KR20220055412A - 로자탄을 유효성분으로 포함하는 항암제의 종양 침투력 증진용 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

로자탄을 유효성분으로 포함하는 항암제의 종양 침투력 증진용 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 로자탄(losartan)을 유효성분으로 포함하는 항암제의 종양 침투력 증진용 조성물 및 이의 용도에 관한 것으로, 상기 조성물은 로자탄이 세포외 기질의 주성분인 콜라겐과 히알루론산을 분해하여 암 치료용 항체를 포함한 다양한 항암제의 종양 중심부로의 침투를 증진시키고 균일하게 분포시켜 항암제의 암 치료 효과를 향상시킬 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르면, 로자탄과 암 치료용 항체를 포함한 항암제의 병용 요법을 통해 상기 항암제의 종양 중심부로의 침투를 증진시킬 수 있고, 이를 활용하여 보다 효과적으로 암을 치료할 수 있다.

Description

로자탄을 유효성분으로 포함하는 항암제의 종양 침투력 증진용 조성물 및 이의 용도{COMPOSITION FOR ENHANCING PENETRATION OF ANTI-CANCER DRUG INTO A TUMOR COMPRISING LOSARTAN AND USES THEROF}
본 발명은 로자탄(losartan)을 유효성분으로 포함하는 항암제의 종양 침투력 증진용 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
위암(gastric cancer)은 전 세계적으로 주요한 암 중 하나로, 이의 위험성은 이질성(heterogeneity), 흡연 및 환경적 요인에 따라 다르다. 2017년 세계질병부담연구 데이터에 따르면, 전세계적으로 122만 건의 위암이 발생하였고, 이 중 약 84만 8천명에서 88만 5천명이 사망하였다.
방사면역치료(radioimmunotherapy, RIT)는 베타선 (I-131, Y-90, Lu-177 등)또는 알파입자 (At-211, Ac-225, Ra-223, Bi-213 등)를 방출하는 치료용 방사성 동위원소에 종양 에피토프에 특이적인 단일클론항체(monoclonal antibody, mAb)를 표지하여 항체가 가지는 항암 효과와 세포독성(cytotoxic)을 나타내는 방사선을 조합 사용함으로써 치료 효과를 극대화시킬 수 있는 치료법이다.
현재 임상에서 사용되고 있는 방사면역치료를 위한 의약품으로는, 혈액암(hematologic tumor) 치료를 위하여 토시투모맙(tositumomab, Bexxar), 이브리투모맙 튜세탄(ibritumomab tiuxetan, Zevalin) 및 리툭시맙(rituximab, Rituxan)이 사용되고 있고, 고형암(solid tumor) 치료를 위해서는 트라스투주맙(trastuzumab, Herceptin), 세툭시맙(cetuximab, Erbitux) 및 파니투무맙(panitumumab, Vectibix) 등이 사용되고 있다.
그러나 RIT는 혈액암에 효과적이나, 고형암에서는 선량 전달이 불충분하고 고형암의 방사선 내성으로 인해 반응성이 낮은 문제가 있다. 고형암에 대한 mAb의 제한적인 표적화 및 불충분한 선량 전달은 높은 세포외 기질(extracellular matrix, ECM), 종양 혈관의 비정상적인 구조, 고도의 섬유성 또는 결합조직형성 종양, 기능성 림프절 부재, 종양 내부의 높은 압력 등을 원인으로 한다. 이러한 이유로 항체의 종양 내부 침투가 제한적이어서 RIT의 고형암 임상적용은 비용 대비 치료 효과가 떨어지고, 좋은 치료 성적을 보이지 못하고 있는 실정이다.
나아가, 치료용 방사선 동위원소로 사용하고 있는 Y-90, Lu-177 등의 경우 최대 방사선 조사 범위(maximum radiation range)가 각각 12.9 mm 및 2.1 mm이므로, 항체가 종양 중심부까지 침투하지 못한다면 주변의 정상조직이 피폭을 받게 되는 문제가 있다.
이에, 항체와 같은 항암제의 종양 침투력을 증진시켜 보다 효과적으로 암을 치료할 수 있는 새로운 기술이 필요한 실정이다.
대한민국 공개특허 제10-2017-0098957호 (2017.08.30. 공개)
본 발명의 목적은 항암제의 종양 침투력 증진용 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 항암제의 종양 침투력을 증진시키기 위한 암질환 치료용 병용요법을 제공하는 데에 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 로자탄(losartan)을 유효성분으로 포함하는, 항암제의 종양 침투력 증진용 조성물을 제공한다.
본 발명은 로자탄(losartan)과, 방사선 동위원소가 표지되거나 표지되지 않은 화학항암제, 표적항암제 또는 면역항암제 중 어느 하나의 항암제를 포함하는 암질환 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 로자탄이 세포외 기질의 주성분인 콜라겐과 히알루론산을 분해하여 암 치료용 항체를 포함한 다양한 항암제의 종양 중심부로의 침투를 증진시키고 균일하게 분포시켜 항암제의 암 치료 효과를 향상시킬 수 있다.
따라서, 본 발명에 따르면, 로자탄과 암 치료용 항체를 포함한 항암제의 병용요법을 통해 항암제 단독 처리보다 탁월하게 우수한 항암효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 방사성 동위원소(Cu-64)를 표지한 트라스투주맙(Cu-64-TRZ) 및 로자탄을 이용한 항체의 종양 침투력 증진 효과를 개략적으로 나타낸다.
도 2는 트라스투주맙 단일과 로자탄 및 트라스투주맙 병용시의 위 종양 조직에서의 분포를 비교한 것으로, (A)는 NCI-N87 종양 이종 이식 모델에서 Alexa-647-TRZ 주입 5일 후에 획득한 대표적인 형광 이미지로, DAPI는 파란색, TRZ (Alexa-647-TRZ)는 녹색, TRZ 단독 (상단의 vessel 및 edge 이미지) 및 TRZ + 로자탄 (TRZ + LOS) 군 (하단의 vessel 및 edge 이미지)의 혈관은 빨간색 (렉틴)으로 나타내었고, (B)는 전체 종양 조직 섹션에 걸쳐 관심 영역을 그리는 MIPAV 소프트웨어를 통해 각 그룹에서 종양 조직 섹션에 걸친 TRZ (녹색 신호)를 정량 분석한 결과로, 표준편차(SD)로 오차 막대가 있는 평균 라인을 가진 산포 막대 그래프로 나타내었고(** P < 0.005), (C) 및 (D)는 종양 혈관 및 종양 가장자리로부터 TRZ 및 TRZ + 로자탄 축적의 정량적 분석 결과로, 이는 MIPAV 프로그램을 이용하여 종양 혈관 및 종양 가장자리 근처로부터 VOI(volume of interest) 선을 그려 나타낸다. 생성된 히스토그램은 plt 파일로 저장되며, plt 파일은 MATLAB에서 작성된 in-house 프로그램을 사용하여 읽어진다. 거리는 최대 80μm 길이로 측정된다. 데이터는 통계적으로 유의하며 오차 막대는 표준 편차로 각 데이터 포인트 위에 표시된다.
도 3은 로자탄 처리에 따른 세포외 기질(콜라겐, 히알루론산)의 분해 효과를 나타낸 것으로, (A)는 메이슨 트리크롬(masson trichrome) 염색 키트를 사용하여 대조군 및 로자탄 처리 시료에서 청색으로 염색된 콜라겐을, (B)는 알시안 블루(alcian blue) 염색 키트를 사용하여 대조군 및 로자탄 처리 시료에서 청색으로 염색된 히알루로난을 나타낸다 (배율: x12.5, x100 및 x400).
도 4는 위암에서 방사성 동위원소(Cu-64)를 표지한 트라스투주맙의 PET/CT 이미지로, (A)는 64Cu-TRZ (위, Cu-64 TRZ) 및 로자탄 병용 64Cu-TRZ (아래, Cu-64 TRZ + LOS)를 0 시간에서 주입 후 4 h, 12 h, 48 h, 72 h, 96 h, 및 120 h 간격으로 변화를 확인한 것이며, (B)는 PET 이미지에서 표준 섭취 계수(standard uptake value, SUV)를 계산하고 최대 SUV는 최대 5일 동안 각 시점(n = 6)에서 평가된 것이다 (* P < 0.05).
도 5는 로자탄 및 64Cu-TRZ의 병용 RIT에 의한 치료 효과를 평가한 것으로, (A)는 종양 성장에 대해 25일 동안 매일 모니터링한 결과를 각 데이터 위에 표준 편차로 오차 막대와 함께 그래프에 나타낸 것이며(* P < 0.05), (B)는 PBS, LOS, TRZ, 64Cu-TRZ (Cu-64-TRZ) 및 로자탄 병용 64Cu-TRZ(Cu-64-TRZ + LOS)의 모든 그룹의 생존을 기록한 후 그래프 패드 버전 5.02(graph pad version 5.02)를 사용하여 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 그래프로 생존율에 대해 플로팅한 것이다. 데이터는 통계적으로 유의하다 (64Cu-TRZ versus 64Cu-TRZ + LOS: * P < 0.05), (PBS versus 64Cu-TRZ: * P < 0.05), (PBS versus LOS: * P < 0.05).
도 6 내지 도 8은 각각 뇌종양, 폐암 및 대장암 조직에서 로자탄에 의한 세툭시맙의 종양 침투 개선 효과를 확인한 이미지를 나타낸다.
도 9 내지 도 12는 각각 췌장암, 뇌종양, 폐암 및 대장암 조직에서 로자탄에 의한 아테졸리주맙의 종양 침투 개선 효과를 확인한 이미지를 나타낸다.
도 13은 B-세포 림프종 조직에서 로자탄에 의한 리툭시맙의 종양 침투 개선 효과를 확인한 이미지를 나타낸다.
도 14는 대장암 조직에서 이리노테칸 및 로자탄의 병용 처리에 의한 종양 성장 억제 효과를 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명자는 일 실시예로서 NCI-N87 종양 이종이식 마우스 모델에서 로자탄(losartan)이 위암 조직의 세포외 기질(ECM)의 히알루론산과 콜라겐을 분해하여 64Cu-트라스투주맙(trastuzumab, TRZ)의 종양 내부 침투를 강화하고, 이를 통해 방사면역치료(RIT) 효능이 향상됨을 확인하였으며, 또한 A549(폐암), U87MG(뇌종양), Raji(B-세포 림프종) 이종이식 마우스 모델에서 로자탄(losartan)이 세툭시맙(Cetuximab), 아테졸리주맙(Atezolizumab) 및 리툭시맙(Rituximab)의 종양 내부 침투를 강화하는 것을 확인하였을 뿐 아니라, Hap-T1(췌장암), CT26(대장암) 동종 이식 마우스 모델에서 로자탄(losartan)이 세툭시맙(Cetuximab) 및 아테졸리주맙(Atezolizumab)의 종양 내부 침투를 강화하였고, 또한 CT26(대장암) 동종 이식 마우스 모델에서 로자탄(losartan)이 이리노테칸(Irinotecan)의 종양 내부 침투를 강화하는 것을 최초로 밝혀 냄으로써 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 로자탄(losartan)을 유효성분으로 포함하는, 항암제의 종양 침투력 증진용 조성물을 제공한다.
본 명세서에서, "항암제의 종양 침투력 증진"이란, 항암제가 종양 주변에 존재하는 물리적 장벽 및/또는 생리적 장벽을 뚫고 종양 조직의 중심부로 보다 더 가까이 이동할 수 있음을 의미한다. 종양 조직의 경우에는, 종양 주변에 형성된 콜라겐, 비정상적인 혈관 형성, 및 종양 내부의 증가된 세포 및 조직 사이의 압력 등으로 인하여 항암제의 종양 내부로의 침투가 어려운 문제가 있는데, 본 발명의 조성물은 이러한 문제를 개선하여 항암제가 보다 더 종양의 내부로 침투할 수 있게 한다는 의미이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 로자탄을 항체 또는 화합물에서 선택된 항암제와 병용하는 경우, 로자탄이 콜라겐 또는 히알루론산 등으로 이루어진 세포외 기질을 분해하여, 항암제의 종양 조직으로의 침투를 증진시키고 항암제를 균일하게 분포시켜 종양에 대한 치료 효과를 향상시킴을 확인할 수 있었다.
바람직하게는, 상기 조성물은 항암제의 종양 침투력을 증진시키는 항암치료 보조용 약제학적 조성물일 수 있다.
바람직하게는, 상기 조성물은 방사면역치료 시, 항암제와 병용 사용되어 상기 항암제의 종양 침투력을 증진시키는 방사면역치료(Radioimmunotherapy) 보조용 약제학적 조성물일 수 있다.
상기 항암제는 방사선 동위원소가 표지되거나 표지되지 않은 화학항암제, 표적항암제 또는 면역항암제 중 어느 하나일 수 있다.
상기 방사성 동위원소는 64Cu, 67Cu, 47Sc, 77As, 90Y, 109Pd, 111Ag, 131I, 142Pr, 149Pm, 153Sm, 159Gd, 166Ho, 177Lu, 186Re, 188Re, 194Ir, 199Au, 211At, 212Bi, 213Bi, 212Pb, 225Ac 및 227Th로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 화학항암제로는 아베마시클립 (Abemaciclib), 에버롤리무스 (Everolimus), 알페리십 (Alpelisib), 아나스트로졸 (Anastrozole), 파미드론산 (Pamidronic acid), 엑스메스탄(Exemestane), 카페시타빈 (Capecitabine), 에리불린 (Eribulin), 에버롤리무스 (Everolimus), 엑스메스탄 (Exemestane), 토레미펜 (Toremifene), 올라파립 (Olaparib), 팔보시 클립 (Palbociclib), 티오테파 (Thiotepa), 이리노테칸 (Irinotecan), 젬시타민 (Gemcitabine) , 옥살리플라틴 (Oxaliplatin), 보르테조밉(Bortezomib), 시스플라틴(Cisplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 게피티니브(Gefitinib), 라파티닙(Lapatinib), 소라페닙(Sorafenib), 5-에프유주(플루오로우라실, 5-Fluorouracil) 및 독소루비신(Doxorubicin)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 표적항암제로는 압식시맙 (abciximab). 아달리무맙 (adalimumab), 바실릭시맙 (basiliximab), 베트로토주맙 (bezlotoxumab), 카나키뉴맙 (canakinumab), 다클리주맙 (daclizumab), 데노스주맙 (denosumab), 이팔리주맙 (efalizumab), 골리무맙 (golimumab), 인플렉트라 (inflectra), 나탈리주맙 (natalizumab), 올라라투맙 (olaratumab). 오말리주맙 (omalizumab), 팔리피주맙 (palivizumab), 파니투무맙 (panitumumab), 트라스투주맙(trastuzumab), 퍼투주맙(pertuzumab), 세툭시맙(cetuximab), 리툭시맙(rituximab), 토실리주맙 (tocilizumab), 시쿠키누맙 (secukinumab), 우스테키누무맙 (ustekinumab), 베바시주맙(Bevacizumab) 및 아벨루맙(Avelumab)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 면역항암제로는 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체 및 항 CTLA-4 항체로 이루어진 군에서 선택될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 면역항암제는 펨브롤리맙(pembrolimab), 니볼루맙(nivolumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 더발루맙(durvalumab) 및 이필리무맙(ipilimumab)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 항암제용 항체는 암화, 암의 진행, 발전 또는 사멸 등과 관련된 암 관련 항원에 결합하여 항암 활성을 나타내는 항체로, 완전한 항체 형태 뿐만 아니라, 항체 분자의 항원 결합 단편(항체 단편)도 포함될 수 있다.
상기 항암제용 항체는 단일클론항체(monoclonal antibody)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 실시예로서 상기 항암제용 항체는 항-HER2(human epidermal growth factor receptor 2 protein) 항체일 수 있으며, 트라스투주맙(trastuzumab, Herceptin), 퍼투주맙(pertuzumab, Perjeta) 또는 이들 중 하나 이상과 히알루로니다제(hyaluronidase)의 조합(ex. Phesgo)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 다른 일 실시에로서 항-HER2 항체와 약물이 조합인 아도-트라스투주맙-엠탄신(Ado-trastuzumab emtansine, Kadcyla), 팜-트라스투주맙-디럭스테칸(Fam-trastuzumab deruxtecan, Enhertu) 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 로자탄(losartan)과, 방사선 동위원소가 표지되거나 표지되지 않은 화학항암제, 표적항암제 또는 면역항암제 중 어느 하나의 항암제를 포함하는 암질환 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 암질환은 고형암 또는 혈액암일 수 있으며, 바람직하게는 위암, 폐암, 뇌종양, 림프종, 췌장암, 대장암 또는 유방암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이에 상응하는 특징들은 상술한 바와 동일하여 기재를 생략한다.
도면을 참조하면, 방사성 동위원소(Cu-64)를 표지한 트라스투주맙(Cu-64-TRZ)과 함께 로자탄을 첨가하면 콜라겐과 히알루론산 등 ECM(extracellular matrix)을 분해하고 조절함으로써, 도 1과 같이 위암에서 방사면역치료(radioimmunotherapy, RIT) 효능이 증진될 것으로 기대되었고, 도 2와 같이 로자탄은 종양 조직 전반에 걸쳐 트라스투주맙의 종양 침투력을 개선하였고, 도 5와 같이 로자탄 병용에 의해 64Cu-TRZ의 종양 성장이 억제되었다.
또한, 도 6 내지 도 8에 따르면, 로자탄은 뇌종양, 폐암, 대장암 조직 전반에 걸쳐 세툭시맙의 종양 침투력을 개선하였고, 도 9 내지 도 12에 따르면, 로자탄은 폐암, 뇌종양, 췌장암 및 대장암 조직 전반에 걸쳐 아테졸리주맙의 종양 침투력을 개선하였으며, 도 13에 따르면, 로자탄은 B세포 림프종 조직에서 리툭시맙의 종양 침투력을 개선하였다. 더불어, 도 14에 따르면, 로자탄은 대장암 조직에서 이리노테칸의 종양 침투력을 개선하였고, 병용요법에 의해 종양 성장이 억제되었다.
본 발명에 따른 약학조성물은 약제학적 분야의 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 약학조성물은 제형에 따라 약제학적으로 허용가능한 적절한 담체와 배합될 수 있고, 필요에 따라, 부형제, 희석제, 분산제, 유화제, 완충제, 안정제, 결합제, 붕해제, 용제 등을 더 포함하여 제조될 수 있다. 상기 적절한 담체 등은 본 발명에 따른 조성물의 활성 및 특성을 저해하지 않는 것으로, 투여 형태 및 제형에 따라 달리 선택될 수 있다.
상기 약학조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제, 희석제 등으로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은 어떠한 제형으로도 적용될 수 있고, 상세하게는 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
보다 상세하게는, 상기 경구형 제형 중 고형 제형은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 형태로, 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스, 락토오스, 솔비톨, 만니톨, 셀룰로오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있고, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 포함될 수 있다. 또한, 캡술제형의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체를 더 포함할 수 있다.
상기 경구형 제형 중 액상 제형은 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 비경구 제형은 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 주사제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 이에 제한되지 않고, 당업계에 널리 공지된 적합한 제제를 모두 사용 가능하다.
본 발명에 따른 약학조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다.
본 명세서에서, "약제학적으로 유효한 양"이란, 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미한다.
상기 약학조성물의 유효 용량 수준은 사용 목적, 환자의 연령, 성별, 체중 및 건강 상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 달리 결정될 수 있다. 예를 들어, 일정하지는 않지만 일반적으로 0.001 내지 100mg/kg으로, 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg을 일일 1회 내지 수회 투여될 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학조성물은 암이 발생할 수 있는 임의의 동물에 투여될 수 있고, 상기 동물은 예를 들어, 인간 및 영장류뿐만 아니라 소, 돼지, 말, 개 등의 가축 등을 포함할 수 있다.
상기 약학조성물은 제제 형태에 따른 적당한 투여 경로로 투여될 수 있고, 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 투여 방법은 특히 한정할 필요 없이, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피부 도포, 호흡기내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracere-broventricular) 주사 등의 통상적인 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은 암 치료를 위하여 단독으로 사용될 수 있고, 수술 또는 다른 약물 치료 등과 병용하여 사용될 수 있으며, 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예>
1. 실험 방법
1-1. 동물 관리
모든 동물 실험은 한국원자력의학원(KIRAMS) 기관 지침에 따라 수행되었고, 기관동물관리 및 사용위원회(IACUC number: KIRAMS 2020-0027)의 승인을 받았다. BALB/c 누드 마우스 (Shizuoka laboratory center, Japan)는 실험 시작시, 5 내지 6주령이었다. 동물 무게를 재고, 낮밤 주기 동안 우리에 넣어 24시간 동안 유지하였다.
1-2. 세포 배양
NCI-N87(HER2-양성) 위암 세포주, A549 (EGFR-양성 및 PD-L1 양성) 폐암 세포주, U87MG(EGFR-양성 및 PD-L1 양성) 뇌종양 세포주 및 Raji(CD20-양성) B세포 림프종 세포주는 American Type Culture Collection(ATCC)로부터 획득되었다. CT26(EGFR-양성 및 PD-L1 양성) 대장암 세포주는 한국세포주은행으로부터 획득되었다. HaP-T1 췌장암 세포주는 Masato Abei 박사(Unviersity of Tsukuba, Ibaraki, Japan)로부터 획득되었다.
배양 배지는 5% 항생제(Sigma, St. Louis, MO, USA) 및 10% 소태아혈청(fetal bovine serum)으로 구성되었다. 구성된 배지 Roswell Park Memorial Institute(RPMI) 또는 Dulbecco's modified Eagle's medium(DMEM)의 세포는 37℃, 습한 5% CO2 인큐베이터에서 유지되었다.
1-3. 이종이식(xenograft) 모델 및 동종(Syngeneic) 이식 모델
종양 이종이식은 상기 1-2에 따른 NCI-N87, A549, 또는 U87MG 세포(5x106)를 BALB/c 누드 마우스의 피하 주사하여 준비하였고, Raji 세포(1x107)를 SCID 마우스의 피하 주사하여 준비하였다.
동종 이식 모델은 상기 1-2에 따른 CT26 세포(5x106)를 BALB/c 마우스의 피하 주사하여 준비하였다. 동종 이식 모델은 상기 1-2에 따른 Hap-T1 세포(3x106)를 Golden hamster의 피하 주사하여 준비하였다. 종양 성장을 모니터링하고 다음 식을 사용하여 종양 부피를 계산하였다: 너비2 x 길이 x 0.5
1-4. Alexa 647(또는 488)-항체의 제조
1% 아세트산을 포함한 155μl 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide, DMSO)에 용해된 Alexa Fluor 647(또는 488) NHS 에스터(1mg, Invitrogen, USA) 용액을 500μl 트라스투주맙(Roche, USA, 10 mg/ml in PBS), 리툭시맙(Roche, USA, 10 mg/ml in PBS), 세툭시맙(Merck, USA, 10 mg/ml in PBS) 또는 아테졸리주맙(Roche, USA, 10 mg/ml in PBS) 및 250μl 1M, pH 8.5 중탄산나트륨 용액과 즉시 혼합하였다. 용액은 실온에서 1시간 동안 배양되었다. Alexa 647(또는 488)-항체는 크기 배제 PD-10 컬럼(GE Healthcare Bio-Sciences AB, Sweden)으로 정제되고, 인산염 완충 식염수(PBS)로 용리되었다. 항체 당 접합된 Alexa 647(또는 488) 분자 수준은 mAb-Alexa 647(또는 488) 접합체 및 크기-배제 HPLC로부터 용리된 유리 Alexa-488 사이에 분포된 Alexa 647 피크 강도를 사용하여 평가되었다.
1-5. 항체 침투(penetration) 분석
침투 및 분포 연구를 위한 그룹화는 각각 5 마리씩 2 그룹으로 구성되었다. 그룹 1 및 2는 로자탄을 포함하거나 포함하지 않는 Alexa 647(또는 488)에 접합된 150 μg 형광 표지 항체(트라스투주맙, 리툭시맙, 세툭시맙, 아테졸리주맙)를 투여받았고, 이는 5일 동안 60 mg/kg으로 피하 주사되었다.
종양 크기 200ㅁ20 mm3에 도달하면, 형광 표지 항체(150μg in 100μl of PBS)를 종양 보유 마우스(또는 햄스터)에 정맥 주사하고(햄스터의 경우 피하 주사) 로자탄(40 mg/kg)을 5일 동안 주입하였다. 형광 표지 항체 주입 5일 후, 마우스(또는 햄스터)는 CO2 주입하여 안락사 시키고, 해부 전에 심장 천자를 통해 채혈하였다.
1-6. 항체 분포(distribution) 분석을 위한 조직슬라이드 제작
종양을 분리하여 4% 파라포름알데히드로 4℃에서 밤새 고정시켰다. 조직이 4℃에서 튜브 바닥에 가라앉고 OCT 화합물(Sakura Finetec, USA)에서 동결될 때까지 PBS 용액에 용해된 30% 수크로오스로 종양을 탈수시켰다. 동결된 종양은 종양 전체에 걸쳐 다른 단면적(종양 정점에서 25%, 50%, 및 75%)에서 동결조직절편기(cryostat microtome, CM1800; LEICA Instruments)를 사용하여 8μm 두께로 절편화하였다.
다음, 3개의 다른 종양(n=3)의 각 단면적에서 7개의 절편(section)을 무작위로 선택하였다. 종양 절편을 4% 파라포름알데히드로 10분 동안 고정하고, 5분 동안 PBS로 세 차례 세척한 다음, 4,6-디아미디노-2-페닐인돌(4, 6-diamidino-2-phenyindole, DAPI)이 포함된 Prolong Gold antifade reagent (Invitrogen, USA)로 마운트하였다.
1-7. 형광 이미지 수집 및 분석
형광 이미지는 모자이크 스티칭 소프트웨어(in cell developer toolbox, GE Healthcare)가 장착된 In cell analyzer (n cell analyzer 2200, GE Healthcare, Uppsala, Sweden)를 사용하여 10배 대물렌즈로 획득되었다. 세 개의 독립적인 채널이 다음과 같이 획득되었다:
NIC-N87의 경우, 핵에 대한 DAIP(DAPI for nuclei, 파란색으로 표시, Ex / Em=358 / 461 nm), 혈관에 대한 로다민(rhodamine for blood vessels, 빨간색으로 표시, Ex / Em = 558 / 581 nm) 및 Alexa 647-TRZ에 대한 Cy5 (녹색으로 표시, Ex / Em = 594 / 633 nm).
U87MG, Raji, A549, CT26, HapT1의 경우, 핵에 대한 DAIP(DAPI for nuclei, 파란색으로 표시, Ex / Em=358 / 461 nm), Alexa 488-세툭시맙 또는 Alexa 488-리툭시맙(녹색으로 표시, Ex / Em = 495 / 519 nm) 및 Alexa 647-아테졸리주맙에 대한 Cy5 (빨간색으로 표시, Ex / Em = 594 / 633 nm).
이미지 분석은 MATLAB(Math Works, Natick, MA, USA), ZEN(blue) 및 MIPAV(National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA)로 작성된 in-house program을 사용하여 수행되었다. 간략하게, TIFF 파일을 내보내어 MIPAV 소프트웨어를 사용하여 선 그래프 플로팅으로 읽었다. TRZ 강도는 volume of interest (VOI)을 그린 가장자리 혈관으로부터 이미지를 읽어 계산하였다. 총 축적은 전체 종양에 걸쳐 region of interest (ROI)를 그려 계산하였다. 곡선 아래 영역 (AUC)은 계산되어 그래프에 표시되었다, 총 Alexa 647-TRZ 축적은 다음에 따라 계산되었다:
mAb의 총 종양 강도 = 종양에서 mAb의 강도/총 종양 면적
1-8. 메이슨 트리크롬(Masson Trichrome) 염색
Masson Trichrome 염색은 세포외 성분인 콜라겐의 조직학적 시각을 위해 수행되었고, 이는 TRZ가 이동할 때 장애로 간주된다. 종양 조직은 동물을 희생시켜 수득하였다. 수득된 조직은 4% 파라포름알데히드에 밤새 고정시키고 OCT 화합물 (Sakura Finetec, USA)로 옮겼다. 조직은 40μm 두께로 절편화되었다. 염색은 키트 프로토콜 (Abcam (www.abcam.com) ab150686)에 따라 수행되었다.
Bouin’s Fluid는 각 절편에 적용되어 실온에서 밤새 배양되었다. 슬라이드는 물에 세척하여 5분 동안 Wiegert’s iron hematoxylin에서 배양하고, 이어 수돗물에서 세척한 후, 15분 동안 Biebrich scarlet/acid fuchsin solution에서 배양하였다. 세척 없이, 슬라이드를 30분 동안 아닐린 블루(aniline blue)로 다시 배양하였다. 다음, 슬라이드를 물로 세척하고 3 내지 5분 동안 아세트산에서 배양되었다.
또한, 이것은 graded alcohol에서 탈수되고 자일렌(xylene)에서 세척된 후, 마운팅 배지를 사용하여 클래스 슬라이드로 마운팅하였다. 슬라이드는 시각화하고 Olympus BX53 system microscope (Olympus, life science solution, Waltham, Massachusetts (02453))로 이미지를 촬영하였다.
1-9. 히알루로난(hyaluronan) 염색
히알루로난 염색을 알시안 블루 염색 키트(alcian blue stain kit, Vector laboratories, Burlingame, CA 94010, Alcian Blue (pH 2.5), Stain kit, H-3501)를 사용하여 수행하였다. 조직은 20μm 두께로 절편화하였다. 절편은 물로 세척하여 초과된 OCT를 제거하였다. 아세트산을 조직 절편에 3분 동안 처리한 후, 알시안 블루 용액을 37℃에서 30분 동안 처리하였다. 초과된 염색은 아세트산으로 세척하여 제거하였다. 이어서 수돗물로 2분 세척 후 증류수로 1-2분 세척하였다.
또한, nuclear fast red solution을 5분 동안 처리하고 수돗물로 세척한 후, 증류수로 이어 세척하였다. 슬라이드를 graded alcohol에서 탈수하고, 자일렌에서 제거 후, 커버 슬립을 장착하였다. 슬라이드를 시각화하고 Olympus BX53 system microscope (Olympus, life science solution, Waltham, Massachusetts (02453))로 이미지를 촬영하였다.
1-10. 64 Cu-DOTA-Trastuzumab의 방사성 표지
A PET 스캐너는 64Cu가 β+ (655 keV, 17.4%) 및 β- (573 keV, 39.0%) 방출 모두를 감쇠시키는 중간 반감기(t1/2, 12.7 h)를 가진 사이클로트론 조사를 사용하여 생성된 방사선 핵종인 이미지를 제조하기 위해 양전자 방출기를 사용하였고, 이는 암의 RIT 및 PET 이미지에 대한 mAbs 라벨링에 적합하다.
본 실험예에서는 immuno-PET 및 -RIT 모두에 대해 64Cu-DOTA-TRZ 을 사용하였다. TRZ(20 mg)는 pH 8.5, 0.1 M 중탄산나트륨 완충용액에서 1 mg의 DOTA-NHS-에스터(Macrocyclics, USA)와 혼합되었다. 접합체를 4℃에서 밤새 가볍게 진탕하고 pH 6.5, 1 mM 아세트산나트륨 완충용액에 용리된 PD-10 column을 사용하여 비-접합된 킬레이트로부터 분리하였다. 64CuCl2 (370 MBq)는 1 mM 아세트산나트륨 (pH 5.5)에 녹인 1 mg DOTA-TRZ에 첨가되어 37℃에서 1시간 동안 배양되었다. 64Cu-DOTA-TRZ은 1 mM 아세트산나트륨 완충용액으로 용리된 PD-10 column을 사용하여 정제되었다. ITLC 분석에 따르면 방사성 화학적 순도는 ≥ 98 %였다.
1-11. 64 Cu-DOTA-Trastuzumab의 PET/CT 이미지
PET/CT 이미지는 Siemens Inveon, PET scanner (Siemens Medical Solutions, USA)로 획득하였다. 종양 크기가 그룹 평균 150-200 mm3 에 도달할 때, 64Cu-DOTA-TRZ (150μg, 3.7-7.4 MBq/ 200μl)을 로자탄과 함께 (60 mg/kg/day for 25 days) 또는 없이 정맥 내 주사하였다. PET/CT 스캐닝은 2, 3, 4 및 5일의 4시간 및 12시간에 수행되었다. 마우스는 2.5% 이소플루란(isoflurane)을 사용하여 마취되었고 PET 데이터는 350-650 keV의 에너지 창으로 15분 스캔 타임에서 수집되었다. OSEM2D 재구성 알고리즘을 적용하여 128x128x159의 매트릭스 사이즈로 PET 데이터를 재구성하였다. 복셀(voxel) 크기는 0.776 mm x 0.776 mm x 0.796 mm 였다. CT 이미지를 Inveon system을 사용하여 전체 회전 및 180ㅀ투영으로 PET 15분 후에 획득하였다. Inveon Research Workflow software는 이미지 시각화 및 정량화에 사용되었다.
1-12. 치료 효능 분석
1) 로자탄과 트라스투주맙 병용 요법
로자탄과 트라스트주맙 병용 요법의 위암(NCI-N87) 치료 효능을 확인하기 위하여, 그룹들을 64Cu-TRZ 처리군(n = 7), 로자탄 포함 64Cu-TRZ 처리군(n = 7), 로자탄 단일 처리군(n = 6), TRZ 단일 처리군(n = 6) 및 PBS 처리군 (n = 8)으로 분류하였다. 치료 계획은 로자탄 유(60 mg/kg) 또는 무와 함께 3.7~7.4 MBq /150μg 64Cu-TRZ을 포함하였다. 로자탄은 피하(60 mg/kg for 25 days)로 전달되었고 TRZ(150 μg)는 치료 시작시 정맥 내로 1회 주입되었다.
2) 로자탄과 이리노테칸 병용 요법
로자탄과 이리노테칸 병용 요법의 대장암(CT26) 치료 효능을 확인하기 위하여, 그룹들을 이리노테칸 처리군 (n = 4), 로자탄 포함 이리노테칸 처리군 (n = 4) 으로 분류하였다. 치료 계획은 로자탄 유(60 mg/kg) 또는 무와 함께 20 mg/kg 이리노테칸을 포함하였다. 로자탄은 피하(60 mg/kg for 5일)로 전달되었고 이리노테칸(20 mg/kg)은 치료 시작 시 정맥 내로 1회 주입되었다.
2. 실험결과
2-1. 로자탄에 의한 트라스투주맙의 종양 침투 개선 확인
먼저, 로자탄과 함께 위암 조직에 걸친 TRZ의 미세분포를 평가하였다. 콜라겐 및 히알루론산을 포함하는 ECM의 고발현 때문에 종양 중심부로의 TRZ의 침투가 제한되었다. 이에, 로자탄의 첨가에 따라 종양 조직 내부로의 TRZ 침투가 증가될 수 있는지 여부를 조사하였다.
로자탄의 영향을 평가하기 위해, 40 mg/kg 로자탄(n = 5)과 함께 Alexa 647-TRZ(150μg/100μl, n = 5)를 주입하였다. 도 2A는 로자탄과 병용된 Alexa 647-TRZ의 대표적인 이미지로, 로자탄은 종양 조직 전반에 걸쳐 TRZ의 축적을 향상시켰다.
종양 가장자리, 종양 혈관, 및 전체 종양에서 나타난 TRZ의 형광 강도를 두 그룹 모두에서 정량화한 결과, 도 2B에 나타난 바와 같이, 로자탄과 병용된 TRZ가 전체 종양 섹션(n = 20)에서 Alexa 647 접합된 TRZ를 개선했음을 확인할 수 있었다. Alexa 647-TRZ의 경우, 혈관 및 가장자리의 area under curve (AUC)가 3.78 및 1.87이었고, 로자탄이 병합된 경우에는 4.74 및 3.78로 개선되는 것으로 나타났다 (도 2C 및 도 2D).
2-2. 로자탄에 따른 ECM 성분 감소 확인
위암의 ECM 성분에 대한 로자탄의 영향을 평가하였다. ECM의 주요 구성성분인 콜라겐 및 히알루로난을 염색하였다.
메이슨 트리크롬(masson trichrome) 염색을 통해 로자탄이 콜라겐을 감소시켰고(도 3A). 알시안 블루(alcian blue) 염색을 통해 로자탄이 히알루로난을 감소시켰음을 확인할 수 있다(도 3B). 즉, 로자탄은 ECM 함량을 현저하게 감소시켰음을 확인할 수 있다.
2-3. 64 Cu-Trastuzumab PET 확인
로자탄과 64Cu-TRZ의 병용 잠재력을 더 평가하기 위해, NCI-N87 이종이식 마우스 모델의 64Cu-TRZ 또는 로자탄 병용 64Cu-TRZ에 따른 양전자방출단층촬영술(Positron Emission Tomography, PET) 이미징을 수행하였다(도 4A). PET 스캐닝은 첫 주입 후 5일까지 수행되었다. 로자탄 병용 64Cu-TRZ는 96 h 및 120 h 시점에서 64Cu-TRZ와 비교했을 때 높은 표준 섭취 계수(standard uptake value, SUV)를 나타내어, 통계적으로 유의하게 개선됨을 보여주었다(P < 0.05) (도 4B).
2-4. 병용 치료 (로자탄 병용 64 Cu-TRZ)의 종양 성장 연기 및 생존율 개선 효과 확인
64Cu-TRZ와 로자탄의 병용 처리의 치료 효과를 확인한 결과, 도 5A에서 나타난 바와 같이, 로자탄 병용 64Cu-TRZ 처리군(Cu-64-TRZ+LOS)은 64Cu-TRZ 처리군(Cu-64-TRZ)과 비교하여 종양 성장을 늦추는 것으로 나타났다. 상기 병용 처리군은 또한 로자탄 단독 처리군(LOS)에 비해서도 종양 성장 반응을 늦추었다. 이 데이터는 통계적으로 유의하며, 로자탄 단독 처리군은 대조군에 비해 종양 파괴(tumoricidal) 반응을 보여주었다.
감소된 종양의 성장은 로자탄 처리에 따른 ECM 분해에 의해 64Cu-TRZ의 높은 흡수를 시사한다. 생존율 평가는 로자탄 및 64Cu-TRZ 병용 RIT의 치료적 효과를 증명하는데, 로자탄 병용 64Cu-TRZ의 중앙 생존율은 64Cu-TRZ의 경우보다 더 개선되었다(P < 0.05) (도 5B). 그 결과는 로자탄 및 64Cu-TRZ의 병용 RIT가 치료 잠재력을 가짐을 나타낸다.
2-5. 로자탄에 의한 세툭시맙의 종양 침투 개선 확인
로자탄과 함께 뇌종양, 폐암, 대장암 조직에 걸친 세툭시맙의 미세분포를 평가하였다. 로자탄의 첨가에 따라 각 종양 조직 내부로의 세툭시맙 침투가 증가될 수 있는지 여부를 조사하였다. 로자탄의 영향을 평가하기 위해, 60 mg/kg 로자탄과 함께 Alexa 488-세툭시맙(150μg/100μl)을 주입한 결과, 뇌종양(도 6), 폐암(도 7) 및 대장암(도 8)에서 모두 암 종양 조직 전반에 걸쳐 세툭시맙의 축적을 향상시켰다.
2-6. 로자탄에 의한 아테졸리주맙의 종양 침투 개선 확인
로자탄과 함께 췌장암, 뇌종양, 폐암, 대장암 조직에 걸친 아테졸리주맙의 미세분포를 평가하였다. 로자탄의 첨가에 따라 각 종양 조직 내부로의 아테졸리주맙 침투가 증가될 수 있는지 여부를 조사하였다. 로자탄의 영향을 평가하기 위해, 60 mg/kg 로자탄과 함께 Alexa 647-아테졸리주맙(150μg/100μl)을 주입한 결과, 췌장암(도 9), 뇌종양(도 10), 폐암(도 11) 및 대장암(도 12)에서 모두 암 종양 조직 전반에 걸쳐 아테졸리주맙의 축적을 향상시켰다.
2-7. 로자탄에 의한 리툭시맙의 종양 침투 개선 확인
로자탄과 함께 B-세포 림프종 조직에 걸친 리툭시맙의 미세분포를 평가하였다. 로자탄의 첨가에 따라 각 종양 조직 내부로의 리툭시맙 침투가 증가될 수 있는지 여부를 조사하였다. 로자탄의 영향을 평가하기 위해, 60 mg/kg 로자탄과 함께 Alexa 488-리툭시맙(150μg/100μl)을 주입한 결과, 도 13과 같이 B-세포 림프종 조직 전반에 걸쳐 리툭시맙의 축적을 향상시켰다.
2-8. 병용 치료(로자탄 병용 이리노테칸)의 종양 성장 억제 효과 확인
이리노테칸와 로자탄의 병용 처리의 대장암(CT26) 치료 효과를 확인한 결과, 도 14에서 나타난 바와 같이, 로자탄 병용 이리노테칸 처리군(LOS+Irinotecan)은 이리노테칸 처리군(Irinotecan)과 비교하여 종양 성장을 늦추는 것으로 나타났다. 이 데이터는 통계적으로 유의하며, 이리노테칸와 로자탄의 병용 처리군은 이리노테칸 단일 치료군에 비해 종양 파괴(tumoricidal) 반응을 보여주었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.

Claims (11)

  1. 로자탄(losartan)을 유효성분으로 포함하는, 항암제의 종양 침투력 증진용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은,
    항암치료 보조용 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는, 항암제의 종양 침투력 증진용 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은,
    방사면역치료(Radioimmunotherapy) 보조용 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는, 항암제의 종양 침투력 증진용 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 항암제는 방사선 동위원소가 표지되거나 표지되지 않은 화학항암제, 표적항암제 또는 면역항암제 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 항암제의 종양 침투력 증진용 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 화학항암제는 아베마시클립 (Abemaciclib), 에버롤리무스 (Everolimus), 알페리십 (Alpelisib), 아나스트로졸 (Anastrozole), 파미드론산 (Pamidronic acid), 엑스메스탄(Exemestane), 카페시타빈 (Capecitabine), 에리불린 (Eribulin), 에버롤리무스 (Everolimus), 엑스메스탄 (Exemestane), 토레미펜 (Toremifene), 올라파립 (Olaparib), 팔보시 클립 (Palbociclib), 티오테파 (Thiotepa), 이리노테칸 (Irinotecan), 젬시타민 (Gemcitabine) , 옥살리플라틴 (Oxaliplatin), 보르테조밉(Bortezomib), 시스플라틴(Cisplatin), 파클리탁셀(Paclitaxel), 게피티니브(Gefitinib), 라파티닙(Lapatinib), 소라페닙(Sorafenib), 5-에프유주(플루오로우라실, 5-Fluorouracil) 및 독소루비신(Doxorubicin)으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는, 항암제의 종양 침투력 증진용 조성물.
  6. 제 4 항에 있어서,
    상기 표적항암제는 압식시맙 (abciximab). 아달리무맙 (adalimumab), 바실릭시맙 (basiliximab), 베트로토주맙 (bezlotoxumab), 카나키뉴맙 (canakinumab), 다클리주맙 (daclizumab), 데노스주맙 (denosumab), 이팔리주맙 (efalizumab), 골리무맙 (golimumab), 인플렉트라 (inflectra), 나탈리주맙 (natalizumab), 올라라투맙 (olaratumab). 오말리주맙 (omalizumab), 팔리피주맙 (palivizumab), 파니투무맙 (panitumumab), 트라스투주맙(trastuzumab), 퍼투주맙(pertuzumab), 세툭시맙(cetuximab), 리툭시맙(rituximab), 토실리주맙 (tocilizumab), 시쿠키누맙 (secukinumab), 우스테키누무맙 (ustekinumab), 베바시주맙(Bevacizumab) 및 아벨루맙(Avelumab)으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는, 항암제의 종양 침투력 증진용 조성물.
  7. 제 4 항에 있어서,
    상기 면역항암제는 항 PD-1 항체, 항 PD-L1 항체 및 항 CTLA-4 항체로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는, 항암제의 종양 침투력 증진용 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 면역항암제는 펨브롤리맙(pembrolimab), 니볼루맙(nivolumab), 아테졸리주맙(atezolizumab), 더발루맙(durvalumab) 및 이필리무맙(ipilimumab)으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는, 항암제의 종양 침투력 증진용 조성물.
  9. 로자탄(losartan)과, 방사선 동위원소가 표지되거나 표지되지 않은 화학항암제, 표적항암제 또는 면역항암제 중 어느 하나의 항암제를 포함하는 암질환 치료용 약학조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 로자탄(losartan)은 콜라겐 및 히알루론산을 포함한 세포외 기질(ECM)을 분해하여 항암제의 종양 내 침투력을 증진시킨 것을 특징으로 하는 암질환 치료용 약학조성물.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 암질환은 위암, 폐암, 뇌종양, 림프종, 대장암, 췌장암 및 유방암으로 이루어진 어느 하나의 암질환인 것을 특징으로 하는 암질환 치료용 약학조성물.
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