KR20220057578A - 인플루엔자 바이러스 백신 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20220057578A
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티나 릿첼
페르디난드 야코부스 밀더
인디고 킹
이판 송
요하네스 페트루스 마리아 랑에디크
보리스 브란덴부르그
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얀센 백신스 앤드 프리벤션 비.브이.
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Abstract

그룹 2 인플루엔자 적혈구응집소 스템 폴리펩티드, 상기 폴리펩티드를 암호화하는 핵산, 상기 핵산을 포함하는 벡터 및 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 특히 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료에서 이의 사용 방법이 본 명세서에서 제공된다.

Description

인플루엔자 바이러스 백신 및 이의 용도
본 발명은 의약 분야에 관한 것이다. 인플루엔자 A 적혈구응집소(HA) 스템 도메인 폴리펩티드, 상기 폴리펩티드를 암호화하는 핵산, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 이들의 사용 방법이 본 명세서에서 제공된다.
본 발명은 적어도 부분적으로, HHS가 수여한 계약 HHSO100201700018C에 따른 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 있어서 소정의 권리를 갖는다.
인플루엔자 바이러스는 중증도가 준임상적 감염으로부터 사망을 야기할 수 있는 원발성 바이러스성 폐렴까지의 범위인 호흡기 질환(통상 "인플루엔자" 또는 "플루"로 지칭)을 야기하는 주요 인간 병원체이다. 감염의 임상 효과는 인플루엔자 균주의 발병력 및 숙주의 노출, 병력, 연령 및 면역 상태에 따라 달라진다. 매년 전 세계적으로 대략 10억 명의 사람들이 인플루엔자 바이러스로 감염을 겪어, 3백만 내지 5백만의 사례에서 중증의 병이 야기되고, 300,000 내지 500,000건의 인플루엔자 관련 사망이 발생하는 것으로 추정된다. 대부분의 이들 감염은 기여도가 보다 적은 인플루엔자 B 바이러스와 함께, H1 또는 H3 적혈구응집소 서브타입을 지니는 인플루엔자 A 바이러스에 기인할 수 있으며, 이에 따라, 이들의 대표물이 전형적으로 계절성 백신에 포함된다. 현행의 면역화 관행은 효과적인 계절성 인플루엔자 백신의 시기 적절한 생성을 가능하게 하기 위하여, 유행하는 인플루엔자 바이러스의 조기 확인에 의존한다. 다음 계절 동안 우세적일 균주를 예측함에 있어서 내재적인 어려움과 별개로, 항바이러스 내성 및 면역 회피 또한 현행의 백신이 이환 및 사망을 예방하지 못하게 한다. 또한, 동물 병원소로부터 비롯되고, 인간 대 인간 확산을 증가시키도록 재배열된(reassorted) 고도의 발병력의 바이러스 균주에 의해 야기되는 범유행의 가능성은 여전히 세계의 보건에 대하여 상당한 현실적인 위협을 제기한다.
인플루엔자 바이러스는 오르토믹소비리대(Orthomyxoviridae)의 과에 속하는 외피(enveloped) RNA 바이러스이다. 이들의 게놈은 11종의 상이한 단백질, 1종의 핵단백질(NP), 3종의 중합효소 단백질(PA, PB1 및 PB2), 2종의 기질 단백질(M1 및 M2), 3종의 비 구조 단백질(NS1, NS2 및 PB1-F2) 및 2종의 외부 당단백질: 적혈구응집소(HA) 및 뉴라미니다제(NA)를 암호화하는 8개의 단일 가닥 RNA 절편으로 구성된다.
인플루엔자 A 바이러스는 자연에서 널리 분포되어 있으며, 다양한 조류 및 포유동물을 감염시킬 수 있다. 바이러스는 HA 및 NA 단백질의 항원 구조의 차이를 기반으로 하여 분류되며, 이들의 상이한 조합은 특정 인플루엔자 바이러스 균주로 더 분류되는 독특한 바이러스 서브타입을 나타낸다. 모든 공지되어 있는 서브타입이 조류에서 관찰될 수 있지만, 현재 유행하는 인간 인플루엔자 A 서브타입은 H1N1 및 H3N2이다. 인플루엔자 A 바이러스의 계통발생 분석은 2가지의 주요한, 소위 계통발생 그룹으로의 적혈구응집소의 세분을 증명하였다: 특히, 계통발생 그룹 1(그룹 1의 바이러스)에서 H1, H2, H5 및 H9 서브타입, 그리고 특히, 계통발생 그룹 2(그룹 2의 바이러스)에서 H3, H4 및 H7 서브타입.
인플루엔자 B형 바이러스 균주는 엄격하게 인간형이다. 인플루엔자 B형 바이러스 균주에서의 HA의 항원 변이는 A형 균주에서 관찰되는 것보다 더 작다. B/야마가타/16/88(B/야마가타로도 지칭) 및 B/빅토리아/2/87(B/빅토리아) 계통에 의해 대표되는 인플루엔자 B 바이러스의 2종의 유전적 및 항원적으로 별개의 계통이 인간에서 유행하고 있다. 인플루엔자 B 바이러스에 의해 야기되는 질환의 스펙트럼은 일반적으로 인플루엔자 A 바이러스에 의해 야기되는 것보다 더 경증이지만, 입원을 필요로 하는 중증의 병이 인플루엔자 B 감염에서 여전히 빈번하게 관찰된다.
인플루엔자 바이러스를 중화시키는 항체가 주로 적혈구응집소(HA)에 대해 유도되는 것이 알려져 있다. 적혈구응집소 또는 HA는 바이러스 막에 고정되는 삼량체 당단백질이며 이중의 기능을 갖는다: 세포 표면 수용체 시알산으로의 결합을 담당하는 기능, 및 이것이 흡수 후에 바이러스 및 엔도솜 막의 융합을 매개하여 표적 세포의 세포질 내로 바이러스 RNA의 방출을 야기하는 기능. HA는 큰 헤드 도메인(head domain) 및 보다 작은 스템 도메인을 포함한다. 스템 도메인은 C 말단 막횡단 도메인 서열을 통해 바이러스 막에 고정된다. 단백질은 번역 후 절단되어 2종의 HA 폴리펩티드, HA1 및 HA2를 생성한다(전체 서열은 HA0으로 지칭)(도 1의 A, B). 막 원위 헤드 도메인은 주로 HA1으로부터 유래되며, 막 근위 스템 도메인은 주로 HA2로부터 유래된다. HA 전구체 분자 HA0의 절단은 바이러스 감염력을 활성화시키는 데 필요하며, 숙주에서 활성화 프로테아제의 분포는 인플루엔자 바이러스의 병원성 결정인자 중 하나이다. 포유동물 및 비 병원성 조류 바이러스의 HA는 세포 외에서 절단되며, 이는 숙주에서 적절한 프로테아제와 만나게 되는 조직으로의 이들의 확산을 제한한다. 한편, 병원성 바이러스의 HA는 흔히 존재하는 프로테아제에 의해 세포 내에서 절단되므로 다양한 세포 유형을 감염시키는 능력이 있어 전신 감염을 초래할 수 있다.
계절성 인플루엔자 백신이 매년 갱신되어야 하는 이유는 바이러스의 큰 변이성 때문이다. HA 단백질에서, 이러한 변이는 특히 항원 소변이(drift) 및 대변이(shift)가 다수의 상이한 변이체를 야기하는 헤드 도메인에서 나타난다. 이것이 또한 면역우성인 영역이기 때문에, 대부분의 중화 항체는 이러한 도메인에 대해 유도되며, 이들 항체는 수용체 결합을 방해함으로써 작용한다. 헤드 도메인의 큰 변이 및 면역우성의 조합은 하나의 특정 균주로의 감염이 다른 균주에 대한 면역성을 야기하지 않는 이유를 설명한다: 제1 감염에 의해 유도되는 항체는 일차 감염의 바이러스와 밀접하게 관련된 제한된 수의 균주만을 인식한다.
최근에, 완전한 인플루엔자 적혈구응집소 구형 헤드 도메인 또는 이의 실질적인 부분이 결여된 인플루엔자 적혈구응집소 스템 폴리펩티드가 기술되었으며, 이는 스템 도메인 폴리펩티드의 하나 이상의 보존된 에피토프에 대한 면역 반응을 생성하기 위해 사용되었다. 스템 폴리펩티드의 에피토프가 구형 헤드 도메인의 고도의 면역원성 영역보다 면역원성이 더 적으며, 스템 폴리펩티드 내의 구형 헤드 도메인의 부재는 스템 폴리펩티드의 하나 이상의 에피토프에 대한 면역 반응이 발생하게 할 수 있는 것으로 여겨진다(문헌[Steel et al., 2010]). 이에 따라, Steel 등은 A/푸에르토리코/8/1934(H1N1) 및 A/홍콩/1/1968(H3N2) 균주의 HA1 도메인으로부터 아미노산 잔기 53 내지 276을 결실시키고, 결실된 서열을 짧은 유연한 연결 서열 GGGG로 대체함으로써 인플루엔자 HA 스템 폴리펩티드를 생성하였다. H3 HK68 구축물을 사용한 마우스의 백신 접종은 그룹 1 HA와 교차 반응성인 항혈청을 유도하지 않았다. 또한 WO2013/079473에서 설명된 바와 같이, 스템 폴리펩티드는 불안정하며, 이전에 전장 야생형 HA 스템 영역 내의 보존된 에피토프에 결합하는 것으로 보이는 항체의 결합의 결여에 의해 증명된 바와 같이, 올바른 형태를 취하지 않았다.
문헌[Bommakanti, et al., (2010)]에서는 아미노산 잔기 330 내지 501(HA2), 7-아미노산 링커(GSAGSAG), HA1의 아미노산 잔기 16 내지 55, 6-아미노산 링커 GSAGSA에 이어서 HA1 내에 돌연변이 V297T, I300E, Y302T 및 C305T가 있는 HA1의 잔기 290 내지 321을 포함하는 HA2 기반의 폴리펩티드를 기재하였다. 해당 설계는 H3 HA(A/홍콩/1/1968)의 서열을 기반으로 하였다. 폴리펩티드는 H1 서브타입(A/PR/8/34)에 대해서는 교차 보호를 제공하지 않고, H3 서브타입(A/Phil/2/82) 내의 다른 인플루엔자 바이러스 균주에 대해서만 오직 교차 보호를 제공하였다. Bommakanti 등의 더욱 최근의 논문(2012)에서는, H1N1 A/푸에르토리코/8/1934(H1HA0HA6)로부터의 HA에 기반한 스템 폴리펩티드가 기재되었다. 이러한 폴리펩티드에서, 아미노산 잔기 48 내지 288의 등가물이 결실되었고, 돌연변이 I297T, V300T, I302N, C305S, F392D, F395T 및 L402D가 이루어졌다. H3 및 H1 기반의 폴리펩티드 둘 모두를 E. 콜라이(coli)에서 발현시켰으며, 이에 따라, 자연 발생 HA 단백질의 부분인 글리칸이 결여되어 있다.
문헌[Corbett et al. (2019)]에서는 자가 조립 페리틴 나노입자 상에 디스플레이된 인플루엔자 A 바이러스 H3 및 H7 HA 스템 삼량체를 기재하였는데, 이는 마우스에서 보호적, 동종아형 항체를 유도하였다. 면역원성이기는 하지만, 페리틴에 융합된 HA 항원은 또한 담체 나노입자에 대한 원치 않는 반응을 유도할 수 있으며, 이는 반복 면역화 후 HA 유도 면역 반응 및 이의 지속성을 감소시킬 수 있다. 또한, HA-페리틴 융합 단백질의 발현 수준 및 정제 문제는 다량의 백신 투여량 생산을 방해할 수 있다. 또한, 이러한 나노입자의 표면에 가까운 HA 에피토프(예컨대, CR8020의 결합 부위)의 접근성은 이러한 유리한 보존된 HA 표면에 대한 면역 반응을 감소시킬 수 있다.
종래의 달걀 배양의 전(whole) 불활성화 인플루엔자 바이러스 백신 기술이 70년 이상 전에 개발되었음에도, 현재까지 인플루엔자는 계속해서 전 세계적으로 심각한 건강 부담이 되고 있다. 가변적인 HA 헤드 도메인에 대한 면역우성의 균주 특이적 항체 반응과 결합된 인플루엔자 바이러스 적혈구응집소(HA)의 지속적인 항원 소변이는 10 내지 60% 범위의 종래의 백신 효능과 허가된 백신에 포함된 바이러스 균주의 계절별 갱신의 필요성을 낳는다. 또한, 현재의 백신 접근법은 유행성 인플루엔자 바이러스 균주에 대한 최소한의 보호를 제공한다.
지난 10년 동안 H3N2에 대한 백신 효능은 평균 33%에 불과했고(Belongia et al. (2016)), 최근의 H3N2 균주는 증가된 발병력을 나타내었으며(Garten et al. (2017)), H7 바이러스는 비계절성 균주로부터의 가장 큰 팬데믹 위협 중 하나를 대표하므로, 더 나은 그룹 2 백신의 필요성이 특히 심각하다.
따라서, 강력한 광범위 중화 항체 반응의 생성을 자극하고, 광범위한 세트의 현재 및 장래의 인플루엔자 바이러스 균주(계절성 및 유행성 둘 모두)에 대한 보호를 제공하는 안전하고 효과적인 "보편적인" 백신, 특히 인플루엔자의 효과적인 예방을 위한 계통발생 그룹 2 내의 하나 이상의 인플루엔자 A 바이러스 서브타입에 대한 보호를 제공하는 백신이 필요하다.
본 발명은 그룹 2 인플루엔자 적혈구응집소(HA)로부터 유래한 신규한 단량체 및 다량체, 특히 삼량체 폴리펩티드를 제공하며, 이 폴리펩티드는 인플루엔자 HA 스템 도메인을 포함하고, 구형 헤드 영역이 결여되어 있으며, 본 명세서에서 인플루엔자 적혈구응집소(HA) 스템 폴리펩티드 또는 미니-HA라 지칭된다. 폴리펩티드는 대상체, 특히 인간 대상체에게 투여되는 경우 적어도 그룹 2 인플루엔자 바이러스에 대한 세포성 및/또는 체액성 면역 반응을 유도한다. 본 발명의 폴리펩티드는 내열성이며, 막 원위 헤드 도메인에 존재하는 우성 에피토프의 부재 하에, 그룹 2 HA 분자의 막 근위 스템의 보존 에피토프를 면역계에 제시한다.
따라서, 본 발명의 HA 스템 폴리펩티드에서 HA0 단백질의 일차 서열의 일부, 즉, 헤드 도메인을 구성하는 부분을 결실시키고, 나머지 아미노산 서열을 직접적으로 또는 일부 구현예에서는 짧은 유연한 연결 서열('링커')을 도입하여 다시 연결하여, 폴리펩티드 사슬의 연속성을 복구시켰다. 생성된 아미노산 서열은 HA 분자의 나머지 부분의 고유한 3차원 구조를 안정화시키는 특정한 변형을 도입하여 추가로 변형시킨다.
제1 양태에서, 본 발명은 단량체 인플루엔자 A 적혈구응집소(HA) 스템 폴리펩티드에 관한 것으로, 그룹 2 인플루엔자 A 바이러스의 HA의 HA1 및 HA2 도메인을 포함하고, 상기 HA 스템 폴리펩티드는
(i) HA1 도메인으로부터 헤드 영역의 결실;
(ii) HA2 도메인의 삼량체화 영역의 변형;
(iii) 적어도 하나의 단량체내 시스테인 가교를 형성할 수 있는 적어도 2개의 시스테인 잔기;
를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고,
아미노산 서열에서 위치 355의 아미노산은 W이고;
HA 스템 폴리펩티드 아미노산 서열의 아미노산 위치의 넘버링은 문헌[Winter et al. (1981)]의 HA 명명법에 따른 H3 넘버링이고, 이는 기준 균주 H3N2 A/아이치/2/68(서열번호 1)의 전장 HA 넘버링에 상응한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 그룹 2 인플루엔자 A 적혈구응집소(HA) 스템 폴리펩티드에 관한 것으로, HA1 및 HA2 도메인을 포함하고, 상기 HA 스템 폴리펩티드는
(i) HA1 도메인의 헤드 영역의 결실(상기 결실은 적어도 위치 50에서의 아미노산에 해당하는 아미노산부터 위치 302의 아미노산에 해당하는 아미노산까지의 아미노산 서열을 포함함);
(ii) HA2 도메인의 삼량체화 영역의 변형, 바람직하게는 C-헬릭스의 삼량체화 영역의 변형(상기 삼량체화 영역은 위치 405의 아미노산에 해당하는 아미노산부터 위치 419의 아미노산에 해당하는 아미노산까지의 아미노산 서열을 포함함);
(iii) 위치 422에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 310에 해당하는 아미노산 위치의 시스테인; 또는 위치 422에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 311에 해당하는 아미노산의 시스테인; 또는 단량체내 이황화 가교를 형성하는(형성할 수 있는) 위치 418에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 308에 해당하는 아미노산 위치의 시스테인;
을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고,
아미노산 서열에서 위치 355의 아미노산은 W이고;
HA 스템 폴리펩티드 아미노산 서열의 아미노산 위치의 넘버링은 상기 문헌[Winter et al.]의 HA 명명법에 따른 H3 넘버링이고, 이는 기준 균주 H3N2 A/아이치/2/68(서열번호 1)의 전장 HA 넘버링에 상응한다.
본 발명에 따르면, 놀랍게도 본 발명의 신규한 그룹 2 인플루엔자 HA 스템 폴리펩티드가 재조합적으로 높은 수준으로 발현될 수 있고, 추가 인공 C 말단 삼량체화 도메인의 부재 하에 세포 배양 상청액에서 삼량체형이고/이거나, 더 큰 열 안정성을 나타내는 증가된 용융 온도를 갖는 것이 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 그룹 2 HA 스템 폴리펩티드는 (WO2013/007770에 개시된 바와 같은) CR9114 및/또는 (WO2010/130636에 개시된 바와 같은) CR8020과 같은 그룹 2 HA에 결합하는 HA 스템 결합 항체의 에피토프를 안정적으로 제시함으로써 전장 그룹 2 HA의 스템을 모방한다.
제2 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 적어도 2개의 HA 스템 폴리펩티드 단량체를 포함하는 다량체 인플루엔자 A 적혈구응집소(HA) 스템 폴리펩티드에 관한 것이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 그룹 2 인플루엔자 HA 스템 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인플루엔자 HA 스템 폴리펩티드를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터, 특히 재조합 아데노바이러스 벡터를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 필요로 하는 대상체에서 그룹 2 인플루엔자 HA에 대한 면역 반응의 유도 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 본 발명에 따른 인플루엔자 HA 스템 폴리펩티드, 핵산 분자, 및/또는 벡터를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 인플루엔자 HA 스템 폴리펩티드, 핵산 분자 및/또는 벡터, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 인플루엔자 바이러스에 대한 면역 반응을 유도하는 데 사용하기 위한, 특히 계통발생 그룹 2로부터의 인플루엔자 바이러스 A 균주에 의해 유발된 질환 또는 병태의 예방을 위한 백신으로서 사용하기 위한 그룹 2 인플루엔자 HA 스템 폴리펩티드, 상기 인플루엔자 HA 스템 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자, 및/또는 상기 핵산 분자를 포함하는 벡터를 제공한다.
도 1. A. 본 발명의 폴리펩티드의 도식적 개요(아래 그림); B. HA의 헤드 영역의 제거는 본 발명의 스템 폴리펩티드(미니-HA)를 초래한다; C. 본 발명의 스템 기반의 폴리펩티드 단량체(미니-HA)의 3차원적 표현; D. 본 발명의 폴리펩티드(특히, 폴리펩티드 UFV180088)의 개략도.
도 2. A. OCTET(항 C-태그)에 의해 결정된 EXPI-CHO 배양 상청액의 단백질 발현 수준; B. 구축물 180088을 발현하는 EXPI-CHO 세포의 배양 상청액의 SEC 분석(좌측 패널) 및 정제된 180088의 SEC-MALS 분석; C. ELISA에 의한 정제된 폴리펩티드에 대한 mAb CR9114의 결합(EC50 값); D. 시차 주사 형광 측정법에 의한 정제된 폴리펩티드의 온도 안정성 분석.
도 3. 본 발명의 여러 스템 폴리펩티드를 발현하는 EXPI-293 세포의 배양 상청액의 SEC 프로파일 및 용리 분석. 도 3a. 야생형(WT) 잔기로의 역돌연변이를 갖는 폴리펩티드의 SEC 프로파일; 점선은 안정화된 무 헤드(head-less) 미니-HA 기준(UFV180141)이고, 검은색 선은 WT 서열로 돌연변이된 미니-HA이다; 도 3b. 패널 A에서 SEC 프로파일의 용리 시간(좌측) 및 삼량체 피크 높이(우측); 도 3c. 최소 설계 폴리펩티드 및 UFV180088로부터 선택된 돌연변이의 단계적 도입의 SEC 프로파일; 점선은 최소 설계 미니-HA 기준(UFV180647)이고, 검은색 선은 돌연변이된 미니-HA이다; 도 3d. 패널 C의 SEC 프로파일의 용리 시간 및 피크 높이.
도 4. 프로토머간 이황화 가교 포함 및 불포함 삼량체 스템 폴리펩티드의 안정성. A. (이 도면 상단의 구조적 미니-HA 모델에 표시된 바와 같이) 위치 398 및 408에 도입된 시스테인 잔기 불포함(UFV180192) 및 포함(UFV180141)에 대해 수확 시 Expi293F 세포의 배양 상청액(좌측 패널) 및 4℃에서 1주 인큐베이션 후 정제된 폴리펩티드를 발현하는 EXPI-CHO 세포의 배양 상청액의 SEC 분석; B. 시차 주사 형광 측정법에 의해 측정 시, 정제된 폴리펩티드의 온도 안정성; C. 비 환원 및 환원 조건 하에서 단백질 순도의 SDS-PAGE 분석. 도시된 바와 같이, 도입된 시스테인은 프로토머간 이황화 가교를 형성하고 온도 안정성을 증가시킨다.
도 5. 도 5a. 위치 355 및 482에서 상이한 EXPI-293 발현 폴리펩티드의 배양 상청액의 AlphaLISA에 의해 결정한 단백질 발현 수준 및 항체 결합. 값은 AlphaLISA에 의해 결정되었고, 기준(UFV161333)에 대해 정규화하였다; 도 5b. 위치 380 및 432에서 돌연변이된 EXPI-293 발현 폴리펩티드의 배양 상청액의 AlphaLISA에 의해 결정한 단백질 발현, 삼량체 함량 및 항체 결합. 값은 기준(UFV170991)에 대해 정규화하였다; 도 5c. I. 위치 435에서 돌연변이된 EXPI-293 발현 폴리펩티드의 배양 상청액의 AlphaLISA에 의해 결정한 단백질 발현, 삼량체 함량 및 항체 결합. 값은 기준(UFV170611)에 대해 정규화하였다, 도 5c. II. OCTET(좌측 패널) 및 SEC 분석(우측 패널)에 의해 결정한 EXPI-CHO 배양 상청액에서 발현된 구축물 UFV171004(435N) 및 UFV171197(435R)의 단백질 발현 수준. 정제된 폴리펩티드의 시험관 내 특성화(하단 패널): mAb CR9114 및 mAb CT149의 결합(ELISA, EC50 값) 및 온도 안정성(시차 주사 형광 측정법, Tm50 값(단위 ℃); 도 5d. EXPI-CHO 배양 상청액의 OCTET 및 SEC 분석에 의해 결정한, 위치 388에서 돌연변이된 폴리펩티드의 단백질 발현 수준.
도 6. HA 헤드 도메인(HA1) 제거의 도식적 표현. EXPI-293 세포 발현 폴리펩티드의 배양 상청액의 AlphaLISA에 의해 결정한 발현 수준, 삼량체 함량 및 mAb 결합. 모든 데이터는 기준 설계 UFV161908(A), UFV160653(B), 및 UFV160321(C)에 대해 정규화하였다. 도 6a. 기준 설계(UFV161908)에서 위치 46의 아미노산부터 위치 306의 아미노산까지의 헤드 도메인의 일부가 제거되었고, 두 개의 HA1 말단이 인공 "GPGS-링커"에 의해 연결되었다. HA 헤드 도메인 제거(HA1 스트레인 위) 및 HA1 말단의 직접 연결(즉, 헤드 결실 후 N 말단 HA1 절편을 C 말단 HA1 절편에 연결)을 위한 다양한 대안적인 절단 위치가 제시되어 있다. 구축물 UFV170637(진한 회색)에서 위치 47의 아미노산부터 위치 306의 아미노산까지의 헤드 도메인이 바람직한 구축물 UFV180088, UFV180089 및 UFV180090과 유사하게 결실되었다; 도 6b. HA 헤드 도메인 제거 후 HA1 위 및/또는 아래 스트레인의 직접 연결; 도 6c. 헤드 도메인에서 유래하는 상동 링커 서열에 의한 HA1 N 말단 및 C 말단 단부의 연결. 모든 구축물은 위치 46의 아미노산부터 위치 306의 아미노산까지의 아미노산 서열의 결실을 갖는다.
도 7. B-루프를 안정화시키는 돌연변이가 있는 EXPI-293 발현 삼량체 스템 폴리펩티드의 배양 상청액의 AlphaLISA에 의해 결정한 발현 수준 및 mAb 결합. 모든 데이터는 기준 설계 UFV161686(A), UFV161333(B, C) 및 UFV171187(D)에 대해 정규화하였다; 도 7a. 위치 401의 N-연결 글리코실화를 위한 위치 401~403의 글리코실화 모티프를 도입하여 B-루프를 최적화하고 보호함; 도 7b. B-루프를 안정화시키는 점 돌연변이에 의한 프롤린 잔기 도입; 도 7c. B-루프를 추가로 보호하기 위해 (위치 393의 N-연결 글리코실화를 위한) 제2의 글리코실화 모티프 도입; 도 7d. (위치 401 및 392 또는 393의) 추가된 N-연결 글리코실화 모티프를 프롤린 치환과 결합함. OCTET(항-His2)에 의해 결정한 단백질 발현 수준; 도 7e. 폴리펩티드를 발현하는 EXPI-293 세포의 배양 상청액의 SEC 프로파일은 1개의 글리칸(UFV180208) 또는 2개의 글리칸 및 2개의 프롤린(UFV180217)의 도입이 잘 수용됨을 보여준다. 삼량체 폴리펩티드에 해당하는 피크의 체류 시간과 높이는 회색으로 표시된다.
도 8. 위치 38에서 N-연결 글리칸에 대한 모티프 포함 및 불포함 EXPI-CHO 발현 삼량체 스템 폴리펩티드의 발현 수준 및 mAb 결합. A. OCTET(항 C-태그)에 의해 결정한 발현 수준 및 ELISA에 의해 결정한 항체 결합(EC50 값); B. UFV170282(실선) 및 UFV170278(점선)의 ELISA 희석 곡선.
도 9. 도입된 프로토머내 이황화 가교의 위치에 변화가 있는 폴리펩티드를 발현하는 EXPI-293 배양 상청액의 분석.
기준 UFV160595에 대해 정규화한, AlphaLISA에 의해 결정한, 단백질 발현 및 항체 결합. A. 기준 구축물 UFV160595에 존재하는 위치 근처에 도입된 대안적인 시스테인; B. 첫 번째 이황화 가교 아래 영역에 도입된 대안적인 제2의 이황화 가교.
도 10. 도입된 프로토머간 이황화 가교의 위치에 변화가 있는 폴리펩티드를 발현하는 EXPI-293 배양 상청액의 분석. 기준 설계 UFV170051에 대해 정규화한, AlphaLISA에 의해 결정한, 단백질 발현 및 항체 결합.
도 11. 대안적인 C 말단 절단(UFV171272에서 위치 515, 및 UFV171280에서 위치 499까지 단계적으로)이 있는 가용성 삼량체성 폴리펩티드 변이체를 발현하는 EXPI-293 배양 상청액의 분석. A. 삼량체 피크 체류 시간 및 회색으로 표시된 높이가 있는 SEC 프로파일; B. OCTET에 의해 결정한 광범위 중화 항체 CR9114 및 CT149에 대한 폴리펩티드의 결합; 기준 UFV170991(검은색)과 비교하여 폴리펩티드의 상대적인 KON 값을 도시하였다.
도 12. H3 야생형(WT)에서 H1로의 A-헬릭스에서의 잔기 치환이 있는 본 발명의 폴리펩티드의 시험관 내 특성화. A. 발현된 폴리펩티드를 함유하는 EXPI-293 세포 배양 상청액의 AlphaLISA에 의해 결정한, 단백질 발현 수준 및 항체 결합. 값은 기준(UFV161454)에 대해 정규화하였다; B. OCTET(항-His2, 좌측 패널) 및 SEC-MALS 분석(우측 패널)에 의해 결정한 3개의 독립적인 EXPI-CHO 배양 상청액의 단백질 발현 수준. 정제된 폴리펩티드의 시험관 내 특성화(하단 패널): mAb CR9114 및 CT149의 결합(ELISA, EC50 값) 및 온도 안정성(시차 주사 형광 측정법, Tm50 값).
도 13. H7 HA를 향한 스템 표면 돌연변이가 있는 삼량체 스템 폴리펩티드를 발현하는 EXPI-293 세포의 배양 상청액 분석. AlphaLISA에 의해 결정한, 삼량체 함량 및 항체 결합. 모든 데이터는 H1로의 A-헬릭스 돌연변이 379 및 381을 포함하는 기준 설계 UFV172561(A) 또는 위치 379 및 381에서 야생형 H3 A-헬릭스 잔기를 포함하는 기준 설계 UFV172562(B)에 대해 정규화하였다. 기준은 SEC 프로파일에서 점선으로 표시된다.
도 14. 가용성 삼량체 스템 폴리펩티드의 생성을 위한 관련 설계 요소를 함유하는 상이한 그룹 2 H3 균주로부터 유래된 폴리펩티드를 발현하는 EXPI-293 세포의 배양 상청액의 SEC 분석. A. 세트 I 설계 요소를 포함하고 A/홍콩/1/1968, A/위스콘신/67/05, 또는 A/싱가포르/INFIMH/16/0019/2016을 기반으로 하는 미니-HA 폴리펩티드의 SEC 프로파일(삼량체 피크는 'T'로 표시함); B. B-루프에 추가적인 안정화 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드의 SEC 프로파일: 설계 I(점선), 설계 II(회색) 및 설계 III(검정색) 요소.
도 15. 문헌[Winter et al.(1981)]의 H3 넘버링에 따른 야생형 H3 A/홍콩/1/1968(wt A/HK/1/1968) 및 H3 유래 미니-HA 설계 UFV180088, UFV180089, 및 UFV180090에서의 아미노산 위치의 넘버링.
도 16. UFV180480(고유 막횡단 도메인을 갖는 UFV18088)의 아데노바이러스(Ad26.FLU.004)에 의한 발현 및 접힘. A) Ad26.Empty(10,000 VP/세포, 음성 대조군) 및 B) Ad26.FLU.004(5,000 VP/세포)를 사용하여 형질도입된 MRC-5 세포의 FACS 분석. 형질도입된 MRC-5 세포는 CR9114 항체로 염색되었다; C. Ad26.FLU.004(5,000 VP/세포) 또는 Ad26.Empty(5,000 VP/세포)를 사용하여 형질도입된 MRC-5 세포 용해물의 웨스턴 블롯 분석. 양성 대조군으로, UFV180088(200 ng/레인)을 로딩하였다. 모든 샘플은 비 환원(레인 1~3) 또는 환원(레인 4~6) 조건 하에서 실행하였다. 항체 CR9114를 사용하여 발현된 미니-HA를 검출하였다.
도 17. N-연결 글리코실화를 위한 야생형 모티프 38-NAT-40을 포함하는 폴리펩티드인 UFV170278 및 이 글리칸 모티프가 점 돌연변이 T40I에 의해 녹아웃된 폴리펩티드인 UFV170282 폴리펩티드의 생체 내 특성화. 도 17a. 본 발명의 폴리펩티드 또는 PBS를 이용한 마우스의 3차 면역화 후 4주 후의 H3 A/홍콩/1/1968 FL HA 스템 특이적 항체 역가. 군마다 수평선은 군의 중간값을 나타낸다. 도 17b. 좌측 패널: 본 발명의 표시된 폴리펩티드 또는 PBS로 면역화한 마우스의 H3N2 A/홍콩/1/1968 시험감염 후의 추적 기간 동안의 생존율; UFV170278 상단 패널, UFV170282 하단 패널. 우측 패널: 본 발명의 표시된 폴리펩티드 또는 PBS로 면역화한 마우스의 H3N2 A/홍콩/1/1968 시험감염 후의 추적 기간 동안의 상대 체중; UFV170278 상단 패널, UFV170282 하단 패널. 상대 체중 변화를 제0일과 비교하여 표현하였다. 추적 기간 동안의 누적 체중 감소를 곡선 아래 면적(AUC)을 계산하여 결정하였다. 오차 막대는 95% 신뢰 구간을 나타낸다.
도 18. 미경험 마우스 모델에서 본 발명의 폴리펩티드 UFV180088, UFV180089 및 UFV180090의 면역원성의 생체 내 특성화. 도 18a. 본 발명의 폴리펩티드 또는 PBS를 이용한 마우스의 1회(1 x), 2회(2 x), 또는 3회(3 x) 면역화 후의 H3 A/홍콩/1/1968 FL HA 스템 특이적 항체 역가. 군마다 수평선은 군의 중간값을 나타낸다. 도 18b 본 발명의 폴리펩티드 또는 PBS를 이용한 마우스의 1회(1 x), 2회(2 x), 또는 3회(3 x) 면역화 후의 FL HA H3 A/홍콩/1/1968, H3 A/텍사스/50/2012 및 H7 A/네덜란드/219/2003 항체 역가. 군마다 수평선은 군의 중간값을 나타낸다. 파선은 LLOQ를 나타내고, 비어 있는 기호는 LLOQ에서의 값을 나타낸다.
도 19. H3N2 치사 미경험 마우스 모델에서 본 발명의 폴리펩티드 UFV180088, UFV180089 및 UFV180090의 생체 내 특성화. 좌측 패널: 본 발명의 표시된 폴리펩티드 또는 PBS로 면역화한 마우스의 H3N2 A/홍콩/1/1968 시험감염 후의 추적 기간 동안의 생존율; UFV180088 상단 패널, UFV180089 중간 패널 및 UFV180090 하단 패널. 우측 패널: 본 발명의 표시된 폴리펩티드 또는 PBS로 면역화한 마우스의 H3N2 A/홍콩/1/1968 시험감염 후의 추적 기간 동안의 상대 체중. 상대 체중 변화를 제0일과 비교하여 표현하였다. 추적 기간 동안의 누적 체중 감소를 곡선 아래 면적(AUC)을 계산하여 결정하였다. 오차 막대는 95% 신뢰 구간을 나타낸다. H7N9 치사 미경험 마우스 모델.
정의
본 발명에서 사용되는 용어의 정의가 아래에 제공된다.
본 발명에 따른 아미노산은 20개의 자연 발생(또는 '표준' 아미노산) 또는 이의 변이체, 예를 들어, D-프롤린(프롤린의 D-거울상 이성질체), 또는 자연적으로 단백질에서 관찰되지 않는 임의의 변이체, 예를 들어, 노르류신 중 임의의 것일 수 있다. 표준 아미노산은 이들의 특성을 기반으로 몇 개의 군으로 분류될 수 있다. 중요한 인자는 전하, 친수성 또는 소수성, 크기 및 기능기이다. 이들 특성은 단백질 구조 및 단백질-단백질 상호작용에 중요하다. 다른 시스테인 잔기와 공유적 이황화 결합(또는 이황화 가교)을 형성할 수 있는 시스테인, 폴리펩티드 백본에 대하여 고리를 형성하는 프롤린, 및 다른 아미노산보다 더 유연한 글리신과 같이, 일부 아미노산은 특별한 특성을 갖는다. 표 7은 표준 아미노산의 약어 및 특성을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "포함되는" 또는 "포함하는"은 용어 "제한 없이"가 뒤따르는 것으로 간주된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "감염"은 세포 또는 대상체 내의 바이러스의 증식 및/또는 존재에 의한 침습을 의미한다. 일 구현예에서, 감염은 "활성" 감염, 즉, 바이러스가 세포 또는 대상체에서 복제하고 있는 것이다. 이러한 감염은 바이러스에 의해 처음 감염된 세포, 조직 및/또는 기관으로부터 다른 세포, 조직 및/또는 기관으로의 바이러스의 확산을 특징으로 한다. 감염은 또한 잠복 감염, 즉, 바이러스가 복제하고 있지 않은 것일 수도 있다. 특정 구현예에서, 감염은 세포 또는 대상체에서의 바이러스의 존재로부터 야기되거나, 또는 바이러스에 의한 세포 또는 대상체의 침습에 의해 야기되는 병리적 상태를 지칭한다.
인플루엔자 바이러스는 전형적으로 속 A, B 및 C의 인플루엔자 바이러스 타입으로 분류된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "인플루엔자 바이러스 서브타입"은 적혈구응집소(H) 및 뉴라미니다제(N) 바이러스 표면 단백질의 조합을 특징으로 하는 인플루엔자 A 바이러스 변이체를 말한다. 본 발명에 따르면, 인플루엔자 바이러스 서브타입은 이들의 H 번호에 의해, 예를 들어, "H3 서브타입의 HA를 포함하는 인플루엔자 바이러스", "H3 서브타입의 인플루엔자 바이러스" 또는 "H3 인플루엔자"에 의해, 또는 H 번호 및 N 번호의 조합, 예를 들어, "인플루엔자 바이러스 서브타입 H3N2" 또는 "H3N2"에 의해 지칭될 수 있다. 용어 "서브타입"은 구체적으로 보통 돌연변이로부터 야기되는 각각의 서브타입 내의 모든 개별 "균주"를 포함하며, 천연 분리주 및 인공 돌연변이체 또는 재배열체 등을 포함하여, 상이한 병리학적 프로파일을 보인다. 이러한 균주는 또한 바이러스 서브타입의 다양한 "분리주"로 지칭될 수도 있다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "균주" 및 "분리주"는 상호교환 가능하게 사용될 수 있다. 인간 인플루엔자 바이러스 균주 또는 분리주에 대한 현행의 명명법은 예를 들어, A/모스크바/10/00(H3N2)과 같이, 보통 괄호 안에 제공되는 HA 및 NA의 항원 설명과 함께, 바이러스의 타입(속), 즉, A, B 또는 C, 처음 분리한 지리학적 위치, 균주 번호 및 분리한 해를 포함한다. 비 인간 균주는 또한 명명에 있어 기원하는 숙주를 포함한다.
인플루엔자 A 바이러스 서브타입은 이들의 계통발생 그룹을 참조하여 더 분류될 수 있다. 계통발생 분석에 의해, 다음과 같은 2개의 주요 그룹으로의 적혈구응집소의 세분이 증명되었다: 특히, 계통발생 그룹 1("그룹 1" 인플루엔자 바이러스)의 H1, H2, H5 및 H9 서브타입 및 특히, 계통발생 그룹 2("그룹 2" 인플루엔자 바이러스)의 H3, H4, H7 및 H10 서브타입.
본 명세서에서 사용되는 용어 "인플루엔자 바이러스 질환" 또는 "인플루엔자"는 대상체에서의 인플루엔자 바이러스, 예를 들어, 인플루엔자 A 또는 B 바이러스의 존재로부터 야기되는 병리학적 상태를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "질환" 및 "장애"는 상호교환 가능하게 사용된다. 특정 구현예에서, 이 용어는 인플루엔자 바이러스에 의한 대상체의 감염에 의해 야기되는 호흡기 병을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "핵산" 또는 "핵산 분자"는 DNA 분자(예를 들어, cDNA 또는 게놈 DNA) 및 RNA 분자(예를 들어, mRNA) 및 뉴클레오티드 유사체를 사용하여 생성된 DNA 또는 RNA의 유사체를 포함하고자 한 것이다. 핵산은 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있다. 핵산 분자는 화학적 또는 생화학적으로 변형될 수 있거나, 또는 당업자에 의해 용이하게 인정될 바와 같이, 비 천연 또는 유도체화된 뉴클레오티드 염기를 함유할 수 있다. 이러한 변형은 예를 들어, 표지, 메틸화, 하나 이상의 자연 발생 뉴클레오티드의 유사체로의 치환, 뉴클레오티드 사이 변형, 예를 들어, 비 하전 연결기(예를 들어, 메틸 포스포네이트, 포스포트리에스테르, 포스포르아미데이트, 카르바메이트 등), 하전된 연결기(예를 들어, 포스포로티오에이트, 포스포로디티오에이트 등), 펜덴트 부분(예를 들어, 폴리펩티드), 인터칼레이터(intercalator)(예를 들어, 아크리딘, 소랄렌 등), 킬레이터, 알킬레이터 및 변형된 연결기(예를 들어, 알파 아노머 핵산 등)를 포함한다. 핵산 서열에 대한 언급은 달리 명시되지 않는 한 이의 상보체를 포함한다. 따라서, 특정 서열을 갖는 핵산 분자에 대한 언급은 이의 상보 서열을 지니는 이의 상보 가닥을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 상보 가닥은 또한 예를 들어, 안티-센스 치료법, 혼성화 프로브 및 PCR 프라이머에 유용하다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, HA에서 아미노산의 넘버링은 문헌[Winter et al. (1981)]에 기술된 바와 같이, H3 넘버링에 기반한다. 따라서, 아미노산 잔기 또는 아미노산 위치의 넘버링은 문헌[Winter et al. (1981)]의 도 2에서 기술되고 도시된 바와 같이, 전장 H3 HA의 넘버링(특히, A/아이치/2/68의 아미노산 위치의 넘버링)을 지칭한다. 따라서, 넘버링은 기준 균주 H3N2 A/아이치/2/68(서열번호 1)의 전장 HA 넘버링에 기반한다. 특히, 넘버링은 서열번호 1의 아미노산 위치의 넘버링을 지칭한다. 예를 들어, 표현 "위치 392의 아미노산" 또는 "위치 392의 아미노산에 해당하는 아미노산"(이는 본 출원 전반에 걸쳐 상호교환 가능하게 사용됨)은 문헌[Winter et al. (1981)]의 H3 넘버링에 따른 위치 392에 있는 아미노산 잔기를 지칭한다. 본 발명의 폴리펩티드에서 HA1 도메인의 일부(헤드 도메인)가 결실되었기 때문에, 본 명세서에서 사용되는 넘버링이 반드시 본 발명의 HA 스템 폴리펩티드의 아미노산의 실제 위치를 지칭하는 것은 아니지만, 대신 전장 HA 분자(즉, 헤드 결실이 없는)의 상기 아미노산의 위치를 지칭함에 유의한다. 또한, 다른 인플루엔자 바이러스 균주 및/또는 서브타입에서, 그리고 본 발명의 스템 폴리펩티드에서, 균등한 아미노산(즉, 서열번호 1의 특정 위치의 아미노산에 해당하는 아미노산)이 서열 정렬에 의해 결정될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다.
"폴리펩티드"는 당업자에게 공지된 바와 같이 아미드 결합에 의해 연결된 아미노산의 중합체를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 공유적 아미드 결합에 의해 연결된 단일 폴리펩티드 사슬을 지칭할 수 있다. 이 용어는 또한 비 공유 상호작용, 예를 들어, 이온 접촉, 수소 결합, 반데르발스 접촉 및 소수성 접촉에 의해 회합된 다수의 폴리펩티드 사슬을 지칭할 수 있다. 당업자는 이 용어가 예를 들어, 번역 후 가공, 예를 들어, 신호 펩티드 절단, 이황화 결합 형성, 글리코실화(예를 들어, N-연결 및 O-연결 글리코실화), 프로테아제 절단 및 지질 변형(예를 들어, S-팔미토일화)에 의해 변형된 폴리펩티드를 포함함을 인식할 것이다.
"HA 스템 폴리펩티드"는 자연 발생(또는 야생형) 적혈구응집소(HA)의 헤드 도메인을 포함하지 않는 HA 유래의 폴리펩티드를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "야생형"은 자연적으로 순환하는 인플루엔자 바이러스로부터의 HA를 지칭한다.
상세한 설명
인플루엔자 바이러스는 세계 공중 보건에 상당한 영향을 미치며, 매년 수백만의 중증의 병의 사례, 수천의 사망 및 상당한 경제적 손실을 야기한다. 현행의 3가 또는 4가의 인플루엔자 백신은 백신 균주 및 밀접하게 관련된 분리주에 대하여 강력한 중화 항체 반응을 유도하나, 드물게는 서브타입 내의 더욱 분기된 균주 또는 다른 서브타입으로 확대된다. 또한, 적절한 백신 균주의 선택은 많은 시험감염을 제시하며, 준최적의 보호를 빈번하게 야기한다. 추가로, 다음의 유행성 바이러스가 발생할 시기와 장소를 비롯하여 이의 서브타입을 예측하는 것은 현재 여전히 불가능하다.
적혈구응집소(HA)는 중화 항체의 주요 표적인 인플루엔자 바이러스 유래의 주요 외피 당단백질이다. 적혈구응집소는 유입 과정 동안 2가지 주요 기능을 갖는다. 먼저, 적혈구응집소는 시알산 수용체와의 상호작용을 통하여 표적 세포의 표면으로의 바이러스의 부착을 매개한다. 두 번째로, 바이러스의 세포내 이입 후에, 적혈구응집소는 이후에 바이러스 및 엔도솜 막의 융합을 촉발시켜, 이의 게놈을 표적 세포의 세포질로 방출시킨다. HA는 숙주 유래의 효소에 의해 절단되어, 이황화 결합에 의해 연결 유지되는 2개의 폴리펩티드(HA1 및 HA2)를 생성하는 약 500개 아미노산의 큰 엑토도메인을 포함한다. 대다수의 N 말단 단편(HA1 도메인, 약 320 내지 330개 아미노산)은 바이러스 중화 항체에 의해 인식되는 대부분의 결정기 및 수용체 결합 부위를 함유하는 막-원위 구형 "헤드 도메인"을 형성한다. 보다 작은 C 말단 부분(HA2 도메인, 약 180개 아미노산)은 구형 도메인을 세포 또는 바이러스 막에 고정시키는 스템 유사 구조(스템 도메인)를 형성한다. 서브타입 간의 서열 동일성 정도는 HA2 폴리펩티드(51% 내지 80%의 동일성)에서보다 HA1 폴리펩티드(서브타입들 간에 34% 내지 59%의 동일성)에서 더 작다. 가장 보존된 영역은 프로테아제 절단 부위 근처의 서열, 특히 HA2 N 말단 23개 아미노산이며, 이 서열은 모든 인플루엔자 A 바이러스 서브타입 간에 보존된다(문헌[Lorieau et al., 2010]). 이러한 영역의 부분은 HA 전구체 분자(HA0)에서 표면 루프로서 노출되나, HA0이 HA1 및 HA2로 절단되는 경우 접근 불가능하게 된다.
대부분의 중화 항체는 수용체 결합 부위를 둘러싸는 루프에 결합하며, 이로써 수용체 결합 및 부착을 방해한다. 이들 루프는 매우 가변적이기 때문에, 이들 영역을 표적화하는 대부분의 항체는 균주 특이적이어서, 현행의 백신이 이러한 제한된 균주 특이적 면역성을 유도하는 이유를 설명한다. 예컨대, CR6261(WO2008/028946)과 같은, 광범위한 교차 중화능을 지닌 인플루엔자 바이러스 적혈구응집소에 대한 완전 인간 단일클론 항체가 생성되었다. 기능적 및 구조적 분석에 의해, 이들 항체가 막 융합 과정을 방해하고, 그룹 1 인플루엔자 HA 단백질의 스템 도메인 내의 고도로 보존된 에피토프에 대해 유도되는 것이 드러났다(문헌[Throsby et al., 2008]; 문헌[Ekiert et al. 2009, WO 2008/028946]). 많은 그룹 1 및 2 HA 분자와 교차 반응성인 (WO2013/007770에서 기술된 바와 같은) CR9114의 동정으로, 인간 면역계가 인플루엔자 바이러스에 대한 매우 광범위한 중화 항체를 유도할 수 있음이 명백해졌다. 그러나 연간 백신접종 계획의 필요를 고려해볼 때, 이들 항체는 서브타입 H1 및/또는 H3의 (계절성) 인플루엔자 바이러스에 의한 감염 또는 백신접종 후에 명백하게 언제나 보호적 수준으로 유도되지는 않는다.
본 발명에 따르면 예를 들어, (서열번호 7의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 8의 경쇄 가변 영역을 포함하는) 항체 CR9114 및/또는 (서열번호 5의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 6의 경쇄 가변 영역을 포함하는) CR8020의 특정 에피토프를 모방하는 신규한 HA 스템 폴리펩티드가 제공된다. 본 발명의 폴리펩티드는 단독으로 또는 다른 예방적 및/또는 치료적 처치와 조합하여 생체 내 투여될 때 인플루엔자 바이러스 결합 및/또는 중화 항체, 바람직하게는 교차 결합 및/또는 교차 중화 항체를 유도하는 데 사용될 수 있다. "교차 결합 및/또는 교차 중화 항체"에서, 항체는 계통발생 그룹 2로부터의 인플루엔자 A 바이러스의 적어도 2가지, 바람직하게는 적어도 3가지, 4가지 또는 5가지의 상이한 서브타입에 결합하고/하거나 이를 중화시킬 수 있음을 의미하거나, 또는 적어도 1가지의 그룹 1 인플루엔자 바이러스 및 적어도 1가지의 그룹 2 인플루엔자 바이러스에 결합하고/하거나 이를 중화시킬 수 있는 항체를 의미한다.
항체 CR6261 및/또는 CR9114의 에피토프를 안정적으로 제시하는 인플루엔자 HA 스템 폴리펩티드는 이전에 WO2013/079473에서 기술된 바 있다. 이러한 HA 스템 폴리펩티드 중 적어도 일부는 CR6261 및/또는 CR9114의 에피토프를 안정적으로 제시할 수 있었으며, 마우스에서 면역원성인 것으로 나타났다. CR6261 및/또는 CR9114의 에피토프를 안정적으로 제시할 수 있는 추가의 HA 스템 도메인 폴리펩티드는 WO2014/191435, WO2016/005480 및 WO2016/005482에서 기술되었다. 이러한 스템 폴리펩티드는 그룹 1 인플루엔자 A 바이러스의 HA를 기반으로 하며, 그룹 1 인플루엔자 A 바이러스에 대해서만 면역 반응을 유도한다.
본 발명에 이르게 한 연구에서 그룹 1 HA 스템 폴리펩티드에 도입된 변형은 그룹 2 인플루엔자 바이러스의 HA를 사용할 때 안정적인 삼량체형 스템 폴리펩티드로 이어지지 않는 것으로 나타났다.
본 발명은 이제 폴리펩티드가 포유동물 세포에서 잘 발현될 수 있고, 삼량체(예를 들어, AlphaLISA 및 SEC에 의해 결정 시)이고, 내열성(예를 들어, 동적 주사 형광 측정법/시차 주사 열량 측정법(DSF/DSC)에 의해 결정 시)인 신규 변형을 포함하는 그룹 2 인플루엔자 HA 스템 폴리펩티드를 제공한다. 또한, 본 발명의 그룹 2 스템 폴리펩티드는 생체 내에서 중화 항체를 유도하는 것으로 나타났다. 또한, 본 발명의 폴리펩티드에 대한 시험한 모든 광범위 중화 항체(bnAb)의 친화도는 (Octet 및 ELISA에 의해 측정 시) 1 nM 미만이며, 이는 전장 HA에 대한 항체의 친화도와 비슷하며, 이는 폴리펩티드가 고유한 전장 HA의 스템을 모방함을 분명히 보여준다. 신규한 HA 스템 폴리펩티드는 나아가 임의의 인공 링커, 태그, 및 N 또는 C 말단 삼량체화 도메인을 필요로 하지 않지만 이들을 포함할 수 있다.
따라서, 제1 양태에서, 본 발명은 단량체 인플루엔자 A 적혈구응집소(HA) 스템 폴리펩티드를 제공하고, 이는 그룹 2 인플루엔자 A 바이러스의 HA의 HA1 및 HA2 도메인을 포함하고, 상기 HA 스템 폴리펩티드는
(i) HA1 도메인으로부터 헤드 영역의 결실;
(ii) HA2 도메인의 삼량체화 영역의 변형;
(iii) 적어도 하나의 단량체내 시스테인 가교를 형성할 수 있는 적어도 2개의 시스테인 잔기;
를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고,
아미노산 서열에서 위치 355의 아미노산은 W이고;
HA 스템 폴리펩티드 아미노산 서열의 아미노산 위치의 넘버링은 문헌[Winter et al.]의 HA 명명법에 따른 H3 넘버링이고, 이는 기준 균주 H3N2 A/아이치/2/68(서열번호 1)의 전장 HA 넘버링에 상응한다.
따라서, 본 발명은 HA2 도메인의 삼량체화 영역의 변형, 바람직하게는 C-헬릭스의 변형, 및 단량체내 이황화 가교를 형성하는 적어도 2개의 시스테인 잔기를 포함하는 HA 스템 폴리펩티드(즉, 무 헤드 HA 폴리펩티드)를 제공하며, 아미노산 서열에서 위치 355의 아미노산은 W이고; HA 스템 폴리펩티드 아미노산 서열의 아미노산 위치의 넘버링은 기준 균주 H3N2 A/아이치/2/68(서열번호 1)의 전장 HA 넘버링에 기반한 문헌[Winter et al.]의 HA 명명법에 따른 H3 넘버링이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 단량체 인플루엔자 A 적혈구응집소(HA) 스템 폴리펩티드를 제공하고, 이는 그룹 2 인플루엔자 A 바이러스의 HA의 HA1 및 HA2 도메인을 포함하고, 상기 HA 스템 폴리펩티드는
(i) HA1 도메인으로부터 헤드 영역의 결실;
(ii) HA2 도메인의 삼량체화 영역의 변형;
(iii) 적어도 하나의 단량체내 시스테인 가교를 형성할 수 있는 적어도 2개의 시스테인 잔기;
를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고,
폴리펩티드는 위치 355의 아미노산의 W로의 돌연변이를 포함하고;
HA 스템 폴리펩티드 아미노산 서열의 아미노산 위치의 넘버링은 문헌[Winter et al.]의 HA 명명법에 따른 H3 넘버링이고, 이는 기준 균주 H3N2 A/아이치/2/68(서열번호 1)의 전장 HA 넘버링에 상응한다.
특정 구현예에서, 위치 355의 아미노산은 W이고, 위치 432의 아미노산은 I이거나, 또는 위치 355의 아미노산은 W이고, 위치 432의 아미노산은 I이고, 위치 380의 아미노산은 I이다. 특정 구현예에서, 폴리펩티드는 위치 355의 아미노산의 W로의 돌연변이 및 위치 432의 아미노산의 I로의 돌연변이, 또는 위치 355의 아미노산의 W로의 돌연변이 및 위치 432의 아미노산의 I로의 돌연변이 및 위치 380의 아미노산의 I로의 돌연변이를 포함한다. 본 발명에 따르면, 이들 아미노산의 존재는 본 발명의 폴리펩티드의 삼량체 수준을 증가시키는 것으로 나타났다.
특정한 다른 구현예에서, 위치 355의 아미노산은 W(로의 돌연변이)이고, 위치 378의 아미노산은 T(로의 돌연변이), 위치 379의 아미노산은 N(으로의 돌연변이)이고/이거나, 위치 381의 아미노산은 V(로의 돌연변이)이다. 이들 아미노산의 존재는 광범위 중화 항체의 발현 및 결합을 증가시키는 것으로 나타났다.
특정 구현예에서, 폴리펩티드는 B-루프 내에서 잠재적인 네오에피토프를 보호하기 위하여 위치 401의 N-연결 글리코실화를 위한, 도입된 글리코실화 모티프(NxT)를 추가로 포함한다. 따라서, 본 발명에 따르면, 폴리펩티드는 위치 401의 N-연결 글리코실화를 위한 위치 401~403의 글리코실화 모티프(NxT)를 포함한다.
특정 구현예에서, 본 발명은 그룹 2 인플루엔자 A 적혈구응집소(HA) 스템 폴리펩티드를 제공하고, 이는 HA1 및 HA2 도메인을 포함하고, 상기 HA 스템 폴리펩티드는
(i) HA1 도메인의 헤드 영역의 결실(상기 결실은 적어도 위치 50에서의 아미노산에 해당하는 아미노산부터 위치 302의 아미노산에 해당하는 아미노산까지의 아미노산 서열을 포함함);
(ii) HA2 도메인의 삼량체화 영역의 변형, 바람직하게는 C-헬릭스의 삼량체화 영역의 변형(상기 삼량체화 영역은 위치 405의 아미노산에 해당하는 아미노산부터 위치 419의 아미노산에 해당하는 아미노산까지의 아미노산 서열을 포함함);
(iii) 위치 422에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 310에 해당하는 아미노산 위치의 시스테인; 또는 위치 422에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 311에 해당하는 아미노산의 시스테인; 또는 위치 418에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 308에 해당하는 아미노산 위치의 시스테인(상기 시스테인 잔기는 단량체내 이황화 가교를 형성함(형성할 수 있음));
을 포함하는 아미노산 서열을 포함하고, 아미노산 서열에서 위치 355의 아미노산은 W이고; HA 스템 폴리펩티드 아미노산 서열의 아미노산 위치의 넘버링은 기준 균주 H3N2 A/아이치/2/68(서열번호 1)의 전장 HA 넘버링에 기반한 위의 문헌[Winter et al.]의 HA 명명법에 따른 H3 넘버링이다.
본 발명에 따르면, 놀랍게도 위치 355의 아미노산이 W인 아미노산 서열을 갖는 그룹 2 인플루엔자 HA 스템 폴리펩티드가 포유동물 세포에서 높은 발현 수준을 나타내었고, 이전에 생성된 그룹 2 HA 스템 폴리펩티드와 비교하여 삼량체화하는 경향이 증가하고/하거나 열 안정성이 증가하였음이 밝혀졌다. 또한, 본 발명의 HA 스템 폴리펩티드는 생체 내에서 그룹 2 인플루엔자 바이러스에 대해 체액성 및/또는 세포성 면역 반응을 유도한다.
당업자에게 공지된 바와 같이, 전장 인플루엔자 적혈구응집소(HA0)는 전형적으로 HA1 도메인 및 HA2 도메인을 포함한다. 또한, 전장 인플루엔자 적혈구응집소(HA0)는 전형적으로 스템 도메인 및 헤드 도메인을 포함한다. 스템 도메인은 HA1 도메인의 2개의 절편 및 HA2 도메인의 대부분 또는 전부에 의해 형성된다. HA1 도메인의 2개의 절편은 구형 헤드 도메인에 의해, 1차 서열에서, 분리된다. 본 명세서에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 HA 스템 폴리펩티드는 야생형, 전장 HA 폴리펩티드(HA0)의 아미노산 서열, 특히 그룹 2 HA의 아미노산 서열과 비교하여, HA1 및/또는 HA2 도메인에 몇몇 변형을 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 본 출원 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같이, HA 스템 폴리펩티드 아미노산 서열의 아미노산 위치의 넘버링은 상기 문헌[Winter et al.]의 HA 명명법에 따른 H3 넘버링이다(즉, 기준 균주 H3N2 A/아이치/2/68(서열번호 1)의 전장 HA 넘버링에 상응함).
본 발명에 따르면, 인플루엔자 HA 폴리펩티드의 HA1 도메인의 고도로 가변적이고 면역우성인 헤드의 적어도 일부분으로서, 적어도 위치 50의 아미노산부터 위치 302의 아미노산까지의 아미노산 서열을 포함하는 상기 일부분은, 전장 HA(HA0) 단백질의 HA1 도메인으로부터 결실되어 "미니-HA"라고도 불리는 스템 폴리펩티드를 생성하였다. HA1 도메인의 나머지 부분(즉, HA1 도메인의 N 말단 절편 및 HA1 도메인의 C 말단 절편)은 직접적으로(즉, 링커 없이) 또는 1 내지 10개 아미노산의 링커를 통해 연결된다. 따라서, 예를 들어, 위치 50의 아미노산부터 위치 302의 아미노산까지의 아미노산 서열이 결실될 때, 위치 49의 아미노산(N 말단 HA1 절편의 마지막 아미노산)은 직접적으로, 또는 결실된 헤드 영역의 1 내지 10개 아미노산의 링커로의 대체를 통해, 위치 303의 아미노산(C 말단 HA1 절편의 첫 번째 아미노산)에 연결된다. 위치 50의 아미노산부터 위치 302의 아미노산까지의 아미노산 서열의 결실은 HA1 도메인에서의 최소한의 결실이다. 본 발명에 따르면, 또한 도 1의 A, 아래의 구축물에 도시된 바와 같이, HA1 도메인의 더 큰 부분, 예를 들어, 위치 47의 아미노산부터 위치 306의 아미노산까지의 아미노산 서열이 결실될 수 있다.
바람직한 구현예에서, HA1 도메인에서의 결실은 적어도 위치 47의 아미노산부터 위치 306의 아미노산까지의 아미노산 서열을 포함한다. 따라서, 본 구현예에서, 스템 폴리펩티드는 위치 46의 아미노산까지의 N 말단 HA1 절편 및 위치 307의 아미노산부터 시작하는 C 말단 HA1 절편을 포함한다(도 1의 A의 진회색 부분).
바람직한 구현예에서, HA1 도메인에서의 결실은 위치 47의 아미노산부터 위치 306의 아미노산까지의 아미노산 서열로 구성된다.
일부 구현예에서, HA1 도메인에서의 결실은 1 내지 10개의 아미노산의 연결 서열에 의해 대체되었다.
또한, 본 명세서에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 HA 스템 폴리펩티드는 헤드 영역의 결실 후 HA 스템 폴리펩티드의 삼량체화를 개선하기 위하여 HA2 도메인의 삼량체화 영역의 변형, 바람직하게는 C-헬릭스의 변형을 포함한다. 특정 바람직한 구현예에서, HA2 도메인의 상기 변형은 HA 스템 폴리펩티드의 삼량체화를 증진하는 변형이다.
특정 구현예에서, 상기 변형은 C-헬릭스에서의 이종 삼량체화 도메인의 도입을 포함한다. C-헬릭스가 위치 405의 아미노산부터 위치 434의 아미노산까지의 아미노산 서열(H3 넘버링)을 포함한다는 것은 일반적으로 이해된다. 바람직한 구현예에서, 상기 이종 삼량체화 도메인은 위치 405의 아미노산부터 위치 419의 아미노산까지의 아미노산 서열에 해당하는 위치에서 도입되었다(도 1의 A). 따라서, 특정 구현예에서, 위치 405부터 위치 419까지의 HA2 도메인의 본래의(wt) 아미노산 서열은 동일한 길이, 즉, 동일한 수의 아미노산의 이종 삼량체화 서열에 의해 대체되었다.
특정 구현에에서, 이종 삼량체화 도메인은 GCN4 서열이다.
바람직한 특정 구현예에서, 변형된 삼량체화 영역(즉, 이종 삼량체화 도메인을 포함)은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다:
405RMKQIEDKIEEIESK419(서열번호 9) 및 405PMKQIEDKIEEIESK419(서열번호 10).
일부 구현예에서, 이종 삼량체화 서열의 아미노산들 중 적어도 하나는 C로 돌연변이되어, (아래 기술된 바와 같이) 단량체간 시스테인 가교의 형성을 가능하게 하였다. 따라서, 바람직한 특정 구현예에서, 삼량체화 영역은 따라서 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다:
405RMKCIEDKIEEIESK419(서열번호 11) 및 405PMKCIEDKIEEIESK419(서열번호 12). 바람직한 구현예에서, 삼량체화 영역은 아미노산 서열 405PMKCIEDKIEEIESK419(서열번호 12)로 구성된다.
특정 구현예에서, 변형은 C-헬릭스의, 바람직하게는 위치 405의 아미노산부터 위치 419의 아미노산까지의 아미노산 서열을 포함하는 삼량체화 영역의 헵타드 반복 서열의 변경, 바람직하게는 최적화를 포함한다. [abcdefg]n으로 표시되는 헵타드 반복 서열은 전형적으로 a 및 d에서 소수성 잔기를, e 및 g에서 극성/하전된 잔기를 갖는다. 이들 모티프는 대부분의 코일드 코일 구조의 기초로서, 이는 알파-헬릭스가 로프의 가닥처럼 서로 서로 감긴 단백질의 구조적 모티프이다(이량체와 삼량체가 가장 일반적인 유형임)(Ciani et al., 2010).
추가의 변형으로서, 본 발명에 따른 HA 스템 폴리펩티드는 단량체내(또는 프로토머내) 시스테인(또는 이황화) 가교를 형성하는(형성할 수 있는) 적어도 2개의 시스테인 잔기를 포함한다. 적어도 하나(나머지가 이미 시스테인인 경우)를 시스테인으로 돌연변이시킴으로써, 그러나 보통은 공간적으로 밀접한 두 개의 잔기를 시스테인으로 돌연변이시킴으로써, 자발적으로 또는 활성 산화에 의해 이들 잔기의 황 원자 사이에 공유 결합을 형성하며, 유전자 조작된 시스테인 가교가 도입될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드는 단량체내 시스테인 가교의 형성을 가능하게 하는, 위치 310의 시스테인 및 위치 422의 시스테인, 또는 위치 422에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 311에 해당하는 아미노산의 시스테인; 또는 위치 418에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 308에 해당하는 아미노산 위치의 시스테인을 포함한다. 특정 구현예에서, 폴리펩티드는 위치 310 및/또는 422에 해당하는 위치의 아미노산의 C로의 돌연변이, 또는 위치 311 및/또는 422의 아미노산의 C로의 돌연변이, 또는 위치 308 및/또는 418에 해당하는 아미노산 위치의 아미노산의 C로의 돌연변이를 포함하고, 상기 시스테인 잔기는 상기 단량체내 시스테인 가교를 생성한다. 따라서, 이들 시스테인 잔기는 단백질을 안정화시키는 단량체내(또는 프로토머내) 시스테인(또는 이황화) 가교를 형성한다. 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드는 적어도 하나의 단량체내 시스테인 가교를 형성하는 위치 310의 시스테인(으로의 돌연변이) 및 위치 422의 시스테인(으로의 돌연변이)을 포함한다.
본 발명에 따른 폴리펩티드는 전형적으로 N-연결 글리코실화를 위한 적어도 4개의 고유한(즉, 자연 발생적인) 글리코실화(또는 글리칸) 모티프(NxT), 예를 들어, 위치 8~10(8NST10), 위치 22~24(22NGT24), 위치 38~40(38NAT40), 및 483~485(483NGT485)의 글리칸 모티프를 포함한다. 특정 구현예에서, 폴리펩티드는 전술한 바와 같이 위치 401의 N-연결 글리코실화를 위한 위치 401~403의 적어도 하나의 도입된 글리칸 모티프를 포함한다. 특정 구현예에서, 폴리펩티드는 적어도 1개의 추가의 도입된 글리코실화 모티프를 포함한다. 따라서, 특정 구현예에서, 적어도 하나의 추가적인 N-연결 글리코실화 모티프는 위치 392의 N-연결 글리코실화를 위하여 위치 392~394에, 그리고/또는 위치 393에서의 N-연결 글리코실화를 위하여 위치 393~395에 존재하고/하거나 도입된다. 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드는 위치 401의 N-연결 글리코실화를 위한 위치 401~403의 글리코실화 모티프 및 위치 393의 N-연결 글리코실화를 위한 위치 393~395의 글리코실화 모티프를 포함한다.
추가 구현예에서, 위치 388에 해당하는 위치의 아미노산은 M이다. 특정 구현예에서, 위치 388에 해당하는 위치의 아미노산은 M으로 돌연변이된다. 그러나 이 위치의 다른 아미노산이 또한 가능하며, 이들은 T, V, I, L, F, Y, W, H, K 및 R을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
나아가, 특정 구현예에서, 폴리펩티드는
- 위치 31의 아미노산은 E이고, 위치 34의 아미노산은 V이고/이거나;
- 위치 392의 아미노산은 S 또는 P이고/이거나;
- 위치 395의 아미노산은 T 또는 P이고/이거나;
- 위치 399의 아미노산은 S 또는 P이고/이거나;
- 위치 435의 아미노산은 N 또는 R이고/이거나;
- 위치 439의 아미노산은 Y인 아미노산 서열을 포함한다.
따라서, 특정 구현예에서, 위치 31의 아미노산은 E이고, 위치 34의 아미노산은 V이다. 특정 구현예에서, 폴리펩티드는 위치 31의 아미노산의 E로의 돌연변이 및 위치 34의 아미노산의 V로의 돌연변이를 포함하는 아미노산 서열을 포함한다. 본 발명에 따르면, 이들 아미노산 잔기(즉, 31E 및 34V)의 존재가 본 발명의 폴리펩티드의 안정성에 대한 중요한 원인 제공물질인 수소 결합 네트워크를 최적화하는 것으로 밝혀졌다. 폴리펩티드는 또한 위치 392의 아미노산이 S 또는 P(로의 돌연변이)이고/이거나; 위치 395의 아미노산이 T 또는 P(로의 돌연변이)이고/이거나, 위치 399의 아미노산이 S 또는 P(로의 돌연변이)인 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 폴리펩티드는 소위 B-루프에 하나 이상의 돌연변이를 포함할 수 있고, B-루프는 위치 385의 아미노산부터 위치 404의 아미노산까지의 아미노산 서열을 포함한다(도 1의 C 참조). B-루프 돌연변이는 소수성을 감소시켜 폴리펩티드의 용해도를 증가시킨다. 특정 바람직한 구현예에서, 따라서, 폴리펩티드는, 야생형 HA 폴리펩티드와 비교하여, 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 B-루프의 적어도 하나의 추가의 돌연변이를 포함한다:
위치 392의 아미노산에 해당하는 아미노산의 S 또는 P, 바람직하게는 S로의 돌연변이;
위치 395의 아미노산에 해당하는 아미노산의 T 또는 P, 바람직하게는 T로의 돌연변이; 및
위치 399의 아미노산에 해당하는 아미노산의 S 또는 P, 바람직하게는 P로의 돌연변이.
폴리펩티드는 위치 435의 아미노산에 해당하는 아미노산의 N 또는 R, 바람직하게는 N으로의 돌연변이; 및/또는 위치 439의 아미노산에 해당하는 아미노산의 Y로의 돌연변이를 추가로 포함할 수 있다. 이들 돌연변이는 용액 중에서 삼량체 안정성에 기여하는 삼량체 계면을 최적화하는 것으로 여겨진다.
다시, 본 명세서에서 사용되는 아미노산 위치의 넘버링은 문헌[Winter et al. (1981)]에 따른 H3 넘버링에 기반함을 유의한다. 또한, 다시 말해, 본 명세서에서 사용되는 아미노산 위치의 넘버링은 전장 H3 HA 폴리펩티드(HA0)에서 위치의 넘버링에 기반함을 유의한다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 "위치 434의 아미노산"은 H3 HA0에서 위치 434의 아미노산을 지칭한다. 따라서, 넘버링은 헤드 도메인의 결실로 인해, 본 발명의 HA 스템 폴리펩티드에서의 아미노산의 실제 위치를 지칭하지 않는다(도 15 참조).
본 발명에 따르면, HA 스템 폴리펩티드는 그룹 2 HA 폴리펩티드이다. 따라서, 본 발명에 따르면, 본 명세서에서 기술된 변형은 H3, H7 또는 H10 서브타입의 HA를 포함하는 인플루엔자 바이러스와 같은, 계통발생 그룹 2로부터의 인플루엔자 바이러스의 HA에 도입되어, 본 발명의 HA 스템 폴리펩티드를 초래하였다. 특정 구현예에서, HA 스템 폴리펩티드는 H3 HA 폴리펩티드이다. 따라서, 특정 구현예에서, HA 스템 폴리펩티드는 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 인플루엔자 바이러스 인플루엔자 바이러스 A/홍콩/1/68, 또는 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 A/위스콘신/67/2005, 또는 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 A/싱가포르/INFMH/16/0019/2016으로부터와 같은, H3 서브타입의 HA를 포함하는 인플루엔자 A 바이러스의 HA로부터 유래한다. 당업자는 본 발명의 폴리펩티드가 또한 A/퍼스(Perth)/16/2009(서열번호 15), A/브리즈번/10/2007(서열번호 16), 또는 A/파나마/2007/1999(서열번호 17)를 포함하나 이에 한정되지 않는, 다른 H3 인플루엔자 A 바이러스 균주의 HA로부터 유래될 수 있음을 이해할 것이다.
위에 기술된 바와 같이, 스템 폴리펩티드는 결실된 HA1 헤드 서열을 대체함으로써 두 개의 나머지 HA1 부분들을 연결하는 1 내지 10개의 아미노산 잔기들의 연결 서열을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다. 특정 구현예에서, 연결 서열은 1 내지 5개의 아미노산을 포함한다. 특정 구현예에서, 연결 서열은 2, 3 또는 4개의 아미노산을 포함한다. 연결 서열은 이종 연결 서열, 즉, 자연 발생, 또는 야생형 HA에는 존재하지 않는 아미노산 서열, 예컨대, GGGG 및 GPSG일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
특정 구현예에서, 연결 서열은 동종 연결 서열, 즉, NPHR, GDPH, NGGS, GGSN, GSNA, GPGS, GSGF, GSG, GG, GGS, SGS, HPST, IPNI, GLSS, KPGD, DAPI, TPN, 및 TPNG와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 결실된 상응하는 헤드 영역으로부터 유래한 아미노산 서열이다.
바람직한 구현예에서, 폴리펩티드는 연결 서열을 포함하지 않는다.
위에 기술된 바와 같이, (HA1 및 HA2의) 인플루엔자 HA0 단백질의 절단은 이의 활성에 요구되어, 숙주 엔도솜 막의 바이러스 막과의 융합을 초래하여 바이러스 게놈의 표적 세포로의 진입을 촉진한다.
특정 구현예에서, 본 발명의 폴리펩티드는 천연 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 따라서, HA1 및 HA2에 걸쳐 이어지는 Arg(R) 내지 Gly(G) 서열(즉, 아미노산 위치 329 및 330)은 트립신 및 트립신 유사 프로테아제의 인식 부위이고, 전형적으로 적혈구응집소 활성화를 위하여 절단된다(도 1의 A).
특정 구현예에서, 폴리펩티드는 프로테아제 절단 부위를 포함하지 않는다. 따라서, 바람직한 특정 구현예에서, 프로테아제 절단 부위는 위치 329의 아미노산 잔기의 아르기닌(R) 또는 리신(K) 이외의 임의의 아미노산으로의 돌연변이에 의해 제거되었다. 특정 구현예에서, 위치 329의 아미노산 잔기는 아르기닌(R)이 아니다. 바람직한 구현예에서, 폴리펩티드는 위치 329의 아미노산의 글루타민(Q)으로의 돌연변이를 포함한다. 따라서, 특정 바람직한 구현예에서, 본 발명의 폴리펩티드는 투여 후에 시험관 내 또는 생체 내에서 생산되는 동안 분자의 추정상의 절단을 방지하기 위하여 절단 부위 녹아웃 돌연변이 R329Q를 포함한다.
다른 구현예에서, 폴리펩티드는 다염기 절단 부위, 예를 들어, 퓨린 절단 부위를 포함한다. 따라서, 폴리펩티드는 세포 내에서 퓨린 유사 프로테아제에 의해 절단되어 고유하게 폴딩되고 처리된 HA와 유사한 절단된 미니-HA를 생성할 수 있다.
특정 구현예에서, 폴리펩티드는 신호 서열을 포함하지 않는다. 신호 서열(때때로 신호 펩티드, 표적화 신호, 국소화 신호, 국소화 서열, 전달 펩티드, 리더 서열 또는 리더 펩티드라고도 함)은 분비 경로로 향하는 가장 최근에 합성된 단백질의 N 말단에 존재하는 짧은 펩티드(보통 16 내지 30개 아미노산의 길이)이다. 신호 서열은 세포가 단백질, 일반적으로 세포막으로 전위하도록 자극하는 기능을 한다. 많은 경우에, 신호 펩티드를 포함하는 아미노산은 최종 목적지에 도달하면 단백질로부터 절단된다. 인플루엔자 HA에서, 신호 서열은 전형적으로 (H3 넘버링에 따라 위치 -6에서 위치 10까지의 아미노산에 해당하는) 전장 HA0의 아미노산 서열의 처음 16개의 아미노산을 포함한다(도 15 참조).
특정 구현예에서, 폴리펩티드는 신호 서열(의 일부)을 포함한다. 폴리펩티드는 야생형 신호 서열(의 일부)을 포함할 수 있거나, 다음의 군으로부터 선택되는 신호 서열과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 대안적인 신호 서열(의 일부)을 포함할 수 있고:
MKTIIALSYIFCLALG(서열번호 18);
MKTIIALSYILCLVFA(서열번호 19);
MKTIIALSYILCLVFT(서열번호 20); 및
MKTIVALSYILCLVFA(서열번호 21).
바람직한 구현예에서, (가용성) 폴리펩티드는 신호 서열을 포함하지 않는다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 폴리펩티드는
(i) HA1 도메인으로부터 헤드 영역의 결실(상기 결실은 위치 47의 아미노산부터 위치 306의 아미노산까지의 아미노산 서열로 구성되고, 위치 46의 아미노산은 위치 307의 아미노산에 직접 연결됨);
(ii) 위치 405의 아미노산부터 위치 419의 아미노산까지의 본래의 아미노산 서열을 대체하는 아미노산 서열 405PMKCIEDKIEEIESK419(서열번호 12)를 포함하는 이종 삼량체화 도메인의 도입;
(iii) 위치 422에 해당하는 위치의 시스테인(으로의 돌연변이)과 조합한 위치 310에 해당하는 아미노산 위치의 시스테인(으로의 돌연변이);
(iv) 위치 393~395(즉, 393NQT395) 및 401~403(즉, 401NAT403)의 도입된 글리코실화 모티프;
를 포함하고;
나아가, 아미노산 서열에서
(a) 위치 355의 아미노산은 W(로의 돌연변이)이고;
(b) 위치 432의 아미노산은 I(로의 돌연변이)이고, 위치 380의 아미노산은 I(로의 돌연변이)이고;
(c) 위치 378의 아미노산은 T(로의 돌연변이)이고, 위치 379의 아미노산은 N(으로의 돌연변이)이고/이거나, 위치 381의 아미노산은 V(로의 돌연변이)이고;
(d) 위치 388의 아미노산은 M(으로의 돌연변이)이고;
(e) 위치 31의 아미노산은 E(로의 돌연변이)이고, 위치 34의 아미노산은 V(로의 돌연변이)이고;
(f) 위치 392의 아미노산은 S(로의 돌연변이)이고;
(g) 위치 395의 아미노산은 T(로의 돌연변이)이고;
(h) 위치 398의 아미노산은 C(로의 돌연변이)이고;
(i) 위치 399의 아미노산은 P(로의 돌연변이)이고;
(j) 위치 408의 아미노산은 C(로의 돌연변이)이고;
(k) 위치 435의 아미노산은 N(으로의 돌연변이)이고;
(l) 위치 439의 아미노산은 Y(로의 돌연변이)이고;
(m) 위치 329의 아미노산은 Q(로의 돌연변이)이고;
HA 스템 폴리펩티드 아미노산 서열의 아미노산 위치의 넘버링은 기준 균주 H3N2 A/아이치/2/68(서열번호 1)의 전장 HA 넘버링에 상응하는 H3 넘버링이다.
특정 구현예에서, HA1 및 HA2 도메인은 H3 서브타입의 HA를 포함하는 인플루엔자 바이러스로부터, 바람직하게는 인플루엔자 바이러스 A/홍콩/1/68로부터 유래한다.
바람직한 특정 구현예에서, HA1 및 HA2 도메인은 H3 서브타입의 HA를 포함하는 인플루엔자 바이러스로부터, 바람직하게는 인플루엔자 바이러스 A/홍콩/1/68로부터 유래하고, 상기 H3 HA1 및 HA2 도메인의 아미노산 중 하나 이상은 H7 HA의 상응하는 아미노산으로 돌연변이되었다.
따라서, 특정 구현예에서, HA1 및 HA2 도메인은 H3 서브타입의 HA를 포함하는 인플루엔자 바이러스로부터, 바람직하게는 인플루엔자 바이러스 A/홍콩/1/68로부터 유래하고,
(a) 위치 25의 아미노산은 K(로의 돌연변이)이고/이거나;
(b) 위치 367의 아미노산은 Y(로의 돌연변이)이고/이거나;
(c) 위치 378의 아미노산은 T(로의 돌연변이)이고/이거나;
(d) 위치 475의 아미노산은 D(로의 돌연변이)이고/이거나;
(e) 위치 476의 아미노산은 D(로의 돌연변이)이고/이거나;
(f) 위치 479의 아미노산은 A(로의 돌연변이)이다.
이론에 구애되기를 바라지는 않지만, 발현, 접힘, 및 열 안정성과 같은 바람직한 특성을 갖는 안정화된 H3 유래 스템 폴리펩티드를 H7 HA를 향하여 재표면화함으로써, 덜 유리하게 거동하는, 즉, 제조하기가 더 어렵고, 더 낮은 발현 수준 및 더 낮은 안정성을 갖는 H7 유래 스템 폴리펩티드로 완전히 전환할 필요 없이, 더 멀리 있는 H7 바이러스에 대해 더 보호적일 수 있는 항체 반응이 유도될 수 있다.
특정 구현예에서, 폴리펩티드는 막횡단(TM) 및 세포질(CD) 도메인을 포함하는 HA2 도메인을 포함한다(상기 TM 및 CD 도메인은 위치 514의 아미노산에 해당하는 아미노산부터 위치 550의 아미노산에 해당하는 아미노산까지의 아미노산 서열(H3 넘버링)을 포함한다). 따라서, 막결합 미니-HA 폴리펩티드가 제공된다.
분비된 가용성 스템 폴리펩티드를 생성하기 위하여, 특정 구현예에서 폴리펩티드는 막횡단 및 세포질 도메인을 포함하지 않는다. 따라서, 특정 구현예에서, 폴리펩티드는 절단된 HA2 도메인, 특히 C 말단 단부에서 절단된 HA2 도메인을 포함한다. 따라서, 본 발명에 따른 절단된 HA2 도메인은 HA2 도메인의 C 말단 단부에서 하나 이상의 아미노산 잔기의 결실에 의해 전장 HA2 서열보다 짧다.
특정 구현예에서, 위치 514의 아미노산에 해당하는 아미노산으로 시작하는 HA2 도메인의 C 말단 부분이 결실되어, 실질적으로 전체 막횡단 및 세포질 도메인이 제거되었다.
특정 구현예에서, C 말단의 헬릭스의 일부가 또한 결실되었다. 본 발명에 따르면, HA2 도메인의 더 큰 부분이 결실되는 경우에도, 안정적인 가용성 HA 스템 폴리펩티드가 제공될 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 특정 구현예에서, 아미노산 위치 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513 또는 514에서 시작하는 HA2 도메인의 C 말단 부분이 결실되어(다시 말하면, 넘버링은 위의 문헌[Winter et al.]에서 기술된 바와 같은 H3 넘버링을 따름) 세포에서 발현된 후 가용성 폴리펩티드를 생성하였다.
바람직한 구현예에서, 506에 해당하는 위치부터 시작하는 HA2 도메인의 C 말단 부분이 결실되었다.
선택적으로, 이종 아미노산 서열(즉, 인플루엔자 HA에 자연적으로 존재하지 않는 아미노산 서열)이 (절단된) HA2 도메인에 연결될 수 있다.
따라서, 특정 구현예에서, His-태그 서열, 예를 들어, HHHHHH(서열번호 22) 또는 HHHHHHH(서열번호 23), 또는 FLAG 태그 DYKDDDDK(서열번호 24), 또는 C-태그 EPEA(서열번호 25), 또는 이들의 조합이 검출 및/또는 정제의 목적을 위하여 (선택적으로 절단된) HA2 도메인의 C 말단 아미노산에 연결되었다. 특정 구현예에서, 이종 아미노산 서열, 예컨대, His-태그 서열이 링커를 통해 (절단된) HA2 도메인에 연결될 수 있다. 특정 구현예에서, 링커는 정제 후 His-태그 서열을 효소적으로 제거하기 위하여 단백질 가수분해 절단 부위(의 일부), 예를 들어, 아미노산 서열 IEGR(서열번호 26) 또는 LVPRGS(서열번호 27)을 함유할 수 있다.
특정 구현예에서, (절단된) HA2 도메인의 C 말단 아미노산에 연결되는 이종 아미노산 서열은 다음으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다:
GYIPEAPRDGQAYVRKDGEWVLLSTFL(서열번호 28),
AAADYKDDDDKLVPRGSPGSGYIPEAPRDGQAYVRKDGEWVLLSTFLGHHHHHH(서열번호 29.),
AAADYKDDDDKPGGGGSGGGGSGGGGSHHHHHH(FLAG- GS 링커 - His 태그), (서열번호 30),
EGRAAAGGSGGGGSMVFTLEDFVGDWRQTAGYNLDQVLEQGGVSSLFQNLGVSVTPIQRIVLSGENGLKIDIHVIIPYEGLSGDQMGQIEKIFKVVYPVDDHHFKVILHYGTLVIDGVTPNMIDYFGRPYEGIAVFDGKKITVTGTLWNGNKIIDERLINPDGSLLFRVTINGVTGWRLCERILAAAAWSHPQFEKGAAWSHPQFEKGAAWSHPQFEK(Nanoluc - Strep Strep 태그), (서열번호 31),
EGRAAAGGSGGGGSMVFTLEDFVGDWRQTAGYNLDQVLEQGGVSSLFQNLGVSVTPIQRIVLSGENGLKIDIHVIIPYEGLSGDQMGQIEKIFKVVYPVDDHHFKVILHYGTLVIDGVTPNMIDYFGRPYEGIAVFDGKKITVTGTLWNGNKIIDERLINPDGSLLFRVTINGVTGWRLCERILAGAAEPEA(Nanoluc - C 태그), (서열번호 32),
EGRAAAWSHPQFEKGAAWSHPQFEKGAAWSHPQFEK(Strep 태그), 서열번호 33),
EGRAAALPETGGGAAEPEA(솔타아제(Sortase) - C 태그), (서열번호 34),
SGRDYKDDDDKPGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSWSHPQFEKGAAWSHPQFEKGAAWSHPQFEK(FLAG - GS 링커 - Strep 태그), (서열번호 35), 및
EGRAAAEQKLISEEDLGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSWSHPQFEKGAAWSHPQFEKGAAWSHPQFEK(Myc 태그 - GS 링커 - Strep 태그), (서열번호 36).
특정 구현예에서, 이종 삼량체화 도메인, 예컨대. 문헌[Letarov et al. (1993)]; 문헌[S-Guthe et al. (2004)]에서 기술된 바와 같은) "폴드온" 삼량체화 도메인(그러나 이에 한정되지 않음)은 (선택적으로 절단된) HA2 도메인의 C 말단 아미노산에 연결되었다.
특정 구현예에서, 본 발명의 HA 스템 폴리펩티드는 서열번호 40 내지 44, 46 내지 64, 66, 67, 69 내지 97, 156 내지 164, 169 내지 181 및 189 내지 212로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 폴리펩티드는 서열번호 40 내지 42, 207 및 210 내지 212로부터 선택되는 아미노산 서열, 바람직하게는 210 내지 212로부터 선택되는 아미노산 서열, 더욱 바람직하게는 서열번호 210을 포함한다.
특정 구현예에서, 폴리펩티드는 적합한 세포(예를 들어, 포유류 세포)에서 발현될 때 글리코실화된다. 본 발명의 폴리펩티드는 전형적으로 전술한 바와 같은 4개의 고유한 글리코실화 모티프(NxT)를 함유한다. 또한 전술한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 특정 구현예에서, 폴리펩티드는 위치 401의 N-연결 글리코실화를 위한 위치 401~403의 적어도 하나의 도입된 글리코실화 모티프를 포함한다. 폴리펩티드는 바람직하게는 위치 393의 N-연결 글리코실화를 위한 위치 393~395의 추가의 도입된 글리코실화 모티프를 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 다량체형, 바람직하게는 삼량체형, HA 스템 폴리펩티드를 제공한다. 안정적인 삼량체의 HA 스템 폴리펩티드를 수득하기 위하여, 본 발명의 폴리펩티드는 바람직하게는 단량체간(프로토머간으로도 지칭됨) 시스테인 가교를 형성하는(형성할 수 있는) 적어도 두 개의 시스테인 잔기를 포함한다. 따라서, 특정 구현예에서, 폴리펩티드는 위치 408에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 396에 해당하는 위치의 시스테인, 또는 위치 408에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 397에 해당하는 위치의 시스테인, 또는 위치 408에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 398에 해당하는 위치의 시스테인, 또는 위치 405에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 398에 해당하는 위치의 시스테인을 포함한다.
특정 구현예에서, 폴리펩티드는 위치 396의 아미노산의 C로의 돌연변이 및 위치 408의 아미노산의 C로의 돌연변이; 또는 위치 397의 아미노산의 C로의 돌연변이 및 위치 408의 아미노산의 C로의 돌연변이; 또는 위치 398의 아미노산의 C로의 돌연변이 및 위치 408의 아미노산의 C로의 돌연변이; 또는 위치 398의 아미노산의 C로의 돌연변이 및 위치 405의 아미노산의 C로의 돌연변이를 포함하여; 제1 단량체의 위치 396의 시스테인과 제2 단량체의 위치 408의 시스테인 사이; 또는 제1 단량체의 위치 397의 시스테인과 제2 단량체의 위치 408의 시스테인 사이; 또는 제1 단량체의 위치 398의 시스테인과 제2 단량체의 위치 408의 시스테인 사이; 또는 제1 단량체의 위치 398의 시스테인과 제2 단량체의 위치 405의 시스테인 사이에 단량체간 시스테인 가교를 생성한다. 일부 구현예에서, 위치 405 또는 408의 아미노산은 이종 삼량체화 서열 내에 있음을 유의한다.
바람직한 구현예에서, 폴리펩티드는 위치 398의 시스테인 및 위치 408의 시스테인을 포함하여, 제1 단량체의 위치 398의 시스테인 및 제2 단량체의 위치 408의 아미노산 사이에 단량체간 시스테인 가교를 생성한다.
본 발명은 본 발명의 인플루엔자 HA 스템 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자를 추가로 제공한다. 유전자 코드의 축중(degeneracy)의 결과로 다수의 상이한 핵산 분자가 동일한 폴리펩티드를 암호화할 수 있다는 점은 당업자에 의해 이해된다. 당업자는 폴리펩티드가 발현될 임의의 특정한 숙주 유기체의 코돈 활용을 반영하기 위하여 통상적인 기법을 이용하여 기재된 폴리뉴클레오티드에 의하여 암호화된 폴리펩티드 서열에 영향을 주지 않는 뉴클레오티드 치환을 제조할 수 있다는 것도 알고 있다. 따라서, 달리 명시되지 않는 한, "아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자"는 서로의 축중 형태이면서 동일한 아미노산 서열을 암호화하는 모든 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 인플루엔자 HA 스템 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자는 인간 세포와 같이 포유류 세포에서의 발현을 위하여 코돈 최적화된다. 코돈 최적화의 방법은 공지되어 있고 이전에 기술된 바 있다(예를 들어, WO 96/09378).
특정 구현예에서, 인플루엔자 HA 스템 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자는 서열번호 208 및 서열번호 209로부터 선택되는 핵산 서열을 포함한다.
인플루엔자 적혈구응집소 스템 도메인 폴리펩티드는 아래에 기재된 기술을 포함한, 당업자에게 적합한 것으로 여겨지는 임의의 기술에 따라 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 폴리펩티드는 당해 분야에 공지되어 있는 표준 방법에 의해 DNA 서열로서 합성되고, 적합한 제한 효소와 당해 분야에 공지되어 있는 방법을 사용하여 클로닝되고, 이후에 시험관 내 또는 생체 내에서 발현될 수 있다.
본 발명은 추가로 본 발명의 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 벡터에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 핵산 분자는, 따라서, 벡터, 예를 들어 플라스미드의 일부이다. 이러한 벡터는 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 용이하게 조작될 수 있고, 예를 들어 원핵 및/또는 진핵 세포에서 복제될 수 있도록 설계된다. 사용되는 벡터는 DNA 클로닝에 적합힌 임의의 벡터일 수 있고, 관심 핵산의 전사에 사용될 수 있다. 숙주 세포가 사용되는 경우, 벡터는 통합 벡터인 것이 바람직하다. 대안적으로, 벡터는 에피솜 복제 벡터일 수 있다. 당업자라면 적합한 발현 벡터를 선택하고, 기능적 방식으로 본 발명의 핵산 서열을 삽입할 수 있다. 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 서열의 발현을 수득하기 위하여, 발현을 추진할 수 있는 서열을 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 서열에 기능적으로 연결하여, 발현 가능한 형식으로 단백질 또는 폴리펩티드를 암호화하는 재조합 핵산 분자가 초래될 수 있는 것이 당업자에게 널리 공지되어 있다. 발현을 추진하는 서열은 프로모터, 인핸서 등, 및 이의 조합을 포함할 수 있다. 이들은 숙주 세포에서 기능할 수 있어서, 이에 의해 이들에 기능적으로 연결된 핵산 서열의 발현을 추진할 것이다. 당업자라면 숙주 세포에서 유전자의 발현을 얻기 위해 다양한 프로모터가 사용될 수 있음을 알고 있다. 프로모터는 구성적 프로모터이거나 조절될 수 있고, 바이러스, 원핵 또는 진핵 공급원을 포함하는 다양한 공급원으로부터 얻어지거나 인공적으로 설계될 수 있다. 관심 핵산의 발현은 천연 프로모터 또는 이의 유도체로부터, 또는 전적으로 이종인 프로모터로부터 이루어질 수 있다(문헌[Kaufman, 2000]). 진핵 세포에서의 발현을 위해 널리 공지되어 있고 많이 사용되는 일부 프로모터는 바이러스, 예를 들어, 아데노바이러스로부터 유래한 프로모터, 예를 들어, E1A 프로모터, 사이토메갈로바이러스(CMV)로부터 유래한 프로모터, 예를 들어, CMV 즉시 조기(immediate early, IE) 프로모터(본 명세서에서 CMV 프로모터로 지칭)(예를 들어, Invitrogen의 pcDNA로부터 수득 가능), 시미안 바이러스(Simian 바이러스) 40(SV40)으로부터 유래한 프로모터(문헌[Das et al, 1985]) 등을 포함한다. 적합한 프로모터, 예를 들어, 메탈로티오네인(MT) 프로모터, 연장 인자 1α(EF-1α) 프로모터(문헌[Gill et al., 2001]), 유비퀴틴 C 또는 UB6 프로모터(문헌[Gill et al., 2001]), 액틴 프로모터, 면역글로불린 프로모터, 열 충격 프로모터 등은 또한 진핵 세포로부터 유래할 수 있다. 프로모터 기능 및 프로모터 강도에 대한 시험은 당업자에게 통상적인 사항이며, 일반적으로 예를 들어, 프로모터 서열 뒤의 시험 유전자, 예를 들어, lacZ, 루시퍼라제, GFP 등의 클로닝과 시험 유전자의 발현에 대한 시험을 포함할 수 있다. 물론, 프로모터를 그 안의 서열의 결실, 부가, 돌연변이에 의해 변경하고, 기능성에 대해 시험하여, 새로운, 약화된 또는 개선된 프로모터 서열을 찾을 수 있다. 본 발명에 따르면, 선택 진핵 세포에서 높은 전사 수준을 제공하는 강력한 프로모터가 바람직하다.
구축물은 당업자에게 잘 알려져 있는 방법을 사용하여 진핵 세포(예를 들어, 식물, 균류, 효모 또는 동물 세포) 또는 E. 콜라이와 같은 적합한 원핵 발현 시스템 내로 형질감염될 수 있다. 일부 경우에, (예를 들어, his-, myc-, strep-, 솔타아제, c- 또는 flag-태그와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는) 적합한 '태그' 서열 또는 (예를 들어, 말토스 결합 단백질 또는 글루타티온 S 전달효소와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는) 완전한 단백질이 위에 기술된 바와 같은 본 발명의 서열에 부가되어 세포 또는 상청액으로부터 폴리펩티드의 정제 및/또는 확인을 허용할 수 있다. 선택적으로, 특정 단백질 가수분해 부위를 함유하는 서열을 포함시켜, 이후에 단백질 가수분해에 의해 태그를 제거할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 폴리펩티드는 포유류 세포에서 생산된다.
정제된 폴리펩티드를 당해 분야에 공지된 분광학적 방법(예를 들어, 원편광 분광법, 푸리에 변환 적외 분광법 및 NMR 분광법 또는 X-선 결정학)에 의해 분석하여, 헬릭스 및 베타 시트와 같은 요망되는 구조의 존재를 조사할 수 있다. ELISA, AlphaLISA, 무 표지 바이오층 간섭법(Octet) 및 FACS 등을 사용하여, CR8020 및/또는 CR9114와 같은 광범위 중화 항체에 대한 본 발명의 폴리펩티드의 결합을 조사할 수 있다. 따라서, 올바른 형태를 갖는 본 발명에 따른 폴리펩티드가 선택될 수 있다. 삼량체 함량은 예를 들어, 비 환원 조건 하에서의 SDS 겔 전기영동, CR8020 및/또는 CR9114와 같은 광범위 중화 항체의 항체 Fab 단편의 존재 하에서의 크기 배제 크로마토그래피 및 차등 표지된 항체를 이용한 AlphaLISA를 이용하여 분석할 수 있다. 폴리펩티드의 안정성은 온도 스트레스, 냉동-해동 주기, 증가된 단백질 농도, 또는 교반 후에 위에 기술된 바와 같이 평가할 수 있다. 폴리펩티드의 용융 온도는 시차 주사 형광 측정법(DSF) 및/또는 시차 주사 열량 측정법(DSC)에 의해 추가로 평가할 수 있다.
특정 구현예에서, 핵산은 백신 성분으로 사용될 수 있는 재조합 벡터에 삽입된다. 바람직하게는, 재조합 벡터는 인간 아데노바이러스, 예를 들어, 혈청형 26의 인간 아데노바이러스(Ad26)이다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 HA 스템 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 재조합 아데노바이러스 벡터를 제공한다. 바람직한 구현예에서, 스템 폴리펩티드를 암호화하는 핵산 분자는 서열번호 208 및 서열번호 209로 구성된 군으로부터 선택되는 핵산 서열을 포함한다.
재조합 아데노바이러스 벡터의 제조는 당해 분야에 잘 알려져 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 아데노바이러스에 대한 '재조합'이라는 용어는 아데노바이러스가 인간의 손에 의해 변형되었고, 예컨대, 아데노바이러스가 그 안에 활발하게 클로닝된 변경된 말단부를 가지고/가지거나 이종 유전자를 포함함, 즉, 자연 발생적인 야생형 아데노바이러스가 아님을 내포한다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 아데노바이러스 벡터는 바이러스 복제에 요구되는 아데노바이러스 게놈의 E1 영역, 예컨대, E1a 영역 및/또는 E1b 영역의 적어도 하나의 필수적인 유전자 기능이 결핍되어 있다. 특정 구현예에서, 본 발명에 따른 아데노바이러스 벡터는 필수적이지 않은 E3 영역의 적어도 일부가 결핍되어 있다. 특정 구현예에서, 벡터는 E1 영역의 적어도 하나의 필수 유전자 기능 및 필수적이지 않은 E3 영역의 적어도 일부가 결핍되어 있다. 아데노바이러스 벡터는 "다중적으로 결핍"될 수 있는데, 이는 아데노바이러스 벡터가 아데노바이러스 게놈의 둘 이상의 영역들 각각에서 하나 이상의 필수적인 유전자 기능이 결핍되어 있음을 의미한다. 예를 들면, 위에서 언급된 E1-결핍된 또는 E1-, E3-결핍된 아데노바이러스 벡터는 E4 영역의 적어도 하나의 필수적인 유전자 및/또는 E2 영역(예컨대, E2A 영역 및/또는 E2B 영역)의 적어도 하나의 필수적인 유전자가 더 결핍되어 있을 수 있다. 아데노바이러스 벡터, 이의 구축 방법 및 이의 증식 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있고, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,559,099, 5,837,511, 5,846,782, 5,851,806, 5,994,106, 5,994,128, 5,965,541, 5,981,225, 6,040,174, 6,020,191, 및 6,113,913에 기술되어 있다.
특정 구현예에서, 아데노바이러스는 혈청형 26 또는 35의 인간 아데노바이러스이다.
본 발명은 본 발명에 따른 폴리펩티드, 핵산, 및/또는 벡터, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 특히, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 폴리펩티드, 핵산, 및/또는 벡터를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함한다. 본 발명의 문맥에서, 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 담체가, 사용되는 투여량 및 농도에서, 이들이 투여되는 대상체에게 원치 않는 또는 유해한 효과를 야기하지 않을 것을 의미한다. 이러한 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제는 해당 분야에 잘 알려져 있다(예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy - 22nd edition, Loyd V. Ed. Allen, Pharmaceutical Press [2013]; Pharmaceutical Formulation Development of Peptides and Proteins, S. Frokjaer and L. Hovgaard, Eds, Taylor & Francis [2000]; Remington: Essentials of Pharmaceutics, Linda Felton, Pharmaceutical Press [2013], and Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3rd edition, A. Kibbe, Ed., Pharmaceutical Press [2000] 참조). 용어 "담체"는 폴리펩티드, 핵산, 및/또는 벡터와 함께 투여되는 희석제, 부형제, 또는 비히클을 지칭한다. 염수 용액 및 덱스트로스 및 글리세롤 수용액이 특히 주사 가능한 용액을 위한 액체 담체로서 사용될 수 있다.
본 발명의 폴리펩티드 또는 핵산 분자는 또한 예를 들어 중합체, 리포솜, 바이로솜, 바이러스 유사 입자와 같은 나노입자와 조합하거나 이에 접합하여 투여될 수 있다. 폴리펩티드 또는 핵산 분자는 나노입자와 조합되거나, 나노입자 내에 캡시드화되거나 나노입자에 접합(예를 들어, 공유적으로 연결되거나 흡착)될 수 있다.
본 발명은 또한 의약으로서의 사용을 위한, 본 명세서에서 기술된 폴리펩티드, 핵산, 및/또는 벡터에 관한 것이다.
본 발명은 특히 인플루엔자 바이러스, 바람직하게는 그룹 2 인플루엔자 바이러스에 대한 면역 반응을 유도하는 데 사용하기 위한, 본 명세서에서 기술된 폴리펩티드, 핵산, 및/또는 벡터에 관한 것이다.
본 발명은 또한 필요로 하는 대상체에서 인플루엔자 A 바이러스에 대한 면역 반응의 유도 방법에 관한 것으로, 방법은 상기 대상체에게 치료적 유효량의 본원에 기술된 폴리펩티드, 핵산 분자 및/또는 벡터를 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따른 대상체는 바람직하게는 인플루엔자 바이러스에 감염될 수 있거나, 다르게는 면역 반응의 유도로부터 이익을 얻을 수 있는 포유류이며, 예를 들어, 이러한 대상체는 설치류, 예를 들어, 마우스, 페럿, 애완동물 또는 가축, 또는 비 인간 영장류 또는 인간이다. 바람직하게는, 대상체는 인간 대상체이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 그룹 2 인플루엔자 A 바이러스에 대한 면역 반응의 유도 방법을 제공한다. 면역 반응은 체액성(즉, 인플루엔자 바이러스 중화 항체의 유도) 및/또는 세포성 면역 반응을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명은 그룹 2 인플루엔자 바이러스 중 적어도 1가지, 2가지, 3가지, 4가지, 5가지, 또는 6가지의 서브타입에 대한 면역 반응의 유도 방법을 제공한다. 특정 구현예에서, 본 발명은 H3 서브타입의 HA를 포함하는 인플루엔자 바이러스에 대한 면역 반응의 유도 방법을 제공한다.
특정 구현예에서, 유도되는 면역 반응은 H3 서브타입의 HA를 포함하는 인플루엔자 A 바이러스, 및/또는 H7 서브타입의 HA를 포함하는 인플루엔자 A 바이러스와 같은, 그룹 2 인플루엔자 A 바이러스에 의해 유발된 인플루엔자 바이러스 감염을 예방하는 데 효과적이다. 특정 구현예에서, 유도되는 면역 반응은 H3 서브타입의 HA를 포함하는 인플루엔자 A 바이러스에 의해 유발된 인플루엔자 바이러스 감염을 예방하는 데 효과적이다. 특정 구현예에서, 유도되는 면역 반응은 H3 및 H7 서브타입의 HA를 포함하는 인플루엔자 A 바이러스에 의해 유발된 인플루엔자 바이러스 감염을 예방하는 데 효과적이다.
본 발명은 또한 인플루엔자 백신으로서 사용하기 위한, 특히 그룹 2 인플루엔자 바이러스 균주에 의해 유발된 인플루엔자에 대한 백신으로서 사용하기 위한, 본 명세서에서 기술된 폴리펩티드, 핵산, 및/또는 벡터에 관한 것이다.
특정 구현예에서, 본 발명의 폴리펩티드, 핵산 분자 및/또는 벡터는 보강제와 조합하여 투여된다. 보강제는 본 발명의 폴리펩티드, 핵산 분자 및/또는 벡터의 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 적합한 보강제의 예에는 알루미늄 염, 예를 들어, 수산화알루미늄 및/또는 인산알루미늄; 스쿠알렌-물 에멀젼, 예를 들어, MF59를 비롯한 오일-에멀젼 조성물(또는 수중유 조성물)(예를 들어, WO 90/14837 참조); 사포닌 제형, 예를 들어, QS21 및 면역자극 복합체(ISCOMS)(예를 들어, US 5,057,540; WO 90/03184, WO 96/11711, WO 2004/004762, WO 2005/002620 참조); 예로서, 선택적으로 리포좀에 제형화된, 모노포스포릴 지질 A(MPL), 3-O-데아실화 MPL(3dMPL), CpG-모티프 함유 올리고뉴클레오티드, ADP-리보실화 박테리아 독소 또는 이의 돌연변이체, 예를 들어, E. 콜라이 이열성 장독소 LT, 콜레라 독소 CT, 백일해 독소 PT 또는 파상풍 톡소이드 TT, 매트릭스 M, 또는 이의 조합이 있는, 박테리아 또는 미생물 유도체가 포함된다. 또한, 공지되어 있는 면역증강 기술, 예를 들어, 본 발명의 폴리펩티드를 면역 반응을 향상시키는 것으로 당해 분야에 공지되어 있는 단백질(예를 들어, 파상풍 톡소이드, CRM197, rCTB, 박테리아 플라젤린 또는 기타의 것)에 융합시키는 것, 또는 폴리펩티드를 바이로솜에 포함시키는 것, 또는 이의 조합이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 폴리펩티드, 핵산 분자, 및/또는 벡터의 투여는 표준 투여 경로를 사용하여 수행될 수 있다. 비 제한적인 예에는 비경구 투여, 예를 들어, 정맥내, 피내, 경피, 근육내, 피하 등 또는 점막 투여, 예를 들어, 비내, 구강 등이 포함된다. 당업자는 면역 반응을 유도하기 위하여 본 발명에 따른 폴리펩티드, 핵산 분자 및/또는 벡터를 투여하는 다양한 가능성을 결정할 수 있을 것이다.
특정 구현예에서, 폴리펩티드, 핵산 분자 및/또는 벡터는 1회를 초과하여, 즉, 소위 상동 초회감작-부스트(prime-boost) 요법으로 투여된다. 제2 용량의 투여는 예를 들어, 제1 용량의 투여 후 1주 후, 제1 용량의 투여 후 2주 후, 제1 용량의 투여 후 3주 후, 제1 용량의 투여 후 1개월 후, 제1 용량의 투여 후 6주 후, 제1 용량의 투여 후 2개월 후, 제1 용량의 투여 후 3개월 후, 또는 제1 용량의 투여 후 4개월 이상 후 등, 본 발명의 폴리펩티드, 핵산 분자 및/또는 벡터의 제1 용량의 투여 후 몇년 후까지 수행될 수 있다. 또한, 2회 초과, 예를 들어, 3회, 4회 등으로 폴리펩티드, 핵산 분자 및/또는 벡터를 투여하여, 제1 초회감작 투여가 1회 초과의 부스팅 투여로 이어지게 하는 것이 가능하다.
또한, 폴리펩티드, 핵산 분자, 및/또는 벡터는 이종 초회감작-부스트 요법에서 초회감작으로서 또는 부스트로서 투여될 수 있다.
본 발명은 추가로 필요로 하는 대상체에서 인플루엔자 바이러스 질환의 예방 방법을 제공하며, 방법은 상기 대상체에게 본 명세서에 기술된 치료적 유효량의 폴리펩티드, 핵산 분자 및/또는 벡터를 투여하는 단계를 포함한다. 치료적 유효량은 인플루엔자 바이러스에 의한 감염으로부터 야기되는 질환 또는 병태를 예방, 완화 및/또는 치료하는 데 유효한 폴리펩티드, 핵산 분자, 및/또는 벡터의 양을 지칭한다. 예방은 인플루엔자 바이러스의 확산의 억제 또는 감소, 또는 인플루엔자 바이러스에 의한 감염과 관련된 증상 중 하나 이상의 발병, 발생 또는 진행의 억제 또는 감소를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 개선은 가시적이거나 인지 가능한 질환 증상, 바이러스혈증, 또는 인플루엔자 감염의 임의의 다른 측정 가능한 징후의 감소를 지칭할 수 있다.
치료를 필요로 하는 대상체는 인플루엔자 바이러스 감염에 기인한 병태로 이미 고통 받는 대상체뿐만 아니라, 인플루엔자 바이러스 감염이 예방되어야 하는 대상체도 포함한다. 따라서, 본 발명의 폴리펩티드, 핵산 및/또는 벡터는 미경험 대상체, 즉, 인플루엔자 바이러스 감염에 의해 야기되는 질환을 갖지 않거나, 인플루엔자 바이러스 감염으로 감염된 적이 없으며 현재 감염되지 않은 대상체, 또는 인플루엔자 바이러스에 이미 감염된 적이 있는 대상체에게 투여될 수 있다.
일 구현예에서, 예방은 인플루엔자 바이러스 감염에 민감한 환자군에서 표적화될 수 있다. 이러한 환자군은, 예를 들어 노인(예를 들어, 50세 이상, 60세 이상, 그리고 바람직하게는 65세 이상), 어린이(예를 들어, 5세 이하, 1세 이하), 입원 환자, 면역손상 대상체, 및 항바이러스 화합물 치료를 받았으나 부적절한 항바이러스 반응을 나타낸 환자를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 폴리펩티드, 핵산 분자 및/또는 벡터는 하나 이상의 다른 활성제, 예컨대, 대안적인 인플루엔자 백신, 단일클론 항체, 항바이러스제, 항박테리아제, 및/또는 면역조절제와 병용하여 대상체에게 투여될 수 있다. 하나 이상의 다른 활성제는 인플루엔자 바이러스 질환의 치료 및/또는 예방에 유리할 수 있거나 인플루엔자 바이러스 질환과 관련된 증상 또는 병태를 개선할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 다른 활성제는 진통제, 해열 약제 또는 호흡을 완화하거나 보조하는 치료제이다.
본 발명을 다음의 실시예 및 도면에서 추가로 설명한다. 실시예는 본 발명의 범주를 어떠한 방식으로든 제한하고자 하지 않는다.
실시예
실시예 1: HA 스템 기반 폴리펩티드 - 본 발명의 바람직한 폴리펩티드 UFV180088, UFV 180089 및 UFV180090의 구조 및 설계 요소
H3 인플루엔자 바이러스 A/홍콩/1/68의 절단되지 않은 인플루엔자 바이러스 적혈구응집소(HA0)의 스템(또는 줄기)를 나타내는 폴리펩티드 UFV180088은 HA1에서 헤드 도메인(의 적어도 일부)을, 특히 위치 47부터 위치 306의 아미노산까지의 아미노산을 포함하는 영역을 결실시킴으로써 생성되었다(도 1의 A 및 B). 본 발명에서 아미노산 위치의 넘버링에 대해서는 위의 문헌[Winter et al. 1981]에 의한 H3 넘버링이 사용됨을 유의한다. A-헬릭스, B-루프, 및 C-, D- 및 E-헬릭스를 포함하는 본 발명의 폴리펩티드(미니-HA)의 주요 구조 요소는 도 1의 C에 표시되어 있다.
가용성 엑토도메인으로 발현되는 경우, 본 발명의 폴리펩티드는 마지막 헬릭스(위치 499에서 끝남) 이후에 C-말단이 절단된다. UFV180088은 위치 506에서 절단되었다. 즉, 위치 506의 아미노산으로 시작하는 HA 서열의 C 말단 부분이 결실되었다.
본 실시예에 기술된 바와 같은 본 발명의 폴리펩티드, UFV 180088은 위치 329의 천연 일염기성 절단 부위 아미노산 아르기닌(R)(즉, HA1 도메인의 C 말단 아미노산, 도 1 참조)의 예를 들어, 글루타민(Q)으로의 돌연변이에 의해 프로테아제 절단에 대해 저항성이 되도록 만들어졌다. 고유한 전장 HA와 대조적으로, 돌연변이 R329Q를 함유하는 본 발명의 폴리펩티드는 더 이상 절단될 수 없고, 소수성 융합 펩티드를 단백질의 내부에 매립하는 관련 입체형태 변화를 겪을 수 없다.
헤드 도메인의 제거는 이전에 수성 용매로부터 보호된 HA 분자의 부분이 노출되게 한다. 이러한 이유로, B-루프의 여러 아미노산 잔기, 즉, 아미노산 385 내지 404를 포함하는 영역(도 1의 C)을 A/홍콩/1/1968로부터의 모 야생형 전장 HA와 비교하여 돌연변이시켜 스템 폴리펩티드를 안정화시켰다. 특히, 위치 388의 아미노산은 M으로 돌연변이되었고, 위치 392의 아미노산은 S로 돌연변이되었다.
또한, B 루프의 헬릭스 경향을 줄이기 위해, 프롤린, 특히 위치 399의 프롤린을 도입하였다. 마지막으로, B-루프 내의 잠재적인 네오에피토프를 보호하기 위해, 1개 또는 2개의 N-연결 글리코실화 모티브(즉, NxT), 특히 위치 393의 N-연결 글리코실화를 위한 위치 393~395의 글리코실화 모티프 및 위치 401의 N-연결 글리코실화를 위한 위치 401~403의 글리코실화 모티프를 B-루프에 도입하였다.
나아가, 가용성 HA 스템 유래 폴리펩티드의 안정적인 삼량체화를 촉진하기 위해, GCN4 유래 삼량체화 도메인 서열 405PMKCIEDKIEEIESK419(서열번호 12)를 HA2 도메인, 특히 C-헬릭스에 도입하여, 본래의(즉, 야생형) 위치 405의 아미노산부터 위치 419의 아미노산까지의 아미노산 서열을 대체하였다.
또한, 시스테인(아직 존재하지 않는 경우)을 위치 398 및 408에 도입하여(위치 408은 도입된 GCN4 서열에 위치함을 주목함) 제1 단량체의 위치 398의 시스테인과 인접한 단량체의 위치 408의 시스테인 사이에 프로토머간 이황화 가교를 형성하여 단량체를 삼량체 스템 폴리펩티드에 공유적으로 연결시켰다.
폴리펩티드 UFV180088의 발현을 추가로 안정화시키고 증가시키기 위해, 또한 야생형 전장 HA의 스템과 유사한 정확한 접힘을 보장하기 위해, 폴리펩티드에, 특히 위치 31(D31E), 34(I34V), 310(K310C), 355(H355W), 378(N378T), 379(379N), 380(K380I), 381(L381V), 422(S422C), 432(E432I), 435(H435R), 및 439(L439Y)에 추가 돌연변이를 도입하였다(도 1의 D).
폴리펩티드 UFV180088의 변이체, 즉 UFV 180089 및 UFV180090을 제조하였다. 이들 폴리펩티드는 UFV180088과 비교하여 추가 돌연변이를 포함하였다. 따라서, UFV180089는 (UFV180088과 비교하여) 추가 돌연변이 L367Y, N475D, A476D 및 E479A를 포함하였다. UFV180090은 (UFV 180088과 비교하여) 추가 돌연변이 L25K, L367Y, A476D 및 E479A를 포함하였고, 돌연변이 G379N 및 L381V는 포함하지 않았다.
실시예 2: 본 발명의 삼량체 폴리펩티드의 발현, 정제 및 시험관 내 특성화
포유동물 세포에서의 단백질 발현
(실시예 1에 기술된 바와 같은) 본 발명의 폴리펩티드 UFV180088, UFV180089 및 UFV180090을 암호화하는 DNA 단편을 합성하고(Genscript) pcDNA2004 발현 벡터(증진된 CMV 프로모터가 있는 사내의 변형된 pcDNA3 플라스미드)에 클로닝하였다. 제조업체의 프로토콜에 따라 ExpiFectamineTM 형질감염 시약(Gibco, ThermoFisher Scientific)을 사용하여 각각의 산업 등급의 DNA의 일시적 형질감염에 의해 ExpiCHOTM 발현 배지에서 배양한 ExpiCHO 현탁 세포에서 폴리펩티드를 생산하였다. ExpiFectamine CHO 증진제 및 ExpiCHO 피드(Gibco, ThermoFisher Scientific)를 제조업체의 프로토콜에 따라 형질감염 1일 후 세포 배양물에 첨가하였다. 분비된 폴리펩티드를 함유하는 배양 상청액을 제7일 내지 제11일에 수확하고, 원심분리에 이어 0.2 μm 보틀 탑 필터(Corning)를 이용한 여과에 의해 정화하였다.
단백질 정제
폴리펩티드를 2단계의 프로토콜에 의해 정제하였다. 먼저, 수확 및 정화된 배양 상청액을 아가로스 기반의 비드(ThermoFisher Scientific)에 고정시킨 C-태그 특이적 단일 도메인 항체로 구성된 친화성 수지(Capture Select)로 패킹된 HiScale 16/20 컬럼(GE Healthcare)에 로딩하였다. 이 수지는 폴리펩티드의 C 말단에 융합된 4개 잔기의 산 펩티드(E-P-E-A(서열번호 25))인 C-태그에 대해 매우 특이적이다. 수확한 배양 상청액에 적용된 폴리펩티드의 양은 정제 전에 OCTET에 의해 결정하였다(단락: 배양 상청액 및 정제된 단백질 분석 참조). C-태그된 단백질의 용리는 2 M의 MgCl2를 함유하는 TRIS 완충액을 사용하여 수행하였다. UV 신호(A280)에 기초하여, 용리 분획을 모으고, Millex-GV 0.22 μm 필터 막(Merck Millipore)을 통해 여과시켰다. 이어서, 수집된 용리 피크를 잠재적인 다량체 및/또는 단량체 단백질 불순물을 제거하기 위하여, 전개 완충액(20 mM의 Tris, 150 mM의 NaCl, pH 7.8)에서 평형화된 Superdex 200 pg 26/60 컬럼(GE Healthcare)에 적용시켰다. 삼량체 분획을 모으고, 분석적 SEC-MALS에 의해 순도를 평가하였다.
배양 상청액 및 정제된 단백질 분석
전술한 바와 같이, 수확된 배양 상청액의 발현된 스템 폴리펩티드의 수준을 OCTET 플랫폼(FortιBio)을 이용한 바이오층 간섭법을 통해 정제 전에 평가하였다. 요컨대, CaptureSelectTM 비오틴 항-C-태그 접합체(ThermoFisher Scientific)를 스트렙타비딘(SA) 바이오센서(FortιBio)에 고정시킨 후, 잘 정의된 정제된 상동성 폴리펩티드의 기준 배치의 희석물 계열의 결합 이동을 평가함으로써 표준 곡선을 확립하였다. 이어서, 본 발명의 폴리펩티드를 함유하는 (동역학 완충액(FortιBio)에 10배 및 30배 희석된) 사전 희석된 수확 세포 배양 상청액의 결합 이동을 측정하고, 폴리펩티드의 농도를 확립된 표준 곡선을 사용하여 계산하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) Infinity 1260 시리즈 장치(Agilent)를 이용하여 크기 배제 크로마토그래피 다각 광산란(SEC-MALS) 분석에 의해 배양 상청액의 폴리펩티드와 정제된 폴리펩티드의 삼량체 함량을 평가하였다. 각각의 정제된 폴리펩티드 중 40 μg을 TSK 겔 G3000SWxl 컬럼(Sigma-Aldrich)에 흘려주고(1 mL/분), 용리된 물질의 몰 질량을 miniDAWN Treos 다각 광산란 검출기와 Optilab T-rEx 시차 굴절계(Wyatt Technology)에 의해 측정하였다. Astra 6 소프트웨어 패키지(Wyatt Technology)에 의해 데이터를 분석하고, 분자량 계산은 굴절률 신호로부터 유도하였다.
본 발명의 정제된 폴리펩티드의 정확한 접힘을 ELISA에 의해 평가하였다(항체 결합의 EC50 값). 이를 위하여, 스템 폴리펩티드를 10 nM의 농도로 코팅하고, 출발 농도로서 70 nM을 사용하여, (WO2013/007770에 기술된 바와 같은) 일련의 단일클론 항체(mAb) CR9114 희석액과 함께 인큐베이션하였다. 항체 결합을 2차 항-인간 Fc HRP 항체(마우스 항 인간 IgG, Jackson ImmunoResearch)와의 인큐베이션에 의해 결정하였고, POD 기질의 첨가에 의해 가시화하였다. EnSight™ 다중모드 플레이트 판독기(PerkinElmer)를 사용하여 판독을 수행하였다. EC50 값을 Spotfire suite(Tibco Software Inc.)를 이용하여 계산하였다.
정제된 폴리펩티드의 열 안정성을 6 μg의 폴리펩티드 용액에 첨가된 Sypro Orange 염료(ThermoFisher Scientific)의 형광 발광을 모니터링함으로써 시차 주사 형광 측정법(DSF)에 의해 결정하였다. 온도가 25℃에서 95℃(시간당 60℃)로 점진적으로 증가하면, 폴리펩티드가 펼쳐지고 형광 염료가 노출된 소수성 잔기에 결합하여 특징적인 발광 변화를 초래한다. 용융 곡선을 ViiA7 실시간 PCR 장치(Applied BioSystems)를 사용하여 측정하고, Tm50 값을 Spotfire suite(Tibco Software Inc.)에 의해 계산하였다. Tm50 값은 단백질의 50%가 펼쳐진 온도를 나타내며, 따라서 폴리펩티드의 온도 안정성에 대한 척도이다.
결과 및 결론
폴리펩티드의 발현 수준 및 삼량체 함량을 형질감염 후 제9일에 2가지의 독립적인 70 mL의 ExpiCHO 형질감염에서 결정하였다(도 2의 A). 모든 폴리펩티드가 잘 발현되었다. H3N2 A/홍콩/1/68 유래 폴리펩티드 UFV180088은 배양 상청액 L당 약 700 mg의 수준으로 발현되었다. 폴리펩티드 UFV180088과 설계가 유사하고 표면 아미노산의 추가 변경(즉, H7 HA와 보다 유사하도록 표면을 변경): L367Y, N475D, A476D 및 E479A 및 변경 L25K, L367Y, N379G, V381L, A476D, 및 E479A를 포함하는 폴리펩티드 UFV180089 및 UFV180090은 각각 약 500 mg/L 및 약 350 mg/L의 수준으로 발현되었다.
분석적 SEC(도 2의 B, 좌측 패널)에 의한 조 세포 배양 상청액의 분석은 잘 정의된 가용성 삼량체 폴리펩티드 집단(약 8.3분 체류 시간)의 존재를 나타냈다. 유사한 분석은 또한 2단계 정제 프로토콜이 매우 순수한 삼량체 폴리펩티드를 산출함을 나타냈다(도 2의 B, 우측 패널). 또한, 삼량체 폴리펩티드는 올바르게 접혀 광범위 중화 단일클론 항체 CR9114의 에피토프를 제시하였다. 이는 1 nM 미만의 EC50 값을 갖는 강한 CR9114 결합을 보여주는 ELISA 분석에 의해 분명하다(도 2의 C). 부가적으로, 폴리펩티드의 50%가 펼쳐지는 온도를 DSF에 의해 결정하였다. 모든 폴리펩티드가 온도 안정적이었고, UFV180088, UFV180089 및 UFV180090에 대해 각각 66.6℃, 64.6℃ 및 60.9℃의 Tm50 값을 나타냈다(도 2의 D).
결론적으로, 이 실시예에 기술된 본 발명의 폴리펩티드는 잘 발현되었고 세포 배양 상청액으로부터 적절하게 접힌 삼량체 폴리펩티드로서 정제되었다.
실시예 3: 본 발명의 폴리펩티드의 단일 점 돌연변이의 특성화(SEC 프로파일)
설계
(도 1에 개략적으로 도시된) 본 발명의 삼량체 폴리펩티드에 도입된 돌연변이의 기여를 평가하기 위하여, 아미노산을 폴리펩티드 UFV 180141로부터 시작하여 백본 균주 A/홍콩/1/1968의 본래의 아미노산으로 역돌연변이시켰다(표 1, 도 3a)(폴리펩티드 UFV 180141은 UFV180088의 모든 특징을 포함한다, 즉, 위치 47의 아미노산부터 위치 306의 아미노산까지의 헤드 영역의 결실(즉, 결실 47~306), 위치 405~419의 HA2 도메인의 도입된 삼량체화 영역(도입된 GCN4 서열은 UFV180088과 비교하여 약간 상이함을 주목한다: 즉, 405RMKCIEDKIEEIESK419(서열번호 11), (프로토머내 이황화 가교를 형성하는) 위치 422에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 310에 해당하는 아미노산 위치의 시스테인 포함, 위치 329의 Q 포함(프로테아제 절단 저항성), 및 위치 355의 아미노산은 W이고; 위치 378의 아미노산은 T이고, 위치 379의 아미노산은 N이고, 위치 381의 아미노산은 V임; 및 위치 401~403의 글리칸 모티프 포함), 및 프로토머간 이황화 가교를 형성하는, (GCN4 서열의) 위치 408에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 398에 해당하는 위치의 시스테인 포함, 및 위치 388의 M, 위치 31의 E 및 위치 34의 V, 위치 380 및 432의 I, 위치 392의 S, 위치 395의 T, 위치 399의 S, 및 위치 435의 N 및 위치 439의 Y 포함). UFV180088과 마찬가지로, 폴리펩티드 UFV180141은 위치 506의 아미노산 이후에 절단되었다. 그러나 UFV180141은 위치 393~395의 추가적인 글리코실화 모티프, 위치 405의 B-루프 안정화 프롤린을 포함하지 않으며, 399P 대신 399S를 보유한다. 또한, UFV180088은 C 말단 태그 EPEA(서열번호 25)를 포함한 반면, UFV180141은 상이한 C 말단 태그를 포함했다.
예외는 C408Q 돌연변이로, 이는 야생형 H3으로 돌아가는 돌연변이는 아니지만, 도입된 GCN4 삼량체화 도메인 서열(위치 405~419에 도입됨)로 다시 돌연변이되었다. 특정 돌연변이의 부재의 영향은 분석적 SEC에 의해 평가하였다.
선택된 돌연변이의 유익한 효과를 평가하기 위한 대안적인 접근법은 다음과 같은 특징을 포함하는 최소 설계 폴리펩티드, 즉 UFV180647로 도입하는 것이다: 위치 47의 아미노산부터 위치 306의 아미노산까지의 헤드 영역의 결실(즉, 결실 47~306), 위치 405~419에 도입된 HA2 도메인의 도입된 삼량체화 영역, 즉, 405RMKCIEDKIEEIESK419(서열번호 11); (프로토머내 이황화 가교를 형성하는) 위치 422에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 310에 해당하는 아미노산 위치의 시스테인, 위치 329의 Q 포함(프로테아제 절단 저항성), 및 위치 355의 아미노산은 W; 위치 378의 아미노산은 T, 위치 379의 아미노산은 N이고, 위치 381의 아미노산은 V임; 및 위치 401~403의 글리칸 모티프 포함, 및 (프로토머내 이황화 가교를 형성하는) 위치 408에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 398에 해당하는 위치의 시스테인 포함, 및 위치 388의 M 포함. 부가된 돌연변이가 있는 구축물을 분석적 SEC에 의해 분석하고, 최소 설계 폴리펩티드와 비교하였다(표 2, 도 3c).
Figure pct00001
Figure pct00002
포유동물 Expi293F 세포에서의 단백질 발현
표 1 및 표 2에 열거된 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 단편을 실시예 2에 기술된 바와 같이 합성하였다. 스크리닝 목적 및 정제를 위한 C 말단 FLAG-링커-His 태그를 포함한 폴리펩티드를 진핵 현탁 세포주 Expi293F에서 마이크로 규모(200 μL)로 생산하였다. 요컨대, 세포를 ExpiFectamine 293 형질감염 키트(Gibco, ThermoFisher Scientific)를 이용하여 2.5E+06vc/mL의 세포 밀도에서 96-하프 딥 웰 플레이트(System Duetz)에서 산업 등급의 DNA로 일시적으로 형질감염시키고, 37℃, 250 rpm, 8% CO2 및 75%의 습도에서 Expi293 발현 배지(Gibco, ThermoFisher Scientific)를 함유하는 진탕 플라스크에서 인큐베이션하였다. 분비된 폴리펩티드를 함유하는 세포 배양 상청액을 제3일에 수확하고, 원심분리(400xg에서 10분) 후 여과(96웰 필터 플레이트, 0.22 μm PVDF 막, Corning)하여 정화하였다.
배양 상청액 분석
Expi-293 세포 배양 수확물 중 본 발명의 폴리펩티드의 함량을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) Infinity 1260 시리즈 장치(Agilent)에서 분석적 SEC에 의해 평가하였다. 주입 부피 100 μL의 배양 상청액을 TSK 겔 G3000SWxl 컬럼(Sigma-Aldrich)에 흘려주고(1 mL/분), 용리를 UV 검출로 모니터링하였다(도 3a). 대안적으로, 샘플을 BEH 200A 컬럼(Waters, 주입 부피 40 μL, 유속 0.35 mL/분)을 구비한 Vanquish 시스템(ThermoFisher Scientific)을 사용하여 초고성능 액체 크로마토그래피(UHPLC)로 분석하였고, 용리 분획을 Helios 광산란 검출기(Wyatt Technologies)로 모니터링하였다(도 3c). SEC 프로파일을 Astra 6 소프트웨어 패키지(Wyatt Technology)로 분석하였다. SEC 프로파일의 용리 시간 및 삼량체 피크(높이 및 모양)를 도 3b 및 도 3d에 시각화하였다.
결과 및 결론
예를 들어, UFV180193(W355H 역돌연변이), UFV180194(GCN4 결실), UFV180195(분자내 이황화 가교 결실) 및 UFV180199(I432E 역돌연변이)에 의해 제시된 역돌연변이의 하위 집합은 스템 폴리펩티드의 발현에 불리한 것으로 나타난 반면, 다른 역돌연변이는 용인되었다(도 3a 및 3b).
UFV180088에 도입된 안정화 돌연변이가 결여된 폴리펩티드(표 2)는 (UFV180088 설계를 향한) 본 발명의 돌연변이의 점진적인 첨가 시 최소 삼량체 스템 폴리펩티드의 발현 수준의 상당한 개선을 보여주었다. 예를 들어, 도 3c에 제시된 바와 같이, 돌연변이 K380I, E432I의 도입 시 폴리펩티드 UFV1801034의 삼량체 피크는 용리 시간이 변동되었고, 높이가 증가하였다(도 3d). B-루프에 안정화 돌연변이(UFV181042: F392S, H393N, I395T, F399P, R405P)의 점진적인 추가는 삼량체 폴리펩티드의 발현을 더 증가시켰다.
이 실시예는 적어도 다음의 아미노산 위치(예를 들어, 돌연변이): 즉, 위치 355의 W(로의 돌연변이) 및/또는 위치 378의 T(로의 돌연변이), 위치 379의 N(으로의 돌연변이), 및 위치 381의 V(로의 돌연변이) 및/또는 위치 432의 I(로의 돌연변이), 또는 위치 432 및 380의 I(로의 돌연변이), 및 위치 401의 N-연결 글리코실화를 위한 위치 401~403의 글리코실화 모티프가 높은 수준의 원하는 가용성 삼량체 폴리펩티드를 수득하는 데 유익함을 보여준다. B-루프에 안정화 돌연변이(예를 들어, F392S, H393N, I395T 및 F399P)를 추가하면 삼량체 폴리펩티드의 발현이 더 증가한다.
실시예 4: 프로토머간 이황화 가교; 본 발명의 폴리펩티드의 안정성
설계
(도 4에 개략적으로 도시된) 본 발명의 폴리펩티드에서 프로토머간 이황화 가교를 형성하는 B-루프 및 C-헬릭스에 도입된 시스테인의 기여를 평가하기 위하여, 시스테인을 백본 균주 A/홍콩/1/1968(위치 398)에 존재하는 각각의 야생형 잔기(글루탐산) 및 도입된 GCN4 삼량체화 도메인 서열(405~419)에 존재하는 글루타민(잔기 408)으로 역돌연변이시켰다. 시스테인 및 후속 이황화 가교의 생략의 영향은 분석적 SEC, DSF 및 SDS-PAGE에 의해 평가하였다.
단백질 발현, 정제 및 특성화
폴리펩티드 UFV180192 및 UFV180141을 암호화하는 DNA 단편을 실시예 3에 기술된 바와 같이 Expi293F 세포에서 마이크로 규모로, 그리고 실시예 2에 기술된 바와 같이 ExpiCHO 세포에서 중간 규모(약 60 mL, 제8일에 수확)로 생산하였다. 배양 상청액을 실시예 2에서와 같이, 수확 당일(마이크로 규모) 또는 4℃에서 수확된 배양 상청액의 1주 인큐베이션 기간 후(중간 규모)에 분석적 SEC에 의해 분석하였다. 수확된 배양 상청액(중간 규모)에서 his 태그가 붙은 폴리펩티드를
Figure pct00003
KTA Avant 25 시스템(GE Healthcare Life Sciences)을 사용하여 2단계 프로토콜로 정제하였다. 먼저, 사전 패킹된 cOmplete His-태그 정제 컬럼(Roche)을 사용하여 고정화된 금속 친화도 크로마토그래피를 수행하고, 1 mM의 이미다졸로 세척하고, 300 mM의 이미다졸로 용리시켰다. 두 번째로, SRT-10C SEC-300 컬럼(Sepax Technologies)을 사용한 크기 배제 크로마토그래피를 수행하고 삼량체 피크 분획을 수집하였다. 정제된 단백질의 열 안정성을 (실시예 2에서와 같이) DSF에 의해 결정하였고, Bolt 시스템을 사용하고 제조업체(Invitrogen)의 지침에 따라 10% 비스-트리스(Bis-Tris) 겔을 구배하여 비 환원 및 환원 조건 하에서 나트륨 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동(SDS-PAGE)에 의해 단백질의 순도를 평가하였다.
결과 및 결론
분석적 SEC에 의한 세포 배양 상청액의 평가는 B-루프(위치 398) 및 C-헬릭스(위치 408)에서 도입된 시스테인이 있고(UFV180141) 없는(UFV180192) 폴리펩티드 모두 용액에서 삼량체 폴리펩티드를 발현함을 나타내었다(도 4의 A; 좌측 패널). 폴리펩티드 UFV180192는 소규모 형질감염 3일 후 수확일에 펩티드 UFV180141과 비교하여 더 풍부하였다. 그럼에도, 더 큰 규모로, 제8일에 수확하고, 상청액을 함유한 UFV180192를 4℃에서 1주일 동안 보관한 후, 제2의 비 삼량체 피크가 나타나(약 8.5분 체류 시간), 프로토머간 이황화 가교가 결여된 구축물의 구조적 불안정성을 나타냈다(도 4의 A; 우측 패널). 안정성의 차이는 정제된 폴리펩티드의 DSF 평가에 의해 확인되었다. 프로토머간 이황화 가교가 결여된 폴리펩티드(UFV180192)는 50.8℃에서 펼쳐진 반면, 위치 398 및 408에 도입된 시스테인이 있는 폴리펩티드는 67.7℃에서 펼쳐졌다(도 4의 B). 정제된 폴리펩티드의 SDS-PAGE 분석은 위치 398 및 408에 시스테인이 없는 폴리펩티드가 비 환원 및 환원 조건 모두에서 예상대로 약 40 kDa의 단량체 높이에서 구배됨을 보여주었다. 대조적으로, 2개의 도입된 시스테인이 있는 폴리펩티드의 주요 밴드는 공유 결합된 삼량체에 대해 예상되는 바와 같이, 약 120 kDa에서 비 환원 조건에서 관찰되며, 약 40 kDa의 예상 단량체 높이에서 환원 조건 하에서 관찰된다(도 4의 C).
이 실시예에서 제시된 데이터는 위치 398 및 위치 408에서 2개의 시스테인을 도입하여 프로토머간 이황화 결합을 형성함으로써 단량체를 공유적으로 연결하여 상당히 더 안정적인 가용성 삼량체 폴리펩티드를 생성함을 증명한다.
실시예 5: 위치 355, 380 및 342, 435 및 388에 대한 대안적인 치환
설계
본 발명의 폴리펩티드의 최적화를 위한 대안적 치환을 위치 355(도 5a), 위치 380 및 432(도 5b), 위치 435(도 5c), 및 위치 388(도 5d)에서 테스트하였다. Expi293F 세포 배양 상청액에서 폴리펩티드의 발현 및 접힘을 평가하였다.
포유동물 세포에서의 단백질 발현
폴리펩티드를 암호화하는 DNA 단편을 실시예 2에 기술된 바와 같이 합성하였다. 스크리닝 목적을 위한 C 말단 FLAG-링커-His 태그를 포함하는 폴리펩티드를, 도 5c II 및 도 5d에 기술된 폴리펩티드를 제외하고, 실시예 3에 기술된 바와 같이 마이크로 규모(200 μL)로 진핵 Expi293F 세포에서 생산하였고, 도 5c II 및 도 5d에 기술된 폴리펩티드는 실시예 2에 기술된 바와 같이 (중간 규모, 각각 50 mL 및 30 mL로) 진핵 ExpiCHO 세포주에서 생산하였다.
배양 상청액 분석
본 발명의 폴리펩티드의 발현, 접힘 및 삼량체 함량을 제조업자(PerkinElmer)의 지침에 따라 증폭된 발광 근접 균질 검정(AlphaLISA, 도 5a, 5b, 5c I)에 의해 평가하였다. 이 용액 내 및 결합 내 평형 분석은 공여체 및 수용체 비드 둘 다의 폴리펩티드에 대한 성공적인 결합을 기초로 한다. 매우 근접하게 있을 때, 680 nm에서의 공여체 비드의 레이저 조사는 일중항 산소의 흐름을 생성하여, 근처의 수용체 비드에서 화학 이벤트를 유발하여, 615 nm에서의 화학발광 방출을 초래한다. 발현 수준은 세포 배양 상청액에 니켈 공여체 비드(항-His 태그) 및 항-FLAG 태그 수용체 비드를 동시에 첨가하여 발현-AlphaLISA 설정을 통해 측정하였다. 이 발현-AlphaLISA 설정은 폴리펩티드의 접힘에 관계 없이 C 말단 Flag-링크-His 태그를 인식한다. 폴리펩티드의 정확한 접힘은 니켈 공여체 비드, 인간 IgG CR9114(2 nM) 또는 CT149(1 nM), 및 항-인간 IgG 수용체 비드를 세포 배양 상청액에 동시에 첨가함으로써 결합-AlphaLISA에서 평가하였다. 신호는 폴리펩티드가 올바르게 접히고 인플루엔자 바이러스 HA 특이적 IgG의 결합을 허용하는 경우에만 얻어질 수 있다.
삼량체-AlphaLISA 설정을 사용하여 배양 상청액에 존재하는 삼량체 폴리펩티드의 함량을 결정하였다. 이는 단량체 HA에 특이적으로 결합하는 CT149 또는 CR9114와 같은 인간 IgG에 의존한다. 다르게 표지된 IgG CT149 또는 CR9114의 1:1 혼합물이 HA에 첨가되는 경우, AlphaLISA 신호는 오로지 단일 항체의 결합을 허용하는 단량체가 아닌 적어도 2개의 항체의 결합을 허용하는 다량체가 존재하는 경우에만 검출될 수 있다. 삼량체-AlphaLISA는 비오틴화 및 DIG 표지된 CT149 또는 CR9114 IgG(각각 0.5 nM, 1:1 비율)의 존재 하에 배양 상청액에 스트렙타비딘 공여체 비드 및 항-DIG IgG 수용체 비드를 동시에 첨가하여 수행하였다.
모든 AlphaLISA 설정에 대해 검출기 비드를 10 μg/mL의 농도로 첨가하였다. 배양 상청액을 제조업체의 지침에 따라 후크 효과를 피하기 위해 다양한 희석물에서 테스트하였다. EnSight™ 다중모드 플레이트 판독기(PerkinElmer)를 사용하여 암소의 실온에서 인큐베이션 2시간 후에 판독을 수행하였다. 모든 데이터를 100%로 설정된 각각의 기준 구축물로 정규화하였다.
세포 배양 상청액의 발현된 폴리펩티드의 수준을 또한 제조업체(FortιBio)의 지침에 따라 OCTET 플랫폼을 이용한 바이오층 간섭법에 의해 평가하였다. 요컨대, 항-HIS(HIS2) 바이오센서(FortιBio)를 사용하여, 정제된 상동성 폴리펩티드의 잘 정의된 기준 배치의 희석물 계열의 결합 이동을 측정하여 표준 곡선을 확립하였다. 이어서, 본 발명의 폴리펩티드를 함유하는 (동역학 완충액(FortιBio)에) 사전 희석된 세포 배양 상청액의 결합 이동을 측정하고, 폴리펩티드의 농도를 확립된 표준 곡선을 사용하여 계산하였다(도 5c II, 5d). 배양 수확물에서 본 발명의 폴리펩티드의 함량을 실시예 4에 기술된 바와 같이 HPLC(도 5c II) 및 UHPLC(도 5d, 10 μL 주입 부피)에서 분석적 SEC에 의해 추가로 특성화하였다. 선택된 폴리펩티드 UFV171004 및 UFV171197의 정제 후, 단일클론 항체 CR9114 및 CT149의 결합을 ELISA에 의해 평가하였다. 마지막으로, 이러한 정제된 폴리펩티드의 열 안정성을 DSF에 의해 결정하였다(두 방법 모두 실시예 2, 도 5c II에 기술된 바와 같음).
결과 및 결론
폴리펩티드 UFV161739의 위치 355에 트립토판(W)을 도입하자, 위치 355에 야생형 히스티딘이 있는 구축물(UFV161333)과 비교하여 항체 CR9114 및 CT149의 발현 및 결합이 강하게 증가했다. 355W 및 위치 482의 이소류신(I)의 동시 도입(UFV161800)은 단일 돌연변이 355W만 있는 구축물과 비교하여 발현 및 항체 결합을 추가로 증가시켰다. 위치 355의 페닐알라닌(F) 및 482I의 동시 도입은 잘 용인되었지만, 위치 355 및 482에서 각각의 야생형 잔기가 있는 대조군 구축물과 비교하여 발현 및 항체 결합의 더 작은 증가를 초래했다(도 5a).
다중 아미노산 잔기 및 이의 조합을 위치 380 및 432에 대해 평가하였다. 전반적으로, 시험한 아미노산 치환은 잘 용인되었고; 발현 수준, 삼량체 함량 및 항체 결합에 대한 영향을 최소화하였다(도 5b). 폴리펩티드의 위치 380 및 432에서 이소류신을 동시에 도입하자(UFV171004), 기준과 비교하여 삼량체 수율이 가장 높았다(215%).
위치 435에서, 4개의 다른 아미노산 치환(K, N, Q, R)이 잘 용인되는 것으로 나타났다. 위치 435에서 야생형 히스티딘을 함유하는 각각의 폴리펩티드 및 기준 폴리펩티드 UFV170611은 발현, 삼량체 함량 및 단일클론 항체 CR9114 및 CT149의 결합에 대해 유사한 AlphaLISA 수준을 보여주었다(도 5c I). 치환 435N(UFV171004) 및 435R(UFV171197)이 있는 폴리펩티드를 추가로 특성화한 결과, 유사한 발현 수준(OCTET), SEC 프로파일, mAb CR9114 및 CT149의 결합 강도(ELISA)가 확인되었다. 그러나 위치 435에 아스파라긴(N)이 있는 폴리펩티드는 이 위치에 아르기닌(R) 치환이 있는 폴리펩티드와 비교하여 약 4℃ 더 높은 열 안정성을 나타냈다(도 5c II).
A-헬릭스(M, V, I, L, F, Y, W, H, K 및 R)의 상단에 있는 위치인 위치 388에서 아미노산 치환이 있는 폴리펩티드의 발현 수준(Octet) 및 분석적 SEC에 의한 삼량체 함량을 평가하였다. 발현 수준을 475 mg/L의 메티오닌 치환(UFV180088)부터 192 mg/L의 발현 수준의 덜 유리한 아르기닌 치환까지 순위를 매겼다. SEC 프로파일은 모두 삼량체 폴리펩티드를 나타냈으며, 이는 위치 388에서 평가된 잔기가 모두 용인되며 전체 구조에 영향을 미치지 않음을 나타낸다(도 5d). C 말단 태그: 각각 Flag-링커-His-태그 및 C-태그의 길이 차이로 인해, 기준 폴리펩티드(UFV180088)와 비교하여 위치 388에 아미노산 치환이 있는 폴리펩티드는 모두 더 짧은 체류 시간에 용리되었다.
종합하면, 본 발명의 폴리펩티드의 다양한 최적화 영역에서 단일한 대안적인 아미노산 치환이 가능하고 잘 용인되며; 발현 수준, 삼량체 함량 및 단백질 접힘은 최소한으로만 영향을 받는다.
실시예 6: HA1 헤드 결실의 정의
설계
본 발명의 스템 폴리펩티드는 바람직하게는 위치 47부터 위치 306의 아미노산까지의 헤드 영역의 결실을 포함한다(도 1에 개략적으로 도시됨). 이 실시예에서, 대안적인 결실 및 결실 후 생성된 HA1 단부 사이의 헤드 도메인에서 유래된 링커를 조사하였다(도 6에 개략적으로 표시됨). 먼저, HA1 윗 가닥에 대한 대안적인 결실 위치를 평가하였다(표 3). 기준 설계(UFV161908, 위치 47의 아미노산부터 위치 306의 아미노산까지의 결실이 있음, GPGS 링커로 대체됨)에 존재하는 HA1 단부는 회색으로 표시되어 있다.
Figure pct00004
두 번째로, HA1 윗 가닥에 대한 대안적인 결실 위치를 HA1 아래 스트레인에 대한 대안적인 결실 위치와 조합하였다(표 4).
Figure pct00005
세 번째로, HA1 단부를 연결하기 위해 제거된 헤드 도메인으로부터의 아미노산 서열을 포함하는 상동성 링커의 사용을 조사하였다(표 5).
Figure pct00006
포유동물 세포에서의 단백질 발현 및 세포 상청액 분석
본 발명의 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 단편을 실시예 2에 기술된 바와 같이 합성하였다. 스크리닝 목적을 위한 C 말단 FLAG-링커-His 태그를 포함하는 폴리펩티드를 실시예 3에 기술된 바와 같이 진핵생물 Expi293F 세포에서 마이크로 규모(200 μL)로 생산하였다. 폴리펩티드의 발현, 삼량체 함량 및 접힘(CR9114 또는 CT149의 mAb 결합)을 실시예 5에 기술된 바와 같이 AlphaLISA에 의해 평가하였다. 모든 데이터를 100%로 설정된 각각의 기준 구축물 UFV161908(도 6a), UFV160653(도 6b) 및 UFV160321(도 6c)로 정규화하였다.
결과 및 결론
HA1 윗 가닥에서 헤드 도메인 결실 위치를 변경시키는 것은 발현 수준, 삼량체 수율 및 단백질 접힘(즉, 항체 결합)에 대해 최소한의 영향만 미쳤다(도 6a). 대조적으로, HA1의 위 및 아래 가닥 모두에 대안적 결실 위치를 포함하는 폴리펩티드의 발현은 약 50%의 감소된 발현 수준 및 최대 약 70%의 감소된 항체 CT149의 결합을 보여주었다(도 6b). 이는 시험한 위치 범위 내에서 특히 HA1 아래 가닥이 결실되는 위치가 폴리펩티드의 발현 및 접힘 모두에 영향을 미침을 나타낸다.
헤드 도메인 제거 후 나머지 HA1 단부(즉, N 말단 HA1 단편 및 C 말단 HA1 단편)를 직접 연결하는 대안적인 접근법은 상동성 연결 서열을 통한 연결이다. 표 5에 제시된 바와 같이, 이를 위해 HA1 윗 가닥(잔기 45)을 상응하는 H3 HA 헤드 도메인으로부터 유래된 짧은 서열에 의해 HA1 아래 가닥(잔기 307)에 연결하였다. 이는 기준에 비해 발현 수준이 33%에서 223%로 다양한 폴리펩티드를 생성하였다(도 6c). 유사하게, 항체 CT149의 결합은 기준에 비해 57% 내지 350% 범위의 값으로 큰 다양성이 관찰되었음을 보여주었다. 잘 발현된 폴리펩티드는 대부분 높은 항체 결합을 또한 나타냈다.
전반적으로, HA 헤드 도메인의 결실에 의한 삼량체 및 올바르게 접힌 스템 폴리펩티드의 생성은 하나의 정확한 결실 위치에 의존하지 않는다. HA1 단부를 직접 연결하고, HA1의 위와 아래 가닥 모두에서 결실 위치의 변이가 성공적으로 생성되었다. 대안적으로, 헤드 도메인으로부터 유래된 상동 아미노산 링커를 도입함으로써 HA1 단부를 연결하는 것도 가능하였고, 상이한 서열 조성 및 길이(적어도 2 내지 5개 아미노산)를 갖는 많은 펩티드를 선택하여 헤드 도메인 다음에 HA1 단부를 재연결할 수 있었다.
실시예 7: 본 발명의 폴리펩티드의 B-루프 최적화
설계
HA1 헤드 도메인을 결실시킨 후, HA 스템 폴리펩티드의 B-루프(도 1의 B 및 C, 아미노산 385~404 포함)가 노출되었다. 이 영역을 면역계로부터 부분적으로 보호하고 루프를 더 안정화시키기 위해, 글리코실화 모티프와 프롤린 잔기를 도입하였다(도 7). 글리코실화 모티프(NxT)를 위치 401의 N-연결 글리코실화를 위한 돌연변이 E401N 및 E403T에 의해 위치 401~403에 도입하였고, S398N을 돌연변이시켜(NxS 모티프 생성) 위치 398~400에서, 또는 S392N 및 Q394T를 돌연변이시켜 위치 392~394에서, 또는 H393N 및 I395T를 돌연변이시켜(둘 모두 NxT 모티프를 생성함) 위치 393~395에서, N-연결 글리칸 모티프와 조합하여 테스트하였다. B-루프 서열의 헬릭스 경향을 낮출 수 있는 프롤린 치환을 385와 406 사이의 임의의 위치에서 단일 점 돌연변이에 의해 그리고 396 또는 398과 함께 392에서 이중 점 돌연변이에 의해 도입하였다.
포유동물 세포에서의 단백질 발현 및 세포 상청액 분석
본 발명의 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 단편을 실시예 2에 기술된 바와 같이 합성하였다. 스크리닝 목적을 위한 C 말단 FLAG-링커-His 태그를 포함하는 폴리펩티드를 실시예 3에 기술된 바와 같이 진핵생물 Expi293F 세포주에서 마이크로 규모(200 μL)로 생산하였다. 폴리펩티드의 발현, 삼량체 함량 및 접힘(mAb CR9114, CT149(문헌[Wu et al. (2015)]에 기술된 바와 같음) 및 SD15013(서열번호 39의 아미노산 서열 포함)의 결합)을 실시예 5에 기술된 바와 같이 AlphaLISA에 의해 평가하였다(SD15013 결합은 2 nM의 농도에서 SD15013의 존재 하에 항-His 수용체 비드 및 스트렙타비딘 공여체 비드를 사용하여 평가하였다). 세포 배양 상청액을 수확일에 실시예 2에 기술된 바와 같이 분석적 SEC에 의해 분석하였다.
모든 데이터를 100%로 설정된 각각의 기준 구축물 UFV161686(도 8의 A), UFV161333(도 7b 및 7c) 및 UFV171187(도 7d)로 정규화하였다.
결과 및 결론
위치 401의 N-연결 글리코실화를 위하여, 위치 401, 402 및 403의 잔기를 각각 N, A 및 T로 돌연변이시켜 B-루프에 단일 글리코실화 모티프를 도입하자, 폴리펩티드의 발현 수준이 2배 증가하였다. 유사하게, 항체 CR9114 및 CT149의 결합이 각각 5배 및 7배, 단일 도메인 SD15013(10배)의 결합이 크게 증가하는 것이 관찰되었다(도 7a).
B 루프에 프롤린을 도입해도 폴리펩티드의 발현 수준에는 영향을 미치지 않았다. 값은 기준 구축물에 비해 94%에서 128%까지 다양하다(도 7b). 대조적으로, 위치 386, 387, 388 및 389에서 프롤린 잔기의 첨가는 항체 결합에 불리했다. CR9114, CT149 및 SD15013의 최소 결합은 프롤린이 B-루프의 N 말단 단부에 도입될 경우 폴리펩티드의 접힘이 부정적으로 영향을 받음을 나타내었다. 위치 390에서 405까지의 임의의 위치에서 단일 프롤린의 도입 또는 위치 392와 396, 또는 위치 392와 398에서의 2개의 프롤린의 도입은 약 40% 증가된 CR9114 결합을 초래한 반면, CT149 결합은 생대적으로 비슷하게 유지되었거나 감소되었다(기준과 비교하여 약 65%). SD15013은 기준과 비교하여 약 50%에서 약 150% 범위의 상대적인 결합으로 이러한 구축물에서 가장 큰 다양성을 나타내었다. 2개의 프롤린의 도입은 잘 용인되었고, CR9114, CT149 및 SD15013의 결합은 일반적으로 단일 프롤린 도입에 대한 항체 결합 값의 평균인 것으로 밝혀졌다. 147% 결합을 나타낸 UFV161708에 대한 SD15013 결합에 대해 예외가 관찰된 반면, 위치 392 및 396에서 단일 돌연변이의 경우, 결합의 감소가 관찰되었다(기준에 비해 64% 및 75%).
제2의 글리코실화 모티프의 B-루프로의 도입은 잘 용인되었다(도 7c). 위치 393(UFV161715) 또는 398(UFV161721)에 추가 모티프가 있는 두 폴리펩티드는 기준과 비교하여 상대적으로 유사한 발현 수준, CR9114 결합의 증가(약 145%), 영향을 받지 않은 CT149 결합(약 90%) 및 SD15013 결합의 약간의 감소(약 60%)를 보여주었다.
프롤린 잔기 및/또는 제2의 글리코실화 모티프(위치 392~395)의 동시 도입은, 위치 401~403에서 단일 글리코실화 모티프를 포함하고 프롤린은 없는 기준보다 약 2배 더 낮게 발현된 폴리펩티드를 초래하였다(도 7d). 항체 결합(CR9114 및 CT149)은 거의 영향을 받지 않는 반면, SD15013의 감소가 관찰되었다(기준에 비해 약 48~88%). N398과 N401의 근접성 때문에 이들의 동시 글리코실화는 거의 불가능하므로, N393 또는 N392의 추가 글리칸이 바람직하다.
1개의 N-연결 글리칸 모티프(UFV180208) 또는 2개의 N-연결 글리칸 모티프 및 2개의 프롤린(UFV180217)이 있는 본 발명의 폴리펩티드를 함유하는 EXPI-293 세포 배양 상청액의 SEC-MALS 분석은 각각의 삼량체 폴리펩티드에 상응하는 명확한 피크를 보여준다(도 7e).
안정화 프롤린 잔기 및 추가적인 N-연결 글리코실화 모티프의 형태의 B-루프에 대한 돌연변이는 잘 용인되었다. 발현 및 항체 결합의 차이가 관찰되었지만(특히 SD15013 결합의 경우), 프롤린(들)(B-루프의 N 말단 영역(위치 392~389) 제외) 및 제2의 N-연결 글리코실화 모티프의 도입은 단백질 접힘 및 삼량체화에 영향을 미치지 않으면서 가능했다.
실시예 8: 본 발명의 폴리펩티드의 위치 38의 N-연결 글리코실화 모티프
설계
발현 및 접힘에 대한 CR9114 에피토프(위치 38) 근처의 보존된 글리코실화 모티프의 영향을 평가하기 위해, N-연결 글리코실화를 위한 야생형 모티프 38-NAT-40을 포함하는 폴리펩티드(UFV170282)를 점 돌연변이 T40I에 의해 이 모티프가 녹아웃된 폴리펩티드(UFV170278)와 비교하였다.
포유동물 세포에서의 단백질 발현, 세포 상청액 분석, 정제 및 특성화
본 발명의 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 단편을 실시예 2에 기술된 바와 같이 합성, 발현 및 정제하였다. 배양 상청액의 발현된 폴리펩티드의 수준을 고정화된 mAb CT149 및 본 발명의 폴리펩티드를 함유하는 25배 희석된 세포 배양 상청액을 사용하여 실시예 2에 기술된 바와 같은 OCTET 플랫폼을 사용하여 바이오층 간섭법을 통해 평가하였다. 정제된 폴리펩티드에 대한 항체 결합의 강도를 실시예 2에 기술된 바와 같이 ELISA(EC50)에 의해 평가하였다.
결과 및 결론
위치 38의 N-연결 글리코실화 모티프(UFV170278)의 제거 시, 발현 수준은 모티프가 존재하는 폴리펩티드(UFV170282)에 비해 약 50% 감소했지만, 두 폴리펩티드 모두 배양 상청액 리터당 255 mg 초과의 값을 갖는, 여전히 잘 발현하는 폴리펩티드였다. ELISA에 의해 결정된 바와 같이, 항체 결합의 강도는 CR9114 및 CT149에 대한 약 1 nM의 EC50 값에 의해 명백한 바와 같이 두 폴리펩티드 사이에서 유의하게 다르지 않았다(도 8의 A 및 B).
결론적으로, 위치 38에서 N-연결 글리코실화 모티프의 제거는, 발현 수준의 감소가 관찰되지만, 잘 용인되었고, 폴리펩티드의 접힘에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다.
실시예 9: HA1 - HA2 사이의 분자내 이황화 가교를 위한 대안적인 위치
설계
본 발명의 삼량체 스템 폴리펩티드의 프로토머는 바람직하게는 HA1 아래 가닥(위치 310)을 HA2 가닥(위치 422)의 C-헬릭스에 공유적으로 연결하는 도입된 이황화 가교에 의해 안정화된다. 각 시스테인의 정확한 위치(위치 311/422 및 308/418)에서 작은 이동을 만들어 이 프로토머내 이황화 가교를 위한 대안적인 옵션을 평가하였다. 310/422 이황화 가교 외에, HA1(위치 26)을 HA2 C-헬릭스의 C 말단 부분(위치 433)과 연결하는 제2의 시스테인 쌍을 평가하였다.
포유동물 세포에서의 단백질 발현 및 세포 상청액 분석
본 발명의 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 단편을 실시예 2에 기술된 바와 같이 합성하였다. 실험의 규모를 제외하고 실시예 2에 기술된 바와 같이 Expi-293 세포에서 폴리펩티드를 발현시켰는데, 마이크로 규모(200 μL) 대신 배양물을 중간 규모(30 mL)로 성장시켰다. 본 발명의 폴리펩티드의 발현 수준 및 접힘(mAb CR9114 및 CT149의 결합)을 각각 2.5 nM 및 1.25 nM의 CR9114 및 CT149 농도를 사용하여 실시예 5에 기술된 바와 같이 AlphaLISA에 의해 평가하였다.
결과 및 결론
(위치 422의 시스테인을 418로 재배치하는 것과 조합하여) 시스테인을 잔기 310에서 311로 또는 308로 재배치하는 것은 잘 용인되었으며, 항체 결합에 의해 명백한 바와 같이 폴리펩티드의 발현 수준 및 접힘에 대해 최소한으로만 영향을 미쳤다(도 9의 A). 310-422 이황화 가교 아래 영역에 제2의 이황화 가교를 도입하는 것은, 영향을 받지 않은 발현 수준에서 제시된 바와 같이 원칙적으로 가능했지만, CR9114 및 CT149 결합의 극적인 감소(각각 기준에 대해 2% 및 48%)는 원하는 보존된 스템 에피토프의 접힘에 대한 부정적인 영향을 나타냈다(도 9의 B).
실시예 10: 프로토머간 이황화 가교를 위한 대안적인 위치
설계
HA 스템 폴리펩티드의 프로토머는 바람직하게는 삼량체 HA 단백질의 상단 부분에 있는 프로토머간 이황화 가교를 통해 공유적으로 연결된다(도 4의 A). 두 개의 시스테인 잔기를 도입하였는데, 하나는 B-루프(위치 398)에, 다른 하나는 C-헬릭스(위치 408)에 도입하였으며, 둘 다 삼량체 내의 이웃하는 프로토머에서 입체적으로 가까운 시스테인과 쌍을 이룬다. 즉, 프로토머 1의 시스테인 398은 프로토머 2의 시스테인 408과 이황화 결합을 형성하고, 프로토머 2의 시스테인 398은 프로토머 3의 시스테인 408과 이황화 결합을 형성하고, 프로토머 3의 시스테인 398은 프로토머 1의 시스테인 408과 이황화 결합을 형성한다. 이 프로토머간 이황화 결합에 대한 대안적인 옵션을, 시스테인에 대한 점 돌연변이의 정확한 위치에서 작은 위 또는 아래로 이동시켜 조사하였다(도 10).
포유동물 세포에서의 단백질 발현 및 세포 상청액 분석
본 발명의 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 단편을 실시예 2에 기술된 바와 같이 합성하였다. 스크리닝 목적을 위한 C 말단 FLAG-링커-His 태그를 포함하는 폴리펩티드를 실시예 3에 기술된 바와 같이 진핵생물 Expi293F 세포주에서 마이크로 규모(200 μL)로 생산하였다. 본 발명의 폴리펩티드의 발현, 삼량체 함량 및 접힘(mAb CR9114 또는 CT149의 결합)을 실시예 5에 기술된 바와 같이 AlphaLISA에 의해 평가하였다.
결과 및 결론
도입된 프로토머간 이황화물이 있는 폴리펩티드는 이러한 시스테인이 없는 폴리펩티드와 비교하여 약 1.8배 더 낮게 발현되었다. 그러나 삼량체화의 차이는 극적이다(도 10). 프로토머간 이황화물이 있는 폴리펩티드는 동일한 수준으로 발현되었고, 모두 비슷하게 높은 수준의 삼량체 및 항체 CR9114 및 CT149의 결합 친화도를 나타내었다. 이는 보존된 스템 에피토프의 삼량체화 및 올바른 접힘을 위하여 프로토머간 이황화 가교의 결정적인 중요성을 증명한다. 또한, 프로토머간 이황화 가교 위치의 작은 변화는 잘 용인되었다.
실시예 11: C 말단에서의 대안적인 절단
설계
인플루엔자 바이러스 적혈구응집소(HA)는 바이러스 막에 매립된 단백질의 C 말단 부분이 있는, 바이러스 입자의 표면에 위치한 막 단백질이다. 본 발명의 폴리펩티드의 가용성 버전을 위하여, 엑토도메인을 엑토도메인의 C 말단 알파 헬릭스를 막횡단(TM) 및 세포질 도메인과 연결하는 천연 링커 서열(위치 500~513) 내의 상이한 위치에서 절단할 수 있다.
대안적인 C 말단 절단 위치를 평가하였다(표 6).
Figure pct00007
세포 배양 상청액 분석
표 6에 열거된 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 단편을 실시예 3에 기술된 바와 같이 합성하고, 실시예 4에 기술된 바와 같이 현탁 EXPI-293 세포 배양물에서 발현시켰다.
수확된 배양 상청액을 실시예 4A에 기술된 바와 같이 HPLC를 이용하여 분석적 SEC에 의해 삼량체 폴리펩티드의 수준에 대해 분석하였다. 본 발명의 발현된 폴리펩티드에 대한 올바른 접힘을 실시예 6에 기술된 바와 같이 OCTET 플랫폼(FortιBio)을 사용하여 바이오층 간섭법을 통해 세포 배양 상청액에서 평가하였다. 요컨대, 동역학 완충액(FortιBio)에서 5배 희석된 상청액을 스트렙타비딘 바이오센서(FortιBio)에 로딩된 비오틴 부착된 인간 단일클론 항체 CR9114 또는 CT149(10 μg/mL)의 결합에 대해 평가하였다. 결합 단계의 최초 100초에 걸친 곡선 적합화를 수행하여 KON 값을 계산하고, 곡선을 1:1 모델로 적합화하였다. 모의 샘플을 음성 대조군으로 포함시켰다.
결과 및 결론
잔기 501과 513 사이의 C 말단 절단은 삼량체와 발현 수준 및 항체 결합에 대한 미미한 영향만 있을 뿐 잘 용인되었다. 절단된 폴리펩티드는 SEC 분석에서 유사한 삼량체 피크 패턴을 나타내고(도 11의 A), Octet 분석에서 CR9114 및 CT149 결합에 대해 양호하거나 개선된 KON을 나타낸다(도 11의 B). SEC 및 OCTET 분석에 의해 제시된 바와 같이, 엑토도메인의 C 말단 헬릭스에 도달하는 절단(UFV171280의 위치 499 이후)은 삼량체 발현 및 항체 결합 수준의 명확한 감소를 초래하였다.
실시예 12: 본 발명의 폴리펩티드의 A-헬릭스에서의 대안적인 절단
설계
본 발명의 폴리펩티드의 A-헬릭스의 C 말단 부분의 위치 및 접힘은 보존된 스템 에피토프의 정확한 제시에 결정적이다. 최적의 입체형태를 찾기 위하여, A-헬릭스의 3개 잔기(378, 379, 및 381)를 그룹 1 HA(H1 A/브리즈번/59/07) 또는 그룹 2 HA(H3 A/홍콩/1/1968)로부터의 이 위치에서 유래하는 잔기로 돌연변이시켰다. 추가로, 추정되는 A-헬릭스 안정화 돌연변이 G379A를 평가하였다.
포유동물 세포에서의 단백질 발현, 세포 상청액 분석, 정제 및 특성화
본 발명의 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 단편을 실시예 2에 기술된 바와 같이 합성하였다. 스크리닝 목적을 위한 C 말단 FLAG-링커-His 태그를 포함하는 폴리펩티드를 실시예 3에 기술된 바와 같이 진핵생물 Expi293F 세포주에서 마이크로 규모(200 μL)로 생산하였다. 폴리펩티드의 발현, 삼량체 함량 및 접힘(2.5 nM mAb CR9114 또는 CT149의 결합에 의함)을 실시예 5에 기술된 바와 같이 AlphaLISA에 의해 평가하였다. 추가로, 폴리펩티드를 실시예 4에 기술된 바와 같이 EXPI-CHO 세포에서 중간 규모(50 mL)로 발현시켰고, 발현 수준을 실시예 5에 기술된 바와 같이 바이오층 간섭법에 의해 결정하였고, 조 세포 배양 상청액을 실시예 3에 기술된 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 SEC-MALS에 의해 분석하였다. 폴리펩티드를 실시예 4에 기술된 바와 같이 친화성 크로마토그래피 및 크기 배제 크로마토그래피에 의한 2단계 프로토콜로 정제하였다. 정제된 폴리펩티드의 항원성을 ELISA(CR9114 및 CT149 항체 결합의 EC50 값)에 의해 평가하였고, 폴리펩티드의 50%가 펼쳐지는 온도를 DSF에 의해 결정하였으며, ELISA와 DSF는 실시예 2에 기술된 바와 같다.
결과 및 결론
위치 378, 379 및 381에서 H1 유래 잔기의 양을 점진적으로 증가시키자, 폴리펩티드의 발현 수준에 영향을 미쳤다. 3개의 H1 유사 잔기 모두를 함유하는 폴리펩티드 UFV161448은 가장 낮은 발현 폴리펩티드(84%)인 반면, 위치 379 및 381에서 H1 유사 잔기를 함유하는 UFV161451은 가장 높은 발현 폴리펩티드(163%)였다. 추정되는 A-헬릭스 안정화 돌연변이 379A를 함유하는 폴리펩티드(UFV161459 및 UFV161458)는 가장 적게 발현되었다(각각 42 및 75%). AlphaLISA에서 폴리펩티드의 올바른 접힘을 평가하였다. CR9114 및 CT149 결합 모두에 대한 상대 신호는 광범위한 펼침을 보여주었다. 폴리펩티드 UFV161453(379N)은 CR9114 및 CT149에 대해 각각 61% 및 24%로 가장 적은 결합을 나타냈다. H1을 향한 모든 돌연변이(378T, 379N 및 381V)를 포함하는 폴리펩티드 UFV161448이 가장 높은 결합을 나타냈다: CR9114 및 CT149에 대해 각각 1706% 및 841%(도 12의 A).
A-헬릭스 돌연변이의 효과를 특히 H355W 돌연변이 및 대안적인 프로토머간 이황화 가교(397/408)를 포함한, 보다 안정화된 삼량체 스템 폴리펩티드 UFV171004 및 (UFV171116)에서 추가로 연구하였다. 3개의 독립적인 중간 규모 ExpiCHO 생산에서, UFV171004(위치 378, 379 및 381에서 A-헬릭스의 H1 잔기 포함)는 폴리펩티드 UFV171116(이러한 위치에서 H3 잔기 포함)보다 약간 더 높은 수준으로 발현되었다.
유사하게, 배양 상청액의 SEC-MALS 분석에서 최소한의 차이가 관찰되었다. 두 구축물 모두에서, 삼량체 분획에 해당하는 피크(약 8분의 체류 시간)는 모양과 높이에서 중첩되었다. 올바른 단백질 접힘의 척도로서 항체 CR9114 및 CT149의 결합을 ELISA에 의해 결정하였고, 이는 강한 결합을 나타내었다(EC50 < 0.01 nM). DSF에 의해 결정한 온도 안정성은 두 폴리펩티드 사이에서 상당한 차이를 나타냈다. 폴리펩티드 UFV171116의 50%가 66.2℃에서 펼쳐진 반면, 폴리펩티드 UFV171004는 68.0℃의 Tm50 값을 나타내었다(도 12의 B).
종합하면, H3 기반 스템 폴리펩티드의 A-헬릭스에 H1 잔기를 도입하자, 더 열 안정성이 있고 CR9114 및 CT149 결합의 증가를 나타내는 폴리펩티드가 생성되었다. 항체 결합의 차이는 무엇보다도 안정화 돌연변이 H355W를 포함하는 구축물 UFV171004 및 UFV171116에서 덜 극적이었다.
실시예 13: H7을 향한 표면 돌연변이의 도입
설계
이전 실시예에 기술된 바와 같이, 본 발명의 삼량체 스템 폴리펩티드는 H3 인플루엔자 바이러스 A/홍콩/1/1968로부터의 HA를 기반으로 한다. 그룹 2 H3 및 H7 적혈구응집소의 스템에서 높은 수준의 보존에도 불구하고, 보존된 스템 에피토프 영역의 몇 가지 표면 잔기는 상이하다. 이 실시예에서, 폴리펩티드 표면에 위치한 선택된 잔기를 H3 잔기(기준 UFV172561 및 UFV172562에 존재함)로부터 상응하는 H7 잔기로 단계적으로 돌연변이시켰다. 이러한 잔기는 β2/β3 루프의 위치(잔기 25 및 27), A-헬릭스의 잔기(잔기 367) 및 폴리펩티드의 아래 부분의 잔기(잔기 475, 476 및 479)를 포함한다.
포유동물 세포에서의 단백질 발현 및 세포 상청액 분석
본 발명의 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 단편을 실시예 2에 기술된 바와 같이 합성하였다. 스크리닝 목적을 위한 C 말단 FLAG-링커-His 태그를 포함하는 폴리펩티드를 실시예 3에 기술된 바와 같이 진핵생물 Expi293F 세포주에서 마이크로 규모(200 μL)로 생산하였다. 본 발명의 폴리펩티드의 발현, 삼량체 함량 및 접힘(mAb CR9114 및 CT149의 결합에 의함)을 실시예 5에 기술된 바와 같이 AlphaLISA에 의해 평가하였다. 모든 AlphaLISA 데이터를 100%로 설정된 각각의 기준 구축물 UFV172561 및 UFV172562에 대해 정규화하였다. 첫 번째 기준 구축물은 위치 379 및 381에서 H1 잔기에 대한 돌연변이를 포함하고, 두 번째 기준은 위치 379 및 381에서 야생형 H3 잔기를 포함한다. 추가로, 배양 상청액을 실시예 2에 기술된 바와 같이 수확 당일에 분석적 SEC에 의해 분석하였다.
결과 및 결론
β2/β3 루프, A-헬릭스(위치 379 및 381의 H1 유사 잔기 포함) 및 스템의 아래 부분에 H7 유사 잔기를 도입하자, AlphaLISA에 의해 결정 시, 발현 및 삼량체 수율의 약간의 감소 및 삼량체 스템 폴리펩티드에 대한 항체 결합의 상대적으로 작은 변화(± 20%)가 초래되었다. 유사하게, 조 세포 배양 상청액의 SEC 분석은 H7을 향한 표면 돌연변이를 포함하는 폴리펩티드에 대한 발현 수준의 감소를 나타내었다(도 13의 A).
유사한 효과가, 위치 379 및 381에서 H3 유사 잔기를 포함하는 백본 변이체에 표면 돌연변이를 도입할 때, 관찰된다(도 13의 B).
종합하면, 특히 A-헬릭스의 윗 부분의 H1 유사 잔기의 존재 하에, 본 발명의 H3 HA 유래 스템 폴리펩티드의 표면을 H7 쪽으로 변형하는 것이 가능하다.
실시예 14: 그룹 2 미니-HA 접근법에 대한 일반적인 적용
설계
본 발명의 삼량체 스템 폴리펩티드의 생성에 필요한 설계 요소를 H3 HA 백본(A/홍콩/1/1968)에서 발현시키고, 또한 2개의 대안적인 H3 백본, 즉, A/위스콘신/67/2005 및 A/싱가포르/INFIMH/16/0019/2016에 전달하였다. 설계 요소를 점진적으로 도입하였다; 세트 I 폴리펩티드는 최소 세트의 돌연변이를 포함하고, 세트 II는 추가적으로 부분적인 B-루프 안정화 돌연변이를 포함하고, 세트 III은 모든 B-루프 추가 안정화 돌연변이를 포함한다.
포유동물 세포에서의 단백질 발현 및 세포 상청액 분석
본 발명의 폴리펩티드를 암호화하는 DNA 단편을 실시예 2에 기술된 바와 같이 합성하였다. 스크리닝 목적을 위한 C 말단 FLAG-링커-His 태그를 포함한 폴리펩티드를 진핵생물 Expi293F 세포주에서 마이크로규모(200 μL)로 생산하였고, 조 세포 배양 상청액을 실시예 3에 기술된 바와 같이, 수확 당일에 분석적 SEC에 의해 분석하였다.
결과 및 결론
SEC-MALS 분석에서 관찰된 바와 같이, 세트 I 설계 요소의 전달은 3개의 모든 백본에 대해 삼량체 스템 폴리펩티드를 생성했지만, 삼량체 피크는 A/위스콘신/67/2005 유래 폴리펩티드에 대해 가장 분명하였고, A/홍콩/1/1968 유래 폴리펩티드에 대해 가장 적게 나타났다(도 14의 A). B-루프(세트 II 및 세트 III)의 추가적인 안정화 돌연변이는 폴리펩티드 발현 수준 및 삼량체 함량을 상당히 증가시켰다(도 14의 B). 종합하면, 결과는 본 발명의 폴리펩티드의 변형을 다른 그룹 2 백본으로 전달하는 것이 가용성 삼량체 미니-HA를 초래한다는 점을 확인시켜 준다.
실시예 15: 인간 폐 섬유모세포의 세포막에서 올바르게 접힌 삼량체 그룹 2 미니-HA의 아데노바이러스에 의한 시험관 내 발현.
이 실시예에서, 인간 폐 섬유모세포(MRC-5) 세포의 세포 표면에서 삼량체 UFV180480(고유한 막횡단 도메인이 있는 UFV18088)의 아데노바이러스 26(Ad26.FLU.004)에 의한 발현 및 접힘을 평가하였다. MRC-5 세포를 배양 배지에서 형질도입시켰다(5,000 VP/세포). 2일 후, 세포를 용해 완충액에서 용해시켜 웨스턴 블롯팅 분석에 의해 삼량체 UFV180480의 발현을 평가하거나, 또는 세포를 트립신 처리에 의해 수확하여 유세포 분석법을 사용하여 올바르게 접힌 UFV180480의 세포 표면 발현을 평가하였다. 두 경우 모두, UFV180480을 암호화하는 이식유전자가 없는 Ad26.Empty가 음성 대조군으로 포함되었다.
Ad26.FLU.004 형질도입된 세포의 단백질 용해물과 양성 대조군으로 작용하는 단백질 UFV180088을 환원 조건 하(삼량체 그룹 2 미니-HA 단백질의 완전한 풀림 보장) 또는 비 환원 조건 하(미니-HA 단백질의 삼량체 성질을 보장)에서 SDS-PAGE에 대해 처리하고, 단백질을 니트로셀룰로스 블롯으로 옮겼다. 그룹 2 미니-HA 입체형태 특이적 비오틴 부착된 항체 CR9114를 이용하여 블롯을 조사함으로써 발현을 시험하였고, 발현을 HRP 접합된 스트렙타비딘을 사용하여 가시화하였다.
유세포 분석법에 의한 UFV180480의 세포막 관련 발현을 시험하기 위하여, Ad26.FLU.004 형질도입 세포를 트립신 처리하고, 유세포 분석 완충액에 재현탁시켰다. 투과되지 않은 세포를 CR9114로 조사하고, 광범위한 세척 후, PE-접합 항-인간 항체로 조사하여 UFV180480을 시각화하였다.
결과 및 결론
유세포 분석법을 사용하여 UFV180480의 세포 표면 발현을 분석하였다. Ad26.Empty-형질도입 세포(도 16의 A)와 비교하여, Ad26.FLU.004-형질도입 MRC-5 세포의 대부분(약 96.3%)은 세포 표면에서 높은 수준의 UFV180480을 보여주었다(도 16의 B).
MRC-5에서 UFV180480 발현의 유세포 분석은 단량체 UFV180480 또는 삼량체 UFV180480의 발현을 구별하지 못했다. 따라서, 웨스턴 블롯팅 분석을 수행하였다. 분자량을 기준으로, 삼량체 UFV180088과 비교하여, Ad26.FLU.004가 MRC-5 세포에서 삼량체 UFV180480의 발현을 유도하는 것으로 밝혀졌다(도 16의 C). 단량체 UFV180480의 아미노산 서열에 기초하여, 분자량은 34.4 kDa으로 추정되며, 이는 약 103.2 kDa의 삼량체 UFV180480의 크기를 산출한다. Ad26.Empty 형질도입 세포로부터가 아닌, Ad26.FLU.004 형질도입 세포(5,000 VP/세포)로부터의 용해물은 약 103.2 kDa의 밴드를 보여주었고, 삼량체 UFV180088(89.1 kDa의 예상 MW)과 비교하여 약간 더 높게 구배된다(도 16의 C, 레인 1~3 비교). 약 34 kDa에서 밴드가 관찰되지 않아 UFV180480의 대부분이 삼량체 형태임을 나타내었다(도 16의 C, 레인 1). 환원(즉, 완전히 펼쳐진) 조건 하에서 처리될 때 샘플 중 어느 것도 특정 밴드를 나타내지 않았다(도 16의 C, 레인 4~6).
따라서, 본 발명에 따르면 UFV180480이 Ad26.FLU.004의 형질도입 시 시험관 내에서 발현됨을 확인하였다. 인간 세포의 세포 표면에서의 삼량체 단백질의 존재도 확인되었다.
실시예 16: 본 발명의 폴리펩티드 UFV170278 및 UFV170282는 면역원성이고 치사 H3N2 A/홍콩/1/1968 미경험 마우스 시험감염 모델에서 보호를 유도한다
이 실시예에서, 모의 면역화된(PBS) 동물과 비교하여 2%(v/v)의 용량 범위의 Adjuplex 보강 UFV170278(위치 38의 N-연결 글리칸을 위한 보존된 모티프 포함) 및 UFV170282(위치 38의 N-연결 글리칸을 위한 보존된 모티프 불포함)의 생체 내 면역원성과 (추적 기간 종료 시 생존율에 기초한) 보호 효능을 평가하였다.
10마리의 암컷 BALB/c 마우스(6~8주령)의 군을 2%(v/v)의 Adjuplex가 보강된 가용성 삼량체 UFV170278 또는 UFV170282의 용량 범위로 3주 간격으로 3회 근육 내 면역화시켰다. 용량 범위는 30 mcg에서 시작하여 0.03 mcg까지 4개의 10배 희석물로 구성되었다. 음성 대조군으로서 18마리의 마우스를 PBS로 3회 면역화시켰다. 마지막 면역화 후 4주 후에 마우스를 출혈시켜 면역 반응을 분석하고, 하루 뒤에 12.5xLD50의 마우스 맞춤형 H3N2 A/홍콩/1/1968 시험감염 바이러스로 마우스를 시험감염시키고, 3주 동안 모니터링하였다(생존, 체중, 임상 점수). 추적 관찰 종료 시의 생존율은 주요 결과 매개변수였다.
결과
모든 용량의 UFV170278 및 UFV170282가 PBS군 역가와 비교하여 유의하게 더 높은 H3 A/홍콩/1/1968 HA 스템 특이적 항체 역가(CR9114 경쟁 분석으로 측정)를 유도했기 때문에(P<0.001; ANOVA, 사후 t-검정, 단계별 시험(최고 용량에서 시작) 및 구축물에 대한 2배 본페로니 보정), UFV170278 및 UFV170282는 면역원성이 있는 것으로 나타났다. 도 17a 참조.
또한, Adjuplex 보강 UFV170278 및 UFV170282는 PBS 군과 비교하여 모든 용량에 대해 유의한 보호를 제공하였다(P<0.001; 피셔의 정확 검정, 단계별 시험(최고 용량에서 시작) 및 구축물에 대한 2배 본페로니 보정). 도 17b 참조. (곡선 아래 면적으로 정의된) 체중 감소는 PBS군과 비교하여 모든 용량에 대해 유의하게 감소되었다(P<0.001; ANOVA, 구축물에 대한 2배의 본페로니 보정, 및 최고 용량에서 시작하는 단계별 시험). 도 17b 참조.
결론
따라서, 본 발명에 따르면, UFV170278 및 UFV170282는 면역원성이고 치사 H3N2 A/홍콩/1/1968 마우스 시험감염 모델에서 보호를 제공하는 것으로 나타났다.
실시예 17: 본 발명의 폴리펩티드 UFV180088, UFV180089 및 UFV180090은 미경험 마우스 시험감염 모델에서 면역원성이다
이 실시예에서, 모의 면역화된(PBS) 동물과 비교하여 2%(v/v)의 용량 범위의 Adjuplex 보강 UFV180088, UFV180089 및 UFV180090의 생체 내 면역원성을 평가하였다.
10마리의 암컷 BALB/c 마우스(6 내지 8주령)의 그룹을 3 mcg의 가용성 삼량체 UFV180088, UFV180089 또는 UFV180090으로 3주 간격으로 1, 2 또는 3회 근육 내 면역화시켰다. 같은 날 최종 면역화를 제공하였다. 음성 대조군으로서 18마리의 마우스를 PBS로 3회 면역화시켰다. 모든 면역화는 2%(v/v)의 Adjuplex로 보강하였다. 최종 면역화 4주 후에 마우스를 채혈하여 면역 반응을 분석하였다.
결과
모든 구축물이 PBS군 역가와 비교하여 2회 또는 3회 면역화 후 유의하게 더 높은 H3 A/홍콩/1/1968 HA 스템 특이적 항체 역가(CR9114 경쟁 분석으로 측정)를 유도하였으므로(P<0.001; 윌콕슨, 다중 비교 및 단계별 시험을 위한 3배 본페로니 보정, 최고 용량에서 시작), UFV180088, UFV180089 및 UFV180090은 면역원성이 있는 것으로 나타났다. 도 18a 참조. 어떠한 구축물도 1회의 면역화 후에 유의미한 스템 특이적 항체를 유도하지 않았다.
모든 구축물은 PBS군 역가와 비교하여 2회 또는 3회 면역화 후 유의하게 더 높은 H3 A/홍콩/1/1968 및 H3 A/텍사스/50/2012 HA 특이적 항체 역가(FL HA 결합 ELISA로 측정)를 유도하였다(P<0.01; 윌콕슨, 다중 비교 및 단계별 시험을 위한 3배 본페로니 보정, 최고 용량에서 시작), 도 18b 참조. 또한, UFV180088 및 UFV180089를 이용한 1회 면역화는 PBS군 역가와 비교하여 유의하게 더 높은 H3 A/텍사스/50/2012 HA 특이적 항체 역가를 유도하였다(P<0.01).
모든 구축물은 PBS군 역가와 비교하여 3회 면역화 후 유의하게 더 높은 H7 A/네덜란드/219/2003 HA 특이적 항체 역가(FL HA 결합 분석으로 측정)를 유도하였다(P<0.001; 윌콕슨, 다중 비교 및 단계별 시험을 위한 3배 본페로니 보정, 최고 용량에서 시작), 도 18b 참조. UFV180089 및 UFV180090을 사용한 2회의 면역화는 PBS군 항체 역가와 비교하여 유의하게 더 높은 역가를 유도한 반면(각각 P<0.001 및 P<0.01), 단일 면역화 후에는 유의미한 더 높은 역가는 검출되지 않았다.
결론
따라서, 본 발명에 따르면, UFV180088, UFV180089 및 UFV180090은 미경험 마우스 모델에서 면역원성인 것으로 나타났다. 모든 구축물은 유의미한 HA 스템 특이적 항체 역가 및 여러 계통발생의 별개의 H3(서로 다른 해에 단리된 균주로부터의) 및 H7 HA 단백질에 결합하는 항체를 유도하였다.
실시예 18: 본 발명의 폴리펩티드 UFV180088, UFV180089 및 UFV180090은 미경험 마우스 시험감염 모델에서 H3N2 A/홍콩/1/1968을 이용한 치사 시험감염에 대한 보호를 유도한다
이 실시예에서, 모의 면역화된(PBS) 동물과 비교하여 2%(v/v)의 용량 범위의 Adjuplex 보강 UFV180088, UFV180089 및 UFV180090의 (추적 기간 종료 시 생존율에 기초한) 생체 내 보호 효능을 평가하였다.
10마리의 암컷 BALB/c 마우스(6 내지 8주령)의 그룹을 3 mcg의 가용성 삼량체 UFV180088, UFV180089 또는 UFV180090으로 3주 간격으로 1, 2 또는 3회 근육 내 면역화시켰다. 같은 날 최종 면역화를 제공하였다. 음성 대조군으로서 18마리의 마우스를 PBS로 3회 면역화시켰다. 모든 면역화는 2%(v/v)의 Adjuplex로 보강하였다. 최종 면역화 후 4주 후에 마우스를 25xLD50의 마우스 맞춤형 H3N2 A/홍콩/1/1968 시험감염 바이러스로 시험감염시키고, 3주 동안 모니터링하였다(생존, 체중, 임상 점수). 추적 관찰 종료 시의 생존율은 주요 결과 매개변수였다.
결과
UFV180088, UFV180089 및 UFV180090은 PBS군과 비교하여 2회 또는 3회 면역화에 대해 유의한 보호를 제공하는 것으로 나타났다(P<0.001; 피셔의 정확 검정, 구축물에 대한 2배의 본페로니 보정, 및 단계별 시험, 최고 용량에서 시작), 도 19 참조. 어떠한 구축물도 1회의 면역화 후에 유의미한 보호를 유도하지 않았다. (곡선 아래 면적으로 정의된) 체중 감소는 UFV180089를 이용한 1회의 면역화 후를 제외하고, PBS군과 비교하여 모든 용량에 대해 유의하게 감소되었다(P<0.05; ANOVA, 구축물에 대한 2배의 본페로니 보정, 및 최고 용량에서 시작하는 단계별 시험). 도 19 참조.
결론
따라서, 본 발명에 따르면, UFV180088, UFV180089 및 UFV180090은 치사 H3N2 A/홍콩/1/1968 마우스 시험감염 모델에서 보호를 제공하는 것으로 나타났다.
Figure pct00008
참고문헌
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서열
서열번호 1 CAA24269.1 적혈구응집소(인플루엔자 A 바이러스(A/아이치/2/1968(H3N2) (신호 서열 제외))
QDLPGNDNST ATLCLGHHAV PNGTLVKTIT DDQIEVTNAT ELVQSSSTGK 50 ICNNPHRILD GIDCTLIDAL LGDPHCDVFQ NETWDLFVER SKAFSNCYPY 100 DVPDYASLRS LVASSGTLEF ITEGFTWTGV TQNGGSNACK RGPGSGFFSR 150 LNWLTKSGST YPVLNVTMPN NDNFDKLYIW GIHHPSTNQE QTSLYVQASG 200 RVTVSTRRSQ QTIIPNIGSR PWVRGLSSRI SIYWTIVKPG DVLVINSNGN 250 LIAPRGYFKM RTGKSSIMRS DAPIDTCISE CITPNGSIPN DKPFQNVNKI 300
TYGACPKYVK QNTLKLATGM RNVPEKQTRG LFGAIAGFIE NGWEGMIDGW 350 YGFRHQNSEG TGQAADLKST QAAIDQINGK LNRVIEKTNE KFHQIEKEFS 400 EVEGRIQDLE KYVEDTKIDL WSYNAELLVA LENQHTIDLT DSEMNKLFEK 450 TRRQLRENAE EMGNGCFKIY HKCDNACIES IRNGTYDHDV YRDEALNNRF 500 QIKGVELKSG YKDWILWISF AISCFLLCVV LLGFIMWACQ RGNIRCNICI 550
서열번호 1: H3 전장(A/홍콩/1/68)
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CR6261 VH 단백질(서열번호 3)
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CR6261 VL 단백질(서열번호 4)
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CR8020 VH 단백질(서열번호 5)
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CR8020 VL 단백질(서열번호 6)
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CR9114 VH 단백질(서열번호 7)
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CR9114 VL 단백질(서열번호 8)
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위스콘신/67/2005의 FL HA(서열번호 13)
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A/싱가포르/INFMH/16/0019/2016의 FL HA(서열번호 14)
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A/퍼스/16/2009의 FL HA(서열번호 15)
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A/브리즈번/10/2007의 FL HA(서열번호 16)
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A/파나마/2007/1999의 FL HA(서열번호 17)
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CT149 VH 단백질(서열번호 37)
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CT149 VL 단백질(서열번호 38)
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SD15013(서열번호 39)　
EVQLVESGGGLVQAGDSLRISCAASGRTLSIYSMGWFRQAPGKEREFVATIGWNSGRTFYPDSLKGRFTISRDNARNTLYLQMNNLRPEDTAVYYCAAAKGPLRLSSQADYWGQGTQVTVSSAAAWSHPQFEKGAAWSHPQFEKGAAWSHPQFEK　
서열번호 40: UFV180088
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서열번호 42: UFV180090
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서열번호 69: UFV170991
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서열번호 70: UFV171004
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서열번호 72: UFV171191
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서열번호 73: UFV171192
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서열번호 75: UFV171194
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서열번호 78: UFV170612
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서열번호 79: UFV170613
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서열번호 80: UFV170614
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서열번호 81: UFV161908
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서열번호 83: UFV180666
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서열번호 207: UFV180480(UFV180088 + 고유 막횡단(TM) 도메인)
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서열번호 208: UFV180088을 암호화하는 뉴클레오티드 서열
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서열번호 209: UFV180480을 암호화하는 뉴클레오티드 서열(UFV180088 + TM 도메인)
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서열번호 210(UFV180088의 최소 서열)
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actggtccag 180 agctccaagt acgtgtgcca gaacaccctg aaactggcca caggcatgag aaatgtccct 240 gagaagcaga cccaggggct gttcggcgct atcgcaggct tcatcgagaa cggatgggaa 300 gggatgatcg acggctggta tggattccgg tggcagaatt ccgagggaac agggcaggcc 360 gctgacctga agtctactca ggcagccatc gatcagatta ccaacatcgt gaatcgcgtc 420 atcgagaaga tgaacgaaaa aagcaatcag acagagaagt gcccctccaa tgccactggc 480 cccatgaagt gtattgagga taagatcgag gaaatcgaaa gtaaactgtg gtgctacaac 540 gccgagctgc tggtggctct gatcaatcag aatacaatcg actatactga ttcagagatg 600 aacaagctgt tcgaaaaaac taggagacag ctgcgagaga acgcagaaga catgggcaat 660 ggatgtttta agatctacca caaatgcgat aacgcctgta tcgagtctat taggaatggc 720 acatacgacc atgacgtgta ccgggacgaa gcactgaaca atcgctttca gatcaagggg 780 gtggaaccag aggcataata a 801 <210> 209 <211> 924 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> nucleotide sequence encoding UFV180480 (UFV180088 + TM domain) <400> 209 atgaagacca tcatcgccct gtcttacatc ttctgcctgg ccctgggaca ggacctgcca 60 ggcaacgata atagcaccgc caccctgtgc ctgggacacc acgcagtgcc caacggcacc 120 ctggtgaaga ccatcacaga ggaccaggtg gaggtgacca atgccacaga gctggtgcag 180 agctccaagt acgtgtgcca gaacaccctg aagctggcca caggcatgag aaatgtgccc 240 gagaagcaga cccagggcct gttcggagcc atcgccggct ttatcgagaa cggctgggag 300 ggcatgatcg atggctggta tggctttcgg tggcagaata gcgagggaac aggacaggca 360 gcagacctga agtccaccca ggcagccatc gatcagatca caaacatcgt gaatagagtg 420 atcgagaaga tgaacgagaa gtccaatcag accgagaagt gcccctctaa cgccacaggc 480 cctatgaagt gtatcgagga caagatcgag gagatcgagt ccaagctgtg gtgctacaac 540 gccgagctgc tggtggccct gatcaaccag aataccatcg actatacaga ttctgagatg 600 aataagctgt tcgagaagac ccggagacag ctgagggaga acgccgagga catgggcaat 660 ggctgtttta agatctacca caagtgcgat aacgcctgta tcgagagcat ccgcaatggc 720 acatacgacc acgacgtgta ccgggacgag gccctgaaca atagattcca gatcaagggc 780 gtggagctga agtccggcta taaggattgg atcctgtgga tctctttcgc catcagctgc 840 tttctgctgt gcgtggtgct gctgggcttt atcatgtggg cctgtcagag gggcaacatc 900 cgctgcaata tctgtatctg ataa 924 <210> 210 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> minimal sequence of UFV180088 <400> 210 Gln Asp Leu Pro Gly Asn Asp Asn Ser Thr Ala Thr Leu Cys Leu Gly 1 5 10 15 His His Ala Val Pro Asn Gly Thr Leu Val Lys Thr Ile Thr Glu Asp 20 25 30 Gln Val Glu Val Thr Asn Ala Thr Glu Leu Val Gln Ser Ser Lys Tyr 35 40 45 Val Cys Gln Asn Thr Leu Lys Leu Ala Thr Gly Met Arg Asn Val Pro 50 55 60 Glu Lys Gln Thr Gln Gly Leu Phe Gly Ala Ile Ala Gly Phe Ile Glu 65 70 75 80 Asn Gly Trp Glu Gly Met Ile Asp Gly Trp Tyr Gly Phe Arg Trp Gln 85 90 95 Asn Ser Glu Gly Thr Gly Gln Ala Ala Asp Tyr Lys Ser Thr Gln Ala 100 105 110 Ala Ile Asp Gln Ile Thr Asn Ile Val Asn Arg Val Ile Glu Lys Met 115 120 125 Asn Glu Lys Ser Asn Gln Thr Glu Lys Cys Pro Ser Asn Ala Thr Gly 130 135 140 Pro Met Lys Cys Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu Ile Glu Ser Lys Leu 145 150 155 160 Trp Cys Tyr Asn Ala Glu Leu Leu Val Ala Leu Ile Asn Gln Asn Thr 165 170 175 Ile Asp Tyr Thr Asp Ser Glu Met Asn Lys Leu Phe Glu Lys Thr Arg 180 185 190 Arg Gln Leu Arg Glu Asn Ala Glu Asp Met Gly Asn Gly Cys Phe Lys 195 200 205 Ile Tyr His Lys Cys Asp Asp Asp Cys Ile Ala Ser Ile Arg Asn Gly 210 215 220 Thr Tyr Asp His Asp Val Tyr Arg Asp Glu Ala Leu Asn Asn Arg Phe 225 230 235 240 Gln Ile Lys Gly Val 245 <210> 211 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> minimal sequence of UFV180089 <400> 211 Gln Asp Leu Pro Gly Asn Asp Asn Ser Thr Ala Thr Leu Cys Leu Gly 1 5 10 15 His His Ala Val Pro Asn Gly Thr Leu Val Lys Thr Ile Thr Glu Asp 20 25 30 Gln Val Glu Val Thr Asn Ala Thr Glu Leu Val Gln Ser Ser Lys Tyr 35 40 45 Val Cys Gln Asn Thr Leu Lys Leu Ala Thr Gly Met Arg Asn Val Pro 50 55 60 Glu Lys Gln Thr Gln Gly Leu Phe Gly Ala Ile Ala Gly Phe Ile Glu 65 70 75 80 Asn Gly Trp Glu Gly Met Ile Asp Gly Trp Tyr Gly Phe Arg Trp Gln 85 90 95 Asn Ser Glu Gly Thr Gly Gln Ala Ala Asp Tyr Lys Ser Thr Gln Ala 100 105 110 Ala Ile Asp Gln Ile Thr Asn Ile Val Asn Arg Val Ile Glu Lys Met 115 120 125 Asn Glu Lys Ser Asn Gln Thr Glu Lys Cys Pro Ser Asn Ala Thr Gly 130 135 140 Pro Met Lys Cys Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu Ile Glu Ser Lys Leu 145 150 155 160 Trp Cys Tyr Asn Ala Glu Leu Leu Val Ala Leu Ile Asn Gln Asn Thr 165 170 175 Ile Asp Tyr Thr Asp Ser Glu Met Asn Lys Leu Phe Glu Lys Thr Arg 180 185 190 Arg Gln Leu Arg Glu Asn Ala Glu Asp Met Gly Asn Gly Cys Phe Lys 195 200 205 Ile Tyr His Lys Cys Asp Asp Asp Cys Ile Ala Ser Ile Arg Asn Gly 210 215 220 Thr Tyr Asp His Asp Val Tyr Arg Asp Glu Ala Leu Asn Asn Arg Phe 225 230 235 240 Gln Ile Lys Gly Val 245 <210> 212 <211> 245 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> minimal sequence of UFV180090 <400> 212 Gln Asp Leu Pro Gly Asn Asp Asn Ser Thr Ala Thr Leu Cys Leu Gly 1 5 10 15 His His Ala Val Pro Asn Gly Thr Lys Val Lys Thr Ile Thr Glu Asp 20 25 30 Gln Val Glu Val Thr Asn Ala Thr Glu Leu Val Gln Ser Ser Lys Tyr 35 40 45 Val Cys Gln Asn Thr Leu Lys Leu Ala Thr Gly Met Arg Asn Val Pro 50 55 60 Glu Lys Gln Thr Gln Gly Leu Phe Gly Ala Ile Ala Gly Phe Ile Glu 65 70 75 80 Asn Gly Trp Glu Gly 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Claims (41)

  1. 단량체 인플루엔자 A 적혈구응집소(HA) 스템 폴리펩티드로서, 그룹 2 인플루엔자 A 바이러스의 HA의 HA1 및 HA2 도메인을 포함하고, 상기 HA 스템 폴리펩티드는
    - HA1 도메인으로부터 헤드 영역의 결실;
    - HA2 도메인의 삼량체화 영역의 변형;
    - 적어도 하나의 단량체내 시스테인 가교를 형성할 수 있는 적어도 2개의 시스테인 잔기;
    를 포함하는 아미노산 서열을 포함하고,
    아미노산 서열에서 위치 355의 아미노산은 W이고,
    HA 스템 폴리펩티드 아미노산 서열의 아미노산 위치의 넘버링은 기준 균주 H3N2 A/아이치/2/68(서열번호 1)의 전장 HA 넘버링에 상응하는 H3 넘버링인 것인, 폴리펩티드.
  2. 제1항에 있어서, 위치 432의 아미노산은 I이거나, 또는 위치 432의 아미노산은 I이고 위치 380의 아미노산은 I인 것인, 폴리펩티드.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 위치 378의 아미노산은 T이고/이거나, 위치 379의 아미노산은 N이고/이거나, 위치 381의 아미노산은 V인 것인, 폴리펩티드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 위치 401의 N-연결 글리코실화를 위한 위치 401~403의 도입된 글리코실화 모티프를 더 포함하는 폴리펩티드.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, HA1 도메인의 헤드 영역의 상기 결실은 적어도 위치 50에서의 아미노산에 해당하는 아미노산부터 위치 302의 아미노산에 해당하는 아미노산까지의 아미노산 서열을 포함하는 결실을 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  6. 제5항에 있어서, HA1 도메인의 헤드 영역의 결실은 적어도 위치 47의 아미노산부터 위치 306의 아미노산까지의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, HA2 도메인의 삼량체화 영역은 위치 405에서의 아미노산에 해당하는 아미노산부터 위치 419의 아미노산에 해당하는 아미노산까지의 아미노산 서열을 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 삼량체화 영역의 변형은 이종 삼량체화 도메인의 도입을 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  9. 제8항에 있어서, 이종 삼량체화 도메인은 GCN4 서열인 것인, 폴리펩티드.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 삼량체화 영역의 변형은 C-헬릭스에서의 헵타드 반복 서열의 변경을 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, HA2 도메인의 변형된 삼량체화 영역은 아미노산 서열 405RMKQIEDKIEEIESK419(서열번호 9) 또는 405PMKQIEDKIEEIESK419(서열번호 10)을 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 위치 422에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 310에 해당하는 아미노산 위치의 시스테인; 또는 위치 422에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 311에 해당하는 아미노산의 시스테인; 또는 위치 418에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 308에 해당하는 아미노산 위치의 시스테인을 포함하고, 상기 시스테인은 단량체내 시스테인 가교를 형성할 수 있는 것인, 폴리펩티드.
  13. 제12항에 있어서, 위치 422에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 310에 해당하는 아미노산 위치의 시스테인을 포함하며, 상기 시스테인은 상기 적어도 하나의 단량체내 시스테인 가교를 형성하는 것인, 폴리펩티드.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 위치 388의 아미노산은 M인 것인, 폴리펩티드.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 도입된 글리코실화 모티프를 포함하는 폴리펩티드.
  16. 제15항에 있어서, 적어도 하나의 추가적인 도입된 글리코실화 모티프는 위치 392의 N-연결 글리코실화를 위하여 위치 392~394에, 그리고/또는 위치 393에서의 N-연결 글리코실화를 위하여 위치 393~395에 존재하는 것인, 폴리펩티드.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, B-루프의 아미노산 중 하나 이상이 P로 돌연변이되는 것인, 폴리펩티드.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    - 위치 31의 아미노산은 E이고, 위치 34의 아미노산은 V이고/이거나;
    - 위치 392의 아미노산은 S 또는 P이고/이거나;
    - 위치 395의 아미노산은 T 또는 P이고/이거나;
    - 위치 399의 아미노산은 S 또는 P이고/이거나;
    - 위치 435의 아미노산은 N 또는 R이고/이거나;
    - 위치 439의 아미노산은 Y인 것인, 폴리펩티드.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, HA 스템 폴리펩티드 단량체는 HA1 및 HA2 도메인 사이에 프로테아제 절단 부위를 포함하지 않는 것인, 폴리펩티드.
  20. 제19항에 있어서, 위치 329의 아미노산은 아르기닌(R)이 아니고, 바람직하게는 위치 329의 아미노산은 글루타민(Q)인 것인, 폴리펩티드.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, HA 스템 폴리펩티드 단량체는 천연 절단 부위 또는 다염기 절단 부위를 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, HA1 및 HA2 도메인은 H3 서브타입의 HA를 포함하는 인플루엔자 바이러스로부터, 바람직하게는 인플루엔자 바이러스 A/홍콩/1/68로부터 유래하는 것인, 폴리펩티드.
  23. 제22항에 있어서, 상기 H3 HA 및 HA2 도메인의 아미노산 중 하나 이상은 H7 HA의 상응하는 아미노산으로 돌연변이된 것인, 폴리펩티드.
  24. 제23항에 있어서,
    위치 25의 아미노산은 K이고/이거나;
    위치 367의 아미노산은 Y이고/이거나;
    위치 378의 아미노산은 T이고/이거나;
    위치 475의 아미노산은 D이고/이거나;
    위치 476의 아미노산은 D이고/이거나;
    위치 479의 아미노산은 A인 것인, 폴리펩티드.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HA 스템 폴리펩티드는 신호 서열(의 일부)을 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 절단된 HA2 도메인을 포함하는 것인, 폴리펩티드.
  27. 제26항에 있어서, 위치 516의 아미노산에 해당하는 아미노산으로 시작하는 HA2 도메인의 적어도 C 말단 부분은 결실된 것인, 폴리펩티드.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 위치 506의 아미노산에 해당하는 아미노산으로 시작하는 HA2 도메인의 C 말단 부분은 결실된 것인, 폴리펩티드.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, HA1 도메인의 헤드 영역의 결실은 1 내지 10개 아미노산의 연결 서열에 의해 대체된 것인, 폴리펩티드.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 위치 408에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 396에 해당하는 위치의 시스테인, 또는 위치 408에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 397에 해당하는 위치의 시스테인, 또는 위치 408에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 398에 해당하는 위치의 시스테인, 또는 위치 405에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 398에 해당하는 위치의 시스테인을 포함하는 폴리펩티드.
  31. 제30항에 있어서, 위치 408에 해당하는 위치의 시스테인과 조합된 위치 398에 해당하는 위치의 시스테인을 포함하는 폴리펩티드.
  32. 다량체 인플루엔자 A 적혈구응집소(HA) 스템 폴리펩티드로서, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 적어도 2개의 HA 스템 폴리펩티드 단량체를 포함하는 다량체 인플루엔자 A 적혈구응집소(HA) 스템 폴리펩티드.
  33. 다량체 인플루엔자 A 적혈구응집소(HA) 스템 폴리펩티드로서, 제30항 또는 제31항에 따른 적어도 2개의 HA 스템 폴리펩티드 단량체를 포함하고, 제1 HA 스템 폴리펩티드 단량체는 상기 제1 단량체의 위치 396, 397 또는 398의 시스테인과 제2 단량체의 위치 408의 시스테인 사이의 단량체간 이황화 가교에 의해 제2 단량체에 연결되거나, 또는 제1 HA 스템 폴리펩티드 단량체는 상기 제1 단량체의 위치 398의 시스테인과 제2 단량체의 위치 405의 시스테인 사이의 단량체간 이황화 가교에 의해 제2 단량체에 연결되는 것인, 다량체 인플루엔자 A 적혈구응집소(HA) 스템 폴리펩티드.
  34. 제33항에 있어서, 제1 HA 스템 폴리펩티드 단량체는 상기 제1 단량체의 위치 398의 시스테인과 제2 단량체의 위치 408의 시스테인 사이의 단량체간 이황화 가교에 의해 제2 단량체에 연결되는 것인, 다량체 인플루엔자 A 적혈구응집소(HA) 스템 폴리펩티드.
  35. 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 따른 다량체 폴리펩티드로서, 삼량체인 다량체 폴리펩티드.
  36. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 HA 스템 폴리펩티드 단량체를 암호화하는 핵산.
  37. 제36항에 따른 핵산 분자를 포함하는 벡터.
  38. 제37항에 있어서, 재조합 아데노바이러스 벡터인 것인, 벡터.
  39. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 단량체 HA 스템 폴리펩티드, 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 다량체 인플루엔자 HA 스템 폴리펩티드, 제36항에 따른 핵산, 및/또는 제37항 또는 제38항에 따른 벡터, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  40. 인플루엔자 바이러스에 대한 면역 반응을 유도하는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 단량체 HA 스템 폴리펩티드, 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 다량체 인플루엔자 HA 스템 폴리펩티드, 제36항에 따른 핵산, 및/또는 제37항 또는 제38항에 따른 벡터.
  41. 백신으로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 따른 단량체 HA 스템 폴리펩티드, 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 따른 다량체 인플루엔자 HA 스템 폴리펩티드, 제36항에 따른 핵산, 및/또는 제37항 또는 제38항에 따른 벡터.
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