KR20220041400A - 씀바귀 및 유산균 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강건조증 및 치주염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 씀바귀 및 유산균 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강건조증 및 치주염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 등에 관한 것으로서, 씀바귀 및 유산균 복합 추출물은 천연물 유래의 것으로서 부작용이 없어 인체에 안전하고 섭취가 용이하며, 아밀라아제의 분비와 그 활성을 촉진시키고, 타액 분비량을 증가시키며, 소포체 스트레스 활성화 억제 및 산화적 스트레스 감소 시키고 치주염으로 인한 치조골 손실을 억제하는 효과가 있는바, 구강건조증과 치주염의 개선, 예방, 및 치료를 위한 약품, 의약외품, 및 식품 등 다양한 분야에서 이용될 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 씀바귀 및 유산균 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강건조증 및 치주염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 등에 관한 것이다.
구강 건조증(xerostomia)은 여러 가지 원인에 의하여 타액의 분비량이 감소되어 구강 점막이 건조화되는 질환으로 주로 저작기능과 언어기능의 이상을 호소하게 되고, 심한 구취와 충치의 발생이 생기며 정도에 따라 구강 점 막의 작열감 또는 구강 점막의 궤양 등으로 심한 고통을 겪게 된다.
타액은 구강 환경 및 구강 기능의 유지에 중요한 역할을 한다. 즉, 타액에는 음식물 섭취 기능과 구강 환경 유 지 기능의 두가지 기능이 있다. 타액의 음식물 섭취 기능에 있어서는 타액은 음식 덩어리의 형성 및 소화 효소 작용과 같은 소화 작용, 또는 미각자극물질의 가용화 또는 가스틴(gastin)(카르보네이트 탈수소효소임)의 분비를 통한 미각을 유지하는 작용을 나타낸다. 구강 환경 유지 기능에 있어서는, 타액은 치아나 점막의 자정 효과, 치아의 재석회화 작용, 항균 작용, 면역 작용, 성장 인자 등에 의한 조직 복구 증진 작용, 및 항염증작용을 나타낸다.
최근, 다양한 요인에 의해서 야기되는 타액분비의 저하를 호소하는 환자가 증가하고 있다. 따라서, 그의 치료에 대한 사회적 요구가 높아지고 있다. 타액분비 저하는 방사선요법이나 이하선염에 의해 유발되는 침샘 자체의 비 정상, 및 대사성 질환 (예를 들면, 바세도우씨병, 당뇨병 등), 또는 콜라겐 질환과 같은 기타 질환에 수반되고, 또한 타액분비 저하는 스트레스 요인 또는 다양한 의약품의 부작용에 의해서도 유발된다. 최근 인구의 고령화에 따라, 침샘의 기능이 노화에 의해 저하되고, 고령자에게 병발되는 다양한 복합 질환에 대한 각종 약품 요법의 결과로서 타액분비의 저하를 호소하는 환자의 수가 미래에는 점점 더 증가할 것으로 생각되고 있다.
타액분비 저하는, 구강 건조의 결과, 혀가 붉게 변하고, 때로 갈라지게 되어 타액분비 저하 환자는 섭식 시에 아픔을 호소하고, 씹거나 삼키는데 곤란을 호소한다. 또한, 타액분비 저하는 구강에 불편한 느낌, 또는 미각 장 애 및 발음 장애를 유발하고, 의치 불안정, 충치, 치주염의 발증, 구내염, 폐렴, 및 소화기능 부전을 유발하는 것으로 알려졌다.
타액분비 저하의 치료로서 인공 타액의 국소적용이 사용되지만, 그 효과는 한시적이고 한정적이다. 타액분비 촉진제로서 무스카린 수용체 효능제로서 알려진 아네톨 트리티온, 및 세비멜린 염산염이 사용되는데, 이들은 그 효과가 불안정하고 오심, 구토, 식욕감퇴, 복부 불쾌감과 같은 소화기계 부작용의 가능성 문제가 있는 등 몇몇 단점이 있다. 이러한 상황에서, 타액분비 저하의 치료를 위한 새로운 치료제의 개발이 요망되고 있다.
이에 본 발명자들은 섭취가 용이하고 인체에 안전하며 구강건조증을 치료할 수 있는 물질을 찾고자 연구 노력한 결과, 씀바귀와 유산균 추출물이 (1) 스트렙토조토신으로 유발된 당뇨 쥐를 이용한 실험에서, 씀바귀와 유산균을 동시 처리시 아밀라아제 분비를 촉진시키며, 소포체 스트레스 관련 단백질의 발현을 감소시킬 뿐만 아니라, 산화적 스트레스를 감소시키고 치주염동물모델에서 치조골의 손실을 억제함으로서 구강건조증 및 치주염 치료 및 예방효과를 나타냄을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
상기와 같이 심한 고통을 수반하는 구강 건조증 및 치주염의 예방 및 치료를 위해 이미 타액 분비 촉진 효과가 있다고 알려진 화합물과는 다른 부작용 없는 천연물 성분의 타액분비 촉진용 조성물의 개발이 절실히 필요한 상태이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 씀바귀 및 유산균 복합 추출물을 포함하는 구강건조과 치주염 개선, 예방, 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 씀바귀 및 유산균 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강건조증 및 치주염 예방 또는 개선용 식품 조성물 을 제공한다.
또한, 본 발명은 씀바귀 및 유산균 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강건조증 및 치주염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 씀바귀 및 유산균 복합 추출물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 구강건조증과 치주염 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 구강건조증 및 치주염 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 씀바귀 및 유산균 복합 추출물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 씀바귀 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출된 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 유산균은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri)일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 복합 추출물은 씀바귀 추출물과 유산균 추출물을 00:00 1:1 비율로 혼합한 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 조성물은 침샘세포에서 분비되는 아밀라아제의 활성과 그 분비량을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 조성물은 침샘세포의 아쿠아포린 5(aquaporin-5: AQP-5) 및 NHE-1(Na+-H+ exchanger1)의 발현을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 조성물은 소포체 스트레스(ER stress) 활성화를 억제할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 조성물은 침샘세포에서 활성산소(ROS)의 생성을 억제하고, 이미 생성된 ROS를 소거하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 조성물은 치주염동물모델에서 치조골 소실을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 씀바귀 및 유산균 복합 추출물은 천연물 유래의 것으로서 부작용이 없어 인체에 안전하고 섭취가 용이하며, 아밀라아제의 분비와 그 활성을 촉진시키고, 타액 분비량을 증가시키며, 소포체 스트레스 활성화 억제 및 산화적 스트레스 감소 효과가 있는바, 구강건조증 및 치주염의 개선, 예방, 및 치료를 위한 약품, 의약외품, 및 식품 등 다양한 분야에서 이용될 것으로 기대된다.
도 1은 씀바귀 및/또는 유산균 추출물 투여에 따른 타액량 및 타액 분비율을 비교 확인한 도면이다.
도 2는 씀바귀 및/또는 유산균 추출물 투여에 따른 아밀라아제 분비량 및 그 활성을 비교 확인한 도면이다.
도 3은 씀바귀 및/또는 유산균 추출물 투여에 따른 아쿠아포린 5와 NHE-1의 발현량을 비교 확인한 도면이다.
도 4는 씀바귀 및/또는 유산균 추출물 투여에 따른 소포체 스트레스 단백질의 발현량을 비교 확인한 도면이다.
도 5는 씀바귀 및/또는 유산균 추출물 투여에 따른 ROS 생성량과 ROS 소거 단백질의 발현량을 비교 확인한 도면이다.
도 6은 씀바귀 및/또는 유산균 추출물 투여에 따른 치조골 소실 회복에 미치는 영향을 비교 확인한 도면이다.
도 2는 씀바귀 및/또는 유산균 추출물 투여에 따른 아밀라아제 분비량 및 그 활성을 비교 확인한 도면이다.
도 3은 씀바귀 및/또는 유산균 추출물 투여에 따른 아쿠아포린 5와 NHE-1의 발현량을 비교 확인한 도면이다.
도 4는 씀바귀 및/또는 유산균 추출물 투여에 따른 소포체 스트레스 단백질의 발현량을 비교 확인한 도면이다.
도 5는 씀바귀 및/또는 유산균 추출물 투여에 따른 ROS 생성량과 ROS 소거 단백질의 발현량을 비교 확인한 도면이다.
도 6은 씀바귀 및/또는 유산균 추출물 투여에 따른 치조골 소실 회복에 미치는 영향을 비교 확인한 도면이다.
본 발명자들은 섭취가 용이하고 인체에 안전하며 구강건조증 및 치주염을 치료할 수 있는 물질을 찾고자 연구 노력한 결과, 스트렙토조토신으로 유발된 당뇨 쥐를 이용한 실험에서 씀바귀 및 유산균의 복합 추출물이 투여에 따라 아밀라아제 분비 촉진, 타액 분비량 증가, 소포체 스트레스 활성화 억제, 및 산화적 스트레스 감소 효과가 나타남을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 씀바귀 및 유산균 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강건조증 및 치주염을 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 씀바귀(Ixeris dentata)는 씀바귀(Ixeris dentata NAKAI), 선씀바귀(Ixeris chinensis NAKAI), 또는 벋은 씀바귀(Ixeris debilis A. GARY)를 포함하는 국화과(Compositae)에 속하는 다년생 초본이다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제, 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 조성물을 포함하는 구강건조증 예방 또는 치료용 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으나, 바람직하게는 고형으로 제형화되어 경구투여되는 것일 수 있다.
상기 조성물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
아울러, 본 발명은 맥문동, 창출, 감초, 건강, 진피, 용안육, 수삼, 및 다라수 꽃액즙을 유효성분으로 포함하는, 구강건조증의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 또한, 상기 조성물은 구강건조증 예방을 목적으로 식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 조성물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당 및 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스 및 수크로오스와 같은 디사카라이드, 덱스트린 및 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL당 일반적으로 약 0.01-0.20g, 바람직하게는 약 0.04-0.10g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01-0.20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명에서 사용되는 용어, “예방”이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 구강건조증을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 구강건조증에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “개선”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 구강건조증과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 이하 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
[실험 재료 및 방법]
1 시약
씀바귀 추출물(연세대), 유산균(명지대), 스트렙토조토신(S0130, sigma-aldrich)으로 각각 제공 받았다. 씀바귀 추출물은 씀바귀 뿌리를 건조 및 분말화하고, 약 40g를 초음파 장치를 사용하여 50 ℃에서 3h에서 300mL의 물 또는 20 %, 40 %, 60 %, 80 % 및 100 % 에탄올을 이용하여 추출 하였다. 이들 추출물을 사용하기 전에 물에 현탁시켜 원하는 농도를 얻어 사용하였다.
유산균추출물 (lactobacillus gasseri)은 인간 타액으로부터 분리하고, -80℃에서 20 % 글리세롤에 저장하였다. 37 ℃에서 24 시간 동안 DeMan-Rogosa-Sharpe (MRS) 한천 플레이트에서 활성화시킨 후, 세포를 37 ℃에서 16 시간 동안 MRS 배지에서 재배양하였다. 그 후 0.5 L MRS broth에 0.5mL 재배양액을 접종한 후 37 ℃에서 24 시간 동안 배양 하였다. 발효 후, 상청액을 동일한 부피의 에틸 아세테이트 (EtOAc)로 추출하고, 추출물을 진공하에 회전식 증발기로 농축 건조시켰다.
2. 아밀라아제 활성 측정
아밀라아제 활성은 amylase assay kit (BioVision Co., K711-100)를 사용하여 405nm 파장에서 25℃로 설정한 후 ELISA를 이용하여 측정하였다.
3. 웨스턴 블롯(Western Blot) 분석
쥐에서 침샘세포를 채취한 후, RIPA Buffer 완충액 (20 mM Tris-HCl (pH 7.5), 150 mM NaCl, 1 mM Na2EDTA, 1 mM EGTA, 1% NP-40, 1% sodium deoxycholate, 2.5 mM sodium pyrophosphate, 1 mM β-glycerophosphate, 1 mM Na3VO4)에 단백질 분해효소 억제제(P3100-001, GenDEPOT)를 처리하여 단백질을 추출하였다. 각 시료를 완충액과 섞어 5분간 끓인 후 Sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide 겔(0227, AMRESCO)에서 전기영동 하여 단백질은 크기 별로 분리한 후 차단 완충액(blocking buffer(REF232100, BD Difco)으로 차단하고 아밀라아제, 아쿠아포린 5, NHE-1, 소포체 스트레스 관련 항체의 발현을 확인하고자 4℃에서 하룻 밤 동안 반응 시킨 후, 이차 항체로 상온에서 1시간 반응시켰다. ECL 용액 (Dae Myung Science Co., Ltd, Korea)를 사용하여 단백질 발현을 확인하였다. Membrane을 actin 항체와 다시 반응시켜 일정한 양의 단백질을 사용하였는지 확인하였다.
4. 단백질 산화 측정
Protein oxidation detection Kit (OxyBlotTM Chemical International, Temecula, CA)를 이용하여 단백질 내 카보닐의 양을 측정하였다. 단백질 추출 후 10% SDS-PAGE를 이용하여 단백질을 분리시킨다. Immno-blotTM PVDF transfer membranes(162-0177, bio-rad)에 1차 항체인 디니트로페닐(dinitrophenyl)을 붙인 후 4℃에서 하룻밤 방치(overnight)한 후 다시 2차 항체인 rabbit(sc-2004, santa cruz)을 붙여 실온에서 1시간 동안 반응시켰다. 그 후 SuperDetectTM ECL 용액(Dae Myung Science Co., Ltd, Korea)을 이용하여 단백질의 발현을 확인한다.
5. 구강건조 동물 모델 제조
구강 건조증은 당뇨병의 주요 결과 중 하나이며 타액선 기능 장애를 유발한다고 알려져 있다. 그래서 구강건조 동물로 당뇨 모델을 선정하였다 (Bhattarai, K.R.; Junjappa, R.; Handigund, M.; Kim, H.R.; Chae, H.J. The imprint of salivary secretion in autoimmune disorders and related pathological conditions. Autoimmun. Rev. 2018.)
체중 200 내지 230 g의 7 주령의 수컷 Sprague-Dawley 랫트를 일반적인 사육 환경(22±2℃, 55-60 % 상대습도 및 12시간 낮/밤 순환 조명)에서 사육하다가, 실험에 사용하기 1주일 전에 실험실 환경에 적응할 수 있도록 하였다. 실험을 수행하는 기간 동안 물과 사료는 자유 급여가 가능하도록 하였다.
사육한 랫트 중 1군에 6.5 ㎎/㎏ 스트렙토조토신(streptozotocin, STZ)을 0.1 M 시트르산 완충용액 (pH 4.5)에 용해하여 복강내 주사(IP)로 주입하고, 2 주간 사육하여 구강건조를 유발하였다.
6. 면역 조직 화학법 (Immunohistochemistry: IHC)
쥐의 침샘조직을 10% formaline에 고정한 후, 5μm 두께로 잘라 조직 내에 존재하는 내재성 peroxidase를 비활성화한다. 물채널과 관련된 1차 항체를 각각 0.05% sodium azide, 0.5% BSA인 희석용액에 적당히 희석하여, 4℃에서 하룻밤 방치(overnight)한 후 다시 2차 항체용액의 biotinylated anti-rabbit IgG를 1:200으로 희석하여 1시간동안 실온에서 반응시킨다. ABC kit 반응 후에 0.05M PBS로 3분 간 3번 세척한 다음, 발색을 위하여 발색제를 이용하여 상온에서 5분간 발색하였으며, 반응이 끝난 후 조직은 0.05M PBS로 10분간 3번씩 세척한 후 mount한다. 침샘조직내 물채널 관련 단백질의 발현을 광학현미경으로 관찰하여 사진을 촬영한다.
7. 치주염 실험 모델 유발 및 샘플 처리
실험동물은 치주염을 유발하지 않은 정상대조군 (NL, non-ligatured and non-treated), 치주염을 유발 한 음성대조군(L, ligatured and vehicle-treated), 치주염 유발과 씀바귀 추출물을 처리한 샘플 처리군 (IXD-treated), 유산균을 처리한 샘플 처리군 (Lac.B), 또는 씀바귀와 유산균 추출물 (IXD+Lac.B) 동시 처리한 그룹 당 7 마리씩 5개의 군으로 나누었다. 정상대조군을 제외한 모든 그룹의 백서는 ketamine/zolazepam 혼합액 (Zoletil 50, Virbac Lab, Carroscedex, France) 으로 전신 마취 후 상악 제 2 대구치에 멸균된 봉합사 (5-0, nylon thread)로 결찰하여 치주염을 유발하였다. 한편 정상 매체 대조군에서는 절치의 치아 경부 부분만 확인한 후 결찰하지 않았다. 이후 샘플 처리군에는 치주염이 유발된 동일 부위에 씀바귀 단독 10mg/kg, 유산균 단독 0.5mg/kg, 씀바귀/유산균 추출물을 동시 투여하였다. 씀바귀 및/또는 유산균 추출물을 스프레이로 단회 투여하였다. 00 g/l 투여하고 00일 동안 사육한정상대조군과 음성대조군에는 1% carboxymethyl cellulose가 포함된 증류수를 동일하게 도포 하였다. 샘플 처리 및 대조군 처리는 하루에 한 번씩 8일 동안 처리 되었다. 8일 후 백서를 희생하여 획득한 치조골에서 조직형태학적, 분자학적 지표를 분석하였다.
8. 치조골 소실(alveolar bone loss) 평가
백서로부터 분리된 좌측 상악골은 주변조직을 불린 후 정리하고, 10% paraformaldehyde 에서 24시간 동안 조직을 고정하였다. 충분히 고정 된 상악골을 완전히 건조를 시킨 후, 1% aqueous methylene blue (Sigma, USA)로 5분 동안 염색 하였 다. 염색된 좌측 상악골은 스마트 현미경(Canon digital camera, 100mm macro lens)에 의해 촬영되었다. 치조골의 손실(alveolar bone loss, ABL)의 평가를 위해 두 치아 사이의 잇몸 끝과 절치(incisior)의 끝부분 즉 잇몸 밖으로 들어난 치아의 최 하단 부분을 평행으로 하여 치아의 시멘트질과 에나멜질의 경계(cementoenamel junction, CEJ)에서 (alveolar bone crest, ABC)까지의 거리를 Image J (NIH, Bethesda, USA)로 측정하였다.
9. 통계학적인 처리
결과들은 평균 ± 표준오차로 표시하고, 변수의 분석들은 Duncan's test를 사용하였다. P 값이 0.05 미만인 경우에 통계적으로 유의 하다는 판정을 하였으며, 모든 실험은 독립적으로 3회 이상 실시하여 통계 처리하였다.
[실험 결과]
실시예 1. 씀바귀 및 유산균 복합 추출물의 투여에 따른 혈당 변화 확인
스트렙토조토신을 투여하여 제조된 구강건조 동물모델에 씀바귀 단독 10mg/kg,유산균 단독 0.5mg/kg, 씀바귀/유산균 추출물을 동시 투여하였다. 씀바귀 및/또는 유산균 추출물을 스프레이로 단회 투여00 g/l 투여하고 00일 동안 사육한한 후 랫트의 꼬리를 채혈하여 혈당을 측정하였다. 그 결과, 씀바귀 추출물 또는 유산균 추출물을 처리한 동물보다 씀바귀 및 유산균 복합 추출물을 처리한 군에서 300mg/dl 이상의 고혈당이 유지됨을 확인하였다.
실시예 2. 씀바귀 및 유산균 복합 추출물의 투여에 따른 타액량 및 타액 분비율 증가 확인
스트렙토조토신을 투여하여 제조된 구강건조 동물모델에 씀바귀 단독 10mg/kg,유산균 단독 0.5mg/kg, 씀바귀/유산균 추출물을 동시 투여 한 후 씀바귀 및/또는 유산균 추출물을 00 g/l 투여하고 00일 동안 사육한 후 타액량과 타액 분비율을 측정하였다.
그 결과, 스트렙토조토신의 처리에 따라 타액량 및 타액 분비율이 감소하고, 씀바귀 추출물 및/또는 유산균 추출물 처리에 따라 감소된 타액량 및 타액 분비율이 회복되는 경향을 확인할 수 있었다. 한편, 씀바귀 및 유산균 복합 추출물의 처리는 단독 처리군과 비교하여 타액량 및 타액 분비율이 현저하게 증가됨을 확인할 수 있었다(도 1).
실시예 3. 씀바귀 및 유산균 복합 추출물의 투여에 따른 아밀라아제 활성 증가 확인
스트렙토조토신을 투여하여 제조된 구강건조 동물모델에 씀바귀 및/또는 유산균 추출물을 씀바귀 단독 10mg/kg, 유산균 단독 0.5mg/kg, 씀바귀/유산균 추출물을 동시 투여 한 후 00 g/l 투여하고 00일 동안 사육한 후 침샘에서 분비되는 아밀라아제의 양과 그 활성을 측정하였다.
그 결과, 스트렙토조토신 처리에 따라 아밀라아제 분비가 감소하고, 씀바귀 추출물 및/또는 유산균 추출물 처리에 따라 아밀라아제 분비능이 증가됨을 확인하였다. 한편, 씀바귀 및 유산균 복합 추출물의 처리는 단독 처리군과 비교하여 아밀라아제 분비량이 현저하게 높으며, 아밀라아제의 활성이 스트렙토조토신 미처리 대조군과 유사한 정도로 회복됨을 확인할 수 있었다(도 2).
실시예 4. 씀바귀 및 유산균 복합 추출물의 투여에 따른 아쿠아포린 5와 NHE-1의 발현 증가 효과 확인
스트렙토조토신을 투여하여 제조된 구강건조 동물모델에 씀바귀 단독 10mg/kg,유산균 단독 0.5mg/kg, 씀바귀/유산균 추출물을 동시 투여한 후 씀바귀 및/또는 유산균 추출물을 00 g/l 투여하고 00일 동안 사육한 후 랫트의 침샘세포를 분리하여 침색세포의 아쿠아포린 5(aquaporin-5: AQP-5)와 NHE-1(Na+-H+ exchanger1)의 발현량을 분석하였다.
그 결과, 스트렙토조토신 처리에 따라 AQP-5 및 NHE-1의 발현량이 감소하고, 씀바귀 추출물 및/또는 유산균 추출물 처리에 따라 AQP-5 및 NHE-1의 발현이 증가됨을 확인하였다. 한편, 씀바귀 및 유산균 복합 추출물의 처리는 단독 처리군과 비교하여 AQP-5 및 NHE-1의 발현량이 현저하게 증가됨을 확인할 수 있었다(도 3).
실시예 5. 씀바귀 및 유산균 복합 추출물의 투여에 따른 소포체 스트레스 활성화 억제효과 확인
침샘조직에서 소포체 스트레스 반응의 활성화와 타액 등의 분비량 감소는 서로 연관되어 있다. 소포체는 세포 내의 분비 단백질의 이송 및 분비에 관여하는데, 이 세포 소기관의 기능이 원할하게 작동하지 아니하면 타액의 분비가 감소하게 된다. 이에, 본 실험에서는 구강건조 동물모델에 구강건조 동물모델에 씀바귀 단독 10mg/kg,유산균 단독 0.5mg/kg, 씀바귀/유산균 추출물을 동시 투여 한 후 씀바귀 및/또는 유산균 추출물을 00 g/l 투여하고 00일 동안 사육한 후 랫트의 침샘세포를 분리하여 소포체 스트레스 단백질인 GRP78, CHOP, p-IRE1α￥α, 및 p-eIF2α￥α의 발현량을 분석하였다.
그 결과, 스트렙토조토신 처리에 따라 소포체 스트레스 단백질의 발현이 증가하고, 씀바귀 추출물 및/또는 유산균 추출물의 투여에 따라 소포체 스트레스 단백질 발현 증가량이 감소됨을 확인하였다. 한편, 씀바귀 및 유산균 복합 추출물의 처리는 단독 처리군과 비교하여 소포체 스트레스 단백질의 발현량이 현저하게 감소하여 스트렙토조토신 미처리 대조군과 유사한 정도로 회복됨을 확인할 수 있었다 (도 4).
실시예 6. 씀바귀 및 유산균 복합 추출물의 투여에 따른 산화적 스트레스 감소 효과 확인
침샘조직에서 산화적 스트레스의 발현을 확인하기 위하여 DHE staining을 이용하여 스트렙토조토신 투여에 따른 ROS 유발 정도와 씀바귀 및/또는 유산균 추출물의 ROS 발생 억제 효과를 확인하고자 하였다.
그 결과, 스트렙토조토신 처리에 따라 ROS 생성량이 증가하고, 씀바귀 추출물 및/또는 유산균 추출물 처리는 스트렙토조토신에 의한 ROS 생성 증가를 억제함을 확인하였다. 한편, 씀바귀 및 유산균 복합 추출물의 처리는 단독 처리군과 비교하여 ROS의 생성을 보다 강하게 억제할 수 있음을 확인할 수 있었다 (도 5의 A).
실시예 7. 씀바귀 및 유산균 복합 추출물의 항산화 효과 확인
본 실험 결과, 도 5D에서 보듯이 스트렙토조토신(streptozotocin)으로 인한 세포내 손상이 일어나는데 씀바귀 또는 유산균을 통한 세포내 손상이 회복되는지 확인하기 위하여, 지질과산화의 발현을 확인한 결과, 스트렙토조토신을 단독 처리시 대조군에 비해 지질과산화의 발현이 증가하는 반면 씀바귀 또는 유산균을 스트렙토조토신과 동시 처리하게 되면 스트렙토조토신을 단독 처리 군에 비해 지질과산화의 발현이 감소함을 확인하였다. 그리고 씀바귀와 유산균을 스트렙토조토신과 동시 처리하게 되면 씀바귀 또는 유산균을 스트렙토조토신과 동시 처리 군에 비해 지질과산화의 발현이 더 많이 감소함을 확인하였다.
씀바귀 및/또는 유산균 추출물의 항산화 효과를 확인하기 위하여 GSH/GSSG 비율, GPx 또는 SOD의 활성을 확인한 결과, 스트렙토조토신을 처리한 경우 대조군에 비해 GSH/GSSG 비율, GPx 또는 SOD의 활성이 감소하고, 씀바귀 또는 유산균 추출물을 스트렙토조토신과 동시 처리하게 되면 스트렙토조토신을 단독 처리 군에 비해 GSH/GSSG 비율, GPx 또는 SOD의 활성이 증가함을 확인하였다. 또한, 씀바귀와 유산균 복합 추출물을 스트렙토조토신과 동시 처리하게 되면 단독 처리군과 비교하여 GSH/GSSG 비율, GPx 또는 SOD의 활성이 현저하게 높은 수준으로 증가함을 확인하였다.
실시예 8. 씀바귀 및 유산균 복합 추출물의 치조골 소실 회복 효과 확인
씀바귀 및/또는 유산균 추출물의 치조골 소실 회복 효과를 확인하기 위하여 치조골 손상을 확인한 결과, 치주염 유발군은 대조군에 비해 치조골 손상이 증가하였고, 씀바귀 또는 유산균 추출물을 치주염 유발 모델에 동시 처리하게 되면 치주염 유발 모델 단독 처리 군에 비해 치조골 손상이 유의적으로 억제됨을 확인하였다. 또한, 씀바귀와 유산균 복합 추출물을 치주염 모델 군에 동시 처리하게 되면 단독 처리군과 비교하여 치조골 손상이 현저하게 억제 됨을 확인하였다. (도 6)
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (10)
- 씀바귀 및 유산균 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강건조증 및 치주염 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 씀바귀 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올, 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출된 것인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 유산균은 락토바실러스 가세리(Lactobacillus gasseri)인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 유산균 추출물은 인간 타액으로부터 락토 바실러스 가스세리를 분리하여 획득된 것인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 복합 추출물은 씀바귀 추출물과 유산균 추출물을 1:100:00 비율로 혼합한 것인, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 침샘세포에서 분비되는 아밀라아제의 활성과 그 분비량을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 침샘세포의 아쿠아포린 5(aquaporin-5: AQP-5) 및 NHE-1(Na+-H+ exchanger1)의 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 소포체 스트레스(ER stress) 활성화를 억제하는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 침샘세포에서 활성산소(ROS) 생성 억제 및 소거능을 갖는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물. - 씀바귀 및 유산균 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강건조증 및 치주염 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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| KR1020200124535A KR102430797B1 (ko) | 2020-09-25 | 2020-09-25 | 씀바귀 및 유산균 추출물을 유효성분으로 포함하는 구강건조증 및 치주염 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102430797B1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102524364B1 (ko) | 2022-10-24 | 2023-04-24 | 전북대학교산학협력단 | 칸나비디올 및 타우린을 포함하는 치주염 예방 또는 치료용 조성물 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20110017534A (ko) * | 2009-08-14 | 2011-02-22 | 신미정 | 유산균 복합체를 이용한 치주 질환의 치료방법 |
| KR20130078526A (ko) * | 2011-12-30 | 2013-07-10 | 원광대학교산학협력단 | 씀바귀 추출물을 유효성분으로 함유하는 구강세균 억제용 조성물 |
| KR101601778B1 (ko) | 2014-09-03 | 2016-03-09 | 전북대학교산학협력단 | 씀바귀 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 구강건조증의 예방 및 치료용 조성물 |
| KR20160028145A (ko) * | 2014-09-03 | 2016-03-11 | 전북대학교산학협력단 | 씀바귀 에탄올 추출물을 유효성분으로 함유하는 구강건조증의 예방 및 치료용 조성물 |
| KR20160028422A (ko) * | 2016-01-29 | 2016-03-11 | 전북대학교산학협력단 | 씀바귀 추출물로부터 분리된 화합물(id-56d1b)을 유효성분으로 함유하는 구강건조증의 예방 및 치료용 조성물 |
| KR20170099384A (ko) * | 2016-02-23 | 2017-08-31 | 전북대학교산학협력단 | 씀바귀 추출물을 유효성분으로 하는, 당뇨병에 의한 구강건조증 예방 및 치료용 구강 분무제 |
-
2020
- 2020-09-25 KR KR1020200124535A patent/KR102430797B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20110017534A (ko) * | 2009-08-14 | 2011-02-22 | 신미정 | 유산균 복합체를 이용한 치주 질환의 치료방법 |
| KR20130078526A (ko) * | 2011-12-30 | 2013-07-10 | 원광대학교산학협력단 | 씀바귀 추출물을 유효성분으로 함유하는 구강세균 억제용 조성물 |
| KR101601778B1 (ko) | 2014-09-03 | 2016-03-09 | 전북대학교산학협력단 | 씀바귀 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 구강건조증의 예방 및 치료용 조성물 |
| KR20160028145A (ko) * | 2014-09-03 | 2016-03-11 | 전북대학교산학협력단 | 씀바귀 에탄올 추출물을 유효성분으로 함유하는 구강건조증의 예방 및 치료용 조성물 |
| KR20160028422A (ko) * | 2016-01-29 | 2016-03-11 | 전북대학교산학협력단 | 씀바귀 추출물로부터 분리된 화합물(id-56d1b)을 유효성분으로 함유하는 구강건조증의 예방 및 치료용 조성물 |
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Int.J/Mol.Sci.2018,19,1059 * |
| Nutrients 2018,10,1989 * |
| Nutrients 2020,12,1331 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102430797B1 (ko) | 2022-08-10 |
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