 같은 지질 입자 또는 미셀(micelle)의 형성을 위한 유동 채널을 제공하기 위한 미세유체 칩 및 그 제조방법을 제공하고자 하는 것으로, 본 발명의 미세유체 칩(100)은, 나노 크기의 입자를 형성하기 위한 미세유체 칩에 있어서, 일면에 유로 채널(111)이 음각으로 형성되고, 상기 유로 채널(111)을 따라서 복수 개의 배플(112)이 형성되는 실리콘 기판(110)과; 상기 유로 채널이 형성된 면과 대면하여 상기 실리콘 기판(110)과 접합되되, 상기 유로 채널의 상류 측에 대응되어 관통 형성된 두 개의 제1 및 제2도입 포트(121a)(122a)와, 상기 유로 채널의 하류 측에 대응되어 관통 형성된 하나의 배출 포트(123a)가 형성되는 글래스 기판(120)을 포함한다.

Description

나노입자 생성을 위한 미세유체 칩 및 그 제조방법{A microfluidic chip for generating nano particles and its manufacturing method}

본 발명은 미세유체 칩 및 그 제조방법에 관한 것으로, 상세하게는, 약물 전달 시스템에서 나노 크기의 운반체로 사용될 수 있는 입자 크기의 높은 가제어성을 갖는 양친매성 폴리머(amphipathic polymer)와 같은 지질 입자 또는 미셀(micelle)의 형성을 위한 유동 채널을 제공하기 위한 미세유체 칩 및 그 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.

지질 나노 입자는 약물 전달 시스템(DDS)의 나노 캐리로서 가장 실용적으로 사용되며, 이미 임상적으로 사용되고 있다. 최근에는 나노 캐리어 입자 크기에 따라서 암 조직으로의 약물 전달 효율이 달라지는 것으로 알려져 있다. 또한 약물 전달 효율은 입자의 크기에 따라지므로 이러한 지질 나노 입자와 같은 입자 크기의 조절의 중요성이 높아지고 있다. 특히 20nm ~ 100nm 범위의 나노 입자가 암조직 또는 다른 조직에 높은 전달 효율을 갖는 것이 알려져 있으나, 압출(extrusion) 또는 초음파 처리(ultrasonic treatment)와 같은 종래 방법을 이용하여 지질 나노 입자를 만드는 경우에 그러한 크기의 입자를 정밀하게 제작하는 것이 매우 어렵다.

한편, 마이크로 디바이스를 이용하여 정밀하게 조절된 입자 크기로 지질 나노 입자를 생산할 수 있다는 보고가 있다. 그러나 지금까지 보고된 마이크로 디바이스는 3차원 믹서 구조를 사용하기 때문에 마이크로 디바이스 자체를 생산하거나 가공하기가 어렵다. 또한 생산할 수 있는 입자 크기의 범위가 좁기 때문에 보다 높은 입자 크기 조절이 가능한 지질 나노 입자 형성 시스템의 개발이 요구되고 있다.

이러한 지질 나노 입자 형성 시스템으로써, Niko, K. 등은 약물 전달을 위한 20 nm ~ 100 nm의 크기를 갖는 지질 나노 입자를 생성하기 위한 미세유체 칩을 제안하였으며, 두 개의 입력 포트를 통해 각각 지질 용액과 수용액이 공급되고 두 용액은 일정 패턴의 배플(baffle)이 형성된 미세 채널(micro channel) 구조를 따라 이동하면서 혼합되어 10nm 의 크기로 튜닝된 나노 입자를 얻을 수 있었다. 그러나, 이러한 구조의 마이크로 디바이스는 다채널로 구성 시에 각 채널당 두 개의 입력 포트가 요구되어 구조가 복잡해지는 문제점이 있다. 또한, 미세유체 칩의 제작 시에 두 개의 실리콘 성형제(PDMS)를 접합하여 제작하게 되나, 접합 부위가 약하여 고압에 취약하여 유량(< 500μL/min)이 제한되어 나노 입자의 양산이 어려운 문제점있다.

국제공개번호 WO 2018/190423(2018.10.18. 공개)

Niko, K., et al., Development of the iLiNP Device: Fine Tuning the Lipid Nanoparticle Size within 10 nm for Drug Delivery. ACS Omega 2018, 3, 5044??5051

본 발명은 이러한 종래기술의 문제점을 개선하기 위한 것으로, 나노 입자를 양산에 적합한 구조를 갖는 미세유체 칩 및 그 제조방법을 제공하고자 하는 것이다.

이러한 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 미세유체 칩은, 나노 크기의 입자를 형성하기 위한 미세유체 칩에 있어서, 일면에 유로 채널이 음각으로 형성되고, 상기 유로 채널을 따라서 복수 개의 배플이 형성되는 실리콘 기판과; 상기 유로 채널이 형성된 면과 대면하여 상기 실리콘 기판과 접합되되, 상기 유로 채널의 상류 측에 대응되어 관통 형성된 두 개의 제1 및 제2도입 포트와, 상기 유로 채널의 하류 측에 대응되어 관통 형성된 하나의 배출 포트가 형성되는 글래스 기판을 포함한다.

바람직하게는, 상기 유로 채널은 상기 실리콘 기판에 적어도 두 개 이상이 서로 나란하게 복수 개로 구성되며, 상기 글래스 기판은 상기 유로 채널들 각각의 상류 측을 서로 연결하여 상기 제1도입 포트가 관통 형성되는 제1공통 채널과, 상기 제1공통 채널과 나란하게 마련되어 상기 유로 채널들 각각의 상류 측을 서로 연결하여 상기 제2도입 포트가 관통 형성되는 제2공통 채널과, 상기 유로 채널들 각각의 하류 측을 서로 연결하여 상기 배출 포트가 관통 형성되는 제3공통 채널이 형성된다.

바람직하게는, 상기 실리콘 기판은 적어도 두 개 이상이 서로 적층되어 구성되며, 각 실리콘 기판에 형성된 상기 유로 채널은 상류 측이 서로 연통되고, 하류 측이 서로 연통된다.

바람직하게는, 상기 배플은 사각형이며, 더 작은 크기를 갖는 사각형의 서브 배플이 일체로 돌출 되거나 인접하여 유로 채널 상에 돌출 형성된다.

다음으로 본 발명의 미세유체 칩의 제조방법은, 상기 실리콘 기판과 상기 글래스 기판을 서로 적층하고, 상기 실리콘 기판과 상기 글래스 기판의 각각에 전극을 부착하고 두 전극 사이에 전압을 인가하게 되는 양극 접합에 의해 상기 실리콘 기판과 상기 글래스 기판을 접합한다.

본 발명에 따른 미세유체 칩은, 복수 개의 배플로 구성된 믹싱 구간을 갖는 유로 채널이 음각되는 실리콘 기판과, 유로 채널이 형성된 면과 대면하여 실리콘 기판과 접합되되, 유로 채널의 상류 측에 대응되어 관통 형성된 두 개의 제1 및 제2도입 포트와, 유로 채널의 하류 측에 대응되어 관통 형성된 하나의 배출 포트가 형성되는 글래스 기판을 포함하여, 도입 포트와 배출 포트의 구조를 단순화하면서도 나노 입자의 형성을 위한 유로 채널의 확장이 용이한 효과가 있다.

또한 본 발명에 따른 미세유체 칩은, 유로 채널을 갖는 실리콘 기판과 도입 포트와 배출 포트를 갖는 글래스 기판을 서로 양극 접합하여 제작이 이루어지므로, 화학적 접합과 대비하여 조립 면 사이의 리크(leak)를 줄여서 고압의 유량에서도 안정적으로 나노 입자를 얻을 수 있으므로 양산에 매우 유리한 효과가 있다.

도 1은 본 발명의 제1실시예에 따른 미세유체 칩의 사시 구성도,
도 2는 본 발명의 제1실시예에 따른 미세유체 칩의 분해 사시 구성도,
도 3은 본 발명의 제1실시예에 따른 미세유체 칩의 실리콘 기판의 평면 구성도,
도 4는 본 발명의 제1실시예에 따른 미세유체 칩의 유로 채널의 다른 변형예를 보여주는 도면,
도 5는 본 발명의 제2실시예에 따른 미세유체 칩의 분해 사시 구성도,
도 6은 본 발명의 실시예에 따른 미세유체 칩에 의해 생성된 나노 입자의 입경 분포 결과를 보여주는 그래프,
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 미세유체 칩의 유로 채널 구조에 따른 유량과 입경 사이의 관계를 보여주는 그래프.

본 발명의 상기 목적과 기술적 구성 및 이에 따른 작용 효과에 관한 자세한 사항은 본 발명의 실시예를 도시하고 있는 도면을 참조한 이하 상세한 설명에 의해 더욱 명확하게 이해될 것이다. 여기서, 본 발명의 실시 예들은 당업자에게 본 발명의 기술적 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위하여 제공되는 것이므로, 본 발명은 이하 설명되는 실시 예들에 한정되지 않도록 다른 형태로 구체화될 수 있다.

또한, 명세서 전체에 걸쳐서 동일한 참조 번호로 표시된 부분들은 동일한 구성 요소들을 의미하며, 도면들에 있어서 층 또는 영역의 길이와 두께는 편의를 위하여 과장되어 표현될 수 있다. 덧붙여, 제1구성 요소가 제 2구성 요소 "상"에 있다고 기재되는 경우, 상기 제1 구성 요소가 상기 제2구성 요소와 직접 접촉하는 상측에 위치하는 것뿐만 아니라, 상기 제1 구성 요소와 상기 제2 구성 요소 사이에 제3 구성 요소가 위치하는 경우도 포함한다

본 발명의 명세서에서 사용하는 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용되는 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 예를 들어, 단수로 표현된 구성 요소는 문맥상 명백하게 단수만을 의미하지 않는다면 복수의 구성 요소를 포함한다.

도 1은 본 발명의 미세유체 칩의 사시 구성도이며, 도 2는 본 발명의 미세유체 칩의 분해 사시 구성도이다. 이하, 설명에서 상하, 좌우 등의 방향은 첨부 도면에 도시된 것을 기준으로 하는 것이다.

도 1 및 도 2를 참고하면, 본 실시예의 미세유체 칩(100)은, 실리콘 기판(110)과, 실리콘 기판(110)의 상부 면에 접합되는 글래스 기판(120)을 포함하며, 바람직하게는, 실리콘 기판(110)과 글래스 기판(120)은 양극 접합(anodic bonding)에 의해 접합이 이루어진다.

실리콘 기판(110)은 상부면에 직선 형태(x-축 방향)의 유로 채널(111)이 음각으로 형성되며, 유로 채널(111)을 따라서 복수 개의 배플(112)이 일정 패턴에 따라서 돌출 형성된다. 참고로, 본 실시예에서 유로 채널은 3개가 서로 나란하게 배치되어 구성되는 것을 예시하고 있으나, 그 숫자는 특별히 한정되는 것은 아니며 각 유로 채널의 구성은 서로 동일하다. 유로 채널(111)은 상류 측과 하류 측 사이에 복수 개의 믹싱용 배플(112)이 일정 패턴으로 형성되는 믹싱 구간이 마련되며, 이에 대해서는 관련 도면을 참고하여 다시 설명한다.

글래스 기판(120)은 유로 채널(111)의 상류 측에 대응되어 관통 형성된 두 개의 제1 및 제2도입 포트(121a)(122a)와, 유로 채널(111)의 하류 측에 대응되어 관통 형성된 하나의 배출 포트(123a)가 마련되어 실리콘 기판(110)과 접합이 이루어진다.

바람직하게는, 글래스 기판(120)은 제1공통 채널(121)과 제2공통 채널(121) 및 제3공통 채널(123)이 하부 면에 음각 형성된다. 제1공통 채널(121)은 제1도입 포트(121a)가 관통 형성되고 복수의 유로 채널(111)들 각각의 상류 측을 서로 연결하며, 제2공통 채널(122)은 제1공통 채널(121)과 나란하게 마련되어 제2도입 포트(122a)가 관통 형성되고 복수의 유로 채널(111)들 각각의 상류 측을 서로 연결한다. 제3공통 채널(123)은 배출 포트(123a)가 관통 형성되고 복수의 유로 채널(111)들 각각의 하류 측을 서로 연결한다.

이와 같이 구성된 본 발명의 미세유체 칩은 지질 용액과 수용액이 각각 하나의 제1도입 포트(121a)와 하나의 제2도입 포트(122a)를 통해 공급되어 제1공통 채널(121)과 제2공통 채널(122)을 통해 각 유로 채널(111)로 분배되어 믹싱이 이루어지며, 각 유로 채널(111)의 믹싱 구간을 통과한 후에 제3공통 채널(123)에서 합류하여 하나의 배출 포트(123a)를 통해 배출되어 유로 채널의 숫자와 상관없이 두 개의 도입 포트(121a)(122a)와 하나의 배출 포트(123a)만으로 나노 입자를 얻을 수 있다.

실리콘 기판(110)과 글래스 기판(120)은 주지의 양극 접합(anodic bonding)에 의해 접합이 이루어진다. 양극 접합은 실리콘 기판(110)과 글래스 기판(120)을 서로 적층한 후에 각각에 전극을 부착하고 두 전극 사이에 전압(약 1000V)을 인가하여 접합이 이루어지며, 이러한 과정은 고온 분위기(490℃ ~ 900℃)에서 접합이 이루어질 수 있다.

이와 같이 실리콘 기판(110)과 글래스 기판(120)이 양극 접합에 의해 접합이 이루어짐으로써 고압(~20기압)에서도 접합부 사이에 리크(leak)가 발생하지 않는 것을 확인할 수 있었으며, 이는 큰 유량에서도 안정적으로 나노 입자를 얻을 수 있는 것이며, 양산에 매우 유리하다.

도 3은 본 발명의 미세유체 칩의 실리콘 기판의 평면 구성도이다.

도 3을 참고하면, 각 유로 채널(111)은 일정 길이(L)와 폭(w)을 가지며 상류 측과 하류 측 사이에 복수 개의 배플(112a)(112b)로 구성된 믹싱 구간(mz)의 마련된다. 믹싱 구간(mz)은 유로 채널(111)의 방향(x-축)과 직각 방향(y-축)으로 상하측에 교번하여 돌출 형성된 사각형의 제1배플(112a)과 제2배플(112b)이 반복된 패턴으로 구성되어 믹싱 구간(mz)을 통과하는 미세유체의 난류에 의해 일정 크기의 나노 입자가 형성되어 배출된다. 한편, 믹싱 구간(mz)을 통과하는 미세유체 입자의 분류 입경은 믹싱 구간을 구성하는 제1배플(112a)과 제2배플(112b)의 크기와 간격 등에 의해 결정될 수 있다.

도 4는 본 발명의 미세유체 칩의 유로 채널의 다른 변형예를 보여주는 도면으로, 믹싱 구간을 구성하는 믹싱용 배플을 제외한 나머지 구성은 동일하다.

도 4를 참고하면, 본 실시예의 믹싱 구간은 유로 채널(211)의 방향(x-축)과 직각 방향(y-축)으로 상하측에 교번하여 돌출 형성된 사각형의 제1배플(212a)과 제2배플(212b)이 반복된 패턴으로 구성되는 것은 앞서의 실시예와 동일하며, 바람직하게는, 제1배플(212a)과 제2배플(212b) 각각은 크기가 작은 사각형의 서브 배플(213a)(213b)(214a)(214b)을 더 포함할 수 있다. 구체적으로 제1배플(212a)은 상단에서 연장되어 보다 작은 크기의 제1서브 배플(213a)을 더 포함하며, 또한 제1배플(212a)과는 일정 간격 이격되어 보다 작은 크기의 제2서브 배플(214a)을 더 포함한다. 이러한 제1서브 배블(213a)과 제2서브 배플(214a)은 단독으로 또는 조합되어 사용될 수 있다. 제2배플(212b) 역시도 동일한 구조의 제1서브 배플(213b)과 제2서브 배플(214b)을 포함한다.

도 5는 본 발명의 제2실시예에 따른 미세유체 칩의 분해 사시 구성도이다.

도 5를 참고하면, 본 실시예의 미세유체 칩(300)은, 복수 개의 배플이 형성된 유로 채널을 갖는 두 개의 제1 및 제2실리콘 기판(311)(312)이 적층 형성되며, 적층 형성된 실리콘 기판(311)(312)의 상부 면에 접합되는 글래스 기판(320)을 포함한다.

제1 및 제2실리콘 기판(311)(312) 각각은 복수 개의 배플로 구성된 믹싱 구간을 갖는 유로 채널이 형성되는 것은 앞서의 실시예와 동일하며, 또한 글래스 기판(320) 역시도 앞서의 실시예와 동일하므로 중복되는 설명은 생략한다.

한편, 가운데에 적층되는 제2실리콘 기판(312)은 유로 채널의 상류 측과 하류 측에 각각 수직으로 관통되는 제1관통홀(311)과 제2관통홀(311b)이 형성된다.

제2실리콘 기판(312)의 상류 측은 제1관통홀(311)에 의해 제1실리콘 기판(311)의 상류 측과 연통되므로 글래스 기판(110)의 제1도입 포트(321)와 제2도입 포트(322)로 공급된 지질 용액과 수용액은 제2실리콘 기판(312)으로 유입된 후에 제1관통홀(311)을 따라서 다시 제1실리콘 기판(311)의 상류 측으로 전달이 가능하다.

또한 제2실리콘 기판(312)의 하류 측은 제2관통홀(311b)에 의해 제1실리콘 기판(311)의 하류 측과 연통되므로 제1실리콘 기판(311)의 각 유로 채널(111)을 경유하여 생성된 나노 입자는 제2관통홀(311b)을 통하여 제2실리콘 기판(312)으로 이동하여 최종적으로 배출 포트(323)를 통해 배출된다.

이와 같이 구성된 본 실시예의 미세유체 칩(300)은 복수 개의 유로 채널을 갖는 실리콘 기판이 복수 개로 적층 형성되어 나노 입자 형성을 위한 유로 채널의 확장이 용이하면서도 도입 포트와 배출 포트의 숫자의 최소화할 수 있으므로 나노 입자의 양산에 매우 유리하다.

도 6은 본 발명의 실시예에 따른 미세유체 칩에 의해 생성된 나노 입자의 입경 분포 결과를 보여주는 그래프로서, 3200 uL/min의 유량 조건에서 얻은 나노 입자의 크기를 측정한 것으로 197 ㎚와 188 ㎚의 나노 입자를 얻을 수 있었으며, 고압 유량에서도 안정적으로 나노 입자를 얻을 수 있는 것을 확인할 수 잇다.

도 7은 본 발명의 실시예에 따른 미세유체 칩의 유로 채널 구조에 따른 유량과 입경(particle size) 사이의 관계를 보여주는 그래프이다. '기본 배플'은 사각형 구조의 배플로 구성된 믹싱 구간(도 3 참고)을 갖는 미세유체 칩을 의미하며, '서브 배플'은 사각형의 기본 구조의 배플에 추가로 서브 배플이 형성된 믹싱 구간(도 4 참고)을 갖는 미세유체 칩을 의미한다. 시료는 에탄올에 녹인 SOY-PC 10mM 농도의 지질(유상)과 식염수(수상)를 1:4의 조건으로 하여 유량 증가에 따른 나노 입자의 크기를 측정하였다.

도 7에서 확인할 수 있듯이, 1500 uL/min 이상의 유량 조건에서 서브 배플 구조가 적용된 미세유체 칩에서 더 작은 크기의 나노 입자를 얻을 수 있었음을 확인할 수 있다.

이상에서 설명한 본 발명은 전술한 실시예 및 첨부된 도면에 의해 한정되는 것이 아니고, 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 여러 가지 치환, 변형 및 변경이 가능함은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이다.

110 : 실리콘 기판 111 : 유로 채널
112 : 배플 120 : 글래스 기판
121a: 제1도입 포트 122a : 제2도입 포트
123a : 배출 포트

Claims (5)

1. 나노 크기의 입자를 형성하기 위한 미세유체 칩에 있어서,
   일면에 유로 채널이 음각으로 형성되고, 상기 유로 채널을 따라서 복수 개의 배플이 형성되는 실리콘 기판과;
   상기 유로 채널이 형성된 면과 대면하여 상기 실리콘 기판과 접합되되, 상기 유로 채널의 상류 측에 대응되어 관통 형성된 두 개의 제1 및 제2도입 포트와, 상기 유로 채널의 하류 측에 대응되어 관통 형성된 하나의 배출 포트가 형성되는 글래스 기판을 포함하는 미세유체 칩.
2. 제1항에 있어서, 상기 유로 채널은 상기 실리콘 기판에 적어도 두 개 이상이 서로 나란하게 복수 개로 구성되며,
   상기 글래스 기판은 상기 유로 채널들 각각의 상류 측을 서로 연결하여 상기 제1도입 포트가 관통 형성되는 제1공통 채널과, 상기 제1공통 채널과 나란하게 마련되어 상기 유로 채널들 각각의 상류 측을 서로 연결하여 상기 제2도입 포트가 관통 형성되는 제2공통 채널과, 상기 유로 채널들 각각의 하류 측을 서로 연결하여 상기 배출 포트가 관통 형성되는 제3공통 채널이 형성됨을 특징으로 하는 미세유체 칩.
3. 제1항에 있어서, 상기 실리콘 기판은 적어도 두 개 이상이 서로 적층되어 구성되며, 각 실리콘 기판에 형성된 상기 유로 채널은 상류 측이 서로 연통되고, 하류 측이 서로 연통되는 것을 특징으로 하는 미세유체 칩.
4. 제1항에 있어서, 상기 배플은 사각형이며, 더 작은 크기를 갖는 사각형의 서브 배플이 일체로 돌출 되거나 인접하여 유로 채널 상에 돌출 형성되는 것을 특징으로 하는 미세유체 칩.
5. 제1항에 따른 미세유체 칩의 제조방법으로서,
   상기 실리콘 기판과 상기 글래스 기판을 서로 적층하고, 상기 실리콘 기판과 상기 글래스 기판의 각각에 전극을 부착하고 두 전극 사이에 전압을 인가하게 되는 양극 접합에 의해 상기 실리콘 기판과 상기 글래스 기판을 접합하게 되는 미세유체 칩의 제조방법.

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