KR20220038399A - 차용 면역치료법을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 세포성 면역치료법에 의해 매개되는 면역 반응을 부여하고/하거나 증가시키기 위한 제제, 조성물, 및 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2019년 7월 23일에 출원된 U.S. 가출원 번호 62/877,331 및 2020년 6월 25일에 출원된 U.S. 가출원 번호 63/044,059에 대한 우선권을 청구한다. 출원 내용은 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 재조합 항원 수용체 및 이의 용도에 관한 것이다. 이러한 항원 수용체를 발현하도록 조작된 T 세포는 항원 수용체에 의해 결합된 하나 이상의 항원의 발현을 특징으로 하는 질환의 치료에서 유용하다.
차용 면역치료법에는 치료 효과를 생성하기 위한 환자 내로의 면역 효과기 세포의 투여가 관여된다. 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포의 출현은 차용 면역치료법을 개선하기 위한 유용한 도구를 제공하였다. 그 목적을 위해, T 세포 내로 정의된 특이성을 갖는 항원-표적화 수용체를 삽입하기 위한 유전 조작의 사용은 차용 면역치료법의 능력을 크게 연장하였다. CAR은 세포외 항원-결합 도메인에 융합된 세포내 T 세포 신호전달 도메인으로 이루어진 항원-표적화 수용체의 한 유형이다. 항체-기반 CAR은 주조직 적합성 복합체(MHC)-매개 제시와 무관하게, 직접 세포 표면 항원을 인식하여, 모든 환자에서 임의의 주어진 항원에 대해 특이적인 단일 수용체 작제물의 사용을 허용한다. 최초의 CAR은 항원-인식 도메인을 T 세포 수용체(TCR) 복합체의 CD3ζ(CD3제타) 활성화 사슬로 융합시켰다. 후속 CAR 반복은 CD28로부터의 세포내 도메인 또는 4-1BB(CD137) 및 OX40(CD134)과 같은 다양한 TNF 수용체 패밀리 분자가 포함되는, CD3ζ와 일렬로 이차 공동자극 신호를 포함하였다. 3세대 수용체에는 가장 일반적으로 CD28 및 4-1BB로부터, CD3ζ에 부가하여 2개의 상이한 공동자극 신호가 포함된다. 2세대 및 3세대 항체-기반 CAR은 시험관내 및 생체내 항종양 유효성을 개선하였다.
트랜스제닉 T 세포 수용체(tTCR) 및 TCR-기반 CAR(TCR-CAR)은 일차적으로 tTCR 및 TCR-기반 CAR이 MHC(HLA) 제한된 방식으로 항원에 결합하는, 항체-기반 CAR과 상이하다. 따라서, tTCR 및 TCR-기반 CAR은 가능한 표적의 목록을 크게 확장한다. 2개의 별도 바이러스 벡터 포맷으로 인간 CD28 및 CD3제타(CD3Z)의 세포질 도메인 또는 인간 CD28 및 CD3엡실론(CD3E)의 세포질 도메인을 포함하는 2세대 TCR-CAR의 생성은 이전에 기재되었으며(Govers 등, Journal of Immunology, 2014, 193: 5315-5326), 단일 바이러스 벡터 형태로 인간 CD28 및 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하는 2세대 TCR-CAR의 생성은 이전에 US 특허 번호 9,206,440 및 문헌(Im EJ 등, Recombination-deletion between homologous casettes in retrovirus is suppressed via a strategy of degenerate codon substitution. Molecular Therapy ― Methods & Clinical Development (2014) Article number: 14022)에 기재되었다. 또한, 단일 바이러스 벡터 포맷으로 단일 사슬 TCR 및 인간 CD28 및 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하는 2세대 TCR-CAR의 생성이 또한 이전에 기재되었다(Walseng 등, A TCR-based Chimeric Antigen Receptor. Sci Rep. 2017 Sep 6;7(1):10713). 3세대 수용체에는 가장 일반적으로는 CD28 및 4-1BB로부터, CD3ζ에 부가하여 2개의 상이한 공동자극 신호가 포함된다. 2세대 및 3세대 항체-기반 CAR의 생성은 시험관내 및 생체내 항종양 유효성을 개선하였다.
2세대 또는 3세대 항체-기반 CAR과 달리, tTCR 및 TCR-기반 CAR은 효율적인 tTCR 또는 TCR-기반 CAR 발현 및 활성에 대한 안정성 소실과 같은 다양한 장애에 직면한다. tTCR 자체는 그 자체 분자 내에 공동-자극 신호전달이 부재하지만, 현재 보고된 TCR-기반 CAR에는 4-1BB와 같은 충분한 공동-자극 신호전달 요소가 없거나 최적 세포 표면 발현 및 CAR-매개 T 세포 활성을 위한 최적 설계가 없다. 증강된 작용성을 갖는 세포를 제공하는 신규한 TCR-기반 CAR 설계 및 차용 치료법에 대한 필요성이 존재한다.
본 개시는 여러 양태에서 상기 언급된 필요성을 해결한다. 하나의 양태에서, 본 개시는 (I) TCR 베타 사슬 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 세포외 도메인, 막통과(TM 또는 Tm) 도메인(TMD), 및 세포질 도메인(Cyt 또는 cyt)을 포함하는 제1 폴리펩티드 사슬; 및 (II) TCR 알파 사슬 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 세포외 도메인(Ec), 막통과 도메인, 및 세포질 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드 사슬을 포함하는 항원 수용체를 제공한다. TCR 베타 사슬 및 TCR 알파 사슬은 항원-결합 부위를 형성한다. 구현예에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 막통과 도메인, 및 세포질 도메인 중 하나 이상이 제2 폴리펩티드 사슬과 실질적으로 상이하다.
제1 폴리펩티드 사슬 또는 제2 폴리펩티드 사슬의 세포질 도메인은 (a) 0, 1, 또는 2개 카피의 인간 4-1BB 또는 이의 단편의 세포질 도메인, 또는 (b) 0, 1, 또는 2개 카피의 인간 CD3제타(CD3Z) 또는 이의 단편의 세포질 도메인, 또는 (c) 0, 1, 또는 2개 카피의 인간 CD3 엡실론(CD3E) 또는 이의 단편의 세포질 도메인, 또는 (d) 0, 1, 또는 2개 카피의 인간 CD28 또는 이의 단편의 세포질 도메인을 포함한다.
항원 수용체에서, 제1 또는 제2 폴리펩티드 사슬의 막통과 도메인은 CD8의 막통과 도메인 및 CD28의 막통과 도메인으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항원 수용체는 1 또는 2개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인을 포함한다. 이러한 항원 수용체의 예에는 본원에서 기재되는 벡터 NT 4, 5, 6, 21, 22, 23, 24 25, 및 27에 의해 인코딩되는 것들이 포함된다. 일부 예에서, 항원 수용체는 1 또는 2개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 항원 수용체는 1 또는 2개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인을 포함할 수 있다. 예에는 벡터 NT 6, 21, 22, 23, 24 25, 및 27에 의해 인코딩되는 것들이 포함된다.
하나의 구현예에서, 항원 수용체는 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인만을 포함한다. 항원 수용체는 1개 카피의 CD28의 막통과 도메인 및 1개 카피의 CD8의 막통과 도메인만을 추가로 포함할 수 있다. 하나의 예에서(NT22에 의해 인코딩된 것과 같이), 제1 폴리펩티드 사슬은 TCR 베타 사슬의 세포외 도메인, 1개 카피의 CD28 막통과 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3 제타의 세포질 도메인을 함유할 수 있는 반면, 제2 폴리펩티드 사슬은 TCR 알파 사슬의 세포외 도메인, 1개 카피의 CD8 막통과 도메인, 및 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인을 함유할 수 있다.
하나의 구현예에서, 항원 수용체는 2개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 2개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 2개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함한다. 예를 들어, 2개 사슬은 각각 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 인간 CD3제타의 세포질 도메인(예로, NT6에 의해 인코딩됨) 각각에 대해 1개 카피를 함유할 수 있다. 대안적으로, 하나의 폴리펩티드 사슬(예로, 제1 폴리펩티드 사슬)은 2개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인을 함유할 수 있는 반면, 다른 사슬(예로, 제2 폴리펩티드 사슬)은 2개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인을 함유할 수 있다. 예에는 벡터 NT25에 의해 인코딩되는 것이 포함된다.
항원 수용체의 하나의 구현예에서, 2개 사슬 중 하나는 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 갖는다. 예를 들어, 제1 폴리펩티드 사슬은 1개 카피의 인간 CD28의 막통과 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함할 수 있다. 제2 폴리펩티드 사슬은 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인 및 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인을 포함할 수 있지만, 인간 CD3제타의 세포질 도메인은 포함하지 않는다. 예에는 NT22에 의해 인코딩되는 것이 포함된다.
하나의 구현예에서, 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬은 상이한 공동-자극 도메인을 갖는다. 예를 들어, 제1 폴리펩티드 사슬은 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함할 수 있다. 제2 폴리펩티드 사슬은 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인, 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함할 수 있다. 예에는 NT24에 의해 인코딩되는 것이 포함된다.
하나의 구현예에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인, 2개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함한다. 제2 폴리펩티드 사슬은 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인, 2개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함한다. 예에는 NT25에 의해 인코딩되는 것이 포함된다.
(1) 2세대(예로, NT2, NT3, NT4, 및 NT5) 및 3세대(예로, NT24)의 항-NY-ESO-1/A2 TCR-기반 CAR이 원상태 형태(예로, NT1 및 NT1b)의 TCR에 비해, 유세포 측정에 의해 결정된 바와 같은 바이러스 형질도입된 인간 T 세포 상에서 더 높은 표면 발현을 나타내며, (2) 2세대(예를 들어 Nt2, NT3, NT4, NT5) 및 3세대(예로, NT24)의 항-NY-ESO-1/A2 TCR-기반 CAR을 발현하는 인간 T 세포가 원상태 형태(예로, NT1, NT1b)의 TCR을 발현하는 것들에 비해, TCR-CAR-매개 사이토카인 분비(예로, IL-2) 및 종양 표적 세포와의 연루 후 세포 증식에 있어서 더 강력하고, (3) 이종이식편 Saos-2 종양 쥣과 모델이 관여되는 생체내 치료 검정에서, 데이터가 2세대 항-NY-ESO-1 TCR-CAR(예로, NT2, NT4)은 원상태 NT1(NT1a)에 비해 더 우수한 항-종양 활성을 나타내는 반면, 3세대 항-NY-ESO-1/A2 TCR-CAR(예로, NT24)은 인간 CD28(예로, NT2)로부터의 또는 4-1BB(예로, NT4)로부터의 TCR 신호 2만을 갖는 2세대(예로, NT2, NT4)의 그 대응부보다 유의미하게 더 강력하고, 원상태 형태 NT1(예로, NT1a)보다 더욱 더 강력함을 제시한다는 것은 놀랍고 예상치 못한 것이었다.
상술되는 항원 수용체에서, 항원-결합 부위는 MHC(HLA) 제한된 방식의 맥락에서 종양 항원, 또는 종양-관련 항원(TAA), 또는 바이러스 항원에 결합할 수 있다. 즉, 세포외 도메인은, 세포 상에서 발현되는 경우, MHC(HLA) 제한된 방식의 맥락에서 종양 항원, TAA, 또는 바이러스 항원에 결합한다. 다양한 이러한 항원이 당분야에 알려져 있고, 종양 항원이 NY-ESO-1임이 포함되는, 일부 예가 본원에서 기재된다.
항원 수용체 및 이를 발현하는 세포를 제조하는 방법이 본원에서 개시된다. 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬은 내부 리보좀 진입 부위(IRES)의 보조로 하나의 공통 발현 카세트/벡터로부터의 2개의 별도 발현 카세트 또는 벡터로부터 발현될 수 있다.
2개 사슬은 하나의 융합 단백질로 발현될 수 있다. 따라서, 본 개시는 또한 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬을 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 그 경우, 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬은 단백질 링커 서열 또는 자가-절단 펩티드 서열에 의해 연결될 수 있다. 자가-절단 펩티드 서열의 예에는 P2A, E2A, F2A 또는 T2A 서열이 포함된다.
본 개시는 또한 상술된 항원 수용체 또는 융합 단백질을 인코딩하는 단리된 핵산 또는 단리된 핵산들의 세트를 제공한다. 하나의 구현예에서, 본 개시는 (I) 적어도 10(예로, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 100, 150, 200, 250, 및 300) 아미노산(aa.) 길이의 제1 폴리펩티드 절편을 함유하는 제1 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 제1 핵산 서열, 및 (II) 적어도 10(예로, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 100, 150, 200, 250, 및 300) 아미노산 길이의 제2 폴리펩티드 절편을 함유하는 제2 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 제2 핵산 서열을 포함할 수 있는 단리된 핵산 또는 단리된 핵산들의 세트를 추가로 제공한다. 제1 폴리펩티드 절편은 제2 폴리펩티드 절편과 적어도 90%(예로, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일하며, 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열은 제1 폴리펩티드 절편 및 제2 폴리펩티드 절편에서 동일한 아미노산 잔기를 인코딩하는 코돈 내에 적어도 하나의 동일하지 않은 코돈을 함유한다. 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬은 10 아미노산 길이 초과의 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하며; 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열은 제1 및 제2 핵산 서열의 동일한 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 코돈 내에 적어도 하나의 동일하지 않은 코돈을 함유한다. 일부 구현예에서, 코돈의 적어도 2%(예로, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100%)는 동일하지 않다. 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열은 코돈 내에서 98% 미만(예로, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 또는 0%)이 동일하다.
일부 구현예에서, 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 인코딩하는 코돈 내에 적어도 하나의 동일하지 않은 코돈을 함유한다: (a) TCR 베타 사슬 또는 이의 항원-결합 단편, (b) TCR 알파 사슬 또는 이의 항원-결합 단편, (c) CD8의 막통과 도메인, (d) CD28의 막통과 도메인, (e) CD3Z 또는 이의 단편의 세포질 도메인, (f) CD3E 또는 이의 단편의 세포질 도메인, (g) CD28 또는 이의 단편의 세포질 도메인, 및 (h) 4-1BB 또는 이의 단편의 세포질 도메인. 단리된 핵산은 서열 번호 9, 64, 10, 11, 및 32~41로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 인코딩할 수 있다. 단리된 핵산 또는 핵산들은 서열 번호 12, 65, 13, 14, 및 54~63으로 구성되는 군으로부터 선택되는 서열을 포함할 수 있다.
상술된 핵산 또는 핵산들은 본원에서 기재되는 항원 수용체를 발현하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시는 상술된 단리된 핵산 또는 핵산들을 포함하는 벡터를 추가로 제공한다. 일부 구현예에서, 벡터는 본원에서 기재된 바와 같은 바이러스 벡터가 포함되는 발현 벡터이다. 세포에서 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬을 발현하는 경우, 2시스트론 또는 다중시스트론 발현 벡터가 사용될 수 있다. 2시스트론 또는 다중시스트론 벡터를 작제하기 위해 채택되는 다양한 전략 중, IRES가 널리 사용되어 왔다. 자가-절단 2A 펩티드는 또한 단독으로 또는 IRES와 함께 사용될 우수한 후보일 수 있다. 따라서, 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열은 IRES를 포함하는 핵산 서열을 통해 연결될 수 있다. 본 개시는 상술된 항원 수용체, 융합 단백질, 단리된 핵산 또는 핵산들, 또는 벡터를 포함하는 세포를 추가로 제공한다. T 세포와 같은 림프구가 포함되는, 세포의 예가 후술된다.
또한 (i) 상술된 핵산/핵산들, 벡터, 또는 세포 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 이러한 약학 조성물은 종양, 또는 바이러스 감염 질환을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예의 상세사항을 아래 설명에 나타낸다. 본 발명의 다른 특성, 목적, 및 장점은 설명으로부터 및 청구범위로부터 자명할 것이다.
도 1a 및 1b는 예시적 항원 수용체를 나타내는 다이어그램 세트이다. (a) 4개의 항-NY-ESO-1 TCR 또는 TCR-기반 CAR 작제물: 1(NT1); 2(NT1b); 3(NT2); 및 4(NT3)의 도식적 표시. (b) 추가적인 11개 항-NY-ESO-1 TCR-기반 CAR 작제물: 5(NT4); 6(NT5); 7(NT6); 8(NT21); 9(NT22); 10(NT23); 11(NT24); 12(NT25); 13(NT26); 14(NT27); 및 15(NT28)의 도식적 표시.
도 2a, 2b, 2c, 및 2d는 항-NY-ESO-1 TCR 또는 TCR-기반 CAR 작제물을 인코딩하는 4개의 뉴클레오티드 서열의 도식적 표시이다. a: NT1(서열 번호 12); b: NT1b(서열 번호 65); c: NT2(서열 번호 13); d: NT3(서열 번호 14).
도 3a는 항-NY-ESO-1 TCR 알파 사슬-2A-TCR 베타 사슬(NT1; aNY-TCRa/b)의 아미노산 서열(서열 번호 9)을 나타낸다.
도 3b는 항-NY-ESO-1 TCR 베타 사슬-2A-TCR 알파 사슬(NT1b; aNY-TCRb/a)의 아미노산 서열(서열 번호 64)을 나타낸다.
도 4는 NT2_항-NY-ESO-1 베타CD28TmCytZCyt-2A-알파muCD28TmCytmuZCyt(aNY-TCR28Z)의 아미노산 서열(서열 번호 10)을 나타낸다.
도 5는 항-NY-ESO-1 베타CD28TmCytECyt-2A-알파muCD28TmCytmuECyt(NT3; aNY-TCR28E)의 아미노산 서열(서열 번호 11)을 나타낸다.
도 6은 뉴클레오티드 서열 hCD28TmCyt(서열 번호 17) 및 MuhCD28TmCy(서열 번호 18)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD28(CD28TmCyt)의 Tm 및 Cyt 도메인을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 6)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 56%이다. 동일한 뉴클레오티드는 별표(*)로 표시한다.
도 7은 뉴클레오티드 서열 hCD3ZCyt(ZCyt)(서열 번호 19) 및 muhCD3ZCyt(muZCyt)(서열 번호 20)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD3제타의 Cyt 도메인을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 7)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 57%이다. 동일한 뉴클레오티드는 별표(*)로 표시한다.
도 8은 뉴클레오티드 서열 hCD28TmCytCD3ZCyt(28TmCytZCyt)(서열 번호 16) 및 muhCD28TmCytCD3ZCyt(mu28TmCytZCyt)(서열 번호 21)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD28의 Tm 및 Cyt 도메인 및 원상태 인간 CD3제타의 Cyt를 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 15)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 59%이다. 동일한 뉴클레오티드는 별표(*)로 표시한다.
도 9는 BspE 1 부위를 손상시키기 위해 인간 CD3E(Genbank no: NM_000733.1)의 위치 119에 단일 침묵 뉴클레오티드 돌연변이(G에서 C로)를 함유하는 뉴클레오티드 서열 hCD3ECyt(ECyt)(서열 번호 23) 및 muhCD3ECyt(muECyt)(서열 번호 24)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD3 엡실론 사슬(CD3E)의 Cyt 도메인(ECyt)을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 8)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 57%이다. 동일한 뉴클레오티드는 별표(*)로 표시한다.
도 10은 CD3Z의 Cyt와 돌연변이된 CD3Z의 Cyt의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 나타낸다. CD3ZCyt 서열(서열 번호 19)은 인간 CD3 제타(GenBank ID: J04132.1)로부터 유래된다. hCD3ZCyte 및 mu2hCD3ZCyt의 서열(서열 번호 20)은 동일한 아미노산 서열(서열 번호 7)을 인코딩한다. 수직 막대 "|"는 두 서열 간 동일한 뉴클레오티드를 나타낸다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 60.42%이다.
도 11은 CD28의 Tm과 돌연변이된 CD28의 Tm의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 나타낸다. CD28Tm 서열(서열 번호 44)은 인간 CD28(GenBank ID: BC093698.1)로부터 유래된다. CD28Tm 및 mu2CD28Tm의 서열(서열 번호 45)은 동일한 아미노산 서열(서열 번호 27)을 인코딩한다. 수직 막대 "|"는 두 서열 간 동일한 뉴클레오티드를 나타낸다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 62.96%이다.
도 12는 CD28의 Cyt와 돌연변이된 CD28의 Cyt의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 나타낸다. CD28Cyt 서열(서열 번호: 46)은 인간 CD28(GenBank ID: BC093698.1)로부터 유래된다. hCD28Cyte 및 mu2hCD28Cyt의 서열(서열 번호 47)은 동일한 아미노산 서열(서열 번호 28)을 인코딩한다. 수직 막대 "|"는 두 서열 간 동일한 뉴클레오티드를 나타낸다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 53.65%이다.
도 13은 4-1BB의 Cyt와 돌연변이된 4-1BB의 Cyt의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 나타낸다. BBCyt 서열(서열 번호 48)은 인간 4-1BB(GenBank ID: U03397.1)로부터 유래된다. hBBCyt 및 muhBBCyt의 서열(서열 번호 49)은 동일한 아미노산 서열(서열 번호 29)을 인코딩한다. 수직 막대 "|"는 두 서열 간 동일한 뉴클레오티드를 나타낸다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 63.49%이다.
도 14는 뉴클레오티드 서열 hCD8힌지(서열 번호 50) 및 MuhCD8힌지(서열 번호 51)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD8의 힌지 도메인(CD8힌지)을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 30)(인간 CD8A(GenBank ID:NM_001768.4)의 135~180의 아미노산 서열)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 58.70%이다. 동일한 뉴클레오티드는 수직 막대 "|"로 표시한다.
도 15는 뉴클레오티드 서열 hCD8Tm(서열 번호 52) 및 MuhCD8Tm(서열 번호 53)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD8의 Tm 도메인(CD8Tm)을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 31)(인간 CD8A, GenBank ID:NM_001768.4의 181~206의 아미노산 서열)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 62.82%이다. 동일한 뉴클레오티드는 수직 막대 "|"로 표시한다.
도 16은 NT4_항-NY-ESO-1 베타CD8tmBBCytZCyt-2A-알파muCD8TmBBCytmuZCyt(aNY-TCRBBZ)의 서열(서열 번호 32)을 나타낸다.
도 17은 NT5_항-NY-ESO-1 베타CD28tmBBCytZCyt-2A-알파muCD28TmBBCytmuZCyt(aNY-TCRBBZ)의 서열(서열 번호 33)을 나타낸다.
도 18은 NT6_항-NY-ESO-1 베타CD28TmCytZCyt-2A-알파muCD28TmCytmuZCyt(aNY-TCR28BBZ)의 서열(서열 번호 34)을 나타낸다.
도 19는 NT21의 아미노산 서열(서열 번호 35)을 나타낸다.
도 20은 NT22의 아미노산 서열(서열 번호 36)을 나타낸다.
도 21은 NT23의 아미노산 서열(서열 번호 37)을 나타낸다.
도 22는 NT24의 아미노산 서열(서열 번호 38)을 나타낸다.
도 23은 NT25의 아미노산 서열(서열 번호 39)을 나타낸다.
도 24는 NT26의 아미노산 서열(서열 번호 40)을 나타낸다.
도 25는 NT27의 아미노산 서열(서열 번호 41)을 나타낸다.
도 26a 및 26b는 감염된 PG13 VPC 상에서 항-NY-ESO-1 TCR-CAR의 표면 발현을 나타내는 다이어그램이다. PG13은 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+(NT22(벡터 9; 3세대), NT24(벡터 11; 3세대), NT25(벡터 12; 2세대))로 감염되었다. (a) 개별적으로, FITC-항-인간 TCRVb13.1 및 APC-NYpep/A2 사량체에 대해 단일 또는 이중 양성 세포의 양성 염색을 나타내는 세기 그래프. 양성 세포%를 개별 사분면에 나타내었다. (b) 조직학은 NYpep/A2 사량체에 대해 양성으로 염색된 세포%를 나타낸다. Untd: 미감염.
도 27a 및 27b는 형질도입된 활성화된 인간 T 세포 상에서 원상태 형태 또는 2세대 TCR-CAR의 항-NY-ESO-1 TCR의 표면 발현을 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 2개의 항-NY ESO-1 TCR(NT1, NT1b) 중 하나 또는 2개의 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입되었다. (a) 개별적으로, FITC-항-인간 TCRVb13.1 및 APC-NYpep/A2 사량체에 대해 단일 또는 이중 양성 세포의 양성 염색을 나타내는 세기 그래프. 양성 세포의 백분율을 개별 사분면에 나타내었다. (b) 조직학은 NYpep/A2 사량체에 대해 양성으로 염색된 세포의 백분율을 나타낸다.
도 28은 2개의 항-NY ESO-1 TCR(NT1, NT1b) 중 하나 또는 2개의 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입된 ATC에 의한 종양 세포(Saos-2)의 특이적 사멸을 나타내는 사진 세트이다.
도 29a 및 29b는 2개의 항-NY ESO-1 TCR(NT1, NT1b) 중 하나 또는 2개의 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입된 ATC에 의한 사이토카인 분비를 나타내는 다이어그램이다. (a) IL-2 분비 및 (b) INF-γ 분비로, 여기서 데이터는 각 군에서 3개 샘플로부터의 평균 수치 ± S.D.로 제시한다.
도 30은 종양 표적 세포(Saos-2)와의 공동-배양 후 2개의 항-NY ESO-1 TCR(NT1 및 NT1b) 중 하나 또는 2개의 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입된 ATC의 NYpep/A2+ 세포 백분율의 변화를 나타내는 다이어그램이다.
도 31a 및 31b는 형질도입된 활성화된 인간 T 세포 상에서 원상태 형태의 항-NY-ESO-1 TCR 또는 2세대 또는 3세대 TCR-CAR의 표면 발현을 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)). (a) 개별적으로, FITC-항-인간 TCRVb13.1 및 APC-NYpep/A2 사량체에 대해 단일 또는 이중 양성 세포의 양성 염색을 나타내는 세기 그래프. 양성 세포%를 개별 사분면에 나타내었다. (b) 조직학은 NYpep/A2 사량체에 대해 양성으로 염색된 세포%를 나타낸다(괄호 안의 자리수 수치는 기하평균을 나타냄).
도 32는 표적 세포(Saos-2)와의 연루 후 항-NY ESO-1 TCR 또는 4개의 TCR-기반 CAR 중 하나로 형질도입된 인간 ATC에 의한 표적 세포의 사멸을 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)).
도 33a 및 33b는 (a) IL-2 분비 및 (b) 표적 세포(Saos-2)와의 연루 후 항-NY ESO-1 TCR 또는 4개의 TCR-기반 CAR 중 하나로 형질도입된 인간 ATC의 IFN-γ를 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NTa로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대)). ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대)), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)).
도 34a 및 34b는 (a) 백분율 및 (b) 표적 세포(Saos-2)와의 연루 후 항-NY ESO-1 TCR 또는 4개의 TCR-기반 CAR 중 하나로 형질도입된 NYpep/A2+ ATC의 증식의 변화를 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대)), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)).
도 35a 및 35b는 이종이식편 Saos-2 종양 쥣과 모델에서의 인간 T 세포에서 가능한 증강된 항-NY-ESO-1/A2 TCR CAR-매개 항-종양 활성에서의 2세대 또는 3세대 TCR-CAR 발현의 생체내 치료 효과를 나타내는 다이어그램이다. 생체내 항-종양 치료 실험에서 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대)), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)). (a) 각 군에서 6마리 마우스로부터의 종양 크기의 평균 수치 + S.D. (b) 마우스 생존 백분율/군을 계산하고 제시하였다.
도 2a, 2b, 2c, 및 2d는 항-NY-ESO-1 TCR 또는 TCR-기반 CAR 작제물을 인코딩하는 4개의 뉴클레오티드 서열의 도식적 표시이다. a: NT1(서열 번호 12); b: NT1b(서열 번호 65); c: NT2(서열 번호 13); d: NT3(서열 번호 14).
도 3a는 항-NY-ESO-1 TCR 알파 사슬-2A-TCR 베타 사슬(NT1; aNY-TCRa/b)의 아미노산 서열(서열 번호 9)을 나타낸다.
도 3b는 항-NY-ESO-1 TCR 베타 사슬-2A-TCR 알파 사슬(NT1b; aNY-TCRb/a)의 아미노산 서열(서열 번호 64)을 나타낸다.
도 4는 NT2_항-NY-ESO-1 베타CD28TmCytZCyt-2A-알파muCD28TmCytmuZCyt(aNY-TCR28Z)의 아미노산 서열(서열 번호 10)을 나타낸다.
도 5는 항-NY-ESO-1 베타CD28TmCytECyt-2A-알파muCD28TmCytmuECyt(NT3; aNY-TCR28E)의 아미노산 서열(서열 번호 11)을 나타낸다.
도 6은 뉴클레오티드 서열 hCD28TmCyt(서열 번호 17) 및 MuhCD28TmCy(서열 번호 18)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD28(CD28TmCyt)의 Tm 및 Cyt 도메인을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 6)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 56%이다. 동일한 뉴클레오티드는 별표(*)로 표시한다.
도 7은 뉴클레오티드 서열 hCD3ZCyt(ZCyt)(서열 번호 19) 및 muhCD3ZCyt(muZCyt)(서열 번호 20)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD3제타의 Cyt 도메인을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 7)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 57%이다. 동일한 뉴클레오티드는 별표(*)로 표시한다.
도 8은 뉴클레오티드 서열 hCD28TmCytCD3ZCyt(28TmCytZCyt)(서열 번호 16) 및 muhCD28TmCytCD3ZCyt(mu28TmCytZCyt)(서열 번호 21)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD28의 Tm 및 Cyt 도메인 및 원상태 인간 CD3제타의 Cyt를 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 15)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 59%이다. 동일한 뉴클레오티드는 별표(*)로 표시한다.
도 9는 BspE 1 부위를 손상시키기 위해 인간 CD3E(Genbank no: NM_000733.1)의 위치 119에 단일 침묵 뉴클레오티드 돌연변이(G에서 C로)를 함유하는 뉴클레오티드 서열 hCD3ECyt(ECyt)(서열 번호 23) 및 muhCD3ECyt(muECyt)(서열 번호 24)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD3 엡실론 사슬(CD3E)의 Cyt 도메인(ECyt)을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 8)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 57%이다. 동일한 뉴클레오티드는 별표(*)로 표시한다.
도 10은 CD3Z의 Cyt와 돌연변이된 CD3Z의 Cyt의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 나타낸다. CD3ZCyt 서열(서열 번호 19)은 인간 CD3 제타(GenBank ID: J04132.1)로부터 유래된다. hCD3ZCyte 및 mu2hCD3ZCyt의 서열(서열 번호 20)은 동일한 아미노산 서열(서열 번호 7)을 인코딩한다. 수직 막대 "|"는 두 서열 간 동일한 뉴클레오티드를 나타낸다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 60.42%이다.
도 11은 CD28의 Tm과 돌연변이된 CD28의 Tm의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 나타낸다. CD28Tm 서열(서열 번호 44)은 인간 CD28(GenBank ID: BC093698.1)로부터 유래된다. CD28Tm 및 mu2CD28Tm의 서열(서열 번호 45)은 동일한 아미노산 서열(서열 번호 27)을 인코딩한다. 수직 막대 "|"는 두 서열 간 동일한 뉴클레오티드를 나타낸다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 62.96%이다.
도 12는 CD28의 Cyt와 돌연변이된 CD28의 Cyt의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 나타낸다. CD28Cyt 서열(서열 번호: 46)은 인간 CD28(GenBank ID: BC093698.1)로부터 유래된다. hCD28Cyte 및 mu2hCD28Cyt의 서열(서열 번호 47)은 동일한 아미노산 서열(서열 번호 28)을 인코딩한다. 수직 막대 "|"는 두 서열 간 동일한 뉴클레오티드를 나타낸다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 53.65%이다.
도 13은 4-1BB의 Cyt와 돌연변이된 4-1BB의 Cyt의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 나타낸다. BBCyt 서열(서열 번호 48)은 인간 4-1BB(GenBank ID: U03397.1)로부터 유래된다. hBBCyt 및 muhBBCyt의 서열(서열 번호 49)은 동일한 아미노산 서열(서열 번호 29)을 인코딩한다. 수직 막대 "|"는 두 서열 간 동일한 뉴클레오티드를 나타낸다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 63.49%이다.
도 14는 뉴클레오티드 서열 hCD8힌지(서열 번호 50) 및 MuhCD8힌지(서열 번호 51)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD8의 힌지 도메인(CD8힌지)을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 30)(인간 CD8A(GenBank ID:NM_001768.4)의 135~180의 아미노산 서열)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 58.70%이다. 동일한 뉴클레오티드는 수직 막대 "|"로 표시한다.
도 15는 뉴클레오티드 서열 hCD8Tm(서열 번호 52) 및 MuhCD8Tm(서열 번호 53)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD8의 Tm 도메인(CD8Tm)을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 31)(인간 CD8A, GenBank ID:NM_001768.4의 181~206의 아미노산 서열)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 62.82%이다. 동일한 뉴클레오티드는 수직 막대 "|"로 표시한다.
도 16은 NT4_항-NY-ESO-1 베타CD8tmBBCytZCyt-2A-알파muCD8TmBBCytmuZCyt(aNY-TCRBBZ)의 서열(서열 번호 32)을 나타낸다.
도 17은 NT5_항-NY-ESO-1 베타CD28tmBBCytZCyt-2A-알파muCD28TmBBCytmuZCyt(aNY-TCRBBZ)의 서열(서열 번호 33)을 나타낸다.
도 18은 NT6_항-NY-ESO-1 베타CD28TmCytZCyt-2A-알파muCD28TmCytmuZCyt(aNY-TCR28BBZ)의 서열(서열 번호 34)을 나타낸다.
도 19는 NT21의 아미노산 서열(서열 번호 35)을 나타낸다.
도 20은 NT22의 아미노산 서열(서열 번호 36)을 나타낸다.
도 21은 NT23의 아미노산 서열(서열 번호 37)을 나타낸다.
도 22는 NT24의 아미노산 서열(서열 번호 38)을 나타낸다.
도 23은 NT25의 아미노산 서열(서열 번호 39)을 나타낸다.
도 24는 NT26의 아미노산 서열(서열 번호 40)을 나타낸다.
도 25는 NT27의 아미노산 서열(서열 번호 41)을 나타낸다.
도 26a 및 26b는 감염된 PG13 VPC 상에서 항-NY-ESO-1 TCR-CAR의 표면 발현을 나타내는 다이어그램이다. PG13은 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+(NT22(벡터 9; 3세대), NT24(벡터 11; 3세대), NT25(벡터 12; 2세대))로 감염되었다. (a) 개별적으로, FITC-항-인간 TCRVb13.1 및 APC-NYpep/A2 사량체에 대해 단일 또는 이중 양성 세포의 양성 염색을 나타내는 세기 그래프. 양성 세포%를 개별 사분면에 나타내었다. (b) 조직학은 NYpep/A2 사량체에 대해 양성으로 염색된 세포%를 나타낸다. Untd: 미감염.
도 27a 및 27b는 형질도입된 활성화된 인간 T 세포 상에서 원상태 형태 또는 2세대 TCR-CAR의 항-NY-ESO-1 TCR의 표면 발현을 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 2개의 항-NY ESO-1 TCR(NT1, NT1b) 중 하나 또는 2개의 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입되었다. (a) 개별적으로, FITC-항-인간 TCRVb13.1 및 APC-NYpep/A2 사량체에 대해 단일 또는 이중 양성 세포의 양성 염색을 나타내는 세기 그래프. 양성 세포의 백분율을 개별 사분면에 나타내었다. (b) 조직학은 NYpep/A2 사량체에 대해 양성으로 염색된 세포의 백분율을 나타낸다.
도 28은 2개의 항-NY ESO-1 TCR(NT1, NT1b) 중 하나 또는 2개의 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입된 ATC에 의한 종양 세포(Saos-2)의 특이적 사멸을 나타내는 사진 세트이다.
도 29a 및 29b는 2개의 항-NY ESO-1 TCR(NT1, NT1b) 중 하나 또는 2개의 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입된 ATC에 의한 사이토카인 분비를 나타내는 다이어그램이다. (a) IL-2 분비 및 (b) INF-γ 분비로, 여기서 데이터는 각 군에서 3개 샘플로부터의 평균 수치 ± S.D.로 제시한다.
도 30은 종양 표적 세포(Saos-2)와의 공동-배양 후 2개의 항-NY ESO-1 TCR(NT1 및 NT1b) 중 하나 또는 2개의 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입된 ATC의 NYpep/A2+ 세포 백분율의 변화를 나타내는 다이어그램이다.
도 31a 및 31b는 형질도입된 활성화된 인간 T 세포 상에서 원상태 형태의 항-NY-ESO-1 TCR 또는 2세대 또는 3세대 TCR-CAR의 표면 발현을 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)). (a) 개별적으로, FITC-항-인간 TCRVb13.1 및 APC-NYpep/A2 사량체에 대해 단일 또는 이중 양성 세포의 양성 염색을 나타내는 세기 그래프. 양성 세포%를 개별 사분면에 나타내었다. (b) 조직학은 NYpep/A2 사량체에 대해 양성으로 염색된 세포%를 나타낸다(괄호 안의 자리수 수치는 기하평균을 나타냄).
도 32는 표적 세포(Saos-2)와의 연루 후 항-NY ESO-1 TCR 또는 4개의 TCR-기반 CAR 중 하나로 형질도입된 인간 ATC에 의한 표적 세포의 사멸을 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)).
도 33a 및 33b는 (a) IL-2 분비 및 (b) 표적 세포(Saos-2)와의 연루 후 항-NY ESO-1 TCR 또는 4개의 TCR-기반 CAR 중 하나로 형질도입된 인간 ATC의 IFN-γ를 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NTa로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대)). ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대)), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)).
도 34a 및 34b는 (a) 백분율 및 (b) 표적 세포(Saos-2)와의 연루 후 항-NY ESO-1 TCR 또는 4개의 TCR-기반 CAR 중 하나로 형질도입된 NYpep/A2+ ATC의 증식의 변화를 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대)), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)).
도 35a 및 35b는 이종이식편 Saos-2 종양 쥣과 모델에서의 인간 T 세포에서 가능한 증강된 항-NY-ESO-1/A2 TCR CAR-매개 항-종양 활성에서의 2세대 또는 3세대 TCR-CAR 발현의 생체내 치료 효과를 나타내는 다이어그램이다. 생체내 항-종양 치료 실험에서 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대)), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)). (a) 각 군에서 6마리 마우스로부터의 종양 크기의 평균 수치 + S.D. (b) 마우스 생존 백분율/군을 계산하고 제시하였다.
본 개시는 항원-특이적인 유전적으로 변형된 림프구 하위세트를 차용 전달하는 것과 같은, 세포성 면역치료법에 의해 매개되는 면역 반응을 부여하고/하거나 증가시키는 제제, 방법 및 조성물에 관한 것이다.
이러한 차용 세포 전달 또는 차용 세포 치료법(ACT)은 암 환자의 치료를 위해 유망한 치료 접근을 제시한다. 그러나, 이는 효율적인 CAR 발현 및 활성에 대한 안정성 소실과 같은 다양한 장애에 직면한다. 본 개시는 비제한적으로 하기가 포함되는, 여러 양태에서 이러한 장애를 해결한다: (1) 예로, 인간 4-1BB의, 공동-자극 신호전달을 포함하는 3세대 TCR-CAR의 신규한 설계, (2) 동일한 TCR 신호전달 요소(예컨대 CD28 또는 4-1BB의 CD3제타 및 공동-자극 분자)의 카피수가 변화되는, 상이한 막통과 도메인에서의 변화가 관여되는 신규한 설계. 본원에서 기재되는 접근은 T 세포에서 신규한 3세대 TCR-CAR의 유전적 발현을 통해 T 세포의 항-종양 능력을 발현하는 TCR-CAR을 개선하기 위해 TCR-CAR 매개된 T 세포 신호전달을 증강시킨다.
본 개시는 면역계 그리고 선천성 및 적응 면역 반응을 조절하는 능력을 갖는 키메라 항원 수용체를 발현하는 유전적으로 변형된 림프구를 포함하는 조성물을 제공한다. 개시되는 제제, 방법, 및 조성물은 증강된 항-종양 기능을 갖는 유전적으로 조작된 림프구뿐만 아니라 이러한 림프구를 개발하는 방법을 제공한다.
항원 수용체
외래 항원 수용체를 발현하도록 조작된 T 세포 및 NK 세포와 같은, 유전적으로 변형된 면역 기능 세포는 암 및 감염성 질환에 대해 효과적인 면역치료제이다. 치료 적용을 위한, T 세포와 같은 자가 항원 특이적 면역 세포의 단리는 힘든 업무이며, 이러한 세포가 부재하거나 드문 경우에는 가능하지 않다. 따라서, 환자의 T 세포 내로 종양 또는 바이러스에 특이적인 면역 수용체를 유전적으로 전달하기 위한 전략이 개발되었다. 상기 목적을 위해, 항원(Ag)-인식 도메인을 TCR 또는 Fc 수용체의 신호전달 도메인에 연결하는 항원 수용체가 작제되었다. 이러한 항원 수용체를 발현하는 T 세포는 도입된 수용체에 의해 매개되는 면역 특이적 반응을 되풀이한다.
키메라 항원 수용체(키메라 면역수용체, 키메라 T 세포 수용체 또는 인공 T 세포 수용체로도 알려져 있음)는 특이적 단백질을 표적화하는 새로운 능력을 T 세포에 제공하도록 조작된 수용체 단백질이다. 수용체는 이들이 단일 수용체 내로 항원 결합 및 T-세포 활성화 기능을 조합하므로 키메라이다. 항원-결합 부위에 부가하여, CAR은 하나 이상의 기능 도메인을 가질 수 있다.
도메인
본원에서 기재된 바와 같이, 항원 수용체는 3개 도메인: 세포외 도메인, 막통과 도메인, 및 세포질 도메인(세포내 신호전달 도메인을 함유할 수 있음)을 함유한다. 일부 구현예에서, 이는 세포외 도메인 및 세포질 도메인 간 제4 도메인: 세포외 힌지 영역을 함유한다. 이와 같이, 키메라 항원 수용체는 정상 T 세포 활성화의 여러 양상을 단일 단백질 내로 조합한다. 이들은 세포외 항원 인식 도메인을 세포내 신호전달 도메인에 연결하고, 이는 항원에 결합되는 경우 T 세포를 활성화한다.
세포외 도메인은 항원-결합 또는 표적-결합 도메인을 포함한다. 세포 외부에 노출되면, 상기 도메인은 잠재적 표적 분자와 상호작용하며 매칭되는 분자를 발현하는 임의의 세포에 대한 CAR-T 세포의 표적화에 관여된다. 항원 인식 도메인은 전형적으로 단일-사슬 가변 단편(scFv)으로 또는 TCR로부터 함께 연결되는 모노클로날 항체의 가변 영역으로부터 유래될 수 있다. 항체 및 TCR에 부가하여, 보통 서로 결합하는 리간드/수용체 페어의 장점을 일반적으로 취하여, CAR 특이성을 유도하기 위해 다른 접근이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 사이토카인, 선천성 면역 수용체, TNF 수용체, 성장 인자, 및 구조 단백질이 항원 인식 도메인으로 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 세포외 도메인은 항체의 가변 영역 또는 이의 기능적 단편, T 세포 수용체의 세포외 도메인(예로, Va 또는 Vb; VaCa 또는 VbCb) 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.
스페이서로도 불리는 힌지 영역은 항원 인식 영역 및 세포 외막 사이에 위치하는 작은 구조 도메인이다. 이상적인 힌지는 수용체의 표적 결합 도메인의 가요성을 증강시켜, CAR 및 그 표적 항원 간 공간적 제약을 감소시킨다. 이는 항원 결합 그리고 CAR-T 세포 및 표적 세포 간 시냅스 형성을 촉진한다. 힌지 서열은 IgG, CD8, 또는 CD28과 같은 면역 분자로부터의 막-근위 영역을 포함할 수 있다.
막통과 도메인은 세포막에 걸치는 소수성 알파 나선으로 구성되는 구조 성분이다. 이는 항원 수용체를 원형질막으로 부착시켜, 세포외 힌지 및 항원 인식 도메인을 세포질/세포내 신호전달 영역과 가교한다. 상기 도메인은 전체로서의 수용체 안정성을 위해 중요하다. 본 개시에서, 세포질의 가장 막-근위 성분으로부터의 막통과 도메인이 사용될 수 있지만, 상이한 막통과 도메인은 상이한 수용체 안정성을 초래할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 막통과 도메인은 당분야에서-인식되는, 기능적 막통과 도메인(예로, CD3ζ, CD28, CD8, CD4, 또는 FcεRiγ의 도메인, 또는 이의 변이체 폴리펩티드 또는 기능적 단편)을 포함할 수 있다. CD28 막통과 도메인은 고도 발현되는, 안정한 수용체를 초래하는 것으로 알려져 있다.
세포내 T-세포 신호전달 도메인은 세포 내부의, 수용체의 세포질 도메인에 놓인다. 항원이 외부 항원 인식 도메인에 결합되는 경우, 수용체가 함께 클러스터링되고 활성화 신호를 전파한다. 이어서 수용체의 내부 세포질 말단은 T 세포 내부의 신호전달을 영존시킨다. 정상 T 세포 활성화는 CD3-제타의 세포질 도메인에 존재하는 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프(ITAM)의 인산화에 의존한다. 따라서, CD3-제타의 세포질 도메인이 사용될 수 있다. 다른 ITAM-함유 도메인이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포내 신호전달 도메인은, 예로, CD3ζ의 세포질 부분 또는 이의 기능적 단편, FCεRIγ 또는 이의 기능적 단편, 및/또는 CD28 또는 이의 기능적 단편을 포함할 수 있다.
T 세포는 또한 활성화 후 지속되기 위해, CD3 신호전달에 부가하여 공동-자극 분자를 사용한다. 따라서 CAR 수용체의 세포질 도메인에는 공동-자극 단백질로부터의 하나 이상의 키메라 도메인(즉, 공동-자극 도메인)이 또한 포함될 수 있다. 매우 다양한 공동-자극 분자로부터의 신호전달 도메인이 사용될 수 있다. 이의 결합을 통해 면역 반응을 자극하거나 증가시키는 것으로 알려진 공동-자극 폴리펩티드의 예에는 CD28, OX-40, 4-1BB, CD27, 및 NKG2D 그리고 B7-1, B7-2, OX-40L, 4-1BBL, CD70, 및 NKG2D 리간드가 포함되는, 이의 대응하는 리간드가 포함된다. 이러한 폴리펩티드는 종양 미세환경에 존재하며 신생 세포에 대한 면역 반응을 활성화한다. 다양한 구현예에서, 치료 트랜스유전자를 통한 친-염증성 폴리펩티드 및/또는 이의 리간드의 촉진, 자극, 또는 작용화는 면역반응성 세포의 면역 반응을 증강시킨다. 예를 들어, TCR을 통한 T 세포 활성화(신호 1) 동안 CD28 공동-자극(신호 2)은 지속된 증식, 감소된 활성화-유도 세포사(AICD) 및 개선된 장기 림프구 생존을 초래한다. CAR에 포함될 수 있는 도메인 서열의 예가 아래의 표에 기재된다.
[표 A]
T 세포를 재-표적화하기 위해 사용되는 2개의 일차 항원 수용체는 트랜스제닉 T 세포 수용체(tTCR) 및 키메라 항원 수용체(CAR)이다. CAR는 2개 형태, 항체-기반 CAR 및 TCR-기반 CAR로 분류될 수 있다. 항체-기반 CAR 치료법은 B 세포 백혈병의 표적화에서 유의미한 성공을 실증하였고, 고형 종양을 표적화하는 시험이 진행 중이다. 항체-기반 CAR은 암 면역치료법에서 치료제로서 큰 잠재력을 갖지만, 이들은 세포-표면 분자만을 인식하는 이의 능력에 있어서 제한된다. 대조적으로, tTCR 및 TCR-기반 CAR은 주조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시되는 임의의 가공된 항원을 확인하는 능력을 가지며, 이에 따라 가능한 표적의 목록을 크게 확장시킨다. 예를 들어, 시험관내 연구는 내인성으로 발생하는 NY-ESO-1 TCR로 조작된 세포가 NY-ESO-1-발현 흑색종 및 비-흑색종 세포주에 대해 활성을 가짐을 실증하였다. NY-ESO-1-유도 T 세포를 채택하는 최근 임상 시험에서, 고친화도 tTCR을 보유하는 조작된 세포가 흑색종 및 윤활 세포 암종을 갖는 환자에 전달되었다. 상기 연구에서 환자의 거의 절반이 객관적 임상 반응을 실증하여, 확립된 고형 종양의 치료에서 tTCR T 세포의 잠재력을 강조하였다.
T 세포로 유전적으로 TCR-연관 항원 특이성을 도입하는 2가지 방식: 외인성 원상태 TCR(예로, TCRα 및 TCRβ 사슬)을 발현하도록 T 세포를 유전적으로 조작하는 방식 및 외인성 TCR-기반 CAR을 발현하도록 T 세포를 유전적으로 조작하는 방식이 존재한다. TCR-기반 CAR은 이것이 세포외 도메인(예로, TCR 알파 사슬 또는 TCR 베타 사슬의 세포외 도메인), 막통과 도메인 및 TCR 신호전달 요소(예로, CD28 또는 CD137(4-1BB)의 세포질 도메인과 같은 공동-자극 신호전달 요소가 통합되거나 통합되지 않은 CD3 제타 사슬(CD3Z) 또는 CD3 엡실론 사슬(CD3E)의 세포질 도메인을 포함하는 방식으로 생성될 수 있다. 원상태 TCR 대비 TCR-기반 CAR의 하나의 장점은 이것이 CD3Z 및 CDE와 같은 TCR 신호전달 요소를 포함할 수 있고 CD28 및 CD137(4-1BB)과 같은 공동-자극 신호전달 요소와 통합될 수 있다는 것이다.
TCR을 통한 T 세포 활성화(신호 1; 예로, CD3Z- 또는 CD3E 매개된 신호전달) 동안 CD28 공동-자극(신호 2)은 지속된 T 세포 증식을 촉진하는 것으로 나타났다. 활성화 및 공동-자극 기능을 단일 수용체 내로 조합하기 위해, 동일한 분자에서 CD3제타 및 CD28 서열 둘 다로 이루어지는 CAR이 작제될 수 있다. 이러한 IgCD28Z 분자는 세포독성, 증식, 그리고 IL2 및 IFNγ 생산에 있어서 T 세포에서 더 우수한 기능을 보유함이 실증되었다.
항체-기반 CAR(항체-기반 CAR; sFv-CAR)의 세포외 부분은 단일 사슬 Fv 또는 이의 단편으로 구성된다. sFv-CAR과 유사하게, TCR-CAR은 TCR 또는 Fc 수용체의 신호전달 도메인에 연결된, 특정 MHC(HLA) 분자의 맥락에서 TCR 가변 항원 결합 단편(Vα 및 Vβ, 또는 이의 항원 결합 단편)을 포함할 수 있다. TCR-CAR은 2가지 기본 형태: 단일 사슬 TCR-CAR(scTCR-CAR)로, 또는 2 사슬 TCR-CAR(tcTCR-CAR)로 작제될 수 있다. scTCR-CAR에 있어서, TCR Vα 및 Vβ는 둘 다 동일한 단일 사슬 TCR 단백질 내에 존재하는 반면, tcTCR-CAR에서, Vα 및 Vβ는 이종이량체를 형성하는 별도 사슬로 존재한다.
TCR은 동일한 인지체 항원에 대해 유도된 항체에 비해, 이의 인지체 항원(펩티드/MHC 복합체)에 대해 약 100배 내지 1000배 더 낮은 결합 친화도를 가짐이 알려져 있다. 또한, T 세포 수용체의 단일 사슬 포맷은 이러한 항원에 대한 이의 대응하는 모체의 2 사슬 형태의 친화도에 비해, 인지체 항원에 대해 일반적으로 크게 감소된 친화도를 가짐이 보고되었으며, 일부 단일 사슬 T 세포 수용체는 항원 결합 친화도를 완전 소실한다. 키메라 TCR이 포함되는 TCR의 더 높은 결합 친화도는 증식 유도, 표적 세포의 사멸 및 사이토카인 분비의 유도가 포함되는, T 세포 활성화에서 이러한 세포의 기능에 관해, 이러한 수용체를 발현하는 변형된 T 세포의 더 높은 역가와 연관된 것으로 나타났다. 몇몇 보고는 TCR-CAR의 단일 사슬 포맷이 치료 또는 진단 가치가 너무 낮은 결합 친화도를 보유함을 시사하였다. 따라서, 합리적으로 높은 항원 결합 친화도를 갖는 기능적 TCR-CAR을 생성하기 위해, 천연 TCR에 대한 2-사슬 포맷이 단일-사슬 포맷에 비해 유의미한 장점을 보유한다.
핵산 간 재조합은 분자 생물학에서 잘-확립된 현상이다. 참여하는 핵산 서열 간 강력한 서열 상동성이 일어날 것을 필요로 하는 유전적 재조합은 일반적으로 상동성 재조합으로 나타낸다. 대부분의 유전적 녹아웃 전략은 표적화된 녹아웃을 달성하기 위해 상동성 재조합을 채택하는 반면, 특정 시스템에서는 유전적 재조합의 발생이 유전적 조작에 유해하게 영향을 미칠 수 있다. 특히, 상동성 재조합 사례는 벡터, 특히 바이러스 벡터(예로, 아데노바이러스, 레트로바이러스, 아데노-연관 바이러스, 헤르페스 바이러스 등)의 작제 및 생산에 불리하게 영향을 미칠 수 있고, 여기서, 예로 하나 이상의 숙주 세포 및/또는 유기체를 통한 바이러스 벡터의 계대 및/또는 증식 동안, 상동성 재조합이 없는 하나의, 안정한 바이러스 벡터 내에서 고도로 상동성 서열(예로, 동일한 폴리펩티드 서열)을 유지하는 것이 종종 요망될 수 있다.
유사하게 고도로 상동성인 핵산 서열에 의해 인코딩되는 고도로 상동성인 폴리펩티드 서열을 포함하는 2개의 단백질 분자가 가능한 바이러스 재조합 사례를 감소시키는 수단으로서 2-벡터 접근을 사용하여 단일 세포로 형질도입될 수 있다. 예를 들어, 각각 다양한 VaCa 및 VbCb로 구성되지만, 동일한 신호전달 요소 폴리펩티드 서열(예로, CD28 및/또는 CD3Z의 세포질 도메인)을 공유하는 2-사슬 포맷의 TCR-CAR. 각각 2개의 관심 상동성 단백질 중 하나를 인코딩하는, 2개의 상이한 벡터가 별도 VPC로부터 생성될 수 있다. 그러나, 레트로바이러스로 노출된 활성화된 T 세포와 같이 포유류 세포 내로 단일 벡터의 성공적인 형질도입율은 종종 제한된다.
낮은 숙주 세포 형질도입 효율과 연관된 이러한 문제를 극복하기 위한 신규한 접근은 단일 바이러스 벡터 상에서 고도로 상동성인(예로, 동일한) 폴리펩티드를 인코딩하는 2개 이상의 핵산 서열의 전달을 구현하는 것이다. 이러한 접근은 2개 이상의 고도로 상동성인(예로, 동일한) 폴리펩티드 또는 이의 폴리펩티드 도메인을 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 바이러스 벡터 서열을 생산할 수 있도록 허용한다. 바이러스 벡터 서열은, 예로, 숙주 세포에서의 연장된 계대 및/또는 다중 감염, 염색체 통합, 및/또는 절제 사례 동안에도, 이러한 핵산 서열 간 상동성 재조합의 감소된 위험을 보유한다. 이러한 감소된 비율의 상동성 재조합은 적어도 부분적으로, 본원에서 기재된 바와 같은 바이러스 벡터의 합성 동안 유전 코드의 축퇴성 활용에 기인할 수 있다.
또한, 힌지/스페이서 영역은 CAR의 비-항원 결합 세포외 영역으로 구성된다. 힌지/스페이서 영역은 가요성을 제공하거나, 길이를 연장하거나, 이량체화의 발생을 허용하거나, 안정성을 개선함으로써 CAR 기능을 조절한다. 이들 특성은 효과기 세포-표적 세포 상호작용에 영향을 미침으로서, 활성화 신호 강도에 영향을 미치는 것으로 제시되었다. 일반적인 힌지/스페이서 영역은 면역글로불린 Fc, CD8α 및 CD28 스페이서 영역을 사용하였다.
본원에서 개시되는 CAR에 포함될 수 있는 도메인 서열 및 관련된 핵산 서열의 예가 아래에 기재된다.
서열 번호 1. 1G4 a95LY TCR의 알파 사슬(275 aa)
서열 번호 2. 1G4 a95LY TCR의 베타 사슬(311 aa)
서열 번호 3. P2A(19 aa)
서열 번호 4. 1G4 a95LY TCR의 알파 사슬의 Ec 도메인(227 aa):
서열 번호 5. 1G4 a95LY TCR의 베타 사슬의 Ec 도메인(262 aa)
서열 번호 6. 인간 CD28TmCyt(68 aa)
서열 번호 7. 인간 CD3ZCyt(112 aa)
서열 번호 8. 인간 CD3ECyt(55 aa)
서열 번호 9. NT1_aNY-TCR(612 aa)
서열 번호 64. NT1b_Xho_NY-ESO.txt.xprt(612 aa)
서열 번호 10. NT2_aNY-TCR28Z(NYESO1-TCRba28Z_Xho-NY-ESO1 bmu2CD28tmcytCD3Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCD28tmcytCD3Zcyt), 883 aa
서열 번호 11. NT3_aNY-TCR28E(NYESO1-TCRba28E_NY-ESO1bmu2CD28tmcytCD3Ecyt-P2A-1g4TCRa95LYCD28tmcytCD3Ecyt)(769 aa)
서열 번호 12. NT1_aNY-TCR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열(NYESO1-TCRab_Xho-NY-ESO11g4TCRa95LY-P2A-b-Not)
서열 번호 65. NT1b_Xho_NY-ESO1-TCRb-P2A-1g4TCRa95LY-not.txt.xdna
서열 번호 13. NT2_ aNY-TCR28Z를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열
NYESO1-TCRba28Z_Xho-NY-ESO1 bmu2CD28tmcytCD3Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCD28tmcytCD3Zcyt-Not
서열 번호 14. NT3_aNY-TCR28E를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열
NYESO1-TCRba28E_Xho-NY-ESO1 bmu2CD28tmcytCD3Ecyt-P2A-1g4TCRa95LYCD28tmcytCD3Ecyt-Not
서열 번호 15. hCD28TmCytCD3ZCyt(141 aa)
서열 번호 16. hCD28TmCytCD3ZCyt를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열(540 bp)
서열 번호 17. hCD28TmCyt를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열(204 bp)
서열 번호 18. hCD28TmCytCD3ZCyt을 인코딩하는 돌연변이된 뉴클레오티드 서열(mu28TmCyt)(204 bp)
서열 번호 19. 인간 CD3ZCyt를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열(ZCyt), 336 bp
서열 번호 20. 인간 CD3ZCyt를 인코딩하는 돌연변이된 뉴클레오티드 서열(muZCyt), muhCD3ZCyt, 336 bp
서열 번호 21. hCD28TmCytCD3ZCyt를 인코딩하는 돌연변이된 뉴클레오티드 서열(mu28TmCytmuCyt)muhCD28TmCytmuCD3ZCyt, 540 bp
서열 번호 22. 인간 CD3ECyt_NM_000733.1의 뉴클레오티드 서열, (165 bp)
서열 번호 23. BspE 1 부위를 손상시키기 위해 위치 119에 단일 침묵 뉴클레오티드 돌연변이(G에서 C로)를 갖는 인간 CD3ECyt_NM_000733.1의 뉴클레오티드 서열, (165 bp)
서열 번호 24. 침묵 돌연변이된 인간 CD3ECyt_NM_000733.1의 뉴클레오티드 서열, 편집됨, 165 bp
서열 번호 25. 인간 NY-ESO-1의 잔기 157 내지 165에 대응하는 인간 NY-ESO-1 펩티드(NY-ESO-1:157-165)(9 aa)
서열 번호 26. CD28pec(40 aa)
서열 번호 27. 인간 CD28 Tm
서열 번호 28. 인간 CD28 Cyt
서열 번호 29. 인간 4-1BBCyt
서열 번호 30. CD8힌지.txt.xprt(46 aa)
서열 번호 31. CD8Tm_aa 181-20.txt.xprt(26 aa)
서열 번호 32. NT4_NYESO1-TCRbaBBZ_Xho-NY-ESO1 bmuCD8tmBBcyt CD3Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCCD8tmBBcytZcyt-Not.txt.xprt, (883 aa)
서열 번호 33. NT5_Design_ NYE.txt.xprt(885 aa)
서열 번호 34. NT6_NYESO1-TCRb.txt.xprt(967 aa)
서열 번호 35. NT21_.txt.xprt(883 aa)
서열 번호 36. NT22_.txt.xprt(771 aa)
서열 번호 37. NT23_.txt.xprt(884 aa)
서열 번호 38. NT24_.txt.xprt(882 aa)
서열 번호 39. NT25_.txt.xprt(965 aa)
서열 번호 40. NT26_.txt.xprt(1059 aa)
서열 번호 41. NT27_.txt.xprt(859 aa)
서열 번호 42. hCD28_Human CD28_complete cds_mRNA_BC093698.1.txt.xdna의 pEc의 뉴클레오티드 서열(120 bp)
서열 번호 43. mu2 hCD28pEc_Human CD28_complete cds_mRNA_BC093698.1.txt.xdna의 43 nt(120 bp)
서열 번호 44. CD28Tm_human CD28_BC093698.1.txt.xdna의 뉴클레오티드 서열(81 bp)
서열 번호 45. mu2CD28Tm_human CD28_BC093698.1.txt.xdna의 뉴클레오티드 서열(81 bp)
서열 번호 46. hCD28Cyt.txt.xdna의 뉴클레오티드 서열(123 bp)
서열 번호 47. mu2hCD28Cyt.txt.xdna의 뉴클레오티드 서열(123 bp)
서열 번호 48. design_h4-1BBCyt.xdna의 뉴클레오티드 서열(126 bp)
서열 번호 49. design_muh41BBCyt.xdna의 뉴클레오티드 서열(126 bp)
서열 번호 50. CD8힌지의 뉴클레오티드 서열(138 bp)
서열 번호 51. muCD8힌지의 뉴클레오티드 서열(138 bp)
서열 번호 52. H_CD8A_NM_001768.4.xdna의 CD8Tm_aa 181-206의 뉴클레오티드 서열(78 bp)
서열 번호 53. MuCD8Tm의 뉴클레오티드 서열, 78 bp
H_CD8A_NM_001768.4의 MuCD8Tm_aa 181-206
서열 번호 54. NT4_Design_NYESO1-TCRbaBBZ_Xho-NY-ESO1 bmuCD8tmBBcytCD3Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCCD8tmBBcytZcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
서열 번호 55. NT5_Design_ NYESO1-TCRbaCD28tmBBZ_Xho-NY-ESO1 bmu2CD28tmBBcytCD3Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCD28tmBBcytCD3Zcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
서열 번호 56. NT6_NYESO1-TCRba28BBZ_Xho-NY-ESO1 bmu2CD28tmcytBBcytCD3Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCD28tmcytBBcytCD3Zcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
서열 번호 57. NT21_NT2-4h1_NYESO1-TCRb28tmcytZa8tmBZh1_Xho-NY-ESO1 bmu2CD28tmcytCD3Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCD8tmBBcytCD3Zcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
서열 번호 58. NT22_NT2-4h2_NYESO1- TCRb28tmcytZa8tmBh2_Xho-NY-ESO1 bmu2CD28tmcytCD3Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCD8tmBBcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
서열 번호 59. NT23_NT2-5h1_ NYESO1-TCRb28tmcytZa28tmBZh1_Xho-NY-ESO1 bmu2CD28tmcytCD3Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCD28tmBBcytCD3Zcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
서열 번호 60. NT24_NT2-4h3_aNY-TCR-CAR b8tm28cytZa8tmBBcytZ_Xho-NY-ESO1 bmuCD8tmmu2CD28cytmuCD3Zcyt-linkerP2A-1g4TCRa95LYCD8tmBBcytZcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
서열 번호 61. NT25_aNY-TCR-CAR b8tm28cytcyt-a8tmBBcytcytZ_Xho-NY-ESO1 bmu2CD8tmCD28cytmu2CD28cytmu2CD3Zcyt- linkerP2A-1g4TCRa95LYCD8tmmuBBcytBBcytZcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
서열 번호 62. NT26_aNY-TCR-CARb8h28pectmcytZa8h28pectmcytZ_Xho-NY-ESO1 bmu2CD8hmu2CD28pectmcytmu2Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCD8hCD28pectmcytZcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
서열 번호 63. NT27_NT2b-4h1_aNY-TCR-CAR bCD8h28pectmcytZa8tmBBcyt_Xho-NY-ESO1 bmu2CD8hmu2CD28pectmcytmu2Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCD8tmBBcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
조성물 및 키트
하나의 양태에서, 본 개시는 대상체의 면역계를 조절하기 위해 상술된 바와 같은 키메라 항원 수용체 또는 이의 사슬을 발현하는 복수의 유전적으로 변형된 림프구를 포함하는 조성물을 제공한다.
다양한 림프구가 본 발명에서 사용될 수 있다. 림프구의 예에는 T 세포, B 세포, NK 세포, 대식구, 호중구, 수지상 세포, 비만 세포, 호산구, 및 호염기구가 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 림프구는 CD34 조혈 줄기 세포, 배아 줄기 세포, 또는 유도된 다능성 줄기 세포로부터 유래된다. 림프구는 자가, 동종이계, 동계, 또는 이계일 수 있다. 일부 구현예에서, 림프구는 인간 림프구이다.
일부 구현예에서, 림프구는 말초혈 림프구(PBL)이다. 일부 구현예에서, 림프구는 종양-침윤 림프구(TIL)일 수 있다. 일부 구현예에서, 림프구는 키메르(chimer) 항원 수용체를 발현할 수 있다. 일부 구현예에서, 림프구는 재조합 T 세포 수용체를 발현할 수 있다. CAR 또는 TCR은 관심 암 항원에 결합할 수 있다.
이러한 암 및/또는 종양 항원의 예에는 비제한적으로, 예로, 사이클린-의존적 키나제-4, β-카테닌, 카스파제-8, MAGE-1, MAGE-3, 티로시나제, 표면 Ig 이디오자이프(idiogype), Her-2/neu, MUC-1, HPV E6, HPV E7, CD5, 개별특이형, CAMPATH-1, CD20, CEA, 뮤신-1, 루이스(Lewis)x, CA-125, EGFR, p185HER2, IL-2R, FAP, Tenascin(테나신), 메탈로프로티나제, phCG, gp100 또는 Pmell7, HER2/neu, CEA, gp100, MART1, TRP-2, 멜란-A, NY-ESO-1, MN(gp250), 개별특이형, MAGE-1, MAGE-3, 티로시나제, 텔로머라제, MUC-1 항원, 및 생식 세포-유래 종양 항원, 혈액 그룹 항원, 예를 들어, Lea, Leb, LeX, LeY, H-2, B-1, B-2 항원이 포함된다.
특정 구현예에서, 하나를 초과하는 암 및/또는 종양 항원이 동일한 CAR-발현 T 세포에 의해 결합될 수 있다; 예를 들어, MAGE 항원에 대한 T 세포의 하나의 CAR의 결합은 멜라닌 A, 티로시나제, 또는 gp100과 같은 또 다른 항원에 대한 T 세포의 또 다른 CAR의 결합과 조합될 수 있다. 예를 들어, CD20은 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 면역치료 항체에 대해 매우 효과적인 표적으로 증명된, 악성 및 비-악성 B 세포의 표면 상에서 확인되는 범 B 항원이다. 이에 관해, CD2, CD3, CD5, CD6 및 CD7과 같은 범 T 세포 항원이 또한 본 발명의 의미 내에서 종양-연관 항원을 포함한다. 또 다른 예시적인 종양-연관 항원은 비제한적으로 MAGE-1, MAGE-3, MUC-1, HPV 16, HPV E6 & E7, TAG-72, CEA, L6-항원, CD19, CD22, CD37, CD52, HLA-DR, EGF 수용체 및 HER2 수용체를 포함한다. 여러 경우 각각의 이들 항원에 대한 면역반응성 항체(및/또는 면역반응성 항원-결합 단편)는 문헌에 보고되었다.
구현예에서, 키메라 항원 수용체의 2개 사슬은 하나의 핵산 트랜스유전자에 의해 인코딩된다. 2개 사슬은 자가-절단 펩티드 서열에 의해 연결될 수 있다. 대안적으로, 2개 사슬을 인코딩하는 2개 서열은 2개 사슬이 별도로 번역될 수 있도록 IRES를 포함하는 핵산 서열을 통해 연결된다. 트랜스유전자 발현은 구성적으로 활성화된 프로모터에 의해 또는 유도성 프로모터에 의해 조절될 수 있다. 일부 구현예에서, 트랜스유전자 발현은 림프구의 활성화 상태에 의해 유도될 수 있다. 특히, 트랜스유전자는 통합-적격 감마-레트로바이러스 또는 렌티바이러스, DNA 전위 등을 통해 림프구에 도입될 수 있다.
상술된 유전적으로 변형된 림프구는 투여에 적합한 약학 조성물 내에 포함될 수 있다. 약학 조성물은 일반적으로 대상체에 대한 투여에 적합한 형태로 실질적으로 단리된/정제된 림프구 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 부분적으로 투여되는 특정 조성물에 의해서 뿐만 아니라 조성물을 투여하기 위해 사용되는 특정 방법에 의해 결정될 수 있다. 약학 조성물은 일반적으로 미국 식약처의 모든 의약품의 제조 및 품질관리에 관한 기준(Good Manufacturing Practice (GMP)) 규정을 충분히 준수하여 제형화된다.
조성물, 담체, 희석제, 및 시약에 대해 언급되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 상호 교환적으로 사용되며 조성물의 투여를 금지할 정도로 요망되지 않는 생리적 효과를 생산하지 않고 대상체에 또는 대상체 상에 투여할 수 있는 물질이 포함된다. 예를 들어, "약학적으로 허용 가능한 부형제"에는 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 요망되는 약학 조성물 제조에서 유용한 부형제가 포함되며, 수의학 용도를 위해서뿐만 아니라 인간 약학 용도를 위해 허용 가능한 부형제가 포함된다.
이러한 담체 또는 희석제의 에에는 비제한적으로 물, 식염수, 링거 용액, 덱스트로스 용액, 및 5% 인간 혈청 알부민이 포함된다. 약학 활성 성분에 대한 이러한 매질 및 화합물의 사용은 당분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 화합물이 개시되는 조성물과 비상용성인 경우를 제외하고, 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 일부 구현예에서, 항암제 또는 항종양제와 같은 제2 치료제가 또한 약학 조성물 내에 포함될 수 있다.
주사 용도에 적합한 약학 조성물에는 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 포함된다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체에는 생리 식염수, 정균수, Cremophor EL™(BASF, Parsippany, N.J.) 또는 인산염-완충 식염수(PBS)가 포함된다. 모든 경우, 조성물은 멸균이어야 하며 용이한 주사 가능성이 존재하는 정도까지 유체여야 한다. 이는 제조 및 보관 조건 하에 안정해야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보호되어야 한다. 담체는, 예로, 물, 에탄올, 폴리올(예로, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예로, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물에는 상술된 바와 같은 유전적으로 변형된 림프구 및 임의로 동결-보호제(예로, 글리세롤, DMSO, PEG)가 포함된다.
본원에서 기재된 조성물 또는 약학 조성물은 키트에서 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 키트에는 (a) 조성물을 함유하는 용기 및 임의로 (b) 정보 자료가 포함된다. 정보 자료는 본원에서 기재된 방법 및/또는 치료 이익을 위한 제제의 사용에 관한 설명, 지시, 마케팅 또는 기타 자료일 수 있다. 예를 들어, 키트에는 제조, 사용될 치료 요법, 및 투여 기간에 대한 지시가 포함될 수 있다. 하나의 구현예에서, 키트에는 또한 추가 치료제(예로, 체크포인트 조절제)가 포함된다. 키트는 각각 상이한 시약을 갖는, 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트에는 조성물을 함유하는 제1 용기 및 추가 치료제를 위한 제2 용기가 포함된다.
용기에는 약학 조성물의 단위 투여량이 포함될 수 있다. 조성물에 부가하여, 키트에는 용매 또는 완충액, 아주반트, 안정화제, 또는 보존제와 같은 다른 구성분이 포함될 수 있다. 키트에는 임의로 조성물의 투여에 적합한 장치, 예로, 주사기 또는 다른 적합한 전달 장치가 포함된다. 장치는 하나 또는 두 제제가 사전-로딩되어 제공될 수 있거나 비었지만 로딩에 적합할 수 있다.
조성물을 제조하는 방법
일반적으로, 본 발명의 실시는, 달리 나타내지 않는 한, 화학, 분자 생물학, 재조합 DNA 기술, PCR 기술, 면역학(예로, 항체 기술), 발현 시스템(예로, 무세포 발현, 파지 디스플레이, 리보좀 디스플레이, 및 PROFUSION), 및 당분야 기술 수준 내이고 문헌에서 설명되는 임의의 필요한 세포 배양의 통상적 기법을 채택한다. 본 발명의 특정 양태가 재조합 RNA 레트로바이러스(예로, 렌티바이러스 HIV-2, SIV 등)의 조성물 및 용도에 관한 것이지만, 분자 클로닝이 프로바이러스 DNA 클론을 사용하여 수행되고, 이에 따라 표준 클로닝 기법의 사용을 허용할 수 있다. 합성 올리고데옥시뉴클레오티드에 의한 시험관내 부위-유도 돌연변이화가 당분야에 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다. 유전적 융합, 특히 본 발명의 융합 단백질, 예로 CAR의 합성에서의 사용은 당분야에서-인식되는 방법, 예로, PCR 증폭 동안 융합 프라이머(임의로 돌연변이유발성임)의 사용에 일반적으로 의존하는 유전자 SOE(중복 연장에 의한 스플라이싱) 방법에 의해 제조될 수 있다(Horton 등 1989 Gene 77: 61-68; U.S. 특허 번호 5,023,171). PCR 기법에 의한 DNA 단편의 효소적 증폭은 제조업체 사양에 따라 DNA 열 사이클러를 사용하여 수행될 수 있다.
뉴클레오티드 서열의 확인은 시퀀싱에 의해 수행될 수 있다. 상동성 재조합 사례가 본 발명의 단일 벡터 내에 함유되었고 여전히 그럴 수 있는 2개의 상동성 폴리펩티드 간에 발생하였는지의 확인은 비제한적으로 노던 블롯 및/또는 RT-PCR 방법(예로, 단리된 레트로바이러스 게놈 내에서 직접 평가되는 경우), 서던 블롯 및/또는 PCR 방법(예로, 통합된 레트로바이러스 벡터를 포함하는 숙주 세포 게놈 DNA 상에서 평가되는 경우), 및 SDS-PAGE에 이어 웨스턴 블롯 및/또는 면역침전에 이어 SDS-PAGE 및 표지된 폴리펩티드의 검출(예로, 상동성 폴리펩티드가 식별 가능한 크기이고/이거나 구별 가능한 도메인, 특성 및/또는 에피토프를 함유하는 경우)이 포함되는, 임의의 당분야에서-인식되는 방법에 의해 수행될 수 있다.
일부 구현예에는 축퇴 코돈을 포함하는 2개 이상의 동일한 또는 고도로 상동성인 분자를 인코딩하는 레트로바이러스 벡터의 생성이 관여된다. 가능한 DNA 재조합 사례를 감소시키기 위해 침묵 돌연변이 접근을 채택하는 축퇴 코돈을 포함하는 2개 이상의 동일한 또는 고도로 상동성인 분자를 인코딩하는 레트로바이러스 벡터를 생성하는 방법은, 예로, US 특허 번호 9,206,440 및 문헌(Im EJ 등, Recombination-deletion between homologous cassettes in retrovirus is suppressed via a strategy of degenerate codon substitution. Molecular Therapy - Methods & Clinical Development (2014) Article number: 14022))에서 이전에 기재되었다. 참고문헌이 참조로 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 상술된 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 방법은 (a) 복수의 림프구를 제공하는 단계; (b) 복수의 림프구에 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 핵산 분자를 도입하여 복수의 유전적으로 조작된 림프구를 수득하는 단계; 및 (c) 세포 배양 배지에서 복수의 유전적으로 조작된 림프구를 증식시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법에는 (a) 복수의 림프구를 제공하는 단계; (b) 복수의 림프구에 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 제1 핵산 분자 및 제2 핵산 분자를 각각 도입함으로써, 복수의 유전적으로-조작된 림프구를 수득하는 단계; 및 (c) 세포 배양 배지에서 복수의 유전적으로 조작된 림프구를 증식시키는 단계가 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 방법에는 제1 핵산을 도입하는 단계에 이어 세포 배양 배지에서 복수의 제1 림프구를 증식시키는 단계 또는 제2 핵산을 도입하는 단계에 이어 세포 배양 배지에서 복수의 제2 림프구를 증식시키는 단계가 추가로 포함될 수 있다.
상술된 림프구의 종양-특이적인 유전적으로 변형된 하위세트의 조성물을 수득하는 방법은 시험관내 또는 생체외 수행될 수 있다. 보다 구체적 형태의 방법은 PCT/EP2018/080343에 개시된 바와 같을 수 있고, 그 내용은 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
용어 "배양하는" 또는 "증식시키는"은 이들이 증식하고 노화를 회피할 수 있는 조건 하의 세포 유지 또는 배양을 나타낸다. 예를 들어, 세포는 임의로 하나 이상의 성장 인자를 함유하는 배지, 즉 성장 인자 칵테일에서 배양될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포 배양 배지는 정의된 세포 배양 배지이다. 세포 배양 배지에는 신항원 펩티드가 포함될 수 있다. 안정한 세포주가 세포의 연속된 증식을 허용하기 위해 확립될 수 있다.
림프구
림프구의 증식 및 유전적 변형 전에, 대상체로부터 림프구 원천이 수득된다. 림프구는 말초혈 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 가슴샘 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 가슴막 삼출액, 비장 조직, 및 종양이 포함되는 몇몇 원천으로부터 수득될 수 있다. 본원에서 기재된 바와 같이, 당분야에서 이용 가능한 임의의 수의 림프구 세포주가 사용될 수 있다. 림프구는 Ficoll™ 분리와 같은, 당업자에게 알려진 임의의 수의 기법을 사용하여 대상체로부터 수집된 혈액 단위로부터 수득될 수 있다. 개체의 순환 혈액 세포는 성분채집술에 의해 수득될 수 있다. 성분채집술 산물은 전형적으로, T 림프구, 단핵구, 과립구, B 림프구, 다른 유핵 백혈구, 적혈구, 및 혈소판이 포함되는 림프구를 함유한다. 성분채집술에 의해 수확된 세포는 혈장 분획을 제거하고 세포를 후속 가공 단계에 적합한 완충액 또는 배지에 배치하기 위해 세척될 수 있다. 세포는 PBS로 세척될 수 있다. 대안적으로, 세척 용액에는 칼슘이 부재할 수 있고 마그네슘이 부재할 수 있거나 모두는 아니어도, 여러 2가 양이온이 부재할 수 있다. 당업자가 용이하게 이해할 바와 같이, 세척 단계는 제조업체의 지시에 따라 반자동 연속류 원심분리(예로, Cobe 2991 세포 프로세서, Baxter CytoMate, 또는 e1Haemonetics Cell Saver 5)를 사용하는 것과 같은, 당업자에게 알려진 방법에 의해 달성될 수 있다. 세척 후, 세포는, 예를 들어, Ca2+ 비함유, PBS Mg2+ 비함유, 플라즈마라이트 A, 또는 완충액을 포함하거나 포함하지 않는 다른 식염수 용액과 같은 다양한 생체적합성 완충액에서 재현탁될 수 있다. 대안적으로, 성분채집술 샘플의 요망되지 않는 성분은 제거될 수 있고 세포는 배양 배지에서 직접 재현탁될 수 있다.
본원에서 기재된 바와 같이, 림프구는 적혈구의 용해 및 단핵구의 고갈에 의해, 예를 들어 PERCOLL 구배를 통한 원심분리에 의해 또는 역류 원심분리 정화에 의해 말초혈로부터 단리될 수 있다. 필요한 경우, T 림프구(즉, Cd3+, CD28+, CD4+, CD8+, CD45RA+ 또는 CD45RO+ T 림프구)와 같은 특정 하위집단 림프구는 양성 또는 음성 선택 기법에 의해 추가 단리될 수 있다. 예를 들어, T 림프구는 요망되는 T 림프구의 양성 선택을 위해 충분한 시기(즉, 30분 내지 24시간) 동안, DYNABEADS M-450 CD3/CD28 T와 같은 콘주게이션된 항-CD3/항-CD28 비드(즉, 3x28)와의 인큐베이션에 의해 단리될 수 있다. 백혈병을 갖는 환자로부터의 T 림프구의 단리를 위해, 24시간과 같은 더 긴 인큐베이션 시간은 세포 성능을 증가시킬 수 있다. 더 긴 인큐베이션 시간은 종양 조직으로부터의 또는 면역손상된 개체로부터의 TIL의 단리와 같이, 다른 세포 유형 대비 T 림프구가 거의 없는 임의의 상황에서 T 림프구를 단리하기 위해 사용될 수 있다. 당업자는 다회 선택이 또한 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 선택 절차를 수행하고 활성화 및 증식 공정에서 "선택되지 않은" 세포를 사용하는 것이 요망될 수 있다. "선택되지 않은" 세포는 또한 새로운 회의 선택을 거칠 수 있다.
음성 선택에 의한 림프구(예로, T 림프구) 집단의 농축은 음성적으로 선택된 세포에 있어서 고유한 표면 마커에 대해 유도된 항체 조합으로 수행될 수 있다. 하나의 방법은 음성적으로 선택된 세포에 존재하는 세포 표면 마커에 대해 유도된 모노클로날 항체 칵테일을 사용하는 음성 자기 면역 접착 또는 유세포 측정에 의한 세포의 정렬 및/또는 선택이다. 예를 들어, 음성 선택에 의해 CD4+ 세포를 농축하기 위해, 모노클로날 항체에는 전형적으로 CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR, 및 CD8에 대한 항체가 포함된다. 대안적으로, 조절 T 림프구는 항-C25 콘주게이트 비드 또는 다른 유사한 선택 방법에 의해 고갈된다.
자극을 위한 림프구는 또한 세척 단계 후에 냉동될 수 있다. 이론에 구애받고자 하지 않고, 냉동 및 후속 해동 단계는 과립구 및, 어느 정도까지, 단핵구를 세포 집단에서 제거함으로써 보다 균일한 산물을 제공한다. 혈장 및 혈소판을 제거하는 세척 단계 후, 세포는 냉동 용액에 현탁될 수 있다. 여러 용액 및 냉동 파라미터가 당분야에 알려져 있고 상기 맥락에서 유용할 것이지만, 하나의 방법에는 20% DMSO 및 8% 인간 혈청 알부민을 함유하는 PBS, 또는 10% 덱스트란 40 및 5% 덱스트로스 인간 알부민 및 7.5% DMSO 또는 31.25% 플라즈마라이트(Plasmalyte) A, 31.25% 덱스트로스 5%, 0.45% NaCl, 10% 덱스트란 40 및 5%의 덱스트로스, 20% 인간 혈청 알부민 및 7.5%의 DMSO를 함유하는 배양 배지 또는 예를 들어 헤스판(Hespan) 및 플라즈마라이트 A를 함유하는 다른 적합한 세포 냉동 배지의 사용이 관여된다. 이어서 세포는 분당 1℃의 속도로 -80℃에서 냉동되고 액체 질소 보관 탱크의 증기상에 보관될 수 있다. 다른 제어되는 냉동 방법뿐만 아니라 -20℃에서 또는 액체 질소에서의 제어되지 않는 즉시 냉동이 사용될 수 있다.
냉동보존된 세포는 본원에서 기재된 바와 같이 해동되고 세척될 수 있고 본 발명의 방법을 사용하여 활성화 후 실온에서 1시간 동안 방치하며 둘 수 있다. 본원에서 기재된 바와 같이, 림프구는 이후 증식되고, 냉동되고, 사용될 수 있다. 본원에서 기재된 바와 같이, 샘플은 본원에서 기재된 바와 같이 특정 질환의 진단 직후, 그러나 임의의 치료 전에 환자로부터 수집될 수 있다. 세포는 비제한적으로 나탈리주맙, 에팔리주맙, 항바이러스제, 화학치료법, 방사선, 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 및 FK506과 같은 면역억제제, 항체 또는 CAMPATH와 같은 다른 면역제거제, 항-CD3 항체, 사이톡산, 플루다라빈, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀산, 스테로이드, FR901228, 및 조사와 같은 제제로의 치료가 포함되는 임의의 수의 관련 치료 방식 전에 대상체의 혈액 샘플 또는 성분채집술로부터 단리될 수 있다. 이들 약물은 칼슘-의존적 칼시뉴린 포스파타제(예로, 시클로스포린 및 FK506)를 억제하거나 성장 인자(라파마이신)에 의해 유도되는 신호전달에 중요한 p70S6 키나제를 억제한다(Liu 등, Cell 66: 807-815, 1991; Henderson 등, Immun 73: 316-321, 1991, Bierer 등, Curr. Opin. Immun., 5: 763-773, 1993). 세포는 환자로부터 단리되고 골수 또는 줄기 세포 이식편, 플루다라빈, 방사선치료법 외부 빔(XRT), 사이클로포스파미드와 같은 화학치료제, 또는 OKT3 또는 CAMPATH와 같은 항체를 사용하는 T 림프구 제거를 포함하는 치료법과 함께(예로, 전에, 동시에 또는 후에) 이후 사용을 위해 냉동될 수 있다. 본원에서 기재된 바와 같이, 세포는 전에 단리될 수 있고, CD20, 예를 들어, 리툭산(Rituxan)과 반응하는 제제와 같은 B 림프구의 제거를 포함하는 치료법 후에 치료에서의 이후 사용을 위해 냉동될 수 있다.
요망되는 트랜스유전자를 발현하기 위한 림프구의 유전적 변형 전에 또는 후에, 림프구는, 예를 들어, U.S. 특허 6,352,694; 6,534,055; 6,905,680; 6,692,964; 5,858,358; 6,887,466; 6,905,681; 7,144,575; 7,067,318; 7,172,869; 7,232,566; 7,175,843; 5,883,223; 6,905,874; 6,797,514; 6,867,041; 및 US 특허 출원 20060121005에 기재된 것들과 같은 방법을 사용하여 일반적으로 활성화되고 증식될 수 있다.
벡터
트랜스유전자는 다양한 방법을 사용하여 림프구 세포 내로 도입될 수 있다. 이들 방법에는 비제한적으로 통합-적격 감마-레트로바이러스 또는 렌티바이러스를 사용하는 세포의 형질도입, 및 DNA 전위가 포함된다.
매우 다양한 벡터가 트랜스유전자의 발현을 위해 사용될 수 있다. 세포를 감염시키거나 수용체-매개 세포내이입을 통해 세포에 들어가고, 숙주 세포 게놈 내로 통합되고 바이러스 유전자를 안정적이고 효율적으로 발현하는 특정 바이러스의 능력은 이들을 외래 핵산의 세포 내로의 전달을 위해 매력적인 후보로 만들었다. 따라서, 특정 구현예에서, 바이러스 벡터가 하나 이상의 트랜스유전자 또는 이의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 발현을 위해 숙주 세포 내로 도입하기 위해 사용된다. 바이러스 벡터는 하나 이상의 제어 서열, 예를 들어, 프로모터에 작동 가능하게 연결된 하나 이상의 트랜스유전자 또는 이의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 바이러스 벡터는 제어 서열을 함유하지 않을 수 있고 대신에 트랜스유전자 또는 이의 단편의 발현을 유도하기 위해 숙주 세포 내에서 제어 서열에 의존할 것이다. 핵산을 전달하기 위해 사용될 수 있는 바이러스 벡터의 비제한적 예에는 아데노바이러스 벡터, AAV 벡터, 및 레트로바이러스 벡터가 포함된다.
예를 들어, 아데노-연관 바이러스(AAV)는 발현을 위해 숙주 세포 내로 하나 이상의 트랜스유전자 또는 이의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 도입하기 위해 사용될 수 있다. AAV 시스템은 이전에 기재되었으며 일반적으로 당분야에 잘 알려져 있다(Kelleher and Vos, Biotechniques, 17(6):1110-7, 1994; Cotten 등, Proc Natl Acad Sci USA, 89(13):6094-6098, 1992; Curiel, Nat Immun, 13(2-3):141-64, 1994; Muzyczka, Curr Top Microbiol Immunol, 158:97-129, 1992). rAAV 벡터의 생성 및 사용에 관한 상세사항은, 예를 들어, U.S. 특허 번호 5,139,941 및 4,797,368에 기재되어 있으며, 각각 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, 레트로바이러스 발현 벡터는 발현을 위해 숙주 세포 내로 하나 이상의 트랜스유전자 또는 이의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 도입하기 위해 사용될 수 있다. 이들 시스템은 이전에 기재되었으며 당분야에 일반적으로 잘 알려져 있다(Nicolas and Rubinstein, In, Rodriguez and Denhardt, eds., Stoneham: Butterworth, pp. 494-513, 1988; Temin, In: Gene Transfer, Kucherlapati (ed.), New York: Plenum Press, pp. 149-188, 1986). 포유류 세포에서 진핵생물 발현을 위한 벡터의 예에는 AD5, pSVL, pCMV, pRc/RSV, pcDNA3, pBPV 등, 및 CMV, SV40, EF-1, UbC, RSV, ADV, BPV, 및 β-액틴과 같은 프로모터를 사용하는 백시니아 바이러스, 아데노-연관 바이러스, 헤르페스 바이러스, 레트로바이러스 등과 같은 바이러스 시스템으로부터 유래되는 벡터가 포함된다.
레트로바이러스 및 적절한 패키징 세포주의 조합이 또한 용도를 찾을 수 있고, 여기서 캡시드 단백질은 표적 세포를 감염시키기 위해 기능적일 것이다. 보통, 세포 및 바이러스는 배양 배지에서 적어도 약 24시간 동안 인큐베이션될 것이다. 이어서 세포는 일부 적용에서 짧은 기간 동안, 예로, 24~73시간, 또는 적어도 2주 동안 배양 배지에서 성장하도록 둔 후, 분석 전에 5주 이상 동안 성장하도록 둘 수 있다. 일반적으로 사용되는 레트로바이러스 벡터는 "결함성"이다, 즉 생산성 감염을 위해 요구되는 바이러스 단백질을 생산할 수 없다. 벡터의 복제는 패키징 세포주에서의 성장을 필요로 한다. 레트로바이러스의 숙주 세포 특이성은 외피 단백질, env(p120)에 의해 결정된다. 외피 단백질은 패키징 세포주에 의해 제공된다. 외피 단백질은 동종숙주역, 양생 및 이종숙주역의 적어도 3개 유형이다. 동종숙주역 외피 단백질, 예로, MMLV으로 패키징된 레트로바이러스는 대부분의 쥣과 및 래트 세포 유형을 감염시킬 수 있다. 동종숙주역 패키징 세포주에는 BOSC23이 포함된다. 양생 외피 단백질, 예로, 4070A를 보유하는 레트로바이러스는 인간, 개, 및 마우스가 포함되는 대부분의 포유류 세포 유형을 감염시킬 수 있다. 양생 패키징 세포주에는 PA12 및 PA317이 포함된다. 이종숙주역 외피 단백질, 예로, AKR env로 패키징된 레트로바이러스는 쥣과 세포를 제외하고, 대부분의 포유류 세포 유형을 감염시킬 수 있다. 벡터에는, 예로, Cre/Lox와 같은 재조합효소 시스템, 또는 예로, 헤르페스바이러스 TK, BCL-xs 등과 같은 선택적 독성을 허용하는 유전자를 포함시킴으로써, 이를 발현하는 세포가 파괴되는 세포를 사용하여, 이후 제거되어야 하는 유전자가 포함될 수 있다. 적합한 유도성 프로모터는 전달감염된 세포 또는 이의 자손인 요망되는 표적 세포 유형에서 활성화된다.
유용한 벡터의 비제한적 예에는 레트로바이러스 벡터 SFG.MCS, 및 헬퍼 플라스미드 RD114, Peg-Pam3(Arber 등 J Clin Invest 2015 Jan 2; 125(1): 157-168), 렌티바이러스 벡터 pRRL, 및 헬퍼 플라스미드 R8.74 및 pMD2G(예로, Addgene 플라스미드 #12259)가 포함된다. 일부 구현예에서, 슬리핑 뷰티(Sleeping Beauty) 트랜스포존 시스템이 사용될 수 있다(Deniger 등 2016 Mol Ther. Jun;24(6):1078-1089). 일부 구현예에서, 트랜스유전자는 이것이 작은 개구를 통해 통과함에 따라 세포의 변형, 세포막의 손상 및 물질이 세포 내로 삽입될 수 있도록 하는 허용, 예를 들어, 전기천공(Xiaojun 등 2017 Protein Cell, 8(7): 514-526), 또는 Cell Squeeze® 방법을 통해 세포 내로 도입될 수 있다. 트랜스유전자를 인코딩하는 RNA의 이러한 전기천공 방법은 조작된 세포의 독성 및 다른 요망되지 않는 효과를 제한할 수 있는 세포에서의 이러한 트랜스유전자의 일시적 발현을 허용한다(Barrett 등 2011 Hum Gene Ther. Dec; 22(12): 1575-1586).
숙주 세포 내로 폴리뉴클레오티드를 도입하는 물리적 방법에는 칼슘 포스페이트 침전, 지질감염, 입자 충격, 마이크로주입, 전기천공 등이 포함된다. 외인성 벡터 및/또는 핵산을 포함하는 세포를 생산하는 방법은 당분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌(Sambrook 등 (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York))을 참고한다.
폴리뉴클레오티드를 숙주 세포 내로 도입하기 위한 화학적 수단에는 거대분자 복합체, 나노캡슐, 마이크로스피어, 비드, 및 수중유 에멀젼, 마이셀, 혼합 마이셀, 및 리포좀이 포함되는 지질-기반 시스템과 같은 콜로이드성 시스템이 포함된다. 시험관내 및 생체내 방출 비히클로서 사용하기 위한 예시적인 콜로이드성 시스템은 리포좀(예로, 인공 막 소포)이다.
비-바이러스 전달 시스템이 사용되는 경우, 예시적인 전달 비히클은 리포좀이다. 지질 제형의 사용이 숙주 세포 내로의 핵산 도입을 위해 고려된다(시험관내, 생체외, 또는 생체내). 또 다른 양태에서, 핵산은 지질과 연관될 수 있다. 지질과 연관된 핵산은 리포좀의 수성 내부에 캡슐되거나, 리포좀의 지질 이중층 내에 분산되거나, 리포좀 및 올리고뉴클레오티드 둘 다와 연관되는 결합 분자를 통해 리포좀에 결합되거나, 리포좀과의 복합체로, 리포좀에 포획되거나, 지질을 함유하는 용액 중에 분산되거나, 지질과 혼합되거나, 지질과 조합되거나, 지질, 내용물로 또는 마이셀과의 복합체로, 현탁액으로 함유되거나, 달리 지질과 연관될 수 있다. 지질, 지질/DNA 또는 지질/발현 벡터와 연관되는 조성물은 용액 중 임의의 특정 구조로 제한되지 않는다. 예를 들어, 이들은 이중층 구조로, 마이셀로서, 또는 "붕괴된" 구조로 존재할 수 있다. 이들은 또한 용액 중에 단순 분산되어, 가능하게는 크기 또는 형태가 균일하지 않은 응집물을 형성할 수 있다. 지질은 천연 또는 합성 지질일 수 있는 지방 성분이다. 예를 들어, 지질에는 세포질에서 자연 발생하는 지방 액적뿐만 아니라 지방산, 알코올, 아민, 아미노 알코올, 및 알데하이드와 같은 장쇄 지방족 탄화수소 및 이의 유도체를 함유하는 화합물 클래스가 포함된다.
사용하기 위해 적합한 지질은 상업적 원천으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 디미리스틸 포스파티딜콜린("DMPC")은 Sigma, St. Louis, MO로부터 수득될 수 있고; 디세틸포스페이트("DCP")는 K & K Laboratories(Plainview, NY)로부터 수득될 수 있고; 콜레스테롤("Choi")은 Calbiochem-Behring으로부터 수득될 수 있고; 디미리스틸 포스파티딜글리세롤("DMPG") 및 기타 지질은 Avanti Polar Lipids, Inc. (Birmingham, AL)로부터 수득될 수 있다. 클로로포름 또는 클로로포름/메탄올 중 지질 스톡 용액은 약 -20℃에서 보관될 수 있다. 클로로포름은 이것이 메탄올보다 더 쉽게 증발되므로 단독 용매로 사용된다. "리포좀"은 이중층 또는 폐쇄된 지질 응집물의 생성에 의해 형성되는 다양한 고유한 다층판 지질 비히클을 포괄하는 일반 용어이다. 리포좀은 인지질 이중층막 및 내부 수성 매질을 갖는 소포성 구조를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 다층판 리포좀은 수성 매질에 의해 분리되는 다층 지질을 갖는다. 이들은 인지질이 과량의 수용액 중에 현탁되는 경우 자연 형성된다. 지질 성분은 폐쇄된 구조의 형성 전에 자가-재배열을 거치고 지질 이중층 사이에 용해된 물 및 용질을 포획한다(Ghosh 등, 1991 Glycobiology 5: 505-10). 그러나, 정상 소포성 구조와 상이한 용액 중 구조를 갖는 조성물이 또한 포함된다. 예를 들어, 지질은 다세포 구조를 취하거나 지질 분자의 비균일 응집물로서 단순 존재할 수 있다. 리포펙타민-핵산 복합체가 또한 고려된다.
외인성 핵산을 숙주 세포 내로 도입하기 위해 사용되는 방법과 무관하게, 숙주 세포에서 재조합 DNA 서열의 존재는 일련의 시험에 의해 확인될 수 있다. 이러한 검정에는, 예를 들어, 서던 및 노던 블롯, RT-PCR 및 PCR과 같은 당업자에게 잘 알려진 "분자 생물학" 검정; 예를 들어, 면역학적 수단(ELISA 및 웨스턴 블롯)에 의한 또는 본 발명의 범위 내에 있는 제제를 확인하기 위해 본원에서 기재된 검정에 의한, 특정 펩티드의 존재 또는 부재의 검출과 같은 생화학적 검정이 포함된다.
치료 방법
상술된 제제(예로, 벡터 및 세포)는 다양한 질환의 치료에서 면역치료제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시는 감염, 암 또는 종양과 같은 장애의 방법을 추가로 제공한다. 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에 상술된 바와 같은 치료 유효량의 조성물 또는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체" 및 "환자"는 대상체가 현재 진행 중인 임의의 형태의 치료를 갖는지 또는 중인지 여부와 무관하게 상호 교환적으로 사용된다. 본원에서 사용되는 용어 "대상체" 및 "대상체들"은 비제한적으로 포유류(예로, 소, 돼지, 낙타, 라마, 말, 염소, 토끼, 양, 햄스터, 기니 피그, 고양이, 개, 래트, 및 마우스, 비-인간 영장류(예를 들어, 게잡이 원숭이와 같은 원숭이, 침팬지 등) 및 인간)가 포함되는 임의의 척추동물을 나타낼 수 있다. 대상체는 인간 또는 비-인간일 수 있다. 보다 예시적인 양태에서, 포유류는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 면역-고갈된다.
암
일부 구현예에서, 상술되는 제제(예로, 벡터 및 세포)는 암 또는 종양의 치료에서 면역치료제로서 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "암", "종양", 및 "악성물"은 모두 조직 또는 기관의 과다증식과 동등하게 관련된다. 조직이 림프계 또는 면역계의 일부인 경우, 악성 세포에는 순환 세포의 비-고형 종양이 포함될 수 있다. 다른 조직 또는 기관의 악성물은 고형 종양을 생성할 수 있다. 본 발명의 방법은 림프 세포, 순환 면역 세포, 및 고형 종양의 치료에서 사용될 수 있다.
치료받을 수 있는 암에는 혈관화되지 않거나 실질적으로 혈관화되지 않은 종양뿐만 아니라 혈관화된 종양이 포함된다. 암은 비-고형 종양(예컨대 혈액학적 종양, 예로, 백혈병 및 림프종)을 포함할 수 있거나 고형 종양을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물로 치료받을 암의 유형에는 비제한적으로 암종, 모세포종 및 육종, 그리고 특정 백혈병 또는 악성 림프 종양, 양성 및 악성 종양 및 악성물, 예로, 육종, 암종, 및 흑색종이 포함된다. 또한 성인 종양/암 및 소아 종양/암이 포함된다.
혈액암은 혈액 또는 골수의 암이다. 혈액(또는 혈액성)암의 예에는 급성 백혈병(예컨대 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 급성 골수성 골수성 백혈병, 전골수구성, 골수단핵구성, 단핵구성 및 적혈백혈병), 만성 백혈병(예컨대 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병)이 포함되는 백혈병, 진성 적혈구 증가증, 림프종, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종(무통성 및 고등급 형태), 다발 골수종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 중쇄 질환, 골수형성이상 증후군, 털 세포 백혈병, 및 골수형성이상이 포함된다.
고형 종양은 보통 낭 또는 액체 영역을 함유하지 않는 비정상적 조직 종괴이다. 고형 종양은 양성 또는 악성일 수 있다. 상이한 유형의 고형 종양은 이를 형성하는 세포의 유형에 대해 명명된다(예컨대 육종, 암종, 및 림프종). 육종 및 암종과 같은 고형 종양의 예에는 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종 및 기타 육종, 윤활막, 중피종, 어윙 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 림프 악성물, 췌장암, 유방암, 폐암, 난소암, 전립샘암, 간세포성 암종, 편평상피 세포 암종, 기저 세포 암종, 샘암종, 땀샘의 암종, 수질 갑상샘 암종, 유두 갑상샘 암종, 크롬친화세포종의 피지샘 암종, 유두 암종, 유두 샘암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 정소 종양, 고환종, 방광 암종, 흑색종, 및 CNS 종양(예컨대 교종)(예컨대 뇌간 교종 및 혼합 교종), 교모세포종(또한, 성상세포종, CNS 림프종, 종자세포종, 수모세포종, 신경집종 머리인두종, 뇌실막종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경집종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 신경모세포종, 망막모세포종, 및 뇌 전이)이 포함된다.
상술된 제제는 또한 감염성 질환의 치료에서; 예를 들어, 감염성 질환 항원을 인식하는 CAR을 채택하는 절차에서 면역치료제로 사용될 수 있다. 따라서, 임의의 수의 감염성 질환 항원 형태에 결합하는 본원에서 기재된 폴리펩티드가 제조됨으로써 결합 시 감염성 질환 항원에 대한 면역 반응을 유도할 수 있다. 본원에서 기재된 CAR이 결합하도록 설계될 수 있는 감염성 질환 항원에는 비제한적으로 박테리아 항원, 바이러스 항원, 진균 항원, 기생충 항원, 및 미생물 독소가 포함된다. 각각의 클래스의 항원의 예시적 형태가 아래에서 보다 상세히 고려된다.
박테리아
본 발명의 폴리펩티드 또는 CAR이 결합할 수 있는 박테리아(구체적으로, 이의 에피토프)에는 비제한적으로 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 애시도보란스(Pseudomonas acidovorans), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 에어로모나스 하이드로필리아(Aeromonas hydrophilia), 에스체리키아 콜리(Escherichia coli), 시트로박테르프로인디이(Citrobacterfreundii), 살모넬라 엔테리카 타이피무리움(Salmonella enterica Typhimurium), 살모넬라 엔테리카 타이피(Salmonella enterica Typhi), 살모넬라 엔테리카 파라타이피(Salmonella enterica Paratyphi), 살모넬라 엔테리카 엔테리드티디스(Salmonella enterica Enteridtidis), 시겔라 다이센테리애(Shigella dysenteriae), 시겔라플렉스네리(Shigellaflexneri), 시겔라 손네이(Shigella sonnei), 엔테로박터 클로아캐(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 에어로게네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티이(Providencia stuartii), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 아시네토박터 해모라이티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 슈도투베르쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아 인터메디아(Yersinia intermedia), 보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis), 보르데텔라 파라퍼투시스(Bordetella parapertussis), 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 해모필러스 인플루엔재(Haemophilus influenzae), 해모필러스 파라인플루엔재(Haemophilus parainfluenzae), 해모필러스 해모라이티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 해모필러스 파라해모라이티쿠스(Haemophilus parahaemolyticus), 해모필러스 두크레이이(Haemophilus ducreyi), 파스퇴렐라 멀토시다(Pasteurella multocida), 파스퇴렐라 해모라이티카(Pasteurella haemolytica), 브란하멜라 카타르랄리스(Branhamella catarrhalis), 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori), 캄필로박테르페투스(Campylobacterfetus), 캄필로박테르제주니(Campylobacterjejuni), 캄필로박테르 콜리(Campylobacter coli), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 비브리오 콜레래(Vibrio cholerae), 비브리오 파라해모라이티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 나이세리아 고노로에애(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis), 가르드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis), 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스(Bacteroides) 3452A 상동성 그룹, 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 박테로이데스 오발루스(Bacteroides ovalus), 박테로이데스 테타이오타오마이크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 에게르티이(Bacteroides eggerthii), 박테로이데스 스플란크니쿠스(Bacteroides splanchnicus), 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 미코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare), 미코박테리움 레프래(Mycobacterium leprae), 코리네박테리움 디프테리애(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테리움 울세란스(Corynebacterium ulcerans), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 패시엄(Enterococcus faecium), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 사프로파이티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코커스 인터메디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로코커스 하이이쿠스(Staphylococcus hyicus) 아종 하이이쿠스(hyicus), 스타필로코커스 해모라이티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코커스 호미니스(Staphylococcus hominis), 및 스타필로코커스 사카로라이티쿠스(Staphylococcus saccharolyticus)가 포함된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 작제물은 스타필로코커스 단백질 A에 결합하는 결합 분자를 포함한다.
바이러스
본 발명의 폴리펩티드 또는 CAR에 의해 결합될 수 있는 바이러스(또는 이의 에피토프)의 예에는 비제한적으로 폴리오마바이러스 JC(JCV), 인간 면역결핍 바이러스 I형(HIV I), B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 사이토메갈로바이러스(CMV), 엡스타인 바 바이러스(EBV), 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌(Genbank accession no. J02132; Air, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:7639-7643; Newton 등, 1983, Virology 128:495-501), 인간 호흡기 융합 바이러스 G 당단백질(Genbank accession no. Z33429; Garcia 등, 1994, J. Virol.; Collins 등, 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:7683), 홍역 바이러스 헤마글루티닌(Genbank accession no. M81899; Rota 등, 1992, Virology 188:135-142), 단순 포진 바이러스 2형 당단백질 gB(Genbank accession no. M14923; Bzik 등, 1986, Virology 155:322-333), 소아마비바이러스 I VP1(Emini 등, 1983, Nature 304:699), HIV I의 외피 당단백질(Putney 등, 1986, Science 234:1392-1395), B형 간염 표면 항원(Itoh 등, 1986, Nature 308:19; Neurath 등, 1986, Vaccine 4:34), 디프테리아 독소(Audibert 등, 1981, Nature 289:543), 스트렙토코커스 24M 에피토프(Beachey, 1985, Adv. Exp. Med. Biol. 185:193), 고노코커스 필린(Rothbard and Schoolnik, 1985, Adv. Exp. Med. Biol. 185:247), 슈도라비스 바이러스 g50(gpD), 슈도라비스 바이러스 II(gpB), 슈도라비스 바이러스 gIII(gpC), 슈도라비스 바이러스 당단백질 H, 슈도라비스 바이러스 당단백질 E, 전염성 위장염 당단백질 195, 전염성 위장염 매트릭스 단백질, 돼지 로타바이러스 당단백질 38, 돼지 파보바이러스 캡시드 단백질, 세르풀리나 하이도다이센테리애(Serpulina hydodysenteriae) 보호 항원, 소 바이러스 설사 당단백질 55, 뉴캐슬(Newcastle)병 바이러스 헤마글루티닌 뉴라미니다제, 돼지 독감 헤마글루티닌, 돼지 독감 뉴라미니다제, 수족구병 바이러스, 돼지 콜레라 바이러스, 돼지 인플루엔자 바이러스, 아프리카 돼지열 바이러스, 미코플라즈마 하이오뉴모니애(Mycoplasma hyopneumoniae), 감염성 소 리노트라케이티스(rhinotracheitis) 바이러스(예로, 감염성 소 리노트리케이티스 바이러스 당단백질 E 또는 당단백질 G), 또는 감염성 라링고트리케이티스(laryngotracheitis) 바이러스(예로, 감염성 라링고트리케이티스 바이러스 당단백질 G 또는 당단백질 I), 라 크로세(La Crosse) 바이러스의 당단백질(Gonzales Scarano 등, 1982, Virology 120:42), 신생 송아지 설사 바이러스(Matsuno and Inouye, 1983, Infection and Immunity 39:155), 베네주엘라 말 뇌수막염 바이러스(Mathews and Roehrig, 1982, J. Immunol. 129:2763), 푼타 토로(punta toro) 바이러스(Dalrymple 등, 1981, Replication of Negative Strand Viruses, Bishop and Compans (eds.), Elsevier, N.Y., p. 167), 쥣과 백혈병 바이러스(Steeves 등, 1974, J. Virol. 14:187), 마우스 유방 종양 바이러스(Massey and Schochetman, 1981, Virology 115:20), B형 바이러스 코어 단백질 및/또는 B형 간염 바이러스 표면 항원 또는 이의 단편 또는 유도체(예로, U.K. 특허 공개 번호 GB 2034323A, Jun. 4, 1980 공개; Ganem and Varmus, 1987, Ann. Rev. Biochem. 56:651 693; Tiollais 등, 1985, Nature 317:489 495 참고), 말 인플루엔자 바이러스 또는 말 헤르페스 바이러스(예로, 말 인플루엔자 바이러스 A형/알라스카 91 뉴라미니다제, 말 인플루엔자 바이러스 A형/마이애미 63 뉴라미니다제, 말 인플루엔자 바이러스 A형/켄터키 81 뉴라미니다제 말 헤르페스바이러스 1형 당단백질 B, 및 말 헤르페스바이러스 I형 당단백질 D, 소 호흡기 융합 바이러스 또는 소 파라인플루엔자 바이러스의 항원(예로, 소 호흡기 융합 바이러스 부착 단백질(BRSV G), 소 호흡기 융합 바이러스 융합 단백질(BRSV F), 소 호흡기 융합 바이러스 뉴클레오캡시드 단백질(BRSV N), 소 파라인플루엔자 바이러스 3형 융합 단백질, 소 파라인플루엔자 바이러스 3형 헤마글루티닌 뉴라미니다제), 소 바이러스 설사 바이러스 당단백질 48 또는 당단백질 53, A형 간염, 인플루엔자, 바리셀라, 아데노바이러스, 단순 포진 I형(HSV I), 단순 포진 II형(HSV II), 우역, 리노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기 융합 바이러스, 유두종 바이러스, 파포바 바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 한타바이러스, 콕사키 바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 소아마비 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 II형(HIV II), 임의의 피코나비리대, 엔테로바이러스, 칼리시비리대, 임의의 뉴워크 그룹 바이러스, 토가바이러스, 예컨대 알파바이러스, 플라비바이러스, 코로나바이러스, 광견병 바이러스, 마르부르그 바이러스, 에볼라 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 오르소믹소바이러스, 부냐바이러스, 아레나바이러스, 레오바이러스, 로타바이러스, 오르비바이러스, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 I형, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 II형, 유인원 면역결핍 바이러스, 렌티바이러스, 폴리오마바이러스, 파보바이러스, 인간 헤르페스바이러스 6, 세르코피테신(cercopithecine) 헤르페스 바이러스 I(B 바이러스), 및 폭스바이러스가 포함된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 폴리펩티드 또는 CAR는 HIV에 결합하여, 바이러스 벡터가 투여되는 대상체에서 바이러스에 대한 면역 반응을 유도한다. HIV의 다양한 항원성 도메인(예로, 에피토프)이 당분야에 알려져 있으며 이러한 도메인에는 Gag, Gag-폴리머라제, Gag-프로테아제, 역전사효소(RT), 인테그라제(IN) 및 Env와 같은 구조 도메인이 포함된다. HIV의 구조 도메인은 종종 폴리펩티드, 예를 들어, p55, p24, p6(Gag); p160, p10, p15, p31, p65(pol, prot, RT 및 IN); 및 gp160, gp120 및 gp41(Ems) 또는 Chiron Corporation에 의해 작제된 바와 같은 Ogp140으로 추가 세분된다. 이러한 폴리펩티드의 분자 변이체, 예를 들어 PCT/US99/31245, PCT/US99/31273 및 PCT/US99/31272에 기재된 것들과 같은 변이체가 또한 본 발명의 폴리펩티드 또는 CAR에 의한 결합에 대해 표적화될 수 있다.
진균
본 발명의 폴리펩티드 또는 CAR에 의해 결합될 수 있는 진균(또는 이의 에피토프)의 예에는 비제한적으로 무코르(Mucor), 칸디다(Candida), 및 아스페르길러스(Aspergillus) 속의 진균, 예로 무코르 라크메오수스(Mucor racmeosus), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 및 아스페르길러스 나이거(Aspergillus niger)가 포함된다.
기생충
본 발명의 폴리펩티드 또는 CAR에 의해 결합될 수 있는 기생충(또는 이의 에피토프)의 예에는 비제한적으로 톡소플라즈마 곤디이(Toxoplasma gondii), 트레포네마 팔리둔(Treponema pallidun), 말라리아(Malaria), 및 크립토스포리듐(Cryptosporidium)이 포함된다.
미생물 독소
본 발명의 폴리펩티드 또는 CAR에 의해 결합될 수 있는 미생물 독소(또는 이의 에피토프)의 예에는 비제한적으로 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 보르다텔라 퍼투시스(Bordatella pertussis), 클로스트리듐 보툴리넘(Clostridium botulinum), 클로스트리듐 퍼프링겐스(Clostridium perfringens), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 코리네박테리움 디프테리애(Croynebacterium diptheriae), 살모넬라(Salmonella) 종 시겔라(Shigella) 종, 스타필로코커스(Staphyloccus) 종, 및 비브리오 콜레래(Vibrio cholerae)에 의해 생산된 독소가 포함된다. 작두콩으로부터의 리신과 같은 독소 및 다른 자연 발생(예로, 유기체에 의해 생산된) 및 인공-제조 독소 또는 이의 부분도 본 발명의 폴리펩티드 또는 CAR에 의해 결합될 수 있다.
기재된 바와 같은 약학 조성물은 치료받을(또는 방지될) 질환에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 적절한 투여량은 임상 시험에 의해 결정될 수 있지만, 투여량 및 빈도는 환자의 상태, 및 환자의 질환 유형 및 중증도와 같은 요인에 의해 결정될 것이다.
"면역학적 유효량", "유효 항종양량", "유효 종양-억제량" 또는 "치료량"을 나타내는 경우, 투여될 본 발명의 조성물의 정확한 양은 연령, 체중, 종양 크기, 감염 또는 전이 정도, 및 환자의 상태(대상체)에서의 개별 차이를 고려한 의사에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로 본원에서 기재되는 림프구를 포함하는 약학 조성물이 이들 간격 내의 모든 정수값이 포함되는 104 내지 109 세포/체중 kg, 예로, 105 내지 106 세포/체중 kg의 용량으로 투여될 수 있음이 언급될 수 있다. 림프구 조성물은 또한 이들 투여량으로 수 회 투여될 수 있다. 세포는 면역치료법에서 일반적으로 알려져 있는 주입 기법을 사용해서 투여될 수 있다(예로, Rosenberg 등, New Eng. J. of Med. 319: 1676, 1988 참고). 특정 환자에 대한 최적 용량 및 치료 요법은 질환 징후에 대해 환자를 모니터링하고 이에 따라 치료를 조정함으로써 의약 분야의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여는 주입 또는 주사(즉, 정맥내, 경막내, 근육내, 관강내, 기관내, 복강내, 또는 피하), 경피 투여, 또는 당분야에 알려진 다른 방법이 포함되는 임의의 편리한 방식으로 수행될 수 있다. 투여는 2주 1회, 1주 1회, 또는 보다 자주일 수 있지만, 빈도는 질환 또는 장애의 유지상 동안 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 정맥내 주입에 의해 투여된다.
특정 경우에서, 본원에서 기재되는 방법, 또는 림프구가 치료 수준으로 증식되는 당분야에 알려진 다른 방법을 사용하여 활성화되고 증식된 세포는 임의의 수의 관련 치료 방식과 함께(예로, 전에, 동시에 또는 후에 환자에게 투여된다. 또한 본원에서 기재된 바와 같이, 림프구는 화학치료법, 방사선, 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, 및 FK506과 같은 면역억제제, 항체, 또는 CAMPATH, 항암 항체와 같은 다른 면역제거제와의 조합으로 사용될 수 있다. CD3 또는 다른 항체 치료법, 사이톡신, 플루다라빈, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀산, 스테로이드, FR901228, 사이토카인, 및 조사.
본 발명의 조성물은 또한 골수 이식, 플루다라빈과 같은 화학치료법 제제를 사용하는 T 림프구 제거를 포함하는 치료법, 방사선 치료법 외부 빔(XRT), 사이클로포스파미드, 또는 OKT3 또는 CAMPATH와 같은 항체와 함께(예로, 전에, 동시에 또는 후에) 환자에게 투여될 수 있다. 또한 본원에서 기재된 바와 같이, 조성물은 CD20과 반응하는 제제, 예를 들어, 리툭산과 같은 B 림프구의 제거 치료법 후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 고용량 화학치료법에 이어 말초혈 줄기 세포의 이식을 포함하는 표준 치료를 거칠 수 있다. 특정 경우, 이식 후, 대상체는 증식된 림프구의 주입을 수여받거나, 증식된 림프구가 수술 전에 또는 후에 투여된다.
일부 구현예에서, 방법에는 대상체에 제2 치료제를 투여하는 단계가 추가로 포함될 수 있다. 제2 치료제는 항암 또는 항-종양 제제이다. 일부 구현예에서, 조성물은 화학치료제 및 면역치료제가 포함되는 제2 치료제 전에, 후에, 또는 겹쳐서 대상체에 투여된다.
일부 구현예에서, 방법은 치료 유효량의 면역 체크포인트 조절제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 면역 체크포인트 조절제의 예에는 PD1, PDL1, CTLA4, TIM3, LAG3, 및 TRAIL이 포함될 수 있다. 체크포인트 조절제는 본 발명의 조성물과 동시에, 별도로, 또는 겹쳐서 투여될 수 있다.
"화학치료제"는 암 치료에서 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제의 예에는 티오테파 및 사이클로포스파미드(CYTOXANTM)와 같은 알킬화제; 부설판, 임프로설판 및 피포설판과 같은 알킬 설포네이트; 벤조도파, 카보쿠온, 메틸도파, 및 우레도파와 같은 아지리딘; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스파오르아미드 및 트리메틸올로멜라민이 포함되는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(그 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TMI 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥시드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 모벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드와 같은 질소 머스타드; 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴과 같은 니트로스우레아; 에네디인 항생제와 같은 항생제(예로 칼리케아미신, 예로, Agnew Chem. Intl. Ed. Engl. 33:183-186 (1994) 참고; 다이네미신 A가 포함되는 다이네미신; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 크로모단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 액티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤로-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항-대사물질; 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시유리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 5-FU와 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스토락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄과 같은 항-아드레날; 프롤린산과 같은 엽산 보충물; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트랙세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 매이탄신 및 안사미토신과 같은 매이탄시노이드; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; PSK®.; 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예로 파클리탁셀(TAXOL®) 및 도세탁셀(TAXOTERE®); 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노산; 카페시타빈; 및 임의의 상기의 약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체가 포함된다. 또한 본 정의에는 예를 들어 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오라프리스톤, 및 토레미펜(Fareston)이 포함되는 항-에스트로겐; 및 플루타미드, 닐루타미드, 바이칼루타미드, 류프롤리드, 젤로다, 젬시타빈, KRAS 돌연변이 공유 억제제 및 고세렐린과 같은 항-안드로겐과 같은 종양 상의 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제; 및 임의의 상기의 약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체가 포함된다. 추가예에는 이리노테칸, 옥살리플래티넘, 및 다른 표준 결장암 요법이 포함된다.
"면역치료제"는 암 치료에서 유용한 생물학적 제제이다. 면역치료제의 예에는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 블리나투모맙, 다라투무맙, 세미플리맙, 두르발루맙, 엘로투주맙, 라헤르파렙벡, 이필리무맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 펨브롤리주맙, 세툭시맙, 및 탈리모겐이 포함된다.
아래의 실시예에서, 상술된 하나의 접근이 HLA-A0201 맥락에서 NY-ESO-1에 대해 높은 친화도 및 특이성을 보유하는 TCR-기반 키메라 항원 수용체를 갖는 T 세포 조작을 통해 HLA-A0201 맥락에서 종양-연관 항원 NY-ESO-1을 발현하는 암에 대한 차용 면역치료법 유효성을 증강시키기 위해 사용된다.
NY-ESO-1은 보통 태아 및 정소 조직에서만 발현되지만, 일부 고형 악성물에 의해 비정상 발현되는 단백질이다. 이는 NY-ESO-1에 생식 계열에서 적절히 그리고 일부 암에서 비정상적으로 발현되는 증가 중인 분자 목록에 NY-ESO-1을 추가하였다. 이들 분자는 "암/정소" 항원으로 명명되었으며, 항원-유도 면역치료법에 대한 표적으로 작용할 수 있다. 암-정소 항원 NY-ESO-1은 여러 고형 종양에 의해 발현되고 성숙 신체 조직에 의해 제한된 발현을 가져서, 이를 종양 면역치료법에 대해 고도로 매력적인 표적으로 만든다. 조작된 T 세포를 사용하는 NY-ESO-1의 표적화는 일부 성체 종양의 치료에서 임상적 유효성을 실증하였다.
접근에는 (1) CAR 설계에서 TCR 공동-자극 신호전달 요소의 통합; (2) 인코딩된 폴리펩티드 서열을 유지하면서 2개 핵산 서열 간 상동성을 감소시키는 목적을 위해 축퇴 코돈을 사용하여 외인성 핵산 서열 중 하나를 침묵 돌여변이화시킴으로써, 동일한 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 2개 이상의 핵산 서열을 포함하는 벡터 핵산 서열의 생성; (3) 인간 CD28, 또는 인간 4-1BB 또는 둘의 조합의 TCR 공동-자극 신호전달 요소의 반복 단위 통합; 및 (4) 동일한 TCR-CAR 작제물 중 동일하거나 상이한 막통과 도메인의 포함이 관여된다. 이러한 CAR 유전자의 구체적 핵산 서열이 또한 개시된다. 상기 접근은 TCR-CAR-매개 자극을 통해 TCR-CAR 발현 T 세포 활성화를 증강시키기 위해 1G4 195LY TCR의 알파 사슬 및 베타 사슬의 EC 도메인을 채택하고 공동-자극 요소 CD28, 또는 4-1BB, 또는 CD28 및 4-1BB의 조합과 함께 TCR 신호전달 요소 CD3Z 또는 CD3E를 포함시킴으로써 항-NY-ESO-1 특이성을 갖는 TCR-기반 CAR을 생성하였다. 이는 환자에서 증가된 항-종양 활성을 야기한다.
정의
T-세포 수용체 또는 TCR은 T 세포, 또는 T 림프구의 표면 상에서 확인되는 단백질 복합체이며, 이는 MHC 분자에 결합된 펩티드로서 항원 단편의 인식에 관여된다. TCR 및 항원 펩티드 간 결합은 상대적으로 낮은 친화도를 가지며 축퇴성이다; 즉, 여러 TCR이 동일한 항원 펩티드를 인식하고 여러 항원 펩티드가 동일한 TCR에 의해 인식된다. 대부분의 T 세포는 몇몇 단백질의 복합체로서 존재하는 TCR을 갖는다. TCR은 2개의 상이한 단백질 사슬로 이루어진다. 인간에서, 95%의 T 세포에서 TCR은 알파(α) 사슬 및 베타(β) 사슬(각각 TRA 및 TRB에 의해 인코딩됨)로 구성되는 반면, 5%의 T 세포에서 TCR은 감마 및 델타(γ/δ) 사슬(각각 TRG 및 TRD에 의해 인코딩됨)로 구성된다. 상기 비는 개체발생 동안 및 질환 상태(예컨대 백혈병)에서 변화한다. 이는 또한 종 간에 상이하다. TCR의 각각의 사슬은 2개의 세포외 도메인: 가변(V) 영역 및 불변(C) 영역으로 이루어진다. 불변 영역은 세포막에 대해 근위이며, 막통과 영역 및 짧은 세포질 꼬리가 뒤따르는 반면, 가변 영역은 펩티드/MHC 복합체에 결합한다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "T 세포 수용체 사슬의 불변 영역 또는 이의 부분"에는 또한 T 세포 수용체 사슬의 불변 영역에 (N 말단으로부터 C 말단으로) T 세포 수용체 사슬의 불변 영역에 자연 연결되는 막통과 영역 및 세포질 꼬리와 같이, 막통과 영역 및 세포질 꼬리가 뒤따르는 구현예가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "항원 수용체" 또는 "항원 인식 수용체"는 항원 결합에 반응하여 면역 세포(예로, T-세포)를 활성화할 수 있는 수용체를 나타낸다. 특히, 용어 "항원 수용체"에는 조작된 수용체가 포함되며, 이는 T 세포와 같은 면역 효과기 세포 상에 임의의 특이성을 부여한다. 본 발명에 따른 항원 수용체는, 예로 T 세포의 고유한 T 세포 수용체 대신에 또는 이에 부가하여, T 세포 상에 존재할 수 있다. 이러한 T 세포가 반드시 표적 세포의 인식을 위해 항원의 처리 및 제시를 필요로 하는 것은 아니지만 오히려 표적 세포 상에 존재하는 임의의 항원을 바람직하게는 특이성을 가지고 인식할 수 있다. 바람직하게는, 상기 항원 수용체는 세포의 표면 상에서 발현된다. 구체적으로, 용어에는 표적 세포 상의 표적 구조(예로 항원)을 (예로 표적 세포의 표면 상에서 발현되는 항원에 대한 항원 결합 부위 또는 항원 결합 도메인의 결합에 의해) 인식하는, 즉 이에 결합하며 세포 표면 상에서 상기 항원 수용체를 발현하는 T 세포와 같은 면역 효과기 세포 상에 특이성을 부여할 수 있는 단일 분자 또는 분자 복합체를 포함하는 인공 또는 재조합 수용체가 포함된다. 바람직하게는, 항원 수용체에 의한 표적 구조의 인식은 상기 항원 수용체를 발현하는 면역 효과기 세포의 활성화를 초래한다. 항원 수용체는 하나 이상의 단백질 단위로 포함할 수 있고 상기 단백질 단위는 본원에서 기재된 바와 같이 하나 이상의 도메인을 포함한다. 용어 "항원 수용체"에는 바람직하게는 자연 발생 T 세포 수용체가 포함되지 않는다. 본 발명에 따르면, 용어 "항원 수용체"는 바람직하게는 용어 "키메라 항원 수용체", "키메라 T 세포 수용체" 및 "인공 T 세포 수용체"와 동의어이다.
예시적인 항원 인식 수용체는 종양 항원-결합 도메인이 면역 세포(예로, T-세포)를 활성화할 수 있는 세포내 신호전달 도메인에 융합되는 원상태 또는 유전 조작된 TCR, 또는 유전 조작된 TCR-유사 mAb(Hoydahl 등 Antibodies 2019 8:32) 또는 CAR일 수 있다. 특정 암 항원에 대한 원상태 TCR을 발현하는 T-세포 클론은 이전에 개시되었다(Traversari 등, J Exp Med, 1992 176:1453-7; Ottaviani 등, Cancer Immunol Immunother, 2005 54:1214-20; Chaux 등, J Immunol, 1999 163:2928-36; Luiten and van der Bruggen, Tissue Antigens, 2000 55:149-52; van der Bruggen 등, Eur J Immunol, 1994 24:3038-43; Huang 등, J Immunol, 1999 162:6849-54; Ma 등, Int J Cancer, 2004 109:698-702; Ebert 등, Canceres, 2009 69:1046-54; Ayyoub 등 J Immunol 2002 168:1717-22; Chaux 등, European Journal of Immunology, 2001 31:1910-16; Wang 등, Cancer Immunol Immunother, 2007 56:807-18; Schultz 등, Cancer Research, 2000 60:6272-75; Cesson 등, Cancer Immunol Immunother, 2010 60:23-25; Zhang 등, Journal of Immunology, 2003 171:219-25; Gnjatic 등, PNAS, 2003 100:8862-67; Chen 등, PNAS, 2004.
용어 "키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"은 한 세트의, 전형적으로 가장 단순한 구현예에서 2개의, 폴리펩티드를 나타내며, 이는 면역 효과기 세포에 있는 경우, 세포에 표적 세포에 대한 특이성 및 세포내 신호 생성을 제공한다. 일부 구현예에서, CAR은 적어도 세포외 항원 결합 도메인, 막통과 도메인 및 아래에서 정의된 바와 같은 자극 분자 및/또는 공동자극 분자로부터 유래되는 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포질 신호전달 도메인(본원에서 "세포내 신호전달 도메인"으로도 나타냄)을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드 세트는 동일한 폴리펩티드 사슬에 있다, 예로, 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드 세트는 서로 인접하지 않는다, 예로, 상이한 폴리펩티드 사슬에 있다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드 세트에는 이량체화 분자의 존재 하에, 폴리펩티드를 서로에 대해 커플링할 수 있는, 예로, 항원-결합 도메인을 세포내 신호전달 도메인에 커플링할 수 있는 이량체화 스위치가 포함된다. 하나의 양태에서, CAR의 자극 분자는 T 세포 수용체 복합체와 연관된 제타 사슬(예로, CD3 제타)이다. 하나의 양태에서, 세포질 신호전달 도메인은 일차 신호전달 도메인(예로, CD3-제타의 일차 신호전달 도메인)을 포함한다. 하나의 양태에서, 세포질 신호전달 도메인은 아래에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 공동자극 분자로부터 유래되는 하나 이상의 기능적 신호전달 도메인을 추가로 포함한다. 하나의 양태에서, 공동자극 분자는 본원에서 기재된 공동자극 분자, 예로, 4-1BB(즉, CD137), CD27, 및/또는 CD28로부터 선택된다.
용어 "TCR-기반 CAR" 또는 "TCR-CAR"는 TCR α, β, γ, 또는 δ 사슬 또는 이의 항원-결합 부분에 의해 형성된 항원-결합 도메인을 포함하는 CAR을 나타낸다.
용어 "자극 분자"는 면역 세포-신호전달 경로의 적어도 일부 양태에 대해 자극 방식으로 면역 세포의 활성화를 조절하는 세포질 신호전달 서열(들)을 제공하는 면역 세포(예로, T 세포, NK 세포, 또는 B 세포)에 의해 발현되는 분자를 나타낸다. 하나의 양태에서, 신호는, 예를 들어, TCR/CD3 복합체와 펩티드로 로딩된 MHC 분자의 결합에 의해 개시되고, 비제한적으로 증식, 활성화, 분화 등이 포함되는 T 세포 반응의 매개를 야기하는 일차 신호이다. 자극 방식으로 작용하는 일차 세포질 신호전달 서열("일차 신호전달 도메인"으로도 나타냄)은 신호전달 모티프를 함유할 수 있고, 이는 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려져 있다. 본 발명에서 특정 용도를 갖는 세포질 신호전달 서열을 함유하는 ITAM의 예에는 비제한적으로 CD3 제타, 공통 FcRγ(FCER1G), FcγRIIa, FcRβ(FcεR1b), CD3γ, CD3Δ, CD3ε, CD79a, CD79b, DAP10, 및 DAP12로부터 유래되는 것들이 포함된다. 본 발명의 특정 CAR에서, 본 발명의 임의의 하나 이상의 CAR에서의 세포내 신호전달 도메인은 세포내 신호전달 서열, 예로, CD3-제타의 일차 신호전달 서열을 포함한다. 본 발명의 특정 CAR에서, CD3-제타의 일차 신호전달 서열은 본원에서 제공되는 서열 또는 비-인간 종, 예로, 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기이다. 본 발명의 특정 CAR에서, CD3-제타의 일차 신호전달 서열은 본원에서 제공되는 바와 같은 서열, 또는 비-인간 종, 예로, 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기이다.
용어 "공동자극 분자"는 공동자극 리간드와 특이적으로 결합함으로써 비제한적으로 증식과 같은, T 세포에 의한 공동자극 반응을 매개하는 T 세포 상의 인지체 결합 파트너를 나타낸다. 공동자극 분자는 효율적 면역 반응에 기여하는 항원 수용체 또는 이의 리간드 이외의 세포 표면 분자이다. 공동자극 분자에는 비제한적으로 MHC 클래스 I 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린-유사 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자(SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, Toll 리간드 수용체, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18), 4-1BB/CD137, B7-H3, CDS, ICAM-1, ICOS(CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM(LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, 및 CD83에 특이적으로 결합하는 리간드가 포함된다.
공동자극 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 분자의 세포내 부분을 나타낸다. 세포내 신호전달 도메인은 이것이 유래되는 분자의 전체 세포내 부분, 또는 전체 원상태 세포내 신호전달 도메인, 또는 이의 기능적 단편 또는 유도체를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 2개의 폴리펩티드(또는 핵산) 서열은 "실질적으로 상이"하며, 이는 2개 서열이 서로 95% 미만(예로, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 또는 50%) 동일함을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "기능적 변이체"는 야생형과 실질적이거나 유의미한 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 변형된 폴리펩티드 또는 단백질 또는 트랜스유전자를 나타내며, 이러한 기능적 변이체는 이것이 변이체인 야생형 폴리펩티드 또는 단백질 또는 트랜스유전자의 생물학적 활성을 보유한다. 일부 구현예에서, 치료 폴리펩티드 또는 단백질 또는 트랜스유전자의 기능적 변이체가 사용된다.
본 발명에서 개시되는 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질의 보존적 변형 또는 기능적 동등물은 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질의 폴리펩티드 유도체, 예로, 하나 이상의 점 돌연변이, 삽입, 결실, 절단을 갖는 단백질, 융합 단백질, 또는 이의 조합을 나타낸다. 이는 모체 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질(예컨대 본 발명에서 개시된 것들)의 활성을 실질적으로 보유한다. 일반적으로, 보존적 변형 또는 기능적 동등물은 모체(예로, 본원에서 기재된 것들 중 하나)와 적어도 60%(예로, 경계 포함 60% 내지 100%의 임의의 수, 예로, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 및 99%) 동일하다 따라서, 하나 이상의 점 돌연변이, 삽입, 결실, 절단을 갖는 힌지 영역, 융합 단백질, 또는 이의 조합이 본 발명의 범위 내이다.
아미노산 치환은, 일부 경우, (a) 치환 영역에서 펩티드 골격의 구조, (b) 표적 부위에서 분자의 전하 또는 소수성; 또는 (c) 측쇄의 부피 유지에 대한 이의 효과가 유의미하게 상이하지 않은 치환을 선택함으로써, 제조될 수 있다. 예를 들어, 자연 발생 잔기는 측쇄 특성에 기반하여 하기 그룹으로 구분될 수 있다; (1) 소수성 아미노산(노르류신, 메티오닌, 알라닌, 발린, 류신, 및 이소류신); (2) 중성 친수성 아미노산(시스테인, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 및 글루타민); (3) 산성 아미노산(아스파르트산 및 글루탐산); (4) 염기성 아미노산(히스티딘, 라이신, 및 아르기닌); (5) 사슬 배향에 영향을 미치는 아미노산(글리신 및 프롤린); 및 (6) 방향족 아미노산(트립토판, 티로신, 및 페닐알라닌). 이들 그룹 내에서 제조된 치환은 보존적 치환으로 고려될 수 있다. 치환의 예에는 비제한적으로 알라닌 대신 발린, 아르기닌 대신 라이신, 아스파라긴 대신 글루타민, 아스파르트산 대신 글루탐산, 시스테인 대신 세린, 글루타민 대신 아스파라긴, 글루탐산 대신 아스파르트산, 글리신 대신 프롤린, 히스티딘 대신 아르기닌, 이소류신 대신 류신, 류신 대신 이소류신, 라이신 대신 아르기닌, 메티오닌 대신 류신, 페닐알라닌 대신 류신, 프롤린 대신 글리신, 세린 대신 트레오닌, 트레오닌 대신 세린, 트립토판 대신 티로신, 티로신 대신 페닐알라닌, 및/또는 발린 대신 류신의 치환이 포함된다. 예시적인 치환을 아래의 표에 나타낸다. 아미노산 치환이 모체 단백질 내로 도입되고 산물이 모체 단백질의 생물학적 활성의 보유에 대해 스크리닝될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 두 아미노산 서열 간 상동성%는 두 서열 간 동일성%와 동등하다. 두 서열 간 동일성%는 두 서열의 최적 정렬을 위해 도입되어야 하는, 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려하여, 서열에 의해 공유되는 동일한 위치수의 함수이다(즉, 상동성%=동일한 위치 #/위치의 총 # x 100). 서열의 비교 및 두 서열 간 동일성%의 결정은 아래의 비제한적 예에 기재된 바와 같은, 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다.
두 아미노산 서열 간 동일성%은 PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여, ALIGN 프로그램(version 2.0) 내에 포함된 E. Meyers 및 W. Miller의 알고리즘(Comput. Appl. Biosci., 4:11-17 (1988))을 사용하여 결정될 수 있다. 또한, 두 아미노산 서열 간 동일성%는 Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 갭 가중치 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지(www.gcg.com에서 이용 가능함)에서 GAP 프로그램 내에 포함된 Needleman 및 Wunsch(J. Mol. Biol. 48:444-453 (1970)) 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 온전한 항체 분자뿐만 아니라 면역원-결합력을 보유하는 항체 분자의 단편을 의미한다. 이러한 단편이 또한 당분야에 잘 알려져 있으며 시험관내 및 생체내 모두 정규 채택된다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "항체"는 온전한 면역글로불린 분자뿐만 아니라 잘-알려진 활성 단편 f(ab')2, 및 fab를 의미한다. 온전한 항체의 Fe 단편이 부재하는 F(ab')2, 및 fab 단편은 순환으로부터 보다 신속히 제거되며 온전한 항체의 비-특이적 조직 결합을 더 적게 가질 수 있다(Wahl 등, J. Nucl. Med. 24:316-325 (1983). 본 발명의 항체는 전체 원상태 항체, 이중특이적 항체; 키메라 항체; fab, fab', 단일-사슬 v 영역 단편, 융합 폴리펩티드, 및 비통상적 항체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "단일-사슬 가변 단편" 또는 "scFv"는 VH::VL 이종이량체를 형성하기 위해 공유 연결된 면역글로불린의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL) 가변 영역의 융합 단백질이다. 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)는 직접 연결되거나 펩티드-인코딩 링커(예로, 10, 15, 20, 25 아미노산)에 의해 연결되며, 이는 VH의 n-말단과 VL의 C-말단을, 또는 VH의 C-말단과 VL의 N-말단을 연결한다. 링커는 보통 가요성을 위해 글리신이 풍부할뿐만 아니라 용해도를 위해 세린 또는 트레오닌이 풍부하다. 불변 영역의 제거 및 링커의 도입에도 불구하고, scFv 단백질은 원래 면역글로불린의 특이성을 보유한다. 단일-사슬 Fv 폴리펩티드 항체는 Huston 등(Proc. Nat. Acad. Sci., 85:5879-5883, 1988)에 의해 기재된 바와 같은 VH- 및 VL-인코딩 서열이 포함되는 핵산으로부터 발현될 수 있다. 또한, US. 특허 번호 5,091,513, 5,132,405 및 4,956,778; 및 US 특허 공개 번호 20050196754 및 20050196754를 참고한다. 억제 활성을 갖는 길항성 scFv가 기재되었다(예로, Zhao 등, Hybridoma (Larchmont) 2008 27(6):455-51; Peter 등, J cachexia sarcopenia muscle 2012 Aug. 12; Shieh 등, J Immunol 2009 183(4):2277-85; Giomarelli 등, Thromb Haemost 2007 97(6):955-63; Fife 등, J Clin Invst 2006 116(8):2252-61; Brocks 등, Immunotechnology 1997 3(3):173-84; Moosmayer 등, Ther Immunol 1995 2(10:31-40) 참고. 자극 활성을 갖는 작용성 scFv가 기재되었다(예로, Peter 등, J Bioi Chern 2003 25278(38):36740-7; Xie 등, Nat Biotech 1997 15(8):768-71; Ledbetter 등, Crit Rev Immunol 1997 17(5-6):427-55; Ho 등, Biochim Biophys Acta 2003 1638(3):257-66 참고).
본원에서 사용된 바와 같은 "치료하는" 또는 "치료"는 장애, 장애의 증상, 장애에 부차적인 질환 상태, 또는 장애에 대한 소인을 근치하거나, 경감시키거나, 해소하거나, 구제하거나, 그 개시를 지연하거나, 방지하거나, 완화하기 위한 목적을 갖는 장애를 갖는 대상체에 대한 화합물 또는 제제의 투여를 나타낸다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료받는 대상체에서 의학적으로 요망되는 결과를 생산할 수 있는 화합물 또는 제제의 양을 나타낸다. 치료 방법은 단독으로 또는 다른 약물 또는 치료법과 함께 생체내 또는 생체외 수행될 수 있다. 치료 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있고 특정 제형 또는 투여 경로로 제한하고자 하는 것이 아니다.
용어 "유효량", "유효 용량," 또는 "유효 투여량"은 요망되는 효과를 달성하거나 적어도 부분적으로 달성하기 충분한 양으로 정의된다. 약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은 단독으로 또는 또 다른 치료제와의 조합으로 사용되는 경우, 질환 증상의 중증도 감소에 의해 입증되는 질환 퇴행, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 약물의 "예방 유효량" 또는 "예방 유효 투여량"은 질환 발생 또는 질환 재발의 위험이 있는 대상체에 단독으로 또는 또 다른 치료제와의 조합으로 투여되는 경우, 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 양이다. 치료제 또는 예방제가 질환 퇴행을 촉진하거나 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 능력은 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 유효성을 예측하는 동물 모델에서와 같이 당업자에게 알려진 다양한 방법을 사용하여, 또는 시험관내 검정에서 제제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 조성물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않고, 상대적으로 무독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 나타낸다, 즉, 물질은 요망되지 않는 생물학적 효과를 유도하거나 이것이 함유되는 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에 투여될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"에는 그 의도되는 기능을 수행할 수 있도록 대상체 내에서 또는 대상체로의 본 발명의 화합물(들)의 운반 또는 수송에 관여되는, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 담체가 포함된다. 전형적으로, 이러한 화합물은 신체의 하나의 기관, 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관, 또는 부분으로 운반되거나 수송된다. 각각의 염 또는 담체는 제형의 다른 구성분과 상용성이고, 대상체에 해롭지 않은 관점에서 "허용 가능"해야한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예에는 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스, 및 그 유도체; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 잇꽃유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 마그네슘 하이드록시드 및 알루미늄 하이드록시드와 같은 완충제; 알긴산; 발열원-비함유수; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 인산염 완충 용액; 희석제; 과립화제; 윤활제; 결합제; 붕해제; 수화제; 유화제; 착색제; 이형제; 코팅제; 감미제; 풍미제; 향료제; 보존제; 항산화제; 가소제; 겔화제; 증점제; 경화제; 응결제; 현탁화제; 계면활성제; 습윤제; 담체; 안정화제; 및 약학 제형에서 채택되는 다른 무독성 상용성 성분, 또는 이의 임의의 조합이 포함된다. 본원에서 사용된 바와 같은, "약학적으로 허용 가능한 담체"에는 또한 화합물의 활성과 상용성이고, 대상체에 대해 생리적으로 허용 가능한 임의의 모든 코팅, 항균제 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물 내에 포함될 수 있다.
하나 이상의 값에 적용된 바와 같은, 본원에서 사용되는 용어 "대략" 또는 "약"은 표준 참조 값과 유사한 값을 나타낸다. 일부 구현예에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 언급되거나 달리 맥락으로부터 자명하지 않은 한(이러한 수치가 가능한 값의 100%를 초과할 경우를 제외하고) 표준 참조 값의 어느 방향으로든(초과 또는 미만) 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 내에 속하는 값의 범위를 나타낸다. 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 용어 "약"은 개별 구성분, 조성물, 또는 구현예의 기능성의 측면에서 동등한 열거되는 범위에 근접한 값, 예로, 중량%가 포함되는 것이다. 또한 값 및 범위가 본원에서 제공되는 경우에는 항상, 이들 값 및 범위에 의해 포괄되는 모든 값 및 범위는 본 발명의 범위 내에 포괄됨을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 이들 범위 내에 속하는 모든 값뿐만 아니라 값의 범위의 상한 또는 하한도 본 출원에 의해 고려된다.
실시예
실시예 1. 항-NY-ESO-1 TCR-, 항-NY-ESO-1 TCR-CAR-, 항-메조텔린 CAR-, 및 GFP-기반 MFG-레트로바이러스 벡터의 작제
레트로바이러스 작제물의 작제
T 세포에서 관심 유전자의 구성적 발현을 위해, Dr. Mulligan에 의해 원래 개발된 MFG 레트로바이러스 골격(도 1c), 및 SFG 레트로바이러스 골격(US 특허 6,140,111)을 모두 사용하여 인간 NY-ESO-1 유래 펩티드/A2 복합체에 특이적인 원상태 형태의 TCR(NT1, NT1b) 또는 TCR-CAR(NT2, NT3, NT4, NT5, NT6, NT21, NT22, NT23, NT24,NT25, NT26, NT27, 및 T28)과 같은, 관심 유전자를 인코딩하는 재조합 레트로바이러스 벡터를 작제하였다(도 1a 및 1b 및 표 1).
유세포 측정(FACS)에 의해 및/또는 형광 현미경에 의해 GFP-기반 벡터-형질도입 T 세포를 추적하기 위한 마커로 GFP를 사용하였다. 인간 메조텔린에 대해 높은 친화도를 갖는 항-인간 메조텔린 sFv(GenBank ID: AF035617.1)(Chowdhury PS 등 Proc Natl Acad Sci U S A. 1998; 95:669-74)를 항-메조텔린-기반 CAR의 작제를 위해 선택하였다. 이러한 항-메조텔린 sFv의 사용은 2세대 및 3세대의 기능적 항-메조텔린 CAR의 성공적 생성에서 이전에 기재되었다(Carpenito C. 등 Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106:3360-5).
핵산 간 재조합은 분자 생물학에서 널리-확립된 현상이다. 참여 핵산 서열 간 강력한 서열 상동성이 일어나는 것을 필요로 하는 유전적 재조합은 일반적으로 상동성 재조합으로 언급된다. 대부분의 유전적 녹아웃 전략은 표적화된 녹아웃을 달성하기 위해 상동성 재조합을 채택하는 반면, 특정 시스템에서는 유전적 재조합의 발생이 유전 조작에 유해하게 영향을 미칠 수 있다. 특히, 상동성 재조합 사례는 벡터, 특히 바이러스 벡터(예로, 아데노바이러스, 레트로바이러스, 아데노-연관 바이러스, 헤르페스 바이러스 등)의 작제 및 생산에 불리하게 영향을 미칠 수 있고, 여기서는, 예로, 하나 이상의 숙주 세포 및/또는 유기체를 통한 바이러스 벡터의 계대 및/또는 증식 동안 상동성 재조합이 없는 하나의, 안정한 바이러스 벡터 내에서 고도로 상동성인 서열(예로, 동일한 폴리펩티드 서열)을 유지하는 것이 종종 요망된다.
이전에 기재된 접근(US 특허 번호 9,206,440)이 핵산 간 잠재적 상동성 재조합과 연관된 이러한 문제를 극복하기 위한 벡터 설계를 위해 채택되어 단일 바이러스 벡터 상에서 단일 단백질 분자로 고도로 상동성인(예로, 동일한) 폴리펩티드 단편을 인코딩하는 2개 이상의 핵산 서열의 전달을 가능하게 한다. 이러한 접근에서, 뉴클레오티드 서열 수준에서의 침묵 돌연변이 방법이 2개 이상의 고도로 상동성인(예로, 동일한) 폴리펩티드 또는 이의 폴리펩티드 도메인을 인코딩하는 핵산 서열을 포함하지만, 예로, 숙주 세포에서의 연장된 계대 및/또는 다회 감염, 염색체 통합, 및/또는 절제 사례 동안에도, 이러한 핵산 서열 간 상동성 재조합의 감소된 위험을 보유하는 바이러스 벡터 서열을 생산하기 위해 채택된다.
HLA-A*0201 클래스 I 제한 요소의 맥락에서, 높은 친화도를 갖는 NY-ESO-1의 잔기 157 내지 165(NY-ESO-1:157~165)에 대응하는, 펩티드 SLLMWITQC(서열 번호 25)를 인식하는 돌연변이된 TCR은 이전에 기재되었다(Robbins PF 등, J Clin Oncol. 2011; 29:917-24; 및 Robbins PF 등, J Immunol. 2008; 180:6116-6131). 1G4-α95LY로 명명되는 상기 TCR은 CD8+ 및 CD4+ T 세포에, NY-ESO-1 항원을 발현하는 HLA-A*0201-양성 표적 세포를 인식하는 증강된 능력을 부여한, 원상태 1G4 TCR α 사슬의 제3 상보성 결정 영역에 2개의 아미노산 치환을 함유한다. TCR IG4-a95LY의 전체 알파 사슬 및 베타 사슬(서열 번호 1 및 서열 번호 2), 또는 이의 세포외 도메인(서열 번호 4 및 서열 번호 5)은 처음에 HLA-A*0201 클래스 I 제한 요소의 맥락에서 높은 친화도를 갖는 NY-ESO-1의 잔기 157 내지 165(NY-ESO-1:157~165)에 대응하는, 펩티드 SLLMWITQC(서열 번호 25)를 인식하는, 원상태 형태 IG4-a95LY TCR의 두 항-NY-ESO-1 TCR(NT1, NT1b)(서열 번호 9, 64) 또는 두 TCR-CAR(IG4-a95LY TCR-CAR)(NT2; IG4-a95LY TCR-기반 CAR-CD28Z(aNY-b/a28tm28Z), (서열 번호 10), 및 NT3; IG4-a95LY TCR-기반 CAR-CD28E(aNY-b/a28tm28E)(서열 번호 11)의 생성을 이용하였다(도 1 및 2).
상기 언급된 MFG 레트로바이러스 골격을 원상태 형태의 두 항-NY-ESO-1 TCR(벡터 1 및 2; 도 1a, 1b) 중 하나, 12개의 항-NY-ESO-1 TCR-기반 CAR(벡터 3~15; 도 1a, 1b) 중 하나, 또는 항-인간 메조텔린-CAR, 또는 GFP를 인코딩하는 재조합 바이러스 벡터를 작제하기 위해 채택하였다.
(1) 원상태 형태의 항-NY-ESO-1/A2의 1G4-a95LY TCR-벡터(도 1a, 1b, 2a, 2b):
벡터 1(NT1, NT1a, aNY-TCRa/b)(서열 번호 9 및 12)
HLA-A*0201 클래스 I 제한 요소의 맥락에서 펩티드 SLLMWITQC(서열 번호 25)를 인식하는 TCR을 인코딩하는 MFG-기반 레트로바이러스 벡터를 이전에 기재된 바와 같은 레트로바이러스 벡터 골격에서(Robbins PF 등, J Clin Oncol. 2011; 29:917-24 및 Robbins 등, J Immunol. 2008;180:6116-6131), 그러나 MFG-기반 벡터에서 생성하였다. 1G4-α95:LY로 명명된 상기 TCR은 CD8+ 및 CD4+ T 세포에 NY-ESO-1 항원을 발현하는 HLA-A*0201-양성 표적 세포를 인식하는 증강된 능력을 부여하는 원상태 1G4 TCR α 사슬의 제3 상보성 결정 영역에 2개의 아미노산 치환을 함유하였다(Robbins PF 등,, J Immunol. 2008;180:6116-6131).
1G4 α- 및 β-사슬을 두 유전자 산물 간 "자가-절단" P2A 서열(Szymczak 등, Nat. Biotechnol. 2004; 22:589-594)을 함유하는 레트로바이러스 작제물에서 발현하였다. NT1(aNY-TCRa/b)의 펩티드 서열(서열 번호 9)(도 3)을 뉴클레오티드 서열(서열 번호 12)에 의해 인코딩되도록 설계하였다. MFG-기반 벡터의 클로닝 부위에 관심 유전자의 분자 하위클로닝을 촉진하기 위해, XhoI 부위(CTCGAG, 서열 번호 71), 및 NotI 부위(GCGGCCGC, 서열 번호 73)를 포함하는 짧은 서열(CAGCCAGCGGCCGC, 서열 번호 72)을 "ATG" 시작 코돈의 바로 상류 및 코딩 영역 내 정지 코돈 "TAA"의 하류에 각각 삽입하였다(서열 번호 12).
벡터 2(NT1b; aNY-TCRb/a)
TCR의 알파 사슬의 원상태 형태를 인코딩하는 DNA 단편은 P2A 인코딩 서열의 3' 말단의 바로 하류에 위치하는 반면 베타 사슬은 P2A 인코딩 서열의 상류에 위치하는 것을 제외하고 벡터 2(NT2; aNY-TCRb/a)(서열 번호 64 및 65)를 벡터 1(NT1; aNY-TCRa/b)과 정확히 동일하게 설계하였다(도 1, 2, 및 3).
(2) CD28 및 CD3Z 신호전달-벡터(NT2, NT3)와 통합된 1G4-a95LY TCR-CAR(도 1c 및 도 1d)
벡터 3(NT2; aNY-b/a28tm28Z)(2세대)
핵산 서열에서 동일하거나 고도로 상동성인 2개 이상의 분자를 인코딩하는 재조합 레트로바이러스는 상동성 재조합을 야기할 수 있고, 그 결과, 상동성 유전자의 결실 및 중복과 같은 게놈 재배열이 일어날 수 있다. 예를 들어, CD28TmCyt, CD3ZCyt 및 CD3ECyt 절편과 같은 TCR-기반 CAR의 Tm 및 Cyt 도메인을 인코딩하는 핵산 서열은 플라스미드 DNA 및 레트로바이러스 벡터 제조 공정 동안 TCR-CAR을 인코딩하는 유전자의 원치않는 돌연변이 및/또는 결실을 유도할 수 있다. 상기 문제를 해결하기 위해, 돌연변이 절차가 동일한 벡터 내에서 반복된 절편 간 상동성 유도 재조합을 억제하기 위해 적용될 수 있다.
28Z 또는 28E 펩티드 서열에는 링커로서 아미노산 GSPK(서열 번호 69)가 선행되었으며(도 4 및 5), 및 이전에 기재된 바와 같이(Govers 등, Journal of Immunology, 2014, 193: 5315-5326) TCRa(SPESS에서 종결되는 TCR-Ca 아미노산) 및 TCRb(WGRAD에서 종결되는 TCR-Cb 아미노산)에 연결되었다.
NT2(벡터 3; aNY-b/a28tm28Z(1G4 a95LY TCR-기반 CAR)를 28Z 신호전달(도 1c 및 도 2c)(서열 번호 10)을 포함하도록 설계하였다.
NT2(도 2c; 서열 번호 10, 13)를 작제하기 위해, 베타 사슬의 세포외 도메인(서열 번호 5) 및 알파 사슬의 세포외 도메인(서열 번호 4)을 인간 CD28의 Tm 및 Cyt(28TmCyt)(서열 번호 6) 및 인간 CD3Z의 Cyt(ZCyt)(서열 번호 7)에 링커(아미노산 GSPK(서열 번호 69)를 통해 분자적으로 연결하였고, 여기서 베타 사슬 및 알파 사슬의 Ec의 C-말단에 바로 연결된 것들 사이에 28Z를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 수준에서 상동성을 감소시키기 위해 1G4 a95LY TCR 알파 사슬의 세포외 도메인에 바로 연결된 CD28Z(서열 번호 15)를 그 원래 아미노산 서열(mu28muZ)(도 6~8)(서열 번호 21)의 변경 없이 침묵 돌연변이화하였다. 원상태 형태에 대한 1G4 a95LY TCR(NT1, 및 NT1b)과 유사하게, "자가-절단" P2A 서열(서열 번호 3)을 또한 베타CD28Z 및 알파CD28muZ 사이에 삽입하였다(도 4).
벡터 13(NT26; aNY-b/a8h28pectm28Z)(2세대)
인간 CD8a 힌지(CD8h)(서열 번호 30) 및 부분적 인간 CD28 세포외 도메인(CD28pec)(서열 번호 26)의 동일한 아미노산 서열을 인코딩하는 두 DNA 서열을 Cb의 C-말단 및 CD28Tm의 N-말단(서열 번호 42, 50)에 연결된 아미노산 GSPK(서열 번호 69) 사이, 및 Ca의 C-말단 및 CD28Tm의 N-말단(서열 번호 43, 51)에 연결된 아미노산 GSPK(서열 번호 69) 사이에 삽입한 것을 제외하고 벡터 13(NT26, 서열 번호 40 및 62)을 벡터 3(NT2)과 동일한 방식으로 설계하고 생성하였다.
(3) CD28 및 CD3E 신호전달-벡터와 통합된 1G4-a95LY TCR-CAR(NT3; aNY-b/a28tm28E)(도 1 및 2)
벡터 4(NT3; aNY-b/a28tm28E)(2세대)
아미노산 서열 수준에서 28E 카세트의 설계는 전술된 것과 동일하여, 인간 CD28의 Tm 및 Cyt(Ic) 도메인(GI: 338444, aa 153~220, 넘버링은 처음 메티오닌부터 시작됨)에 이어, 인간 CD3ε의 IC 도메인(GI:4502670, aa 153~207)을 커버하였다(Tan Van 등, J Immunol 2014; 193:5315-5326). 28ε 카세트에는 아미노산 GSPK(서열 번호 69)가 선행되며 C 알파 영역의 Ec의 하류(SPESS에서 종결되는 TCR-Ca 아미노산) 및 TCRb(WGRAD에서 종결되는 TCR-Cb 아미노산)에 연결되었다. aNY-TCR28E 부위의 코딩 서열 바로 상류에 Xho I의 뉴클레오티드 서열 및 측면의 3' 말단의 짧은 단편 및 Not I 부위를 포함하는 NT3을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열(서열 번호 14)을 설계하였고(도 2d, 도 5, 및 도 11)(서열 번호 14)(서열 번호 11) 상업적으로 합성하였다(BIO BASIC CANADA INC, Canada). 28E 신호전달을 포함하는 G4 a95LY TCR-기반 CAR(NT3; 1G4 a95LY TCR-28E)(aNY-b/a28tm28E)(도 1d 및 도 2d)
aNY-TCR28Z(NT2; 벡터 3)와 유사하게, 28E 신호전달을 포함하는 IG4 a95LY TCR-기반 CAR(1G4 a95LY TCR-28E; aNY-TCR28E; 벡터 3)을 작제하기 위해, 베타 및 알파 사슬의 Ec 도메인을 인간 CD28의 Tm 도메인 및 Cyt 도메인 및 인간 CD3E의 Cyt에 링커(아미노산 GSPK(서열 번호 69)를 통해 분자적으로 연결하였고, 여기서 베타 사슬 및 알파 사슬의 Ec 도메인의 C-말단에 바로 연결된 것들 사이에 28E를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 수준에서 상동성을 감소시키기 위해, 1G4 a95LY TCR 알파 사슬의 세포외 도메인에 바로 연결된 CD28E를 그 원래 아미노산 서열(mu28muE)의 변경 없이 침묵 돌연변이화하였다(도 6). 1G4 a95LY TCR과 유사하게, "자가-절단" P2A 서열(서열 번호 3)을 또한 베타CD28E 및 알파muCD28muE(도 5) 사이에 삽입하였다.
(4) 4-1BB 및 CD3Z 신호전달-벡터와 통합된 1G4-a95LY TCR-CAR(벡터 5(NT4; aNY-b/a8tmBBZ) 및 6(NT5; aNY-b/a28tmBBZ)
벡터 5(NT4; aNY-b/a8tmBBZ)(2세대)
CD28의 Tm 및 Cyt 도메인을 인코딩하는 DNA 서열을 인간 CD8(서열 번호 31)의 Tm 도메인(서열 번호 52 및 53) 및 인간 4-1BB(서열 번호 29)의 Cyt 도메인(서열 번호 48, 49)을 인코딩하는 DNA 서열로 대체한 제외하고 벡터 3(NT2)과 동일한 방식으로 벡터 5(서열 번호 32 및 54)를 설계하고 생성하였다.
벡터 6(NT5; aNY-b/a28tmBBZ)(2세대)
CD8의 Tm 도메인을 인코딩하는 DNA 서열을 인간 CD28(서열 번호 29)의 Tm 도메인을 인코딩하는 DNA 서열(서열 번호 48 및 49)에 의해 대체한 것을 제외하고 벡터 5(NT4)와 정확히 동일하게 벡터 6(NT5; aNY-b/a28tmBBZ)(서열 번호 33, 55)을 설계하고 생성하였다.
(5) CD28 및 4-1BB 및 CD3Z 신호전달-벡터의 조합과 통합된 1G4-a95LY TCR-CAR(벡터 7(NT6), 8(NT21), 9(NT22), 10(NT23), 11(NT24), 12(NT25), 14(NT27).
벡터 7(NT6; aNY-b/a28tm28BBZ)(3세대)
인간 4-1BB(서열 번호 29)의 Cyt 도메인(서열 번호 48 및 49)을 인코딩하는 DNA 서열을 각각 CD28의 C-말단 및 CD3Z의 N-말단의 Cyt 도메인 간에 삽입한 것을 제외하고 벡터 3(NT2)과 동일한 방식으로 벡터 7(서열 번호 34, 56)을 설계하고 생성하였다.
벡터 11(NT24; aNY-b8tm28Z/a8tmBBZ)(3세대)
TCR 베타 사슬의 Ec 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드에서 CD8Tm의 C-말단 및 CD3ZCyt의 N-말단 간(즉, P2A 펩티드의 상류)에 위치하는 4-1BB의 Cyt 도메인을 인코딩하는 DNA 서열을 인간 CD28의 Cyt 도메인을 인코딩하는 DNA 서열로 대체한 것을 제외하고, 벡터 5(NT4; aNY-b/a8tmBBZ)와 동일한 방식으로 벡터 11(서열 번호 38, 60)을 설계하고 생성하였다.
벡터 12(NT25; aNY-b8tm2828Z/a8tmBBBBZ)(3세대)
CD28의 Cyt 도메인(CD28Cyt의 두 번째 단위)을 인코딩하는 추가 DNA 서열을 항-NY-ESO-1TCR 베타 사슬의 Ec를 포함하는 제1 폴리펩티드에서 CD8Tm의 C-말단 및 CD28Cyt의 N-말단 간에 삽입하고, 4-1BB의 Cyt 도메인(4-1BBcyt의 두 번째 단위)을 인코딩하는 추가 DNA 서열을 항-NY-ESO-1TCR 알파 사슬의 Ec를 포함하는 제2 폴리펩티드에서 CD8Tm의 C-말단 및 41B-B의 N-말단 간에 삽입한 것을 제외하고, 벡터 11(NT24)과 동일한 방식으로 벡터 12(서열 번호 39 및 61)를 설계하고 생성하였다.
상술된 바와 동일한 분자 설계 및 접근을 채택하고, 이에 따라 벡터 8(서열 번호 35, 57; NT21; aNY-b28tm28Z/a8tmBBZ), 벡터 9(서열 번호 36, 58; NT22; aNY-b28tm28Z/a8tmBB) 벡터 10(서열 번호 37, 59; NT23; aNY-b28tm28Z/a28tmBBZ), 벡터 14(서열 번호 41, 63; NT24; aNY-b8h28pectm28Z/a8tmBB)가 포함되는 다른 벡터를 설계하고 생성하였다.
14개의 항-NY-ESO-1 TCR 또는 TCR-CAR(벡터 1~14; 표 1)을 인코딩하는 DNA 단편을 상업적으로 합성하고(BIO BASIC CANADA INC, Canada), 이후 전술된 바와 같은 방식으로(Yang W 등 Int Immunol. 2007; 19:1083-93) MFG-기반 레트로바이러스 벡터의 MCS 영역의 XhoI/NotI 부위 내로 서브클로닝하였다(도 1c). TCR 또는 TCR-CAR을 인코딩하는 모든 벡터 삽입물을 DNA 시퀀싱에 의해 확인하였다.
실시예 2. 관심 관련 유전자 산물을 인코딩하는 레트로바이러스의 생성
Phoenix ampho 세포(높은 칼슘 포스페이트 전달감염 효율을 갖는 293 세포 유도체 세포주)를 14개의 벡터로 개별적으로 전달감염시켰다(표 1; 도 1, 2). 전달감염된 Phoenix 세포의 바이러스 상청액(비리온 함유)을 수집하고, PG13 세포 또는 다른 마우스 세포를 감염시키기 위해 바로 사용하거나, 문헌(Yang W 등, Int Immunol. 2007; 19:1083-93 및 Beaudoin EL 등, J Virol Methods 2008;148:253-9)에 기재된 것들과 같이 당분야에 알려진 표준 프로토콜에 따라, 향후 사용을 위해 -80℃에 보관하였다.
바이러스 생산 세포(VPC)주인 PG13 세포를 관심 벡터로 별도 전달감염된 Phoenix 세포로부터 수득된 레트로바이러스 상청액으로 감염시켰다. FACS-기반 세포 정렬을 수행하여 대응하는 벡터-감염 PG13 세포를 농축하였다. 감염된 PG13 세포를 이전에 기재된 바와 같이 FITC 항-인간 TCR Vβ13.1 항체(EBIOSCIENCE, AFFYMETRIX, 및 THERMO FISHER SCIENTIFIC), 또는 NYpep/A2 사량체(사량체/APC - HLA-A*02:01 NY-ESO-1(SLLMWITQC; 서열 번호 25)(Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA 98109, USA) 양성 세포로 염색 후 인간 TCR Vβ13.1 사슬 양성 세포에 대한 세포 정렬에 의해 농축하였다. 농축된 VPC를 갖는 고역가 레트로바이러스 상청액의 생산은 당분야에 알려진 표준 프로토콜을 따랐다.
하나의 예에서, 바이러스 감염 후 TCR+ 또는 TCR-CAR+ PG13 세포 농축의 FACS-기반 세포 정렬 전에, 감염된 PG13 세포로 FACS 분석을 거쳤다. PG13 세포를 3개의 항-NY-ESO-1 TCR-CAR을 인코딩하는 벡터(NT22, NT24, 및 NT25)로 별도 전달감염된 Phoenix 세포로부터 수득된 레트로바이러스 상청액으로 감염시켰다. 감염된 PG13 세포주(FACS-기반 세포 정렬에 의한 CAR+ 세포에 대한 이전 농축 없음)를 FACS에 의해 TCRVb13.1의 표면 발현 및 NYpep/A2 사량체의 결합에 대해 분석하였다. 살아있는 세포를 분석을 위해 관문화하였다. 개별적으로, FITC-항-인간 TCRVb13.1 및 APC-NYpep/A2 사량체에 대해 단일 또는 이중 양성 세포의 양성 염색을 나타내는 세기 그래프를 도 26에 나타낸다.
실시예 3. 레트로바이러스로 개별적으로 형질도입된 활성화된 인간 T 세포의 생성
항-CD3 항체-활성화 인간 T 세포(ATC) 유래된 PBMC를 문헌(Yang W 등, Int Immunol. 2007; 19:1083-9)에 기재된 방식으로 각각의 7개의 벡터: aNY-TCR(NT1, NT1b) 및 aNY-TCR-CAR(NT2, NT3, NT4, 및 NT5, NT6)로 개별적으로 형질도입하였다(표 1). 형질도입 7 내지 10일 후, FITC-항-인간 TCR Vβ13.1 및 사량체/APC - HLA-A*02:01 NY-ESO-1(SLLMWITQC, 서열 번호 5) 조합으로 염색하여 유세포 측정 분석을 수행하였다(Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA). 결과를 도 27에 나타낸다.
도면에 나타낸 바와 같이, 두 2세대 항-NYESO-1/A2 TCR-CAR(NT2 및 NT3)은 원상태 형태(NT1 및 NT1b)에 비해 인간 TCRVb13.1 및 NYpep/A2 사량체-결합 TCR 둘 다에 대해 형질도입된 ATC(CD4+ 및 CD8+ 세포가 포함됨) 세포 상에서 유의미하게 더 높은 수준으로 발현되었다. 대략 3.9%의 형질도입되지 않은 세포(Untd)가 또한 TCRVb13.1 염색에 대해 양성이었지만, 이들 세포는 APC-NYpep/A2 사량체로 유의미하게 염색되지 않는다.
사량체/APC - HLA-A*02:01 NY-ESO-1에 결합된 활성화된 T 세포는 19.4~51.2%로 확인되었다. 이의 세포 표면 상에서 TCR Vβ13.1의 발현을 FITC 항-인간 TCR Vβ13.1 항체(EBIOSCIENCE/AFFYMETRIX, CA) 염색에 기반하여 측정하였고 FACS 분석에 따라 유사한 백분율의 활성화된 T 세포는 사량체/PE - HLA-A*02:01 NY-ESO-1로의 양성 사량체 염색에 기반하여 세포 표면 상에서 기능적 1G4 a95LY TCR Ec 도메인의 정확한 페어를 발현하였다. 추가 분석은 감염된 활성화된 인간 T 세포의 CAR+ CD3+ 세포의 대략 절반이 CD4+(52%) 및 CD8+(48%)임을 나타내었다.
실시예 4. 항-NY-ESO-1 TCR 또는 두 TCR-기반 CAR 중 하나로 형질도입된 인간 ATC의 사이토카인 IL-2의 항원 특이적-매개 분비
본 실시예에서, 다양한 양의 특이적 항원 펩티드의 부재 및 존재 하에 T 세포가 HLA-A0201+ 표적 세포와 공동-배양되는 배지 중 IL-2 분비를 검출함으로서 활성화된 인간 T 세포에 의한 사이토카인 분비의 유도 활성을 조사하였다.
간략하게, 0.5 x 105의 HLA-A0201+ 표적 세포(T2 세포, 174 x CEM.T2, ATCC CRL-1992™)를 37℃에서 3시간 동안 배양 배지 중 다양한 농도의 펩티드 NY-ESO-1(SLLMWITQC, 서열 번호 25) 10 nM, 100 nM 및 2 uM)의 부재 또는 존재 하에 인큐베이션하였다. 세포를 2회 세척하여 비결합 펩티드를 제거한 후 24시간 동안 U-형 바닥 96-웰 플레이트의 웰 당 200 ul의 배양 배지(완전 RPMI 1640+10% FCS+Pen/Strep)(R-10) 중 개별적으로 벡터 NT1(NT1a), NT1b, NT2 및 NT3(도 2)으로 형질도입된 1.5x105 활성화된 T 세포와 공동 배양하였다.
배양된 상청액을 수집하고 ELISA 검출 키트(EBIOSCIENCES)에 의해 IL-2 농도에 대해 측정하였다. 생성 IL-2 분비 데이터는 모든 세 항-NY-ESO-1 벡터 NT1(NT1a), NT1b, NT2 및 NT3(도 2)으로 개별적으로 형질도입된 활성화된 T 세포가 NY-ESO-1 펩티드-펄스화-T2 세포와의 연루 시, IL-2를 특이적으로 분비하였지만, NY-ESO-1 펩티드로 펄스화되지 않았거나, 음성 대조군 펩티드로 펄스화된 T2 세포는 분비하지 않았음을 나타낸다.
NT2로 형질도입된 T 세포가 3개 중 가장 많은 양의 IL-2를 분비한 반면 NT1로 형질도입된 T 세포는 T2 세포가 펄스화되는 동일한 농도의 펩티드에서 가장 낮은 양을 생산하는 것으로 확인되었다. 이들 결과는 두 TCR-CAR(NT2 및 NT3)이 모두 형질도입된 TCR- 또는 TCR-CAR 매개된 T 세포 활성화에서 NT1에 비해 더 우수하였음을 시사한다(도 2a).
실시예 5. 항-NY ESO-1 TCR 또는 두 TCR-기반 CAR 중 하나로 형질도입된 ATC에 의한 종양 세포의 특이적 사멸
본 실시예에서, Saos-2 세포(ATCC® HTB-85™)를 사용하여 항-NY-ESO-1 TCR 또는 TCR-기반 벡터 NT1, NT1b, NT2 및 NT3(도 2)으로 형질도입된 활성화된 인간 T 세포(ATC)에 의한 종양 세포의 사멸 활성을 조사하기 위한 검정을 수행하였다. 인간 골육종 세포주인 Saos-2 세포주는 NY-ESO-1+ 및 HLA-A0201+이다.
간략하게, 1 x 103 Saos-2 세포를 12시간 동안 96-편평 웰 조직 배양 플레이트의 웰 상으로 사전-플레이트접종하였다. 이어서, 1x04 형질도입되지 않거나 형질도입된 인간 T 세포를 각각의 웰에 첨가하였다. 이들 T-세포를 형질도입하지 않거나 90 IU의 rec hu IL-2/ml가 보충된 완전 RPMI 1640+10% FCS+Pen/Strep 배지(R10) 중 3개 벡터 NT1, NT2 및 NT3으로 개별적으로 형질도입하였다. 세포를 최대 5일(120 hr) 동안 배양하였다(도 28). T 세포보다 현저히 더 크고 이와 구별되는, 생존 종양 표적 세포를 웰의 바닥에 부착시키고, 매일 관찰하고 등급평가하였다.
T 세포를 포함하는 웰로부터의 생존 종양 세포수를 T 세포를 포함하지 않는 웰로부터의 세포수와 비교함으로써 T 세포의 사멸 활성을 등급평가하였다: "++++", 75~100% 사멸; "++++", 75~100% 사멸; "+++", 50~75% 사멸; "++", 25~50% 사멸; "+", 0~25% 사멸. 현미경 하의 웰의 대표도의 사진을 T 세포의 첨가 후 5일(120 hr)째에 촬영하였다. 도 28을 참고한다.
도면에 나타낸 바와 같이, aNY-TCRa/b를 발현하는 ATC(NT1(NT1a) 및 NT1b)는 유사한, 가장 높은 종양-사멸 활성을 나타내었다. ATC-발현 NT2는 약간 더 낮은 사멸 활성을 나타내었고, NT3을 갖는 것들은 상대적으로 더 낮은 사멸력을 나타내었다. 형질도입되지 않은 ATC는 검출 가능한 사멸을 나타내지 않았다. 이들 결과는 개별적으로 4개 벡터로 형질도입된 인간 T 세포가 Saos-2 종양 세포를 특이적으로 사멸시킬 수 있음을 제시한다.
실시예 6. 사이토카인 IL-2 및 INF-γ의 항원 특이적-매개 분비
본 실시예에서, 두 항-NY ESO-1 TCR(NT1(NT1a) 및 NT1b) 중 하나 또는 두 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입된 ATC에 의한 사이토카인 분비를 조사하기 위해 검정을 수행하였다.
NT1a, NT1b, NT2, 또는 NT3으로 형질도입된 ATC를 상술된 방식으로 제조하였다. FACS에 의한 APC-NYpep/A2 사량체 염색(NT1a, NT1b, NT2, 및 NT3에 대한)에 기반하여 NYpep/A2 양성인 T 세포의 백분율을 상술된 바와 같이 형질도입되지 않은 T 세포("untd")로 20%로 조정하였다. 이어서, 0.5 x 106 표적 세포(Saos-2 또는 대조군 AspC1) 또는 배지 단독(임의의 IL-2가 첨가되지 않은 RPMI-1640+10% FCS+Pen/Strep)(R10))을 24시간 동안 총 부피 1.5 ml의 R10(임의의 IL-2가 첨가되지 않음) 중 24-편평 웰 조직 배양 플레이트에서 NT1a, NT1b, NT2, 또는 NT3으로 형질도입된 2x106의 ATC와 공동-배양하였다. 세포 상청액 중 IL-2 또는 INF-γ의 농도를 BIOLEGENDS로부터의 키트(Cat #. 431804 및 430101)로 ELISA에 의해 측정하였다. 결과를 도 29에 나타낸다. 도 29a에 나타낸 바와 같이, NT2로 형질도입된 T 세포는 최고량의 IL-2(약 230 pg/ml)를 분비한 반면, NT3으로 형질도입된 것들은 중등량의 IL-2를 분비하였고, 항-NY-ESO-1/A2 TCR의 두 원상태 형태(NT1 및 NT1b) 중 하나로 형질도입된 것들은 최저량을 분비하였다.
실시예 7. NT1, NT1b, NT2 및 NT3으로 형질도입된 ATC의 NYpep/A2+ 세포 백분율의 변화
두 항-NY ESO-1 TCR(NT1 및 NT1b) 중 하나 또는 두 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입된 ATC를 상술된 방식으로 제조하였다. FACS에 의해 APC-NYpep/A2 사량체 염색(NT1a, NT1b, NT2, 및 NT3에 대한)에 기반하여 NYpep/A2 양성인 T 세포의 백분율을 상술된 바와 같은 untd T 세포로 20%로 조정하였다.
1일째에, 1x106 표적 세포(Saos-2)를 48시간 동안 90 IU IL-2/ml을 함유하는 총 부피 4 ml의 R10 중 12-편평 웰 조직 배양 플레이트에서 NT1a, NT1b, NT2, 또는 NT3으로 형질도입된 4x106의 ATC와 공동-배양하였다. 3일째에, 세포를 새로운 24-웰 플레이트로 전달하였다. 6일째에, 각각의 세포로부터의 세포를 총 부피 4 ml/웰 중 180 IU IL-2/ml을 함유하는 R10과 함께 2개 웰 내로 분할하였다. 10일째에, 세포를 수확하고 FACS에 의해 NYpep/A2 사량체의 결합에 대해 분석하였다. 결과를 도 30에 나타낸다. 도면에 나타낸 바와 같이, 살아있는 세포를 분석을 위해 관문화하고 양성 세포의 백분율을 나타내었다. NYpep/A2 양성 백분율은 NR2에서 가장 유의미하게 증가된 반면(약 32%), NT3에서는 중간 증가가 관찰되었고(대략 25%) NT1a 및 NT1b 군에서는 감소되어 관찰됨(약 17~19%)을 확인하였다.
실시예 8. 2세대 TCR-CAR 및 3세대 TCR-CAR의 분석
본 실시예에서, 형질도입된 활성화된 인간 T 세포 상에서 원상태 형태의 항-NY-ESO-1 TCR 및 2세대 또는 3세대 TCR-CAR을 조사하고 비교하기 위해 검정을 수행하였다.
먼저, 형질도입된 활성화된 인간 T 세포 상에서 TCR 또는 TCR-CAR의 표면 발현을 조사하였다. 간략하게, 항-CD3 항체-활성화 인간 T 세포를 형질도입하지 않거나(Untd), 상술된 바와 같이 이전에 정렬된-항-NY-ESO-1 TCR+(NT1(또한 NT1a로 명명됨) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+(NT2; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), 및 NT24(벡터 11; 3세대) 세포주로부터 유래된 바이러스 함유 상청액으로 형질도입하였다. 형질도입 7 내지 10일 후, 형질도입된 T 세포를 FACS에 의해 TCRVb13.1의 표면 발현 및 NYpep/A2 사량체의 결합에 대해 분석하였다. 살아있는 세포를 분석을 위해 관문화하였다. 결과를 도 31a 및 b에 나타낸다. 도면에 나타낸 바와 같이, 각각의 3개의 2세대 항-NY-ESO-1 TCR-CAR(NT2, NT4 및 NT5)로 형질도입된 T 세포는 FACS에 의한 TCRVb13.1 및 NYpep/A2 사량체 염색에 의해 결정된 바와 같이 가장 그리고 유사한 최고 수준의 TCRVb13.1 및 NYpep/A2 사량체-결합 TCR 또는 TCR-CAR을 발현하였다. 3세대 TCR-CAR NT24를 갖는 것들은 상대적으로 더 낮은 이중 TCRVb13.1 및 NYpep/A2 사량체-결합 + 세포를 나타낸 반면, 원상태 형태 TCR을 갖는 것들(NT1)은 최저 백분율의 이중 TCRVb13.1 및 NYpep/A2 사량체-결합 + 세포를 나타내었다.
두 번째로, 표적 세포와의 연루 후 항-NY ESO-1 TCR 또는 4개의 TCR-CAR 중 하나로 형질도입된 인간 ATC에 의한 표적 세포의 사멸력을 조사하기 위해 검정을 수행하였다. 간략하게, NT1(또한 NT1a로 명명됨), NT2, NT4, NT5, 또는 NT24로 형질도입된 ATC를 상술된 바와 같이 제조하였다. 형질도입된 인간 T 세포(효과기)를 사이토카인 IL-2의 존재 하에 Saos-2 종양 세포(표적)와 공동-배양하는 시험관내 사멸 검정에서 이들 활성화된 인간 T 세포에 대한 항원-특이적 표적 세포의 사멸을 수행하였다. 실험에서, 개별적으로 NT1a, NT2, NT4, NT5, 또는 NT24로 형질도입된 인간 T 세포를 untd T 세포로 15% NYpep/A+로 조정한 후, 각각 1:2 및 1:20의 E/T 비로 사이토카인 IL-2의 존재 하에 12 hr 동안 Saos-2 종양 세포(표적)와 공동-배양하였다. 인큐베이션 종료 시, T 세포-매개 세포독성을 Cayman의 7-AAD/CFSE 세포-매개 세포독성 검정 키트를 사용하여 측정하였다. 결과를 도 32에 나타내며, 여기서 데이터는 각각의 군에서 3개 샘플로부터의 평균 수치 ± S.D.로 제시한다. 도 32에 나타낸 바와 같이, 4-1BB로부터 유래된 TCR 신호 2를 포함하는 NT1a 중 하나 또는 3개의 TCR-기반 CAR(NT4, NT5 및 NT24) 중 하나로 형질도입된 T 세포는 두 E/T 비(1:2 및 1:20) 모두에서 최고의 그리고 유사한 표적 세포 사멸력을 나타낸다. NT2(CD28로부터 유래된 TCR 신호 2만 포함하는 2세대 TCR-CAR)를 갖는 것들은 약간 더 낮은 사멸력을 나타내었다. 형질도입되지 않은 세포(Untd)로는 표적 세포의 유의미한 사멸이 나타나지 않았다.
세 번째로, 표적 세포와의 연루 후 TCR 또는 TCR-기반 CAR로 형질도입된 인간 ATC의 사이토카인 분비를 조사하였다. NT1a, NT2, NT4, NT5, 또는 NT24로 형질도입된 ATC를 상술된 바와 같이 제조하였다. 형질도입된 T 세포를 다시 untd T 세포로 15% NYpep/A+로 조정하였다. 이어서, 0.5x106 표적 Saos-2 세포 또는 배지 단독(R10)을 24시간 동안 총 부피 1.5 ml의 R10(임의의 IL-2가 첨가되지 않음) 중 24-편평 웰 조직 배양 플레이트에서 2x106의 형질도입된 ATC 또는 형질도입되지 않은 인간 T 세포(Untd)와 공동-배양하였다. 세포 상청액 중 사이토카인 농도를 상술된 바와 같이 ELISA에 의해 측정하였다. 결과를 도 33a 및 b에 나타내며, 여기서 데이터는 각각의 군에서 3개 샘플로부터의 평균 수치 ± S.D.로 제시한다. 도 33a에 나타낸 바와 같이, NT2 또는 NT24(둘 다 인간 CD28로부터 유래되는 1개(NT24) 또는 2개(NT2)의 TCR 신호전달 2를 포함함)를 갖는 것들은 최고량의 IL-2(각각 약 200 pg/ml, 및 215 pg/ml)를 분비하였다. NT4 또는 NT5를 갖는 것들(4-1BB로부터의 TCR 신호 2를 갖는 것들)은 중등량(각각 약 170 pg/ml 및 165 pg/ml)을 생산하였다. 원상태 형태의 항-NY-ESO-1/A2 TCR을 갖는 것들(NT1)은 최저량을 분비하였다. 도 33b에 나타낸 바와 같은 IFN-γ에 있어서, NT1(또한 NT1a로 명명됨), NT2, NT4, NT5, 및 NT24로 형질도입된 ATC는 표적 Saos-2 세포와의 연루 시 유사한 수준의 IFN-γ를 분비하였으나, 표적 세포(R10 대조군)의 부재 하에서는 분비하지 않았다. 음성 대조군 세포 Untd는 표적 세포의 존재 또는 부재 하에 유의미한 양의 IL-2 또는 IFN-r를 생산하지 않았다.
마지막으로, 표적 세포의 연루 후 항-NY ESO-1 TCR 또는 4개의 TCR-기반 CAR 중 하나로 형질도입된 NYpep/A2+ ATC의 백분율 및 증식의 변화를 조사하기 위해 검정을 수행하였다. 간략하게, 1일째에, NT1a, NT2, NT4, NT5 또는 NT24로 형질도입된 ATC를 untd T 세포로 15% NYpep/A+로 조정하였다. 이어서, 1x106 표적 Saos-2 세포를 15% NYpep/A+ 세포로 이전에 조정되고 48시간 동안 90 IU IL-2/ml을 함유하는 총 부피 5 ml의 R10 중 12-편평 웰 조직 배양 플레이트에서 0.9x106 NYpep/A+ 세포로 구성된 6x106의 ATC와 공동-배양하였다. 3일째에, 모든 세포를 새로운 12-웰 플레이트로 전달하였다. 6일째(최초 공동-배양 6일 후)에, 각각의 웰 내 세포를 총 부피 5 ml/웰 중 180 IU IL-2/ml을 함유하는 R10과 함께 2개의 새로운 웰 내로 분할하였다. 10일째에, 현탁된 세포를 수확하고, 트립판 블루 염색으로 현미경 조사 하에 계수하고, FACS에 의해 FITC-항-인간 CD3 항체 및 APC-NYpep/A2 사량체의 결합에 대해 분석하였다. 살아있는 세포의 95~98% 초과가 CD3+인 것으로 확인되었다(데이터는 나타내지 않음). 살아있는 CD3+ 세포를 분석을 위해 관문화하였다. 결과를 도 34a 및 b에 나타낸다. NYpep/A2+ ATC의 총 수를 하기 공식에 기반하여 계산하였다:
살아있는 세포(트립판 블루 염색에 의함)의 총 수 x 도 34a에 나타낸 바와 같은 NYpep/A2+ 세포의 % / NYpep/A2+ ATC의 총 수.
도 34a에 나타낸 바와 같이, NYpep/A2 양성 세포의 백분율은 25.3% 내지 29.2% 범위; 각각 28.4%, 27.1%, 25.3% 및 29.2%로 모든 4개 TCR-CAR(NT2, NT4, NT5 및 NT24)에서 15%부터 유사한 수준까지 유의미하게 증가하였다. NT1a에 있어서는 19.1%까지 약간 증가하였다. 도 34b에 나타낸 바와 같이, NT2, NT4, NT5 및 NT24에 대한 증가 배율은 각각 3.2, 3.1, 2.9, 및 3.5였던 반면, NT1a에 있어서는 1.2였다.
실시예 9. 생체내 항-종양 활성
본 실시예에서, 이종이식편 종양 쥣과 모델을 사용하여 본원에서 기재된 벡터로 형질도입된 T-세포의 생체내 항-종양 활성을 조사하였다.
간략하게, 효과기 T 세포의 차용 세포 전달 5일 전(제-5일)에, Saos-2 세포를, 예로, 3x106 세포/마우스로 100 ul PBS 중 SCID 암컷 마우스의 뒷넙다리 내로 피하 주사하였다. 활성화된 인간 T 세포를 개별적으로 NT1a, NT2, NT4, 및 NT24를 인코딩하는 레트로바이러스로 형질도입하거나 형질도입되지 않은 인간 T 세포(Untd)를 도 31에 대해 전술된 바와 같이 제조하였다.
제0일에, 마우스를 각각 6마리 마우스의 5개 그룹으로 구분하였다. NT1a, NT2, NT4, NT5, 또는 NT24로 형질도입된 ATC를 형질도입되지 않은 T 세포로 15% NYpep/A+로 조정하였다. 이어서 세포(CD4+이며 또한 CD8+인 T 세포를 함유함)를 1x107 T 세포/100 ul PBS/마우스의 용량으로 꼬리 정맥 내로 정맥내 투여하였다.
마우스를 종양 크기에 대해 모니터링하였다. 종양 크기를 캘리퍼로 측정하고, 종양 부피를 공식(종양 측정(mm3) = 길이 X 폭 X 높이 X 0.5236)을 사용하여 계산하였다. 과다크기 종양으로 인해 희생시키거나 죽은 것으로 확인된 마우스는 수집 및 종양 크기의 데이터 분석에서 제외하였다. 결과를 도 35에 나타낸다. 도면에 나타낸 바와 같이, NT24 군만 ACT 투여 54일 후 모든 6마리 마우스(100%)가 여전히 살아있었다. 대조적으로, 각각 NT1, NT2, NT4 및 Untd 군에서는 0, 4, 4, 및 0마리 마우스가 살아있었다. 또한, ATC 62일 후인 실험 종료 시, 각각 NT1, NT2, NT4 및 Untd 군에서는 6마리 중 어느 것도 생존하지 않았고, NT24 군에서는 6마리 중 3마리(50%) 마우스만 생존하였다.
이들 생체내 데이터는 3세대 항-NY-ESO-1/A2 TCR-CAR NT24가 인간 CD28(NT2)로부터만의 또는 4-1BB(NT4)로부터만의 TCR 신호 2만을 갖는 2세대의 그 대응부에 비해 유의미하게 더 강력함을 그리고 원상태 형태 NT1(NT1a)에 비해 더욱 더 강력함을 시사한다. 데이터는 또한 2개의 2세대 항-NY-ESO-1 TCR-CAR이 둘 다 원상태 NT1(NT1a)에 비해 더 우수한 항-종양 활성을 나타냄을 제시한다.
상기 실시예 및 바람직한 구현예의 설명은 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명을 제한하는 것이 아니라, 예시하는 것으로 간주되어야 한다. 용이하게 이해될 바와 같이, 상기 나타낸 특성의 수많은 변화 및 조합이 청구범위에 나타낸 바와 같은 본 발명으로부터 벗어나지 않고 이용될 수 있다. 이러한 변화는 본 발명의 범위로부터의 일탈로 간주되지 않으며, 모든 이러한 변화는 하기 청구범위의 범위 내에 포함되는 것이다. 본원에서 인용되는 모든 참고문헌은 이의 전문이 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Yang, Wen
<120> Composition and Method for Adoptive Immunotherapy
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340 345 350
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
355 360 365
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
370 375 380
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
385 390 395 400
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
405 410 415
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
420 425 430
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg Ala Lys
435 440 445
Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly
450 455 460
Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu
465 470 475 480
Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr
485 490 495
Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu
500 505 510
Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg
515 520 525
Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser
530 535 540
Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser
545 550 555 560
Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser
565 570 575
Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg Pro Leu Tyr Gly Gly Ser Tyr Ile
580 585 590
Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser Leu Ile Val His Pro Tyr Ile Gln
595 600 605
Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
610 615 620
Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser
625 630 635 640
Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp
645 650 655
Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn
660 665 670
Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro
675 680 685
Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Gly Ser Pro Lys Phe
690 695 700
Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu
705 710 715 720
Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg
725 730 735
Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro
740 745 750
Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala
755 760 765
Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
770 775 780
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
785 790 795 800
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
805 810 815
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
820 825 830
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
835 840 845
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
850 855 860
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
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Pro Pro Arg
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<211> 769
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 11
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
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50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
85 90 95
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Tyr Val Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg
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Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
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180 185 190
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Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe
275 280 285
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325 330 335
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340 345 350
Arg Gln Arg Gly Gln Asn Lys Glu Arg Pro Pro Pro Val Pro Asn Pro
355 360 365
Asp Tyr Glu Pro Ile Arg Lys Gly Gln Arg Asp Leu Tyr Ser Gly Leu
370 375 380
Asn Gln Arg Arg Ile Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe
385 390 395 400
Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met
405 410 415
Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp Val
420 425 430
Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val Pro
435 440 445
Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala Ile
450 455 460
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465 470 475 480
Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg Leu
485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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565 570 575
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Ile
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 12
atggagaccc tcttgggcct gcttatcctt tggctgcagc tgcaatgggt gagcagcaaa 60
caggaggtga cgcagattcc tgcagctctg agtgtcccag aaggagaaaa cttggttctc 120
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aaaggtctca catctctgtt gcttattcag tcaagtcaga gagagcaaac aagtggaaga 240
cttaatgcct cgctggataa atcatcagga cgtagtactt tatacattgc agcttctcag 300
cctggtgact cagccaccta cctctgtgct gtgaggcccc tgtacggagg aagctacata 360
cctacatttg gaagaggaac cagccttatt gttcatccgt atatccagaa ccctgaccct 420
gccgtgtacc agctgagaga ctctaaatcc agtgacaagt ctgtctgcct attcaccgat 480
tttgattctc aaacaaatgt gtcacaaagt aaggattctg atgtgtatat cacagacaaa 540
actgtgctag acatgaggtc tatggacttc aagagcaaca gtgctgtggc ctggagcaac 600
aaatctgact ttgcatgtgc aaacgccttc aacaacagca ttattccaga agacaccttc 660
ttccccagcc cagaaagttc ctgtgatgtc aagctggtcg agaaaagctt tgaaacagat 720
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gccgggttta atctgctcat gacgctgcgg ctgtggtcca gccgggccaa gcggtctggg 840
tctggggcca ccaacttcag cctgctgaag caggccggcg acgtggagga gaaccccggc 900
cccatgagca tcggcctcct gtgctgtgca gccttgtctc tcctgtgggc aggtccagtg 960
aatgctggtg tcactcagac cccaaaattc caggtcctga agacaggaca gagcatgaca 1020
ctgcagtgtg cccaggatat gaaccatgaa tacatgtcct ggtatcgaca agacccaggc 1080
atggggctga ggctgattca ttactcagtt ggtgctggta tcactgacca aggagaagtc 1140
cccaatggct acaatgtctc cagatcaacc acagaggatt tcccgctcag gctgctgtcg 1200
gctgctccct cccagacatc tgtgtacttc tgtgccagca gttacgtcgg gaacaccggg 1260
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ccacccgagg tcgctgtgtt tgagccatca gaagcagaga tctcccacac ccaaaaggcc 1380
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ctctatgaga tcttgctagg gaaggccacc ttgtatgccg tgctggtcag tgccctcgtg 1800
ctgatggcta tggtcaagag aaaggattcc agaggctaa 1839
<210> 13
<211> 2652
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 13
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aatggctaca atgtctccag atcaaccaca gaggatttcc cgctcaggct gctgtcggct 300
gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtt acgtcgggaa caccggggag 360
ctgttttttg gagaaggctc taggctgacc gtactggagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
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cttattgttc atccgtatat ccagaaccct gaccctgccg tgtaccagct gagagactct 1860
aaatccagtg acaagtctgt ctgcctattc accgattttg attctcaaac aaatgtgtca 1920
caaagtaagg attctgatgt gtatatcaca gacaaaactg tgctagacat gaggtctatg 1980
gacttcaaga gcaacagtgc tgtggcctgg agcaacaaat ctgactttgc atgtgcaaac 2040
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<211> 2310
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
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gggctgaggc tgattcatta ctcagttggt gctggtatca ctgaccaagg agaagtcccc 240
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gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtt acgtcgggaa caccggggag 360
ctgttttttg gagaaggctc taggctgacc gtactggagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
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tggacccagg atagggccaa acccgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
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gatagcgcta tttacaacct ccagtggttt aggcaggacc ctgggaaagg tctcacatct 1440
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
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<213> Homo sapiens
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cgcgacttcg cagcctatcg ctcc 204
<210> 18
<211> 204
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 18
ttctgggttc tcgtcgtcgt gggaggtgtg ttagcatgtt actctctctt ggttactgtc 60
gctttcataa tcttttgggt ccgctcaaaa cgctctcgct tgttacattc cgattatatg 120
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agagattttg ctgcttacag gagt 204
<210> 19
<211> 336
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 19
agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc 60
tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 120
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gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 240
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<212> DNA
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<220>
<223> Synthetic
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tacaatgaat tgaacttggg tagaagggaa gaatatgacg tgctcgataa acggaggggg 120
agagatccag aaatgggcgg taaaccacgg cgcaaaaatc cacaagaggg attgtataac 180
gagctccaaa aggacaaaat ggcagaagct tattcagaaa taggaatgaa gggggaaagg 240
agacgaggta aaggtcatga cggattgtat caaggattgt caaccgctac taaagataca 300
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gctttcataa tcttttgggt ccgctcaaaa cgctctcgct tgttacattc cgattatatg 120
aatatgacac ctaggagacc tggcccgact aggaaacact atcaacctta cgcacctccc 180
agagattttg ctgcttacag gagtcgggtc aaattttcac gctccgctga tgctcctgcc 240
tatcaacaag ggcaaaatca attgtacaat gaattgaact tgggtagaag ggaagaatat 300
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aatccacaag agggattgta taacgagctc caaaaggaca aaatggcaga agcttattca 420
gaaataggaa tgaaggggga aaggagacga ggtaaaggtc atgacggatt gtatcaagga 480
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<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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attgttcatc cgtatatcca gaaccctgac cctgccgtgt accagctgag agactctaaa 1860
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agtaaggatt ctgatgtgta tatcacagac aaaactgtgc tagacatgag gtctatggac 1980
ttcaagagca acagtgctgt ggcctggagc aacaaatctg actttgcatg tgcaaacgcc 2040
ttcaacaaca gcattattcc agaagacacc ttcttcccca gcccagaaag ttccggctcc 2100
ccaaaatgtg atatctacat ctgggcgccc ttggccggga cttgtggggt ccttctcctg 2160
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caaccattta tgagaccagt acaaactact caagaggaag atggctgtag ctgccgattt 2280
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic
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195 200 205
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260 265 270
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275 280 285
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Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly
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370 375 380
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435 440 445
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485 490 495
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500 505 510
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Claims (33)
- (I) T 세포 수용체(TCR) 베타 사슬 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 세포외 도메인, 막통과 도메인, 및 세포질 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드 사슬, 및 (II) TCR 알파 사슬 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 세포외 도메인, 막통과 도메인, 및 세포질 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드 사슬을 포함하는 항원 수용체로서,
상기 TCR 베타 사슬 및 TCR 알파 사슬이 항원 결합 부위를 형성하고,
상기 제1 폴리펩티드 사슬 또는 제2 폴리펩티드 사슬의 세포질 도메인이
0, 1, 또는 2개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인 또는 이의 단편, 또는
0, 1, 또는 2개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인 또는 이의 단편, 또는
0, 1, 또는 2개 카피의 인간 CD3엡실론의 세포질 도메인 또는 이의 단편, 또는
0, 1, 또는 2개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인 또는 이의 단편을 포함하는, 항원 수용체. - 제1항에 있어서, 상기 제1 폴리펩티드 사슬이 막통과 도메인, 및 세포질 도메인 중 하나 이상에서 제2 폴리펩티드 사슬과 실질적으로 상이한, 항원 수용체.
- 제1항에 있어서, 1 또는 2개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인을 포함하는 항원 수용체.
- 제3항에 있어서, 1 또는 2개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하는 항원 수용체.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 1 또는 2개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인을 포함하는 항원 수용체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인만을 포함하는 항원 수용체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 1개 카피의 CD28의 막통과 도메인, 1개 카피의 CD8의 막통과 도메인, 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인만을 포함하는 항원 수용체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 2개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 2개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 2개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하는 항원 수용체.
- 제8항에 있어서,
상기 제1 폴리펩티드 사슬의 세포질 도메인이 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하며,
상기 제2 폴리펩티드 사슬의 세포질 도메인이 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하는, 항원 수용체. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 제1 폴리펩티드 사슬이 1개 카피의 인간 CD28의 막통과 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하며,
상기 제2 폴리펩티드 사슬이 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인, 및 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인을 포함하는, 항원 수용체. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 제1 폴리펩티드 사슬이 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하며,
상기 제2 폴리펩티드 사슬이 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인, 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하는, 항원 수용체. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 제1 폴리펩티드 사슬이 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인, 2개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하며,
상기 제2 폴리펩티드 사슬이 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인, 2개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하는, 항원 수용체. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 또는 제2 폴리펩티드 사슬의 막통과 도메인이 CD8의 막통과 도메인 및 CD28의 막통과 도메인으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 포함하는, 항원 수용체.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원 결합 부위가 MHC(HLA) 제한된 방식의 맥락에서 종양 항원, 또는 종양-관련 항원(TAA), 또는 바이러스 항원에 결합하거나, 세포외 도메인이, 세포 상에서 발현되는 경우, MHC(HLA) 제한된 방식의 맥락에서 종양 항원, 또는 TAA, 또는 바이러스 항원에 결합하는, 항원 수용체.
- 제14항에 있어서, 상기 종양 항원이 NY-ESO-1인, 항원 수용체.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 인용된 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬을 포함하는 융합 단백질로서, 상기 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬이 단백질 링커 서열 또는 자가-절단 펩티드 서열에 의해 연결되는, 융합 단백질.
- 제16항에 있어서, 상기 자가-절단 펩티드 서열이 P2A, E2A, F2A 또는 T2A 서열을 포함하는, 융합 단백질.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항원 수용체 또는 제16항 또는 제17항의 융합 단백질을 인코딩하는 단리된 핵산 또는 단리된 핵산들의 세트.
- 제18항에 있어서,
(I) 적어도 10 아미노산 길이의 제1 폴리펩티드 절편을 함유하는 제1 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 제1 핵산 서열 및
(II) 적어도 10 아미노산 길이의 제2 폴리펩티드 절편을 함유하는 제2 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 제2 핵산 서열을 포함하며,
상기 제1 폴리펩티드 절편이 제2 폴리펩티드 절편과 적어도 90% 동일하고,
상기 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열이 제1 폴리펩티드 절편 및 제2 폴리펩티드 절편에서 동일한 아미노산 잔기를 인코딩하는 코돈 내에 적어도 하나의 동일하지 않은 코돈을 함유하는, 단리된 핵산 또는 단리된 핵산들의 세트. - 제19항에 있어서, (a) 상기 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬이 10 아미노산 길이 초과의 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하며; (b) 상기 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열이 제1 및 제2 핵산 서열의 동일한 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 코돈 내에 적어도 하나의 동일하지 않은 코돈을 함유하는, 단리된 핵산 또는 핵산들.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 적어도 2%의 코돈이 동일하지 않은, 단리된 핵산 또는 핵산들.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열이 코돈 내에서 98% 미만 동일한, 단리된 핵산 또는 핵산들.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열이 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 인코딩하는 코돈 내에 적어도 하나의 동일하지 않은 코돈을 함유하는, 단리된 핵산 또는 핵산들:
(a) TCR 베타 사슬 또는 이의 항원-결합 단편,
(b) TCR 알파 사슬 또는 이의 항원-결합 단편,
(c) 인간 CD8의 막통과 도메인,
(d) 인간 CD28의 막통과 도메인,
(e) 인간 CD3제타의 세포질 도메인 또는 이의 단편,
(f) 인간 CD3엡실론의 세포질 도메인 또는 이의 단편,
(g) 인간 CD28의 세포질 도메인 또는 이의 단편, 및
(h) 인간 4-1BB의 세포질 도메인 또는 이의 단편. - 제23항에 있어서, 상기 단리된 핵산이 서열 번호 9, 64, 10, 11, 및 32~41로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 인코딩하는 단리된 핵산 또는 핵산들.
- 제24항에 있어서, 상기 단리된 핵산이 서열 번호 12, 65, 13, 14, 및 54~63으로 구성되는 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 단리된 핵산 또는 핵산들.
- 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열이 내부 리보좀 진입 부위(IRES), IRES DNA 단편을 포함하는 핵산 서열을 통해 연결되는, 단리된 핵산.
- 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항의 단리된 핵산 또는 핵산들을 포함하는 벡터.
- 제27항에 있어서, 상기 벡터가 발현 벡터인 벡터.
- 제28항에 있어서, 상기 벡터가 바이러스 벡터인 벡터.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항원 수용체, 또는 제16항 또는 제17항의 융합 단백질, 또는 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항의 단리된 핵산 또는 핵산들, 또는 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항의 벡터를 포함하는 세포.
- 제30항에 있어서, 상기 세포가 T 세포인 세포.
- (i) 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항의 단리된 핵산, 또는 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항의 벡터, 또는 제30항 또는 제31항의 세포, 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 종양, 또는 바이러스 감염 질환을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에 제32항의 유효량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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