KR20220042162A - 절지동물의 방제를 위한 피라졸 유도체 - Google Patents

절지동물의 방제를 위한 피라졸 유도체 Download PDF

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안드레아스 투르벡
이자 야나 이리나 얀쎈
요아킴 텔제르
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바이엘 애니멀 헬스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 신규 할로겐-치환된 화합물, 그의 제조 방법, 및 동물 해충, 특히 절지동물 및 특히 곤충류 및 거미류를 방제하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

절지동물의 방제를 위한 피라졸 유도체
도입 및 발명의 배경
본 발명은 신규 할로겐-치환된 화합물, 그의 제조 방법, 및 동물 해충, 특히 절지동물, 및 특히 곤충류 및 거미류의 방제를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
살외부기생충제
살충 및 살외부기생충 활성을 갖는 할로겐화 카르복스아미드가 EP1911751, WO2012/069366, WO2012/080376, WO2012/107434, WO2012/175474, WO2014/122083 및 WO2015/067647에 기재되어 있다. 동물 해충의 처리를 위한 할로겐화 카르복스아미드의 조합물이 WO2016/174052에 기재되어 있다.
상기 언급된 부류 이외에, 살외부기생충 활성을 갖는 다른 화합물이 또한 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 다수의 상이한 분자 작용 방식을 갖는 이들 분자의 공통점은, 이들 중 어느 것도 3개월 초과의 기간에 걸쳐 광범위한 살절지동물 효과를 발휘하지 않는다는 점이다. 장기간의 광범위한 살절지동물 활성의 상업적 사용은 꾸준히 사용되는 지속 방출 접근법에서만 나타날 수 있다 (예를 들어 스칼리보르(Scalibor)®하의 델타메트린 또는 세레스토(Seresto)®하의 플루메트린/이미다클로프리드). 광범위한 절지동물 방제를 수반한 편리한 1회 비경구 적용은 지금까지 시판되지 않고 있거나 실제로 작용하는 것으로 나타나 있지 않다. 이러한 분야에서의 실패 원인은 짧은 반감기, 낮은 용해도, 낮은 생체이용률, 불충분한 안정성, 불완전한 절지동물 기생충 스펙트럼, 국소 및 전신 부작용에서 찾을 수 있다. 연장된 효능 기간으로 외부기생충의 전신 처리의 필요성을 충족시키는 성공적 접근법을 유도하기 위해서는 다수의 이들 파라미터가 개선되어야 한다.
전구약물
약물의 효능이 그의 물리화학적 특성에 의해 제한되는 경우, 전구약물 개념이 사용될 수 있다. 전구약물은 상응하는 모 약물의 생체가역적 유도체로서 정의된다. 이는, 전구약물이 소위 프로-모이어티(pro-moiety)라는 절단가능 기를 보유한다는 것을 의미한다. 이 기는 투여, 체내 흡수 및 치료 동물 또는 인간에서의 분포를 용이하게 한다. 전구약물이 흡수되면 프로-모이어티는 환자의 체내에서 생물학적 또는 화학적 변형에 의해 절단되어 모 약물을 유리시킨다. 전구약물 개념의 일반적 개관은, 예를 들어, 리뷰 문헌 [J. Rautio, H. Kumpulainen, T. Heimbach, R. Oliyai, D. Oh, T. Jaervinen, J. Savolainen, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 255-270]에서 찾아볼 수 있다. 많은 경우에, 약물의 투여는 경구, 및 더욱 그러하게는 비경구 투여 둘 다에 영향을 줄 수 있는 그의 낮은 수 용해도에 의해 제한된다. 전구약물은 약물의 경구 및 정맥내 적용 둘 다에 대하여 기재되어 있지만, 피하 사용을 위한 전구약물에 대해서는 공지된 것이 거의 없다 (문헌 [V.J. Stella, K.W. Nti-Addae, Advanced Drug Delivery Reviews 2007, 59, 677-694] 참조). 많은 전구약물은 모 약물의 부착 기를 사용하여 링커 기 및 임의로 스페이서 기를 통해 프로-모이어티를 연결한다. 부착점은 통상적으로 생체가역적 화학적 변형을 가능하게 하는 모 약물의 관능기, 예를 들어 히드록실 기, 카르복실산 기, 아미노 기, 아미드 등이다. 아미드 기에 부착된 카르바메이트 링커의 최근의 예는 문헌 [C. Liu, J. Lin, G. Everlof, C. Gesenberg, H. Zhang, P.H. Marathe, M. Malley, M.A. Gallella, M. McKinnon, J.H. Dodd, J.C. Barrish, G.L. Schieven, K. Leftheris, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 3028-3033]에서 찾아볼 수 있다.
카르바메이트 이외에, 또한 카르보네이트 에스테르가, 예를 들어 피리딜 기의 변형에 대하여, 전구약물 문헌에서 링커로서 때때로 기재된다 (문헌 [E. Binderup, F. Bjoerkling, P.V. Hjranaa, S. Latini, B. Balther, M. Carlsen, L. Binderup, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 2491-2494] 참조). N,O-아세탈, 예를 들어 히단토인 (문헌 [S.A..Varia, S. Schuller, K.B. Sloan, V. Stella, J.Pharm. Sci 1984, 73, 1068-1073] 참조), 피리미딘디온 (WO2018/121678 참조), 피롤리딘디온 (WO2001/027106, WO2019/079721 참조), 피페리딘디온 (WO9737988), 3-(피롤-2-일메틸리덴)-2-인돌리논 (WO2001/090103), 플루오로옥스인돌 (US 2005/0203089, WO2011/031979)이 일부 헤테로사이클 상에 카르복실산 기를 연결하는데 사용되어 왔다.
WO2020/007704 (유럽 특허 출원 번호 18181950.9로부터 우선권을 주장하는 PCT 출원 PCT/EP2019/067165)는 할로겐-치환된 화합물의 전구약물 및 동물 해충, 특히 절지동물 및 특히 곤충류 및 거미류를 방제하기 위한 그의 용도를 기재한다.
본 발명의 목적은, 높은 살충 및 살외부기생충 전신 활성 및 증진된 용해도를 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이었다. 본 발명의 추가의 목적은, 공지된 화합물에 비해 높은 살외부기생충, 특히 살충 및/또는 살진드기 전신 활성 및 개선된 생체이용률을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이었다. 본 발명의 추가의 목적은, 제약 투여를 위한 제제에서 충분한 안정성을 갖는 높은 살외부기생충, 특히 살충 및/또는 살진드기 전신 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이었다. 본 발명의 추가의 목적은, 체내에서 전신 조건 하에 신규 화합물의 활성원을 방출하기 위한 전신 방출 특성 및 제약 투여를 위한 제제에서의 안정성의 최적 균형을 갖는 높은 살충 및 살외부기생충 전신 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이었다. 본 발명의 추가의 목적에서, 신규 화합물의 활성원의 전신 방출은 치료에서 개선된 전신 활성을 달성하기 위해 적합한 시점에 또는 적합한 시간 기간에 걸쳐 일어나야 한다. 본 발명의 추가의 목적은, 피하 투여를 위한 제제에서 증진된 용해도 및 높은 살충 및 살외부기생충 전신 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하는 것이었다. 신규 화합물은 또한 독성이거나 투여시 독성 기를 방출하지 않아야 한다.
본 발명의 발명자들은 이제 놀랍게도, 본 발명의 새로운 화합물을 사용하여 선행 기술의 단점을 피할 수 있고 상기에 기재된 목적이 해결될 수 있음을 발견하였다.
따라서, 새로운 화합물이 추가로 나타나고, 따라서 동물 보건 부문에서 특히 잘 사용될 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 특히 하기 실시양태에 의해 기재될 수 있다:
[1] 제1 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
Figure pct00001
여기서
L은 선형 C1-C4 알칸디일, C2-C4 알켄디일 또는 C2-C4 알킨디일이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있거나; 또는
모이어티 (CH2)n-X-(CH2)m이고, 여기서
n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
X는 기 X1, X2, X3 또는 X4로부터 선택되고, 여기서
X1은 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C7-시클로알칸디일이고, 여기서 (CH2)n- 및 (CH2)m-는 X1의 동일한 또는 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있거나; 또는
X2는 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐렌이거나; 또는
X3은 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C5-C6-헤테로아렌디일이거나; 또는
X4는 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 C5-C8 비시클로알칸디일이고, 여기서 (CH2)n- 및 (CH2)m-는 X4의 동일한 또는 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있고;
Y는 기 (T1) 또는 기 (T2)로부터 선택되고:
Figure pct00002
여기서
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐-치환된 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 할로겐-치환된 C1-C6-알콕시, 할로겐 치환된 C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알킬술파닐, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, N-C1-C6-알킬아미노, N,N-디-C1-C6-알킬아미노, N-C1-C3-알콕시-C1-C4-알킬아미노 및 1-피롤리디닐로부터 선택되고,
Figure pct00003
여기서
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로겐-치환된 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 할로겐-치환된 C1-C6-알콕시, 할로겐 치환된 C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알킬술파닐, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, N-C1-C6-알킬아미노, N,N-디-C1-C6-알킬아미노, N-C1-C3-알콕시-C1-C4-알킬아미노 및 1-피롤리디닐로부터 선택되고;
Z3은 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아릴 또는 헤타릴을 나타내고, 이들 각각은 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르바모일, 시클로알킬카르바모일 및 페닐로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다.
[2] 추가의 측면에서, 본 발명은
L이 선형 C1-C4 알칸디일 또는 C2-C4 알켄디일이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있거나; 또는
모이어티 (CH2)n-X-(CH2)m이고, 여기서
n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
X는 [1]에 정의된 바와 같은 기 X1, X2, X3 또는 X4로부터 선택되고;
Y가 [1]에 정의된 바와 같은 기 (T1) 또는 (T2)로부터 선택되는 것인
[1]에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[3] 추가의 측면에서, 본 발명은
L이 선형 C1-C4 알칸디일 또는 C2-C4 알켄디일이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있거나; 또는
모이어티 (CH2)n-X-(CH2)m이고, 여기서
n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
X는 [1]에 정의된 바와 같은 기 X1 또는 X2로부터 선택되고;
Y가 [1]에 정의된 바와 같은 기 (T1) 또는 (T2)로부터 선택되는 것인
[1] 또는 [2]에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[4] 추가의 측면에서, 본 발명은
Y가 기 (T1) 또는 기 (T2)로부터 선택되고:
Figure pct00004
여기서
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, 선형 또는 분지형 할로겐-치환된 C1-C3-알킬, 할로겐-치환된 C1-C3-알콕시, 할로겐 치환된 C3-C6-시클로알킬, 및 1-피롤리디닐로부터 선택되고,
바람직하게는 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐, 선형 또는 분지형 할로겐-치환된 C1-C3-알킬, 및 할로겐-치환된 C1-C3-알콕시로부터 선택되고;
Figure pct00005
여기서
Z1은 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시를 나타내고,
이는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고;
바람직하게는 Z1은 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고, 이는 서로 독립적으로 1 내지 5개의 할로겐 치환기로 치환될 수 있고;
Z2는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 또는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬술파닐, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐을 나타내고;
바람직하게는 Z2는 1 내지 5개의 할로겐 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 치환기, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내거나, 또는 Z2는 니트로, 메틸술파닐, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘을 나타내고;
Z3은 수소, 또는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아릴 또는 헤타릴을 나타내고;
바람직하게는 Z3은 수소, 또는 히드록시, 할로겐, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내는 것인
[1] 내지 [3]에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[5] 추가의 측면에서, 본 발명은
Y가 기 (T1) 또는 기 (T2)로부터 선택되고:
Figure pct00006
여기서
R1은 할로겐, 바람직하게는 플루오린, 브로민 또는 염소, 보다 바람직하게는 염소이고;
R2는 1 내지 7개의 할로겐으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 바람직하게는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 보다 바람직하게는 CF3, C2F5 또는 C3F7이고;
R3은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-C3-알콕시, 바람직하게는 1 내지 3개의 플루오린으로 치환된 C1-C3-알콕시, 보다 바람직하게는 OCF3, OC2F5 또는 OC3F7이고;
Figure pct00007
여기서
Z1은 1 내지 5개의 할로겐 치환기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 1-클로로시클로프로필, 1-플루오로시클로프로필 또는 펜타플루오로에틸, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타내고;
Z2는 1 내지 3개의 할로겐 치환기, 니트로, 메틸술파닐, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내고;
바람직하게는 Z2는 1 내지 3개의 플루오린으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸을 나타내고;
Z3은 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 바람직하게는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 또는 n-프로필을 나타내는 것인
[1] 내지 [4]에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[6] 추가의 측면에서, 본 발명은
L이 선형 C2-C4 알칸디일 또는 C2-C4 알켄디일이고, 이들 각각은 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 것인
상기 측면 [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[7] 추가의 측면에서, 본 발명은
L이 모이어티 (CH2)n-X1-(CH2)m이고, 여기서
n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
X1은 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6-시클로알칸디일이고, 여기서 (CH2)n- 및 (CH2)m-는 X1의 동일한 또는 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있는 것인
상기 측면 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[8] 추가의 측면에서, 본 발명은
L이 모이어티 (CH2)n-X2-(CH2)m이고, 여기서
n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
X2가 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐렌인
상기 측면 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[9] 추가의 측면에서, 본 발명은
L이 선형 C2-C3 알칸디일이고, 이는 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있는 것인
상기 측면 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[10] 추가의 측면에서, 본 발명은
L이 1 또는 2개의 C1-C4 알킬 기, 바람직하게는 1 또는 2개의 메틸 기로 치환될 수 있는 선형 C2-C3 알칸디일인
상기 측면 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[11] 추가의 측면에서, 본 발명은
L이 선형 C2-C3 알켄디일, 바람직하게는 에텐디일이고, 이는 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있는 것인
상기 측면 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[12] 추가의 측면에서, 본 발명은
L이 선형 C2-C3 알켄디일, 바람직하게는 에텐디일인
상기 측면 [1] 내지 [8] 및 [11] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[13] 추가의 측면에서, 본 발명은
L이 모이어티 (CH2)n-X-(CH2)m이고, 여기서 n 및 m은 독립적으로 0 또는 1인
상기 측면 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[14] 추가의 측면에서, 본 발명은
L이 모이어티 (CH2)n-X1-(CH2)m이고,
여기서 n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
X1은 C3- 또는 C6-시클로알칸디일이고, 이는 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 (CH2)n- 및 (CH2)m-는 X1의 동일한 또는 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있는 것인
상기 측면 [1] 내지 [8] 및 [13] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[15] 추가의 측면에서, 본 발명은
L이 모이어티 (CH2)n-X2-(CH2)m이고,
여기서 n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
X2는 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐렌인
상기 측면 [1] 내지 [8] 및 [13] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[16] 추가의 측면에서, 본 발명은
Y가 기 (T1)로부터 선택되고:
Figure pct00008
여기서
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐-치환된 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 및 할로겐-치환된 C1-C6-알콕시로부터 선택되고;
바람직하게는
R1은 할로겐, 바람직하게는 플루오린, 브로민 또는 염소, 보다 바람직하게는 염소이고;
R2는 1 내지 7개의 할로겐으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 바람직하게는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 보다 바람직하게는 CF3, C2F5 또는 C3F7이고;
R3은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-C3-알콕시, 바람직하게는 1 내지 3개의 플루오린으로 치환된 C1-C3-알콕시, 보다 바람직하게는 OCF3, OC2F5 또는 OC3F7인
상기 측면 [1] 내지 [15] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[17] 추가의 측면에서, 본 발명은
Y가 기 (T2)로부터 선택되고:
Figure pct00009
여기서
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 및 할로겐-치환된 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
Z3은 수소 및 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 또는 n-프로필을 나타내고;
바람직하게는
Z1은 1 내지 5개의 할로겐 치환기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 1-클로로시클로프로필, 1-플루오로시클로프로필 또는 펜타플루오로에틸, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타내고;
Z2는 1 내지 3개의 할로겐 치환기, 니트로, 메틸술파닐, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내고;
보다 바람직하게는 Z2는 1 내지 3개의 플루오린으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸을 나타내고;
Z3은 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 바람직하게는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 또는 n-프로필을 나타내는 것인
상기 측면 [1] 내지 [15] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[18] 추가의 측면에서, 본 발명은
Y가 기 (T1) 또는 기 (T2)로부터 선택되고:
Figure pct00010
여기서
R1은 염소이고;
R2는 CF3, C2F5 또는 C3F7이고,
R3은 OCF3, OC2F5 또는 OC3F7이고;
Figure pct00011
여기서
Z1은 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타내고;
Z2는 트리플루오로메틸을 나타내고;
Z3은 수소, 메틸, 에틸 또는 n-프로필을 나타내는 것인
상기 측면 [1] 내지 [17] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
[19] 추가의 측면에서, 본 발명은 기 (T1)이 하기 기 (T1-1), (T1-2) 또는 (T2-1) 중 하나에 의해 나타내어지는 것인 [1] 내지 [18]에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00012
.
[20] 추가의 측면에서, 본 발명은
(T1)이 하기 기 (T1-1)에 의해 나타내어지는 것인
상기 측면 [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00013
.
[21] 추가의 측면에서, 본 발명은
(T1)이 하기 기 (T1-2)에 의해 나타내어지는 것인
상기 측면 [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00014
.
[22] 추가의 측면에서, 본 발명은
(T2)가 하기 기 (T2-1)에 의해 나타내어지는 것인
상기 측면 [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다:
Figure pct00015
.
[23] 추가의 측면에서, 본 발명은 그의 염, 용매화물, N-옥시드 및 호변이성질체 형태의 형태로 존재하는 상기 측면 [1] 내지 [22] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
[24] 추가의 측면에서, 본 발명은
2-({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산;
4-{[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-2,2-디메틸-4-옥소부탄산;
4-({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)벤조산;
5-{[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-5-옥소펜탄산;
1-({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산;
4-{[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-4-옥소부탄산;
(2E)-4-{[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-4-옥소부트-2-엔산
4-{[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-4-옥소부탄산;
5-{[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-5-옥소펜탄산;
4-({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)벤조산;
(트랜스)-4-({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산;
(트랜스)-4-({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산;
(2E)-4-{[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-4-옥소부트-2-엔산;
4-{[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-2,2-디메틸-4-옥소부탄산; 및
4-(2-{[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-2-옥소에틸)벤조산
으로부터 선택된 상기 측면 [1] 내지 [23] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염, 용매화물, N-옥시드 및 호변이성질체 형태에 관한 것이다.
[25] 추가의 측면에서, 본 발명은 의약으로서의 사용을 위한 상기 측면 [1] 내지 [24] 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
[26] 추가의 측면에서, 본 발명은 상기 측면 [1] 내지 [25] 중 어느 하나에 따른 적어도 1종의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
[27] 추가의 측면에서, 본 발명은 보조제, 부형제 및/또는 용매로부터 선택된 적어도 1종의 추가 성분을 포함하는 측면 [26]에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
[28] 추가의 측면에서, 본 발명은 적어도 1종의 추가의 제약 활성제를 포함하는 측면 [26] 또는 [27]에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
[29] 추가의 측면에서, 본 발명은, 적어도 1종의 추가의 제약 활성제가 살외부기생충 활성을 갖는, 특히 살충 및/또는 살진드기 활성을 갖는 활성제의 군으로부터, 또는 백신접종 목적을 위한 항원의 군으로부터 선택되는 것인, 측면 [28]에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
[30] 추가의 측면에서, 본 발명은 주사가능 제제의 형태인 상기 측면 [26] 내지 [29] 중 어느 하나에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
[31] 추가의 측면에서, 본 발명은 경구 투여를 위한 제제의 형태인 상기 측면 [26] 내지 [29] 중 어느 하나에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
[32] 추가의 측면에서, 본 발명은 피하 적용을 위한 상기 측면 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
[33] 추가의 측면에서, 본 발명은 경구 적용을 위한 상기 측면 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
[34] 추가의 측면에서, 본 발명은 동물의 치료를 위한 상기 측면 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
[35] 추가의 측면에서, 본 발명은, 치료되는 동물이 반려 동물로부터 선택되는 것인, 측면 [34]에 따른 화합물 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
[36] 추가의 측면에서, 본 발명은, 반려 동물이 고양이 및 개로부터, 바람직하게는 개로부터 선택되는 것인, 측면 [34] 또는 [35]에 따른 화합물 또는 제약 조성물에 관한 것이다.
[37] 추가의 측면에서, 본 발명은, 곤충류 및 거미류의 방제를 위한 상기 측면 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
[38] 추가의 측면에서, 본 발명은, 거미류가 협각아문(Chelicerata)의 군으로부터 선택되는 것인, 측면 [37]에 따른 용도에 관한 것이다.
[39] 추가의 측면에서, 본 발명은, 곤충류가 이, 모기, 파리 및 벼룩으로 이루어진 군으로부터 선택되고 거미류가 아카루스, 특히 진드기 및 응애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 측면 [37] 또는 [38]에 따른 용도에 관한 것이다.
[40] 추가의 측면에서, 본 발명은 동물 상의 기생충 방제를 위한 제약 조성물의 제조를 위한 상기 측면 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
[41] 추가의 측면에서, 본 발명은 3개월 내지 2년, 바람직하게는 4개월 내지 1년의 치료 간격을 갖는 상기 측면 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
[42] 추가의 측면에서, 본 발명은, 치료 간격이 6개월 내지 1년, 바람직하게는 9개월 내지 1년인, 측면 [41]에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
[43] 추가의 측면에서, 본 발명은, 투여되는 상기 측면 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물의 총량이 0.01 내지 200 mg/kg 체중/적용의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg 체중/적용의 범위, 보다 바람직하게는 0.5 내지 75 mg/kg 체중/적용의 범위, 보다 바람직하게는 1.0 내지 50 mg/kg 체중/적용의 범위, 가장 바람직하게는 2.0 내지 20 mg/kg 체중/적용의 범위인, 상기 측면 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
[44] 추가의 측면에서, 본 발명은, 화합물 (A)를 기 (B)와 반응시켜 화학식 (I)에 따른 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 상기 측면 중 어느 하나에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure pct00016
Figure pct00017
여기서
Y 및 L은 상기 측면 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, 여기서 PG는 보호기 또는 수소를 나타내고,
여기서 PG가 수소가 아닌 경우에, 탈보호를 수행하여 화합물 (I)을 형성한다.
[45] 추가의 측면에서, 본 발명은 화합물 (b)를 반응시켜 화합물 (B)를 형성하는 것에 의해 기 (B)를 제조하는 예비 단계를 추가로 포함하는 측면 [44]에 따른 방법에 관한 것이다:
Figure pct00018
.
[46] 추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (B-1) 및 (B-2)에 따른 중간체 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00019
여기서
L은 상기 측면 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 의미를 갖고,
PG는 tert-부틸 기를 나타낸다.
[47] 추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (C)에 따른 중간체 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00020
여기서 Y 및 L은 상기 측면 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, 여기서 PG는 tert-부틸 기를 나타낸다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (A-3)의 중간체에 관한 것이다.
Figure pct00021
여기서 Y는 상기 측면 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
[48] 추가의 측면에서, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 것으로부터 선택된 중간체 화합물, 예컨대 특히 하기 중간체 화합물 20A로부터 선택된 중간체 화합물 (B-1); 하기 중간체 화합물 1A, 3A, 5A, 7A, 9A, 11A, 13A, 15A 및 21A로부터 선택된 중간체 화합물 (B-2); 하기 중간체 화합물 2A, 4A, 6A, 8A, 10A, 12A, 14A, 16A, 17A, 18A, 22A, 23A, 24A, 25A, 26A 및 28A로부터 선택된 중간체 화합물 (C); 또는 하기 중간체 화합물 27A로부터 선택된 중간체 화합물 (A-3)에 관한 것이다.
정의
"거미류"는 아문 협각아문 내의 관절-다리를 갖는 무척추동물 (절지동물)의 부류 (거미강(Arachnida))이다. 거미류의 바람직한 아강은, 특히 응애 및 진드기를 포함하는 아카루스 (또는 응애목)이다.
용어 "치환된"은, 지정된 원자 또는 기 상의 1개 이상의 수소 원자가 지시된 기로부터의 선택으로 대체됨을 의미하며, 단 기존 상황 하에 지정된 원자의 정상 원자가가 초과되지 않는다. 치환기 및/또는 변수의 조합도 허용가능하다.
용어 "임의로 치환된"은, 치환기의 수가 0이거나 0과 상이할 수 있음을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의로 치환된 기가, 수소 원자가 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에서 비-수소 치환기로 대체됨으로써 수용될 수 있는 한 많은 임의적 치환기로 치환되는 것이 가능하다. 통상적으로, 임의적 치환기의 수가 존재하는 경우에, 1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2 또는 3개인 것이 가능하다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 예를 들어 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 치환기의 정의에서, 용어 "1개 이상"은, "1, 2, 3, 4 또는 5개, 특히 1, 2, 3 또는 4개, 보다 특히 1, 2 또는 3개, 보다 더 특히 1 또는 2개"를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 각각의 치환기가 분자의 나머지에 연결되는 위치는 도시된 구조에서 상기 치환기 내의 별 기호 [*]로 표시될 수 있다.
명세서에서 사용시 용어 "포함하는"은 "이루어진"을 포함한다.
본문 내에서 임의의 항목이 "본원에서 언급되는 바와 같이"로서 언급되는 경우, 이는 이것이 본문 임의의 부분에서 언급될 수 있음을 의미한다.
본문에서 언급되는 바와 같은 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "할로겐 원자"는 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자, 특히 플루오린, 염소 또는 브로민 원자, 보다 특히 염소 및/또는 플루오린을 의미한다.
용어 "C1-C4-알칸디일"은 1 내지 4개, 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 또는 2, 3 또는 4개, 보다 바람직하게는 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 (선형) 또는 분지형 알칸디일 라디칼을 나타낸다. 용어 "C2-C4-알칸디일"은 2 내지 4개, 바람직하게는 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 2가 직쇄 (선형) 또는 분지형 알칸디일 라디칼을 나타낸다. 바람직한 예로서 하기가 언급될 수 있다: 메틸렌, 1,2-에탄디일, 에탄-1,1-디일, 1,3-프로필렌 (1,3-프로판디일), 프로판-1,1-디일, 프로판-1,2-디일, 프로판-2,2-디일, 1,4-부틸렌 (1,4-부탄디일), 부탄-1,2-디일, 부탄-1,3-디일, 부탄-2,3-디일. 메틸렌, 1,2-에탄디일 및 1,3-프로필렌 (1,3-프로판디일)이 바람직하고, 1,2-에탄디일 및 1,3-프로필렌 (1,3-프로판디일)이 보다 바람직하다.
용어 "C2-C4-알켄디일"은 2, 3 또는 4개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 또는 3개, 보다 바람직하게는 2개의 탄소 원자를 갖는, 1개의 이중 결합을 함유하는 2가 직쇄 (선형) 또는 분지형 알켄디일 라디칼을 나타낸다. 바람직한 예로서 하기가 언급될 수 있다: 에테닐 (또는 "비닐"), 프로프-2-엔-1-일 (또는 "알릴"), 프로프-1-엔-1-일, 부트-3-에닐, 부트-2-에닐, 부트-1-에닐, 프로프-1-엔-2-일 (또는 "이소프로페닐"), 2-메틸프로프-2-에닐, 1-메틸프로프-2-에닐, 2-메틸프로프-1-에닐 또는 1-메틸프로프-1-에닐. 에테닐 및 알릴이 바람직하고, 에테닐이 보다 바람직하다.
용어 "C2-C4-알킨디일"은 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는, 1개의 삼중 결합을 함유하는 2가 직쇄 (선형) 알켄디일 라디칼을 나타낸다. 바람직한 예로서 하기가 언급될 수 있다: 에티닐, 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐 (또는 "프로파르길"), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐 또는 1-메틸프로프-2-이닐. 특히, 상기 알키닐 기는 프로프-1-이닐, 또는 프로프-2-이닐이다.
본 발명에서, 선형 C1-C4-알칸디일 또는 C2-C4-알칸디일 기 또는 C2-C4-알켄디일 또는 C2-C4-알킨디일 기는 할로겐 (상기 정의된 바와 같음), C1-C4-알킬 및 C3-C6-시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 선형 C1-C4-알칸디일 기 또는 C1-C4-알킬로부터 선택된 1개 이상의 기로 치환된 C2-C4-알칸디일 기는 특히 1,2-디메틸-에탄디일 기, 2,2-디메틸-에탄디일 기, 1,1-디메틸-1,3-프로판디일 기, 2,2-디메틸-1,3-프로판디일 기, 3,3-디메틸-1,3-프로판디일 기, 1,2-디메틸-1,3-프로판디일 기, 1,3-디메틸-1,3-프로판디일 기 및 2,3-디메틸-1,3-프로판디일 기를 포함한다. 2,2-디메틸-에탄디일 기가 바람직하다.
1개 이상의 C1-C4-알킬 치환기로 치환될 수 있는 C1-C4-알칸디일 기 또는 C2-C4-알칸디일 기의 경우에, 2개의 C1-C4-알킬 치환기가 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 고리를 형성하는 것도 가능하다. 각각의 기는 특히 하기 기를 포함한다:
Figure pct00022
바람직하게는 각각의 기는
Figure pct00023
이다.
여기서 n 및 m은 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이다. 바람직하게는 n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는 n 및 m 중 하나는 0이고, 다른 하나는 1이다.
용어 "C3-C7-시클로알칸디일"은 3 내지 7개, 바람직하게는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 2가 모노시클릭 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예는 하기 기이다:
Figure pct00024
.
여기서, 하기 기가 바람직하다:
Figure pct00025
.
용어 "페닐렌"은 6개의 고리 탄소 원자를 갖는 2가 모노시클릭 방향족 라디칼을 나타낸다.
용어 "C5-C6-헤테로아렌디일"은 1, 2 또는 3개의 고리 탄소 원자가 헤테로원자, 바람직하게는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터의 헤테로원자에 의해 대체된 2가 모노시클릭 헤테로방향족 라디칼을 나타낸다.
용어 "C5-C8 비시클로알칸디일"은 5 내지 8개의 탄소 고리 탄소 원자를 갖는 2가 비시클릭 라디칼을 나타낸다.
상기 C3-C7-시클로알칸디일, 페닐렌, C5-C6-헤테로아렌디일 및 C5-C8 비시클로알칸디일 기는 할로겐, 시아노 및 C1-C4-알킬 (각각 본원에 정의된 바와 같음)로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있다.
용어 "C1-C6-알킬"은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형 포화 1가 탄화수소 기를 포함한다. 용어 "C1-C4-알킬"은 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형 포화 1가 탄화수소 기를 포함한다. 용어 "C1-C3-알킬"은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 및 분지형 포화 1가 탄화수소 기를 포함한다. 각각의 알킬-기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 기 등, 또는 그의 이성질체이다. 메틸, 에틸 및 n-프로필이 가장 바람직하다.
용어 "C3-C6-시클로알킬"은 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 1가 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. 용어 "C3-C5-시클로알킬"은 3, 4 또는 5개의 탄소 원자를 함유하는 포화 1가 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. 상기 C3-C6-시클로알킬 기는 예를 들어 모노시클릭 탄화수소 고리, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 기이다. 특히, 상기 시클로알킬 기는 3, 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유하고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다.
용어 "C1-C6-알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 O-알킬, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시를 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기가 또한 바람직하다. 본 발명의 알콕시 기는 1개 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
용어 "C1-C6-알킬술파닐"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 S-알킬, 예를 들어 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오 및 t-부틸티오를 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술파닐 기가 또한 바람직하다. 본 발명의 알킬술파닐 기는 1개 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
용어 "C1-C6-알킬술피닐"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬술피닐, 예를 들어 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 이소프로필술피닐, n-부틸술피닐, 이소부틸술피닐, s-부틸술피닐 및 t-부틸술피닐을 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술피닐 기가 또한 바람직하다. 본 발명의 알킬술피닐 기는 1개 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
용어 "알킬술포닐"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬술포닐, 예를 들어 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, s-부틸술포닐 및 t-부틸술포닐을 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐 기가 또한 바람직하다. 본 발명의 알킬술포닐 기는 1개 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
용어 "할로겐-치환된 C1-C6-알킬", "할로겐-치환된 C1-C6-알콕시" 및 "할로겐-치환된 C3-C6-시클로알킬"은, 최대 가능한 치환기의 수 이하의 할로겐에 의해 단일- 또는 다중치환된, 상기 정의된 바와 같은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C3-C6-시클로알킬 기를 나타낸다. 이러한 기는 또한 할로 기 (예를 들어 할로알킬)로서 언급된다. 할로겐에 의한 다중치환의 경우에, 할로겐 원자는 동일하거나 상이할 수 있고, 모두 하나의 탄소 원자에 결합될 수 있거나 복수의 탄소 원자에 결합될 수 있다. 할로겐은 특히 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘, 바람직하게는 플루오린, 염소 또는 브로민, 보다 바람직하게는 플루오린이다. 보다 특히, 할로겐-치환된 기는 모노할로시클로알킬, 예컨대 1-플루오로시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 또는 1-플루오로시클로부틸, 모노할로알킬, 예컨대 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 1-클로로에틸, 1-플루오로에틸, 클로로메틸, 또는 플루오로메틸; 퍼할로알킬, 예컨대 트리클로로메틸 또는 트리플루오로메틸 또는 CF2CF3, 폴리할로알킬, 예컨대 디플루오로메틸, 2-플루오로-2-클로로에틸, 디클로로메틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이다. 할로알킬의 추가의 예는 트리클로로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필 및 펜타플루오로-t-부틸이다. 1 내지 4개의 탄소 원자 및 플루오린, 염소 및 브로민, 바람직하게는 플루오린으로부터 선택된 1 내지 9개, 바람직하게는 1 내지 5개의 동일한 또는 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로알킬이 바람직하다. 특히 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 2,2-디플루오로에틸과 같은 1 또는 2개의 탄소 원자 및 플루오린 및 염소로부터 선택된 1 내지 5개의 동일한 또는 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로알킬이 특히 바람직하다. 할로겐-치환된 화합물의 추가의 예는 할로알콕시, 예컨대 OCF3, OCHF2, OCH2F, OCF2CF3, OCH2CF3, OCH2CHF2 및 OCH2CH2Cl, 할로알킬술파닐, 예컨대 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 클로로디플루오로메틸티오, 1-플루오로에틸티오, 2-플루오로에틸티오, 2,2-디플루오로에틸티오, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오 또는 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸티오, 할로알킬술피닐, 예컨대 디플루오로메틸술피닐, 트리플루오로메틸술피닐, 트리클로로메틸술피닐, 클로로디플루오로메틸술피닐, 1-플루오로에틸술피닐, 2-플루오로에틸술피닐, 2,2-디플루오로에틸술피닐, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸술피닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술피닐 및 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸술피닐, 할로알킬술피닐, 예컨대 디플루오로메틸술피닐, 트리플루오로메틸술피닐, 트리클로로메틸술피닐, 클로로디플루오로메틸술피닐, 1-플루오로에틸술피닐, 2-플루오로에틸술피닐, 2,2-디플루오로에틸술피닐, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸술피닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술피닐 및 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸술피닐, 할로알킬술포닐 기, 예컨대 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 트리클로로메틸술포닐, 클로로디플루오로메틸술포닐, 1-플루오로에틸술포닐, 2-플루오로에틸술포닐, 2,2-디플루오로에틸술포닐, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸술포닐, 2,2,2-트리플루오로에틸술포닐 및 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸술포닐이다. 가장 바람직한 플루오린화 알킬 기는 CF3, C2F5 및 C3F7이고, 가장 바람직한 플루오린화 알콕시 기는 OCF3, OC2F5 및 OC3F7이다.
용어 "N-C1-C6-알킬아미노", "N,N-디-C1-C6-알킬아미노", 및 "N-C1-C3-알콕시-C1-C4-알킬아미노"는 1 또는 2개의 C1-C6-기로 치환된 아미노 기 또는 각각 상기 정의된 바와 같은 1개의 C1-C3-알콕시 기 및 1개의 C1-C4-알킬 기로 치환된 아미노 기를 나타낸다.
용어 "C1-C6-알킬카르보닐"은 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬-C(=O), 예컨대 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, n-프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, s-부틸카르보닐 및 t-부틸카르보닐을 나타낸다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬카르보닐이 또한 바람직하다. 본 발명의 알킬카르보닐은 1개 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
용어 "C2-C6-알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소, 예를 들어 비닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐을 나타낸다. 특히 2-프로페닐, 2-부테닐 또는 1-메틸-2-프로페닐과 같은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐이 또한 바람직하다. 본 발명의 알케닐은 1개 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
용어 "C2-C6-알키닐"은 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소, 예를 들어 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐 및 2,5-헥사디닐을 나타낸다. 특히 에티닐, 2-프로피닐 또는 2-부티닐-2-프로페닐과 같은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알키닐이 또한 바람직하다. 본 발명의 알키닐은 1개 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
용어 "아릴"은 바람직하게는 6 내지 14개, 특히 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노-, 비- 또는 폴리시클릭 방향족 시스템, 예를 들어 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트레닐, 바람직하게는 페닐을 나타낸다. 추가로, 아릴은 또한 폴리시클릭 시스템, 예컨대 테트라히드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 플루오레닐, 비페닐을 나타내고, 여기서 결합 부위는 방향족 시스템 상에 있다. 본 발명의 아릴 기는 1개 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
용어 "헤타릴" 또는 "헤테로아릴"은 헤테로방향족 화합물, 즉 적어도 1개의 탄소 원자가 헤테로원자에 의해, 바람직하게는 N, O, S, P, B, Si, Se로 이루어진 군으로부터의 헤테로원자에 의해 대체된, 및 비치환되거나 치환될 수 있는, 적어도 1개의 고리를 갖는 완전 불포화 방향족 헤테로시클릭 화합물을 나타내고, 여기서 결합 부위는 고리 원자 상에 있다. 다르게 정의되지 않는 한, 헤테로아릴 고리는 헤테로아릴 고리 내에 바람직하게는 3 내지 9개의 고리 원자, 특히 3 내지 6개의 고리 원자, 보다 바람직하게는 5 내지 7개의 고리 원자, 및 바람직하게는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하지만, 어떠한 2개의 산소 원자도 직접 인접하여선 안된다. 헤테로아릴 고리는 통상적으로 4개 이하의 질소 원자 및/또는 2개 이하의 산소 원자 및/또는 2개 이하의 황 원자를 함유한다. 상기 군으로부터의 1 내지 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 동일한 또는 상이한 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7원 고리가 특히 바람직하다. 본 발명의 헤테로아릴은, 예를 들어, 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3- 및 1,2,4-트리아졸릴, 이속사졸리, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-, 1,3,4-, 1,2,4- 및 1,2,5-옥사디아졸릴, 아제피닐, 피롤릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-, 1,2,4- 및 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-, 1,3,2-, 1,3,6- 및 1,2,6-옥사지닐, 옥세피닐, 티에피닐, 1,2,4-트리아졸로닐 및 1,2,4-디아제피닐이다. 본 발명의 헤테로아릴 기는 또한 1개 이상의 동일한 또는 상이한 라디칼에 의해 치환될 수 있다.
아릴 및 헤테로아릴 기의 바람직한 치환기는 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르바모일, 시클로알킬카르바모일, 페닐 및 1-피롤리디닐로부터 선택된다.
바람직하게는 치환기 Y 및 L은 본 발명의 다양한 측면에서 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 특히 바람직한 측면에서, 본원의 임의의 부분에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에서 치환기 Y는 본원에 정의된 바와 같은 기 (T1), 특히 각각 본원의 임의의 부분에 정의된 바와 같은 기 (T1-1) 또는 (T1-2)로부터 선택된다. 본 발명의 대안적 측면에서, 본원의 임의의 부분에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물에서 치환기 Y는 본원에 정의된 바와 같은 기 (T2), 특히 각각 본원의 임의의 부분에 정의된 바와 같은 기 (T1-1) 또는 (T1-2)로부터 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 예는 상기 측면 [24]에 열거되어 있고 하기 실시예에 제시된 바와 같다. 본 발명의 화학식 (I)에 따른 바람직한 화합물은 실시예 6, 7, 8, 13, 14의 화합물이다. 본 발명의 화학식 (I)에 따른 보다 바람직한 화합물은 실시예 8 및 13의 화합물이다.
본 발명에 따라 적합한 본 발명의 화합물의 염, 예를 들어 염기와의 염은, 모든 통상적인 비-독성 염, 바람직하게는 농업상 및/또는 생리학상 허용되는 염이다. 무기 염기와의 염, 예를 들어 알칼리 금속 염 (예를 들어 나트륨, 칼륨 또는 세슘 염), 알칼리 토금속 염 (예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염), 암모늄 염 또는 유기 염기와의, 특히 유기 아민과의 염, 예를 들어 트리에틸암모늄, 디시클로헥실암모늄, N,N'-디벤질에틸렌디암모늄, 피리디늄, 피콜리늄 또는 에탄올암모늄 염이 바람직하다. 바람직하게는 본 발명의 화합물의 염은 제약상 허용되는 염이다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정질 형태, 또는 다형체를, 단일 다형체로서, 또는 임의의 비의 1종 초과의 다형체의 혼합물로서 포함한다.
본 발명의 화합물 및 그의 염은 (적용가능한 범위까지) 수화물로서, 또는 용매화물로서 존재할 수 있고, 여기서 본 발명의 화합물은 물 또는 극성 용매 (예를 들어 메탄올 또는 에탄올)를 각각 화합물의 결정 격자의 구조 요소로서 함유한다. 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비로 존재할 수 있다. 화학량론적 용매화물, 예를 들어 수화물의 경우, 각각 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물이 각각 가능하다. 본 발명은 적용가능한 범위까지 화합물 및 그의 염의 모든 이러한 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
치환기의 성질에 따라, 화학식 (I)의 화합물은 기하 및/또는 광학 활성 이성질체 또는 상이한 조성의 상응하는 이성질체 혼합물의 형태일 수 있다. 이들 입체이성질체는, 예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체(atropisomer), 호변이성질체 또는 기하학적 이성질체이다. 따라서, 본 발명은 순수한 입체이성질체 및 이들 이성질체의 임의의 혼합물 둘 다를 포함한다.
본 발명에 따른 신규 화합물은 특히 의약으로서의 사용에, 특히 동물 치료를 위한 의약으로서의 사용에 적합하다. 본 발명에 따른 신규 화합물은 동물 기생충, 특히 외부기생충, 예컨대 곤충류 및 거미류 등에 대항하여 작용하는 의약으로서의 사용에 특히 적합하다. 외부기생충은 전형적으로 및 바람직하게는 절지동물, 특히 곤충류, 예컨대 파리 (물기 또는 핥기), 기생 파리 유충, 흡혈 이, 무는 이, 벼룩 등; 또는 아카루스, 예컨대 진드기, 예를 들어 참진드기 또는 연진드기, 또는 응애, 예컨대 옴 응애(scab mite), 새 응애(bird mite) 등, 및 또한 수생 외부기생충, 예컨대 요각류이다. 본 발명의 신규 화합물은 특히 진드기, 벼룩, 이, 파리 및 응애에 대항하여 작용하기에 적합하다.
유리한 항온 독성을 갖는 신규 화학식 (I)의 화합물이 양식을 포함한 가축, 사육 동물, 동물원 동물, 실험실 동물, 실험용 동물 및 가내 동물의 동물 사육 및 축산에서 발생하는 기생충의 방제에 적합하다. 이들은 모든 또는 특정 발달 단계의 기생충에 대해 활성이다.
농업 가축은, 예를 들어, 포유동물, 예컨대 양, 염소, 말, 당나귀, 낙타, 버팔로, 토끼, 순록, 다마사슴, 및 특히 소 및 돼지; 가금류, 예컨대 칠면조, 오리, 거위, 및 특히 닭; 어류 및 갑각류 (예를 들어 양식 중의 것)를 포함한다.
가내 동물 (또한 반려 동물로서 지시됨)은, 예를 들어, 포유동물, 예컨대 햄스터, 기니 피그, 래트, 마우스, 친칠라, 페릿, 및 특히 개, 고양이, 사육조, 파충류, 양서류 및 관상어를 포함한다. 바람직한 반려 동물은 고양이 및 개이다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 포유동물에게 투여된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 고양이에게 투여된다.
바람직한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 개에게 투여된다.
동물 기생충의 방제를 위한 화학식 (I)의 화합물의 사용은, 보다 경제적이고 간단한 동물 사육이 가능하고 보다 우수한 동물 복지가 달성가능하도록, 질병, 사망 사례 및 성과 감소 (고기, 우유, 울, 가죽, 알, 꿀 등의 경우)를 감소시키거나 막도록 의도된다.
동물 건강 분야와 관련하여, 용어 "방제하다" 또는 "방제"는, 화학식 (I)의 화합물이 특정 기생충으로 감염된 동물에서 이러한 기생충의 발생률을 무해한 정도까지 감소시키는 데 있어 효과적임을 의미한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 문맥에서 "방제"는, 화학식 (I)의 화합물이 각각의 기생충을 사멸시키거나, 그의 성장을 억제하거나, 그의 증식을 억제할 수 있음을 의미한다.
이들 기생충은 하기를 포함한다:
이목으로부터, 예를 들어, 하에마토피누스(Haematopinus) 종, 리노그나투스(Linognathus) 종, 페디쿨루스(Pediculus) 종, 프티루스(Phthirus) 종, 솔레노포테스(Solenopotes) 종; 구체적 예는 하기와 같다: 리노그나투스 세토수스(Linognathus setosus), 리노그나투스 비툴리(Linognathus vituli), 리노그나투스 오빌루스(Linognathus ovillus), 리노그나투스 오비포르미스(Linognathus oviformis), 리노그나투스 페달리스(Linognathus pedalis), 리노그나투스 스테노프시스(Linognathus stenopsis), 하에마토피누스 아시니 마크로세팔루스(Haematopinus asini macrocephalus), 하에마토피누스 에우리스테르누스(Haematopinus eurysternus), 하에마토피누스 수이스(Haematopinus suis), 페디쿨루스 후마누스 카피티스(Pediculus humanus capitis), 페디쿨루스 후마누스 코르포리스(Pediculus humanus corporis), 필로에라 바스타트릭스(Phylloera vastatrix), 프티루스 푸비스(Phthirus pubis), 솔레노포테스 카필라투스(Solenopotes capillatus);
털이목 및 암블리세리나(Amblycerina) 및 이스크노세리나(Ischnocerina) 아목으로부터, 예를 들어, 트리메노폰(Trimenopon) 종, 메노폰(Menopon) 종, 트리노톤(Trinoton) 종, 보비콜라(Bovicola) 종, 베르넥키엘라(Werneckiella) 종, 레피켄트론(Lepikentron) 종, 다말리나(Damalina) 종, 트리코덱테스(Trichodectes) 종, 펠리콜라(Felicola) 종; 구체적 예는 하기와 같다: 보비콜라 보비스(Bovicola bovis), 보비콜라 오비스(Bovicola ovis), 보비콜라 림바타(Bovicola limbata), 다말리나 보비스(Damalina bovis), 트리코덱테스 카니스(Trichodectes canis), 펠리콜라 수브로스트라투스(Felicola subrostratus), 보비콜라 카프라에(Bovicola caprae), 레피켄트론 오비스(Lepikentron ovis), 베르넥키엘라 에퀴(Werneckiella equi);
파리목 및 네마토세리나(Nematocerina) 및 브라키세리나(Brachycerina) 아목으로부터, 예를 들어, 아에데스(Aedes) 종, 아노펠레스(Anopheles) 종, 쿨렉스(Culex) 종, 시물리움(Simulium) 종, 에우시물리움(Eusimulium) 종, 플레보토무스(Phlebotomus) 종, 루초미이아(Lutzomyia) 종, 쿨리코이데스(Culicoides) 종, 크리소프스(Chrysops) 종, 오다그미아(Odagmia) 종, 빌헬미아(Wilhelmia) 종, 히모미트라(Hybomitra) 종, 아킬로투스(Atylotus) 종, 타바누스(Tabanus) 종, 하에마토포타(Haematopota) 종, 필리포미이아(Philipomyia) 종, 브라울라(Braula) 종, 무스카(Musca) 종, 히드로타에아(Hydrotaea) 종, 스토목시스(Stomoxys) 종, 하에마토비아(Haematobia) 종, 모렐리아(Morellia) 종, 판니아(Fannia) 종, 글로시나(Glossina) 종, 칼리포라(Calliphora) 종, 루실리아(Lucilia) 종, 크리소미이아(Chrysomyia) 종, 볼파르티아(Wohlfahrtia) 종, 사르코파가(Sarcophaga) 종, 오에스트루스(Oestrus) 종, 히포더마(Hypoderma) 종, 가스테로필루스(Gasterophilus) 종, 히포보스카(Hippobosca) 종, 리포프테나(Lipoptena) 종, 멜로파구스(Melophagus) 종, 리노에스트루스(Rhinoestrus) 종, 티풀라(Tipula) 종; 구체적 예는 하기와 같다: 아에데스 아에지프티(Aedes aegypti), 아에데스 알보픽투스(Aedes albopictus), 아에데스 타에니오르힌쿠스(Aedes taeniorhynchus), 아노펠레스 감비아에(Anopheles gambiae), 아노펠레스 마쿨리펜니스(Anopheles maculipennis), 칼리포라 에리트로세팔라(Calliphora erythrocephala), 크리소조나 플루비알리스(Chrysozona pluvialis), 쿨렉스 퀸퀘파시아투스(Culex quinquefasciatus), 쿨렉스 피피엔스(Culex pipiens), 쿨렉스 타르살리스(Culex tarsalis), 판니아 카니쿨라리스(Fannia canicularis), 사르코파가 카르나리아(Sarcophaga carnaria), 스토목시스 칼시트란스(Stomoxys calcitrans), 티풀라 팔루도사(Tipula paludosa), 루실리아 쿠프리나(Lucilia cuprina), 루실리아 세리카타(Lucilia sericata), 시물리움 렙탄스(Simulium reptans), 플레보토무스 파파타시(Phlebotomus papatasi), 플레보토무스 롱기팔피스(Phlebotomus longipalpis), 오다그미아 오르나타(Odagmia ornata), 빌헬미아 에퀴나(Wilhelmia equina), 부프토라 에리트로세팔라(Boophthora erythrocephala), 타바누스 브로미우스(Tabanus bromius), 타바누스 스포돕테루스(Tabanus spodopterus), 타바누스 아트라투스(Tabanus atratus), 타바누스 수데티쿠스(Tabanus sudeticus), 히모미트라 시우레아(Hybomitra ciurea), 크리소프스 카에쿠티엔스(Chrysops caecutiens), 크리소프스 렐릭투스(Chrysops relictus), 하에마토포타 플루비알리스(Haematopota pluvialis), 하에마토포타 이탈리카(Haematopota italica), 무스카 아우툼날리스(Musca autumnalis), 무스카 도메스티카(Musca domestica), 하에마토비아 이리탄스 이리탄스(Haematobia irritans irritans), 하에마토비아 이리탄스 엑시구아(Haematobia irritans exigua), 하에마토비아 스티물란스(Haematobia stimulans), 히드로타에아 이리탄스(Hydrotaea irritans), 히드로타에아 알비푼크타(Hydrotaea albipuncta), 크리솜야 클로로피가(Chrysomya chloropyga), 크리솜야 베지아나(Chrysomya bezziana), 오에스트루스 오비스(Oestrus ovis), 히포더마 보비스(Hypoderma bovis), 히포더마 리네아툼(Hypoderma lineatum), 프르제발스키아나 실레누스(Przhevalskiana silenus), 더마토비아 호미니스(Dermatobia hominis), 멜로파구스 오비누스(Melophagus ovinus), 리포프테나 카프레올리(Lipoptena capreoli), 리포프테나 세르비(Lipoptena cervi), 히포보스카 바리에가타(Hippobosca variegata), 히포보스카 에퀴나(Hippobosca equina), 가스테로필루스 인테스티날리스(Gasterophilus intestinalis), 가스테로필루스 하에모로이달리스(Gasterophilus haemorroidalis), 가스테로필루스 이네르미스(Gasterophilus inermis), 가스테로필루스 나살리스(Gasterophilus nasalis), 가스테로필루스 니그리코르니스(Gasterophilus nigricornis), 가스테로필루스 페코룸(Gasterophilus pecorum), 브라울라 코에카(Braula coeca);
벼룩목으로부터, 예를 들어, 풀렉스(Pulex) 종, 크테노세팔리데스(Ctenocephalides) 종, 퉁가(Tunga) 종, 크세노프실라(Xenopsylla) 종, 세라토필루스(Ceratophyllus) 종; 구체적 예는 하기와 같다: 크테노세팔리데스 카니스(Ctenocephalides canis), 크테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis), 풀렉스 이리탄스(Pulex irritans), 퉁가 페네트란스(Tunga penetrans), 크세노프실라 케오피스(Xenopsylla cheopis);
노린재목으로부터, 예를 들어, 시멕스(Cimex) 종, 트리아토마(Triatoma) 종, 로드니우스(Rhodnius) 종, 판스트롱길루스(Panstrongylus) 종;
바퀴목으로부터, 예를 들어, 블라타 오리엔탈리스(Blatta orientalis), 페리플라네타 아메리카나(Periplaneta americana), 블라텔라 게르마니카(Blattela germanica) 및 수펠라(Supella) 종으로부터의 것들 (예를 들어 수펠라 롱기팔파(Suppella longipalpa));
응애 아강 (응애목) 및 후기- 및 중기문아목으로부터, 예를 들어, 아르가스(Argas) 종, 오르니토도루스(Ornithodorus) 종, 오토비우스(Otobius) 종, 익소데스(Ixodes) 종, 암블리옴마(Amblyomma) 종, 리피세팔루스(Rhipicephalus) (부필루스(Boophilus)) 종, 더마센토르(Dermacentor) 종, 하에모피살리스(Haemophysalis) 종, 히알롬마(Hyalomma) 종, 더마니수스(Dermanyssus) 종, 리피세팔루스(Rhipicephalus) 종 (다중숙주 진드기의 원래의 속), 오르니토니수스(Ornithonyssus) 종, 뉴모니수스(Pneumonyssus) 종, 라일리에티아(Raillietia) 종, 뉴모니수스(Pneumonyssus) 종, 스테르노스토마(Sternostoma) 종, 바로아(Varroa) 종, 아카라피스(Acarapis) 종; 구체적 예는 하기와 같다: 아르가스 페르시쿠스(Argas persicus), 아르가스 레플렉수스(Argas reflexus), 오르니토도루스 모우바타(Ornithodorus moubata), 오토비우스 메그니니(Otobius megnini), 리피세팔루스 (부필루스) 미크로플루스(microplus), 리피세팔루스 (부필루스) 데콜로라투스(decoloratus), 리피세팔루스 (부필루스) 안눌라투스(annulatus), 리피세팔루스 (부필루스) 칼세라투스(calceratus), 히알롬마 아나톨리쿰(Hyalomma anatolicum), 히알롬마 아에깁티쿰(Hyalomma aegypticum), 히알롬마 마르기나툼(Hyalomma marginatum), 히알롬마 트란시엔스(Hyalomma transiens), 리피세팔루스 에베르트시(Rhipicephalus evertsi), 익소데스 리시누스(Ixodes ricinus), 익소데스 헥사고누스(Ixodes hexagonus), 익소데스 카니수가(Ixodes canisuga), 익소데스 필로수스(Ixodes pilosus), 익소데스 루비쿤두스(Ixodes rubicundus), 익소데스 스카풀라리스(Ixodes scapularis), 익소데스 홀로시클루스(Ixodes holocyclus), 하에마피살리스 콘신나(Haemaphysalis concinna), 하에마피살리스 푼크타타(Haemaphysalis punctata), 하에마피살리스 신나바리나(Haemaphysalis cinnabarina), 하에마피살리스 오토필라(Haemaphysalis otophila), 하에마피살리스 레아치(Haemaphysalis leachi), 하에마피살리스 롱기코르니(Haemaphysalis longicorni), 더마센토르 마르기나투스(Dermacentor marginatus), 더마센토르 레티쿨라투스(Dermacentor reticulatus), 더마센토르 픽투스(Dermacentor pictus), 더마센토르 알비픽투스(Dermacentor albipictus), 더마센토르 안데르소니(Dermacentor andersoni), 더마센토르 바리아빌리스(Dermacentor variabilis), 히알롬마 마우리타니쿰(Hyalomma mauritanicum), 리피세팔루스 산구이네우스(Rhipicephalus sanguineus), 리피세팔루스 부르사(Rhipicephalus bursa), 리피세팔루스 아펜디쿨라투스(Rhipicephalus appendiculatus), 리피세팔루스 카펜시스(Rhipicephalus capensis), 리피세팔루스 투라니쿠스(Rhipicephalus turanicus), 리피세팔루스 잠베지엔시스(Rhipicephalus zambeziensis), 암블리옴마 아메리카눔(Amblyomma americanum), 암블리옴마 바리에가툼(Amblyomma variegatum), 암블리옴마 마쿨라툼(Amblyomma maculatum), 암블리옴마 헤브라에움(Amblyomma hebraeum), 암블리옴마 카젠넨세(Amblyomma cajennense), 더마니수스 갈리나에(Dermanyssus gallinae), 오르니토니수스 부르사(Ornithonyssus bursa), 오르니토니수스 실비아룸(Ornithonyssus sylviarum), 바로아 자코브소니(Varroa jacobsoni);
전기문진드기목 (전기문아목) 및 무기문진드기목(무기문아목)으로부터, 예를 들어, 아카라피스(Acarapis) 종, 케일레티엘라(Cheyletiella) 종, 오르니토케일레티아(Ornithocheyletia) 종, 미오비아(Myobia) 종, 프소레르가테스(Psorergates) 종, 데모덱스(Demodex) 종, 트롬비쿨라(Trombicula) 종, 리스트로포루스(Listrophorus) 종, 아카루스(Acarus) 종, 티로파구스(Tyrophagus) 종, 칼로글리푸스(Caloglyphus) 종, 히포덱테스(Hypodectes) 종, 프테롤리쿠스(Pterolichus) 종, 프소로프테스(Psoroptes) 종, 코리오프테스(Chorioptes) 종, 오토덱테스(Otodectes) 종, 사르코프테스(Sarcoptes) 종, 노토에드레스(Notoedres) 종, 크네미도코프테스(Knemidocoptes) 종, 시토디테스(Cytodites) 종 및 라미노시오프테스(Laminosioptes) 종; 구체적 예는 하기와 같다: 케일레티엘라 야스구리(Cheyletiella yasguri), 케일레티엘라 블라케이(Cheyletiella blakei), 데모덱스 카니스(Demodex canis), 데모덱스 보비스(Demodex bovis), 데모덱스 오비스(Demodex ovis), 데모덱스 카프라에(Demodex caprae), 데모덱스 에퀴(Demodex equi), 데모덱스 카발리(Demodex caballi), 데모덱스 수이스(Demodex suis), 네오트롬비쿨라 아우툼날리스(Neotrombicula autumnalis), 네오트롬비쿨라 데살레리(Neotrombicula desaleri), 네오스콩가스티아 크세로테르모비아(Neoschongastia xerothermobia), 트롬비쿨라 아카무시(Trombicula akamushi), 오토덱테스 시노티스(Otodectes cynotis), 노토에드레스 카티(Notoedres cati), 사르코프티스 카니스(Sarcoptis canis), 사르코프테스 보비스(Sarcoptes bovis), 사르코프테스 오비스(Sarcoptes ovis), 사르코프테스 루피카프라에(Sarcoptes rupicaprae) (=에스. 카프라에), 사르코프테스 에퀴(Sarcoptes equi), 사르코프테스 수이스(Sarcoptes suis), 프소로프테스 오비스(Psoroptes ovis), 프소로프테스 쿠니쿨리(Psoroptes cuniculi), 프소로프테스 에퀴(Psoroptes equi), 코리오프테스 보비스(Chorioptes bovis), 프소에르가테스 오비스(Psoergates ovis), 뉴모니소이딕 망게(Pneumonyssoidic mange), 뉴모니소이데스 카니눔(Pneumonyssoides caninum), 아카라피스 우디(Acarapis woodi).
대롱입요각목의 요각류의 아강, 특히 레페오프테이루스(Lepeophtheirus) 및 칼리구스(Caligus)의 속으로부터; 레페오프테이루스 살모니스(Lepeophtheirus salmonis), 칼리구스 엘롱가투스(Caligus elongatus) 및 칼리구스 클레멘시(Caligus clemensi)가 예로서 언급될 수 있고, 특히 바람직하다.
바람직한 실시양태에 따라, 기생충은 외부기생충 종의 하기 군으로부터 선택된다:
벼룩: 크테노세팔리데스 종;
진드기: 암블리옴마 종, 더마센토르 종, 리피세팔루스 종, 익소데스 종, 하에마피살리스 종, 히알롬마 종;
응애: 데모덱스 종, 오토덱테스 종, 사르코프테스 종; 및
이: 리노그나투스 종.
보다 특히 기생충은 하기로부터 선택된다:
벼룩: 크테노세팔리데스 펠리스, 크테노세팔리데스 카니스;
진드기: 익소데스 스카풀라리스, 익소데스 리시누스, 더마센토르 바리아빌리스, 암블리옴마 아메리카눔, 리피세팔루스 산구이네우스, 더마센토르 레티쿨라투스, 익소데스 홀로시클루스, 익소데스 헥사고누스, 하에마피살리스 롱기코르니스(Haemaphysalis longicornis);
응애: 오토덱테스 시노티스, 사르코프테스 스카비에이(Sarcoptes scabiei), 데모덱스 카니스; 및
이: 리노그나투스 세토수스.
일반적으로, 본 발명의 활성 성분은, 이들이 동물 치료에 사용되는 경우에 직접 사용될 수 있다. 이들은 바람직하게는, 선행 기술에 공지된 제약상 허용되는 부형제, 용매 및/또는 보조제를 포함할 수 있는 제약 조성물의 형태로 사용 (투여)된다.
본 발명의 신규 활성 화합물은 공지된 방식으로, 예를 들어, 정제, 캡슐, 물약, 드렌치, 과립, 페이스트, 볼루스, 피드-스루(feed-through) 과정 및 좌제 형태로 경장 투여에 의해, 예를 들어 주사 (특히 근육내, 피하, 정맥내, 복강내), 이식물에 의한 비경구 투여에 의해, 비강 투여에 의해, 예를 들어, 디핑 또는 배씽, 분무, 도포 및 스폿팅, 세척 및 분말적용의 형태로 피부 투여에 의해, 및 또한 칼라, 귀표, 꼬리표, 사지 밴드, 홀터, 마킹 장치 등과 같은, 활성 성분을 함유하는 성형품의 보조 하에 투여될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 신규 화합물은 피하 또는 경구 투여에 의해, 보다 바람직하게는 피하 투여 (주사)에 의해 투여된다.
본 발명의 신규 활성 화합물은 선행 기술에 공지된 경구 및 피하 (주사가능) 투여를 위한 임의의 적합한 투여 형태로 제제화될 수 있다.
동물 상의 기생충 방제를 위해 유용한 화합물을 평가하기 위한 공지된 표준 실험실 기술에 기초하여, 표준 독성 시험에 의해, 그리고 동물에서의 상기에서 확인된 상태의 치료 결정을 위한 표준 약리학적 검정에 의해, 그리고 이들 결과와 이들 상태를 치료하기 위해 사용되는 공지된 활성 성분 또는 의약의 결과의 비교에 의해, 각각의 목적하는 적응증의 치료에 대하여 본 발명의 화합물의 유효 투여량이 용이하게 결정될 수 있다. 이들 상태 중 하나의 치료에서 투여되는 활성 성분의 양은 특정 화합물 및 사용되는 투여량 단위, 투여 방식, 치료 기간, 치료 대상체의 연령 및 성별, 및 치료되는 상태의 성질 및 정도와 같은 고려사항에 따라 폭넓게 달라질 수 있다.
본 발명에 따른 사용을 위한 제제 중의 본 발명의 신규 활성 화합물의 함량 (단위 투여량)은 넓은 한계 내에서 달라질 수 있다. 적용 형태의 활성 화합물 농도는 0.00000001 내지 98 중량%의 활성 화합물, 바람직하게는 0.00001 내지 98 중량%, 보다 바람직하게는 0.001 내지 98 중량%일 수 있다. 보다 바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 신규 화합물을 0.01 내지 98 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 98 중량%, 보다 바람직하게는 0.5 내지 90 중량%의 활성 화합물의 양으로 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 신규 화합물을 0.001 내지 95 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 95 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 30 중량%의 활성 화합물의 양으로 포함할 수 있다.
투여되는 활성 성분의 총량은 일반적으로 약 0.01 내지 200 mg/kg 체중/적용의 범위, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg 체중/적용의 범위, 보다 바람직하게는 0.5 내지 75 mg/kg 체중/적용의 범위, 보다 바람직하게는 1.0 내지 50 mg/kg 체중의 범위, 가장 바람직하게는 2.0 내지 20 mg/kg 체중/적용의 범위일 것이다.
특히, 정맥내, 근육내, 및 특히 피하 주사를 포함한 주사에 의한 또는 주입 기술에 의한 투여를 위한 평균 투여량은 바람직하게는 상기 범위 내에 있을 것이다.
경구 투여를 위한 평균 투여량은 바람직하게는 상기 범위 내에 있을 것이다.
임상적으로 유용한 투약 또는 투여 간격은 1개월 당 1회 적용 내지 2년마다 1회 적용의 범위일 것이고, 바람직하게는 치료 간격은 3개월마다 1회 적용 내지 2년마다 1회 적용이고, 보다 바람직한 치료 간격은 6개월마다 1회 적용 내지 2년마다 1회 적용이다. 추가의 바람직한 투약 또는 투여 간격은 1개월 당 1회 적용 내지 매년 1회 적용, 바람직하게는 3개월마다 1회 적용 내지 매년 1회 적용, 보다 바람직하게는 4개월마다 1회 적용 내지 매년 1회 적용, 특히 6개월마다 1회 적용 내지 매년 1회 적용일 것이다. 추가의 실시양태에 따르면, 적용 간격은 9개월마다 1회 적용 내지 매년 1회 적용일 수 있다.
추가로, 약리학적 효과와 내약성 사이의 전체적 균형을 위해 대상체에게 특정 시간 기간 동안 약물을 투약하지 않는 "휴약기"가 유익할 수 있다.
물론, 특정 초기 및 계속되는 투여 요법, 활성 화합물의 투여량 및 특정한 투여 간격은 담당 진단의에 의해 결정되는 상태의 성질 및 중증도, 사용되는 특정 화합물의 활성, 대상체의 연령 및 일반적 상태, 투여 시간, 투여 경로, 약물 배출 속도, 약물 조합 등에 따라 각각의 대상체에 대해 달라질 것이다. 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 조성물의 목적하는 치료 방식 및 투여 횟수는 종래의 치료 시험을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 확인할 수 있다.
활성 스펙트럼을 넓히기 위해, 본 발명의 신규 활성 화합물은 적합한 상승작용제, 기피제 또는 다른 활성 성분, 예를 들어 살진드기제, 살충제, 구충제, 항원충제와 조합하여 사용될 수 있다.
예를 들어 본 발명의 화합물은 마크로시클릭 락톤의 부류로부터의 클로라이드 채널 활성화제 또는 조절제, 특히 아베르멕틴/밀베마이신, 예를 들어 아바멕틴, 도라멕틴, 에마멕틴 벤조에이트, 에프리노멕틴, 이베르멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 밀베마이신 옥심, 밀베멕틴, 목시덱틴 및 셀라멕틴과 조합하여 사용될 수 있고, 여기서 외부기생충에 대항하는 적용에 대하여 도라멕틴, 에프리노멕틴, 이베르멕틴, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴 또는 셀라멕틴이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물은 백신접종 목적을 위한 항원과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합될 수 있는 백신에 대한 예는 렙토스피라증, 감염성 기관기관지염, 리슈마니아증 또는 라임 보렐리아증(라임병)에 대항하는 것이다.
화학식 (I)의 신규 화합물의 제조 방법
본 발명에 따른 신규 화합물 (I)은 화합물 (A)를 기 (B)와 반응시켜 화학식 (I)에 따른 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법으로 합성할 수 있다:
Figure pct00026
Figure pct00027
여기서
Rx는 수소를 나타내고, Ry는 -CH2-Cl 기를 나타내거나, 또는
Rx는 -CH2-OH 기를 나타내고, Ry는 수소를 나타내고;
여기서
Y 및 L은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, 여기서 PG는 보호기 또는 수소를 나타내고,
여기서 PG가 수소가 아닌 경우에, 탈보호를 수행하여 화합물 (I)을 형성한다.
이러한 방법은 하기 예비 단계 중 하나를 추가로 포함할 수 있다:
Rx이 수소를 나타내고, Ry가 -CH2-Cl 기를 나타내는 경우에, 화합물 (B-1)로부터 Ry = -CH2-Cl인 기 (B) (화합물 (B-2))를 제조하는 예비 단계:
Figure pct00028
및
Rx가 -CH2-OH 기를 나타내고, Ry가 수소를 나타내는 경우에,
화합물 (A-1)로부터 중간체 화합물 (A-2)를 통해 Rx = -CH2-OH인 기 (A) (화합물 A-3))를 제조하는 예비 단계:
Figure pct00029
생성된 대안적 제조 방법은 하기 제시된 바와 같은 반응식 1 및 2에 추가로 예시된다.
반응식 1:
Figure pct00030
예비 반응 단계:
Ry = -CH2-Cl인 기 (B) (화합물 (B-2)로서 나타냄)는 클로로메틸 카르보노클로리데이트로의 처리에 의해 단일보호된 디카르복실산 화합물 (B-1)로부터 클로로메틸 에스테르 화합물 (B-2)를 형성하여 제조할 수 있다. 반응을 염기의 존재 하에 용매 중에서 수행한다. 양극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF, THF, 아세토니트릴 또는 피리딘을 사용할 수 있다. 염기는 예를 들어 DIPEA, TEA, DMAP와 같은 아민 염기일 수 있다. 바람직한 경우에, 피리딘은 용매 및 염기 둘 다로서 작용한다. 본원에 정의된 바와 같이, PG는 수소를 나타낼 수 있지만, PG는 적합한 보호기, 예를 들어 tert-부틸 기를 나타내는 것이 바람직하다. 다른 적합한 보호기는 문헌 [P.G. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley 2014]에 기재되어 있다.
주요 반응 단계:
화학식 (I)의 화합물은 Rx = 수소인 화합물 (A) (화합물 (A-1)로서 나타냄)를 염기로 처리한 후, 화학식 (B-2)의 클로로메틸 에스테르 화합물과 반응시킴으로써 형성된다. 강염기, 예를 들어 알칼리 금속 tert-부틸레이트, 알칼리 금속 수소화물 염기, 금속 아미드 염기, 비스(트리메틸디실릴)아미드 (HMDS) 염기, 아미딘 염기 또는 포스파젠 염기가 사용될 수 있다. 바람직한 경우에, 수소화나트륨 또는 NaHMDS 또는 KHMDS가 사용된다. 반응은 일반적으로 용매 중에서, 통상적으로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF, 디에틸 에테르, DMF 또는 극성 비양성자성 용매와 다른 용매의 혼합물 중에서 수행된다. PG가 수소인 경우에, 이는 본 발명의 화합물 (I)을 직접 유도한다. 그러나, 본 발명의 바람직한 측면에서, PG는 보호기를 나타내며, 이는 보호된 중간체 화합물 (C)를 유도한다. 이러한 경우에, 보호기 PG는 절단되어 본 발명의 구조 (I)의 화합물을 제공한다. 특히 바람직한 경우에, PG는 tert-부틸 기이고, 이는 화합물 (C)를 1,4 디옥산 중 염산의 용액 또는 디클로로메탄 중 TFA의 용액으로 처리함으로써 제거된다.
반응식 2:
Figure pct00031
예비 반응 단계:
Rx = -CH2-OH인 기 (A) (화합물 (A-3)으로서 나타냄)는 강염기, 예를 들어 알칼리 금속 tert-부틸레이트, 알칼리 금속 히드라이드, 금속 아미드 염기, 비스(트리메틸디실릴)아미드 (HMDS) 염기, 아미딘 염기 또는 포스파젠 염기를 사용하여 화학식 (A-1)에 따른 아미드 화합물을 tert-부틸 클로로메틸 카르보네이트 (CAS RN 35180-02-0)와 커플링시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 경우에, KHMDS가 사용된다. 반응은 일반적으로 용매 중에서, 통상적으로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 THF, 디에틸 에테르, DMF 또는 극성 비양성자성 용매와 다른 용매의 혼합물 중에서 수행된다. 이어서, 생성된 화합물 (A-2)을 산, 예컨대 TFA를 사용한 tert-부틸 카르보네이트 모이어티의 조심스러운 제거에 의해 히드록시메틸 화합물 (A-3)으로 전환시킨다. 이 반응은 통상적으로 용매, 예컨대 DCM 중에서 수행된다. PG가 tert.부틸 에스테르인 경우에, PG의 절단에 대한 카르보네이트 절단의 선택성은 반응 시간을 충분히 짧게 유지하고 반응을 실온 이하에서 수행함으로써 수득할 수 있다.
주요 반응 단계:
화학식 (I)의 화합물은 Rx = -CH2-OH인 화합물 (A) (화합물 (A-3)으로 나타냄)와 카르복실산 화합물 (B-1)을 커플링하여 형성된다. 이를 위해, 화합물 (B-1)을 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 상응하는 산 클로라이드로 전환시킴으로써, 바람직하게는 디클로로메탄 중 옥살산 클로라이드 및 촉매량의 DMF를 사용함으로써 활성화시킨다. 이어서, 산 클로라이드를 염기, 바람직하게는 아민 염기, 예컨대 DIPEA, TEA 또는 피리딘의 존재 하에 적절한 용매, 예컨대 THF, DMF, DCM 중에서 화합물 (A-3)과 반응시킨다.
대안적으로, 화합물 (B-1)을 커플링제 예컨대 HATU, TCTU 또는 관련 기술분야에 공지된 다른 시약에 의해 활성화시킨 다음, 염기 예컨대 DIPEA, TEA 또는 피리딘의 존재 하에 적절한 용매 예컨대, 예를 들어 THF, DMF 또는 DCM 중에서 화합물 (A-3)과 반응시킬 수 있다.
PG가 수소인 경우에, 이는 본 발명의 화합물 (I)을 직접 유도한다. 그러나, 본 발명의 바람직한 측면에서, PG는 보호기를 나타내며, 이는 보호된 중간체 화합물 (C)를 유도한다. 이러한 경우에, 보호기 PG는 절단되어 본 발명의 구조 (I)의 화합물을 제공한다. 특히 바람직한 경우에, PG는 tert-부틸 기이고, 이는 화합물 (C)를 1,4 디옥산 중 염산의 용액 또는 디클로로메탄 중 TFA의 용액으로 처리함으로써 제거된다.
상기 기재된 반응식 1 및 2에서, 기 L, Y 및 PG는 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 추가로 본 발명에 따른 방법에서 수득가능한 중간체 화합물, 예컨대 특히 하기 화학식 (B-1) 또는 (B-2)의 중간체 화합물
Figure pct00032
또는 화학식 (C)에 따른 중간체 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00033
여기서
L은 상기 측면 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 의미를 갖고,
PG는 tert-부틸 기를 나타낸다.
화학식 (B-1), (B-2) 및 (C)에 따른 중간체 화합물의 구체적 예는 하기 실시예에 추가로 제시된다.
실시예
약어 목록
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
분석 방법
방법 1 (HPLC-MS)
기기: 애질런트(Agilent) MS 쿼드(Quad) 6150; HPLC: 애질런트 1290; 칼럼: 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 2.1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 mL 99% 포름산, 용리액 B: 1 l 아세토니트릴 + 0.25 mL 99% 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 0.3분 90% A → 1.7분 5% A → 3.0분 5% A 칼럼 온도: 50℃; 유량: 1.20 mL/분; UV-검출: 205 - 305 nm.
방법 2 (HPLC-MS)
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 l 물 + 0.25 mL 99% 포름산, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.25 mL 99% 포름산; 구배: 0.0분 90% A → 1.2분 5% A → 2.0분 5% A 칼럼 온도: 50℃; 유량: 0.40 mL/분; UV-검출: 210 nm.
방법 3 (HPLC-MS)
기기 MS: 써모 사이언티픽(Thermo Scientific) FT-MS; 기기 UHPLC+: 써모 사이언티픽 울티메이트(UltiMate) 3000; 칼럼: 워터스, HSST3, 2.1 x 75 mm, C18 1.8 μm; 용리액 A: 1 L 물 + 0.01% 포름산; 용리액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.01% 포름산; 구배: 0.0분 10% B → 2.5분 95% B → 3.5분 95% B; 칼럼 온도: 50℃; 유량: 0.90 mL/분; UV-검출: 210 nm/ 최적 적분 경로 210-300 nm.
방법 4 (HPLC-MS)
기기: 워터스 액퀴티 SQD UPLC 시스템; 칼럼: 워터스 액퀴티 UPLC HSS T3 1.8 μm 50 x 1 mm; 용리액 A: 1 L 물 + 0.25 mL 99% 포름산, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.25 mL 99% 포름산; 구배: 0.0분 95% A → 6.0분 5% A → 7.5분 5% A 칼럼 온도: 50℃; 유량: 0.35 mL/분; UV-검출: 210 nm.
방법 5 (HPLC-MS)
사용된 칼럼은 쉼-팩(Shim-pack) XR-ODS, 2.2 μm, 3.0 x 50 mm였다. 선형 구배를 적용하였고, 95% A (A: 물 중 0.05% TFA)로 출발하여 5.00분의 총 진행 시간으로 4.70분에 걸쳐 100% B (B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA)에서 종료하였다. 칼럼 온도는 45℃였고, 유량은 1.20 mL/분이었다.
방법 6 (HPLC-MS)
사용된 칼럼은 쉼-팩 XR-ODS, 2.2 μm, 3.0 x 50 mm였다. 선형 구배를 적용하였고, 95% A (A: 물 중 0.05% TFA)로 출발하여 2.00분의 총 진행 시간으로 1.70분에 걸쳐 100% B (B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA)에서 종료하였다. 칼럼 온도는 40℃였고, 유량은 1.20 mL/분이었다.
방법 7 (HPLC-MS)
사용된 칼럼은 키네텍스(Kinetex) EVO C18 100A, 2.6 μm, 3.0 x 50 mm였다. 선형 구배를 적용하였고, 90% A (A: 물 중 0.03% NH3H2O)로 출발하여 2.00분의 총 진행 시간으로 1.70분에 걸쳐 95% B (B: 아세토니트릴)에서 종료하였다. 칼럼 온도는 40℃였고, 유량은 1.20 mL/분이었다.
방법 8 (HPLC)
기기: G4212B 다이오드 어레이 검출기를 갖는 HP 1260 인피니티(Infinity) HPLC 시스템; 칼럼: 크로마실(Kromasil) 100 C18ec 5 μm 250 x 4 mm; 용리액 A: 1 L 물 + 1.0 mL TFA, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴 + 1.0 mL TFA; 구배: 0.0분 98% A → 1.0분 98% A → 8.0분 30% A → 16.0분 30% A → 19.0분 2% A → 20.0분 2% A → 23.0분 98% A → 25.0분 30% A, 칼럼 온도: 37℃; 유량: 1.5 mL/분; UV-검출: 214 nm, 주입 부피 10 μL.
방법 9 (HPLC-MS)
기기: G1315B 다이오드 어레이 검출기를 갖는 HP 1200 인피니티 HPLC 시스템; 워터스 MS 쿼트로마이크로(QuattroMicro) (ESI+/ESI-) 칼럼: 크로마실 100 C18ec 5 μm 250 x 4 mm; 용리액 A: 1 L 물 + 0.5 mL 50% HCOOH, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴 + 0.5 mL 50% HCOOH; 구배: 0.0분 98% A → 1.0분 98% A → 8.0분 30% A → 16.0분 30% A → 19.0분 2% A → 20.0분 2% A → 23.0분 98% A → 25.0분 30% A, 칼럼 온도: 37℃; 유량: 1.5 mL/분; UV-검출: 214 nm, 주입 부피 10 μL.
방법 10 (HPLC, 짧은 칼럼)
기기: G4212B 다이오드 어레이 검출기를 갖는 HP 1260 인피니티 HPLC 시스템; 칼럼: 뉴클레오두르 100 C18ec 3 μm 50 x 2 mm; 용리액 A: 1 L 물 + 1.0 mL TFA, 용리액 B: 1 L 아세토니트릴 + 1.0 mL TFA; 구배: 0.0분 98% A (0.75 ml/분) → 1.0분 98% A (0.75 ml/분) → 15.0분 5% A (0.75 ml/분) → 17.5분 5% A (0.75 ml/분) → 17.7분 98% A (1.5 ml/분) → 18.2분 98% A (1.5 ml/분) → 18.5분 98% A (1.0 ml/분) → 19.0분 98% A (0.75 ml/분), 칼럼 온도: 37℃; UV-검출: 214 nm, 주입 부피 6 μL.
출발 물질의 합성
2-클로르-5-{1-[2-클로르-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (CAS-RN 1771742-44-9)를 WO2015/067646A1에 기재된 바와 같이 합성하였다.
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (CAS RN 1621436-41-6)를 WO2016/026789A1에 기재된 바와 같이 합성하였다.
(2E)-4-tert-부톡시-4-옥소부트-2-엔산 (CAS RN 135355-96-3)을 문헌 [P.A. Clarke, R.L. Davie S. Peace, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2753-2756]에 공개된 방법에 따라 합성하였다.
2-(tert-부톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 (이성질체의 혼합물, CAS RN 1378831-04-9)을 WO2008/123207A1에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (CAS-RN 1621436-41-6)를 WO2014/122083A1, WO2015/078846A1 및 WO2015/181139A1에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
4-tert-부톡시-3,3-디메틸-4-옥소부탄산 (CAS RN 660423-00-7)을 WO2004/014881A1에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
중간체의 합성
중간체 1A
tert-부틸 클로로메틸 시클로프로판-1,2-디카르복실레이트 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00038
(tert-부톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 (이성질체의 혼합물, CAS RN 1378831-04-9, 279 mg, 1.50 mmol) 및 탄산수소나트륨 (504 mg, 6.0 mmol)을 DCM (6.0 mL) 및 물 (6.0 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (50.9 mg, 150 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (5.0 mL) 중 클로로메틸 술푸로클로리데이트 (200 μl, 2.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 교반을 16시간 동안 유지하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 조 생성물을 시클로헥산 - 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 302 mg (100% 순도, 86% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.393 (0.81), 1.411 (16.00), 1.418 (1.02), 5.841 (0.42), 5.852 (1.72), 5.858 (1.72), 5.868 (0.42).
중간체 2A
tert-부틸 [{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 시클로프로판-1,2-디카르복실레이트 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00039
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (138 mg, 250 μmol)를 건조 THF (4.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 조 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (800 μL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 400 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (19 mg, 125 μmol) 및 THF (4.0 mL) 중 tert-부틸 클로로메틸 시클로프로판-1,2-디카르복실레이트 (중간체 1A, 88.0 mg, 375 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 물-아세토니트릴 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 90:10 → 5:95)로 정제하여 표제 화합물 132 mg (100% 순도, 70% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 4.87분; MS (ESIpos): m/z = 695 [M+M-C4H8]++
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.383 (16.00), 1.405 (0.43), 1.756 (0.92), 1.958 (0.47), 3.824 (9.34), 5.747 (1.04), 7.847 (0.71), 7.858 (1.42), 8.567 (1.04), 8.832 (0.97).
중간체 3A
1-tert-부틸 4-(클로로메틸) 2,2-디메틸부탄디오에이트
Figure pct00040
4-tert-부톡시-3,3-디메틸-4-옥소부탄산 (CAS RN 660423-00-7, 600 mg, 2.97 mmol) 및 탄산수소나트륨 (997 mg, 11.9 mmol)을 디클로로메탄 (18 mL) 및 물 (18 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (101 mg, 297 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (5.0 mL) 중 클로로메틸 술푸로클로리데이트 (410 μl, 4.0 mmol)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 교반을 16시간 동안 유지하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 조 생성물을 시클로헥산 - 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 488 mg (100% 순도, 66% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.161 (9.39), 1.189 (0.68), 1.372 (16.00), 2.624 (3.10), 5.836 (3.78).
중간체 4A
1-tert-부틸 4-{[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸} 2,2-디메틸부탄디오에이트
Figure pct00041
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (138 mg, 250 μmol)를 건조 THF (4.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 조 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (800 μL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 400 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (19 mg, 125 μmol) 및 THF (4.0 mL) 중 1-tert-부틸 4-(클로로메틸) 2,2-디메틸부탄디오에이트 (중간체 3A, 94.0 mg, 375 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 물-아세토니트릴 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 90:10 → 5:95)로 정제하여 표제 화합물 112 mg (100% 순도, 58% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 5.05분; MS (ESIpos): m/z = 711 [M+H-C4H8]++
중간체 5A
tert-부틸 클로로메틸 벤젠-1,4-디카르복실레이트
Figure pct00042
4-(tert-부톡시카르보닐)벤조산 (CAS RN 20576-82-3, 222 mg, 1.00 mmol) 및 탄산수소나트륨 (336 mg, 4.0 mmol)을 디클로로메탄 (6.0 mL) 및 물 (6.0 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (34.0 mg, 100 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (1.5 mL) 중 클로로메틸 술푸로클로리데이트 (140 μl, 1.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 교반을 16시간 동안 유지하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 조 생성물을 시클로헥산 - 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 249 mg (100% 순도, 92% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.569 (16.00), 6.131 (3.99), 8.052 (0.78), 8.069 (0.48), 8.074 (1.85), 8.111 (1.75), 8.116 (0.47), 8.133 (0.83).
중간체 6A
tert-부틸 [(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 벤젠-1,4-디카르복실레이트
Figure pct00043
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (162 mg, 250 μmol)를 건조 THF (4.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 조 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (800 μL, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 400 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (19 mg, 125 μmol) 및 THF (4.0 mL) 중 tert-부틸 클로로메틸 벤젠-1,4-디카르복실레이트 (중간체 5A, 102 mg, 375 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 60분 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 물-아세토니트릴 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 90:10 → 5:95)로 정제하여 167 mg (100% 순도, 76% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 5.54분; MS (ESIpos): m/z = 883 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.45), 0.008 (1.64), 1.234 (0.61), 1.356 (1.75), 1.537 (16.00), 1.560 (0.94), 1.803 (0.91), 7.592 (0.49), 7.614 (0.61), 7.801 (0.58), 7.821 (0.52), 7.866 (0.89), 7.923 (1.35), 7.966 (0.77), 7.986 (1.33), 8.033 (1.25), 8.053 (0.80), 8.191 (1.52), 8.195 (1.49), 8.384 (2.08), 8.748 (1.68).
중간체 7A
tert-부틸 클로로메틸 펜탄디오에이트
Figure pct00044
5-tert-부톡시-5-옥소펜탄산 (CAS RN 63128-51-8, 400 mg, 2.13 mmol) 및 탄산수소나트륨 (714 mg, 8.5 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 및 물 (20 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (72 mg, 213 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (5.0 mL) 중 클로로메틸 술푸로클로리데이트 (290 μl, 2.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 교반을 16시간 동안 유지하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 조 생성물을 시클로헥산 - 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 379 mg (75% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.390 (0.50), 1.398 (16.00), 1.739 (0.73), 1.751 (1.08), 1.763 (0.76), 2.238 (0.86), 2.250 (1.56), 2.262 (0.77), 2.430 (0.84), 2.442 (1.56), 2.455 (0.78), 5.839 (3.82).
중간체 8A
tert-부틸 [{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 펜탄디오에이트
Figure pct00045
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (187 mg, 338 μmol)를 건조 THF (6.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 조 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 ml, 540 μmol, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 507 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (25.3 mg, 169 μmol) 및 THF (4.0 mL) 중 tert-부틸 클로로메틸 펜탄디오에이트 (중간체 7A, 120 mg, 507 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 물-아세토니트릴 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 90:10 → 5:95)로 정제하여 표제 화합물 102 mg (40% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 4.79분; MS (ESIneg): m/z = 751 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (0.55), 1.361 (16.00), 1.386 (0.81), 1.651 (0.56), 1.670 (0.76), 1.688 (0.58), 1.750 (0.80), 2.154 (0.53), 2.172 (0.97), 2.190 (0.52), 2.312 (0.48), 2.330 (0.86), 2.348 (0.44), 2.524 (0.47), 3.823 (5.90), 5.754 (0.45), 7.610 (0.50), 7.630 (0.61), 7.829 (0.81), 7.842 (0.65), 7.863 (0.50), 8.571 (1.04), 8.839 (1.02).
중간체 9A
1-tert-부틸 1-(클로로메틸) 시클로프로판-1,1-디카르복실레이트
Figure pct00046
1-(tert-부톡시카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 (CAS RN 1268842-79-0, 541 mg, 2.90 mmol) 및 탄산수소나트륨 (976 mg, 11.6 mmol)을 디클로로메탄 (18 mL) 및 물 (18 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (98.6 mg, 290 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (2.0 mL) 중 클로로메틸 술푸로클로리데이트 (400 μl, 3.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 교반을 16시간 동안 유지하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 조 생성물을 시클로헥산 - 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 428 mg (63% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.172 (0.73), 1.366 (5.60), 1.418 (16.00), 5.893 (3.55).
중간체 10A
1-tert-부틸 1-{[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸}시클로프로판-1,1-디카르복실레이트
Figure pct00047
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (188 mg, 341 μmol)를 건조 THF (6.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 조 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.0 ml, 540 μmol, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 507 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (25 mg, 169 μmol) 및 THF (6.0 mL) 중 1-tert-부틸 1-(클로로메틸) 시클로프로판-1,1-디카르복실레이트 (중간체 9A, 120 mg, 511 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 물-아세토니트릴 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 90:10 → 5:95)로 정제하여 표제 화합물 130 mg (51% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 4.80분; MS (ESIneg): m/z = 749 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (0.52), -0.008 (0.66), 0.008 (0.66), 1.235 (1.13), 1.283 (3.27), 1.290 (3.17), 1.339 (16.00), 1.356 (2.76), 1.416 (1.63), 1.758 (1.35), 2.073 (7.32), 3.820 (12.13), 7.622 (0.89), 7.643 (1.02), 7.809 (1.28), 7.842 (0.94), 7.864 (0.81), 8.546 (1.95), 8.818 (1.83).
중간체 11A
tert-부틸 클로로메틸 부탄디오에이트
Figure pct00048
4-tert-부톡시-4-옥소부탄산 (CAS RN 15026-17-2, 697 mg, 4.00 mmol) 및 탄산수소나트륨 (1.34 g, 16.0 mmol)을 디클로로메탄 (31 mL) 및 물 (31 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (136 mg, 400 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (4.0 mL) 중 클로로메틸 술푸로클로리데이트 (550 μl, 5.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 교반을 16시간 동안 유지하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 조 생성물을 시클로헥산 - 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 750 mg (100% 순도, 84% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.389 (16.00), 2.483 (0.59), 2.504 (1.23), 2.597 (0.91), 2.605 (0.57), 2.609 (0.96), 2.619 (0.56), 5.844 (3.89).
중간체 12A
tert-부틸 [{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 부탄디오에이트
Figure pct00049
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (227 mg, 410 μmol)를 건조 THF (7.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 조 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.3 ml, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 660 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (31 mg, 205 μmol) 및 THF (7.0 mL) 중 tert-부틸 클로로메틸 부탄디오에이트 (중간체 11A, 147 mg, 615 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 물-아세토니트릴 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 90:10 → 5:95)로 정제하여 표제 화합물 189 mg (100% 순도, 62% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 4.70분; MS (ESIpos): m/z = 683 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.79), 0.008 (0.84), 1.235 (0.45), 1.330 (16.00), 1.367 (1.07), 1.380 (0.87), 1.418 (0.87), 1.748 (1.06), 2.073 (2.95), 2.411 (1.32), 2.427 (1.06), 3.823 (9.89), 7.611 (0.68), 7.632 (0.83), 7.842 (2.41), 7.863 (0.83), 8.575 (1.77), 8.838 (1.68).
중간체 13A
tert-부틸 클로로메틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00050
(2E)-4-tert-부톡시-4-옥소부트-2-엔산 (CAS RN 135355-96-3, 1.72 g, 10.0 mmol) 및 탄산수소나트륨 (3.36 g, 40.0 mmol)을 디클로로메탄 (62 mL) 및 물 (62 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (340 mg, 1000 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (7.0 mL) 중 클로로메틸 술푸로클로리데이트 (1.4 ml, 13 mmol)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 교반을 16시간 동안 유지하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 조 생성물을 시클로헥산 - 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2.05 g (100% 순도, 93% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 1): Rt = 1.34분; MS (ESIpos): m/z = 165 [M+H-C4H8]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.469 (16.00), 5.970 (4.04), 6.723 (0.51), 6.750 (1.50), 6.775 (1.54), 6.801 (0.50).
중간체 14A
tert-부틸 [{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00051
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (224 mg, 405 μmol)를 건조 THF (7.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 조 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.3 ml, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 660 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (31 mg, 205 μmol) 및 THF (7.0 mL) 중 tert-부틸 클로로메틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 13A, 134 mg, 608 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 물-아세토니트릴 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 90:10 → 5:95)로 정제하여 표제 화합물 180 mg (100% 순도, 60% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 4.84분; MS (ESIpos): m/z = 736 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.21), 0.008 (1.33), 1.235 (0.61), 1.433 (16.00), 1.445 (4.03), 1.456 (1.86), 1.777 (1.03), 2.524 (0.63), 3.820 (10.03), 6.612 (0.90), 6.675 (0.92), 6.714 (0.46), 7.619 (0.72), 7.640 (0.80), 7.852 (0.78), 7.873 (0.70), 7.901 (1.24), 8.558 (2.06), 8.828 (1.62).
중간체 15A
tert-부틸 클로로메틸 부탄디오에이트
Figure pct00052
4-tert-부톡시-4-옥소부탄산 (CAS RN 15026-17-2, 697 mg, 4.00 mmol) 및 탄산수소나트륨 (1.34 g, 16.0 mmol)을 디클로로메탄 (31 mL) 및 물 (31 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (136 mg, 400 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (4.0 mL) 중 클로로메틸 술푸로클로리데이트 (550 μl, 5.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 교반을 16시간 동안 유지하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 조 생성물을 시클로헥산 - 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 750 mg (100% 순도, 84% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.389 (16.00), 2.483 (0.59), 2.504 (1.23), 2.597 (0.91), 2.605 (0.57), 2.609 (0.96), 2.619 (0.56), 5.844 (3.89).
중간체 16A
tert-부틸 [(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 부탄디오에이트
Figure pct00053
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (649 mg, 1.00 mmol)를 건조 THF (16 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 조 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (3.2 ml, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 1.6 mmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (74.9 mg, 500 μmol) 및 THF (16 mL) 중 tert-부틸 클로로메틸 부탄디오에이트 (중간체 15A, 334 mg, 1.50 mmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 물-아세토니트릴 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 90:10 → 5:95)로 정제하여 표제 화합물 520 mg (62% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 5.13분; MS (ESIpos): m/z = 835 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.007 (1.44), 0.007 (0.95), 1.327 (16.00), 1.357 (4.14), 1.377 (1.34), 1.746 (0.90), 2.185 (0.45), 2.412 (1.39), 2.425 (1.02), 3.352 (11.10), 3.361 (8.28), 7.593 (0.76), 7.609 (0.87), 7.806 (2.19), 7.824 (0.76), 7.946 (1.67), 8.219 (1.90), 8.222 (1.86), 8.464 (1.81), 8.783 (1.67).
중간체 17A
tert-부틸 [(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 펜탄디오에이트
Figure pct00054
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (162 mg, 250 μmol)를 건조 THF (4.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 조 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (800 μl, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 400 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (19 mg, 125 μmol) 및 THF (4.0 mL) 중 tert-부틸 클로로메틸 펜탄디오에이트 (중간체 7A, 88.8 mg, 375 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 물-아세토니트릴 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 90:10 → 5:95)로 정제하여 표제 화합물 171 mg (81% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 5.21분; MS (ESIpos): m/z = 849 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.358 (16.00), 1.378 (0.50), 1.676 (0.44), 1.744 (0.47), 2.170 (0.55), 2.328 (0.45), 7.787 (0.45), 7.938 (0.63), 8.210 (0.72), 8.214 (0.70), 8.454 (0.57), 8.775 (0.54).
중간체 18A
tert-부틸 [{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 벤젠-1,4-디카르복실레이트
Figure pct00055
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (138 mg, 250 μmol)를 건조 THF (4.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 조 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (800 μl, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 400 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (19 mg, 125 μmol) 및 THF (4.0 mL) 중 tert-부틸 클로로메틸 벤젠-1,4-디카르복실레이트 (중간체 5A, 102 mg, 375 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 물-아세토니트릴 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 90:10 → 5:95)로 정제하여 표제 화합물 157 mg (100% 순도, 80% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 5.02분; MS (ESIpos): m/z = 787 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.359 (2.27), 1.545 (16.00), 1.562 (0.77), 1.812 (0.96), 2.072 (7.74), 3.788 (4.47), 7.617 (0.48), 7.631 (0.55), 7.840 (0.53), 7.854 (0.50), 7.883 (0.85), 7.979 (0.79), 7.992 (1.23), 8.033 (1.15), 8.046 (0.82), 8.488 (1.60), 8.785 (3.02).
중간체 19A
tert-부틸 메틸 (트랜스)-시클로헥산-1,4-디카르복실레이트
Figure pct00056
(트랜스)-4-(메톡시카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (CAS RN 15177-67-0, 1.12 g, 6.00 mmol)을 톨루엔 (30 mL) 중에 용해시키고, 1,1-디-tert-부톡시-N,N-디메틸메탄아민 (5.8 mL, 24 mmol)을 80℃에서 7시간의 기간에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 80℃에서 교반을 18시간 동안 유지하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔 상의 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 5:1)로 정제하여 표제 화합물 1.23 g (100% 순도, 85% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.310 (0.95), 1.329 (0.97), 1.382 (16.00), 1.877 (0.52), 1.890 (0.54), 3.342 (5.51).
중간체 20A
(트랜스)-4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure pct00057
tert-부틸 메틸 (트랜스)-시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 (중간체 19A, 1.29 g, 5.32 mmol)를 메탄올 (25 mL) 및 물 (15 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 수산화칼륨 (1.51 g, 27.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 1 M 염산을 첨가하여 pH를 4로 조정하고, 혼합물을 물로 희석하고, MTBE의 3 부분으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 표제 화합물 (1.15 g, 100% 순도, 95% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.286 (0.48), 1.296 (0.61), 1.306 (0.48), 1.380 (16.00), 1.872 (0.43), 1.884 (0.46).
중간체 21A
tert-부틸 클로로메틸 (트랜스)-시클로헥산-1,4-디카르복실레이트
Figure pct00058
(트랜스)-4-(tert-부톡시카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산 (중간체 20A, 530 mg, 2.32 mmol) 및 탄산수소나트륨 (780 mg, 9.29 mmol)을 디클로로메탄 (14 mL) 및 물 (14 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 테트라부틸암모늄 히드로겐 술페이트 (79 mg, 232 μmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 (4.0 mL) 중 클로로메틸 술푸로클로리데이트 (320 μl, 3.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 교반을 16시간 동안 유지하였다. 디클로로메탄을 첨가하고, 상을 분리하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증류시켰다. 조 생성물을 시클로헥산 - 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 490 mg (100% 순도, 76% 수율)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.313 (0.40), 1.337 (1.12), 1.357 (1.20), 1.385 (16.00), 1.876 (0.46), 1.886 (0.43), 1.896 (0.64), 1.913 (0.67), 1.922 (0.41), 1.933 (0.42), 5.847 (3.70).
중간체 22A
tert-부틸 [(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 (1r,4r)-시클로헥산-1,4-디카르복실레이트
Figure pct00059
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (162 mg, 250 μmol)를 건조 THF (4.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 조 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (800 μl, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 400 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (19 mg, 125 μmol) 및 THF (4.0 mL) 중 tert-부틸 클로로메틸 (트랜스)-시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 (중간체 21A, 104 mg, 375 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 물-아세토니트릴 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 90:10 → 5:95)로 정제하여 표제 화합물 204 mg (100% 순도, 92% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 5.47분; MS (ESIneg): m/z = 887 [M-H]-
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.235 (1.31), 1.248 (1.16), 1.355 (16.00), 1.750 (0.83), 1.812 (0.66), 1.858 (0.76), 2.524 (0.46), 3.476 (0.99), 7.591 (0.57), 7.612 (0.69), 7.784 (1.02), 7.798 (0.81), 7.819 (0.59), 7.927 (1.28), 8.199 (1.42), 8.203 (1.38), 8.478 (1.21), 8.797 (1.17).
중간체 23A
tert-부틸 [{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 (트랜스)-시클로헥산-1,4-디카르복실레이트
Figure pct00060
2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (138 mg, 250 μmol)를 건조 THF (4.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 조 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (800 μl, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 400 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (19 mg, 125 μmol) 및 THF (4.0 mL) 중 tert-부틸 클로로메틸 (트랜스)-시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 (중간체 21A, 104 mg, 375 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 물-아세토니트릴 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 90:10 → 5:95)로 정제하여 표제 화합물 157 mg (79% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 5.11분; MS (ESIpos): m/z = 737 [M+H-C2H8]++
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.83), 1.251 (1.11), 1.360 (16.00), 1.383 (0.62), 1.457 (0.43), 1.753 (0.69), 1.806 (0.57), 1.857 (0.67), 2.070 (1.13), 2.183 (0.52), 3.361 (0.44), 3.819 (9.21), 7.618 (0.59), 7.632 (0.69), 7.810 (0.92), 7.840 (0.61), 7.854 (0.58), 8.587 (1.20), 8.849 (1.16).
중간체 24A
tert-부틸 [(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트
Figure pct00061
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (162 mg, 250 μmol)를 건조 THF (4.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 조 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (800 μl, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 400 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (19 mg, 125 μmol) 및 THF (4.0 mL) 중 tert-부틸 클로로메틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 13A, 83 mg, 375 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 물-아세토니트릴 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 90:10 → 5:95)로 정제하여 표제 화합물 165 mg (100% 순도, 79% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 5.30분; MS (ESIpos): m/z = 833 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.356 (3.45), 1.427 (16.00), 1.769 (1.02), 2.184 (0.43), 6.631 (0.87), 6.687 (0.86), 6.726 (0.42), 7.595 (0.64), 7.616 (0.73), 7.811 (0.80), 7.831 (0.69), 7.871 (1.18), 7.927 (1.75), 8.200 (1.97), 8.204 (1.94), 8.437 (2.38), 8.765 (1.44).
중간체 25A
1-tert-부틸 4-{[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸} 2,2-디메틸부탄디오에이트
Figure pct00062
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (162 mg, 250 μmol)를 건조 THF (4.0 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 아세톤 - 드라이 아이스 조 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (800 μl, 톨루엔 중 0.50 M 용액, 400 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (19 mg, 125 μmol) 및 THF (4.0 mL) 중 1-tert-부틸 4-(클로로메틸) 2,2-디메틸부탄디오에이트 (중간체 3A, 94.0 mg, 375 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 물-아세토니트릴 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 90:10 → 5:95)로 정제하여 표제 화합물 156 mg (100% 순도, 72% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 5.42분; MS (ESIpos): m/z = 863 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.996 (0.44), 1.058 (5.32), 1.186 (0.43), 1.235 (0.77), 1.280 (16.00), 1.364 (0.71), 1.737 (1.21), 2.523 (1.78), 7.582 (0.80), 7.603 (1.00), 7.776 (1.40), 7.796 (1.07), 7.817 (0.90), 7.937 (2.08), 8.213 (2.35), 8.217 (2.24), 8.448 (1.91), 8.763 (1.75).
중간체 26A
tert-부틸 [(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 카르보네이트
Figure pct00063
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (325 mg, 500 μmol)를 THF (16 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 아세톤 - 드라이 아이스 조 상에서 -45℃로 냉각시켰다. 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.4 mL, 0.50 M, 700 μmol)를 적가하고, 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 아이오딘화나트륨 (38 mg, 250 μmol) 및 THF 8.0 mL 중 tert-부틸 클로로메틸 카르보네이트 (CAS RN 35180-02-0, 125 mg, 750 μmol)의 용액을 첨가하고, 드라이 아이스 조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진한 수성 염화암모늄에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 물-아세토니트릴 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 90:10 → 5:95)로 정제하여 표제 화합물 220 mg (100% 순도, 56% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 5.06분; MS (ESIpos): m/z = 779 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.99), 0.008 (2.71), 1.157 (0.81), 1.175 (1.56), 1.193 (0.77), 1.235 (0.98), 1.320 (16.00), 1.356 (3.15), 1.476 (1.03), 1.750 (1.42), 1.988 (2.62), 3.477 (3.98), 4.021 (0.62), 4.039 (0.61), 7.588 (0.94), 7.609 (1.14), 7.773 (1.54), 7.798 (1.17), 7.819 (0.99), 7.939 (2.24), 8.212 (2.57), 8.447 (1.99), 8.776 (1.94).
중간체 27A
2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)-N-(히드록시메틸)벤즈아미드
Figure pct00064
tert-부틸 [(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시) 페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 카르보네이트 (중간체 26A, 220 mg, 282 μmol)를 DCM 중 30% TFA (200 μL) 중에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 90초 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공 하에 증류시키고, 잔류물을 정제용 (RP C-18 10 μm 아세토니트릴-물 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 10:90 → 95:5)으로 정제하였다. 표제 화합물 53.0 mg (92% 순도, 25% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 4.20분; MS (ESIpos): m/z = 679 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.021 (0.45), 0.005 (0.82), 0.999 (1.09), 1.005 (1.03), 1.012 (0.49), 1.235 (1.03), 1.242 (2.99), 1.246 (3.56), 1.259 (0.79), 1.287 (5.91), 1.296 (16.00), 1.307 (0.84), 1.314 (1.50), 1.320 (1.40), 1.326 (0.79), 1.502 (2.04), 1.686 (5.48), 2.075 (2.75), 2.387 (0.47), 2.426 (0.82), 2.655 (0.69), 3.385 (8.66), 4.597 (2.36), 6.336 (1.07), 6.699 (1.03), 7.563 (6.91), 7.577 (7.78), 7.663 (0.54), 7.696 (0.47), 7.710 (0.51), 7.742 (1.07), 7.745 (1.46), 7.761 (10.40), 7.774 (6.34), 7.777 (5.13), 7.788 (5.09), 7.791 (4.49), 7.883 (0.75), 7.939 (9.99), 8.086 (0.43), 8.213 (11.43), 8.390 (0.75), 8.455 (14.52), 8.481 (0.41), 8.703 (0.77), 8.759 (1.98), 8.777 (13.74), 8.808 (0.64), 9.049 (1.18).
중간체 28A
tert-부틸 4-(2-{[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-2-옥소에틸)벤조에이트
Figure pct00065
tert-부틸 4-(2-클로로-2-옥소에틸)벤조산 (CAS RN 732308-82-6, 118 mg, 0.5 mmol)을 DCM (2.0 mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 옥살산 클로라이드 (87 μL, 1.0 mmol) 및 DMF (2.5 μL)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 용매를 진공 하에 실온에서 증발시켰다. 생성된 tert-부틸 4-(2-클로로-2-옥소에틸)벤조에이트 (127 mg, 500 μmol)를 THF (1.0 mL)에 녹였다. 그리고 이 혼합물을 실온에서 THF (3.0 mL) 중 2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)-N-(히드록시메틸)벤즈아미드 (중간체 27A, 170 mg, 250 μmol) 및 DIPEA (87 μl, 500 μmol)의 용액에 첨가하였다. 교반을 밤새 유지하였다. 용매를 증류시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 아세토니트릴-물 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 10:90 → 95:5)로 정제하고, 최종적으로 표제 화합물 115 mg (94% 순도, 48% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 5.45분; MS (ESIpos): m/z = 897 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.43), 1.358 (0.82), 1.522 (16.00), 1.534 (1.43), 1.539 (1.43), 1.542 (0.62), 1.544 (0.49), 1.551 (1.16), 1.562 (1.09), 7.778 (0.42), 7.797 (0.56), 7.919 (0.60), 8.191 (0.67), 8.194 (0.66).
본 발명에 따른 실시예 화합물의 합성
실시예 화합물 1
2-({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산 (이성질체의 혼합물)
Figure pct00066
tert-부틸 [{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일] 벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸시클로프로판-1,2-디카르복실레이트 (중간체 2A, 125 mg, 166 μmol)를 DCM 중 30% TFA (13.0 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 아세토니트릴-물 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 10:90 → 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물 88.0 mg (100% 순도, 76% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 3.93분; MS (ESIpos): m/z = 695 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.275 (0.45), 1.757 (1.79), 1.977 (0.87), 3.820 (16.00), 7.611 (0.72), 7.626 (0.84), 7.843 (2.66), 7.854 (1.28), 8.563 (1.63), 8.832 (1.88).
실시예 화합물 2
4-{[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00067
1-tert-부틸 4-{[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸} 2,2-디메틸부탄디오에이트 (중간체 4A, 108 mg, 141 μmol)를 DCM 중 30% TFA (11.0 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 아세토니트릴-물 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 10:90 → 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물 92.0 mg (100% 순도, 92% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 4.12분; MS (ESIneg): m/z = 711 [M+H]-
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.029 (0.88), 1.084 (5.58), 1.220 (0.52), 1.740 (2.04), 3.817 (16.00), 7.608 (1.01), 7.622 (1.21), 7.794 (1.65), 7.836 (1.09), 7.850 (1.11), 8.560 (2.17), 8.824 (2.13).
실시예 3
4-({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)벤조산
Figure pct00068
tert-부틸 [(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시) 페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 벤젠-1,4-디카르복실레이트 (중간체 6A, 160 mg, 181 μmol)를 DCM 중 30% TFA (8.0 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 아세토니트릴-물 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 10:90 → 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물 126 mg (100% 순도, 84% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 4.51분; MS (ESIpos): m/z = 827 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.020 (0.42), 1.037 (0.70), 1.235 (1.05), 1.279 (1.52), 1.299 (1.43), 1.550 (0.86), 1.598 (1.32), 1.727 (1.27), 1.806 (6.13), 2.086 (3.27), 2.387 (0.73), 2.426 (0.92), 2.521 (1.49), 2.524 (1.27), 2.578 (0.44), 2.615 (0.70), 2.655 (0.84), 3.820 (1.49), 5.461 (1.01), 5.655 (1.03), 6.994 (0.92), 7.079 (0.97), 7.164 (0.86), 7.598 (2.90), 7.611 (3.38), 7.807 (3.69), 7.820 (3.38), 7.877 (5.30), 7.910 (10.37), 8.016 (4.26), 8.029 (8.62), 8.047 (8.33), 8.182 (11.52), 8.185 (11.52), 8.387 (15.08), 8.725 (16.00), 8.768 (0.42).
실시예 4
5-{[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-5-옥소펜탄산
Figure pct00069
tert-부틸 [{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일] 벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 펜탄디오에이트 (중간체 8A, 100 mg, 133 μmol)를 DCM 중 30% TFA (8.0 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 아세토니트릴-물 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 10:90 → 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물 68.2 mg (100% 순도, 74% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 3.85분; MS (ESIpos): m/z = 697 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.237 (0.59), 1.399 (2.97), 1.504 (0.42), 1.671 (1.32), 1.683 (1.75), 1.695 (1.34), 1.748 (2.12), 2.085 (0.73), 2.182 (1.29), 2.194 (2.22), 2.206 (1.22), 2.343 (1.88), 2.384 (0.47), 2.423 (0.62), 2.652 (0.47), 3.334 (1.31), 3.818 (16.00), 7.610 (1.11), 7.624 (1.27), 7.821 (1.88), 7.841 (1.36), 7.854 (1.22), 8.564 (2.37), 8.831 (2.29).
실시예 5
1-({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)시클로프로판-1-카르복실산
Figure pct00070
1-tert-부틸 1-{[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸}시클로프로판-1,1-디카르복실레이트 (중간체 10A, 130 mg, 173 μmol)를 DCM 중 30% TFA (10.0 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 아세토니트릴-물 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 10:90 → 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물 20.0 mg (100% 순도, 17% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 3.95분; MS (ESIneg): m/z = 693 [M-H]-
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.314 (3.72), 1.749 (1.69), 3.818 (16.00), 7.620 (0.85), 7.634 (0.99), 7.799 (1.37), 7.841 (1.02), 7.854 (0.96), 8.534 (2.70), 8.798 (3.09).
실시예 6
4-{[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-4-옥소부탄산
Figure pct00071
tert-부틸 [{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일] 벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 부탄디오에이트 (중간체 12A, 180 mg, 244 μmol)를 DCM 중 30% TFA (15.0 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 아세토니트릴-물 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 10:90 → 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물 125 mg (100% 순도, 75% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 3.80분; MS (ESIneg): m/z = 681 [M-H]-
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.747 (1.80), 2.432 (1.91), 2.442 (1.45), 3.819 (16.00), 7.611 (0.98), 7.625 (1.12), 7.823 (1.70), 7.840 (1.16), 7.854 (1.06), 8.563 (2.19), 8.828 (2.20).
실시예 7
(2E)-4-{[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-4-옥소부트-2-엔산
Figure pct00072
tert-부틸 [{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 14A, 175 mg, 237 μmol)를 DCM 중 30% TFA (15.0 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 5분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 아세토니트릴-물 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 10:90 → 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물 101 mg (97% 순도, 61% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 3.87분; MS (ESIpos): m/z = 681 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.59), 0.008 (0.54), 1.533 (0.46), 1.672 (0.45), 1.776 (1.79), 2.367 (0.43), 2.670 (0.40), 3.815 (16.00), 5.472 (0.41), 6.605 (0.58), 6.644 (1.35), 6.706 (1.40), 6.745 (0.67), 7.619 (1.01), 7.639 (1.23), 7.844 (1.22), 7.872 (2.13), 8.551 (3.72), 8.830 (2.87).
실시예 8
4-{[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-4-옥소부탄산
Figure pct00073
tert-부틸 [(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시) 페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 부탄디오에이트 (중간체 16A, 525 mg, 628 μmol)를 DCM 중 30% TFA (25.0 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 아세토니트릴-물 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 10:90 → 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물 320 mg (100% 순도, 65% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.12분; MS (ESIpos): m/z = 779 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.35), 0.008 (2.63), 1.138 (1.03), 1.185 (0.66), 1.235 (0.47), 1.510 (2.35), 1.614 (2.21), 1.742 (10.18), 2.073 (2.49), 2.328 (1.08), 2.366 (1.17), 2.430 (9.99), 2.446 (8.68), 2.670 (1.45), 2.710 (1.17), 5.234 (2.16), 5.319 (2.25), 7.587 (5.21), 7.607 (6.48), 7.790 (11.45), 7.817 (6.10), 7.938 (14.22), 8.209 (16.00), 8.213 (15.72), 8.454 (13.09), 8.774 (12.06), 12.240 (11.92).
실시예 9
5-{[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-5-옥소펜탄산
Figure pct00074
tert-부틸 [(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시) 페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 펜탄디오에이트 (중간체 17A, 180 mg, 212 μmol)를 DCM 중 30% TFA (18 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 아세토니트릴-물 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 10:90 → 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물 140 mg (100% 순도, 83% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 4.32분; MS (ESIpos): m/z = 793 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.149 (0.89), -0.008 (6.59), 0.008 (8.73), 0.146 (0.81), 1.045 (0.44), 1.185 (0.52), 1.235 (0.52), 1.508 (2.41), 1.668 (6.72), 1.686 (9.54), 1.704 (7.92), 1.746 (10.88), 2.132 (0.78), 2.180 (6.64), 2.198 (11.82), 2.216 (6.35), 2.328 (6.85), 2.343 (9.83), 2.360 (5.62), 2.671 (1.23), 2.711 (0.97), 3.503 (4.13), 5.200 (1.91), 5.338 (1.93), 5.642 (0.47), 7.587 (6.07), 7.607 (7.32), 7.787 (10.30), 7.799 (8.78), 7.821 (6.35), 7.937 (14.12), 8.209 (16.00), 8.454 (13.39), 8.777 (12.58), 12.068 (0.73).
실시예 10
4-({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)벤조산
Figure pct00075
tert-부틸 [{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일] 벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 벤젠-1,4-디카르복실레이트 (중간체 18A, 150 mg, 191 μmol)를 DCM 중 30% TFA (15 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 아세토니트릴-물 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 10:90 → 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물 101 mg (100% 순도, 73% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 3.98분; MS (ESIpos): m/z = 731 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.005 (1.03), 1.594 (0.68), 1.739 (0.71), 1.811 (3.35), 2.385 (0.64), 2.423 (0.71), 2.464 (0.97), 2.515 (1.43), 2.518 (1.49), 2.522 (1.28), 2.571 (0.67), 2.613 (0.59), 2.652 (0.58), 3.787 (16.00), 5.463 (0.59), 5.636 (0.61), 7.618 (1.64), 7.632 (1.84), 7.838 (1.81), 7.850 (1.67), 7.899 (2.84), 8.032 (6.15), 8.039 (6.28), 8.493 (6.62), 8.781 (12.17).
실시예 11
(트랜스)-4-({[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure pct00076
tert-부틸 [(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시) 페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 (트랜스)-시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 (중간체 22A, 200 mg, 225 μmol)를 DCM 중 30% TFA (20 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 아세토니트릴-물 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 10:90 → 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물 137 mg (100% 순도, 73% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.53분; MS (ESIpos): m/z = 833 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.46), 1.186 (0.66), 1.235 (2.53), 1.275 (11.76), 1.490 (2.27), 1.646 (1.98), 1.755 (7.94), 1.855 (7.10), 1.878 (8.46), 2.083 (3.29), 2.257 (3.19), 2.388 (0.58), 2.427 (0.69), 2.656 (0.50), 3.516 (3.90), 5.167 (1.92), 5.347 (1.90), 7.598 (6.53), 7.612 (7.29), 7.796 (12.66), 7.815 (5.93), 7.934 (14.16), 8.207 (16.00), 8.480 (13.20), 8.791 (13.11).
실시예 12
(트랜스)-4-({[{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}카르보닐)시클로헥산-1-카르복실산
Figure pct00077
tert-부틸 [{2-클로로-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일] 벤조일}(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 (트랜스)-시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 (중간체 23A, 152 mg, 192 μmol)를 DCM 중 30% TFA (15 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 아세토니트릴-물 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 10:90 → 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물 131 mg (98% 순도, 91% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 4.05분; MS (ESIpos): m/z = 737 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.237 (0.83), 1.275 (2.13), 1.322 (0.41), 1.754 (1.62), 1.871 (1.47), 2.086 (0.62), 2.255 (0.56), 3.817 (16.00), 7.619 (1.06), 7.632 (1.23), 7.822 (1.75), 7.837 (1.20), 7.852 (1.09), 8.585 (2.12), 8.840 (2.12).
실시예 13
(2E)-4-{[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시) 페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-4-옥소부트-2-엔산
Figure pct00078
tert-부틸 [(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸 (2E)-부트-2-엔디오에이트 (중간체 24A, 141 mg, 169 μmol)를 DCM 중 30% TFA (15 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 15분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 아세토니트릴-물 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 10:90 → 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물 118 mg (100% 순도, 90% 수율)을 수득하였다.
LC-MS (방법 4): Rt = 4.20분; MS (ESIpos): m/z = 777 [M+H]+
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.47), 0.007 (0.67), 1.236 (1.09), 1.446 (1.07), 1.547 (1.73), 1.661 (1.69), 1.770 (7.51), 2.363 (0.75), 2.637 (0.56), 4.316 (0.51), 5.354 (1.42), 5.469 (1.47), 6.620 (2.51), 6.652 (4.53), 6.679 (0.98), 6.725 (4.75), 6.757 (2.85), 7.596 (3.84), 7.613 (4.42), 7.806 (5.07), 7.823 (5.15), 7.837 (6.95), 7.926 (12.85), 8.197 (14.82), 8.201 (14.26), 8.433 (16.00), 8.716 (0.64), 8.761 (9.91), 13.231 (0.44).
실시예 14
4-{[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-2,2-디메틸-4-옥소부탄산
Figure pct00079
1-tert-부틸 4-{[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메틸} 2,2-디메틸부탄디오에이트 (152 mg, 176 μmol)를 DCM 중 30% TFA (15 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 아세토니트릴-물 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 10:90 → 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물 128 mg (100% 순도, 90% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 4.53분; MS (ESIpos): m/z = 807 [M+H]+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (2.23), 0.008 (2.59), 1.026 (1.30), 1.082 (16.00), 1.214 (1.38), 1.234 (1.16), 1.515 (1.07), 1.613 (1.03), 1.736 (4.66), 2.073 (1.52), 2.328 (0.74), 2.367 (0.52), 2.670 (1.19), 2.710 (0.61), 5.183 (0.78), 5.342 (0.76), 7.583 (2.35), 7.604 (2.91), 7.765 (3.95), 7.793 (2.94), 7.813 (2.55), 7.937 (6.21), 8.212 (7.04), 8.215 (6.76), 8.451 (5.46), 8.770 (5.16), 12.186 (1.60
실시예 15
4-(2-{[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-2-옥소에틸)벤조산
Figure pct00080
tert-부틸 4-(2-{[(2-클로로-5-{1-[2-클로로-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판-2-일)-6-(트리플루오로메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}벤조일)(1-시아노시클로프로필)아미노]메톡시}-2-옥소에틸) 벤조에이트 (중간체 28A, 114 mg, 127 μmol)를 DCM 중 30% TFA (15 mL) 중에 용해시키고, 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (RP C-18 10 μm 아세토니트릴-물 구배, 용리액 둘 다에서 0.01% TFA 함유, 10:90 → 95:5)로 정제하였다. 표제 화합물 85.0 mg (98% 순도, 78% 수율)을 수득하였다.
LC-MS 방법 4): Rt = 4.49분; MS (ESIpos): m/z = 841 [M+H]+
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.236 (0.41), 1.489 (1.51), 1.624 (1.47), 1.746 (7.08), 2.086 (0.45), 2.386 (0.73), 2.424 (1.55), 2.520 (1.63), 2.523 (1.83), 2.573 (0.49), 2.577 (0.61), 2.613 (0.69), 2.653 (1.47), 3.561 (0.73), 3.774 (6.31), 3.907 (0.69), 5.241 (1.22), 5.368 (1.22), 7.306 (7.86), 7.319 (8.39), 7.452 (0.61), 7.580 (3.91), 7.594 (4.44), 7.805 (13.96), 7.826 (11.11), 7.839 (9.61), 7.922 (13.84), 8.194 (16.00), 8.197 (15.35), 8.462 (8.71), 8.771 (8.59), 12.860 (0.61).
물리화학적 및 생물학적 실시예
전구약물 안정성 및 모 약물의 방출의 평가
PBS 완충제 용액 pH 7.4의 제조: 염화나트륨 90 g, 인산이수소칼륨 13.61 g, 1 M 수성 수산화나트륨 83.35 g을 물 중에 용해시켰다. 추가의 물을 총 1 L의 부피까지 첨가하였다. 이 용액을 물로 1:10 희석하였다. 최종적으로, pH를 인산 첨가에 의해 pH 7.4로 조정하였다.
시트르산 완충제 용액 pH 3.0: 시트르산 8.47 g, 염화나트륨 3.49 g 및 수산화나트륨 0.82 g을 함유하는 플루카(Fluka)로부터의 상업적으로 입수가능한 시트르산 완충제 (pH 3) (art. No 31046)를 사용하였다.
생물학적 실시예 B1
pH 6.5에서 완충제 중에서의 용해도 측정
2 - 4 mg의 시험 화합물을 DMSO 중에 용해시켜 50 g/L (용액 A)의 농도에 도달한다. 10 μL의 이 용액에 PBS 완충제 pH 6.5 960 μL를 첨가한다 (최종 농도: 515 μg/l); 혼합물을 96 웰 플레이트 내에서 실온에서 24시간 동안 진탕시킨다. 분취액을 30분 동안 42000 rpm으로 원심분리한다. 상청액을 아세토니트릴/물 (8:2)로 각각 1:10 및 1:1000으로 희석한다. 이 희석된 샘플을 LC-MSMS에 의해 분석한다.
보정: 10 μL의 용액 A를 823 μL DMSO로 희석하고 (최종 농도: 600 μg/mL), 이를 추가로 아세토니트릴/물 8:2로 100배 희석한다 (용액 B 제공).
1.2 - 12 - 60 - 600 ng/mL의 표적 농도로 아세토니트릴/물 8:2로 추가로 희석하고 이들 4종의 용액을 MS 측정을 위해 주입함으로써 용액 B로부터 보정 곡선을 얻는다.
MS 방법 최적화: 용액 B를 MS 방법 최적화에 이용한다.
PBS-완충제: 염화나트륨 6.18 g 및 인산이수소나트륨 3.96 g을 1 L aqua dist. 중에 용해시키고, 1 N 수산화나트륨으로 pH를 6.5로 조정한다.
LC 및 MS 조건
LC-MSMS 최적화: 하기 구성을 최적화에 사용하였다.
AB 사이엑스(Sciex) 트리플 사중극자 4500, 애질런트 1260 인피니티 (G1312B), 탈기기 (G4225A), 칼럼 오븐 (G1316C 및 G1316A), CTC 아날리틱스(Analytics) PAL 주입 시스템 HTS-xt
용리액 A: 0.5 mL 포름산 (50% 농도)/ L 물, 용리액 B: 0.5 mL 포름산 (50% 농도) / L 아세토니트릴
Figure pct00081
오토샘플러: 자동 주입 어헤드 셋팅 없음; 칼럼: 스테인레스 스틸 모세관, 오븐 온도: 22℃; 유량: 유동 구배, 주입 부피: 2 μL.
워터스 쿼트로 마이크로(Quattro Micro) MS, 애질런트 1100 (G1312A), 탈기기 (G1322A), 칼럼 오븐 (G1316A), CTC 아날리틱스 PAL 주입 시스템 HTS, 상기와 같은 용리액
Figure pct00082
자동 주입 어헤드 셋팅을 갖는 오토샘플러; 칼럼: 스테인레스 스틸 모세관, 오븐 온도: 22℃, 유량: 유동 구배, 주입 부피: 5 μL.
MS 방법: 최적화를 위한 유동 주입 분석 (FIA) ("MS-OPTI"); 이온화 모드 AB사이엑스-MS: ESI-pos/neg, 워터스-MS: ESI-pos
MSMS 정량화를 위한 HPLC 방법
하기 조건을 정량화에 사용하였다:
상기와 같은 용리액 A, B
AB사이엑스-MS
Figure pct00083
자동 주입 어헤드 셋팅 없는 오토샘플러; 칼럼: 워터스 오아시스(OASIS) HLB, 2.1 x 20 mm, 25 μ, 칼럼 온도: 30℃, 유량: 2.5 mL/분, 주입 부피: 2 μL, 스플리터(Splitter) (MS 이전) 1:20.
워터스-MS
상기와 같은 구배
오토샘플러: 자동 주입 어헤드 셋팅을 가짐, 칼럼: 스테인레스 스틸 모세관, 칼럼: 워터스 오아시스 HLB, 2.1 x 20 mm, 25 μ, 칼럼 온도: 30℃, 유량: 2.5 mL/분, 주입 부피: 5 μL, 스플리터 (MS 이전) 1:20, MS 방법: 다중 반응 모니터링 (MRM).
표 0: pH 6.5에서 실시예 화합물의 용해도
Figure pct00084
생물학적 실시예 B2
pH 7.4에서 완충제 중에서의 전구약물의 안정성 측정
0.15 mg의 시험 화합물을 디메틸술폭시드 0.1 mL 및 아세토니트릴 0.4 mL 중에 용해시켰다. 완전한 용해를 위해, 샘플 용액을 갖는 HPLC 바이알을 진탕시키고 초음파로 처리하였다. 이어서, PBS 완충제 용액 pH 7.4 1.0 mL를 첨가하고, 샘플을 볼텍싱하였다. 샘플 용액을 HPLC (방법 8)에 의해 분석하여 37℃에서 24시간의 기간에 걸쳐 특정 시간에서의 시험 화합물의 양을 결정하였다. 총 면적에 대한 백분율로서 주어지는 피크 면적이 정량화에 사용된다. 추가로, 반응 혼합물을 최종 시점에 방법 9 (HPLC-MS)에 의해 분석하였다.
표 1: pH 7.4에서 실시예 화합물의 안정성
Figure pct00085
생물학적 실시예 B3
래트 혈장에서의 모 약물의 방출 측정
1 mg의 시험 화합물을 아세토니트릴/디메틸술폭시드 9:1 0.5 mL 중에 용해시켰다. 완전한 용해를 위해, HPLC 바이알을 진탕시키고 초음파로 처리하였다. 20 μL의 이 용액을 37℃의 온도에서 볼텍싱 하에 1 mL의 래트 혈장 (Li-헤파린 혈장, 하노버-잔비어(Hannover-Janvier) 래트, RjHan 수컷)에 첨가하였다. 분취액 (각각 100 μL)을 0.17, 0.5, 1, 1.5, 2 및 4시간에 취하였다. 각각의 분취액을 아세토니트릴/ 시트르산 완충제 pH 3 8:2 300 μL를 함유하는 바이알로 옮겼다. 이들 용액을 10분 동안 5000 rpm으로 원심분리하였다. 상청액을 HPLC (방법 8)에 의해 분석하여 시험 화합물의 양을 결정하였다. 추가로, 반응 혼합물을 최종 시점에 방법 9 (HPLC-MS)에 의해 분석하였다. 전구약물 농도의 감소 및 모 약물 농도의 증가 둘 다를 모니터링하였다. 모든 데이터는 t0에서의 전구약물에 대한 퍼센트 면적으로서 주어진다.
모 약물 A는 2-클로르-5-{1-[2-클로르-4-(1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오르프로판-2-일)-6-(트리플루오르메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일}-N-(1-시아노시클로프로필)벤즈아미드 (CAS-RN 1771742-44-9)를 의미한다.
Figure pct00086
모 약물 B는 2-클로로-N-(1-시아노시클로프로필)-5-[2'-메틸-5'-(펜타플루오로에틸)-4'-(트리플루오로메틸)-2'H-[1,3'-비피라졸]-4-일]벤즈아미드 (CAS-RN 1621436-41-6)를 의미한다.
Figure pct00087
표 2: 래트 혈장에서의 전구약물의 분해 및 모 약물의 방출
Figure pct00088
(*): HPLC 조건: 방법 10
생물학적 실시예 B4
개 혈장에서의 모 약물의 방출 측정
1 mg의 시험 화합물을 아세토니트릴/디메틸술폭시드 9:1 0.5 mL 중에 용해시켰다. 완전한 용해를 위해, HPLC 바이알을 진탕시키고 초음파로 처리하였다. 20 μL의 이 용액을 37℃의 온도에서 볼텍싱 하에 1 mL의 개 혈장 (비글(Beagle), 수컷; EDTA 안정화됨)에 첨가하였다. 분취액 (각각 100 μL)을 0.17, 0.5, 1, 1.5, 2 및 4시간에 취하였다. 각각의 분취액을 아세토니트릴/ 시트르산 완충제 pH 3 80:20 300 μL를 함유하는 바이알로 옮겼다. 이들 용액을 10분 동안 5000 rpm으로 원심분리하였다. 상청액을 HPLC (방법 8)에 의해 분석하여 시험 화합물의 양을 결정하였다. 추가로, 반응 혼합물을 최종 시점에 방법 9 (HPLC-MS)에 의해 분석하였다.
전구약물 농도의 감소 및 모 약물 농도의 증가 둘 다를 모니터링하였다. 모든 데이터는 t0에서의 전구약물에 대한 퍼센트 면적으로서 주어진다.
표 3: 개 혈장에서의 전구약물의 분해
Figure pct00089
생물학적 실시예 B5
약동학의 평가 (생체내)
생체내에서 시험 물질의 약동학을 평가하기 위해, 이들 시험 물질을 적절한 제제 비히클 (에탄올, 디메틸 술폭시드, PEG400, 글리세롤 포르말 등), 또는 이들의 혼합물 중에 용해시킨다. 이어서, 시험 물질을 래트 또는 개에게 정맥내, 경구 또는 피하 투여한다. 정맥내 적용은 볼루스로서 수행된다. 투여 용량 범위는 통상적으로 0.1 내지 5 mg/kg이지만, 피하 및 경구 투여를 위한 용량은 30 mg/kg의 용량까지 이 범위를 초과할 수 있다. 혈액 샘플을 적절한 항응고제, 예컨대 리튬 헤파리네이트 또는 칼륨 EDTA를 함유하는 바이알 내에서 카테터, 채혈 또는 정맥 천자를 통해 회수한다. 혈장을 원심분리를 통해 혈액으로부터 생성한다. 혈액 샘플을 적절한 시간 간격으로, 통상적으로 투여 후 144시간까지 지속하여 취한다. 필요한 경우, 보다 이후 시점으로부터의 샘플을 또한 취할 수 있다. 가능한 경우, 시점은 초기 흡수기, 최대 혈장 농도 (Cmax), 및 특정 시간 간격 내의 노출 (AUC(0-t))이 기재되도록 선택된다. 또한, 기관-, 조직- 및 소변 샘플을 회수할 수도 있다. 샘플 중의 시험 물질의 정량적 측정은 각각의 매트릭스에서 보정 곡선을 사용하여 수행된다. 샘플의 단백질 내용물을 아세토니트릴 또는 메탄올을 사용하여 침전시킨다. 그 후, HPLC를 역상 크로마토그래피 칼럼과 조합하여 사용하여 샘플을 분리한다. HPLC 시스템을 전기분무 인터페이스를 통해 삼중 사중극자 질량 분광계에 커플링한다. 그 후 인증된 약동학 평가 프로그램을 사용하여 혈장 농도 / 시간 프로파일의 평가를 평가한다.
표 4-6에서 AUC(0-t)로서 나타낸 특정 시간 간격 내의 모 약물 A의 노출을 사용하여 전구약물에서 약물로의 전환 및 전구약물의 흡수를 각각 생체내에서 모 약물과 비교하여 평가하였다. 모 약물 A 및 전구약물의 정맥내 투여 후 노출의 비교는 모 약물로 전환된 전구약물의 양을 보여주었다. 모 약물 및 전구약물의 피하 또는 경구 투여 후 노출의 비교는 추가로 모 약물에 비해 전구약물의 변경된 흡수 특징을 보여주었다. 상대적 생체이용률 (Frel)을 사용하여, 100%로 정규화된 화합물 A의 직접 투여 후 모 약물의 노출에 비해 전구약물 투여 후 모 약물의 노출을 기재하였다.
표 4: 실시예 전구약물의 정맥내 투여 후 및 모 약물 A의 정맥내 투여 후의 모 약물 A의 AUC
Figure pct00090
표 5: 실시예 전구약물의 피하 투여 후 및 모 약물 A의 피하 투여 후의 모 약물 A의 AUC
Figure pct00091
*Frel은 AUC(0-t)norm 기준으로 계산됨
표 6: 실시예 전구약물의 경구 투여 후 및 모 약물 A의 경구 투여 후의 모 약물 A의 AUC
Figure pct00092
*F는 AUC(0-24)norm 기준으로 계산됨
생물학적 실시예 B6
래트에 대한 전구약물의 투여 후 항기생충 활성 측정
화합물을 동물에 대한 적용 직전에 적절한 부피의 글리세롤 포르말 (p.a.) 중에 용해시켰다 (용량 부피는 0.03 mL/kg 체중으로 조정됨). 군 당 5마리의 래트에게 복강내 또는 피하 주사하였다.
래트에게 연구 제-2일, 제7일, 제14일, 제21일, 제28일, 제35일에 30마리의 더마센토르 바리아빌리스 약충을, 그리고 연구 제-1일, 제8일, 제15일, 제22일, 제29일, 제36일에 30마리의 성충 크테노세팔리데스 벼룩을 침입시켰다.
기생충 계수를 연구 제2일, 제9일, 제16일, 제23일, 제30일, 제37일에 수행하였다.
플라시보-치료된 대조군에서의 기생충 계수와 비교하여 각각의 연구군의 살아있는 부착된 진드기 수 및 살아있는 벼룩 수로서의 산술 평균 기생충 수로서 퍼센트 효능을 계산하였다. 각각의 기생충에 대하여, 군의 침입은 두 연속 계수의 경우에서 75% 미만 효능을 갖는 경우 종결될 것이다.
두 SC 피하 (sc) 전구약물 치료 (실시예 1 및 실시예 4) 모두, 또한 피하 주사된 모 약물에 비해 래트에서 이들의 벼룩 및 진드기 효능에 있어 우수하다.
표 7: 래트에서 i.p. 또는 sc 적용된 모 약물 A 및 전구약물 실시예 제제의 생체내 효능
Figure pct00093
표 8: 래트에서 sc 적용된 신규 전구약물 실시예 제제의 생체내 효능
Figure pct00094
Figure pct00095
생물학적 실시예 B7
개에 대한 전구약물의 투여 후 항기생충 활성 측정 방법
화합물을 동물에 대한 적용 직전에 적절한 부피의 글리세롤 포르말 (p.a.) 중에 용해시킨다 (용량 부피는 0.1 mL/kg 체중으로 조정됨). 개에게 각각 정맥내, 피하 주사한다 (상세사항은 표 8 참조).
개에게, 벼룩에 대해 계수 전 1일, RS, IR, DV 진드기에 대해 계수 전 2일 및 AA 진드기에 대해 계수 전 3일의 연구일에 표에 따라 외부기생충을 침입시킨다. 이를 위해, 개를 그리드 윈도우를 갖는 개별적으로 라벨링된 박스 내에 배치한다. 진드기를 개의 등에 풀어놓고, 분산되도록 하고, 방해 없이 털 안으로 이동시킨다. 뚜껑을 닫고 실내 전등을 끈 상태에서 개를 대략 120분 동안 박스 내에서 유지시킨다. 벼룩 침입에 대해서는, 벼룩 용기를 동물 우리에서 개방하고, 벼룩을 어깨 사이의 개의 등에 적용한다.
아이. 리시누스, 알. 산구이네우스 및 디. 바리아빌리스의 제거를 포함한 진드기 계수를 침입 후 48(±4)시간에 수행한다. 에이. 아메리카눔의 제거를 포함한 진드기 계수를 침입 후 72(±4)시간에 수행한다. 벼룩 계수를 침입 후 24(±4)시간에 수행한다.
각각의 기생충 평가일에, 플라시보 비-치료된 대조군에서의 기생충 계수와 비교하여 각각의 연구군의 살아있는 부착된 및 살아있는 자유 진드기 수 및 살아있는 벼룩 수로서의 산술 평균 기생충 수로서 퍼센트 효능을 계산한다.

Claims (16)

  1. 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염.
    Figure pct00096

    여기서
    L은 선형 C1-C4 알칸디일, C2-C4 알켄디일 또는 C2-C4 알킨디일이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6-시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    모이어티 (CH2)n-X-(CH2)m이고, 여기서
    n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    X는 기 X1, X2, X3 또는 X4로부터 선택되고, 여기서
    X1은 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C7-시클로알칸디일이고, 여기서 (CH2)n- 및 (CH2)m-는 X1의 동일한 또는 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있거나; 또는
    X2는 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐렌이거나; 또는
    X3은 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C5-C6-헤테로아렌디일이거나; 또는
    X4는 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 C5-C8 비시클로알칸디일이고, 여기서 (CH2)n- 및 (CH2)m-는 X4의 동일한 또는 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있고;
    Y는 기 (T1) 또는 기 (T2)로부터 선택되고:
    Figure pct00097

    여기서
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐-치환된 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 할로겐-치환된 C1-C6-알콕시, 할로겐 치환된 C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알킬술파닐, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, N-C1-C6-알킬아미노, N,N-디-C1-C6-알킬아미노, N-C1-C3-알콕시-C1-C4-알킬아미노 및 1-피롤리디닐로부터 선택되고,
    Figure pct00098

    여기서
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-알킬카르보닐, 할로겐-치환된 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 할로겐-치환된 C1-C6-알콕시, 할로겐 치환된 C3-C6-시클로알킬, C1-C6-알킬술파닐, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐, N-C1-C6-알킬아미노, N,N-디-C1-C6-알킬아미노, N-C1-C3-알콕시-C1-C4-알킬아미노 및 1-피롤리디닐로부터 선택되고;
    Z3은 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아릴 또는 헤타릴을 나타내고, 이들 각각은 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, C1-C3-알킬, C1-C3-알콕시, 히드록시카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬카르바모일, 시클로알킬카르바모일 및 페닐로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    L이 선형 C1-C4 알칸디일 또는 C2-C4 알켄디일이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    모이어티 (CH2)n-X-(CH2)m이고, 여기서
    n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    X는 제1항에 정의된 바와 같은 기 X1, X2, X3 또는 X4로부터 선택되고;
    Y가 제1항에 정의된 바와 같은 기 (T1) 또는 (T2)로부터 선택되는 것인
    화합물 및 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    L이 선형 C1-C4 알칸디일 또는 C2-C4 알켄디일이고, 이들 각각은 할로겐, C1-C4 알킬 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있고, 여기서 2개의 C1-C4-알킬 치환기는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 고리를 형성할 수 있거나; 또는
    모이어티 (CH2)n-X-(CH2)m이고, 여기서
    n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    X는 제1항에 정의된 바와 같은 기 X1 또는 X2로부터 선택되고;
    Y가 제1항에 정의된 바와 같은 기 (T1) 또는 (T2)로부터 선택되는 것인
    화합물 및 그의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 기 (T1) 또는 기 (T2)로부터 선택되고:
    Figure pct00099

    여기서
    R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시, 선형 또는 분지형 할로겐-치환된 C1-C3-알킬, 할로겐-치환된 C1-C3-알콕시, 할로겐 치환된 C3-C6-시클로알킬, 및 1-피롤리디닐로부터 선택되고,
    바람직하게는 R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 할로겐, 선형 또는 분지형 할로겐-치환된 C1-C3-알킬, 및 할로겐-치환된 C1-C3-알콕시로부터 선택되고;
    Figure pct00100

    여기서
    Z1은 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, C3-C6-시클로알킬, C1-C3-알콕시를 나타내고,
    이는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고;
    바람직하게는 Z1은 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내고, 이는 서로 독립적으로 1 내지 5개의 할로겐 치환기로 치환될 수 있고;
    Z2는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C1-C6-알킬카르보닐, C1-C6-알킬술파닐, C1-C6-알킬술피닐, C1-C6-알킬술포닐을 나타내고, 이는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고;
    바람직하게는 Z2는 1 내지 5개의 할로겐 치환기, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 치환기, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내거나, 또는 Z2는 니트로, 메틸술파닐, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘을 나타내고;
    Z3은 수소, 또는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 아릴 또는 헤타릴을 나타내고, 이는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있고;
    바람직하게는 Z3은 수소, 또는 히드록시, 할로겐, C1-C3-알킬, 및 C1-C3-알콕시로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내는 것인
    화합물 및 그의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 기 (T1) 또는 기 (T2)로부터 선택되고:
    Figure pct00101

    여기서
    R1은 할로겐, 바람직하게는 플루오린, 브로민 또는 염소, 보다 바람직하게는 염소이고;
    R2는 1 내지 7개의 할로겐으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 바람직하게는 1 내지 7개의 플루오린으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 보다 바람직하게는 CF3, C2F5 또는 C3F7이고;
    R3은 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 C1-C3-알콕시, 바람직하게는 1 내지 3개의 플루오린으로 치환된 C1-C3-알콕시, 보다 바람직하게는 OCF3, OC2F5 또는 OC3F7이고;
    Figure pct00102

    여기서
    Z1은 1 내지 5개의 할로겐 치환기로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬, 바람직하게는 트리플루오로메틸, 1-클로로시클로프로필, 1-플루오로시클로프로필 또는 펜타플루오로에틸, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸 또는 펜타플루오로에틸을 나타내고;
    Z2는 1 내지 3개의 할로겐 치환기, 니트로, 메틸술파닐, 메틸술피닐, 메틸술포닐, 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내고;
    바람직하게는 Z2는 1 내지 3개의 플루오린으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬, 보다 바람직하게는 트리플루오로메틸을 나타내고;
    Z3은 수소 또는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 바람직하게는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 보다 바람직하게는 수소, 메틸, 에틸, 또는 n-프로필을 나타내는 것인
    화합물 및 그의 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 기 (T1)가 하기 기 (T1-1), (T1-2) 또는 (T2-1) 중 하나에 의해 나타내어지는 것인 화합물 및 그의 염:
    Figure pct00103
    .
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 선형 C2-C4 알칸디일 또는 C2-C4 알켄디일이고, 이들 각각은 할로겐 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있는 것인
    화합물 및 그의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 모이어티 (CH2)n-X1-(CH2)m이고, 여기서
    n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    X1은 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 C3-C6-시클로알칸디일이고, 여기서 (CH2)n- 및 (CH2)m-는 X1의 동일한 또는 상이한 탄소 원자에 부착될 수 있는 것인
    화합물 및 그의 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 모이어티 (CH2)n-X2-(CH2)m이고, 여기서
    n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    X2는 할로겐, 시아노, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 페닐렌인
    화합물 및 그의 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 사용을 위한 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 적어도 1종의 화합물을 포함하며, 임의로 보조제, 부형제, 용매 및/또는 적어도 1종의 추가의 제약 활성제로부터 선택된 적어도 1종의 추가 성분을 포함하는 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 피하 또는 경구 적용을 위한 제약 조성물.
  13. 동물 상의 기생충의 방제를 위한, 바람직하게는 반려 동물, 예컨대 고양이 및 개 상의, 바람직하게는 곤충류, 예컨대 바람직하게는 벼룩, 및 거미류, 바람직하게는 협각아문의 군, 예컨대 바람직하게는 진드기, 아카루스 및 응애로부터 선택된 것의 방제를 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약 조성물의 용도.
  14. 화합물 (A)를 기 (B)와 반응시켜 화학식 (I)에 따른 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법이며:
    Figure pct00104

    Figure pct00105

    여기서
    Rx는 수소를 나타내고, Ry는 -CH2-Cl 기를 나타내거나, 또는
    Rx는 -CH2-OH 기를 나타내고, Ry는 수소를 나타내고;
    여기서
    Y 및 L은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, 여기서 PG는 보호기 또는 수소를 나타내고,
    여기서 PG가 수소가 아닌 경우에, 탈보호를 수행하여 화합물 (I)을 형성하는 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    Rx이 수소를 나타내고, Ry가 -CH2-Cl 기를 나타내는 경우에, 화합물 (B-1)로부터 Ry = -CH2-Cl인 기 (B) (화합물 (B-2))를 제조하는 예비 단계:
    Figure pct00106

    또는
    Rx가 -CH2-OH 기를 나타내고, Ry가 수소를 나타내는 경우에,
    화합물 (A-1)로부터 중간체 화합물 (A-2)를 통해 Rx = -CH2-OH인 기 (A) (화합물 A-3))를 제조하는 예비 단계:
    Figure pct00107

    를 추가로 포함하는 방법.
  16. 화학식 (C) 또는 화학식 (A-3)에 따른 중간체 화합물:
    Figure pct00108

    여기서 Y 및 L은 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 갖고, PG는 tert-부틸 기를 나타내고,
    Figure pct00109

    여기서 Y는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다.
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