KR20220048021A - 제3자 바이러스-특이적 t 세포 조성물, 이의 제조방법 및 이의 항바이러스 예방에서의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대상체에서 바이러스 감염을 예방하고/예방하거나 잠복성 바이러스의 재활성화를 방지하기 위한 조성물 및 방법을 포함한다. 상기 방법은 제3자 공여자 및/또는 공여자 미니은행 및/또는 공여자 은행으로부터의 적어도 1종의 항원-특이적 T 세포주를 대상체에게 예방적으로 투여함을 포함한다. 대상체는 이식(예를 들면, 조직, 고형 장기 또는 골수 이식)을 받은 환자, 또는 상기 이식이 필요하거나, 면역 억제되었거나, 면역 억제 요법이 필요한 환자일 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 8월 16일에 출원된 미국 가특허출원 제62/887,806호에 대해 우선권을 주장하고, 상기 가특허출원은 이의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
기술분야
본 발명의 양태들은 적어도 세포 생물학, 분자 생물학, 면역학 및 의학 분야에 관한 것이다.
바이러스 감염은, 다양한 장애에 대해 선택되는 치료인 동종 조혈 줄기 세포 이식(동종-HSCT) 후의 이환 및 사망의 심각한 원인이다. 그러나, 이식 후의 이식편 대 숙주 질환(GVHD), 1차 질환 재발 및 바이러스 감염이 이환 및 사망의 주요 원인으로 남아 있다. 바이러스 병원체와 관련된 감염에는 CMV, BK 바이러스(BKV) 및 아데노바이러스(AdV)가 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 바이러스 감염은 동종 이식편 수여자의 대다수에서 검출된다. 항바이러스 약물은 일부 바이러스에 대해 사용할 수 있지만 항상 효과적인 것은 아니므로, 신규한 요법에 대한 필요성이 강조된다. 상기 바이러스 감염을 치료하기 위한 한 가지 전략은 입양 면역 요법, 예를 들면 입양 T 세포 이식이다.
입양 면역 요법은, 질환 관련 세포의 인식, 표적화 및 파괴를 목적으로, 질환-특이적 및/또는 조작된 세포, 예를 들면 T 세포(예를 들면, 항원-특이적 T 세포 또는 키메라 항원 수용체(CAR)-발현 T 세포)를 개인에 이식하거나 주입함을 포함한다. 입양 면역 요법은 암, 이식 후 림프 증식성 장애, 감염성 질환(예를 들면, 바이러스 및 기타 병원성 감염) 및 자가 면역 질환을 포함하는 많은 질환 및 장애의 치료를 위한 유망한 접근 방식이 되었다.
입양 면역 요법에는 두 가지 주요 유형이 있다. 자가 면역 요법은 환자로부터 T 세포(예를 들면, 항원-특이적 T 세포)와 같은 세포의 단리, 생성 및/또는 증식, 및 필요시 동일한 환자에게 재투여하기 위한 환자-채취 세포의 저장을 포함한다. 동종 면역 요법에는 환자 및 건강한 공여자라는 두 명의 개인이 수반된다. T 세포(예를 들면, 항원-특이적 T 세포)와 같은 세포는 건강한 공여자로부터 단리된 다음 생성 및/또는 증식되어, 여러 HLA 대립 유전자를 기반으로 하여 일치하는(또는 부분적으로 일치하는) 인간 백혈구 항원(HLA)이 있는 환자에게 투여된다. HLA는 인간 주조직 적합성 복합체(MHC)라고도 한다. 이러한 접근 방식을 사용하면, 줄기 세포 공여자로부터 세포를 추출하고, 생체외에서 바이러스-특이적 집단을 증식시키고, 마지막으로 T 세포 생성물을 줄기 세포 이식 수여자에게 주입하여, 수여자의 바이러스 감염을 치료할 수 있다. 예를 들면, Adv, EBV, CMV, BK 또는 HHV6을 표적으로 하는 시험관내 증식된 공여자 유래 바이러스-특이적 T 세포는, 바이러스 감염이 있는 줄기 세포 이식 환자에게 입양 이식시 안전하고 효과적인 것으로 나타났다(Gerdemann et al., 2012). 이러한 바이러스를 표적으로 하는 제3자 공여자 유래 바이러스-특이적 T 세포도 안전한 것으로 나타났지만, 진행 중인 바이러스 감염을 치료하는 데에만 적합한 것으로 간주된다. 이는 제3자 바이러스-특이적 T 세포 및 제3자 세포에서 발생된 기타 세포 요법이 수여자의 면역계에 의해 비자가적 것으로 인식되어 거부될 것으로 예상되기 때문이다.
바이러스 감염, 예를 들면, Adv, EBV, CMV, BK, HHV6, HSV-1, HSV-2, HHV8, HBV, 인플루엔자, 파라인플루엔자, HMPV, VZV 등도, 이식 요법, 예를 들면, 연령(젊은 연령(young age) 또는 고령), 면역 결핍, 또는 특정 암 또는 자가 면역 질환에 대한 면역 억제 요법으로의 치료 이외의 이유로 면역 손상된 환자에 대한 우려이다. 면역 손상된 환자에서 바이러스 감염으로 인해 발생하는 이환 및 사망의 다양한 원인을 보다 잘 억제하거나 예방하는 요법을 당업계에서 필요로 한다. 본 발명은 이러한 요구 사항 및 기타 요구 사항을 해결한다.
본 발명은 제3자 동종 T 세포 요법의 예방적 투여를 통한 바이러스 감염 또는 잠복성 바이러스의 재활성화를 예방 또는 억제하는 방법을 포함한다. 양태들에서, 본 발명의 방법은 다클론성 제3자 T 세포주인 제1 항원-특이적 T 세포주를 환자에게 예방적으로 투여함을 포함하고, 상기 T 세포주는 1종 이상의 바이러스 항원에 대한 항원 특이성을 포함한다. 양태들에서, T 세포주는 2개 이상의 HLA 대립 유전자에 대해 환자의 HLA 유형과 일치하는 HLA 유형을 포함한다. 양태들에서, 예방적 투여는, T 세포주의 투여시 환자가 활성 바이러스 감염 또는 잠복성 바이러스의 재활성화의 증거를 나타내지 않게 하는 것이다. 예를 들면, 양태들에서, 환자는 하나 이상의 바이러스에 대해 특이적인 T 세포를 갖는 다클론성 제3자 T 세포주가 투여되고, 상기 환자는 1종 이상의 바이러스에 대한 활성 감염이 없거나, 상기 환자는 어떠한 활동성 바이러스 감염도 없다. 양태들에서, 환자는 T 세포주의 투여시 검출 가능한 바이러스혈증 또는 바이러스뇨증이 없다.
양태들에서, 환자는 바이러스 감염되거나 잠복성 바이러스가 재활성화된 일반 인구의 평균 개인보다 위험이 더 높다. 예를 들면, 양태들에서, 바이러스 감염은 상기 감염이 일반 인구의 평균 개인에게 야기하는 것보다 더 큰 위험을 환자의 건강 또는 생명에 야기한다. 양태들에서, 환자는 혈액 μL당 약 1,200개 미만, 약 1,000개 미만, 약 900개 미만, 약 800개 미만, 약 700개 미만, 약 600개 미만 또는 약 500개 미만의 절대 림프구 수를 갖는다. 양태들에서, 환자는 내인성 T 세포가 부족하다. 양태들에서, 환자는 AdV, BKV, CMV, EBV, HHV6, HHV8, RSV, 인플루엔자, 파라인플루엔자(PIV), 인간 메타뉴모바이러스(hMPV), SARS-CoV-2 및 HBV 중 어느 하나 이상에 대해 혈청반응 양성이다.
양태들에서, 환자는 면역 손상되어 있다. 양태들에서, 환자는 질환 또는 병태로 인해, 질환 또는 병태를 치료하기 위해 환자가 받은 치료로 인해 또는 연령에 기인하여 면역 손상되어 있다. 양태들에서, 환자는 조혈 줄기 세포 이식(HSCT), 고형 장기 이식 또는 조직 이식을 받을 예정이거나 이를 받았다. 양태들에서, 대상체는 HSCT 요법, 고형 장기 이식 또는 조직 이식을 필요로 한다. 예를 들면, 양태들에서, 환자는 신장, 간, 심장, 심장 판막, 폐, 췌장, 장, 각막, 근골격, 결합 조직, 피부, 손 또는 안면 이식이 필요하거나 이식을 받았다. 양태들에서, 환자는 이식 거부를 방지하기 위해 면역 억제 요법을 받고 있다. 양태들에서, 대상체는 암, 예를 들면 백혈병, 골수종 또는 림프종이 있다. 양태들에서, 대상체는 암에 걸렸고, HSCT가 필요하다. 양태들에서, 대상체는 하나 이상의 비악성 질환이 있고, HSCT가 필요하다. 예를 들면, 양태들에서, 대상체는 재생불량성 빈혈, 골수이형성 증후군 또는 면역 결핍 증후군이 있다. 양태들에서, 대상체는 암 치료로서 면역 억제 또는 화학요법 요법을 받고 있다.
양태들에서, 질환 또는 병태를 치료하기 위해 환자가 받은 치료는 감소된 강도 조절(conditioning), 골수파괴 조절, 비골수파괴 조절, 화학요법 및 면역 억제 약물로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
양태들에서, 환자는 연령에 기인하여, 예를 들면, 젊은 연령 또는 고령에 기인하여 면역 손상되어 있다. 양태들에서, 환자는 1세 미만, 9개월 미만, 6개월 미만, 3개월 미만 또는 1개월 미만이다. 양태들에서, 환자는 65세 초과, 70세 초과, 75세 초과 또는 80세 초과이다.
양태들에서, 환자는 면역 결핍 병태를 갖는다. 예를 들면, 양태들에서, 대상체는 1차 면역 결핍, 예를 들면 1차 면역 결핍 질환(PIDD)을 갖는다. 양태들에서, 환자는 후천성 면역 결핍 병태를 갖는다. 양태들에서, 대상체는 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 감염을 갖고/갖거나 대상체는 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)을 갖는다.
양태들에서, 제3자 동종 T 세포 요법의 예방적 투여를 통해 바이러스 감염 또는 잠복성 바이러스의 재활성화를 예방 또는 억제하기 위한 본원에 제공되는 방법은 제1 다클론성 제3자 항원-특이적 T 세포를 예방적으로 투여함을 포함하고, 상기 T 세포주는 환자에게 복수회(예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상) 투여된다. 예를 들면, 양태들에서, 제1 항원-특이적 T 세포주는 제1 투여 4 내지 12주 후에 제2 투여로 환자에게 투여된다. 양태들에서, 제1 항원-특이적 T 세포주는 제1 투여 약 4 내지 12주 후에 제2 투여로 환자에게 투여된다. 양태들에서, 제1 항원-특이적 T 세포주는 4 내지 12주마다, 예를 들면, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다, 9주마다, 10주마다, 11주마다 또는 12주마다 환자에게 투여된다. 양태들에서, 제1 항원-특이적 T 세포주는 약 4 내지 12주마다, 예를 들면, 약 4주마다, 약 5주마다, 약 6주마다, 약 7주마다, 약 8주마다, 약 9주마다, 약 10주마다, 약 11주마다 또는 약 12주마다 환자에게 투여된다. 양태들에서, 제1 항원-특이적 T 세포주의 투여들 사이의 시간은 다양하다. 예를 들면, 양태들에서, 제1 항원-특이적 T 세포주의 제1 투여 후, 환자는 T 세포주의 지속성에 대해 모니터링되고/되거나 바이러스혈증 및/또는 바이러스뇨증에 대해 모니터링되고, 이에 따라 제1 항원-특이적 T 세포주가 후속 투여로 투여된다. 양태들에서, 제1 항원-특이적 T 세포주는, 대상체가 바이러스 감염 또는 잠복성 바이러스의 재활성화의 위험 및/또는 높은 위험에 있는 시간 동안 그리고/또는 환자가 더 이상 면역 손상되지 않을 때까지 대상체에게 반복적으로 투여된다.
양태들에서, 제1 항원-특이적 T 세포주의 다중 투여에 대한 대안으로서 또는 이에 추가하여, 제1 항원-특이적 T 세포주가 특이적인 항원에 상응하는 펩티드 또는 전체 항원을 포함하는 조성물이 환자에게 투여된다. 양태들에서, 조성물은 제1 항원-특이적 T 세포주 이후에 투여된다. 양태들에서, 펩티드 또는 전체 항원을 포함하는 조성물은 제1 항원-특이적 T 세포주의 투여 4 내지 12주 후에 대상체에게 투여된다. 양태들에서, 펩티드 또는 전체 항원을 포함하는 조성물은 제1 항원-특이적 T 세포주의 투여 약 4 내지 약 12주 후에 대상체에게 투여된다. 양태들에서, 조성물은 제1 항원-특이적 T 세포주 이후에 복수회 투여된다. 예를 들면, 양태들에서, 펩티드 또는 전체 항원을 포함하는 조성물은 제1 항원-특이적 T 세포주의 투여 후 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다, 9주마다, 10주마다, 11주마다 또는 12주마다 대상체에게 투여된다. 양태들에서, 펩티드 또는 전체 항원을 포함하는 조성물은 제1 항원-특이적 T 세포주의 투여 후 약 4주마다, 약 5주마다, 약 6주마다, 약 7주마다, 약 8주마다, 약 9주마다, 약 10주마다, 약 11주마다 또는 약 12주마다 대상체에게 투여된다. 양태들에서, 펩티드 또는 전체 항원을 포함하는 조성물은 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상 투여된다. 양태들에서, 펩티드 또는 전체 항원을 포함하는 조성물은 제1 항원-특이적 T 세포주가 대상체에게 투여된 후에 투여되고, 대상체가 바이러스 감염 또는 잠복성 바이러스의 재활성화의 위험이 있고/있거나 위험이 높은 시간 동안 그리고/또는 환자가 더 이상 면역 손상된 상태가 아닐 때까지 반복적으로 투여된다. 양태들에서, 펩티드 또는 전체 항원을 포함하는 조성물은 애주번트를 추가로 포함한다.
양태들에서, 본원에 제공되는 방법은 하나 이상의 제2 항원-특이적 T 세포주를 환자에게 투여함; 또는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10종 이상의 제2 항원-특이적 T 세포주를 환자에게 투여함을 추가로 포함한다. 양태들에서, 제1 항원-특이적 T 세포주 및 제2 항원-특이적 T 세포주는 환자에게 동시에 또는 순차적으로 투여된다. 양태들에서, 하나 이상의 제2 항원-특이적 T 세포주는 환자에게 복수회 투여된다. 예를 들면, 양태들에서, 하나 이상의 제2 항원-특이적 T 세포주는 4 내지 12주마다, 예를 들면, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 7주마다, 8주마다, 9주마다, 10주마다, 11주마다 또는 12주마다 환자에게 투여된다. 양태들에서, 하나 이상의 제2 항원-특이적 T 세포주는 약 4 내지 12주마다, 예를 들면, 약 4주마다, 약 5주마다, 약 6주마다, 약 7주마다, 약 8주마다, 약 9주마다, 약 10주마다, 약 11주마다 또는 약 12주마다 환자에게 투여된다. 양태들에서, 환자가 더 이상 면역 손상된 상태가 아닐 때까지 하나 이상의 제2 항원-특이적 T 세포주가 투여된다. 양태들에서, 제2 항원-특이적 T 세포주는 제1 항원-특이적 T 세포주와 동일하지만 상이한 공여자로부터 발생된 항원 특이성을 포함한다. 양태들에서, 제2 항원-특이적 T 세포주는 제1 항원-특이적 T 세포주와 동일한 항원 특이성의 일부를 포함한다. 양태들에서, 제2 항원-특이적 T 세포주는 제1 항원-특이적 T 세포주와 상이한 항원 특이성을 포함한다. 양태들에서, 환자와 제1 항원-특이적 T 세포주 및/또는 임의의 제2 항원-특이적 T 세포주와의 사이에 일치하는 2개 이상의 HLA 대립 유전자는 적어도 2개의 HLA 클래스 I 대립 유전자; 적어도 2개의 HLA 클래스 II 대립 유전자; 또는 적어도 1개의 HLA 클래스 I 대립 유전자 및 적어도 1개의 HLA 클래스 II 대립 유전자를 포함한다. 양태들에서, HLA 유형은 HLA-A, HLA-B, HLA-DR 및/또는 HLA-DQ이다.
양태들에서, 제3자 VST는 유전적으로 개질되지 않았다. 양태들에서, 제3자 VST는 숙주 면역 세포에 의한 인식 및 거부를 감소시키도록 개질되지 않았다. 예를 들면, 양태들에서, 제3자 VST는 VST 세포 표면으로부터 HLA 및/또는 TCR 분자를 제거하도록 개질되지 않았다.
양태들에서, 본 발명은 제3자 동종 T 세포 요법의 예방적 투여를 통해 바이러스 감염 또는 잠복성 바이러스의 재활성화를 예방 또는 억제하는 방법으로서, 제1 다클론성 제3자 항원-특이적 T 세포를 예방적으로 투여함을 포함하는 방법을 제공하고, 상기 바이러스 감염은 EBV, CMV, 아데노바이러스, BK, JC 바이러스, HHV6, RSV, 인플루엔자, 파라인플루엔자, 보카바이러스, 코로나바이러스(예를 들면, SARS-CoV-2), LCMV, 유행성 이하선염, 홍역, 인간 메타뉴모바이러스, 파보바이러스 B, 로타바이러스, 메르켈 세포 바이러스, 단순 포진 바이러스, HPV, HIV, HTLV1, HHV8 및 웨스트 나일 바이러스, 지카 바이러스 및 에볼라로부터 선택되는 바이러스로 인한 것이다. 양태들에서, 제1 항원-특이적 T 세포주 및/또는 제2 항원-특이적 T 세포주는 단일 바이러스로부터의 적어도 1종의 항원 또는 이의 일부에 대한 항원 특이성을 포함한다. 양태들에서, 단일 바이러스는 EBV, CMV, 아데노바이러스, BK, JC 바이러스, HHV6, RSV, 인플루엔자, 파라인플루엔자, 보카바이러스, 코로나바이러스, LCMV, 유행성 이하선염, 홍역, 인간 메타뉴모바이러스, 파보바이러스 B, 로타바이러스, 메르켈 세포 바이러스, 단순 포진 바이러스, HPV, HIV, HTLV1, HHV8 및 웨스트 나일 바이러스, 지카 바이러스 및 에볼라로부터 선택된다. 특정 양태에서, 단일 바이러스는 HBV 또는 HHV8이다. 양태들에서, 제1 항원-특이적 T 세포주는 단일 바이러스로부터의 2종 이상의 항원 또는 이의 일부에 대한 특이성을 포함한다.
양태들에서, 본 발명은 제3자 동종 T 세포 요법의 예방적 투여를 통해 바이러스 감염 또는 잠복성 바이러스의 재활성화를 예방 또는 억제하는 방법으로서, 제1 다클론성 제3자 항원-특이적 T 세포를 예방적으로 투여함을 포함하는 방법을 제공하고, 상기 제1 항원-특이적 T 세포주는 1 내지 10종의 상이한 바이러스로부터의 적어도 1종의 항원 또는 이의 일부에 대한 항원 특이성을 포함한다. 양태들에서, 제1 항원-특이적 T 세포주는 적어도 2종의 상이한 바이러스 각각으로부터의 2 내지 5종의 항원 또는 적어도 2종의 상이한 바이러스 각각으로부터의 2 내지 5종의 항원의 적어도 일부에 대한 항원 특이성을 포함한다. 양태들에서, 제2 항원-특이적 T 세포주는 1 내지 10종의 상이한 바이러스로부터의 적어도 1종의 항원 또는 이의 일부에 대한 항원 특이성을 포함한다. 양태들에서, 제2 항원-특이적 T 세포주는 적어도 2종의 상이한 바이러스 각각으로부터의 2 내지 5종의 항원 또는 적어도 2종의 상이한 바이러스 각각으로부터의 2 내지 5종의 항원의 적어도 일부에 대한 항원 특이성을 포함한다.
양태들에서, 항원은 EBV, CMV, 아데노바이러스, BK, JC 바이러스, HHV6, RSV, 인플루엔자, 파라인플루엔자, 보카바이러스, 코로나바이러스, LCMV, 유행성 이하선염, 홍역, 인간 메타뉴모바이러스(HMPV), 파보바이러스 B, 로타바이러스, 메르켈 세포 바이러스, 단순 포진 바이러스, HPV, HIV, HTLV1, HHV8, 웨스트 나일 바이러스, 지카 바이러스 및 에볼라로부터 선택되는 바이러스로부터의 바이러스 항원이다. 양태들에서, 제1 항원-특이적 T 세포 및/또는 제2 항원-특이적 T 세포는 RSV, 인플루엔자, 파라인플루엔자 및 HMPV 바이러스 각각으로부터의 적어도 1종의 항원에 대한 특이성을 포함한다. 양태들에서, 인플루엔자 항원은 인플루엔자 A 항원 NP1, MP1 및 이들의 조합으로부터 선택되고; RSV 항원은 N, F 및 이들의 조합으로부터 선택되고; hMPV 항원은 F, N, M2-1, M 및 이들의 조합으로부터 선택되고; PIV 항원은 M, HN, N, F 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
양태들에서, 제1 항원-특이적 T 세포 및/또는 제2 항원-특이적 T 세포는 EBV, CMV, 아데노바이러스, BK 또는 HHV6 바이러스 각각으로부터의 적어도 1종의 항원에 대한 특이성을 포함한다. 양태들에서, EBV 항원은 LMP2, EBNA1, BZLF1 및 이들의 조합으로부터 선택되고; CMV 항원은 IE1, pp65 및 이들의 조합으로부터 선택되고; 아데노바이러스 항원은 헥손, 펜톤 및 이들의 조합으로부터 선택되고; BK 바이러스 항원은 VP1, Large T 및 이들의 조합으로부터 선택되고; HHV6 항원은 U90, U11, U14 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
양태들에서, 제1 항원-특이적 T 세포 및/또는 제2 항원-특이적 T 세포는 HBV로부터의 적어도 1종의 항원에 대한 특이성을 포함한다. 양태들에서, HHV8으로부터의 항원은 LANA-1(ORF3); LANA-2(vIRF3, K10.5); vCYC(ORF72); RTA(ORF50); vFLIP(ORF71); Kaposin(ORF12, K12); gB(ORF8); MIR1(K3); SSB(ORF6); TS(ORF70) 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
양태들에서, 제1 항원-특이적 T 세포 및/또는 제2 항원-특이적 T 세포는 HHV8로부터의 적어도 1종의 항원에 대한 특이성을 포함한다. 양태들에서, HBV로부터의 항원은 HBV 코어 항원, HBV 표면 항원, 및 HBV 코어 항원과 HBV 표면 항원의 조합으로부터 선택된다.
양태들에서, 본원에 제공되는 방법에 사용하기 위해 본원에 제공되는 항원-특이적 T 세포는, 항원 또는 이의 일부의 존재 하에, 2개 이상의 HLA 대립 유전자에 대해 환자의 HLA 유형과 일치하는 HLA 유형을 갖는 적합한 공여자로부터의 단핵 세포를 배양함으로써 생성된다. 양태들에서, 항원-특이적 T 세포는, 항원 또는 이의 일부에 걸쳐 있는 펩믹스의 존재 하에, 2개 이상의 HLA 대립 유전자에 대해 환자의 HLA 유형과 일치하는 HLA 유형을 갖는 적합한 공여자로부터의 단핵 세포를 배양함으로써 생성된다. 양태들에서, 배양은 IL4 및 IL7의 존재 하에 이루어진다. 양태들에서, 펩믹스는 15mer 펩티드를 포함한다. 양태들에서, 항원에 걸쳐 있는 펩믹스의 펩티드는 서열에서 11개의 아미노산이 중첩된다. 양태들에서, 본원에 제공되는 방법에 사용하기 위해 본원에 제공되는 항원-특이적 T 세포는, 항원 또는 이의 일부의 존재 하에, 2개 이상의 HLA 대립 유전자에 대해 환자의 HLA 유형과 일치하는 HLA 유형을 갖는 적합한 공여자로부터의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 배양함으로써 생성된다. 양태들에서, 항원-특이적 T 세포는, 항원 또는 이의 일부에 걸쳐 있는 펩믹스의 존재 하에, 2개 이상의 HLA 대립 유전자에 대해 환자의 HLA 유형과 일치하는 HLA 유형을 갖는 적합한 공여자로부터의 PBMC를 배양함으로써 생성된다. 양태들에서, 배양은 IL4 및 IL7의 존재 하에 이루어진다. 양태들에서, 펩믹스는 15mer 펩티드를 포함한다. 양태들에서, 항원에 걸쳐 있는 펩믹스 중의 펩티드는 서열에서 11개의 아미노산이 중첩된다. 양태들에서, 본 발명은 제3자 동종 T 세포 요법의 예방적 투여를 통해 바이러스 감염 또는 잠복성 바이러스의 재활성화를 예방 또는 억제하는 방법으로서, 제1 다클론성 제3자 항원-특이적 T 세포 및 임의로 하나 이상의 제2 다클론성 제3자 항원-특이적 T 세포주를 예방적으로 투여함을 포함하는 방법을 제공하고, 상기 제1 T 세포주 및/또는 각각의 제2 T 세포주 중 하나 이상은 적어도 약 4주, 적어도 약 6주, 적어도 약 8주, 적어도 약 10주 또는 적어도 약 12주 동안 생체내에 잔류한다. 양태들에서, 제1 T 세포주 및/또는 각각의 제2 T 세포주 중 하나 이상은 적어도 약 4주, 적어도 약 6주, 적어도 약 8주, 적어도 약 10주 또는 적어도 약 12주 동안 환자에서 어떠한 활동성 감염도 없이 생체내에 잔류한다. 예를 들면, 일부 양태에서, 제1 T 세포주 및/또는 각각의 제2 T 세포주 중 하나 이상은 4주, 6주, 8주, 10주, 12주 또는 12주 초과 동안 생체내에 잔류한다. 양태들에서, 제1 T 세포주 및/또는 각각의 제2 T 세포주 중 하나 이상은 4주, 6주, 8주, 10주, 12주 또는 12주 초과 동안 환자에서 어떠한 활동성 감염도 없이 생체내에 잔류한다.
이하의 도면들은 본 명세서의 일부를 형성하고 본 발명의 특정 측면들을 추가로 설명하기 위해 포함된다. 본 발명은 이들 도면 중 하나 이상을 본원에 제시된 명세서 양태들의 상세한 설명과 함께 참조함으로써 보다 더 잘 이해될 수 있다.
도 1은 항원-특이적 T 세포주의 일반적인 제조 개념을 나타내는 개략도이다.
도 2는 항원-특이적 T 세포주의 제조 순서도이다.
도 3a 내지 3d. 발생된 CMVST 세포주의 특성 및 스크리닝된 대상체와의 일치 정도 (3a) 트리판 블루 배제를 사용한 세포 계수를 기반으로 20일의 기간 동안 달성된 CMVST의 T 세포 증식. (n = 8). IE1 및 pp65 항원에 걸쳐 있는 펩믹스로 CMVST를 밤새 자극한 후 IFN-γ ELISpot 검정에 의해 측정된 (3b) 동결 보존일(평균±SEM, n = 8) 및 (3c) 항원-특이적 T 세포의 빈도에 따른 증식된 CMVST 세포주의 표현형. 결과는 플레이팅된 2x105 VST당 스폿 형성 세포(SFC)로 보고된다. 총 2:30 SFC/2x105의 CMVST 세포주는 양성으로 간주되었다. (n = 8). (3d) 스크리닝된 환자(n = 29)의 수여자 HLA의 임상 사용에 대해 확인된 CMVST 세포주의 일치하는 (총 8개 중) HLA 항원의 수.
도 4. 거대 세포 바이러스(CMV)에 감염된 개인 환자의 치료 결과. CMVST 주입 2주 전(-2주에 가장 가까운 바이러스 로드 수준), 주입 직전(전) 및 주입 후(후)(2주, 4주 및 6주) 환자의 혈장 CMV 바이러스 로드(IU/mL)에 대한 도시. 화살표는 주입 시점을 나타낸다.
도 5a 및 5b. 생체내에서의 CMV-특이적 T 세포의 빈도. (5a) IE1 및 pp65 바이러스 펩믹스로 밤새 자극한 후 IFN-γ ELISpot 검정에 의해 계측된 주입 전(전) 및 주입 후(후) 말초 혈액 중 CMVST의 빈도. 결과는 5x105 투입 세포당 스폿 형성 세포(SFC)로 표현된다(평균±SEM, n = 10). (5b) 주입된 CMVST의 개인 환자에서의 지속성. CMVST 세포주에 대해 독점적이거나 수여자와 CMVST 세포주 사이에 공유되는 HLA 항원에 대한 제한이 있는 에피토프-특이적 CMV 펩티드로 자극한 후 IFN-γ ELISpot 검정에 의해 계측된 말초 혈액 중 T 세포의 빈도.
도 6은 VST 주입 후 2주 및 4주에 HLA-A2(CMV-특이적), DR13(제3자 VST만) 및 DR3(환자만)과 관련하여 제시된 펩티드에 대한 면역 반응의 상대적 존재를 나타낸다.
도 7은 환자의 BKV 감염을 치료하기 위해 VST를 주입한 후의 BK-특이적 T 세포 증식(막대)에 상응하는 BKV 소변 바이러스 로드(점선)의 감소를 나타낸다.
도 8은 VST 주입 2주 후의 CMV의 재활성화(점선; 소변 바이러스 로드), CMV-특이적 제3자 VST의 증식(막대) 및 12주까지 바이러스 로드의 후속 분해를 보여준다.
도 9a 내지 9e는 다른 바이러스에 대해 치료받은 환자에서 지속되는 제3자 VST의 검출을 나타낸다. 도 9a는 BK에 대해 치료된 환자에서 EBV 및/또는 HHV6-특이적 세포가 VST 주입 후 적어도 3주 동안 검출 가능함을 나타낸다. 도 9b는 BK에 대해 치료된 두 번째 환자에서 CMV-특이적 T 세포가 VST 주입 1주 후에 증식되었고, VST 주입 후 적어도 4주 동안 지속되었음을 나타낸다. 도 9c는 AdV에 대해 치료된 환자에서 CMV-특이적 T 세포가 VST 주입 후 적어도 3주 동안 검출 가능했음을 나타낸다. 도 9d는 AdV에 대해 치료된 다른 환자의 경우 CMV-특이적 T 세포가 VST 주입 2주 후에 증식되었고, VST 주입 후 적어도 4주에 검출 가능했음을 나타낸다. 도 9e는 BK에 대해 치료된 환자에서 CMV-특이적 T 세포가 증식되었고, VST 주입 후 적어도 6주 동안 검출 가능했음을 나타낸다.
도 10은 면역 손상된 개인에서 VST T 세포에 의해 매개되는 예방적 방지의 개략도이다.
도 1은 항원-특이적 T 세포주의 일반적인 제조 개념을 나타내는 개략도이다.
도 2는 항원-특이적 T 세포주의 제조 순서도이다.
도 3a 내지 3d. 발생된 CMVST 세포주의 특성 및 스크리닝된 대상체와의 일치 정도 (3a) 트리판 블루 배제를 사용한 세포 계수를 기반으로 20일의 기간 동안 달성된 CMVST의 T 세포 증식. (n = 8). IE1 및 pp65 항원에 걸쳐 있는 펩믹스로 CMVST를 밤새 자극한 후 IFN-γ ELISpot 검정에 의해 측정된 (3b) 동결 보존일(평균±SEM, n = 8) 및 (3c) 항원-특이적 T 세포의 빈도에 따른 증식된 CMVST 세포주의 표현형. 결과는 플레이팅된 2x105 VST당 스폿 형성 세포(SFC)로 보고된다. 총 2:30 SFC/2x105의 CMVST 세포주는 양성으로 간주되었다. (n = 8). (3d) 스크리닝된 환자(n = 29)의 수여자 HLA의 임상 사용에 대해 확인된 CMVST 세포주의 일치하는 (총 8개 중) HLA 항원의 수.
도 4. 거대 세포 바이러스(CMV)에 감염된 개인 환자의 치료 결과. CMVST 주입 2주 전(-2주에 가장 가까운 바이러스 로드 수준), 주입 직전(전) 및 주입 후(후)(2주, 4주 및 6주) 환자의 혈장 CMV 바이러스 로드(IU/mL)에 대한 도시. 화살표는 주입 시점을 나타낸다.
도 5a 및 5b. 생체내에서의 CMV-특이적 T 세포의 빈도. (5a) IE1 및 pp65 바이러스 펩믹스로 밤새 자극한 후 IFN-γ ELISpot 검정에 의해 계측된 주입 전(전) 및 주입 후(후) 말초 혈액 중 CMVST의 빈도. 결과는 5x105 투입 세포당 스폿 형성 세포(SFC)로 표현된다(평균±SEM, n = 10). (5b) 주입된 CMVST의 개인 환자에서의 지속성. CMVST 세포주에 대해 독점적이거나 수여자와 CMVST 세포주 사이에 공유되는 HLA 항원에 대한 제한이 있는 에피토프-특이적 CMV 펩티드로 자극한 후 IFN-γ ELISpot 검정에 의해 계측된 말초 혈액 중 T 세포의 빈도.
도 6은 VST 주입 후 2주 및 4주에 HLA-A2(CMV-특이적), DR13(제3자 VST만) 및 DR3(환자만)과 관련하여 제시된 펩티드에 대한 면역 반응의 상대적 존재를 나타낸다.
도 7은 환자의 BKV 감염을 치료하기 위해 VST를 주입한 후의 BK-특이적 T 세포 증식(막대)에 상응하는 BKV 소변 바이러스 로드(점선)의 감소를 나타낸다.
도 8은 VST 주입 2주 후의 CMV의 재활성화(점선; 소변 바이러스 로드), CMV-특이적 제3자 VST의 증식(막대) 및 12주까지 바이러스 로드의 후속 분해를 보여준다.
도 9a 내지 9e는 다른 바이러스에 대해 치료받은 환자에서 지속되는 제3자 VST의 검출을 나타낸다. 도 9a는 BK에 대해 치료된 환자에서 EBV 및/또는 HHV6-특이적 세포가 VST 주입 후 적어도 3주 동안 검출 가능함을 나타낸다. 도 9b는 BK에 대해 치료된 두 번째 환자에서 CMV-특이적 T 세포가 VST 주입 1주 후에 증식되었고, VST 주입 후 적어도 4주 동안 지속되었음을 나타낸다. 도 9c는 AdV에 대해 치료된 환자에서 CMV-특이적 T 세포가 VST 주입 후 적어도 3주 동안 검출 가능했음을 나타낸다. 도 9d는 AdV에 대해 치료된 다른 환자의 경우 CMV-특이적 T 세포가 VST 주입 2주 후에 증식되었고, VST 주입 후 적어도 4주에 검출 가능했음을 나타낸다. 도 9e는 BK에 대해 치료된 환자에서 CMV-특이적 T 세포가 증식되었고, VST 주입 후 적어도 6주 동안 검출 가능했음을 나타낸다.
도 10은 면역 손상된 개인에서 VST T 세포에 의해 매개되는 예방적 방지의 개략도이다.
본 발명의 상세한 내용은 하기 첨부되는 설명에 기재되어 있다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료가 지금부터 개시된다. 본 발명의 다른 특징적인 구성, 목적 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백할 것이다. 본원 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 단수 형태는 복수도 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 인용된 모든 특허 및 간행물은 이들의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
HSCT는 급성 백혈병을 포함하는 생명을 위협하는 조혈 악성 종양, 및 재생 불량성 빈혈, 골수이형성 증후군 및 면역 결핍 증후군을 포함하는 비악성 질환에 대한 잠재적인 치료 요법이다. 그러나, HSCT와 관련된 예비 레지멘(regimen)은 세포 및 면역계의 체액 성분에 심각한 결핍을 초래하여 환자를 바이러스 감염에 취약하게 만든다. 감염 위험 및 감염성 증후군의 범위는 이식 유형(동종 이식의 경우 위험이 더 높음); 동종 공여자의 유형(혈연이 없거나 일치하지 않는 공여자의 경우 위험이 더 높음); 조절 레지멘의 유형(집약적 골수파괴 레지멘의 경우 위험이 더 높음); 줄기 세포 이식편의 유형(제대혈의 경우 위험이 더 높음); 이식편 조작의 유형(T 세포 고갈의 경우 위험이 더 높음) 및 항흉선세포 글로불린(ATG)과 같은 면역 억제 약물의 사용에 따라 상이하다. 그럼에도 불구하고, 바이러스 합병증은 동종 HSCT(동종-HSCT) 수여자의 이환 및 비재발 사망의 주요 원인 중 하나로 남아 있다.
HSCT 수여자에서의 항바이러스 예방제는 빈약하고(sparse), 독성이고, 근본적인 결핍, 즉 내인성 면역의 부족을 해결하지 못하므로, 모든 부여된 이익은 환자를 일시적으로 재발 위험에 빠뜨리는 경향이 있다. Cutler et al. 2005. 따라서, 안전하고 효과적인 신규한 예방 전략에 대한 충족되지 않은 요구가 있다. 줄기 세포 공여자-유래 VST의 입양 이식은 동종 HSCT 수여자의 감염에 대한 예방적 요법을 제공하려는 시도에서 사용되어 왔다. 그러나, 제3자 동종 VST(즉, 줄기 세포 공여자가 아닌 제3자 공여자로부터 유래한 VST)와 관련하여, 예방적 방법이 아닌 활성 바이러스 감염을 치료하는 방법만이 실현 가능하다는 것이 당업계에 널리 공지되어 있는데, 이는 제3자 세포는 빠르게 거부되고 수여자에서 지속되지 않을 것으로 예상되기 때문이다.
놀랍게도, 본 발명자들은 제3자 동종 VST가, 상기 VST가 특이성을 갖는 활성 바이러스 감염의 부재 하에 수여자에서 지속되고, 증식하는 능력을 보유한다는 것을 발견했다. 사실, 제3자 동종 VST는 수 주 동안 지속되었다가 상기 VST가 특이성을 갖는 바이러스에 감염되거나 상기 바이러스의 재활성화 즉시 증식될 수 있다. 따라서, 본 발명은 제3자 동종 T 세포 요법을 통한 바이러스 감염 또는 잠복성 바이러스의 재활성화를 예방 또는 억제하기 위한 예상치 못한 매우 효율적인 방법을 제공한다. 특히, 본원에 제공되는 방법 및 조성물은 고위험 환자의 위험한 바이러스 감염에 대해 즉시 사용 가능하고 안전하고 효과적인 방지를 제공한다. 이러한 환자 집단에는 동종-HSCT 수여자, 면역 손상된 환자 및 다른 이유로 위험한 바이러스 감염 위험이 높은 환자가 포함된다.
일반적인 방법
본 발명의 실행은, 달리 명시되지 않는 한, 당업계 내에 있는 세포 배양, 분자 생물학(재조합 기술 포함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술을 사용한다. 이러한 기술들은 문헌, 예를 들면 [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, third edition (Sambrook et al., 2001) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (P. Herdewijn, ed., 2004); Animal Cell Culture (R. I. Freshney), ed., 1987); Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir & C. C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller & M. P. Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel et al., eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Manual of Clinical Laboratory Immunology (B. Detrick, N. R. Rose, and J. D. Folds eds., 2006); Immunochemical Protocols (J. Pound, ed., 2003); Lab Manual in Biochemistry: Immunology and Biotechnology (A. Nigam and A. Ayyagari, eds. 2007); Immunology Methods Manual: The Comprehensive Sourcebook of Techniques (Ivan Lefkovits, ed., 1996); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane, eds.,1988)] 등에 충분히 설명되어 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 기재되어 있다. 본 발명의 목적을 위해, 하기 용어들이 이하에 정의된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함하는(comprising)"과 함께 사용되는 경우 단어 "a" 또는 "an"의 사용은 "하나"를 의미할 수 있지만, "하나 이상", "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 이상"의 의미와도 일치한다. 예를 들면, "요소(an element)"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다. 본 발명의 일부 양태는 본 발명의 하나 이상의 요소, 방법 단계 및/또는 방법으로 구성될 수 있거나 본질적으로 구성될 수 있다. 본원에 설명되는 임의의 방법 또는 조성은 본원에 설명된 임의의 다른 방법 또는 조성과 관련하여 구현될 수 있음이 고려된다.
수치의 바로 앞인 경우의 용어 "약"은 상기 수치의 ±0 내지 10%, ±0 내지 10%, ±0 내지 9%, ±0 내지 8%, ±0 내지 7%, ±0 내지 6%, ±0 내지 5%, ±0 내지 4%, ±0 내지 3%, ±0 내지 2%, ±0 내지 1%, ±0 내지 1% 미만 또는 상기 범위 내의 임의의 다른 값 또는 값들의 범위를 의미한다. 예를 들면, "약 40"은 40의 ±0 내지 10%(즉, 36 내지 44)를 의미한다.
용어 "및/또는"은, 달리 명시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하기 위해 본원에서 사용된다.
본원 명세서 전반에 걸쳐, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다(comporise)", "포함하다(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 언급된 단계 또는 요소 또는 단계들 또는 요소들의 그룹을 포함하지만 임의 다른 단계 또는 요소 또는 단계들 또는 요소들의 그룹을 배제하지 않음을 의미하는 것으로 이해된다. "~로 구성되는"은 어구 "~로 구성되는"의 뒤에 오는 모든 것을 포함하고 이로 제한함을 의미한다. 따라서, 어구 "~로 구성되는"은 열거되는 요소들이 요구되거나 필수적이며, 다른 요소가 없을 수 있음을 나타낸다. "본질적으로 ~로 구성되는"은 상기 어구 뒤에 열거되는 모든 요소를 포함하는 것을 의미하고, 열거되는 요소들에 대해 본원에 명시된 활성 또는 작용을 방해하지 않거나 이에 기여하지 않는 다른 요소들로 제한한다. 따라서, 어구 "본질적으로 ~로 구성되는"은 열거된 요소들이 요구되거나 필수적이고, 다른 요소는 임의적이고, 열거된 요소들의 활성 또는 작용에 실질적으로 영향을 미치는지 여부에 따라 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있음을 나타낸다.
용어 "장애"는, 달리 나타내지 않는 한, 본원에서 용어 질환, 병태 또는 질병(illness)을 의미하고, 이들과 상호교환적으로 사용된다.
치료제(예를 들면, 본원에 개시된 항원-특이적 T 세포 생성물 또는 세포주)와 관련하여 사용되는 경우의 "유효량"은 본원에 기재된 바와 같은 대상체에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 효과적인 양이다.
용어 "예를 들면(e.g.)"은 "예를 들면(for example)"을 의미하는 것으로 본원에서 사용되며, 언급된 단계 또는 요소 또는 단계들 또는 요소들의 그룹을 포함하지만 다른 단계 또는 요소 또는 단계들 또는 요소들의 그룹을 배제하지 않는 것으로 이해된다.
"임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하며, 본원에는 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "바이러스 항원"은 자연에서 단백질이고, 바이러스 입자와 밀접하게 회합된 항원을 의미한다. 특정 양태에서, 바이러스 항원은 코트 단백질이다.
바이러스 항원의 구체적인 예는, 적어도, 엡스타인 바 바이러스(EBV), 거대 세포 바이러스(CMV), 아데노바이러스(AdV), BK 바이러스(BKV), JC 바이러스(JCV), 인간 포진 바이러스 6(HHV6), 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 인플루엔자, 파라인플루엔자, 보카바이러스, 코로나바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCMV), 유행성 이하선염, 홍역, 인간 메타뉴모바이러스(HMPV), 파보바이러스 B, 로타바이러스, 메르켈 세포 바이러스, 단순 포진 바이러스(HSV) ),인간 유두종 바이러스(HPV), B형 간염 바이러스(HBV), 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), 인간 T 세포 백혈병 바이러스 1형(HTLV1), 인간 포진 바이러스 8(HHV8), 웨스트 나일 바이러스, 지카 바이러스 및 에볼라 바이러스으로부터 선택되는 바이러스로부터의 항원을 포함한다.
용어 "바이러스-특이적 T 세포" 또는 "VST" 또는 "바이러스-특이적 T 세포주" 또는 "VST 세포주"는 예를 들면 본원에 기재된 바와 같이, 대상체의 외부에서 증식 및/또는 제조되었고, 관심 있는 바이러스 또는 바이러스들에 대해 특이성 및 효능이 있는 T 세포주를 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다. 본원에 제공되는 VST는 제3자 VST이다. 양태들에서, VST는 단클론성 또는 올리고클론성일 수 있다. 특정 양태에서 VST는 다클론성이다. 본원에 기재된 바와 같이, 양태들에서, 바이러스 항원 또는 여러 바이러스 항원들이 말초 혈액 단핵 세포의 선천 T 세포 또는 기억 T 세포에 제시되고, 이에 응답하여 상기 바이러스 항원(들)에 대해 특이성을 갖는 선천 CD4+ 및/또는 CD8+ T 세포 집단이 증식된다. 예를 들면, 적합한 공여자로부터 얻은 PBMC의 샘플에서의 EBV에 대한 바이러스-특이적 T 세포는, EBV 항원(예를 들면, 임의로 MHC에 의해 제시되는, EBV 항원으로부터의 펩티드 에피토프)을 인식(결합)할 수 있으며, 이는 EBV에 대해 특이적인 T 세포의 증식을 유발할 수 있다. 또 다른 예에서, 적합한 공여자로부터 얻은 PBMC의 샘플에서의 BK 바이러스에 대한 바이러스-특이적 T 세포, PBMC의 샘플에서 아데노바이러스에 대한 바이러스-특이적 T 세포는 각각 BK 바이러스 항원 및 아데노바이러스 항원(예를 들면, 임의로 MHC에 의해 제시되는, BK 바이러스 항원 및 아데노바이러스 항원 각각으로부터의 펩티드 에피토프)을 인식하고 결합할 수 있으며, 이는 BK 바이러스에 대해 특이적인 T 세포 및 아데노바이러스에 대해 특이적인 T 세포의 증식을 유발할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "세포 요법 생성물"은 예를 들면 본원에 기재된 바와 같이 대상체 외부에서 증식 및/또는 제조된 세포주를 나타낸다. 예를 들면, 용어 "세포 요법 생성물"은 배양에서 생성된 세포주를 포함한다. 세포주는 효과기 세포를 포함할 수 있거나 이로 본질적으로 구성될 수 있다. 세포주는 T 세포를 포함할 수 있거나 T 세포로 본질적으로 구성될 수 있다. 예를 들면, 용어 "세포 요법 생성물"은 배양 동안 생성된 항원-특이적 T 세포주를 포함한다. 이러한 항원-특이적 T 세포주는 일부 경우에 기억 T 세포의 증식된 집단, 및 나이브 T 세포를 자극하여 생성된 증식된 T 세포 집단을 포함한다. 특히, 양태에서 용어 "세포 요법 생성물"은 바이러스-특이적 T 세포주를 포함한다. 세포주는 단클론성 또는 올리고클론성일 수 있다. 특정 양태에서, 세포주는 다클론성이다. 이러한 다클론성 세포주는 양태에서 다양한 항원 특이성을 갖는 복수의 증식된 세포 집단(예를 들면, 항원-특이적 T 세포)을 포함한다. 예를 들면, 용어 "세포 요법 생성물"에 포함되는 세포주의 하나의 비제한적 예는, T 세포의 복수의 증식된 클론성 집단을 포함하는 바이러스-특이적 T 세포의 다클론성 집단을 포함하고, 이들 중 적어도 2종은 각각 상이한 바이러스 항원에 대해 특이성을 갖는다. 이러한 다클론성 바이러스-특이적 T 세포는 당업계에 공지되어 있으며, WO2011028531, WO2013119947, WO2017049291 및 PCT/US2020/024726을 포함하여 본 발명자들에 의해 출원된 다양한 특허출원에 개시되어 있으며, 상기 특허출원들 각각은 이들의 전문이 인용에 의해 본원에 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "공여자 미니은행"은, 공여자 미니은행이 표적 환자 집단에서 정의된 백분율의 환자에 대해 적어도 하나의 잘 일치하는 세포 요법 생성물(예를 들면, 항원-특이적 T 세포주)을 함유하도록, 다양한 공여자 풀에서 집합적으로 유도된 복수의 세포 요법 생성물(예를 들면, 항원-특이적 T 세포주)을 포함하는 세포 은행을 나타낸다. 예를 들면, 특정 양태에서, 본원에 기재된 공여자 미니은행은 표적 환자 집단(예를 들면, 동종 조혈 줄기 세포 이식 수여자 또는 면역 손상된 대상체)의 적어도 95%에 대해 적어도 하나의 잘 일치하는 세포 요법 생성물(예를 들면, 항원-특이적 T 세포주)을 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "공여자 은행"은 복수의 공여자 미니은행을 나타낸다. 다양한 양태에서, 각각의 전향 환자에 대해 둘 이상의 잘 일치하는 세포 요법 생성물의 가용성을 보장하기 위해, "공여자 은행"에 포함시키기 위한 여러 개의 비-중복 미니은행을 생성하는 것이 유리한다. 세포 은행은 동결 보존될 수 있다. 동결 보존 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들면 접근이 통제된 영역에서 예를 들면 기상 액체 질소에서 -70℃에서 세포 요법 생성물(예를 들면, 항원-특이적 T 세포주)의 저장을 포함할 수 있다. 세포 요법 생성물의 개별 분취를 준비하고 여러 개의 검증된 액체 질소 듀어 내의 용기(예를 들면, 바이알)에 저장할 수 있다. 용기(예를 들면, 바이알)는 검색할 수 있는 고유 식별 번호로 표지될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "환자" 또는 "대상체"는 인간, 가축 및 농장 동물, 및 동물원, 스포츠 및 애완 동물, 예를 들면 개, 말, 고양이, 소, 양, 돼지, 염소, 쥐, 기니피그 또는 비인간 영장류, 예를 들면 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 레서스를 포함하는 임의의 포유동물을 나타내기 위해 상호교환적으로 사용된다. 하나의 바람직한 포유동물은 성인, 어린이 및 노인을 포함하는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "잠재적 공여자"는 본원에 개시된 세포 요법 생성물(예를 들면, 항원-특이적 T 세포)에 의해 표적화될 항원 또는 항원들에 대해 혈청반응 양성인 개인(예를 들면, 건강한 개인)을 나타낸다. 양태들에서, 공여자 풀에 포함될 자격이 있는 모든 잠재적 공여자는 사전 스크리닝되고/되거나 표적 항원(들)에 대해 혈청반응 양성인 것으로 간주된다.
용어 "표적 환자 집단"은 본원에 기재된 세포 요법 생성물(예를 들면, 항원-특이적 T 세포 생성물)을 필요로 하는 복수의 환자(또는 상호교환적으로 "대상체")를 설명하기 위해 본원의 양태에서 사용된다. 양태들에서, 상기 용어는 전 세계적인 동종 HSCT 집단을 포함한다. 양태들에서, 상기 용어는 전체 미국 동종 HSCT 집단을 포함한다. 양태들에서, 상기 용어는 월드와이드 웹 주소 bioinformatics.bethematchclinical.org에서 입수 가능한 국립 골수 공여자 프로그램(National Marrow Donor Program(NMDP)) 데이터베이스에 포함된 모든 환자를 포함한다. 양태들에서, 상기 용어는 월드와이드 웹 주소 ebmt.org/ebmt-patient-registry에서 입수 가능한 유럽 혈액 및 골수 이식 협회(European Society for Blood and Marrow Transplantation(EBMT)) 데이터베이스에 포함된 모든 환자를 포함한다. 양태들에서, 상기 용어는 전체 전세계 동종 HSCT ≤16세 어린이 집단을 포함한다. 양태들에서, 상기 용어는 전체 미국 동종 HSCT ≤16세 어린이 집단을 포함한다. 양태들에서, 상기 용어는 전체 전세계 동종 HSCT ≤5세 어린이 집단을 포함한다. 양태들에서, 상기 용어는 전체 미국 동종 HSCT ≤5세 어린이 집단을 포함한다. 양태들에서, 상기 용어는 전체 전세계 동종 HSCT ≥65세 개인 집단을 포함한다. 양태들에서, 상기 용어는 전체 미국 동종 HSCT ≥65세 개인 집단을 포함한다.
대상체와 관련한 용어 "방지하다(prevent)" 또는 "방지하는"은 상기 대상체가 질환 또는 장애에 걸리지 않게 함 또는 다르게는 상기 대상체에서 발생하는 질환 또는 장애의 중증도를 감소시킴을 나타낸다. 예방적 치료에는 방지가 포함된다. 예를 들면, 방지는, 대상체가 질환에 걸리거나, 바이러스에 감염되거나, 잠복성 바이러스 감염의 재활성화를 겪기 전에, 본원에 개시된 화합물을 상기 대상체에게 투여함을 포함할 수 있다. 양태들에서, 방지는 예방적 치료의 투여가 대상체가 질환에 걸리지 않게 하거나, 대상체가 바이러스에 감염되지 않게 하거나, 잠복성 바이러스가 재활성화되는 것을 방지함을 의미한다. 예방적 치료는 억제도 포함한다. 예를 들면, 바이러스 감염의 억제는 예방적 치료의 투여가 바이러스 감염 이전에 이루어짐을 의미하고, 상기 예방적 치료는 후속 바이러스 감염이 심각한 질환, 이환 또는 사망을 야기하기 전에 후속 바이러스 감염을 억제 및/또는 해결한다. 바이러스 감염의 억제는 예방적 치료의 투여가 잠복성 바이러스의 재활성화 이전이고, 재활성화된 바이러스가 심각한 질환, 이환 또는 사망을 야기하기 전에 재활성화된 바이러스를 억제 및/또는 해결할 것임을 의미한다. 따라서, 바이러스 감염을 "억제"하기 위해 본원에 제공되는 방법은, 바이러스 감염이, 본원에 제공되는 제3자 VST를 사용한 사전 투여되는 예방적 치료에 의해 방지되거나 쉽게 제거됨을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 달리 지시되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환, 장애 또는 병태의 과정의 역전, 완화, 억제, 또는 상기 질환, 장애 또는 병태, 또는 상기 질환, 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 예방을 나타내고, 상기 질환, 장애 또는 병태의 증상 또는 합병증의 발병을 예방하기 위한 본원에 기재된 모든 조성물, 약제학적 조성물 또는 투여 형태의 투여, 상기 증상 또는 합병증의 완화, 또는 상기 질환, 병태 또는 장애의 제거를 포함한다. 일부 경우, 치료는 치유적이거나 개선한다.
본원에서 용어 "제3자"에 대한 언급은 공여자와 동일하지 않은 대상체(예를 들면, 환자)를 의미한다. 따라서, 예를 들면 "제3자 항원-특이적 T 세포 생성물"(예를 들면, 제3자 VST 생성물)을 대상체에게 투여함에 대한 언급은, 상기 생성물이 공여자 조직(예를 들면, 공여자의 혈액으로부터 단리된 PBMC)에서 파생되었고, 대상체(예를 들면, 환자)는 상기 공여자와 동일한 대상체가 아님을 의미한다. 양태들에서, 제3자 항원-특이적 T 세포 생성물은 전향적으로 발생되고 사용할 때까지 저장(예를 들면, 동결 보존)될 수 있다는 점에서 "오프 더 쉘프(off the shelf)" 생성물이다. 이러한 생성물은 자가 세포 생성물 또는 개인화된 공여자 세포 생성물(즉, 대상체에게 세포, 조직 또는 장기를 공여한 동일한 공여자, 또는 다르게는 특정 수준의 HLA 일치를 위해 선택되는 공여자의 세포에서 발생된 세포 생성물)과 달리 이를 필요로 하는 대상체에서 즉시 사용할 수 있다. 따라서, 이러한 생성물은 즉각적인 요법을 필요로 하는 환자에게 지체 없이 투여할 수 있기 때문에 유리하다. 다양한 양태에서, 동종 세포 요법(예를 들면, 동종 항원-특이적 T 세포 요법)은 "제3자" 세포 요법이다. 본원에서 사용되는 용어 "VST"는 바이러스-특이적 T 세포를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "투여하는", "투여하다", "투여" 등은 치료제를, 상기 제제로의 치료를 필요로 하는 대상체에게 전이, 전달, 도입 또는 수송하는 임의의 방식을 나타낸다. 이러한 방식은 안구내, 경구, 국소, 정맥내, 복강내, 근육내, 피내, 비강내 및 피하 투여를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
다양한 양태에서, 용어 "잘 일치하는"은 환자와 세포 요법 생성물이 적어도 2개의 HLA 대립 유전자를 공유하는 (즉, 일치하는) 경우를 설명하기 위해, 주어진 환자 및 주어진 세포 요법 생성물(예를 들면, 항원-특이적 T 세포주)과 관련하여 본원에서 사용된다.
본 발명의 다른 목적, 특징적인 구성 및 이점은 하기의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 특정 실시예는 본 발명의 특정 양태를 나타내지만 단지 예시의 방식으로 제공되는 것으로 이해되어야 하는데, 본 발명의 사상 및 범위 내의 다양한 변경 및 개질이 상기 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이기 때문이다.
다음 논의는 본 발명의 다양한 양태에 관한 것이다. 용어 "발명"은 임의의 특정 양태를 나타내거나 다르게는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 상기 양태들 중 하나 이상이 바람직할 수 있지만, 개시된 양태는 청구범위를 포함하는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되거나 또는 다르게는 사용되어서는 안 된다. 또한, 당업자는 이하의 설명이 광범위하게 적용되며, 임의의 양태에 대한 논의는 해당 양태의 예시를 의미할 뿐이며, 청구범위를 포함하는 본 발명의 범위를 암시하고자 하는 것이 아니고 상기 양태를 한정하는 것임을 이해할 것이다.
개요
면역계는 체내에서 병원체를 인식하고 제거하기 위해 진화한 것으로 오랫동안 이해되어 왔다. 면역계는 "자가(self)"와 "비-자가"를 구별하여 이를 수행한다. 면역 세포는 비-자가로 인식하는 분자, 단백질, 세포 또는 조직에만 반응한다. 비-자가는 병원체를 포함하는 모든 이물질, 및 면역 세포와 면역학적으로 일치하지 않는(상기한 바와 같은 HLA 일치) 생물학적 물질을 포함한다. 따라서, 면역학적으로 일치하지 않는 공여자의 세포 또는 조직은, 면역 세포에 의해 비-자가로 인식되는 신체에 주입되는 경우 해당 면역 세포에 의해 거부(즉, 공격, 파괴 및/또는 제거)된다.
따라서, 면역 손상된 줄기 세포 이식물 수여자와 부분적으로만 일치하는 세포 요법 생성물, 예를 들면 제3자 VST는 공여자의 세포가 이식되어 수여자에서 재생성되기(repopulate) 시작할 때까지만 순환할 것으로 예상되며, 상기 시점은 세포 요법 생성물(예를 들면, VST)이 환자의 재구성된 면역계에 의해 거부되는 시점이다. 제3자 VST는 거부될 것으로 예상되기 때문에, 활성 바이러스 감염, 예를 들면 새로운 감염 또는 이미 재활성화된 잠복성 바이러스 감염을 치료하는 데에만 사용되어 왔다. 즉, 감염 또는 재활성화가 환자에서 검출되면, 바이러스에 대한 즉각적인 대응을 위해 이미 증식되어 감염된 또는 재활성화된 바이러스에 대해 특이적인 제3자 VST를 주입할 수 있으며, 여기서 제3자 VST 거부에 대한 시나리오는 고려되지 않는다. 제3자 세포가 임의의 다른 숙주 환경에서 임의의 방지 목적으로 사용될 수 있기 전에 예상되는 거부 반응은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 실제로 다른 동종 오프-더-쉘프 세포 생성물(예를 들면, 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포 또는 항-종양 T 세포 이식편)은 일반적으로 숙주 면역 세포에 의한 인식 및 거부를 감소시키도록 개질된다(Liu et al., Cell Research (2017); Kagoya et al. 2020). 놀랍게도, 본 발명자들은 본원에 제공되는 제3자 VST가 예방적 방법으로 환자에게 투여될 수 있고, 숙주 면역 세포에 의한 인식을 감소시키는 어떠한 개질 없이도 수 주 동안 순환에 여전히 남아 있을 수 있음을 발견하였다. 또한, 상기 VST는 바이러스 감염 시 또는 투여 수 주 후 잠복성 바이러스의 재활성화 시 증식될 수 있었다. 따라서, 본 발명은 바이러스 감염(재활성화된 잠복성 바이러스 포함)의 효과적인 예방 또는 억제, 및 다중 재투여에 대한 즉각적인 가용성, 표준화 및 가용성의 이점 둘 다를 제공하는 오프-더-쉘프 제3자 VST 생성물을 제공한다.
양태들에서, 본 발명의 VST는 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 적어도 7주, 적어도 8주, 적어도 9주, 적어도 10주, 적어도 11주, 적어도 12주, 적어도 13주, 적어도 14주, 적어도 15주, 적어도 16주, 적어도 17주 또는 적어도 18주 (이들 사이의 모든 범위 및 하위 범위 포함) 동안 수여자에서 순환한다. 일 양태에서, 본 발명의 VST는 적어도 12주 동안 수여자에서 순환한다.
본 발명은 공여자 미니은행(및 복수의 이러한 공여자 미니은행을 포함하는 공여자 은행)을 포함하고, 상기 공여자 미니은행은 적절한 제3자 혈액 공여자로부터 수집된 혈액 샘플로부터 유래된 세포 요법 생성물, 및 질환 또는 장애를 방지하기 위한 상기 세포 요법 생성물(예를 들면, 항원-특이적 T 세포주 생성물, 예를 들면 VST 생성물 포함)의 제조방법, 투여 방법 및 사용 방법을 포함한다. 따라서, 다양한 양태에서, 이러한 공여자 미니은행은, 바이러스 감염, 질환 및/또는 장애를 방지 및/또는 억제하기 위한 예방적 입양 면역 요법으로서 사용하기 위해 본원에 개시된 방법을 통해 공여자로부터 얻어진 샘플(예를 들면, 단핵 세포, 예를 들면, PBMC)로부터 유래된 복수의 세포 요법 생성물(예를 들면, 항원-특이적 T 세포주)을 포함한다.
다양한 양태에서, 본원에 개시된 공여자 미니은행에 포함된 세포 요법 생성물 중 하나 이상은 환자 일치 방법에 기초하여 이러한 요법을 필요로 하는 잘 일치된 대상체에게 투여된다. 양태들에서, 공여자 미니은행에 포함된 복수의 이러한 세포 요법 생성물은 환자 일치 방법에 기초하여 잘 일치된 대상체에게 투여된다. 양태들에서, 본원에 개시된 공여자 미니은행을 구성하는 데 사용된 공여자는 혈청반응 양성 반응에 대해 사전 스크리닝되고/되거나 공여자는 건강하다. 본 발명은 바이러스 또는 다수의 바이러스에 대해 입증가능한 예방적 유용성을 갖는 "오프-더-쉘프" 생성물으로서 즉시 사용 가능하도록 전향적으로 발생된 후 동결 보존되는 상기 항원-특이적 T 세포주를 제공한다.
본 발명은 양태들에서, 살아있는 바이러스 또는 재조합 DNA 기술의 존재를 필요로 하지 않고 제조될 수 있는 다클론성 VST가 제조 공정을 제공한다. 양태들에서, T 세포 집단은 동종 반응성 T 세포의 결과적인 손실과 함께 바이러스 특이성을 위해 증식되고 농축된다. 양태들에서, 세포 요법(예를 들면, VST) 공여자 은행 및 공여자 미니은행은 바이러스 감염된 세포에 대한 항바이러스 효과를 매개하기에 충분히 HLA-일치된다. 예를 들면, HLA가 충분히 일치한다는 것은 적어도 2개의 대립 유전자가 일치한다는 것을 나타낸다. 양태들에서, 2개 이상의 대립 유전자는 적어도 2개의 HLA 클래스 I 대립 유전자를 포함한다. 양태들에서, 2개 이상의 대립 유전자는 적어도 2개의 HLA 클래스 II 대립 유전자를 포함한다. 양태들에서, 2개 이상의 대립 유전자는 적어도 1개의 HLA 클래스 I 대립 유전자 및 적어도 1개의 HLA 클래스 II 대립 유전자를 포함한다.
양태들에서, 항원-특이적 T 세포주의 제1 공여자 미니은행을 구성하는 방법은 공여자 미니은행에 포함된 각각의 공여자로부터 얻어진 혈액으로부터 MNC를 단리하거나 이로부터 단리된 MNC를 가짐을 포함한다. 공여자 은행에 포함된 각각의 공여자의 혈액을 채취할 수 있다. 양태들에서, 공여자 은행에 포함된 각각의 공여자로부터 채취된 혈액 중의 단핵 세포(MNC)가 수집된다. MNC 및 PBMC는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 단리된다. 예를 들면 밀도 원심분리(구배)(Ficoll-Paque)를 사용하여 PBMC를 단리할 수 있다. 다른 예에서, 새롭게 수집된 혈액이 있는 세포 제조 튜브(CPT) 및 SepMate 튜브는 PBMC를 단리하는 데 사용할 수 있다. 예로서, PBMC는 림프구, 단핵구 및 수지상 세포를 포함할 수 있다. 예로서, 림프구는 T 세포, B 세포 및 NK 세포를 포함할 수 있다. 양태들에서, 본원에서 사용되는 MNC는 배양되거나 동결 보존된다. 양태들에서, 세포를 배양하거나 동결 보존하는 과정은 항원-특이적 T 세포를 자극하고 증식하기 위해 적합한 배양 조건 하에 배양 중인 세포를 적어도 1종의 항원과 접촉시킴을 포함할 수 있다. 양태들에서, 1종 이상의 항원은 1종 이상의 바이러스 항원을 포함할 수 있다.
양태들에서, 세포를 배양하거나 동결 보존하는 과정은 적합한 배양 조건 하에, 배양 중인 세포를 1종 이상의 항원으로부터의 1종 이상의 에피토프와 접촉시킴을 포함할 수 있다. 양태들에서, MNC 또는 PBMC를 1종 이상의 항원 또는 1종 이상의 항원으로부터의 1종 이상의 에피토프와 접촉시킴은, 각각의 공여자의 MNC 또는 PMBC 각각으로부터의 항원-특이적 T 세포의 다클론성 집단을 자극하고 증식시킨다. 양태들에서, 항원-특이적 T 세포주는 동결 보존될 수 있다.
양태들에서, 1종 이상의 항원은 전체 단백질 형태일 수 있다. 양태들에서, 1종 이상의 항원은 각각의 항원의 일부 또는 전체 서열에 걸쳐 있는 일련의 중첩 펩티드를 포함하는 펩믹스일 수 있다. 양태들에서, 1종 이상의 항원은 전체 단백질과 각각의 항원의 일부 또는 전체 서열에 걸쳐 있는 일련의 중첩 펩티드를 포함하는 펩믹스와의 조합일 수 있다.
양태들에서, PBMC 또는 MNC의 배양은 기체 투과성 배양 표면을 포함하는 용기에서 수행된다. 일 양태에서, 용기는 기체 투과성 부분을 갖는 주입 백 또는 강성 용기 이다. 일 양태에서, 용기는 GRex 생물 반응기이다. 일 양태에서, 용기는 본원에 기재된 PBMC 또는 MNC를 배양하기에 적합한 임의의 용기, 생물 반응기 등일 수 있다.
양태들에서, PBMC 또는 MNC는 1종 이상의 시토카인의 존재 하에 배양된다. 양태들에서, 시토카인은 IL4이다. 양태들에서, 시토카인은 IL7이다. 양태들에서, 시토카인은 IL4 및 IL7이다. 양태들에서, 시토카인은 IL4 및 IL7을 포함하지만 IL2는 포함하지 않는다. 양태들에서, 시토카인은 본원에 기재된 PBMC 또는 MNC를 배양하기에 적합한 시토카인들의 임의의 조합일 수 있다.
양태들에서, MNC 또는 PBMC의 배양은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20종 이상의 상이한 펩믹스의 존재 하에 있을 수 있다. 복수의 펩티드인 펩믹스는 항원의 일부 또는 전체 서열에 걸쳐 있는 일련의 중첩 펩티드를 포함한다. 양태들에서, MNC 또는 PBMC는 복수의 펩믹스의 존재 하에 배양될 수 있다. 이 경우, 각각의 펩믹스는, 복수의 펩믹스 중 각각의 다른 펩믹스에 포함되는 항원과는 상이한 적어도 1종의 항원을 포함한다. 양태들에서, 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20종 이상의 상이한 항원이 복수의 펩믹스에 포함된다. 양태들에서, 적어도 2종의 상이한 바이러스로부터의 적어도 1종의 항원이 복수의 펩믹스에 포함된다. 도 1 및 도 2는 항원-특이적 T 세포주를 구축하는 일반적인 GMP 제조 프로토콜의 예를 나타낸다.
양태들에서, 펩믹스는 15mer 펩티드를 포함한다. 양태들에서, 펩믹스는 본원에 기재된 방법에 적합한 펩티드를 포함한다. 양태들에서, 항원에 걸쳐 있는 펩믹스의 펩티드는 8개의 아미노산, 9개의 아미노산, 10개의 아미노산, 11개의 아미노산, 12개의 아미노산, 13개의 아미노산, 14개의 아미노산, 15개의 아미노산으로 서열이 중첩된다. 양태들에서, 항원에 걸쳐 있는 펩믹스의 펩티드는 11개의 아미노산으로 서열이 중첩된다.
양태들에서, 하나 이상의 펩믹스의 바이러스 항원은 EBV, CMV, 아데노바이러스, BK, JC 바이러스, HHV6, RSV, 인플루엔자, 파라인플루엔자, 보카바이러스, 코로나바이러스(예를 들면, SARS-CoV-2), LCMV, 유행성 이하선염, 홍역, 인간 메타뉴모바이러스, 파보바이러스 B, 로타바이러스, 메르켈 세포 바이러스, 단순 포진 바이러스, HPV, HBV, HIV, HTLV1, HHV8, 웨스트 나일 바이러스, 지카 바이러스 및 에볼라 바이러스로부터 선택되는 바이러스로부터 유래한다. 양태들에서, 적어도 하나의 펩믹스는 RSV, 인플루엔자, 파라인플루엔자 및 인간 메타뉴모바이러스(HMPV)로부터의 항원을 포함한다. 양태들에서, 적어도 하나의 펩믹스는 EBV, CMV, BKV 및 HHV6로부터의 항원을 포함한다. 양태들에서, 적어도 하나의 펩믹스는 HHV8 또는 HBV로부터의 항원을 포함한다. 양태들에서, 바이러스는 임의의 적합한 바이러스일 수 있다.
양태들에서, 인플루엔자 항원은 인플루엔자 A 항원 NP1일 수 있다. 양태들에서, 인플루엔자 항원은 인플루엔자 A 항원 MP1일 수 있다. 양태들에서, 인플루엔자 항원은 NP1 및 MP1의 조합일 수 있다. 양태들에서, RSV 항원은 RSV N일 수 있다. 양태들에서, RSV 항원은 RSV F일 수 있다. 양태들에서, RSV 항원은 RSV N 및 F의 조합일 수 있다. 양태들에서, hMPV 항원은 F일 수 있다. 양태들에서, hMPV 항원은 N일 수 있다. 양태들에서, hMPV 항원은 M2-1일 수 있다. 양태들에서, hMPV 항원은 M일 수 있다. 양태들에서, hMPV 항원은 F, N, M2-1 및 M의 조합일 수 있다. 양태들에서, PIV 항원은 M일 수 있다. 양태들에서, PIV 항원은 HN일 수 있다. 양태들에서, PIV 항원은 N일 수 있다. 양태들에서, PIV 항원은 F일 수 있다. 양태들에서, PIV 항원은 M, HN, N 및 F의 조합일 수 있다.
양태들에서, PBMC 또는 MNC는 인플루엔자 A 항원 NP1 및 인플루엔자 A 항원 MP1, RSV 항원 N 및 F, hMPV 항원 F, N, M2-1 및 M, 및 PIV 항원 M, HN, N 및 F에 걸친 펩믹스의 존재 하에 배양된다. 양태들에서, PBMC 또는 MNC는 EBV 항원 LMP2, EBNA1 및 BZLF1, CMV 항원 IE1 및 pp65, 아데노바이러스 항원 헥손 및 펜톤, BK 바이러스 항원 VP1 및 대형 T, 및 HHV6 항원 U90, U11 및 U14에 걸친 펩믹스의 존재 하에 배양된다. 양태들에서, 항원-특이적 T 세포는 항원-특이적 세포독성에 대해 시험된다.
다른 양태들에서, 적어도 하나의 펩믹스는 EBV, CMV, 아데노바이러스, BK 및 HHV6로부터의 항원을 커버한다. 양태들에서, EBV 항원은 LMP2, EBNA1, BZLF1 및 이들의 조합에서 유래한다. 양태들에서, CMV 항원은 IE1, pp65 및 이들의 조합에서 유래한다. 양태들에서, 아데노바이러스 항원은 헥손, 펜톤 및 이들의 조합에서 유래한다. 양태들에서, BK 바이러스 항원은 VP1, 대형 T 및 이들의 조합에서 유래한다. 양태들에서, HHV6 항원은 U90, U11, U14 및 이들의 조합으로부터 유래한다.
양태들에서, 적어도 하나의 펩믹스는 HHV8로부터의 항원을 커버한다. 양태들에서, HHV8로부터의 항원은 LANA-1(ORF3); LANA-2(vIRF3, K10.5); vCYC(ORF72); RTA(ORF50); vFLIP(ORF71); Kaposin(ORF12, K12); gB(ORF8); MIR1(K3); SSB(ORF6); TS(ORF70) 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
양태들에서, 적어도 하나의 펩믹스는 HBV로부터의 항원을 커버한다. 양태들에서, HBV로부터의 항원은 HBV 코어 항원, HBV 표면 항원, 및 HBV 코어 항원과 HBV 표면 항원의 조합으로부터 선택된다.
양태들에서, 펩믹스는 SARS-CoV-2로부터의 항원을 커버한다. 양태들에서, SARS-CoV-2 항원은 (i) nsp1; nsp3; nsp4; nsp5; nsp6; nsp10; nsp12; nsp13; nsp14; nsp15 및 nsp16; (ii) 스파이크(S); 엔벨로프 단백질(E); 기질 단백질(M) 및 뉴클레오캡시드 단백질(N); 및 (iii) SARS-CoV-2(AP3A); SARS-CoV-2(NS7); SARS-CoV-2(NS8); SARS-CoV-2(ORF10); SARS-CoV-2(ORF9B) 및 SARS-CoV-2(Y14)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 항원을 포함한다.
본 발명은 질환 또는 병태를 예방 또는 억제하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 미니은행으로부터의 1종 이상의 적합한 항원-특이적 T 세포주를 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 양태들에서, 환자에게 투여하기 위한 항원-특이적 T 세포주를 적격하게 만들기 위한 유일한 기준은, 환자가, 항원-특이적 T 세포주의 제조에 사용되는 MNC 또는 PBMC가 단리되는 출처인 공여자와 적어도 2개의 HLA 대립 유전자를 공유한다는 것이다. 양태들에서, 본 발명은 주어진 환자에게 투여하기 위해 공여자 미니은행으로부터 가장 적합한 세포 요법 생성물(예를 들면, 항원-특이적 T 세포주)을 식별하는 방법을 포함한다. 양태들에서, 환자는 조혈 줄기 세포 이식을 받았다. 일부 이러한 양태에서, 환자에게 투여하기 위한 항원-특이적 T 세포주를 적격하게 만드는 유일한 기준은, 환자 및 환자의 조혈 줄기 세포 공여자가, 항원-특이적 T 세포주의 제조에 사용되는 MNC 또는 PBMC가 단리되는 출처인 공여자와 적어도 2개의 일치하는 HLA 대립 유전자를 공유한다는 것이다.
양태들에서, 본원에 제공되는 방법을 통해 방지되는 질환은 바이러스 감염이다. 양태들에서, 방지되는 질환은 대상체의 면역 결핍과 관련되거나 이에 의해 유발된다. 양태들에서, 면역 결핍은 원발성 면역 결핍이다.
양태들에서, 환자는 일반 인구의 평균 개인보다 바이러스 감염 또는 잠복성 바이러스가 재활성될 위험이 더 높다. 양태들에서, 바이러스 감염 또는 잠복성 바이러스의 재활성화는 상기 감염 또는 재활성화가 일반 인구의 평균 개인에게 야기할 위험보다 더 큰 위험을 환자의 건강에 야기한다. 양태들에서, 환자는 면역 손상되어 있다. 본원에서 사용되는 면역 손상된은 약화된 면역계를 가짐을 의미한다. 예를 들면, 면역 손상된 환자는 감염 및 기타 질환과 싸우는 능력이 감소되어 있다. 양태들에서, 환자는 질환 또는 병태 또는 다른 질환 또는 병태를 치료하기 위해 환자가 받은 치료로 인해 면역 손상되어 있다. 양태들에서, 환자는 연령에 기인하여 면역 손상되어 있다. 일 양태에서, 환자는 젊은 연령에 기인하여 면역 손상되어 있다. 예를 들면, 양태들에서, 환자는 1세 미만이다. 일 양태에서, 환자는 고령에 기인하여 면역 손상되어 있다. 예를 들면, 양태들에서, 특허는 60세 초과, 65세 초과, 70세 초과, 75세 초과, 80세 초과 또는 85세 초과이다. 양태들에서, 환자는 면역 결핍과 결합된 젊은 연령 또는 고령에 기인하여 면역 손상되어 있다. 양태들에서, 환자는 이식 요법을 필요로 한다.
본 발명은 동종 T 세포 요법을, 이식 절차에서 이식 공여자로부터 이식물을 받았거나 이를 받아야 할 필요가 있는 환자에게 투여하기 위한, 미니은행 또는 공여자 은행에 포함된 미니은행으로부터 제1 항원-특이적 T 세포주를 선택하고 사용하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 투여는 바이러스 감염을 방지하거나 바이러스 감염에 의해 또는 잠복성 바이러스의 재활성화에 의해 야기되는 질환 또는 장애를 방지하기 위한 것이다. 일 양태에서, 투여는 이식 전 1차 면역 결핍증을 위한 것이다. 양태들에서, 이식물은 줄기 세포를 포함한다. 양태들에서, 이식물은 고형 장기 또는 조직을 포함한다. 양태들에서, 이식물은 골수를 포함한다. 양태들에서, 이식물은 줄기 세포, 고형 장기 및 골수를 포함한다.
양태들에서, 원발성 면역 결핍 질환(PIDD)은 유전적 장애일 수 있다. 예시적인 PIDD는 자가 면역 림프 증식 증후군(ALPS), 자가 면역 다선 증후군 1형(APS-1), BENTA 질환, 카스파제 8 결핍 상태, CARD9 결핍, 만성 육아종증 질환(CGD), 공통 가변 면역 결핍증, 선천성 호중구감소증 증후군, CTLA4 결핍증, DOCK8 결핍증, GATA2 결핍증, 글리코실화 장애, 과면역 글로불린 E 증후군, 과면역 글로불린 M 증후군, 시토카인 결핍증, 백혈구 부착 결핍증, LRBA 결핍증, PI3 키나제 질환, PCLG2 관련 항체 결핍증 및 면역 억제 장애(PLAID), 중증 복합 면역 결핍증(SCID), STAT3 우성 음성 질환, STAT3 기능 획득 질환, WHIM 증후군, 비스코트-알드리치(Wiskott-Aldrich) 증후군, X-연관 비감마글로불린혈증, X-연관 림프 증식성 질환, XMEN 질환, 보체 결핍, 선택적 IgA 결핍, 디조지(DiGeorge) 증후군 및 모세혈관 증식증을 포함한다. 양태들에서, 환자는 PIDD가 아닌 면역 결핍 질환, 예를 들면 HIV 감염 및/또는 후천성 면역 결핍 증후군(AIDS)을 갖는다.
양태들에서, 환자에게 제1 항원-특이적 T 세포주가 복수회 투여된다. 예를 들면, 양태에서 제1 항원-특이적 T 세포주는 2, 3, 4, 5회 또는 그 이상 환자에게 투여될 수 있다. 양태들에서, 제2 항원-특이적 T 세포주가 환자에게 투여된다. 양태들에서, 제2 항원-특이적 T 세포주는 제1 항원-특이적 T 세포주와 동일한 미니은행으로부터 선택된다. 양태들에서, 제2 항원-특이적 T 세포주는 제1 항원-특이적 T 세포주가 얻어진 미니은행과 상이한 미니은행으로부터 선택된다. 양태들에서, 제2 항원-특이적 T 세포주는 복수회, 예를 들면, 2, 3, 4, 5회 또는 그 이상 환자에게 투여된다. 양태들에서, 환자는 복수의 추가의 항원-특이적 T 세포주가 투여된다. 예를 들면, 양태들에서, 본원에 제공되는 방법은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10종 또는 그 이상의 상이한 항원-특이적 T 세포주를 투여함을 포함한다. 양태들에서, 항원-특이적 T 세포주는 서로 동일하지만 상이한 공여자로부터 발생된 항원 특이성을 포함한다. 양태들에서, 항원-특이적 T 세포주는 상이한 특이성을 포함하고 동일한 공여자로부터 발생되었다. 양태들에서, 항원-특이적 T 세포주는 상이한 특이성을 포함하고 상이한 공여자로부터 발생되었다.
양태들에서, 본 발명의 방법은 다클론성 항원-특이적 T 세포주를 대상체에게 투여한 다음, 항원 조성물을 투여하여 상기 다클론성 항원-특이적 T 세포가 특이적인 바이러스 또는 항원 중 하나 이상에 대한 반응을 신장시킴(boost)을 포함한다. 예를 들면, 양태들에서, 본 발명의 방법은 다클론성 항원-특이적 T 세포주의 투여 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12주 또는 그 이상 이후에 반응을 신장시키기 위해 항원 조성물을 투여함을 포함한다. 양태들에서, 본 발명의 항원 조성물은 하나 이상의 펩티드 또는 1종 이상의 전체 항원(예를 들면, 본원에 제공되는 임의의 바이러스 항원)을 포함한다. 일부 양태에서, 본 발명의 항원 조성물은 다클론성 항원-특이적 T 세포주를 생성하는 데 사용되는 펩믹스 또는 펩믹스들, 또는 다클론성 항원-특이적 T 세포주를 생성하는 데 사용되는 펩믹스 또는 펩믹스들에 함유된 1종 이상의 항원성 펩티드를 포함한다. 양태들에서, 항원 조성물은 애주번트를 추가로 포함한다. 예시적인 애주번트는 알루미늄 염, 예를 들면, 수산화알루미늄((Al(OH)3), 수산화알루미늄 겔(명반) 또는 인산알루미늄; 칼슘, 철 또는 아연의 염; 프로인트 불완전 애주번트, 프로인트 완전 애주번트, Merck 애주번트 65, 톨유사 수용체 유형 4(TLR-4) 작용제(예를 들면, 모노포스포릴 지질 A(MPL), 합성 지질 A, 지질 A 모방체 또는 유사체), 알루미늄 염, 시토카인, 사포닌, 무라밀 디펩티드(MDP) 유도체, CpG 올리고, 그람 음성 박테리아의 지질다당류(LPS), 폴리포스파젠, 에멀젼, 바이로솜, 달팽이관, 폴리(락티드-co-글리콜라이드)(PLG) 마이크로입자, 폴록사머 입자, 마이크로입자, 리포솜, 수중유 에멀젼, MF59, 3DMPL, QS21 및 스쿠알렌을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 질환 또는 병태, 또는 바이러스 감염 또는 잠복성 바이러스의 재활성화를 방지하는 방법으로서, 하나 이상의 제3자 동종 T 세포 요법을 환자에게 투여함을 포함하고, 하나 이상의 다클론 항원-특이적 T 세포주를 환자에게 투여함을 포함한다. 양태들에서, T 세포주는 1종 이상의 바이러스 항원에 대한 항원 특이성을 포함한다. 양태들에서, T 세포주는 2개 이상의 HLA 대립 유전자에 대해 환자의 HLA 유형과 일치하는 HLA 유형을 포함한다. 예를 들면, T 세포주는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 대립 유전자에 대해 환자의 HLA 유형과 일치하는 HLA 유형을 포함한다. 일부 양태에서, 환자는 HSCT를 받았고, T 세포주는 2개 이상의 HLA 대립 유전자에 대해 환자 및 HSCT 공여자 둘 다와 일치한다.
염증성 반응은 (i) 발열, 강직, 두통, 권태감, 피로, 메스꺼움, 구토, 관절통으로부터 선택되는 체질적 증상; (ii) 저혈압을 포함하는 혈관 증상; (iii) 부정맥을 포함하는 심장 증상; (iv) 호흡 손상; (v) 신부전 및 요독증을 포함하는 신장 증상 및 (vi) 응고병증 및 혈구포식성 림프조직구증-유사 증후군을 포함하는 실험실 증상의 하나 이상의 증상 또는 징후의 관찰에 의해 검출될 수 있다. 양태들에서, 염증성 반응은 공지되거나 일반적인 임의의 징후의 관찰에 의해 검출될 수 있다.
양태들에서, 예방적 방법의 효능은 항원-특이적 T 세포주의 투여 후 계측된다. 양태들에서, 예방적 방법의 효능은 환자로부터의 샘플에서의 바이러스 로드에 기초하여 계측된다. 양태들에서, 예방적 방법의 효능은 환자의 말초 혈액에서 검출 가능한 바이러스 로드를 모니터링함으로써 계측된다. 양태들에서, 예방적 방법의 효능은 육안적 혈뇨의 감소 또는 유지를 포함한다. 양태들에서, 예방적 방법의 효능은 CTCAE-PRO 또는 환자 및/또는 임상의가 보고한 결과를 검사하는 유사한 평가 도구에 의해 계측된 출혈성 방광염 증상의 감소 또는 유지를 포함한다. 양태들에서, 예방적 방법의 효능은 환자의 말초 혈액/혈청에서 검출 가능한 질환 부담의 마커를 모니터링함으로써 계측된다.
샘플은 환자의 조직 샘플로부터 선택된다. 샘플은 환자의 유체 샘플로부터 선택된다. 샘플은 환자의 뇌척수액(CSF)으로부터 선택된다. 샘플은 환자의 BAL로부터 선택된다. 샘플은 환자의 대변으로부터 선택된다.
예시적인 임상적으로 유의한 바이러스
바이러스 감염은 동종 조혈 줄기 세포 이식(동종-HSCT) 또는 고형 장기 이식 후의 이환 및 사망의 심각한 원인이다. 바이러스 재활성화는 무형성증의 상대적 또는 절대적 면역 결핍 동안 그리고 동종-HSCT 이후 면역 억제 요법 동안 발생할 가능성이 있다. 거대 세포 바이러스(CMV), BK 바이러스(BKV) 및 아데노바이러스(AdV)를 포함하는 바이러스 병원체와 관련된 감염은 동종-HSCT에 이어 점점 더 문제가 되고 있으며, 심각한 이환 및 사망과 관련이 있다.
일반적인 감염 중 CMV는 동종 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 후 임상적으로 가장 심각한 감염으로 남아 있으며, 고형 장기 이식 후에도 심각한 감염이다. 국제 혈액 및 골수 이식 연구 센터(CIBMTR)의 데이터에 따르면 초기 이식-후 CMV의 재활성화는 CMV 혈청반응 양성 HSCT 수여자의 30% 초과에서 발생하며, 대장염, 망막염, 폐렴 및 사망을 초래할 수 있다. 간시클로비르, 발간시클로비르, 레테르모비르, 포스카르넷 및 시도포비르를 포함하는 항바이러스제가 예방적 그리고 치료적 둘 다로 사용되어 왔지만 항상 효과적인 것은 아니며, 골수 억제, 신장 독성 및 궁극적으로는 비재발 사망을 포함하는 심각한 독성과 관련이 있다. 면역 재구성이 감염 억제에 대해 가장 중요하기 때문에, 생체외 증식/단리된 CMV-특이적 T 세포(CMVST)의 입양 전달이 항바이러스 이익을 제공하는 효과적인 수단으로 등장했다.
CMV를 표적으로 하는 초기 면역 요법은 줄기 세포 공여자 유래 T 세포 생성물에 초점을 맞추었으며, 이는 20년 이상에 걸친 일련의 학술적 1/2상 연구에서 안전하고 또한 효과적인 것이 입증되었다. 그러나, 개인화된 요법의 특성 및 바이러스 면역 공여자에 대한 요구 사항(보다 바이러스-나이브한 젊은 공여자를 사용하는 이익을 감안시 중요한 문제)은 광범위한 시행을 가로막는 장벽으로 나타났다. 따라서, 보다 최근에는 임상적 필요에 앞서 전향적으로 제조하고 보관(banked)할 수 있는 부분적으로 HLA 일치된 제3자 유래 바이러스-특이적 T 세포(VST)가 치료 양식으로서 조사되어 왔다. 이러한 VST는 약물 불응성 감염/질환이 있는 >150명의 HSCT 또는 고형 장기 이식(SOT) 수여자에서, 엡스타인-바 바이러스, CMV, 아데노바이러스, HHV6 및 BK 바이러스를 포함하는 다양한 바이러스에 대해 안전하고 효과적인 것으로 입증되었다. 상기 연구는 (i) 다양한 이식 인구를 수용하는 데 필요한 세포주의 수 및 (ii) 임상적 이익을 보장하기 위한 세포주의 선택 기준과 관련한 남아있는 질문과 함께 "오프 더 쉘" 바이러스-특이적 T 세포를 중추 연구 및 후속적인 상업화를 위해 발전시키는 데 관심을 촉발했다.
또한, 폴리오마바이러스 군의 구성원인 잠복성 BKV의 재활성화로 인한 감염의 출현은 HSCT 환자 및 신장 이식 환자에서 심각한 임상 질환을 유발한다. BKV 감염의 주요 임상 소견은 출혈성 방광염(BK-HC)이다. 이는 동종 HSCT 환자 중 최대 25%에서 발생하며, 지속적인 마약 주입이 필요한 중증의, 종종 약해지는 복통과 함께 육안적 혈뇨로서 나타난다. 건강한 개인에서, T 세포 면역은 바이러스를 방어한다. 동종-HSCT 수여자에서, 강력한 면역 조절 레지멘의 사용(및 후속적인 관련된 면역 손상)은 환자를 심각한 바이러스 감염에 대해 취약하게 만든다.
AdV는 소아 HSCT, 일치하지 않는 공여자, T 세포 고갈, 제대혈 이식, GVHD 등급 III-IV 및 림프구 감소증을 포함하는 알려진 위험 인자가 있는 동종 HSCT 이후 상당한 이환 및 사망을 유발할 수 있다. 전반적으로 젊은 연령일 수록 AdV 감염 발병률이 증가한다. 유럽의 50개 센터에서 이식된 1,738명의 환자를 검토한 후 보이트(Voigt) 및 동료들은 소아 동종 HSCT 환자 3명 중 1명(33%)이 이식 후 첫 6개월 이내에 AdV 감염(혈장 중 AdV DNA로 정의됨)이 발생했다고 보고했다. AdV 감염은 감염된 환자의 최대 40%에서 심각하고 장기적인 전신 질환, 예를 들면 폐렴, 대장염, 출혈성 방광염, 간염 및 뇌염으로 진행될 수 있으며, 그 결과 소아 동종 HSCT 수여자 중 HSCT 후 AdV 감염으로 인한 전체 사망률이 19 내지 83%이다. 또한, 소아 동종 HSCT에서의 AdV 감염은 입원 기간으로 계측시 상당한 의료 자원 활용과 관련이 있다. 520명의 소아 동종-HSCT 수여자를 대상체으로 한 다기관 다국적 연구에서, AdV 바이러스혈증(혈액 중 AdV DNA >1,000copies/mL로 정의)이 있는 소아 동종-HSCT 수여자들은 AdV 감염이 없는 소아 동종-HSCT 수여자들보다 22일 더 오래 입원했다. 별도의 연구에서, 소아 동종 HSCT 수여자의 AdV 감염으로 인한 경제적 부담(항바이러스 비용 및 입원환자 입원)은 AdV 감염이 없는 환자의 $1,120에 비해 환자당 $31,500로 추산되었다. 시도포비르를 사용한 오프-라벨 항바이러스 요법은 효과가 없고 신독성이 있다. 중요하게는, 이러한 항바이러스제는 바이러스 복제 억제성(virostatic)이고, AdV 감염으로부터의 회복에 중요한 T 세포 면역 재구성 촉진에 영향을 미치지 않는다. AdV-특이적 면역의 재구성은 감염 의 청소에 대한 탁월함을 유지하고, Viralym-M을 포함하는 제3자 AdV-특이적 T 세포는 활성 AdV 감염 및 질환을 치료하기 위해 성공적으로 사용되어 왔다.
호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 인플루엔자, 파라인플루엔자 바이러스(PIV) 및 인간 메타뉴모바이러스(hMPV)를 포함하는 지역사회-획득 호흡기 바이러스(CARV)로 인한 호흡기 바이러스 감염은 동종 조혈 줄기 세포 이식(동종-HSCT) 수여자의 최대 40%에서 검출되며, 상기 감염은 이들에 치명적일 수 있는 심각한 질환, 예를 들면 세기관지염 및 폐렴을 유발할 수 있다. RSV 유발 세기관지염은 1세 미만 어린이의 병원 입원에 대한 가장 일반적인 이유이며, 질환 통제 센터(CDC)는 매년 인플루엔자로 인해 전세계적으로 최대 3,560만 건의 병증, 140,000 내지 710,000건의 입원이 발생하고, 미국에서만 질환 관리에 약 871억 달러의 연간 비용 및 12,000 내지 56,000명의 사망자가 발생한다고 추정한다.
본 발명은 이식 환자의 자신의 면역 시스템이 복원될 때까지의 기간 동안 바이러스 감염을 억제하고 증상을 제거하기 위한 생체외 증식되고 비유전적으로 개질된 바이러스-특이적 T 세포(VST)의 투여에 의한 T 세포 면역의 회복을 제공한다. 어떠한 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, VST는 적어도 6주 또는 적어도 12주 동안 순환할 수 있고, 바이러스 감염을 예방적으로 방지하거나 잠복성 바이러스의 재활성화를 예방적으로 방지할 수 있다. 양태들에서, VST는 선천 T 세포 수용체(TCR)를 통해 바이러스 감염된 세포를 인식하고 사멸시키며, TCR은 바이러스 유래 펩티드를 제시하는 표적 세포 상에 발현되는 주요 조직 적합성 복합체(MHC) 분자에 결합된다.
양태들에서, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터의 VST는 부분적으로 HLA-일치하는 "오프-더-쉘프" 생성물로서 사용 가능한 건강한 사전 스크리닝된 혈청반응 양성 공여자로부터 조달된다. 양태들에서, 본원에 기재된 VST는 EBV, CMV, AdV, BKV, HHV6, HHV8, B형 간염 바이러스(HBV), RSV, 인플루엔자, PIV, hMPV 및 SARS-COV-2 중 임의의 하나 이상에 대해 반응한다. 양태들에서, 본원에 기재된 VST는 적어도 EBV, CMV, AdV, BKV 및 HHV6에 대해 반응한다. 양태들에서, 본원에 기재된 VST는 HBV 또는 HHV8에 대해 반응한다. 양태들에서, 본원에 기재된 VST는 SARS-CoV-2에 대해 반응한다. 양태들에서, 본원에 기재된 VST는 RSV, 인플루엔자, PIV 및 hMPV에 대해 반응한다. 양태들에서, VST는 환자가 면역 손상을 회복할 때까지, 예를 들면 HSCT 생착 및 면역계 재증식 후에 수여자 환자에서 순환하도록 디자인된다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 양태들에서, 본원에 기재된 VST 및 방법은 환자가 이식되고 내인성 면역 반응을 일으킬 수 있을 때까지 면역 손상된 환자에게 T 세포 면역을 제공하는 "면역학적 가교 요법"이다. 양태들에서, VST는 적어도 VST의 추가의 투여, 예를 들면 이전 투여 약 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12주 또는 그 이상 이후의 VST의 후속 투여까지 수여자에서 순환하도록 디자인된다. 양태들에서, 펩티드 또는 전체 항원 부스트는 VST 투여 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12주 또는 그 이상 이후에 환자에게 투여된다.
본 발명의 양태들에서, 발생된 항원-특이적 T 세포는 바이러스, 박테리아 또는 진균 감염을 포함하는 병원성 감염을 갖거나 가질 위험이 있는 개인에게 제공된다. 개인은 면역계가 결핍되었을 수 있거나 결핍되지 않았을 수 있다. 일부 경우, 개인은, 예를 들면 장기 또는 줄기 세포 이식(조혈 줄기 세포 이식 포함) 후 바이러스, 박테리아 또는 진균 감염의 위험이 있거나, 암에 걸렸거나, 암 치료를 받았거나 받을 예정이다. 일부 경우, 개인은 후천성 면역계 결핍증이 있다.
개인의 감염은 임의의 종류일 수 있지만, 특정 양태에서 감염은 1종 이상의 바이러스의 결과이다. 병원성 바이러스는 임의의 종류일 수 있지만, 특정 양태에서 병원성 바이러스는 아데노바이러스군, 피코르나바이러스군, 코로나바이러스, 포진바이러스군, 헤파드나바이러스군, 플라비바이러스군, 레트로바이러스군, 오르토믹소바이러스군, 파라믹소바이러스군, 파포바바이러스군, 폴리오마바이러스, 랍도바이러스군 또는 토가바이러스군 중 하나로부터 기인한다. 양태들에서, 바이러스는 면역우성 또는 하위 우성인 항원을 생성하거나, 두 종류를 모두 생성한다. 특정 경우, 바이러스는 EBV, CMV, 아데노바이러스, BK 바이러스, HHV6, RSV, 인플루엔자, 파라인플루엔자, HHV8, HBV, 보카바이러스, 코로나바이러스(예를 들면, SARS-CoV-2), LCMV, 유행성 이하선염, 홍역, 메타뉴모바이러스, 파보바이러스 B, 로타바이러스, 웨스트 나일 바이러스, 스페인 인플루엔자 및 이들의 조합으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된다.
일부 측면에서, 감염은 병원성 박테리아의 결과이고, 본 발명은 모든 유형의 병원성 박테리아에 대해 적용할 수 있다. 예시적인 병원성 박테리아는 적어도 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 마이코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae), 클로스트리듐 보툴리눔(Clostridium botulinum), 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 리케트시아 프로와제키(Rickettsia prowazekii), 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 슈도모나스(Pseudomonas), 시겔라(Shigella), 캄필로박테르(Campylobacter) 및 살모넬라(Salmonella)를 포함한다.
일부 측면에서, 감염은 병원성 진균의 결과이고, 본 발명은 모든 유형의 병원성 진균에 대해 적용할 수 있다. 예시적인 병원성 진균은 적어도 칸디다(Candida), 아스페르길루스(Aspergillus), 크립토코커스(Cryptococcus), 히스토플라스마(Histoplasma), 뉴모시스티스(Pneumocystis) 또는 스타키보트리스(Stachybotrys)를 포함한다. 양태들에서, 바이러스 항원은 본원에 기재된 용도에 대해 적합한 임의의 항원일 수 있다.
펩믹스 라이브러리의 발생
본 발명의 양태들에서, 펩티드의 라이브러리는 궁극적으로 항원-특이적 T 세포를 발생시키기 위해 PBMC에 제공된다. 특정 경우에 라이브러리는 동일한 항원의 일부 또는 전부에 걸쳐 있는 펩티드들의 혼합물("펩믹스")을 포함한다. 본 발명에서 사용되는 펩믹스는 특정 측면에서 15개 아미노산 길이이고 11개의 아미노산으로 서로 중첩되는 펩티드들로 구성된 상업적으로 입수 가능한 펩티드 라이브러리로부터 유래할 수 있다. 일부 경우, 이는 합성으로 발생될 수 있다. 예로는 JPT Technologies(Springfield, VA) 또는 Miltenyi Biotec(Auburn, CA)의 펩믹스를 포함한다. 특정 양태에서, 펩티드는 예를 들면 적어도 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 또는 35개 이상의 아미노산 길이이고, 특정 양태에서 예를 들면 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33 또는 34개의 아미노산의 길이의 중복이 존재한다.
양태들에서, 본 발명의 펩믹스에 사용되는 아미노산은 적어도 85%, 적어도 86%, 적어도 87%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99, 적어도 99.9%의 순도(이들 사이의 모든 범위 및 하위 범위를 포함)를 갖는다. 양태들에서, 본 발명의 펩믹스에 사용되는 아미노산은 적어도 90%의 순도를 갖는다.
상이한 펩티드들의 혼합물은 임의의 비의 상이한 펩티드들을 포함할 수 있지만, 양태에서 각각의 특정 펩티드는 다른 특정 펩티드와 실질적으로 동일한 수로 혼합물에 존재한다. 광범위한 특이성을 갖는 다중바이러스 항원-특이적 T 세포를 위한 펩믹스를 제조 및 생성하는 방법은 US2018/0187152에 개시되어 있으며, 상기 문헌은 이의 전문이 인용에 의해 포함된다.
다클론성 바이러스-특이적 T 세포 조성물
본 발명은 임상적으로 유의한 바이러스에 대해 특이성을 갖는 혈청반응 양성 공여자(예를 들면, 본원에 기재된 공여자 선택 방법을 통해 선택됨)로부터 발생된 다클론성 바이러스-특이적 T 세포 조성물을 포함한다. 양태들에서, 임상적으로 유의한 바이러스는 EBV, CMV, AdV, BKV 및 HHV6을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 양태들에서, 임상적으로 유의한 바이러스는 RSV, 인플루엔자, 파라인플루엔자 바이러스 및 HMPV를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 양태들에서, 임상적으로 유의한 바이러스는 HBV이다. 양태들에서, 임상적으로 유의한 바이러스는 HHV8이다. 양태들에서, 임상적으로 유의한 바이러스는 SARS-CoV-2이다.
본 발명은 항원-특이적 T 세포의 다클론성 집단을 포함하는 조성물을 제공한다. 양태들에서, 항원-특이적 T 세포의 다클론성 집단은 복수의 바이러스 항원을 인식할 수 있다. 양태들에서, 항원-특이적 T 세포의 다클론성 집단은 단일 바이러스로부터의 2종 이상의 또는 복수의 바이러스 항원을 인식할 수 있다. 예를 들면, 양태들에서, 항원-특이적 T 세포의 다클론성 집단은 HHV8, HBV, AdV, CMV, BKV, EBV, HHV6, JCV, RSV, 인플루엔자, PIV, HPMV 또는 SARS-CoV-2로부터의 2종 이상의 또는 복수의 바이러스 항원을 인식할 수 있다. 양태들에서, 항원-특이적 T 세포의 다클론성 집단은 1종 초과의 바이러스, 예를 들면, 2, 3, 4, 5, 6종 또는 그 이상의 상이한 바이러스로부터의 2종 이상의 또는 복수의 바이러스 항원을 인식할 수 있다.
양태들에서, 복수의 바이러스 항원은 파라인플루엔자 바이러스 유형 3(PIV-3)으로부터의 적어도 1종의 제1 항원을 포함할 수 있다. 양태들에서, 복수의 바이러스 항원은 1종 이상의 제2 바이러스로부터의 1종 이상의 제2 항원을 포함할 수 있다. 양태들에서, 다클론성 바이러스-특이적 T 세포 조성물은 임의의 임상적으로 중요한 또는 관련된 바이러스에 대해 특이성을 갖는다. 예를 들면, 다클론성 바이러스-특이적 T 세포 조성물은 CMV, BKV, EBV, AdV, HHV6, HHV8, HBV, JCV, PIV3, RSV, HMPV, 인플루엔자 및 SARS-CoV-2 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 바이러스 항원을 포함할 수 있다.
양태들에서, 본 발명은 파라인플루엔자 바이러스 유형 3(PIV-3) 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자 및 인간 메타뉴모바이러스 각각으로부터의 적어도 1종의 항원, 및 상기 항원-특이적 T 세포를 함유하는 복수의 세포주를 함유하는 본원에 개시된 공여자 미니은행을 포함하는 복수의 바이러스 항원을 인식하는 항원-특이적 T 세포의 다클론성 집단을 제공한다. 양태들에서, 본 발명은 복수의 바이러스 항원을 인식하는 항원-특이적 T 세포의 다클론성 집단을 제공하고, 상기 복수의 바이러스 항원은 파라인플루엔자 바이러스 유형 3(PIV-3) 호흡기 세포융합 바이러스, 인플루엔자 및 인간 메타뉴모바이러스 각각으로부터의 적어도 2개의 항원 및 상기 항원-특이적 T 세포를 함유하는 복수의 세포주를 함유하는 본원에 기재된 공여자 미니은행을 포함한다.
양태들에서, 복수의 항원은 PIV-3 항원 M, PIV-3 항원 HN, PIV-3 항원 N, PIV-3 항원 F, 인플루엔자 항원 NP1, 인플루엔자 항원 MP1, RSV 항원 N, RSV 항원 F, hMPV 항원 M, hMPV 항원 M2-1, hMPV 항원 F 및 hMPV 항원 N을 포함한다. 양태들에서, 복수의 항원은 PIV-3 항원 M, PIV-3 항원 HN, PIV-3 항원 N, PIV-3 항원 F, 인플루엔자 항원 NP1, 인플루엔자 항원 MP1, RSV 항원 N, RSV 항원 F, hMPV 항원 M, hMPV 항원 M2-1, hMPV 항원 F 및 hMPV 항원 N 중 임의의 것으로부터 선택될 수 있다.
양태들에서, 제1 항원은 PIV-3 항원 M일 수 있다. 양태들에서, 제1 항원은 PIV-3 항원 HN일 수 있다. 양태들에서, 제1 항원은 PIV-3 항원 N일 수 있다. 양태들에서, 제1 항원은 PIV-3 항원 F일 수 있다. 양태들에서, 제1 항원은 PIV-3 항원 M, PIV-3 항원 HN, PIV-3 항원 N 및 PIV-3 항원 F의 임의의 조합일 수 있다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 1종의 제1 항원을 포함할 수 있다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 2종의 제1 항원을 포함할 수 있다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 3종의 제1 항원을 포함할 수 있다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 4종의 제1 항원을 포함할 수 있다. 양태들에서, 4종의 제1 항원은 PIV-3 항원 M, PIV-3 항원 HN, PIV-3 항원 N 및 PIV-3 항원 F를 포함할 수 있다.
양태들에서, 1종 이상의 제2 바이러스는 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)일 수 있다. 양태들에서, 1종 이상의 제2 바이러스는 인플루엔자일 수 있다. 양태들에서, 1종 이상의 제2 바이러스는 인간 메타뉴모바이러스(hMPV)일 수 있다. 양태들에서, 1종 이상의 제2 바이러스는 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 인플루엔자 및 인간 메타뉴모바이러스를 포함할 수 있다. 양태들에서, 1종 이상의 제2 바이러스는 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 인플루엔자 및 인간 메타뉴모바이러스로 구성될 수 있다. 양태들에서, 1종 이상의 제2 바이러스는 본원에 기재된 임의의 적합한 바이러스로부터 선택될 수 있다.
양태들에서, 본 발명의 조성물은 2종 또는 3종의 제2 바이러스를 포함할 수 있다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 3종의 제2 바이러스를 포함할 수 있다. 양태들에서, 3종의 제2 바이러스는 인플루엔자, RSV 및 hMPV를 포함할 수 있다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 각각의 제2 바이러스당 적어도 2종의 제2 항원을 포함한다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 1종의 제2 항원을 포함한다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 2종의 제2 항원을 포함한다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 3종의 제2 항원을 포함한다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 4종의 제2 항원을 포함한다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 5종의 제2 항원을 포함한다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 6종의 제2 항원을 포함한다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 7종의 제2 항원을 포함한다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 8종의 제2 항원을 포함한다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 9종의 제2 항원을 포함한다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 10종의 제2 항원을 포함한다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 11종의 제2 항원을 포함한다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 12종의 제2 항원을 포함한다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 조성물에 대해 적합한 임의의 수의 제2 항원을 포함한다.
양태들에서, 제2 항원은 인플루엔자 항원 NP1일 수 있다. 양태들에서, 제2 항원은 인플루엔자 항원 MP1일 수 있다. 양태들에서, 제2 항원은 RSV 항원 N일 수 있다. 양태들에서, 제2 항원은 RSV 항원 F일 수 있다. 양태들에서, 제2 항원은 hMPV 항원 M일 수 있다. 양태들에서, 제2 항원은 hMPV 항원 M2-1일 수 있다. 양태들에서, 제2 항원은 hMPV 항원 F일 수 있다. 양태들에서, 제2 항원은 hMPV 항원 N일 수 있다. 양태들에서, 제2 항원은 인플루엔자 항원 NP1, 인플루엔자 항원 MP1, RSV 항원 N, RSV 항원 F, hMPV 항원 M, hMPV 항원 M2-1, hMPV 항원 F 및 hMPV 항원 N의 임의의 조합일 수 있다.
양태들에서, 제2 항원은 인플루엔자 항원 NP1을 포함한다. 양태들에서, 제2 항원은 인플루엔자 항원 MP1을 포함한다. 양태들에서, 제2 항원은 인플루엔자 항원 NP1 및 인플루엔자 항원 MP1 둘 다를 포함한다. 양태들에서, 제2 항원은 RSV 항원 N을 포함한다. 양태들에서, 제2 항원은 RSV 항원 F를 포함한다. 양태들에서, 제2 항원은 RSV 항원 N 및 RSV 항원 F 둘 다를 포함한다.
양태들에서, 제2 항원은 hMPV 항원 M을 포함한다. 양태들에서, 제2 항원은 hMPV 항원 M2-1을 포함한다. 양태들에서, 제2 항원은 hMPV 항원 F를 포함한다. 양태들에서, 제2 항원은 hMPV 항원 N을 포함한다. 양태들에서, 제2 항원은 hMPV 항원 M, hMPV 항원 M2-1, hMPV 항원 F 및 hMPV 항원 N의 조합을 포함한다.
양태들에서, 제2 항원은 인플루엔자 항원 NP1, 인플루엔자 항원 MP1, RSV 항원 N, RSV 항원 F, hMPV 항원 M, hMPV 항원 M2-1, hMPV 항원 F, hMPV 항원 N 각각을 포함한다. 복수의 항원은 PIV-3 항원 M, PIV-3 항원 HN, PIV-3 항원 N, PIV-3 항원 F, 인플루엔자 항원 NP1, 인플루엔자 항원 MP1, RSV 항원 N, RSV 항원 F, hMPV 항원 M, hMPV 항원 M2-1, hMPV 항원 F 및 hMPV 항원 N을 포함한다. 양태들에서, 복수의 항원은 PIV-3 항원 M, PIV-3 항원 HN, PIV-3 항원 N, PIV-3 항원 F, 인플루엔자 항원 NP1, 인플루엔자 항원 MP1, RSV 항원 N, RSV 항원 F, hMPV 항원 M, hMPV 항원 M2-1, hMPV 항원 F 및 hMPV 항원 N으로 이루어진다. 양태들에서, 복수의 항원은 PIV-3 항원 M, PIV-3 항원 HN, PIV-3 항원 N, PIV-3 항원 F, 인플루엔자 항원 NP1, 인플루엔자 항원 MP1, RSV 항원 N, RSV 항원 F, hMPV 항원 M, hMPV 항원 M2-1, hMPV 항원 F 및 hMPV 항원 N으로 본질적으로 구성된다. 양태들에서, 제2 항원은 본원에 기재된 바와 같은 조성물에 대한 임의의 적합한 항원을 포함할 수 있다.
양태들에서, 임상적으로 유의한 바이러스는 HHV8을 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 양태들에서, 바이러스 항원은 HHV8의 면역원성 항원에 걸쳐 있다. 양태들에서, HHV8의 항원은 LANA-1(ORF3); LANA-2(vIRF3, K10.5); vCYC(ORF72); RTA(ORF50); vFLIP(ORF71); Kaposin(ORF12, K12); gB(ORF8); MIR1(K3); SSB(ORF6); TS(ORF70) 및 이들의 조합으로부터 선택된다.
양태들에서, 임상적으로 유의한 바이러스는 HBV를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 양태들에서, 바이러스 항원은 HBV의 면역원성 항원에 걸쳐 있다. 양태들에서, HBV의 항원은 (i) HBV 코어 항원, (ii) HBV 표면 항원 및 (iii) HBV 코어 항원 및 HBV 표면 항원으로부터 선택된다.
양태들에서, 임상적으로 유의한 바이러스는 코로나바이러스를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다. 양태들에서, 코로나바이러스는 α-코로나바이러스(α-CoV)이다. 양태들에서, 코로나바이러스는 β-코로나바이러스(β-CoV)이다. 양태들에서, β-CoV는 SARS-CoV, SARS-CoV-2, MERS-CoV, HCoV-HKU1 및 HCoV-OC43으로부터 선택된다. 양태들에서, 코로나바이러스는 SARS-CoV-2이다. 양태들에서, SARS-CoV-2 항원은 (i) nsp1; nsp3; nsp4; nsp5; nsp6; nsp10; nsp12; nsp13; nsp14; nsp15 및 nsp16; (ii) 스파이크(S); 엔벨로프 단백질(E); 기질 단백질(M) 및 뉴클레오캡시드 단백질(N); 및 (iii) SARS-CoV-2(AP3A); SARS-CoV-2(NS7); SARS-CoV-2(NS8); SARS-CoV-2(ORF10); SARS-CoV-2(ORF9B) 및 SARS-CoV-2(Y14)로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 항원을 포함한다.
양태들에서, 조성물 중 항원-특이적 T 세포는 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 복수의 펩믹스 라이브러리와 접촉시킴으로써 발생될 수 있다. 양태들에서, 각각의 펩믹스 라이브러리는 바이러스 항원의 적어도 일부에 걸쳐 있는 복수의 중첩 펩티드를 포함한다. 양태들에서, 복수의 펩믹스 라이브러리 중 적어도 하나는 PIV-3의 제1 항원에 걸쳐 있다. 양태들에서, 복수의 펩믹스 라이브러리 중 적어도 하나의 추가의 펩믹스 라이브러리는 각각의 제2 항원에 걸쳐 있다.
양태들에서, 항원-특이적 T 세포는 T 세포를 적어도 하나의 DNA 플라스미드로 뉴클레오펙션된 수지상 세포(DC)와 접촉시킴으로써 발생될 수 있다. 양태들에서, DNA 플라스미드는 PIV-3 항원을 암호화할 수 있다. 양태들에서, 적어도 하나의 DNA 플라스미드는 각각의 제2 항원을 암호화한다. 양태들에서, 플라스미드는 적어도 1종의 PIV-3 항원 및 적어도 1종의 제2 항원을 암호화한다. 양태들에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 CD4+ T-림프구 및 CD8+ T-림프구를 포함한다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 αβT 세포 수용체를 발현하는 항원-특이적 T 세포를 포함한다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 MHC-제한된 항원-특이적 T 세포를 포함한다.
양태들에서, 항원-특이적 T 세포는 IL-7 및 IL-4 둘 다의 존재 하에 생체외에서 배양될 수 있다. 양태들에서, 다중바이러스 항원-특이적 T 세포는 환자에게 투여할 준비가 되도록 9일 이내, 10일 이내, 11일 이내, 12일 이내, 13일 이내, 14일 이내, 15일 이내, 16일 이내, 17일 이내, 18일 이내, 19일 이내, 20일 이내(이들 사이의 모든 범위 및 하위 범위를 포함)에 배양이 충분히 증식되었다. 양태들에서, 다중바이러스 항원-특이적 T 세포는 본원에 기재된 조성물에 적합한 임의의 수의 일 이내에 충분히 증식되었다.
본 발명은 무시할만한 동종 반응성을 나타내는 항원-특이적 T 세포를 포함하는 조성물을 제공한다. 양태들에서, 더 적은 활성화를 나타내는 항원-특이적 T 세포를 포함하는 조성물은, 동일한 환자로부터 채취된 상응하는 항원-특이적 T 세포보다 환자로부터 채취된 항원-특이적 T 세포의 세포 사멸을 유도한다. 양태들에서, 조성물은 IL-7 및 IL-4 둘 다의 존재 하에 배양되지 않는다. 양태들에서, 항원-특이적 T 세포를 포함하는 조성물은 70% 초과의 생존률을 나타낸다.
양태들에서, 본 발명의 조성물은 배양 중 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일 동안 박테리아 및 진균에 대해 음성이다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 배양 중 적어도 7일 동안 박테리아 및 진균에 대해 음성이다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 1EU/ml 미만, 2EU/ml 미만, 3EU/ml 미만, 4EU/ml 미만, 5EU/ml 미만, 6EU/ml 미만, 7EU/ml, 8EU/ml 미만, 9EU/ml 미만, 10EU/ml 미만의 내독소를 나타낸다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 5EU/ml 미만의 내독소를 나타낸다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 마이코플라스마에 대해 음성이다.
양태들에서, 항원-특이적 T 세포의 다클론성 집단을 구성하기 위해 사용되는 펩믹스는 화학적으로 합성된다. 양태들에서, 펩믹스는 임의로 >10%, >20%, >30%, >40%, >50%, >60%, >70%, >80%, >90%(이들 사이의 모든 범위 및 하위 범위를 포함)로 순수하다. 양태들에서, 펩믹스는 임의로 >90% 순수하다.
양태들에서, 항원-특이적 T 세포는 Th1 극성이다. 양태들에서, 항원-특이적 T 세포는 바이러스 항원-발현 표적 세포를 용해할 수 있다. 양태들에서, 항원-특이적 T 세포는 다른 적합한 유형의 항원-발현 표적 세포를 용해할 수 있다. 양태들에서, 조성물 중 항원-특이적 T 세포는 감염되지 않은 자가 표적 세포를 유의하게 용해하지 않는다. 양태들에서, 조성물 중 항원-특이적 T 세포는 감염되지 않은 자가 동종 표적 세포를 유의하게 용해하지 않는다.
본 발명은 정맥내 전달을 위해 제형화된 임의의 조성물을 포함하는 약제학적 조성물(예를 들면, 정맥내 전달을 위해 제형화된 본원에 기재된 항원-특이적 T 세포주를 포함하는 약제학적 조성물)을 제공한다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 배양 중 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일 동안 박테리아에 대해 음성이다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 배양 중 적어도 7일 동안 박테리아에 대해 음성이다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 배양 중 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일 동안 진균에 대해 음성이다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 배양 중 적어도 7일 동안 진균에 대해 음성이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 1EU/ml 미만, 2EU/ml 미만, 3EU/ml 미만, 4EU/ml 미만, 5EU/ml 미만, 6EU/ml 미만, 7EU/ml 미만, 8EU/ml 미만, 9EU/ml 미만 또는 10EU/ml 미만의 내독소를 나타낸다. 양태들에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 마이코플라스마에 대해 음성이다.
본 발명은 표적 세포를 용해시키는 방법으로서, 표적 세포를 본원에 기재된 조성물 또는 약제학적 조성물(예를 들면, 항원-특이적 T 세포주 또는 정맥내 투여용으로 제형화된 상기 T 세포주를 포함하는 약제학적 조성물)과 접촉시킴을 포함하는 방법을 제공한다. 양태들에서, 표적 세포와 본 발명의 조성물 또는 약제학적 조성물과의 접촉은 대상체에서 생체내에서 발생한다. 양태들에서, 표적 세포와 본 발명의 조성물 또는 약제학적 조성물과의 접촉은 대상체에 대한 항원-특이적 T 세포의 투여를 통해 생체내에서 발생한다. 양태들에서, 대상체는 인간이다.
본 발명은 바이러스 감염의 억제 또는 방지 방법으로서, 본원에 기재된 조성물 또는 약제학적 조성물(예를 들면, 항원-특이적 T 세포주 또는 정맥내 전달을 위해 제형화된 상기 T 세포주를 포함하는 약제학적 조성물)을 바이러스 감염의 억제 또는 방지를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 양태들에서, 투여되는 항원-특이적 T 세포의 양은 5x103 내지 5x109개 항원-특이적 T 세포/㎡, 5x104 내지 5x108개 항원-특이적 T 세포/㎡, 5x105 내지 5x107개 항원-특이적 T 세포/㎡, 5x104 내지 5x108개 항원-특이적 T 세포/㎡, 5x106 내지 5x109개 항원-특이적 T 세포/㎡의 범위(이들 사이의 모든 범위 및 하위 범위 포함)이다. 양태들에서, 항원-특이적 T 세포가 대상체에게 투여된다. 양태들에서, 대상체는 면역 손상되어 있다. 양태들에서, 대상체는 급성 골수성 백혈병을 앓고 있다. 양태들에서, 대상체는 급성 림프모구성 백혈병을 앓고 있다. 양태들에서, 대상체는 만성 육아종 질환을 앓고 있다.
양태들에서, 대상체는 하나 이상의 의학적 병태를 가질 수 있다. 양태들에서, 대상체는 항원-특이적 T 세포를 수여받기 전에 강도 조절가 감소된 일치된 관련 공여자 이식을 받는다. 양태들에서, 대상체는 항원-특이적 T 세포를 수여받기 전에 골수파괴성 억제로 일치된 혈연이 아닌 공여자 이식을 받는다. 양태들에서, 대상체는 항원-특이적 T 세포를 수여받기 전에 강도 조절가 감소된 일배체-동일 이식을 받는다. 양태들에서, 대상체는 항원-특이적 T 세포를 수여받기 전에 골수절제(myeloablative) 억제된 일치된 혈연 공여자 이식을 받는다. 양태들에서, 대상체는 고형 장기 이식을 받는다. 양태들에서, 대상체는 화학 요법을 받는다. 양태들에서, 대상체는 HIV 감염 및/또는 AIDS를 앓고 있다. 양태들에서, 대상체는 유전적 면역 결핍, 예를 들면, 원발성 면역 결핍 질환(PIDD)을 갖는다. 양태들에서, 대상체는 동종 줄기 세포 이식을 받는다. 양태들에서, 대상체는 본 단락에 개시된 하나 이상의 의학적 병태를 가지고 있다. 양태들에서, 대상체는 본 단락에 개시된 모든 의학적 병태를 가지고 있다. 양태들에서, 대상체는 연령에 기인하여 면역 손상되어 있다(예를 들면, 대상체는 고령, 예를 들면, 60세 초과, 65세 초과, 70세 초과, 75세 초과 또는 80세 초과이거나; 젊음, 예를 들면 1세 미만, 6개월 미만, 3개월 미만 또는 1개월 미만임). 양태들에서, 대상체는 본원에 기재된 하나 이상의 의학적 병태 이외에 연령에 기인하여 면역 손상되어 있다.
양태들에서, 본원에 기재된 조성물은 대상체에게 복수회 투여된다. 양태들에서, 본원에 기재된 조성물은 대상체에게 1회 초과 투여된다. 양태들에서, 본원에 기재된 조성물은 대상체에게 2회 초과 투여된다. 양태들에서, 본원에 기재된 조성물은 대상체에게 3회 초과 투여된다. 양태들에서, 본원에 기재된 조성물은 대상체에게 4회 초과 투여된다. 양태들에서, 본원에 기재된 조성물은 대상체에게 5회 초과 투여된다. 양태들에서, 본원에 기재된 조성물은 대상체에게 6회 초과 투여된다. 양태들에서, 본원에 기재된 조성물은 대상체에게 7회 초과 투여된다. 양태들에서, 본원에 기재된 조성물은 대상체에게 8회 초과 투여된다. 양태들에서, 본원에 기재된 조성물은 대상체에게 9회 초과 투여된다. 양태들에서, 본원에 기재된 조성물은 대상체에게 10회 초과 투여된다. 양태들에서, 본원에 기재된 조성물은 대상체에 적합한 횟수만큼 상기 대상체에게 투여된다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 대상체가 바이러스 감염의 위험이 높은 기간 동안 본원에 제공되는 바와 같은 주기적인 용량으로 대상체에게 투여된다. 양태들에서, 본 발명의 조성물은 대상체가 면역 손상된 기간 동안 본원에 제공되는 바와 같은 주기적인 용량으로 대상체에게 투여된다.
양태들에서, 본 발명의 조성물의 투여는 대상체에서 바이러스 감염을 효과적으로 방지하고/하거나 대상체에서 잠복성 바이러스의 재활성화를 방지한다. 양태들에서, 본 발명의 조성물의 투여는 대상체에서 바이러스 감염을 효과적으로 억제하거나 또는 대상체에서 잠복성 바이러스의 재활성화를 효과적으로 억제하고, 상기 대상체는 조성물이 투여될 때에 해당 바이러스에 대해 활성 감염 또는 재활성화가 없었다. 예를 들면 양태들에서, 대상체는 주어진 바이러스에 대해 바이러스혈증 또는 바이러스뇨증 또는 달리 검출 가능한 바이러스가 없고, 본원에 제공되는 조성물을 예방적으로 투여받으며, 상기 대상체는 후속적으로 주어진 바이러스에 노출되고/노출되거나 이에 감염되고/되거나 이로 재활성화되고, 상기 조성물의 예방적 투여는 감염을 예방하고, 감염을 억제하고, 감염을 해결하고 그리고/또는 그렇지 않으면 감염으로부터 초래되는 심각한 질환 또는 합병증을 방지한다. 양태들에서, 바이러스 감염은 파라인플루엔자 바이러스이다. 양태들에서, 바이러스 감염은 파라인플루엔자 바이러스 3형이다. 양태들에서, 바이러스 감염은 RSV이다. 양태들에서, 바이러스 감염은 인플루엔자이다. 양태들에서, 바이러스 감염은 HMPV이다. 양태들에서, 바이러스 감염은 HHV8이다. 양태들에서, 바이러스 감염은 HBV이다. 양태들에서, 바이러스 감염은 BKV이다. 양태들에서, 바이러스 감염은 CMV이다. 양태들에서, 바이러스 감염은 EBV이다. 양태들에서, 바이러스 감염은 HHV6이다. 양태들에서, 바이러스 감염은 AdV이다. 양태들에서, 바이러스 감염은 SARS-CoV-2이다.
양태들에서, 본 발명은 정맥내 전달을 위해 제형화된 본원에 기재된 조성물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 양태들에서, 본원에 기재된 조성물은 박테리아에 대해 음성이다. 양태들에서, 본원에 기재된 조성물은 진균에 대해 음성이다. 양태들에서, 본원에 기재된 조성물은 배양 중 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 9일, 적어도 10일 동안 박테리아 또는 진균에 대해 음성이다. 양태들에서, 본원에 기재된 조성물은 배양 중 적어도 7일 동안 박테리아 또는 진균에 대해 음성이다.
양태들에서, 정맥내 전달을 위해 제형화된 약제학적 조성물은 1EU/ml 미만, 2EU/ml 미만, 3EU/ml 미만, 4EU/ml 미만, 5EU/ml 미만, 6EU/ml 미만, 7EU/ml 미만, 8EU/ml 미만, 9EU/ml 미만 또는 10EU/ml 미만의 내독소를 나타낸다. 양태들에서, 정맥내 전달을 위해 제형화된 약제학적 조성물은 마이코플라스마에 대해 음성이다.
상기 논의는 본 발명의 다양한 양태에 관한 것이다. 용어 "발명"은 임의의 특정 양태를 나타내거나 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니다. 상기 양태들 중 하나 이상이 바람직할 수 있지만, 개시된 양태는 청구범위를 포함하는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되거나 그렇지 않은 경우 사용되어서는 안된다. 또한, 당업자는 다음 설명이 광범위하게 적용되고, 임의의 양태에 대한 논의는 해당 양태의 예시만을 의미하고, 청구범위를 포함하는 본 발명의 범위를 암시하고자 하는 것이 아니고, 상기 양태에 한정되는 것을 이해할 것이다.
실시예
실시예 1. CMV-특이적 VST(CMVST)의 공여자 은행의 구축
이식 후 이환 및 사망의 주요 원인으로 여전히 남아 있는 유비쿼터스 바이러스인 CMV를 치료하기 위해 제3자 T 세포를 사용하는 임상 시험이 수행되었다.
CMVST 발생을 위한 공여자의 선택: 대다수의 동종 HSCT 환자 집단에 임상적으로 효과적인 세포주가 제공될 수 있게 하기 위해, 휴스턴 지역(Houston Methodist 또는 Texas Children's Hospital)에서 치료를 받은 666명의 동종 HSCT 수여자의 HLA 유형을 분석했으며, 이들은 미국 전체와 유사한 다양한 민속적 구성을 가지고 있다. 이후 상기 HSCT 수여자의 HLA를 다양하고 건강하고 적격한 CMV 혈청반응 양성 공여자 풀의 HLA 유형과 비교했다. 초기 단계에서, 건강한 공여자가 식별되었으며, 이들의 HLA 프로파일이 CMVST 생성물로 가장 많은 수의 환자에게 적응되었다. 이러한 공여자는 일반 공여자 풀에서 제거되었고; 상기 공여자에 의해 적응된 모든 환자도 일치하지 않는 환자 집단에서 제거되었다. 후속적으로 이러한 단계를 제2 공여자, 제3 공여자 등의 공여자에 대해 반복했으며, 매번 나머지 환자를 가장 잘 커버한 공여자를 식별한 다음, 분석된 환자의 적어도 95%를 커버하는 패널이 발생될 때까지 공여자 및 적응된 환자 둘 다를 추가의 고려 대상에서 제외했다. 이후 이러한 절차를 2회 반복하여 환자가 하나 이상의 잠재적인 공여자 옵션을 가질 수 있도록 했다. 상기 모델을 사용하여, 8명의 잘 선택된 공여자만이 환자 집단의 >95%에 적어도 2개의 HLA 항원에 대해 일치하는 T 세포 생성물을 제공할 것이라는 것이 밝혀졌고; 공여자 풀을 추가로 증가시켜도 일치된 수가 유의하게 증가하지 않는다. 이후 상기 공여자들 중 8명이 상기 다양한 동종 HSCT 수여자 집단의 2:95%에 확인된 CMV 활성을 가진 적용범위가 적절한 CMVST 세포주(2:2 공유된 HLA 항원)를 제공하는 것을 목표로 선택되었다.
제3자 CMVST 은행의 준비: 모든 공여자는 IRB 승인된 프로토콜에 대해 서면 동의서를 제공했으며 혈액 은행 자격 기준을 충족했다. 제조를 위해, 말초 혈액 채취로 혈액 단위를 수집하고, 피콜 구배에 의해 PBMC를 단리했다. 10x106 PBMC를 G-Rex 5 생물 반응기(Wilson Wolf, Minneapolis, MN)에 씨딩하고, 800U/ml의 IL4 및 20ng/ml의 IL7(R&D Systems, Minneapolis, MN) 및 IE1, pp65 펩믹스(2ng/펩티드/ml)(JPT Peptide Technologies Berlin, Germany)를 함유하는 T 세포 배지[Advanced RPMI 1640(HyClone Laboratories Inc. Logan, Utah), 45% Click's(Irvine Scientific, Santa Ana, CA), 2mM GlutaMAX™] TM-I(Life Technologies Grand Island, NY) 및 10% 소 태아 혈청(Hyclone)]에서 배양했으며, 상기 생물 반응기에는 기체 투과성 물질로 구성된 저부 및 최대 10cm 높이의 배지를 하우징하는 바디(body)가 포함된다. 개시 9 내지 12일 후에 T 세포를 채취하고, 계수하고, G-Rex-lOOM에서 IL4(800U/ml) 및 IL7(20ng/ml)을 포함하여 자가 펩믹스 펄스 조사된 PBMC[1:4 이펙터:표적(E:T) - 4x105 CMVST:1.6x106 조사된 PBMC/cm2]로 재자극했다. 배양 3 내지 4일에, 세포에 200ng/ml의 IL2(Prometheus Laboratories, San Diego, CA)를 공급하고, 제2 자극 9 내지 12일 후에 동결 보존을 위해 T 세포를 채취했다. 동결 보존시 각각의 세포주는 미생물학적으로 시험되었고, 면역표현형이 측정되었고[CD3, CD4, CD8, CD14, CD16, CD19, CD25, CD27, CD28, CD45, CD45RA, CD56, CD62L CD69, CD83, HLADR 및 7AAD(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)], IFNγ 효소-결합 면역 스폿(ELISpot) 검정에 의해 바이러스 특이성을 평가했다. IFNγ ELISpot 검정에 의해 계측된 반응성 세포의 빈도가 >30스폿-형성 세포(SFC)/2x105 투입 바이러스-특이적 T 세포인 경우, 세포주는 "반응성"으로 정의되었다.
임상 시험 디자인: 본 연구는 식품의약국(FDA)의 IND 하에 수행되고 베일러(Baylor) 의대 기관 검토 위원회(IRB)의 승인을 받은 단일 센터 I상 연구(NCT02313857)였다. 본 연구는 간시클로비르, 포스카메트 또는 시도포비르를 사용한 치료로 정의된 표준 요법에도 불구하고 CMV 감염 또는 질환이 적어도 7일 동안 지속된 동종 HSCT 수여자에게 개방되었다. 배제 기준에는 프레드니손(또는 등가물) 2:0.5mg/kg을 사용한 치료, 실내 공기 중 산소 포화도가 <90%인 호흡 부전, 기타 억제되지 않은 감염 및 활성 GVHD 등급 II가 포함되었다. 예정된 투여일로부터 28일 이내에 ATG, Campath, 기타 T세포 면역 억제 단클론성 항체 또는 공여자 림프구 주입(DLI)을 받은 환자도 참여에서 배제되었다. 환자는 처음에 적절한 VST 세포주(2:2 공유된 HLA 항원 포함)에 대한 검색에 동의했으며, 가능한 경우 그리고 환자가 적격 기준을 충족한 경우, 연구의 치료 부분에 등록할 수 있었다. 각각의 환자는 2x107 부분적으로 HLA 일치된 VST/m2의 단일 정맥내 주입을 받았고, 옵션으로 4주 후에 제2 주입을 받고, 그 후 격주 간격으로 추가의 주입을 받을 수 있었다. 표준 항바이러스 의약을 사용하는 요법은 담당 의사의 재량에 따라 투여될 수 있다.
안전성 평가 지표(endpoint): 본 파일럿 연구의 주요 목적은 지속적인 CMV 감염/질환이 있는 HSCT 수여자에서 CMVST의 안전성을 측정하는 것이었다. 독성은 유해 사례에 대한 NCI 공통 용어 기준(CTCAE) 버전 4.X에 의해 등급이 매겨졌다. 안전성 평가 지표에는 마지막 CMVST 투여 후 42일 이내의 급성 GvHD 등급 III 내지 IV, 주입 후 24시간 이내의 주입 관련 독성, 또는 마지막 CMVST 투여 후 28일 이내의 T 세포 생성물과 관련된 등급 3 내지 5의 비혈액학적 이상 반응이 포함되었고, 기존의 감염, 원래의 악성 종양 또는 기존의 동반 이환으로 인한 것은 아니다. 급성 및 만성 GVHD는 존재하는 경우, 표준 임상 정의에 따라 등급이 매겨졌다. 1,2 본 연구는 댄 엘. 던컨(Dan L. Duncan) 암 센터 데이터 검토 위원회에서 모니터링되었다.
결과 평가: 말초 혈액 중 CMV 로드를 임상 실험실 개선 수정안(CLIA)-승인된 실험실에서 정량적 PCR(qPCR)로 모니터링했다. 치료에 대한 바이러스의 완전 반응(CR)은, 바이러스 로드의 qPCR에 의한 검출 역치 미만으로의 감소 및 조직 질환(기저선에 존재하는 경우)의 임상 징후 및 증상의 해결로 정의되었다. 부분 반응(PR)은 기저선으로부터 적어도 50%의 바이러스 로드의 감소로 정의되었다. 임상 반응 및 바이러스 반응은 CMVST 주입 후 6주에 지정되었다.
면역 모니터링: ELISpot 분석을 사용하여 CMV 항원 및 펩티드에 반응하여 IFNγ를 분비하는 T 세포의 순환 빈도를 측정했다. 임상 샘플은 주입 전 및 주입 1, 2, 3, 4, 6 및 12주 후에 수집되었다. 양성 대조군으로서 PBMC를 포도상구균 장독소 B(1μg/ml)(Sigma-Aldrich Corporation, St Louis, MO)로 자극했다. IE1 및 pp65 펩믹스(JPT Technologies, Berlin, Germany)를 1,000ng/펩티드/ml로 희석하여 주입-후 공여자 유래 CMVST를 추적하는 데 사용했다. 사용 가능한 경우, 알려진 에피토프를 나타내는 펩티드(Genemed Synthesis Inc., San Antonio, TX, 1,250ng/ml로 희석됨)도 ELISpot 검정에 사용하였다. ELISpot 검정을 위해 PBMC를 T 세포 배지에 5x106/ml로 재현탁하고 96웰 ELISpot 플레이트에 플레이팅했다. 각각의 조건은 이중으로 실행되었다. 20시간의 항온배양 후, 플레이트를 상기 기재한 바와 같이 발달시키고, 실온에서 어두운 곳에서 밤새 건조시킨 다음, 정량화를 위해 Zellnet Consulting(New York, NY)으로 보냈다. 인터페론-γ(스폿-형성 세포(SFC) 및 투입 세포 수를 플롯팅하고, 각각의 항원에 대해 특이적인 T 세포의 빈도를 투입 세포 수당 특이적 SFC로 표현하였다.
통계적 분석: 데이터를 요약하기 위해 기술적 통계를 계산했다. 항바이러스 반응을 요약하고, 반응률을 정확한 95% 이항 신뢰 구간으로 추정했다. 바이러스 로드 및 T 세포 빈도 데이터를 플롯팅하여 시간 경과에 따른 면역 반응의 패턴을 그래프로 설명하였다. Wilcoxon 부호 순위 시험을 사용하여 주입 전 및 후의 바이러스 로드 및 T 세포 빈도의 변화 비교를 수행했다. 데이터는 SAS 시스템(Cary, NC) 버전 9.4 및 R 버전 3.2.1로 분석하였다. p-값<0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
결과
제3자 CMVST 은행: CMVST의 은행은 이식 집단의 다양한 HLA 프로파일을 대표하도록 선택된 8명의 CMV 혈청반응 양성 공여자로부터 발생되었다(표 1). 7.7x108개의 중앙값(4.6 내지 8.8x108의 범위)의 PBMC가 단일 채혈(425ml의 중앙값)로부터 단리되었다. CMVST를 증식시키기 위해, PBMC를 pp65 및 IE1에 걸쳐 있는 펩믹스에 노출시키고, 배양 중 20일에 걸쳐 102±12의 평균 배수 증식을 달성했다(도 3a). 생성된 세포는 거의 독점적으로 CD3+(99.3±0.4%)였으며, 이는 중심 CD45RA-/62L+(58.5±4.8%) 및 효과기 CD45RA-/62L-(35.3±4.6%) 메모리 마커(도 3b)를 발현하는 CD4+(21.3±7.5%) 및 CD8+(74.7±7.8%) 서브세트 둘 다를 포함한다. 8개의 세포주 모두 자극 CMV 항원에 대해 반응성이었다(IE1 419±100 SFC/2x105 및 pp65 1069±230, 도 3c). 표 1은 세포주들의 특성을 요약한 것이다. 상기 8개 세포주 중 6개의 생성물이 10명의 치료된 연구 환자에게 투여되었다.
스크리닝: CMV 감염이 있는 29명의 동종 HSCT 수여자가 연구 참여를 위해 1차 BMT 제공자에 의해 추천되었으며, 8개 세포주의 은행으로부터 28개의 사례에서의 주입을 위해 적합한 생성물(최소 2/8의 HLA 일치 임계값)이 식별되었다. (96.6%; 95% CI: 82.2% 내지 99.9%). 2/8의 HLA 일치 임계값은 이러한 HLA 일치 생성물의 투여와 관련된 임상적 이익이 입증된 이전의 제3자 연구에서 수행된 후향적 분석을 기반으로 하여 설정되었다. HLA 클래스 I 또는 클래스 II 일치는 결과에 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 참고로, 현재 연구에서, 대부분의 생성물은 ≥4개의 항원에서 일치했다(도 1d). 사용 가능한 세포주가 있는 28명의 환자 중, 17명의 환자는 표준 항바이러스 치료에 반응했기 때문에 세포를 투여받지 않았고, 1명의 환자는 최근의 DLI로 인해 부적격이었다.
치료받은 환자의 특징: 지속적인 감염으로 치료받은 10명의 환자(소아 n = 7, 성인 n = 3)의 특징이 표 2에 요약되어 있으며, 2명의 아프리칸 아메리칸 수여자, 3명의 백인 히스패닉계 환자 및 5명의 비-히스패닉 코카시안 수여자를 포함하였다. 10명의 환자 중 3명은 바이러스 관련 질환을 확인받았다[CMV 망막염(n = 1), CMV 대장염에 기인한 설사(n = 2)]. CMVST(2 내지 6/8개의 HLA 항원 일치)는 이식 후 46일 내지 365일(중앙값 133일)에 투여되었다. 7명의 환자는 24일의 중앙값(평균 48일, 범위 14 내지 211일) 동안 표준 항바이러스 치료에 대해 불응성인 감염이 있었고, 환자 중 3명은 기존 항바이러스제에 대해 내성을 부여하는 돌연변이가 있는 바이러스를 보유했다. 면역 치료 개입 이전에 상기 환자들 중 6명은 급성 신장 손상(n = 4), 포스카르넷 유발 신세뇨관병증(n = 1) 및 중증 포스카르넷 관련 췌장염(n = 1)을 포함하는 기존 항바이러스제와 관련된 심각한 부작용(SAE)을 경험했으며, 여기서 3가지 경우에서 임의의 기존 약물로 추가의 치료가 불가능했다.
임상 안전성: 모든 주입은 잘 용인되었다. 주입 8시간 후에 일시적인 단리된 발열이 발생한 1명의 환자를 제외하고 즉각적인 독성은 관찰되지 않았다. 1명의 환자는 몸통에 경증의 반구진 발진이 발생했고, 이는 바이러스성 피진을 암시하는 것으로 보이며, 국소 또는 전신 치료 없이 며칠 이내에 자발적으로 해결되었다. 주입된 CMVST와 관련된 시토카인 방출 증후군(CRS) 또는 기타 독성의 경우는 관찰되지 않았으며, 이식 실패, 자가 면역 용혈성 빈혈 또는 이식 관련 미세혈관병증이 발생한 환자는 없었다. 환자들은 급성 GvHD의 경우 6주 동안, 만성 GvHD의 경우 12개월 동안 추적되었다. 환자와 주입된 세포 사이의 HLA 불일치에도 불구하고, 급성 GvHD 이전 병력이 있는 3명의 환자[등급 II(n = 2) 또는 III(n = 1)]를 포함하여 치료 후 재발성 또는 신규한 급성 또는 만성 GvHD가 발병한 환자는 없었다(표 3).
임상 반응: 주입된 10명의 환자 모두는 6주까지 100%의 누적 반응률(95% CI: 69.2 내지 100.0%)에 대해 7명의 CR 및 3명의 PR로 CMVST에 대해 반응했다. 6주에서의 평균 혈장 바이러스 로드 감소율은 89.8%(+/-21.4%)였다. 도 4는 모든 치료된 환자의 바이러스학적 결과를 순차적인 바이러스 로드 계측에 기초하여 요약한다. 특히, 불응성 감염된 환자뿐만 아니라 조직 질환이 있는 3명의 개인[CMV 망막염(n = 1), CMV 대장염에 기인한 설사(n = 2)]에서도 임상적 효과가 나타났다.
8명의 환자는 단일 CMVST의 주입을 받았고, 1명의 환자(3976)는 2회의 주입을, 1명의 환자(4201)는 3회의 CMVST의 주입을 받았다. 환자 3976은 6주에 CR이 있었지만 10주에 바이러스 로드가 증가하면서 재발했다. 제1 주입 80일 후에 그는 동일한 CMVST 세포주로 제2 주입을 받아 지속적인 CR을 나타냈다. 환자 4201은 초기 투여 28일 후에 동일한 CMVST의 제2 주입을 받았지만 반응하지 않아, 2주 후에 상이한 CMVST 세포주로 제3 주입을 받았고 지속적인 CR을 달성했다. 이들 환자에서 달성된 임상적 및 바이러스학적 반응은 치료된 환자 10명 중 8명에서의 바이러스-반응성 CMVST의 증가와 관련이 있었다[5x105개의 PBMC당 평균 126±84의 SFC 사전 주입으로부터 443±178의 피크로 증가(p = 0.023; 도 5a)].
T 세포의 지속성: CMVST의 주입이 상기 환자들에서 관찰된 방지 효과에 기여했는지 평가하고 상기 부분적으로 HLA 일치된 VST의 생체내 수명을 평가하기 위해, 주입된 세포주로 제한된 HLA 제한된 에피토프 펩티드를 사용하여 CMVST의 특이성을 주입 전 및 후에 환자 PBMC에서 조사했다. HLA 제한 펩티드 시약을 사용할 수 있었던 5명의 환자에서 확인된 제3자 유래 기능적 T 세포가 검출되었으며, 이는 최대 12주 동안 지속되었고; 8명의 환자 모두에서 환자와 CMVST 세포주 사이에 공유된 HLA 대립 유전자에 의해 제한된 항바이러스 반응이 관찰되었다(도 5b). 따라서, 주입된 CMVST는 항바이러스 효과를 유도하여 CMV 감염을 억제하는 것으로 추론되었다.
I상 시험에서, 제3자 CMVST는 적어도 14일의 간시클로비르 및/또는 포스카르넷 치료에 실패했고/했거나 표준 항바이러스 의약을 용인할 수 없는 동종 HSCT 수여자의 CMV 감염/질환을 치료하기 위해 투여되었다. 주목할만한 배제 기준은 활성 GvHD가 있거나 중간 용량 또는 고용량의 코르티코스테로이드를 수여받는 환자였다. CMVST의 은행은 인종적으로 그리고 민족적으로 다양한 동종 HSCT 환자 집단에 광범위한 적용 범위를 제공하기 위해 HLA 프로파일을 기반으로 하여 신중하게 선택된 8명의 건강한 공여자로부터 생성되었다. 실제로, 연구 참여를 위해 스크리닝된 29명의 환자 중 28명(96.6%; 95% CI: 82.2 내지 99.9%)에 대해 적합한 세포주(최소 2개의 공유 HLA 항원의 역치)가 식별되었으며, 이는 소규모의 잘 선택된 세포 은행으로 광범위한 환자 적용 범위를 제공할 수 있는 가능성을 증명한다. 상기 28명의 환자 중 다양한 배경(아프리칸 아메리칸 2명, 히스패닉계 백인 3명 및 비-히스패닉계 코커시안 5명)의 10명이 치료를 받았으며, 모두 급성 또는 만성 GvHD 또는 기타 독성을 겪지 않고 바이러스학적 및 임상적 이익을 달성했다. 이는 6명이 기존의 항바이러스제와 관련하여 급성 신장 손상, 신세뇨관병증 및 췌장염을 포함하는 심각한 부작용을 이전에 경험했기 때문에 주목할만하다. 본 I상 시험은 불응성 CMV 감염의 치료를 위해 소규모이고 신중하게 디자인된 공여자 은행에서 공급받은 제3자 바이러스 반응성 T 세포의 투여와 관련된 안전성 및 임상적 이익을 보여준다.
최근 수십 년 동안 질환의 비가 감소했음에도 불구하고 CMV는 동종 HSCT 후 이환의 주요 원인으로 남아 있으며; 최근 CIBMTR 보고서에서 9,469명의 환자[AML(n = 5,310), ALL(n = 1,883), CML(n = 1,079) 및 MDS(n = 1,197)에 대해 2003 내지 2010년에 이식됨]의 데이터를 조사했으며, CMV의 재활성화는 4가지 질환 범주 모두에서의 더 높은 비재발 사망율 및 더 낮은 전체 생존율과 관련이 있었다. 또한, 2008 내지 2013년에 이식된 208명의 환자에 대한 최근 연구에서, CMV 재활성화 환자에서 평균 입원 기간이 26일 연장된 반면, CMV 재활성화 에피소드가 1회 이상 발생하면 동종 HSCT의 비용이 25 내지 30%(p<0.0001) 증가하는 것으로 나타났으며, 이는 CMV 관리의 경제적 부담을 강조한다.
포스카르넷 및 간시클로비르는 HSCT 후 CMV 감염을 치료하기 위해 빈번하게 사용된다. 그러나, 간시클로비르의 CMV 망막염에 대한 것 이외의 사용은 허가되지 않았으며(off-label), 두 약물 모두 심각한 부작용, 특히 신장 질환 및 이식편 억제와 관련이 있다. 거대 세포 바이러스 DNA 터미네이즈 복합체 억제제인 레테르모비르를 예방적으로 사용하는 경우, 이식 후 CMV 감염/재활성화의 발생률을 감소시켰고, (성인 HSCT 환자의 CMV 예방에 대한) 2017년 FDA 승인 이후 고위험 환자에서 점점 더 많이 사용되어 왔다. 그러나, 다영역 CMV 약물 개발 포럼의 CMV Resistance Working Group은 레테르모비르의 광범위한 예방적 사용이 CMV 돌발성 감염이 발생하는 경우 기존의 항바이러스제에 대해 내성이 있는 유기체의 출현을 증가시킬 것으로 예상한다. 실제로 레테르모비르-내성 CMV 균주가 점점 더 많이 보고되고 있으며, 내성 질환이 있는 환자들에서의 임상 결과는 불량하며, 진행성 조직 질환 및 사망과 관련이 있다.
CMVST는 본 발명자 그룹 및 다른 그룹이 이전에 보고한 바와 같이 초기 재활성화 및 약물 내성 바이러스 균주 둘 다를 표적으로 하는 대체 전략을 제공한다. 실제로 현재 연구에서 CMVST로 치료된 환자의 30%가 하나 이상의 기존 항바이러스 약물에 대해 내성이 있는 것으로 확인된 바이러스 균주에 감염되었다.
현재 연구의 한 가지 목표는 치료를 위해 조사된 동종 HSCT 수여자의 대다수를 커버할 수 있을 만큼 충분한 다양성을 가진 CMV-특이적 T 세포 은행을 준비하는 것이었다. 따라서, >600명의 동종 HSCT 수여자의 HLA 유형을 다양한 건강하고 적격한(CMV 혈청반응 양성) 공여자 풀과 전향적으로 비교했으며, 환자에게 잘 일치하는 생성물을 제공하는 최소의 코호트를 식별하기 위해 상기 공여자들로부터 CMVST를 발생시킬 수 있다. 이러한 모델을 사용하여, 8명의 잘 선택된 공여자만이 적어도 2개의 HLA 항원과 일치하는 T 세포 생성물을 환자 집단의 >95%에 제공할 것이고; 공여자 풀을 추가로 늘려도 일치 수가 크게 증가하지 않는 것이 밝혀졌다. 임상 참여를 위해 스크리닝된 29명의 환자 중 28명(96.5%)에 대해 적합한 세포주가 확인된 현재의 연구는 이러한 공여자 은행이 동종 HSCT 환자 집단의 대다수를 효과적으로 공급할 수 있다는 이론을 뒷받침한다.
이식 환자 집단 내의 인종 및 민족적 다양성을 미국 이식 집단의 다양성과 비교하였다(표 4). 이는 본 발명의 환자 집단 내의 다양성이 미국 인구보다 약간 더 다양하지는 않더라도 유사하다는 것을 보여주었다. 이는 본 연구를 위해 개발된 소규모 세포 은행이 전국적인 임상 사용에 광범위하게 적용될 수 있음을 시사한다. 이식 센터들에서의 시험된 CMVST의 보편적인 사용은 단일 공여자 수집으로부터 >2,000회의 주입용 세포를 발생시키기에 충분한 물질을 생성할 수 있는 능력으로 인해 더욱 실현 가능하다. 따라서, 세포의 온-디맨드 가용성을 보장하는 "오프-더-쉘프" 제3자 바이러스 반응성 T 세포의 분산형 분포 모델을 구상할 수 있다.
요약하면, 데이터는 8명의 잘 선택된 제3자 공여자로부터 제조된 CMV 반응성 T 세포의 잘 특성화된 은행이 불응성 CMV 감염 환자 대부분에게 안전하고 효과적인 항바이러스 활성을 제공할 수 있는 적절하게 일치된 세포주를 제공할 수 있음을 나타낸다.
실시예 2. 제3자 T 세포의 예방적 활성: 동종-HSCT 후의 감염 방지를 위한 다중바이러스-특이적 T 림프구
건강한 개인에서, T 세포 면역은 BKV 및 기타 바이러스에 대해 방어한다. 동종-HSCT 수여자에서, 강력한 면역 조절 레지멘(및 후속적인 관련 면역 손상)의 사용은 환자를 심각한 바이러스 감염에 대해 취약하게 만든다. 따라서, 본 발명자들의 접근법은 이식 환자 자신의 면역계가 회복될 때까지의 기간 동안 바이러스 감염을 억제하고 증상을 제거하기 위해 생체외 증식된 비유전자 개질된 바이러스-특이적 T 세포(VST)를 투여하여 T 세포 면역을 회복시키는 것이다. 이러한 목표를 달성하기 위해, 본 발명자들은 건강한 사전 스크리닝된 혈청반응 양성 공여자로부터 조달한 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)로부터 VST를 전향적으로 제조했으며, 이는 부분적으로 HLA 일치된 "오프-더-쉘프" 생성물로서 입수 가능하다. Viralym-M은 이러한 "오프-더-쉘프" 생성물 중 하나이다.
Viralym-M은 5종의 바이러스[EBV, CMV, AdV, BKV 및 인간 포진 바이러스 6(HHV6)]에 대해 특이적이다. Viralym-M 세포주를 제조하기 위해 실시예 1에 기재된 바와 같이 공여자 미니은행을 구축하였다. 본 발명자들의 목표는 치료를 위해 조사된 동종 HSCT 수여자의 대다수를 커버할 수 있는 충분한 다양성을 가진 미니은행을 발생시키는 것이었다.
Viralym-M의 제조 공정은 WO2013/119947 및 문헌[Tzannou et al., J Clin Oncol. 2017년 11월 1일; 35(31: 3547-3557]에서 본 발명자들에 의해 이전에 기재되어 있으며, 상기 문헌 각각은 이들의 인용에 의해 본원에 포함되고, 도 2에 요약되어 있다. 간략하게는, PBMC는 건강한 혈청반응 양성 공여자로부터 단리되었고, 250x106개의 PBMC는, Viralym M 항원(아데노바이러스, CMV, EBV, BKV 및 HHV6), IL-4 및 IL-7을 커버하는 펩믹스인 완전 배지의 존재 하에, G-Rex 100M 배양 시스템(Wilson Wolf, Saint Paul, MN)에서 약 7 내지 14일 동안 (배양 시간은 일부 경우 약 18일로 증가될 수 있음) 5% CO2에서 37℃에서 배양되었다. 배양 후, Viralym M 세포주를 채취하고, 세척하고, 품질 관리 시험에 사용할 때까지 또는 치료제로서 사용할 때까지 액체 질소에서의 동결 보존을 위해 분취한다.
Viralym-M은 치료 불응성 감염이 있는 58명의 동종 HSCT 환자에게 VST를 투여하는 2상 개방 표지(open-label) 개념 증명 시험에서 평가되었다. 이 시험은 본원에서 CHARMS로 나타낸다. 우월성 또는 중요성에 대해 통계적으로 검증되지 않은 CHARMS의 주요 목표는 지속적인 바이러스 재활성화 또는 감염이 있는 HSCT 환자에서 5종의 바이러스에 대해 특이적인 부분적으로 HLA 일치된 다중 VST 요법의 투여의 타당성 및 안전성을 결정하는 것이었다. 표준 항바이러스 요법에도 불구하고 재발, 재활성화 또는 지속된 BKV, CMV, AdV, EBV, HHV-6 및/또는 JCV 감염이 있는 환자는 임의의 유형의 동종 이식 이후에 대해 적합했다.
다중바이러스-특이적 T 세포(Viralym-M 세포)의 동종 반응 가능성을 평가하기 위해, 본 발명자들은 먼저 각각의 바이러스에서 유래된 면역원성 항원에 걸쳐 있는 펩티드 혼합물로 PBMC를 직접 활성화했다; - Adv(헥손 및 펜톤), CMV(IE1 및 pp65), EBV(LMP2, EBNA1, BZLF1), BK 바이러스(VP1 및 대형 T) 및 HHV6(U90, U11 및 U14). 이후 본 발명자들은 세포를 IL4+7이 보충된 T 세포 배지의 G-Rex 장치로 옮기고 세포의 HLA 불일치 표적에 대한 세포독성 활성을 평가했다. 상기 세포는 최소한의/검출 불가능한 동종 반응성을 나타냈으며, "오프-더-쉘프" 부분적으로 HLA 일치된 생성물로서 투여되는 경우 이들 세포의 잠재적인 안전성을 뒷받침한다.
본 발명자들은 후속적으로 동종 HSCT 후 소아 및 성인의 난치성 바이러스 감염 치료를 위해 부분적으로 HLA 일치된 Viralym-M 세포의 안전성 및 임상 효과를 조사했다(Tzannou et al, JCO, 2017). 모든 주입은 잘 용인되었다. 일시적인 발열이 발생한 3명의 환자 및 주입 24시간 이내에 림프절 통증이 발생한 1명의 환자를 제외하고는 급성 독성은 관찰되지 않았다. 환자들 중 누구도 시토카인 방출 증후군(CRS)이 발생하지 않았다. 주입 후 수 주 동안, 1명의 환자는 급속 스테로이드 테이퍼 후 재발성 등급 III 위장관(GI) GVHD가 발생했으고, 8명의 환자는 재발성(n = 4) 또는 신규(n = 4) 등급 I-II 피부 GVHD가 발생했으며, 국소 치료의 투여(n = 7) 및 테이퍼 후 코르티코스테로이드의 재개시(n = 1)로 해결되었다.
평가 가능한 데이터를 제공한 52명의 치료된 환자에서의 60회의 감염에 대해, 아래 요약된 바와 같이 누적 임상 반응률은 Viralym-M 주입 6주 후까지 93%였다.
· BKV: 22명의 환자가 지속적인 바이러스성 BKV 감염 및 조직 질환의 치료를 위해 Viralym-M을 받았다(BK 출혈성 방광염이 20명, BKV 관련 신염이 2명). 20명의 BK-HC 환자 모두는 9명의 완전 반응(CR) 및 11명의 부분 반응(PR)으로 Viralym-M을 투여 후 임상 증상이 해결되어 6주 누적 반응률이 100%였다.
· CMV: 20명의 환자가 지속적인 CMV에 대해 Viralym-M을 받았고, 19명의 환자가 7명의 CR 및 12명의 PR 및 1명의 무반응자(NR)로 Viralym-M에 대해 반응하여 6주 누적 반응률 95%를 달성했다. 응답자에는 대장염 환자 3명 중 2명 및 뇌염 환자 1명이 포함되었다.
· AdV: 11명의 환자가 지속적인 AdV에 대해 Viralym-M을 받았고, 주입으로 7명의 CR, 2명의 PR 및 2명의 NR이 생성되어 6주 누적 반응률은 81.8%였다.
· EBV: 3명의 환자가 지속적인 EBV의 치료를 위해 Viralym-M을 받았다. 2명의 환자는 바이러스학적 CR을 달성하고 1명의 환자는 PR을 달성했다.
· HHV6: 난치성 뇌염 환자 1명을 포함하여 4명의 환자가 HHV6의 재활성화를 치료하기 위해 Viralym-M을 받았고, 3명의 환자(뇌염 환자 포함)는 주입 후 6주 이내에 PR을 가졌지만 1명은 치료에 대해 반응하지 않았다.
· 이중 감염: 8명의 환자가 2종의 바이러스 감염에 대해 Viralym-M을 받았으며, 단일 주입 후 전체적으로 12명의 CR 및 4명의 PR을 경험했다. CMV, AdV 및 EBV는 모든 경우에서 소거되었으며, BKV HC를 가진 모든 환자는 임상 개선(n = 3) 또는 질환 해결(n = 2)을 가졌고, HHV6 뇌염 환자도 임상 개선이 dlTDjT다.
본 발명자들은 임상 효능과 관련된 HLA 일치 임계값이 있는지 여부를 결정하기 위해 본 발명자들의 I상/II상 Viralym-M 연구에서 사용할 수 있는 데이터를 조사했다. 본 발명자들의 임상 시험에서, 임상적으로 사용된 생성물은 1/8(n = 2), 2/8(n = 10), 3/8(n = 11), 4/8(n = 14), 5/8(n = 14), 6/8(n = 4) 또는 7/8(n = 5)개의 HLA 대립 유전자에서 일치했다. 임상 결과와 HLA 일치 정도의 상관 관계가 있는지 여부를 확인하기 위해, 본 발명자들은 환자들을 완전 반응(CR), 부분 반응(PR) 및 무반응(NR)으로 분류했지만, 도 35에 요약된 바와 같이, HLA 일치 대립 유전자의 수에 따른 결과의 차이가 없음을 시사한다.
본 발명자들은 다음으로 HLA 클래스 I만, 클래스 II만 또는 이들 둘 다의 조합에서 일치된 세포주의 투여에 따라 결과에 차이가 있는지 여부를 조사했다. 참고로, 환자의 대다수는 클래스 I 및 클래스 II 대립 유전자 둘 다에서 일치된 세포주를 받았으며, 결과는 결과가 대립 유전자 일치 정도에 영향을 받지 않음을 다시 나타낸다.
또한, 중요하게는, CHARMS 연구는 제2 세포주가 매우 불일치하더라도 하나 이상의 상이한 VST 생성물(Viralym M)을 투여하는 것이 안전하고 효과적임을 입증했다. 예를 들면, 문헌[Tzannou(2017)]에서 보고된 바와 같이 몇몇 환자는 유익한 반응을 보이는 2종의 개별 세포주를 투여받았다.
또한, 하기 표 6(Tzannou(2017)에서 수정됨)에 나타낸 바와 같이, 적어도 2종의 세포주를 투여받은 상기 환자들은 치료 6주에 GVHD를 또는 치료 1년 이내에 cGVHD를 나타내지 않거나 거의 나타내지 않았다.
따라서, 상기 I상/II상 데이터로부터의 이러한 결과는 >95%의 환자가 ≥2개의 HLA 대립 유전자에서 일치하는 생성물을 받았으며, 이는 임상적 이익과 관련이 있음을 보여주었다. HLA 클래스 I 또는 클래스 II에 대한 일치는 결과에 영향을 미치지 않는 것으로 보였고, 세포의 안전성 프로파일에 또는 제2 세포주가 매우 불일치하는 경우에도 주어진 환자에게 하나 이상의 세포주를 투여함에 영향을 미치지 않았다.
이후, 제3자 T 세포가 예방 가능성이 있다는 증거에 대해 데이터를 조사했다.
먼저, 환자가 재활성화되지 않은 바이러스에 대해 특이성을 갖는 제3자 VST의 지속성이 총 4명의 환자에서 확인되었다. 예를 들면, 1명의 환자(치료에 사용된 VST 세포주로 2개의 대립 유전자에서 HLA 일치됨, 표 7 참조)는 BK HC에 대해 치료를 받았다. 주입된 VST 세포주는 HLA-A2(공유 대립 유전자)와 관련하여 매개되는 BKV 및 CMV 활성을 가졌다. VST의 지속성은 DR3(VST 세포주에 대해 고유함)와 관련하여 제시된 면역 반응을 분석하여 추적했다. 내인성 면역 재구성은 B40 및 DR13(환자에 대해 고유한 대립 유전자)에 의해 제시된 펩티드에 대한 면역 반응을 추적함으로써 모니터링하였다.
주입 4주 후에도 CMV-특이적인 HLA-A2와 관련하여 제시된 펩티드에 대한 펩티드-특이적 면역 반응이 검출될 수 있었다. (도 6). DR3와 관련하여 CMV-특이적 응답도 검출될 수 있으며, 이는 제3자 VST가 존재함을 나타낸다(도 6). 따라서, 놀랍게도, 본 연구는 BK HC에 대해 치료 중인 환자에게 제3자 VST를 주입하면 CMV의 재활성화를 방지하는 예방적 CMV의 적용 범위를 제공한다는 것을 보여주었다. 유사한 패턴이 이하에 자세히 설명된 바와 같이 추가의 환자에서 관찰되었으며, 이는 주입 12주 후까지 생체내 VST의 지속성을 확인시켜준다.
또한, 주입 후 바이러스 재활성화를 경험한 환자에서 제3자 VST가 검출되었다. 환자는 BKV HC를 치료하기 위해 VST를 받았다. 후속적으로, 환자는 CMV를 재활성화했다. 도 7은 환자의 BK 반응을 보여준다. 주입 후 BKV-특이적 T 세포 증식에 상응하는 바이러스 로드의 감소를 갖는 전형적인 프로파일이 관찰되었다(도 7). CMV의 재활성화는 VST를 주입한 지 2주 후에 발생했다. 바이러스 로드 및 T 세포 증식이 도 8에 도시되어 있다. VST 주입 2주 후에 바이러스가 재활성화되자마자 CMV-특이적 T 세포가 반응하여 다른 의약 없이 바이러스를 억제했다. 4주 시점에서, 상기 논의한 지속성 분석을 사용하여 제3자 VST의 존재를 확인했다. CMV-특이적 세포는 적어도 12주까지 남아 있었고, CMV 바이러스 로드는 12주까지 검출할 수 없었다.
Viralym-M 유래 T 세포가 수여자에서 지속된다는 추가의 증거는 도 9a 내지 9e에 제공된다. 예를 들면, BK 감염 치료된 1명의 환자에서, Viralym-M 유래 HHV6 및 EBV 특이적 T 세포는 주입 후 적어도 3주(시험된 마지막 시점)까지 검출 가능했다. 상기 환자에서 검출된 펩티드 반응성은 EBV-LMP2 HLA-A1 제한 반응 및 HHV6-U90 HLA-A1 제한 반응이었다. 이러한 특이성은 주입된 세포주에 대해 고유했고, HLA-A1은 환자에 의해 발현되지 않았다. 따라서, 검출된 활성은 적어도 3주 동안 지속되는 주입된 VST 세포주로부터 유래되었다(도 9a). BK 감염 치료를 받은 두 번째 환자에서, Viralym-M 유래 CMV-특이적 T 세포는 주입 4주 후(시험된 마지막 시점)까지 검출되었다. 상기 환자에서 검출된 펩티드 반응성은 CMV-IE1 HLA-B8 제한 반응 및 CMV-pp65 HLA-DR4 제한 반응으로, 이들 둘 다 주입된 세포주에 대해 고유했고, HLA-B8 또는 DR4는 환자에 의해 발현되지 않았고, 따라서 검출된 활성은 주입된 VST 세포주로부터 유래되었음을 확인하였다(도 9b). AdV 감염 치료를 받은 환자에서, Viralym-M 유래 CMV-특이적 T 세포는 2차 주입 3주 후(시험된 마지막 시점)까지 검출되었다. 검출된 펩티드 반응성은 CMV-pp65 HLA-DR4 제한 반응이었고, 이는 주입된 세포주에 대해 고유했고, HLA-DR4는 환자에 의해 발현되지 않았다. 따라서, 검출된 활성은 주입된 VST 세포주로부터 유도되었다(도 9c). AdV 감염 치료를 받은 다른 환자에서, Viralym-M 유래 CMV-특이적 T 세포는 주입 4주 후(시험된 마지막 시점)까지 검출되었다. 검출된 펩티드 반응성은 CMV-IE1 HLA-B8 제한 반응이었고, 이는 주입된 세포주에 대해 고유했고, HLA-H8은 환자에 의해 발현되지 않았다. 따라서, 상기 환자에서 검출된 활성은 주입된 VST 세포주로부터 유래되었다(도 9d). 마지막으로, BKV 감염 치료를 받은 다른 환자에서, Viralym-M 유래 CMV-특이적 T 세포가 주입 12주 후(시험된 마지막 시점)까지 검출되었다. 검출된 펩티드 반응성은 CMV-pp65 HLA-DR4 및 DR15 제한 반응이었고, 이들 둘 다 주입된 세포주에 대해 고유했고, HLA-DR4 또는 DR15는 환자에 의해 발현되지 않았다. 따라서, 활성은 적어도 12주 동안 검출 가능했고, 주입된 VST 세포주로부터 유래되었다(도 9e).
표 8은 Viralym-M으로의 예방적 방지의 증거의 요약을 제공한다. 활성 BKV 또는 AdV에 대해 Viralym-M으로 치료받은 환자에서, 나타낸 바와 같이 CMV VST가 적어도 3주, 4주 또는 12주 동안 검출되었다. 상기 및 도 7에 논의된 환자에서, 추가의 치료 없이 재활성화된 CMV의 제거가 달성되었고, CMV-특이적 VST가 Viralym-M 투여 후 적어도 12주에 검출되었다. 평가된 다른 4명의 환자에서는 제3자 T 세포가 검출된 바이러스의 재활성화가 발생하지 않았다.
따라서, 놀랍게도, 제3자 VST의 주입은 활성 감염을 표적화하는 것 이외에 아직 존재하지 않거나 아직 재활성화되지 않은 바이러스에 대한 예방적 방지를 제공한다. 따라서, 제3자 VST 조성물 및 방법을 사용하여 생체내에서 광범위한 스펙트럼의 방지를 예방적으로 제공할 수 있다. 이는 어떤 이유로든 면역 손상된 환자에게 특히 중요한 임상적 이점이다. 예방적 방법의 개략도는 도 10과 같이 제공된다.
실시예 3. 제3자 VST의 예방적 요법을 다루는 임상 연구
동종 HSCT 후 고위험 환자에서 임상적으로 유의한 바이러스 감염(AdV, BKV, CMV, EBV 및 HHV6)을 방지하기 위한 Viralym-M의 II상, 이중 맹검, 위약 대조 시험이 수행되었다. 연구 목표에는 기능적인 Viralym-M T 세포의 지속성; 치료가 필요한 AdV, BKV, CMV, EBV 및/또는 HHV6 감염의 감소 또는 질환 발병의 감소; 공여자 생착의 성공; 이식 1년 후의 전원인 및 비재발 사망이 포함된다. 포함 기준에는 임상적으로 유의한 바이러스 감염의 위험이 높은 임의의 연령의 동종-HSCT 수여자(예를 들면, 혈연이 아닌 기증자 또는 반수동일한 기증자로부터의 골수, 단일/이중 제대혈 또는 말초 혈액 줄기 세포를 사용하는 골수파괴 동종-HSCT를 받은 환자; T 세포 제거 이식편을 받은 환자; 또는 이식 후 사이클로포스파미드를 받은 환자로 정의됨)가 포함되며, 상기 수여자는 AdV, BKV, CMV, EBV 및/또는 HHV6에 대해 혈청반응 양성이다. 환자는 스크리닝시 무증상이어야 한다. 배제 기준: 코르티코스테로이드를 사용하는 요법이 진행 중(프레드니손 투여량 >0.5mg/kg/일 또는 등가물); 등록을 위한 스크리닝 후 28일 이내에 항흉선세포 글로불린(ATG), 알렘투주맙(Campath-1H) 또는 기타 면역 억제성 T 세포 단클론성 항체를 사용한 이전의 요법; 등록을 위한 스크리닝 후 28일 이내에 공여자 림프구 주입(DLI) 또는 CD34+ 줄기 세포 보충(top-up)을 받음; 등급 >2 급성 GVHD의 증거; 다른 진행성 감염의 존재(원래의 바이러스, 진균 또는 세균일 수 있음; 진행성 감염은 패혈증 또는 새로운 증상으로 인한 혈역학적 불안정, 악화되는 신체 징후 또는 감염으로 인한 방사선학적 소견으로 정의됨); 뇌염의 존재; 동맥 산소 포화도 >90%를 유지하기 위한 FiO2 >0.5에 대한 요구; RBC 수혈에도 불구하고 헤모글로빈 <8gm/dL; 추정 사구체 여과율(GFR) <30ml/min/1.73m2로 정의되는 신기능 장애; 임신 중이거나 모유 수유 중인 여성 및 원발성 악성 종양의 재발.
환자는 동의를 구하고 이식 전 스크리닝된다. 환자가 적격 기준을 충족하면 등록 및 랜덤화된다. 랜덤화 후 환자들은 이식 후 28일에 (단 주입시 적격 기준을 충족하는 경우) 고정 세포 용량의 2x107개의 Viralym-M 세포(체중 ≤40kg) 또는 4x107개의 Viralym-M 세포(체중 >40kg) (또는) 위약을 받는다. 환자들은 바이러스혈증 및 바이러스뇨증에 대해 모니터링되고/되거나 바이러스 특이적 제3자 VST의 지속성에 대해 모니터링된다. 일부 대상체는 동일한 제3자 VST 및/또는 상이한 제3자 VST를 수 회 주입받을 수 있다. 예를 들면, 환자는 제3자 VST의 1차 용량을 투여받고 약 6주 후, 약 8주 후, 약 10주 후 또는 약 12주 후에 2차 용량을 투여받을 수 있다. 일부 대상체는 연구 기간 동안 그리고/또는 환자가 더 이상 면역 손상되어 있지 않을 때까지 약 6주마다, 약 8주마다, 약 10주마다 또는 약 12주마다 제3자 VST를 계속 받을 수 있다. 본 연구는 바이러스로의 임의의 감염 또는 바이러스의 재활성화 전에 제3자 VST를 투여한 경우에도 제3자 VST의 투여를 통해 AdV, BKV, CMV, EBV 및/또는 HHV6 감염이 면역 손상된 환자에서 방지될 수 있음을 보여준다.
HHV8, HBV 또는 SARS-CoV-2에 대해 특이적인 제3자 VST를 사용한 예방적 요법을 평가하기 위해 유사한 연구를 수행한다. 검출 가능한 바이러스가 없는 환자에게 HHV8, HBV 또는 SARS-CoV-2에 대해 특이적인 제3자 VST를 투여하고, 바이러스 로드 및/또는 수여자에서 바이러스-특이적인 제3자 VST의 지속성에 대해 모니터링한다. 일부 대상체는 표시된 바이러스에 대해 동일한 제3자 VST 및/또는 상이한 제3자 VST를 수 회 주입받을 수 있다. 예를 들면, 환자는 HHV8, HBV 또는 SARS-CoV-2에 대해 특이적인 제3자 VST의 1차 용량을 투여받은 후 약 6주 후, 약 8주 후, 약 10주 후 또는 약 12주 후에 2차 용량을 투여받을 수 있다. 일부 대상체는 연구 기간 동안 그리고/또는 환자가 더 이상 면역 손상되어 있지 않을 때까지 약 6주마다, 약 8주마다, 약 10주마다 또는 약 12주마다 제3자 VST를 계속 받을 수 있다. 본 연구는 바이러스로의 임의의 감염 또는 바이러스의 재활성화 전에 제3자 VST를 투여한 경우에도 제3자 VST의 투여를 통해 HHV8, HBV 및 SARS-CoV-2 각각이 면역 손상된 환자에서 방지 및/또는 쉽게 억제될 수 있음을 보여준다.
RSV, 인플루엔자, PIV 및 hMPV에 대해 특이적인 제3자 VST를 사용한 예방적 요법을 평가하기 위해 유사한 연구를 수행한다. 검출 가능한 바이러스가 없는 환자에게 RSV, 인플루엔자, PIV 및 hMPV에 대해 특이적인 제3자 VST를 투여하고, 바이러스 로드 및/또는 수여자에서 바이러스-특이적인 제3자 VST의 지속성에 대해 모니터링한다. 일부 대상체는 표시된 바이러스에 대해 동일한 제3자 VST 및/또는 상이한 제3자 VST를 수 회 주입받을 수 있다. 예를 들면, 환자는 RSV, 인플루엔자, PIV 및 hMPV에 대해 특이적인 제3자 VST의 1차 용량을 투여받은 후 약 6주 후, 약 8주 후, 약 10주 후 또는 약 12주 후에 2차 용량을 투여받을 수 있다. 일부 대상체는 연구 기간 동안 그리고/또는 환자가 더 이상 면역 손상되어 있지 않을 때까지 약 6주마다, 약 8주마다, 약 10주마다 또는 약 12주마다 제3자 VST를 계속 받을 수 있다. 예를 들면, 환자는 RSV, 인플루엔자, PIV 및 hMPV에 대해 특이적인 제3자 VST의 제1 용량이 투여된 후 6주 후, 8주 후, 10주 후 또는 12주 후에 제2 용량이 투여될 수 있다. 일부 대상체는 연구 기간 동안 그리고/또는 환자가 더 이상 면역 손상되어 있지 않을 때까지 6주마다, 8주마다, 10주마다 또는 12주마다 제3자 VST를 계속 받을 수 있다. 본 연구는 바이러스로의 임의의 감염 또는 바이러스의 재활성화 전에 제3자 VST를 투여한 경우에도 제3자 VST의 투여를 통해 RSV, 인플루엔자, PIV 및 hMPV 각각이 면역 손상된 환자에서 방지 및/또는 쉽게 억제될 수 있음을 보여준다.
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Claims (58)
- 제3자 동종 T 세포 요법을 통해 바이러스 감염 또는 잠복성 바이러스의 재활성화를 예방하는 방법으로서, 다클론성 제3자 T 세포주인 제1 항원-특이적 T 세포주를 환자에게 예방적으로 투여함을 포함하고, 상기 T 세포주는 1종 이상의 바이러스 항원에 대한 항원 특이성을 포함하고, 상기 T 세포주는 2개 이상의 HLA 대립 유전자에 대해 환자의 HLA 유형과 일치하는 HLA 유형을 포함하는, 방법.
- 제3자 동종 T 세포 요법을 통해 바이러스 감염 또는 잠복성 바이러스의 재활성화를 억제하는 방법으로서, 다클론성 제3자 T 세포주인 제1 항원-특이적 T 세포주를 환자에게 예방적으로 투여함을 포함하고, 상기 T 세포주는 1종 이상의 바이러스 항원에 대한 항원 특이성을 포함하고, 상기 T 세포주는 2개 이상의 HLA 대립 유전자에 대해 환자의 HLA 유형과 일치하는 HLA 유형을 포함하는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환자가, 일반 인구의 평균 개인보다 바이러스 감염되거나 잠복성 바이러스가 재활성화되는 위험이 더 높은, 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이, 상기 감염이 일반 인구의 평균 개인에게 야기하는 것보다 더 큰 위험을 상기 환자의 건강 또는 생명에 야기하는, 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T 세포주가 투여되는 경우 상기 환자가 활성 바이러스 감염 또는 잠복성 바이러스의 재활성화의 증거를 나타내지 않는, 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 T 세포주가 투여되는 경우 상기 환자가 검출 가능한 바이러스혈증 또는 바이러스뇨증을 갖지 않는, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 ㎕ 혈액당 800개 미만의 림프구의 절대 림프구 수를 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 내인성 T 세포가 부족한, 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 AdV, BKV, CMV, EBV, HHV6, HHV8, RSV, 인플루엔자, PIV, hMPV HBV 및 SARS-CoV-2 중 어느 하나 이상에 대해 혈청반응 양성인, 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 항원-특이적 T 세포주가 상기 환자에게 복수회 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원-특이적 T 세포주가 제1 투여 약 4 내지 12주 후에 상기 환자에게 제2 투여로 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원-특이적 T 세포주가 약 4 내지 12주마다 상기 환자에게 투여되는, 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 환자가 면역 손상되었고, 상기 환자가 더 이상 면역 손상되어 있지 않을 때까지 상기 제1 항원-특이적 T 세포주가 약 4 내지 12주마다 상기 환자에게 투여되는, 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에게, 상기 제1 항원-특이적 T 세포주가 특이적인 항원에 상응하는 펩티드 또는 전체 항원을 포함하는 조성물이 투여되고, 상기 펩티드 또는 전체 항원은 상기 제1 항원-특이적 T 세포주의 투여 약 4 내지 12주 후에 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 조성물이 애주번트(adjuvant)를 추가로 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 하나 이상의 제2 항원-특이적 T 세포주를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하거나
(b) 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 이상의 제2 항원-특이적 T 세포주를 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제16항에 있어서, 상기 제1 항원-특이적 T 세포주 및 상기 제2 항원-특이적 T 세포주가 동시에 상기 환자에게 투여되는, 방법.
- 제16항에 있어서, 상기 제1 항원-특이적 T 세포주 및 상기 제2 항원-특이적 T 세포주가 순차적으로 상기 환자에게 투여되는, 방법.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 제2 항원-특이적 T 세포주가 상기 환자에게 복수회 투여되는, 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 환자가 면역 손상되었고, 상기 환자가 더 이상 면역 손상되어 있지 않을 때까지 상기 하나 이상의 제2 항원-특이적 T 세포주가 약 6 내지 12주마다 상기 환자에게 투여되는, 방법.
- 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의, 임의로 각각의 제2 항원-특이적 T 세포주가 상기 제1 항원-특이적 T 세포주와 동일한 항원 특이성을 포함하지만, 상이한 공여자로부터 발생되는, 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자와 상기 제1 항원-특이적 T 세포주 및/또는 투여되는 경우의 임의의 제2 항원-특이적 T 세포주와의 사이에 일치하는 상기 2개 이상의 HLA 대립 유전자가, 적어도 2개의 HLA 클래스 I 대립 유전자; 적어도 2개의 HLA 클래스 II 대립 유전자; 또는 적어도 1개의 HLA 클래스 I 대립 유전자 및 적어도 1개의 HLA 클래스 II 대립 유전자를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 EBV, CMV, 아데노바이러스, BK, JC 바이러스, HHV6, RSV, 인플루엔자, 파라인플루엔자, 보카바이러스, 코로나바이러스, LCMV, 유행성 이하선염, 홍역, 인간 메타뉴모바이러스, 파보바이러스 B, 로타바이러스, 메르켈 세포 바이러스, 단순 포진 바이러스, HPV, HIV, HTLV1, HHV8, HBV, 웨스트 나일 바이러스, 지카 바이러스 및 에볼라 바이러스로부터 선택되는 바이러스로부터 기인하는, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원-특이적 T 세포주 및/또는 제2 항원-특이적 T 세포주가 단일 바이러스로부터의 적어도 1종의 항원 또는 이의 일부에 대한 항원 특이성을 포함하는, 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 단일 바이러스가 EBV, CMV, 아데노바이러스, BK, JC 바이러스, HHV6, RSV, 인플루엔자, 파라인플루엔자, 보카바이러스, 코로나바이러스, LCMV, 유행성 이하선염, 홍역, 인간 메타뉴모바이러스, 파보바이러스 B, 로타바이러스, 메르켈 세포 바이러스, 단순 포진 바이러스, HPV, HIV, HTLV1, HHV8, HBV, 웨스트 나일 바이러스, 지카 바이러스 및 에볼라 바이러스로부터 선택되는, 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 단일 바이러스가 HBV 또는 HHV8인, 방법.
- 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원-특이적 T 세포주가 상기 단일 바이러스로부터의 2종 이상의 항원 또는 이들의 일부에 대한 특이성을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원-특이적 T 세포주가 적어도 2종의 상이한 바이러스로부터의 적어도 1종의 항원 또는 이의 일부에 대한 항원 특이성을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원-특이적 T 세포주가 1 내지 10종의 상이한 바이러스로부터의 적어도 1종의 항원 또는 이의 일부에 대한 항원 특이성을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원-특이적 T 세포주가 적어도 2종의 상이한 바이러스 각각으로부터의 2 내지 5종의 항원 또는 적어도 2종의 상이한 바이러스 각각으로부터의 2 내지 5종의 항원의 적어도 일부에 대한 항원 특이성을 포함하는, 방법.
- 제13항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원-특이적 T 세포주가 1 내지 10종의 상이한 바이러스로부터의 적어도 1종의 항원 또는 이의 일부에 대한 항원 특이성을 포함하는, 방법.
- 제13항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원-특이적 T 세포주가 적어도 2종의 상이한 바이러스 각각으로부터의 2 내지 5종의 항원 또는 적어도 2종의 상이한 바이러스 각각으로부터의 2 내지 5종의 항원의 적어도 일부에 대한 항원 특이성을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원이 EBV, CMV, 아데노바이러스, BK, JC 바이러스, HHV6, RSV, 인플루엔자, 파라인플루엔자, 보카바이러스, 코로나바이러스, LCMV, 유행성 이하선염, 홍역, 인간 메타뉴모바이러스(HMPV), 파보바이러스 B, 로타바이러스, 메르켈 세포 바이러스, 단순 포진 바이러스, HPV, HIV, HTLV1, HHV8, HBV, 웨스트 나일 바이러스, 지카 바이러스 및 에볼라 바이러스로부터 선택되는 바이러스로부터의 바이러스 항원인, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원-특이적 T 세포 및/또는 제2 항원-특이적 T 세포가 RSV, 인플루엔자, 파라인플루엔자 및 HMPV 바이러스 각각으로부터의 적어도 1종의 항원에 대한 특이성을 포함하는, 방법.
- 제34항에 있어서, 상기 인플루엔자 항원이 인플루엔자 A 항원 NP1, MP1 및 이들의 조합으로부터 선택되고; 상기 RSV 항원은 N, F 및 이들의 조합으로부터 선택되고; 상기 hMPV 항원은 F, N, M2-1, M 및 이들의 조합으로부터 선택되고; 상기 PIV 항원은 M, HN, N, F 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원-특이적 T 세포 및/또는 상기 제2 항원-특이적 T 세포가 EBV, CMV, 아데노바이러스, BK 및 HHV6 바이러스 각각으로부터의 적어도 1종의 항원에 대한 특이성을 포함하는, 방법.
- 제36항에 있어서, 상기 EBV 항원이 LMP2, EBNA1, BZLF1 및 이들의 조합으로부터 선택되고; 상기 CMV 항원이 IE1, pp65 및 이들의 조합으로부터 선택되고; 상기 아데노바이러스 항원이 헥손, 펜톤 및 이들의 조합으로부터 선택되고; 상기 BK 바이러스 항원이 VP1, Large T 및 이들의 조합으로부터 선택되고; 상기 HHV6 항원이 U90, U11, U14 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원-특이적 T 세포 및/또는 상기 제2 항원-특이적 T 세포가 HBV로부터의 적어도 1종의 항원에 대한 특이성을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원-특이적 T 세포 및/또는 제2 항원-특이적 T 세포가 HHV8로부터의 적어도 1종의 항원에 대한 특이성을 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원-특이적 T 세포가, 항원 또는 이의 일부의 존재 하에, 2개 이상의 HLA 대립 유전자에 대해 상기 환자의 HLA 유형과 일치하는 HLA 유형을 갖는 적합한 공여자로부터의 단핵 세포를 배양함으로써 생성되는, 방법.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원-특이적 T 세포가, 상기 항원에 걸쳐 있는 펩믹스 또는 이의 일부의 존재 하에, 2개 이상의 HLA 대립 유전자에 대해 상기 환자의 HLA 유형과 일치하는 HLA 유형을 갖는 적합한 공여자로부터의 단핵 세포를 배양함으로써 생성되는, 방법.
- 제40항 또는 제41항에 있어서, 상기 배양이 IL4 및 IL7의 존재 하에 수행되는, 방법.
- 제42항에 있어서, 상기 펩믹스가 15mer 펩티드를 포함하는, 방법.
- 제41항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원에 걸쳐 있는 펩믹스 중의 펩티드가 서열에서 11개 아미노산이 중첩되는, 방법.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 면역 손상된, 방법.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가, 상기 환자가 질환 또는 병태를 치료하기 위해 받은 치료로 인해 면역 손상된, 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 치료가 조혈 줄기 세포 이식, 고형 장기 이식 또는 항암제인, 방법.
- 제46항에 있어서, 상기 환자가 상기 질환 또는 병태를 치료하기 위해 받은 치료가 감소된 강도 조절(conditioning), 골수파괴 조절, 비골수파괴 조절, 화학요법 및 면역 억제 약물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는, 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 환자가 연령에 기인하는 면역 손상이 있는, 방법.
- 제49항에 있어서, 상기 환자가 1세 미만인, 방법.
- 제49항에 있어서, 상기 환자가 65세 초과인, 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 대상체가 면역 결핍 병태를 갖는, 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 면역 결핍이 원발성 면역 결핍인, 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 대상체가 HIV 감염을 갖는, 방법.
- 제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 이식 요법을 필요로 하는, 방법.
- 제45항에 있어서, 상기 환자가 백혈병, 골수종 또는 림프종을 갖고, 조혈 줄기 세포 이식 요법을 필요로 하는, 방법.
- 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 T 세포주 및/또는 각각의 제2 T 세포주 중 하나 이상이 생체내에서 적어도 12주 동안 지속되는, 방법.
- 제1항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 T 세포주 및/또는 각각의 제2 T 세포주 중 하나 이상이 생체내에서 어떠한 활성 감염 없이 상기 환자에서 적어도 12주 동안 지속되는, 방법.
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