KR20220038399A - 차용 면역치료법을 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
차용 면역치료법을 위한 조성물 및 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220038399A KR20220038399A KR1020227005308A KR20227005308A KR20220038399A KR 20220038399 A KR20220038399 A KR 20220038399A KR 1020227005308 A KR1020227005308 A KR 1020227005308A KR 20227005308 A KR20227005308 A KR 20227005308A KR 20220038399 A KR20220038399 A KR 20220038399A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- leu
- ser
- gly
- ala
- arg
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 48
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 title abstract description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 229
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 claims description 185
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 160
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 157
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 140
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 139
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 131
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 126
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 115
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 107
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 106
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 106
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims description 105
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 100
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 89
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 60
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 58
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 54
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 54
- 102000006306 Antigen Receptors Human genes 0.000 claims description 49
- 108010083359 Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 49
- 101100166600 Homo sapiens CD28 gene Proteins 0.000 claims description 44
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 claims description 40
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 claims description 40
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 39
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 claims description 30
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 27
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 27
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 27
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 claims description 22
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 claims description 14
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 claims description 14
- 101000946860 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Proteins 0.000 claims description 13
- 102100035794 T-cell surface glycoprotein CD3 epsilon chain Human genes 0.000 claims description 13
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 10
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 claims description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 13
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 abstract description 2
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 111
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 55
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 54
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 54
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 38
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 29
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 28
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 26
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 26
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 26
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 25
- 230000009258 tissue cross reactivity Effects 0.000 description 25
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 24
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 24
- -1 methods Substances 0.000 description 24
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 23
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 21
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 20
- 108010093581 aspartyl-proline Proteins 0.000 description 20
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 20
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 19
- 108091060592 XDNA Proteins 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 17
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 17
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 16
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 16
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 16
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 16
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 14
- 230000006801 homologous recombination Effects 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 14
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 14
- SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SOBIAADAMRHGKH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 13
- 102100034349 Integrase Human genes 0.000 description 13
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 13
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 13
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 13
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 13
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 13
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 13
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 12
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 12
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 11
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 11
- JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N Ser-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 11
- UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UQMPYVLTQCGRSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 11
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 11
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- PTVGLOCPAVYPFG-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PTVGLOCPAVYPFG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 10
- LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N Arg-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)O LRPZJPMQGKGHSG-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 10
- 108010088729 HLA-A*02:01 antigen Proteins 0.000 description 10
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 10
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 10
- GARULAKWZGFIKC-RWRJDSDZSA-N Thr-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GARULAKWZGFIKC-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 10
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 10
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 10
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 10
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 10
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 9
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 9
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 9
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 9
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 9
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 9
- 108010078326 glycyl-glycyl-valine Proteins 0.000 description 9
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 9
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 108010083476 phenylalanyltryptophan Proteins 0.000 description 9
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 9
- CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N Ala-Ala-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CXRCVCURMBFFOL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N Ala-Glu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)N GGNHBHYDMUDXQB-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 8
- LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N Ala-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N LMFXXZPPZDCPTA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- NVPHRWNWTKYIST-BPNCWPANSA-N Arg-Tyr-Ala Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NVPHRWNWTKYIST-BPNCWPANSA-N 0.000 description 8
- HZPSDHRYYIORKR-WHFBIAKZSA-N Asn-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HZPSDHRYYIORKR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 8
- VYLVOMUVLMGCRF-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asp-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VYLVOMUVLMGCRF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 8
- PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N Asn-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PQKSVQSMTHPRIB-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 8
- OERMIMJQPQUIPK-FXQIFTODSA-N Asp-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OERMIMJQPQUIPK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- VMVUDJUXJKDGNR-FXQIFTODSA-N Asp-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VMVUDJUXJKDGNR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- XMTDCXXLDZKAGI-ACZMJKKPSA-N Cys-Ala-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N XMTDCXXLDZKAGI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 8
- HYKFOHGZGLOCAY-ZLUOBGJFSA-N Cys-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HYKFOHGZGLOCAY-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 8
- SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N Cys-Gln-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SFRQEQGPRTVDPO-NRPADANISA-N 0.000 description 8
- IHSGESFHTMFHRB-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O IHSGESFHTMFHRB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- ZVQZXPADLZIQFF-FHWLQOOXSA-N Gln-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVQZXPADLZIQFF-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 8
- OKQLXOYFUPVEHI-CIUDSAMLSA-N Gln-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OKQLXOYFUPVEHI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- YKLNMGJYMNPBCP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asp Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YKLNMGJYMNPBCP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 8
- RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N Glu-Gly-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RAUDKMVXNOWDLS-WDSKDSINSA-N 0.000 description 8
- KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N Glu-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KIEICAOUSNYOLM-NRPADANISA-N 0.000 description 8
- FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N Gly-Asn-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 8
- YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N Gly-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CN YYPFZVIXAVDHIK-IUCAKERBSA-N 0.000 description 8
- JSNNHGHYGYMVCK-XVKPBYJWSA-N Gly-Glu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSNNHGHYGYMVCK-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 8
- NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N Gly-Leu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NSTUFLGQJCOCDL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 8
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 8
- QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N Gly-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)C[NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 QAMMIGULQSIRCD-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AYUOWUNWZGTNKB-ULQDDVLXSA-N His-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AYUOWUNWZGTNKB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 8
- DMSVBUWGDLYNLC-IAVJCBSLSA-N Ile-Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DMSVBUWGDLYNLC-IAVJCBSLSA-N 0.000 description 8
- XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N Leu-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XBBKIIGCUMBKCO-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 8
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 8
- FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N Leu-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FOBUGKUBUJOWAD-IHPCNDPISA-N 0.000 description 8
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WUHBLPVELFTPQK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 8
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 8
- GRADYHMSAUIKPS-DCAQKATOSA-N Lys-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRADYHMSAUIKPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN YSPZCHGIWAQVKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- UEHNWRNADDPYNK-DLOVCJGASA-N Phe-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N UEHNWRNADDPYNK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 8
- MFQXSDWKUXTOPZ-DZKIICNBSA-N Phe-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N MFQXSDWKUXTOPZ-DZKIICNBSA-N 0.000 description 8
- IWZRODDWOSIXPZ-IRXDYDNUSA-N Phe-Phe-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=CC=C1 IWZRODDWOSIXPZ-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 8
- WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N Phe-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WWPAHTZOWURIMR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 8
- BTAIJUBAGLVFKQ-BVSLBCMMSA-N Phe-Trp-Val Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BTAIJUBAGLVFKQ-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 8
- IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N Pro-Ala-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IFMDQWDAJUMMJC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- KIGGUSRFHJCIEJ-DCAQKATOSA-N Pro-Asp-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O KIGGUSRFHJCIEJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- FEVDNIBDCRKMER-IUCAKERBSA-N Pro-Gly-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 FEVDNIBDCRKMER-IUCAKERBSA-N 0.000 description 8
- FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N Ser-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KJMOINFQVCCSDX-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 8
- JEHPKECJCALLRW-CUJWVEQBSA-N Ser-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEHPKECJCALLRW-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 8
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 8
- RTXKJFWHEBTABY-IHPCNDPISA-N Ser-Trp-Tyr Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N RTXKJFWHEBTABY-IHPCNDPISA-N 0.000 description 8
- JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N Ser-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 8
- ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- DCCGCVLVVSAJFK-NUMRIWBASA-N Thr-Asp-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O DCCGCVLVVSAJFK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 8
- LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N Thr-Glu-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O LGNBRHZANHMZHK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 8
- HOVLHEKTGVIKAP-WDCWCFNPSA-N Thr-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HOVLHEKTGVIKAP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 8
- GFRIEEKFXOVPIR-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GFRIEEKFXOVPIR-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 8
- ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 8
- YLRAFVVWZRSZQC-DZKIICNBSA-N Val-Phe-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YLRAFVVWZRSZQC-DZKIICNBSA-N 0.000 description 8
- VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N Val-Phe-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N VCIYTVOBLZHFSC-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 8
- DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 8
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 8
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 8
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 8
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 8
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 8
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 8
- 238000013461 design Methods 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 8
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 8
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 8
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 108010005942 methionylglycine Proteins 0.000 description 8
- 108010025826 prolyl-leucyl-arginine Proteins 0.000 description 8
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 8
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 7
- LFFOJBOTZUWINF-ZANVPECISA-N Ala-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O)=CNC2=C1 LFFOJBOTZUWINF-ZANVPECISA-N 0.000 description 7
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 7
- HKRXJBBCQBAGIM-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)CN=C(N)N HKRXJBBCQBAGIM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 7
- 108010051330 Arg-Pro-Gly-Pro Proteins 0.000 description 7
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 7
- UDSVWSUXKYXSTR-QWRGUYRKSA-N Asn-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UDSVWSUXKYXSTR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 7
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 7
- ZKAOJVJQGVUIIU-GUBZILKMSA-N Asp-Pro-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZKAOJVJQGVUIIU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 7
- XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N Gln-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XQDGOJPVMSWZSO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- QEJKKJNDDDPSMU-KKUMJFAQSA-N Glu-Tyr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O QEJKKJNDDDPSMU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 7
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 7
- BMWFDYIYBAFROD-WPRPVWTQSA-N Gly-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN BMWFDYIYBAFROD-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 7
- BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N Gly-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 7
- VNDQNDYEPSXHLU-JUKXBJQTSA-N Ile-His-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N VNDQNDYEPSXHLU-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 7
- DUBAVOVZNZKEQQ-AVGNSLFASA-N Leu-Arg-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CCCN=C(N)N DUBAVOVZNZKEQQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 7
- MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MYGQXVYRZMKRDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 7
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 7
- TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 7
- JHNOXVASMSXSNB-WEDXCCLWSA-N Lys-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O JHNOXVASMSXSNB-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 7
- SMVTWPOATVIXTN-NAKRPEOUSA-N Met-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O SMVTWPOATVIXTN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 7
- RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N 0.000 description 7
- UMIHVJQSXFWWMW-JBACZVJFSA-N Phe-Trp-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N UMIHVJQSXFWWMW-JBACZVJFSA-N 0.000 description 7
- LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 LNLNHXIQPGKRJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 7
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 7
- WUXCHQZLUHBSDJ-LKXGYXEUSA-N Ser-Thr-Asp Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WUXCHQZLUHBSDJ-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 7
- HAYADTTXNZFUDM-IHRRRGAJSA-N Ser-Tyr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HAYADTTXNZFUDM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 7
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 7
- JTMZSIRTZKLBOA-NWLDYVSISA-N Trp-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JTMZSIRTZKLBOA-NWLDYVSISA-N 0.000 description 7
- RPTAWXPQXXCUGL-OYDLWJJNSA-N Trp-Trp-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O RPTAWXPQXXCUGL-OYDLWJJNSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 7
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 7
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MTDDMSUUXNQMKK-BPNCWPANSA-N Ala-Tyr-Arg Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N MTDDMSUUXNQMKK-BPNCWPANSA-N 0.000 description 6
- HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N Arg-Gly-Arg Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O HQIZDMIGUJOSNI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 6
- JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JREOBWLIZLXRIS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 6
- 101710091045 Envelope protein Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 6
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 6
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- YSKSXVKQLLBVEX-SZMVWBNQSA-N Leu-Gln-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 YSKSXVKQLLBVEX-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 6
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 6
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 108010000998 wheylin-2 peptide Proteins 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N Ala-Asp-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KIUYPHAMDKDICO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N Asp-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPNWSMBUYCLEDG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 5
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 5
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 5
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- KVRKAGGMEWNURO-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N KVRKAGGMEWNURO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- DBOMZJOESVYERT-GUBZILKMSA-N Met-Asn-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N DBOMZJOESVYERT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101800001494 Protease 2A Proteins 0.000 description 5
- 101800001066 Protein 2A Proteins 0.000 description 5
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 5
- NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N Ser-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 5
- IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N Thr-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 5
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 5
- LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N Val-Cys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LHADRQBREKTRLR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- DOBHJKVVACOQTN-DZKIICNBSA-N Val-Tyr-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 DOBHJKVVACOQTN-DZKIICNBSA-N 0.000 description 5
- AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N Val-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC([O-])=O AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 5
- 238000002617 apheresis Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 5
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 5
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 5
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 5
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 5
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 5
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 5
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 5
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 5
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 5
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 5
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 5
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 5
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- YEELWQSXYBJVSV-UWJYBYFXSA-N Ala-Cys-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O YEELWQSXYBJVSV-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 4
- FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUSPCLTUKXQREV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 4
- CJQAEJMHBAOQHA-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CJQAEJMHBAOQHA-DLOVCJGASA-N 0.000 description 4
- IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N Arg-Arg-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UXJCMQFPDWCHKX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N Arg-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 4
- MZRBYBIQTIKERR-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MZRBYBIQTIKERR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- DIIGDGJKTMLQQW-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N DIIGDGJKTMLQQW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- YRTOMUMWSTUQAX-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asp Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YRTOMUMWSTUQAX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- XTMZYFMTYJNABC-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XTMZYFMTYJNABC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- NPZJLGMWMDNQDD-GHCJXIJMSA-N Asn-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NPZJLGMWMDNQDD-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 4
- QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UZFHNLYQWMGUHU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N Gln-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KCJJFESQRXGTGC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- DCWNCMRZIZSZBL-KKUMJFAQSA-N Gln-Pro-Tyr Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O DCWNCMRZIZSZBL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- UXXIVIQGOODKQC-NUMRIWBASA-N Gln-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UXXIVIQGOODKQC-NUMRIWBASA-N 0.000 description 4
- ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N Glu-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O ZOXBSICWUDAOHX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N VMKCPNBBPGGQBJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- QMOSCLNJVKSHHU-YUMQZZPRSA-N Glu-Met-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(O)=O QMOSCLNJVKSHHU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N Glu-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HHSKZJZWQFPSKN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 4
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N Gly-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(=O)O WDEHMRNSGHVNOH-VHSXEESVSA-N 0.000 description 4
- GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N Gly-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN GLACUWHUYFBSPJ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CHIAUHSHDARFBD-ULQDDVLXSA-N His-Pro-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 CHIAUHSHDARFBD-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- LWWILHPVAKKLQS-QXEWZRGKSA-N Ile-Gly-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N LWWILHPVAKKLQS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 4
- YCKPUHHMCFSUMD-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YCKPUHHMCFSUMD-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 4
- FXJLRZFMKGHYJP-CFMVVWHZSA-N Ile-Tyr-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N FXJLRZFMKGHYJP-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 4
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 4
- 102100022339 Integrin alpha-L Human genes 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- WUFYAPWIHCUMLL-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WUFYAPWIHCUMLL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- BABSVXFGKFLIGW-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N BABSVXFGKFLIGW-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- JKSIBWITFMQTOA-XUXIUFHCSA-N Leu-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JKSIBWITFMQTOA-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 4
- YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N Leu-Leu-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YOKVEHGYYQEQOP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N Leu-Tyr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ARNIBBOXIAWUOP-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 4
- NQCJGQHHYZNUDK-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CCCN=C(N)N NQCJGQHHYZNUDK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N Lys-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O NCTDKZKNBDZDOL-GARJFASQSA-N 0.000 description 4
- HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N Lys-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HWMZUBUEOYAQSC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- UETQMSASAVBGJY-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 UETQMSASAVBGJY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N Lys-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHTOGMKQXXJOHG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- YLLWCSDBVGZLOW-CIUDSAMLSA-N Met-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YLLWCSDBVGZLOW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- JPCHYAUKOUGOIB-HJGDQZAQSA-N Met-Glu-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPCHYAUKOUGOIB-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 4
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 4
- OJUMUUXGSXUZJZ-SRVKXCTJSA-N Phe-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OJUMUUXGSXUZJZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N Phe-Ser-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 WEDZFLRYSIDIRX-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- 241000233805 Phoenix Species 0.000 description 4
- NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N Pro-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 NMELOOXSGDRBRU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 4
- CPRLKHJUFAXVTD-ULQDDVLXSA-N Pro-Leu-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CPRLKHJUFAXVTD-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 4
- 241001138501 Salmonella enterica Species 0.000 description 4
- LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LVVBAKCGXXUHFO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HEQPKICPPDOSIN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NLOAIFSWUUFQFR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N Ser-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FZXOPYUEQGDGMS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- 102100029215 Signaling lymphocytic activation molecule Human genes 0.000 description 4
- MUAFDCVOHYAFNG-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MUAFDCVOHYAFNG-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 4
- BZTSQFWJNJYZSX-JRQIVUDYSA-N Thr-Tyr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BZTSQFWJNJYZSX-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- RYSNTWVRSLCAJZ-RYUDHWBXSA-N Tyr-Gln-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 RYSNTWVRSLCAJZ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 4
- QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N Tyr-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- JFAWZADYPRMRCO-UBHSHLNASA-N Val-Ala-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JFAWZADYPRMRCO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 4
- VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N Val-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N 0.000 description 4
- CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Pro Natural products NC(N)=NCCCC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N Val-Gly-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)NCC([O-])=O PIFJAFRUVWZRKR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010029539 arginyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 4
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 4
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 4
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 4
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 4
- 230000001902 propagating effect Effects 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 4
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 4
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 4
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 4
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- CEHZCZCQHUNAJF-AVGNSLFASA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 CEHZCZCQHUNAJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-pyrrolidine-2-carbonyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CNC(=O)[C@H]1NCCC1 BRPMXFSTKXXNHF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s,3r)-2-amino-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AXFMEGAFCUULFV-BLFANLJRSA-N 0.000 description 3
- DECCMEWNXSNSDO-ZLUOBGJFSA-N Ala-Cys-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DECCMEWNXSNSDO-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N Ala-Leu-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OYJCVIGKMXUVKB-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N Ala-Lys-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CHFFHQUVXHEGBY-GARJFASQSA-N 0.000 description 3
- YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N Ala-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YYAVDNKUWLAFCV-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- XQNRANMFRPCFFW-GCJQMDKQSA-N Ala-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O XQNRANMFRPCFFW-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 3
- TVUFMYKTYXTRPY-HERUPUMHSA-N Ala-Trp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O TVUFMYKTYXTRPY-HERUPUMHSA-N 0.000 description 3
- BHFOJPDOQPWJRN-XDTLVQLUSA-N Ala-Tyr-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BHFOJPDOQPWJRN-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 3
- KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N Arg-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KRQSPVKUISQQFS-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 3
- LXMKTIZAGIBQRX-HRCADAONSA-N Arg-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O LXMKTIZAGIBQRX-HRCADAONSA-N 0.000 description 3
- JQHASVQBAKRJKD-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JQHASVQBAKRJKD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N Arg-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O XWGJDUSDTRPQRK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O WIDVAWAQBRAKTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- VITDJIPIJZAVGC-VEVYYDQMSA-N Asn-Met-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VITDJIPIJZAVGC-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 3
- FQHBAQLBIXLWAG-DCAQKATOSA-N Asp-Lys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N FQHBAQLBIXLWAG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N Asp-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JUWISGAGWSDGDH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- HICVMZCGVFKTPM-BQBZGAKWSA-N Asp-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HICVMZCGVFKTPM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- ZVGRHIRJLWBWGJ-ACZMJKKPSA-N Asp-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZVGRHIRJLWBWGJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- GXHDGYOXPNQCKM-XVSYOHENSA-N Asp-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O GXHDGYOXPNQCKM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 3
- GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241000711895 Bovine orthopneumovirus Species 0.000 description 3
- 241000712005 Bovine respirovirus 3 Species 0.000 description 3
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 3
- RRIJEABIXPKSGP-FXQIFTODSA-N Cys-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CS RRIJEABIXPKSGP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- BCWIFCLVCRAIQK-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ser-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O BCWIFCLVCRAIQK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- HJXSYJVCMUOUNY-SRVKXCTJSA-N Cys-Ser-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N HJXSYJVCMUOUNY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N Gln-Asn-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N TWHDOEYLXXQYOZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N Gln-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CLPQUWHBWXFJOX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N Gln-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGIKBBLQVSWUGK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- TWIAMTNJOMRDAK-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O TWIAMTNJOMRDAK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- WBBVTGIFQIZBHP-JBACZVJFSA-N Gln-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N WBBVTGIFQIZBHP-JBACZVJFSA-N 0.000 description 3
- WOMUDRVDJMHTCV-DCAQKATOSA-N Glu-Arg-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WOMUDRVDJMHTCV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- LXAUHIRMWXQRKI-XHNCKOQMSA-N Glu-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O LXAUHIRMWXQRKI-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 3
- DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N Glu-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O DSPQRJXOIXHOHK-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- YQAQQKPWFOBSMU-WDCWCFNPSA-N Glu-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YQAQQKPWFOBSMU-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- GWCRIHNSVMOBEQ-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GWCRIHNSVMOBEQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DHDOADIPGZTAHT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 3
- IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Cys Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O IDOGEHIWMJMAHT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- OCPPBNKYGYSLOE-IUCAKERBSA-N Gly-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN OCPPBNKYGYSLOE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 3
- 102100022132 High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit gamma Human genes 0.000 description 3
- WSWAUVHXQREQQG-JYJNAYRXSA-N His-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WSWAUVHXQREQQG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 3
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 3
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 3
- 101000994375 Homo sapiens Integrin alpha-4 Proteins 0.000 description 3
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 3
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 3
- 101000633786 Homo sapiens SLAM family member 6 Proteins 0.000 description 3
- KMBPQYKVZBMRMH-PEFMBERDSA-N Ile-Gln-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KMBPQYKVZBMRMH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 3
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- JCGMFFQQHJQASB-PYJNHQTQSA-N Ile-Val-His Chemical compound N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)O JCGMFFQQHJQASB-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 3
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 3
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 3
- 102100032818 Integrin alpha-4 Human genes 0.000 description 3
- 102100032816 Integrin alpha-6 Human genes 0.000 description 3
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 3
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 3
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 3
- XVSJMWYYLHPDKY-DCAQKATOSA-N Leu-Asp-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O XVSJMWYYLHPDKY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O FQZPTCNSNPWHLJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C HYIFFZAQXPUEAU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- OYQUOLRTJHWVSQ-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OYQUOLRTJHWVSQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 3
- ZGUMORRUBUCXEH-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZGUMORRUBUCXEH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- FPFOYSCDUWTZBF-IHPCNDPISA-N Leu-Trp-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C([O-])=O)=CNC2=C1 FPFOYSCDUWTZBF-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- WFCKERTZVCQXKH-KBPBESRZSA-N Leu-Tyr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(O)=O WFCKERTZVCQXKH-KBPBESRZSA-N 0.000 description 3
- 108010064548 Lymphocyte Function-Associated Antigen-1 Proteins 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- MQMIRLVJXQNTRJ-SDDRHHMPSA-N Lys-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O MQMIRLVJXQNTRJ-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 3
- GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN GQFDWEDHOQRNLC-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 3
- AXHNAGAYRGCDLG-UWVGGRQHSA-N Met-Lys-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O AXHNAGAYRGCDLG-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- 231100000757 Microbial toxin Toxicity 0.000 description 3
- 241000235395 Mucor Species 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 3
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 3
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 3
- 101100342977 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) leu-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 3
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 3
- XWBJLKDCHJVKAK-KKUMJFAQSA-N Phe-Arg-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N XWBJLKDCHJVKAK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- HTTYNOXBBOWZTB-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N HTTYNOXBBOWZTB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- IEOHQGFKHXUALJ-JYJNAYRXSA-N Phe-Met-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IEOHQGFKHXUALJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N Phe-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O NJJBATPLUQHRBM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 102100022019 Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Human genes 0.000 description 3
- YFNOUBWUIIJQHF-LPEHRKFASA-N Pro-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O YFNOUBWUIIJQHF-LPEHRKFASA-N 0.000 description 3
- ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 ULIWFCCJIOEHMU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- DLZBBDSPTJBOOD-BPNCWPANSA-N Pro-Tyr-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DLZBBDSPTJBOOD-BPNCWPANSA-N 0.000 description 3
- BXHRXLMCYSZSIY-STECZYCISA-N Pro-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O BXHRXLMCYSZSIY-STECZYCISA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 3
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 102100029197 SLAM family member 6 Human genes 0.000 description 3
- HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO VGNYHOBZJKWRGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 3
- AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N Ser-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- HBTCFCHYALPXME-HTFCKZLJSA-N Ser-Ile-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HBTCFCHYALPXME-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 3
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 3
- 108010074687 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Proteins 0.000 description 3
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 3
- 101800001271 Surface protein Proteins 0.000 description 3
- 101150006914 TRP1 gene Proteins 0.000 description 3
- CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N Thr-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAJFZCICSVBOJK-SHGPDSBTSA-N 0.000 description 3
- NAXBBCLCEOTAIG-RHYQMDGZSA-N Thr-Arg-Lys Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O NAXBBCLCEOTAIG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- PZVGOVRNGKEFCB-KKHAAJSZSA-N Thr-Asn-Val Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N)O PZVGOVRNGKEFCB-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 3
- GNHRVXYZKWSJTF-HJGDQZAQSA-N Thr-Asp-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O GNHRVXYZKWSJTF-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- OHAJHDJOCKKJLV-LKXGYXEUSA-N Thr-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OHAJHDJOCKKJLV-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 3
- VUVCRYXYUUPGSB-GLLZPBPUSA-N Thr-Gln-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O VUVCRYXYUUPGSB-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 3
- ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 3
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 3
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 3
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 3
- AYHSJESDFKREAR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Asn-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 AYHSJESDFKREAR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- AZZLDIDWPZLCCW-ZEWNOJEFSA-N Tyr-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O AZZLDIDWPZLCCW-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 3
- OHOVFPKXPZODHS-SJWGOKEGSA-N Tyr-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N OHOVFPKXPZODHS-SJWGOKEGSA-N 0.000 description 3
- KYPMKDGKAYQCHO-RYUDHWBXSA-N Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 KYPMKDGKAYQCHO-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 3
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 3
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 3
- FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N Val-Ser-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RYHUIHUOYRNNIE-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 3
- 238000011467 adoptive cell therapy Methods 0.000 description 3
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 3
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 3
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 3
- 210000003171 tumor-infiltrating lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 241000607528 Aeromonas hydrophila Species 0.000 description 2
- YAXNATKKPOWVCP-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YAXNATKKPOWVCP-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- WQVYAWIMAWTGMW-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N WQVYAWIMAWTGMW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N Ala-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N OBVSBEYOMDWLRJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- DRARURMRLANNLS-GUBZILKMSA-N Ala-Met-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DRARURMRLANNLS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MAZZQZWCCYJQGZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 OLVCTPPSXNRGKV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N Ala-Tyr-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=C(O)C=C1 QRIYOHQJRDHFKF-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- IYKVSFNGSWTTNZ-GUBZILKMSA-N Ala-Val-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IYKVSFNGSWTTNZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N Arg-Asp-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O TTXYKSADPSNOIF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- GIVWETPOBCRTND-DCAQKATOSA-N Arg-Gln-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O GIVWETPOBCRTND-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PHHRSPBBQUFULD-UWVGGRQHSA-N Arg-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N PHHRSPBBQUFULD-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- OGSQONVYSTZIJB-WDSOQIARSA-N Arg-Leu-Trp Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O OGSQONVYSTZIJB-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- YVTHEZNOKSAWRW-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YVTHEZNOKSAWRW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N Arg-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N BTJVOUQWFXABOI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- VUGWHBXPMAHEGZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VUGWHBXPMAHEGZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N Arg-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O DNLQVHBBMPZUGJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- SPIPSJXLZVTXJL-ZLUOBGJFSA-N Asn-Cys-Ser Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SPIPSJXLZVTXJL-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- XWFPGQVLOVGSLU-CIUDSAMLSA-N Asn-Gln-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N XWFPGQVLOVGSLU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- WPOLSNAQGVHROR-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WPOLSNAQGVHROR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- COWITDLVHMZSIW-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O COWITDLVHMZSIW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ZVUMKOMKQCANOM-AVGNSLFASA-N Asn-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZVUMKOMKQCANOM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- XMHFCUKJRCQXGI-CIUDSAMLSA-N Asn-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O XMHFCUKJRCQXGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N Asp-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PBVLJOIPOGUQQP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N Asp-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N XPGVTUBABLRGHY-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N Asp-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- YTXCCDCOHIYQFC-GUBZILKMSA-N Asp-Met-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O YTXCCDCOHIYQFC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ZBYLEBZCVKLPCY-FXQIFTODSA-N Asp-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZBYLEBZCVKLPCY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CUQDCPXNZPDYFQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N Asp-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 2
- JGLWFWXGOINXEA-YDHLFZDLSA-N Asp-Val-Tyr Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 JGLWFWXGOINXEA-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 2
- 241000228245 Aspergillus niger Species 0.000 description 2
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 2
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 2
- 241001135322 Bacteroides eggerthii Species 0.000 description 2
- 241000589969 Borreliella burgdorferi Species 0.000 description 2
- 102100024263 CD160 antigen Human genes 0.000 description 2
- 102100038077 CD226 antigen Human genes 0.000 description 2
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589877 Campylobacter coli Species 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 108090000565 Capsid Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100023321 Ceruloplasmin Human genes 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- PLBJMUUEGBBHRH-ZLUOBGJFSA-N Cys-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PLBJMUUEGBBHRH-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- WDQXKVCQXRNOSI-GHCJXIJMSA-N Cys-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WDQXKVCQXRNOSI-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- WXKWQSDHEXKKNC-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N WXKWQSDHEXKKNC-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- KABHAOSDMIYXTR-GUBZILKMSA-N Cys-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N KABHAOSDMIYXTR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- UXIYYUMGFNSGBK-XPUUQOCRSA-N Cys-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UXIYYUMGFNSGBK-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- KCPOQGRVVXYLAC-KKUMJFAQSA-N Cys-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N KCPOQGRVVXYLAC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 241001600125 Delftia acidovorans Species 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 2
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 2
- 241000230501 Equine herpesvirus sp. Species 0.000 description 2
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 2
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 2
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 2
- 241000701063 Gallid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- 241001663880 Gammaretrovirus Species 0.000 description 2
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- LZRMPXRYLLTAJX-GUBZILKMSA-N Gln-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O LZRMPXRYLLTAJX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ODBLJLZVLAWVMS-GUBZILKMSA-N Gln-Asn-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ODBLJLZVLAWVMS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- CKNUKHBRCSMKMO-XHNCKOQMSA-N Gln-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O CKNUKHBRCSMKMO-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- JFSNBQJNDMXMQF-XHNCKOQMSA-N Gln-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O JFSNBQJNDMXMQF-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- KKCJHBXMYYVWMX-KQXIARHKSA-N Gln-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KKCJHBXMYYVWMX-KQXIARHKSA-N 0.000 description 2
- HSHCEAUPUPJPTE-JYJNAYRXSA-N Gln-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N HSHCEAUPUPJPTE-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- MQJDLNRXBOELJW-KKUMJFAQSA-N Gln-Pro-Phe Chemical compound N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O MQJDLNRXBOELJW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N Gln-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARYKRXHBIPLULY-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- STHSGOZLFLFGSS-SUSMZKCASA-N Gln-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O STHSGOZLFLFGSS-SUSMZKCASA-N 0.000 description 2
- NVHJGTGTUGEWCG-ZVZYQTTQSA-N Gln-Trp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NVHJGTGTUGEWCG-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 2
- KBKGRMNVKPSQIF-XDTLVQLUSA-N Glu-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KBKGRMNVKPSQIF-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 2
- VPKBCVUDBNINAH-GARJFASQSA-N Glu-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O VPKBCVUDBNINAH-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N Glu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- QQLBPVKLJBAXBS-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QQLBPVKLJBAXBS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NKLRYVLERDYDBI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SJPMNHCEWPTRBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N Glu-Glu-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BUAKRRKDHSSIKK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N Glu-Ile-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(O)=O ITBHUUMCJJQUSC-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- QXDXIXFSFHUYAX-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O QXDXIXFSFHUYAX-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N Glu-Leu-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VSRCAOIHMGCIJK-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N Gly-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- OVSKVOOUFAKODB-UWVGGRQHSA-N Gly-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N OVSKVOOUFAKODB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N Gly-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCNC(N)=N KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N Gly-Gln-Arg Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DTRUBYPMMVPQPD-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BULIVUZUDBHKKZ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- HDNXXTBKOJKWNN-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDNXXTBKOJKWNN-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N Gly-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN QITBQGJOXQYMOA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- VAXIVIPMCTYSHI-YUMQZZPRSA-N Gly-His-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)CN VAXIVIPMCTYSHI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N Gly-Leu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 2
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 2
- 241000606822 Haemophilus parahaemolyticus Species 0.000 description 2
- 241000606766 Haemophilus parainfluenzae Species 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 2
- 108091010847 High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit gamma Proteins 0.000 description 2
- LSQHWKPPOFDHHZ-YUMQZZPRSA-N His-Asp-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)NCC(=O)O)N LSQHWKPPOFDHHZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- NKRWVZQTPXPNRZ-SRVKXCTJSA-N His-Met-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 NKRWVZQTPXPNRZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 2
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 2
- 101000761938 Homo sapiens CD160 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000884298 Homo sapiens CD226 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101100438942 Homo sapiens CD3E gene Proteins 0.000 description 2
- 101100438956 Homo sapiens CD8A gene Proteins 0.000 description 2
- 101001078158 Homo sapiens Integrin alpha-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000994365 Homo sapiens Integrin alpha-6 Proteins 0.000 description 2
- 101001035237 Homo sapiens Integrin alpha-D Proteins 0.000 description 2
- 101001046687 Homo sapiens Integrin alpha-E Proteins 0.000 description 2
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 2
- 101000935043 Homo sapiens Integrin beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000971538 Homo sapiens Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000633780 Homo sapiens Signaling lymphocytic activation molecule Proteins 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N Ile-Arg-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- RQQCJTLBSJMVCR-DSYPUSFNSA-N Ile-Leu-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N RQQCJTLBSJMVCR-DSYPUSFNSA-N 0.000 description 2
- PWUMCBLVWPCKNO-MGHWNKPDSA-N Ile-Leu-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PWUMCBLVWPCKNO-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 2
- KTNGVMMGIQWIDV-OSUNSFLBSA-N Ile-Pro-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KTNGVMMGIQWIDV-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- 102100025323 Integrin alpha-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100039904 Integrin alpha-D Human genes 0.000 description 2
- 102100022341 Integrin alpha-E Human genes 0.000 description 2
- 102100022297 Integrin alpha-X Human genes 0.000 description 2
- 102100025304 Integrin beta-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102100021458 Killer cell lectin-like receptor subfamily F member 1 Human genes 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 241000589242 Legionella pneumophila Species 0.000 description 2
- BAJIJEGGUYXZGC-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N BAJIJEGGUYXZGC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- IIKJNQWOQIWWMR-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N IIKJNQWOQIWWMR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N Leu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LOLUPZNNADDTAA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N Leu-Gly-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN APFJUBGRZGMQFF-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- MPSBSKHOWJQHBS-IHRRRGAJSA-N Leu-His-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N MPSBSKHOWJQHBS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N LXKNSJLSGPNHSK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- JVTYXRRFZCEPPK-RHYQMDGZSA-N Leu-Met-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O JVTYXRRFZCEPPK-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N Leu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- SXOFUVGLPHCPRQ-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Cys Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O SXOFUVGLPHCPRQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VHTIZYYHIUHMCA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 2
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N Lys-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O GAOJCVKPIGHTGO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N Lys-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KWUKZRFFKPLUPE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- DFXQCCBKGUNYGG-GUBZILKMSA-N Lys-Gln-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN DFXQCCBKGUNYGG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Glu Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC([O-])=O LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N Lys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LJADEBULDNKJNK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- URGPVYGVWLIRGT-DCAQKATOSA-N Lys-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O URGPVYGVWLIRGT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N Lys-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N LUAJJLPHUXPQLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MGKFCQFVPKOWOL-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Asp Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N MGKFCQFVPKOWOL-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N Lys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MEQLGHAMAUPOSJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 2
- ONGCSGVHCSAATF-CIUDSAMLSA-N Met-Ala-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O ONGCSGVHCSAATF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- AHZNUGRZHMZGFL-GUBZILKMSA-N Met-Arg-Ser Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CCCNC(N)=N AHZNUGRZHMZGFL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- XOMXAVJBLRROMC-IHRRRGAJSA-N Met-Asp-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XOMXAVJBLRROMC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- UZWMJZSOXGOVIN-LURJTMIESA-N Met-Gly-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O UZWMJZSOXGOVIN-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038082 Natural killer cell receptor 2B4 Human genes 0.000 description 2
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 2
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 2
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 2
- MDHZEOMXGNBSIL-DLOVCJGASA-N Phe-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N MDHZEOMXGNBSIL-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- LGBVMDMZZFYSFW-HJWJTTGWSA-N Phe-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N LGBVMDMZZFYSFW-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 2
- MECSIDWUTYRHRJ-KKUMJFAQSA-N Phe-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MECSIDWUTYRHRJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- BFYHIHGIHGROAT-HTUGSXCWSA-N Phe-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BFYHIHGIHGROAT-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 2
- RFEXGCASCQGGHZ-STQMWFEESA-N Phe-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RFEXGCASCQGGHZ-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- SCKXGHWQPPURGT-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCKXGHWQPPURGT-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- WKLMCMXFMQEKCX-SLFFLAALSA-N Phe-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O WKLMCMXFMQEKCX-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DZZCICYRSZASNF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NHDVNAKDACFHPX-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHDVNAKDACFHPX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- UPJGUQPLYWTISV-GUBZILKMSA-N Pro-Gln-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UPJGUQPLYWTISV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N Pro-Glu-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FRKBNXCFJBPJOL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N Pro-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O SNGZLPOXVRTNMB-LPEHRKFASA-N 0.000 description 2
- JDJMFMVVJHLWDP-UNQGMJICSA-N Pro-Thr-Phe Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JDJMFMVVJHLWDP-UNQGMJICSA-N 0.000 description 2
- JXVXYRZQIUPYSA-NHCYSSNCSA-N Pro-Val-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JXVXYRZQIUPYSA-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 2
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 2
- 102100027744 Semaphorin-4D Human genes 0.000 description 2
- WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N Ser-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N Ser-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBOABDXGTMMDSE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N Ser-Cys-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N BLPYXIXXCFVIIF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N Ser-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O BRGQQXQKPUCUJQ-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N Ser-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VQBCMLMPEWPUTB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDBOEVPDIDDEPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- BYCVMHKULKRVPV-GUBZILKMSA-N Ser-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BYCVMHKULKRVPV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- KJKQUQXDEKMPDK-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KJKQUQXDEKMPDK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- FBLNYDYPCLFTSP-IXOXFDKPSA-N Ser-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FBLNYDYPCLFTSP-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- 241000191980 Staphylococcus intermedius Species 0.000 description 2
- 241001147691 Staphylococcus saprophyticus Species 0.000 description 2
- 102100027208 T-cell antigen CD7 Human genes 0.000 description 2
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKHPKKYKDYULDH-HJGDQZAQSA-N Thr-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SKHPKKYKDYULDH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- JBHMLZSKIXMVFS-XVSYOHENSA-N Thr-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JBHMLZSKIXMVFS-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- VEIKMWOMUYMMMK-FCLVOEFKSA-N Thr-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VEIKMWOMUYMMMK-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 2
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- 108010046722 Thrombospondin 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100036034 Thrombospondin-1 Human genes 0.000 description 2
- 101800000385 Transmembrane protein Proteins 0.000 description 2
- YVXIAOOYAKBAAI-SZMVWBNQSA-N Trp-Leu-Gln Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 YVXIAOOYAKBAAI-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 2
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 2
- IIJWXEUNETVJPV-IHRRRGAJSA-N Tyr-Arg-Ser Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)O IIJWXEUNETVJPV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- PEVVXUGSAKEPEN-AVGNSLFASA-N Tyr-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PEVVXUGSAKEPEN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- TWAVEIJGFCBWCG-JYJNAYRXSA-N Tyr-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N TWAVEIJGFCBWCG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- LHTGRUZSZOIAKM-SOUVJXGZSA-N Tyr-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O LHTGRUZSZOIAKM-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 2
- USYGMBIIUDLYHJ-GVARAGBVSA-N Tyr-Ile-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 USYGMBIIUDLYHJ-GVARAGBVSA-N 0.000 description 2
- LQGDFDYGDQEMGA-PXDAIIFMSA-N Tyr-Ile-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N LQGDFDYGDQEMGA-PXDAIIFMSA-N 0.000 description 2
- AVIQBBOOTZENLH-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N AVIQBBOOTZENLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N Val-Arg-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N CVUDMNSZAIZFAE-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 2
- VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N Val-Arg-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N VMRFIKXKOFNMHW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NYTKXWLZSNRILS-IFFSRLJSSA-N Val-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O NYTKXWLZSNRILS-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- UKEVLVBHRKWECS-LSJOCFKGSA-N Val-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N UKEVLVBHRKWECS-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N Val-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N APQIVBCUIUDSMB-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N Val-Lys-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N HPANGHISDXDUQY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N Val-Pro-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N MNSSBIHFEUUXNW-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- GTACFKZDQFTVAI-STECZYCISA-N Val-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=C(O)C=C1 GTACFKZDQFTVAI-STECZYCISA-N 0.000 description 2
- 241000607481 Yersinia intermedia Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000006786 activation induced cell death Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 108010039538 alanyl-glycyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 2
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 2
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 2
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 2
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 2
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 2
- 108010062266 glycyl-glycyl-argininal Proteins 0.000 description 2
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 2
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 2
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 238000011194 good manufacturing practice Methods 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000046158 human CTAG1B Human genes 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 2
- 229940115932 legionella pneumophila Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 2
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 229940014456 mycophenolate Drugs 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229940046781 other immunosuppressants in atc Drugs 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 108010014614 prolyl-glycyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 2
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 2
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 2
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 2
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 2
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 2
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- ISJKIHHTPAQLLW-TUFLPTIASA-N (2S)-2-[[(2S)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[[(2S)-1-[(2S)-pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]propanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ISJKIHHTPAQLLW-TUFLPTIASA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 2,5,11-trimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-2-ium-9-ol;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C[N+]1=CC=C2C(C)=C(NC=3C4=CC(O)=CC=3)C4=C(C)C2=C1 BOMZMNZEXMAQQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 1
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- 102000002627 4-1BB Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700012813 7-aminoactinomycin D Proteins 0.000 description 1
- YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 7-aminoactinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=C(N)C=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 YXHLJMWYDTXDHS-IRFLANFNSA-N 0.000 description 1
- 108010013238 70-kDa Ribosomal Protein S6 Kinases Proteins 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013607 AAV vector Substances 0.000 description 1
- 241000588624 Acinetobacter calcoaceticus Species 0.000 description 1
- 241001148231 Acinetobacter haemolyticus Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 241000701386 African swine fever virus Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- WJRXVTCKASUIFF-FXQIFTODSA-N Ala-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WJRXVTCKASUIFF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Pro Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O MQIGTEQXYCRLGK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LDLSENBXQNDTPB-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N LDLSENBXQNDTPB-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RUXQNKVQSKOOBS-JURCDPSOSA-N Ala-Phe-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RUXQNKVQSKOOBS-JURCDPSOSA-N 0.000 description 1
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- SAHQGRZIQVEJPF-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN SAHQGRZIQVEJPF-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- JJHBEVZAZXZREW-LFSVMHDDSA-N Ala-Thr-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)[C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O JJHBEVZAZXZREW-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 1
- XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N Arg-Arg-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XPSGESXVBSQZPL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N Arg-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- UBCPNBUIQNMDNH-NAKRPEOUSA-N Arg-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UBCPNBUIQNMDNH-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N Arg-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JEOCWTUOMKEEMF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N Arg-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XSPKAHFVDKRGRL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Pro Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 YCYXHLZRUSJITQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JOTRDIXZHNQYGP-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JOTRDIXZHNQYGP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N Arg-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O KLKHFFMNGWULBN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RAQMSGVCGSJKCL-FOHZUACHSA-N Asn-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O RAQMSGVCGSJKCL-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- NCFJQJRLQJEECD-NHCYSSNCSA-N Asn-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NCFJQJRLQJEECD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- YXVAESUIQFDBHN-SRVKXCTJSA-N Asn-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YXVAESUIQFDBHN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ZELQAFZSJOBEQS-ACZMJKKPSA-N Asp-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZELQAFZSJOBEQS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BIVYLQMZPHDUIH-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Cys Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)C(=O)O BIVYLQMZPHDUIH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N Asp-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- HJZLUGQGJWXJCJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HJZLUGQGJWXJCJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 102100022717 Atypical chemokine receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 208000004736 B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100038080 B-cell receptor CD22 Human genes 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 241000606123 Bacteroides thetaiotaomicron Species 0.000 description 1
- 241000606219 Bacteroides uniformis Species 0.000 description 1
- 241000606215 Bacteroides vulgatus Species 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 241000212384 Bifora Species 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000588779 Bordetella bronchiseptica Species 0.000 description 1
- 241000588780 Bordetella parapertussis Species 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000701083 Bovine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000711443 Bovine coronavirus Species 0.000 description 1
- 241001148534 Brachyspira Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N Bullatacinone Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@H]2OC(=O)[C@H](CC(C)=O)C2)CC1 KGGVWMAPBXIMEM-ZRTAFWODSA-N 0.000 description 1
- KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N Bullatacinone Natural products O=C(C[C@H]1C(=O)O[C@H](CCCCCCCCCC[C@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)C1)C KGGVWMAPBXIMEM-JQFCFGFHSA-N 0.000 description 1
- 241000589513 Burkholderia cepacia Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010056102 CD100 antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010017009 CD11b Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010062802 CD66 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100027217 CD82 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710139831 CD82 antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000714198 Caliciviridae Species 0.000 description 1
- 241000282832 Camelidae Species 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- 241000589874 Campylobacter fetus Species 0.000 description 1
- 241000589875 Campylobacter jejuni Species 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- 241000251204 Chimaeridae Species 0.000 description 1
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N Chlornaphazine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(CCCl)CCCl)=CC=C21 XCDXSSFOJZZGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 1
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 241000918600 Corynebacterium ulcerans Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 241000223935 Cryptosporidium Species 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- JTNKVWLMDHIUOG-IHRRRGAJSA-N Cys-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JTNKVWLMDHIUOG-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- MKMKILWCRQLDFJ-DCAQKATOSA-N Cys-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O MKMKILWCRQLDFJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SWJYSDXMTPMBHO-FXQIFTODSA-N Cys-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SWJYSDXMTPMBHO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100027816 Cytotoxic and regulatory T-cell molecule Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000012270 DNA recombination Methods 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 101710121417 Envelope glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000701081 Equid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 101000585551 Equus caballus Pregnancy-associated glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 208000031637 Erythroblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036566 Erythroleukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010000916 Fimbriae Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 102100022086 GRB2-related adapter protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000207202 Gardnerella Species 0.000 description 1
- 241000207201 Gardnerella vaginalis Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N Gln-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O KVYVOGYEMPEXBT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KWUSGAIFNHQCBY-DCAQKATOSA-N Gln-Arg-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O KWUSGAIFNHQCBY-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PGPJSRSLQNXBDT-YUMQZZPRSA-N Gln-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O PGPJSRSLQNXBDT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N Gln-Glu-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SNLOOPZHAQDMJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XJKAKYXMFHUIHT-AUTRQRHGSA-N Gln-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N XJKAKYXMFHUIHT-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N FGYPOQPQTUNESW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- 101710088083 Glomulin Proteins 0.000 description 1
- RSUVOPBMWMTVDI-XEGUGMAKSA-N Glu-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RSUVOPBMWMTVDI-XEGUGMAKSA-N 0.000 description 1
- VFZIDQZAEBORGY-GLLZPBPUSA-N Glu-Gln-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VFZIDQZAEBORGY-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N Glu-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O OAGVHWYIBZMWLA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SFKMXFWWDUGXRT-NWLDYVSISA-N Glu-Trp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)O SFKMXFWWDUGXRT-NWLDYVSISA-N 0.000 description 1
- QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N Gly-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N Gly-Ala-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN JRDYDYXZKFNNRQ-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- TZOVVRJYUDETQG-RCOVLWMOSA-N Gly-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CN TZOVVRJYUDETQG-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 1
- XXGQRGQPGFYECI-WDSKDSINSA-N Gly-Cys-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O XXGQRGQPGFYECI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QCTLGOYODITHPQ-WHFBIAKZSA-N Gly-Cys-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QCTLGOYODITHPQ-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- HQRHFUYMGCHHJS-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Arg Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HQRHFUYMGCHHJS-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- IUZGUFAJDBHQQV-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IUZGUFAJDBHQQV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YTSVAIMKVLZUDU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ZWRDOVYMQAAISL-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-Lys Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN ZWRDOVYMQAAISL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(=O)O ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- ZKJZBRHRWKLVSJ-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)CN)O ZKJZBRHRWKLVSJ-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- 101710170453 Glycoprotein 55 Proteins 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 102210042925 HLA-A*02:01 Human genes 0.000 description 1
- 241000606788 Haemophilus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 208000020061 Hand, Foot and Mouth Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025713 Hand-foot-and-mouth disease Diseases 0.000 description 1
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 1
- 108010034145 Helminth Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710133291 Hemagglutinin-neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 102100029360 Hematopoietic cell signal transducer Human genes 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- WGHJXSONOOTTCZ-JYJNAYRXSA-N His-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WGHJXSONOOTTCZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N His-Ser-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- FCPSGEVYIVXPPO-QTKMDUPCSA-N His-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FCPSGEVYIVXPPO-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 description 1
- 101000678879 Homo sapiens Atypical chemokine receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000884305 Homo sapiens B-cell receptor CD22 Proteins 0.000 description 1
- 101100112778 Homo sapiens CD247 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101000900690 Homo sapiens GRB2-related adapter protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000990188 Homo sapiens Hematopoietic cell signal transducer Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000824104 Homo sapiens High affinity immunoglobulin epsilon receptor subunit gamma Proteins 0.000 description 1
- 101001046683 Homo sapiens Integrin alpha-L Proteins 0.000 description 1
- 101001046668 Homo sapiens Integrin alpha-X Proteins 0.000 description 1
- 101001015037 Homo sapiens Integrin beta-7 Proteins 0.000 description 1
- 101001043809 Homo sapiens Interleukin-7 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000777628 Homo sapiens Leukocyte antigen CD37 Proteins 0.000 description 1
- 101001047640 Homo sapiens Linker for activation of T-cells family member 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 1
- 101001090688 Homo sapiens Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000576802 Homo sapiens Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101001109503 Homo sapiens NKG2-C type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101000589305 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000873418 Homo sapiens P-selectin glycoprotein ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001124867 Homo sapiens Peroxiredoxin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000692259 Homo sapiens Phosphoprotein associated with glycosphingolipid-enriched microdomains 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000702132 Homo sapiens Protein spinster homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001094545 Homo sapiens Retrotransposon-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000633778 Homo sapiens SLAM family member 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000633784 Homo sapiens SLAM family member 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000652359 Homo sapiens Spermatogenesis-associated protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000914496 Homo sapiens T-cell antigen CD7 Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000946863 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD3 delta chain Proteins 0.000 description 1
- 101000596234 Homo sapiens T-cell surface protein tactile Proteins 0.000 description 1
- 101100369992 Homo sapiens TNFSF10 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000809875 Homo sapiens TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Proteins 0.000 description 1
- 101000764263 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 1
- 101000648507 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000679857 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 101000807236 Human cytomegalovirus (strain AD169) Membrane glycoprotein US3 Proteins 0.000 description 1
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000711920 Human orthopneumovirus Species 0.000 description 1
- 101900208483 Human parainfluenza 3 virus Fusion glycoprotein F0 Proteins 0.000 description 1
- 229920001612 Hydroxyethyl starch Polymers 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUWYGQOISIJNMK-SIGLWIIPSA-N Ile-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N HUWYGQOISIJNMK-SIGLWIIPSA-N 0.000 description 1
- LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N Ile-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)CC)CC1=CC=CC=C1 LRAUKBMYHHNADU-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- KLJKJVXDHVUMMZ-KKPKCPPISA-N Ile-Phe-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N KLJKJVXDHVUMMZ-KKPKCPPISA-N 0.000 description 1
- JTBFQNHKNRZJDS-SYWGBEHUSA-N Ile-Trp-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N JTBFQNHKNRZJDS-SYWGBEHUSA-N 0.000 description 1
- 229940123309 Immune checkpoint modulator Drugs 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010041100 Integrin alpha6 Proteins 0.000 description 1
- 108010030465 Integrin alpha6beta1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033016 Integrin beta-7 Human genes 0.000 description 1
- 102100021593 Interleukin-7 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 1
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 1
- JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N LY 117018 Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 JLERVPBPJHKRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- JKGHDYGZRDWHGA-SRVKXCTJSA-N Leu-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JKGHDYGZRDWHGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JFSGIJSCJFQGSZ-MXAVVETBSA-N Leu-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N JFSGIJSCJFQGSZ-MXAVVETBSA-N 0.000 description 1
- UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N Leu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OVZLLFONXILPDZ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 description 1
- 102100031586 Leukocyte antigen CD37 Human genes 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 102100024032 Linker for activation of T-cells family member 1 Human genes 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 1
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102100034709 Lymphocyte cytosolic protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- DNEJSAIMVANNPA-DCAQKATOSA-N Lys-Asn-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DNEJSAIMVANNPA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AFAFFVKJJYBBTC-UHFFFAOYSA-N Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(N)CCCCN AFAFFVKJJYBBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N Lys-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O DRCILAJNUJKAHC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N Lys-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ULUQBUKAPDUKOC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Gln Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O XNKDCYABMBBEKN-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N Lys-His-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OWRUUFUVXFREBD-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OIYWBDBHEGAVST-BZSNNMDCSA-N Lys-His-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OIYWBDBHEGAVST-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- QBEPTBMRQALPEV-MNXVOIDGSA-N Lys-Ile-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN QBEPTBMRQALPEV-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N Lys-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HVAUKHLDSDDROB-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001293418 Mannheimia haemolytica Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 208000007054 Medullary Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 102000000440 Melanoma-associated antigen Human genes 0.000 description 1
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 102000003735 Mesothelin Human genes 0.000 description 1
- 108090000015 Mesothelin Proteins 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- ZAJNRWKGHWGPDQ-SDDRHHMPSA-N Met-Arg-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N ZAJNRWKGHWGPDQ-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- FAKYXUOUQCRGMO-FDARSICLSA-N Met-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CCSC)N FAKYXUOUQCRGMO-FDARSICLSA-N 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 241000713869 Moloney murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- 101100005554 Mus musculus Ccl20 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100236305 Mus musculus Ly9 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 241000204045 Mycoplasma hyopneumoniae Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000027581 NK cell receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008877 NK cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100022683 NKG2-C type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 108010004217 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010004222 Natural Cytotoxicity Triggering Receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100032870 Natural cytotoxicity triggering receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100032851 Natural cytotoxicity triggering receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032852 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710141230 Natural killer cell receptor 2B4 Proteins 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101900205472 Newcastle disease virus Hemagglutinin-neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 241001028048 Nicola Species 0.000 description 1
- SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC[N+]([O-])(C)CCCl SYNHCENRCUAUNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001074 Nucleocapsid Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001135232 Odoribacter splanchnicus Species 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 1
- 241000702259 Orbivirus Species 0.000 description 1
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 description 1
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 240000007019 Oxalis corniculata Species 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102100034925 P-selectin glycoprotein ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 241000606210 Parabacteroides distasonis Species 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N Phe-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 BJEYSVHMGIJORT-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- MJAYDXWQQUOURZ-JYJNAYRXSA-N Phe-Lys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MJAYDXWQQUOURZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- 102100026066 Phosphoprotein associated with glycosphingolipid-enriched microdomains 1 Human genes 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 241000702619 Porcine parvovirus Species 0.000 description 1
- 241000702665 Porcine rotavirus Species 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- LCRSGSIRKLXZMZ-BPNCWPANSA-N Pro-Ala-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LCRSGSIRKLXZMZ-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- OCSACVPBMIYNJE-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OCSACVPBMIYNJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- SSSFPISOZOLQNP-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SSSFPISOZOLQNP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XROLYVMNVIKVEM-BQBZGAKWSA-N Pro-Asn-Gly Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O XROLYVMNVIKVEM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SOACYAXADBWDDT-CYDGBPFRSA-N Pro-Ile-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SOACYAXADBWDDT-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DSGSTPRKNYHGCL-JYJNAYRXSA-N Pro-Phe-Met Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O DSGSTPRKNYHGCL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KBUAPZAZPWNYSW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PKHDJFHFMGQMPS-RCWTZXSCSA-N Pro-Thr-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PKHDJFHFMGQMPS-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N Pro-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 ZMLRZBWCXPQADC-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 1
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100023832 Prolyl endopeptidase FAP Human genes 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 101710194807 Protective antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000576783 Providencia alcalifaciens Species 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000588778 Providencia stuartii Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000168225 Pseudomonas alcaligenes Species 0.000 description 1
- 241000589540 Pseudomonas fluorescens Species 0.000 description 1
- 241000589776 Pseudomonas putida Species 0.000 description 1
- 241000713126 Punta Toro virus Species 0.000 description 1
- 108010003201 RGH 0205 Proteins 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 102000018120 Recombinases Human genes 0.000 description 1
- 108010091086 Recombinases Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- 108010015329 Respiratory syncytial virus G glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 102100029216 SLAM family member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100029198 SLAM family member 7 Human genes 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- RNMRYWZYFHHOEV-CIUDSAMLSA-N Ser-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RNMRYWZYFHHOEV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N Ser-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O BQWCDDAISCPDQV-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- TYIHBQYLIPJSIV-NYVOZVTQSA-N Ser-Trp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N TYIHBQYLIPJSIV-NYVOZVTQSA-N 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000008115 Signaling Lymphocytic Activation Molecule Family Member 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 241000192087 Staphylococcus hominis Species 0.000 description 1
- 241000191982 Staphylococcus hyicus Species 0.000 description 1
- 241001464905 Staphylococcus saccharolyticus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 108010052762 Suid herpesvirus 1 glycoprotein E Proteins 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241000725681 Swine influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000010782 T cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102100035891 T-cell surface glycoprotein CD3 delta chain Human genes 0.000 description 1
- 102100035268 T-cell surface protein tactile Human genes 0.000 description 1
- 102000046283 TNF-Related Apoptosis-Inducing Ligand Human genes 0.000 description 1
- 108700012411 TNFSF10 Proteins 0.000 description 1
- 102100038717 TYRO protein tyrosine kinase-binding protein Human genes 0.000 description 1
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 1
- 102100038126 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RJBFAHKSFNNHAI-XKBZYTNZSA-N Thr-Gln-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O RJBFAHKSFNNHAI-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- XOWKUMFHEZLKLT-CIQUZCHMSA-N Thr-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XOWKUMFHEZLKLT-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N Thr-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KZSYAEWQMJEGRZ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N Thr-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WTMPKZWHRCMMMT-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 1
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 101800001690 Transmembrane protein gp41 Proteins 0.000 description 1
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBWQLWYNNZPWGX-QEJZJMRPSA-N Trp-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O OBWQLWYNNZPWGX-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- NMOIRIIIUVELLY-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C(C)C)=CNC2=C1 NMOIRIIIUVELLY-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 1
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 1
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 1
- 102100022156 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 241001467018 Typhis Species 0.000 description 1
- OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N Tyr-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N OOEUVMFKKZYSRX-LEWSCRJBSA-N 0.000 description 1
- UABYBEBXFFNCIR-YDHLFZDLSA-N Tyr-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UABYBEBXFFNCIR-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- CKHQKYHIZCRTAP-SOUVJXGZSA-N Tyr-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O CKHQKYHIZCRTAP-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 1
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- ILMVQSHENUZYIZ-JYJNAYRXSA-N Val-Met-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N ILMVQSHENUZYIZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- LGXUZJIQCGXKGZ-QXEWZRGKSA-N Val-Pro-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N LGXUZJIQCGXKGZ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N Val-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 206010047289 Ventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 241000607598 Vibrio Species 0.000 description 1
- 241000607272 Vibrio parahaemolyticus Species 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 108010015780 Viral Core Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010059722 Viral Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108700005077 Viral Genes Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 101001038499 Yarrowia lipolytica (strain CLIB 122 / E 150) Lysine acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 241000607447 Yersinia enterocolitica Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 241000607477 Yersinia pseudotuberculosis Species 0.000 description 1
- PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] acetate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 3-methylbutanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] 2-methylpropanoate [(1S,2R,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl] propanoate Chemical compound CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(C)=O)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CCC(=O)O[C@H]1CC(=O)N(C)c2cc(C\C(C)=C\C=C\[C@@H](OC)[C@@]3(O)C[C@H](OC(=O)N3)[C@@H](C)C3O[C@@]13C)cc(OC)c2Cl.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2.CO[C@@H]1\C=C\C=C(C)\Cc2cc(OC)c(Cl)c(c2)N(C)C(=O)C[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@]2(C)OC2[C@H](C)[C@@H]2C[C@@]1(O)NC(=O)O2 PVNFMCBFDPTNQI-UIBOPQHZSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydronaphthalen-1-yl]-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CCC1=CC=CC=C11)=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 IHGLINDYFMDHJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N aceglatone Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]2OC(=O)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H]21 ZOZKYEHVNDEUCO-XUTVFYLZSA-N 0.000 description 1
- 229950002684 aceglatone Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000004064 acoustic neuroma Diseases 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000021841 acute erythroid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000033289 adaptive immune response Effects 0.000 description 1
- 101150063416 add gene Proteins 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- CMQZRJBJDCVIEY-JEOLMMCMSA-N alpha-L-Fucp-(1->3)-[beta-D-Galp-(1->4)]-beta-D-GlcpNAc-(1->3)-beta-D-Galp-(1->4)-D-Glcp Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](O[C@@H]3[C@H](OC(O)[C@H](O)[C@H]3O)CO)O[C@H](CO)[C@@H]2O)O)[C@@H]1NC(C)=O CMQZRJBJDCVIEY-JEOLMMCMSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 1
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001466 anti-adreneric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003012 bilayer membrane Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010256 biochemical assay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010044481 calcineurin phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940015062 campylobacter jejuni Drugs 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000009172 cell transfer therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000008614 cellular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 208000025997 central nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 208000011654 childhood malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012191 childhood neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950008249 chlornaphazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003040 circulating cell Anatomy 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 108010072917 class-I restricted T cell-associated molecule Proteins 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000012411 cloning technique Methods 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960002204 daratumumab Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- AOARVGJNIOXRPG-UHFFFAOYSA-L dodecyl-[3-[dodecyl(dimethyl)azaniumyl]-2-hydroxypropyl]-dimethylazanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC(O)C[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCC AOARVGJNIOXRPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 1
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229950000549 elliptinium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004137 elotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 1
- QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N ethyl (2s)-2-[[2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 QSRLNKCNOLVZIR-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 1
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084264 glycyl-glycyl-cysteine Proteins 0.000 description 1
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 201000002222 hemangioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 229940064366 hespan Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 210000004263 induced pluripotent stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 108091005434 innate immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 1
- 108040006849 interleukin-2 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 150000002519 isoleucine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000207 lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- FVVLHONNBARESJ-NTOWJWGLSA-H magnesium;potassium;trisodium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate;acetate;tetrachloride;nonahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].CC([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FVVLHONNBARESJ-NTOWJWGLSA-H 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N methyl (8s)-8-(bromomethyl)-2-methyl-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)oxy-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H](CBr)CN(C1=C1)C(=O)C=2NC3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3C=2)=C2C(C(=O)OC)=C(C)NC2=C1OC(=O)N1CCN(C)CC1 QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 201000004058 mixed glioma Diseases 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 1
- 208000025189 neoplasm of testis Diseases 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004019 papillary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 229940081858 plasmalyte a Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000004848 polyfunctional curative Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 108010079317 prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 108010015936 pseudorabies virus glycoprotein gH Proteins 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000013608 rAAV vector Substances 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002702 ribosome display Methods 0.000 description 1
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 1
- 102220003351 rs387906411 Human genes 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 208000001076 sarcopenia Diseases 0.000 description 1
- 201000008407 sebaceous adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009758 senescence Effects 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 230000037432 silent mutation Effects 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940037649 staphylococcus haemolyticus Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 201000010965 sweat gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101150047061 tag-72 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000010474 transient expression Effects 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229950000212 trioxifene Drugs 0.000 description 1
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 230000007501 viral attachment Effects 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 238000005129 volume perturbation calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000004563 wettable powder Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940098232 yersinia enterocolitica Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/14—Blood; Artificial blood
- A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001166—Adhesion molecules, e.g. NRCAM, EpCAM or cadherins
- A61K39/001168—Mesothelin [MSLN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/0005—Vertebrate antigens
- A61K39/0011—Cancer antigens
- A61K39/001184—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
- A61K39/001188—NY-ESO
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4632—T-cell receptors [TCR]; antibody T-cell receptor constructs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464466—Adhesion molecules, e.g. NRCAM, EpCAM or cadherins
- A61K39/464468—Mesothelin [MSLN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/4644—Cancer antigens
- A61K39/464484—Cancer testis antigens, e.g. SSX, BAGE, GAGE or SAGE
- A61K39/464488—NY-ESO
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/70521—CD28, CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30, CD40, CD95
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/31—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterized by the route of administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/38—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2239/00—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46
- A61K2239/46—Indexing codes associated with cellular immunotherapy of group A61K39/46 characterised by the cancer treated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/02—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a signal sequence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
- C07K2319/03—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif containing a transmembrane segment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/33—Fusion polypeptide fusions for targeting to specific cell types, e.g. tissue specific targeting, targeting of a bacterial subspecies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2510/00—Genetically modified cells
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
Abstract
본 발명은 세포성 면역치료법에 의해 매개되는 면역 반응을 부여하고/하거나 증가시키기 위한 제제, 조성물, 및 방법에 관한 것이다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2019년 7월 23일에 출원된 U.S. 가출원 번호 62/877,331 및 2020년 6월 25일에 출원된 U.S. 가출원 번호 63/044,059에 대한 우선권을 청구한다. 출원 내용은 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 재조합 항원 수용체 및 이의 용도에 관한 것이다. 이러한 항원 수용체를 발현하도록 조작된 T 세포는 항원 수용체에 의해 결합된 하나 이상의 항원의 발현을 특징으로 하는 질환의 치료에서 유용하다.
차용 면역치료법에는 치료 효과를 생성하기 위한 환자 내로의 면역 효과기 세포의 투여가 관여된다. 키메라 항원 수용체(CAR) T 세포의 출현은 차용 면역치료법을 개선하기 위한 유용한 도구를 제공하였다. 그 목적을 위해, T 세포 내로 정의된 특이성을 갖는 항원-표적화 수용체를 삽입하기 위한 유전 조작의 사용은 차용 면역치료법의 능력을 크게 연장하였다. CAR은 세포외 항원-결합 도메인에 융합된 세포내 T 세포 신호전달 도메인으로 이루어진 항원-표적화 수용체의 한 유형이다. 항체-기반 CAR은 주조직 적합성 복합체(MHC)-매개 제시와 무관하게, 직접 세포 표면 항원을 인식하여, 모든 환자에서 임의의 주어진 항원에 대해 특이적인 단일 수용체 작제물의 사용을 허용한다. 최초의 CAR은 항원-인식 도메인을 T 세포 수용체(TCR) 복합체의 CD3ζ(CD3제타) 활성화 사슬로 융합시켰다. 후속 CAR 반복은 CD28로부터의 세포내 도메인 또는 4-1BB(CD137) 및 OX40(CD134)과 같은 다양한 TNF 수용체 패밀리 분자가 포함되는, CD3ζ와 일렬로 이차 공동자극 신호를 포함하였다. 3세대 수용체에는 가장 일반적으로 CD28 및 4-1BB로부터, CD3ζ에 부가하여 2개의 상이한 공동자극 신호가 포함된다. 2세대 및 3세대 항체-기반 CAR은 시험관내 및 생체내 항종양 유효성을 개선하였다.
트랜스제닉 T 세포 수용체(tTCR) 및 TCR-기반 CAR(TCR-CAR)은 일차적으로 tTCR 및 TCR-기반 CAR이 MHC(HLA) 제한된 방식으로 항원에 결합하는, 항체-기반 CAR과 상이하다. 따라서, tTCR 및 TCR-기반 CAR은 가능한 표적의 목록을 크게 확장한다. 2개의 별도 바이러스 벡터 포맷으로 인간 CD28 및 CD3제타(CD3Z)의 세포질 도메인 또는 인간 CD28 및 CD3엡실론(CD3E)의 세포질 도메인을 포함하는 2세대 TCR-CAR의 생성은 이전에 기재되었으며(Govers 등, Journal of Immunology, 2014, 193: 5315-5326), 단일 바이러스 벡터 형태로 인간 CD28 및 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하는 2세대 TCR-CAR의 생성은 이전에 US 특허 번호 9,206,440 및 문헌(Im EJ 등, Recombination-deletion between homologous casettes in retrovirus is suppressed via a strategy of degenerate codon substitution. Molecular Therapy ― Methods & Clinical Development (2014) Article number: 14022)에 기재되었다. 또한, 단일 바이러스 벡터 포맷으로 단일 사슬 TCR 및 인간 CD28 및 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하는 2세대 TCR-CAR의 생성이 또한 이전에 기재되었다(Walseng 등, A TCR-based Chimeric Antigen Receptor. Sci Rep. 2017 Sep 6;7(1):10713). 3세대 수용체에는 가장 일반적으로는 CD28 및 4-1BB로부터, CD3ζ에 부가하여 2개의 상이한 공동자극 신호가 포함된다. 2세대 및 3세대 항체-기반 CAR의 생성은 시험관내 및 생체내 항종양 유효성을 개선하였다.
2세대 또는 3세대 항체-기반 CAR과 달리, tTCR 및 TCR-기반 CAR은 효율적인 tTCR 또는 TCR-기반 CAR 발현 및 활성에 대한 안정성 소실과 같은 다양한 장애에 직면한다. tTCR 자체는 그 자체 분자 내에 공동-자극 신호전달이 부재하지만, 현재 보고된 TCR-기반 CAR에는 4-1BB와 같은 충분한 공동-자극 신호전달 요소가 없거나 최적 세포 표면 발현 및 CAR-매개 T 세포 활성을 위한 최적 설계가 없다. 증강된 작용성을 갖는 세포를 제공하는 신규한 TCR-기반 CAR 설계 및 차용 치료법에 대한 필요성이 존재한다.
본 개시는 여러 양태에서 상기 언급된 필요성을 해결한다. 하나의 양태에서, 본 개시는 (I) TCR 베타 사슬 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 세포외 도메인, 막통과(TM 또는 Tm) 도메인(TMD), 및 세포질 도메인(Cyt 또는 cyt)을 포함하는 제1 폴리펩티드 사슬; 및 (II) TCR 알파 사슬 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 세포외 도메인(Ec), 막통과 도메인, 및 세포질 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드 사슬을 포함하는 항원 수용체를 제공한다. TCR 베타 사슬 및 TCR 알파 사슬은 항원-결합 부위를 형성한다. 구현예에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 막통과 도메인, 및 세포질 도메인 중 하나 이상이 제2 폴리펩티드 사슬과 실질적으로 상이하다.
제1 폴리펩티드 사슬 또는 제2 폴리펩티드 사슬의 세포질 도메인은 (a) 0, 1, 또는 2개 카피의 인간 4-1BB 또는 이의 단편의 세포질 도메인, 또는 (b) 0, 1, 또는 2개 카피의 인간 CD3제타(CD3Z) 또는 이의 단편의 세포질 도메인, 또는 (c) 0, 1, 또는 2개 카피의 인간 CD3 엡실론(CD3E) 또는 이의 단편의 세포질 도메인, 또는 (d) 0, 1, 또는 2개 카피의 인간 CD28 또는 이의 단편의 세포질 도메인을 포함한다.
항원 수용체에서, 제1 또는 제2 폴리펩티드 사슬의 막통과 도메인은 CD8의 막통과 도메인 및 CD28의 막통과 도메인으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 항원 수용체는 1 또는 2개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인을 포함한다. 이러한 항원 수용체의 예에는 본원에서 기재되는 벡터 NT 4, 5, 6, 21, 22, 23, 24 25, 및 27에 의해 인코딩되는 것들이 포함된다. 일부 예에서, 항원 수용체는 1 또는 2개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 항원 수용체는 1 또는 2개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인을 포함할 수 있다. 예에는 벡터 NT 6, 21, 22, 23, 24 25, 및 27에 의해 인코딩되는 것들이 포함된다.
하나의 구현예에서, 항원 수용체는 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인만을 포함한다. 항원 수용체는 1개 카피의 CD28의 막통과 도메인 및 1개 카피의 CD8의 막통과 도메인만을 추가로 포함할 수 있다. 하나의 예에서(NT22에 의해 인코딩된 것과 같이), 제1 폴리펩티드 사슬은 TCR 베타 사슬의 세포외 도메인, 1개 카피의 CD28 막통과 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3 제타의 세포질 도메인을 함유할 수 있는 반면, 제2 폴리펩티드 사슬은 TCR 알파 사슬의 세포외 도메인, 1개 카피의 CD8 막통과 도메인, 및 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인을 함유할 수 있다.
하나의 구현예에서, 항원 수용체는 2개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 2개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 2개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함한다. 예를 들어, 2개 사슬은 각각 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 인간 CD3제타의 세포질 도메인(예로, NT6에 의해 인코딩됨) 각각에 대해 1개 카피를 함유할 수 있다. 대안적으로, 하나의 폴리펩티드 사슬(예로, 제1 폴리펩티드 사슬)은 2개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인을 함유할 수 있는 반면, 다른 사슬(예로, 제2 폴리펩티드 사슬)은 2개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인을 함유할 수 있다. 예에는 벡터 NT25에 의해 인코딩되는 것이 포함된다.
항원 수용체의 하나의 구현예에서, 2개 사슬 중 하나는 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 갖는다. 예를 들어, 제1 폴리펩티드 사슬은 1개 카피의 인간 CD28의 막통과 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함할 수 있다. 제2 폴리펩티드 사슬은 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인 및 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인을 포함할 수 있지만, 인간 CD3제타의 세포질 도메인은 포함하지 않는다. 예에는 NT22에 의해 인코딩되는 것이 포함된다.
하나의 구현예에서, 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬은 상이한 공동-자극 도메인을 갖는다. 예를 들어, 제1 폴리펩티드 사슬은 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함할 수 있다. 제2 폴리펩티드 사슬은 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인, 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함할 수 있다. 예에는 NT24에 의해 인코딩되는 것이 포함된다.
하나의 구현예에서, 제1 폴리펩티드 사슬은 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인, 2개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함한다. 제2 폴리펩티드 사슬은 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인, 2개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함한다. 예에는 NT25에 의해 인코딩되는 것이 포함된다.
(1) 2세대(예로, NT2, NT3, NT4, 및 NT5) 및 3세대(예로, NT24)의 항-NY-ESO-1/A2 TCR-기반 CAR이 원상태 형태(예로, NT1 및 NT1b)의 TCR에 비해, 유세포 측정에 의해 결정된 바와 같은 바이러스 형질도입된 인간 T 세포 상에서 더 높은 표면 발현을 나타내며, (2) 2세대(예를 들어 Nt2, NT3, NT4, NT5) 및 3세대(예로, NT24)의 항-NY-ESO-1/A2 TCR-기반 CAR을 발현하는 인간 T 세포가 원상태 형태(예로, NT1, NT1b)의 TCR을 발현하는 것들에 비해, TCR-CAR-매개 사이토카인 분비(예로, IL-2) 및 종양 표적 세포와의 연루 후 세포 증식에 있어서 더 강력하고, (3) 이종이식편 Saos-2 종양 쥣과 모델이 관여되는 생체내 치료 검정에서, 데이터가 2세대 항-NY-ESO-1 TCR-CAR(예로, NT2, NT4)은 원상태 NT1(NT1a)에 비해 더 우수한 항-종양 활성을 나타내는 반면, 3세대 항-NY-ESO-1/A2 TCR-CAR(예로, NT24)은 인간 CD28(예로, NT2)로부터의 또는 4-1BB(예로, NT4)로부터의 TCR 신호 2만을 갖는 2세대(예로, NT2, NT4)의 그 대응부보다 유의미하게 더 강력하고, 원상태 형태 NT1(예로, NT1a)보다 더욱 더 강력함을 제시한다는 것은 놀랍고 예상치 못한 것이었다.
상술되는 항원 수용체에서, 항원-결합 부위는 MHC(HLA) 제한된 방식의 맥락에서 종양 항원, 또는 종양-관련 항원(TAA), 또는 바이러스 항원에 결합할 수 있다. 즉, 세포외 도메인은, 세포 상에서 발현되는 경우, MHC(HLA) 제한된 방식의 맥락에서 종양 항원, TAA, 또는 바이러스 항원에 결합한다. 다양한 이러한 항원이 당분야에 알려져 있고, 종양 항원이 NY-ESO-1임이 포함되는, 일부 예가 본원에서 기재된다.
항원 수용체 및 이를 발현하는 세포를 제조하는 방법이 본원에서 개시된다. 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬은 내부 리보좀 진입 부위(IRES)의 보조로 하나의 공통 발현 카세트/벡터로부터의 2개의 별도 발현 카세트 또는 벡터로부터 발현될 수 있다.
2개 사슬은 하나의 융합 단백질로 발현될 수 있다. 따라서, 본 개시는 또한 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬을 포함하는 융합 단백질을 제공한다. 그 경우, 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬은 단백질 링커 서열 또는 자가-절단 펩티드 서열에 의해 연결될 수 있다. 자가-절단 펩티드 서열의 예에는 P2A, E2A, F2A 또는 T2A 서열이 포함된다.
본 개시는 또한 상술된 항원 수용체 또는 융합 단백질을 인코딩하는 단리된 핵산 또는 단리된 핵산들의 세트를 제공한다. 하나의 구현예에서, 본 개시는 (I) 적어도 10(예로, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 100, 150, 200, 250, 및 300) 아미노산(aa.) 길이의 제1 폴리펩티드 절편을 함유하는 제1 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 제1 핵산 서열, 및 (II) 적어도 10(예로, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 100, 150, 200, 250, 및 300) 아미노산 길이의 제2 폴리펩티드 절편을 함유하는 제2 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 제2 핵산 서열을 포함할 수 있는 단리된 핵산 또는 단리된 핵산들의 세트를 추가로 제공한다. 제1 폴리펩티드 절편은 제2 폴리펩티드 절편과 적어도 90%(예로, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%) 동일하며, 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열은 제1 폴리펩티드 절편 및 제2 폴리펩티드 절편에서 동일한 아미노산 잔기를 인코딩하는 코돈 내에 적어도 하나의 동일하지 않은 코돈을 함유한다. 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬은 10 아미노산 길이 초과의 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하며; 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열은 제1 및 제2 핵산 서열의 동일한 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 코돈 내에 적어도 하나의 동일하지 않은 코돈을 함유한다. 일부 구현예에서, 코돈의 적어도 2%(예로, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100%)는 동일하지 않다. 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열은 코돈 내에서 98% 미만(예로, 95%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 또는 0%)이 동일하다.
일부 구현예에서, 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열은 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 인코딩하는 코돈 내에 적어도 하나의 동일하지 않은 코돈을 함유한다: (a) TCR 베타 사슬 또는 이의 항원-결합 단편, (b) TCR 알파 사슬 또는 이의 항원-결합 단편, (c) CD8의 막통과 도메인, (d) CD28의 막통과 도메인, (e) CD3Z 또는 이의 단편의 세포질 도메인, (f) CD3E 또는 이의 단편의 세포질 도메인, (g) CD28 또는 이의 단편의 세포질 도메인, 및 (h) 4-1BB 또는 이의 단편의 세포질 도메인. 단리된 핵산은 서열 번호 9, 64, 10, 11, 및 32~41로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 인코딩할 수 있다. 단리된 핵산 또는 핵산들은 서열 번호 12, 65, 13, 14, 및 54~63으로 구성되는 군으로부터 선택되는 서열을 포함할 수 있다.
상술된 핵산 또는 핵산들은 본원에서 기재되는 항원 수용체를 발현하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시는 상술된 단리된 핵산 또는 핵산들을 포함하는 벡터를 추가로 제공한다. 일부 구현예에서, 벡터는 본원에서 기재된 바와 같은 바이러스 벡터가 포함되는 발현 벡터이다. 세포에서 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬을 발현하는 경우, 2시스트론 또는 다중시스트론 발현 벡터가 사용될 수 있다. 2시스트론 또는 다중시스트론 벡터를 작제하기 위해 채택되는 다양한 전략 중, IRES가 널리 사용되어 왔다. 자가-절단 2A 펩티드는 또한 단독으로 또는 IRES와 함께 사용될 우수한 후보일 수 있다. 따라서, 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열은 IRES를 포함하는 핵산 서열을 통해 연결될 수 있다. 본 개시는 상술된 항원 수용체, 융합 단백질, 단리된 핵산 또는 핵산들, 또는 벡터를 포함하는 세포를 추가로 제공한다. T 세포와 같은 림프구가 포함되는, 세포의 예가 후술된다.
또한 (i) 상술된 핵산/핵산들, 벡터, 또는 세포 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 이러한 약학 조성물은 종양, 또는 바이러스 감염 질환을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다. 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에 유효량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 구현예의 상세사항을 아래 설명에 나타낸다. 본 발명의 다른 특성, 목적, 및 장점은 설명으로부터 및 청구범위로부터 자명할 것이다.
도 1a 및 1b는 예시적 항원 수용체를 나타내는 다이어그램 세트이다. (a) 4개의 항-NY-ESO-1 TCR 또는 TCR-기반 CAR 작제물: 1(NT1); 2(NT1b); 3(NT2); 및 4(NT3)의 도식적 표시. (b) 추가적인 11개 항-NY-ESO-1 TCR-기반 CAR 작제물: 5(NT4); 6(NT5); 7(NT6); 8(NT21); 9(NT22); 10(NT23); 11(NT24); 12(NT25); 13(NT26); 14(NT27); 및 15(NT28)의 도식적 표시.
도 2a, 2b, 2c, 및 2d는 항-NY-ESO-1 TCR 또는 TCR-기반 CAR 작제물을 인코딩하는 4개의 뉴클레오티드 서열의 도식적 표시이다. a: NT1(서열 번호 12); b: NT1b(서열 번호 65); c: NT2(서열 번호 13); d: NT3(서열 번호 14).
도 3a는 항-NY-ESO-1 TCR 알파 사슬-2A-TCR 베타 사슬(NT1; aNY-TCRa/b)의 아미노산 서열(서열 번호 9)을 나타낸다.
도 3b는 항-NY-ESO-1 TCR 베타 사슬-2A-TCR 알파 사슬(NT1b; aNY-TCRb/a)의 아미노산 서열(서열 번호 64)을 나타낸다.
도 4는 NT2_항-NY-ESO-1 베타CD28TmCytZCyt-2A-알파muCD28TmCytmuZCyt(aNY-TCR28Z)의 아미노산 서열(서열 번호 10)을 나타낸다.
도 5는 항-NY-ESO-1 베타CD28TmCytECyt-2A-알파muCD28TmCytmuECyt(NT3; aNY-TCR28E)의 아미노산 서열(서열 번호 11)을 나타낸다.
도 6은 뉴클레오티드 서열 hCD28TmCyt(서열 번호 17) 및 MuhCD28TmCy(서열 번호 18)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD28(CD28TmCyt)의 Tm 및 Cyt 도메인을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 6)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 56%이다. 동일한 뉴클레오티드는 별표(*)로 표시한다.
도 7은 뉴클레오티드 서열 hCD3ZCyt(ZCyt)(서열 번호 19) 및 muhCD3ZCyt(muZCyt)(서열 번호 20)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD3제타의 Cyt 도메인을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 7)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 57%이다. 동일한 뉴클레오티드는 별표(*)로 표시한다.
도 8은 뉴클레오티드 서열 hCD28TmCytCD3ZCyt(28TmCytZCyt)(서열 번호 16) 및 muhCD28TmCytCD3ZCyt(mu28TmCytZCyt)(서열 번호 21)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD28의 Tm 및 Cyt 도메인 및 원상태 인간 CD3제타의 Cyt를 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 15)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 59%이다. 동일한 뉴클레오티드는 별표(*)로 표시한다.
도 9는 BspE 1 부위를 손상시키기 위해 인간 CD3E(Genbank no: NM_000733.1)의 위치 119에 단일 침묵 뉴클레오티드 돌연변이(G에서 C로)를 함유하는 뉴클레오티드 서열 hCD3ECyt(ECyt)(서열 번호 23) 및 muhCD3ECyt(muECyt)(서열 번호 24)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD3 엡실론 사슬(CD3E)의 Cyt 도메인(ECyt)을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 8)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 57%이다. 동일한 뉴클레오티드는 별표(*)로 표시한다.
도 10은 CD3Z의 Cyt와 돌연변이된 CD3Z의 Cyt의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 나타낸다. CD3ZCyt 서열(서열 번호 19)은 인간 CD3 제타(GenBank ID: J04132.1)로부터 유래된다. hCD3ZCyte 및 mu2hCD3ZCyt의 서열(서열 번호 20)은 동일한 아미노산 서열(서열 번호 7)을 인코딩한다. 수직 막대 "|"는 두 서열 간 동일한 뉴클레오티드를 나타낸다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 60.42%이다.
도 11은 CD28의 Tm과 돌연변이된 CD28의 Tm의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 나타낸다. CD28Tm 서열(서열 번호 44)은 인간 CD28(GenBank ID: BC093698.1)로부터 유래된다. CD28Tm 및 mu2CD28Tm의 서열(서열 번호 45)은 동일한 아미노산 서열(서열 번호 27)을 인코딩한다. 수직 막대 "|"는 두 서열 간 동일한 뉴클레오티드를 나타낸다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 62.96%이다.
도 12는 CD28의 Cyt와 돌연변이된 CD28의 Cyt의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 나타낸다. CD28Cyt 서열(서열 번호: 46)은 인간 CD28(GenBank ID: BC093698.1)로부터 유래된다. hCD28Cyte 및 mu2hCD28Cyt의 서열(서열 번호 47)은 동일한 아미노산 서열(서열 번호 28)을 인코딩한다. 수직 막대 "|"는 두 서열 간 동일한 뉴클레오티드를 나타낸다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 53.65%이다.
도 13은 4-1BB의 Cyt와 돌연변이된 4-1BB의 Cyt의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 나타낸다. BBCyt 서열(서열 번호 48)은 인간 4-1BB(GenBank ID: U03397.1)로부터 유래된다. hBBCyt 및 muhBBCyt의 서열(서열 번호 49)은 동일한 아미노산 서열(서열 번호 29)을 인코딩한다. 수직 막대 "|"는 두 서열 간 동일한 뉴클레오티드를 나타낸다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 63.49%이다.
도 14는 뉴클레오티드 서열 hCD8힌지(서열 번호 50) 및 MuhCD8힌지(서열 번호 51)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD8의 힌지 도메인(CD8힌지)을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 30)(인간 CD8A(GenBank ID:NM_001768.4)의 135~180의 아미노산 서열)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 58.70%이다. 동일한 뉴클레오티드는 수직 막대 "|"로 표시한다.
도 15는 뉴클레오티드 서열 hCD8Tm(서열 번호 52) 및 MuhCD8Tm(서열 번호 53)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD8의 Tm 도메인(CD8Tm)을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 31)(인간 CD8A, GenBank ID:NM_001768.4의 181~206의 아미노산 서열)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 62.82%이다. 동일한 뉴클레오티드는 수직 막대 "|"로 표시한다.
도 16은 NT4_항-NY-ESO-1 베타CD8tmBBCytZCyt-2A-알파muCD8TmBBCytmuZCyt(aNY-TCRBBZ)의 서열(서열 번호 32)을 나타낸다.
도 17은 NT5_항-NY-ESO-1 베타CD28tmBBCytZCyt-2A-알파muCD28TmBBCytmuZCyt(aNY-TCRBBZ)의 서열(서열 번호 33)을 나타낸다.
도 18은 NT6_항-NY-ESO-1 베타CD28TmCytZCyt-2A-알파muCD28TmCytmuZCyt(aNY-TCR28BBZ)의 서열(서열 번호 34)을 나타낸다.
도 19는 NT21의 아미노산 서열(서열 번호 35)을 나타낸다.
도 20은 NT22의 아미노산 서열(서열 번호 36)을 나타낸다.
도 21은 NT23의 아미노산 서열(서열 번호 37)을 나타낸다.
도 22는 NT24의 아미노산 서열(서열 번호 38)을 나타낸다.
도 23은 NT25의 아미노산 서열(서열 번호 39)을 나타낸다.
도 24는 NT26의 아미노산 서열(서열 번호 40)을 나타낸다.
도 25는 NT27의 아미노산 서열(서열 번호 41)을 나타낸다.
도 26a 및 26b는 감염된 PG13 VPC 상에서 항-NY-ESO-1 TCR-CAR의 표면 발현을 나타내는 다이어그램이다. PG13은 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+(NT22(벡터 9; 3세대), NT24(벡터 11; 3세대), NT25(벡터 12; 2세대))로 감염되었다. (a) 개별적으로, FITC-항-인간 TCRVb13.1 및 APC-NYpep/A2 사량체에 대해 단일 또는 이중 양성 세포의 양성 염색을 나타내는 세기 그래프. 양성 세포%를 개별 사분면에 나타내었다. (b) 조직학은 NYpep/A2 사량체에 대해 양성으로 염색된 세포%를 나타낸다. Untd: 미감염.
도 27a 및 27b는 형질도입된 활성화된 인간 T 세포 상에서 원상태 형태 또는 2세대 TCR-CAR의 항-NY-ESO-1 TCR의 표면 발현을 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 2개의 항-NY ESO-1 TCR(NT1, NT1b) 중 하나 또는 2개의 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입되었다. (a) 개별적으로, FITC-항-인간 TCRVb13.1 및 APC-NYpep/A2 사량체에 대해 단일 또는 이중 양성 세포의 양성 염색을 나타내는 세기 그래프. 양성 세포의 백분율을 개별 사분면에 나타내었다. (b) 조직학은 NYpep/A2 사량체에 대해 양성으로 염색된 세포의 백분율을 나타낸다.
도 28은 2개의 항-NY ESO-1 TCR(NT1, NT1b) 중 하나 또는 2개의 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입된 ATC에 의한 종양 세포(Saos-2)의 특이적 사멸을 나타내는 사진 세트이다.
도 29a 및 29b는 2개의 항-NY ESO-1 TCR(NT1, NT1b) 중 하나 또는 2개의 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입된 ATC에 의한 사이토카인 분비를 나타내는 다이어그램이다. (a) IL-2 분비 및 (b) INF-γ 분비로, 여기서 데이터는 각 군에서 3개 샘플로부터의 평균 수치 ± S.D.로 제시한다.
도 30은 종양 표적 세포(Saos-2)와의 공동-배양 후 2개의 항-NY ESO-1 TCR(NT1 및 NT1b) 중 하나 또는 2개의 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입된 ATC의 NYpep/A2+ 세포 백분율의 변화를 나타내는 다이어그램이다.
도 31a 및 31b는 형질도입된 활성화된 인간 T 세포 상에서 원상태 형태의 항-NY-ESO-1 TCR 또는 2세대 또는 3세대 TCR-CAR의 표면 발현을 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)). (a) 개별적으로, FITC-항-인간 TCRVb13.1 및 APC-NYpep/A2 사량체에 대해 단일 또는 이중 양성 세포의 양성 염색을 나타내는 세기 그래프. 양성 세포%를 개별 사분면에 나타내었다. (b) 조직학은 NYpep/A2 사량체에 대해 양성으로 염색된 세포%를 나타낸다(괄호 안의 자리수 수치는 기하평균을 나타냄).
도 32는 표적 세포(Saos-2)와의 연루 후 항-NY ESO-1 TCR 또는 4개의 TCR-기반 CAR 중 하나로 형질도입된 인간 ATC에 의한 표적 세포의 사멸을 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)).
도 33a 및 33b는 (a) IL-2 분비 및 (b) 표적 세포(Saos-2)와의 연루 후 항-NY ESO-1 TCR 또는 4개의 TCR-기반 CAR 중 하나로 형질도입된 인간 ATC의 IFN-γ를 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NTa로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대)). ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대)), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)).
도 34a 및 34b는 (a) 백분율 및 (b) 표적 세포(Saos-2)와의 연루 후 항-NY ESO-1 TCR 또는 4개의 TCR-기반 CAR 중 하나로 형질도입된 NYpep/A2+ ATC의 증식의 변화를 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대)), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)).
도 35a 및 35b는 이종이식편 Saos-2 종양 쥣과 모델에서의 인간 T 세포에서 가능한 증강된 항-NY-ESO-1/A2 TCR CAR-매개 항-종양 활성에서의 2세대 또는 3세대 TCR-CAR 발현의 생체내 치료 효과를 나타내는 다이어그램이다. 생체내 항-종양 치료 실험에서 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대)), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)). (a) 각 군에서 6마리 마우스로부터의 종양 크기의 평균 수치 + S.D. (b) 마우스 생존 백분율/군을 계산하고 제시하였다.
도 2a, 2b, 2c, 및 2d는 항-NY-ESO-1 TCR 또는 TCR-기반 CAR 작제물을 인코딩하는 4개의 뉴클레오티드 서열의 도식적 표시이다. a: NT1(서열 번호 12); b: NT1b(서열 번호 65); c: NT2(서열 번호 13); d: NT3(서열 번호 14).
도 3a는 항-NY-ESO-1 TCR 알파 사슬-2A-TCR 베타 사슬(NT1; aNY-TCRa/b)의 아미노산 서열(서열 번호 9)을 나타낸다.
도 3b는 항-NY-ESO-1 TCR 베타 사슬-2A-TCR 알파 사슬(NT1b; aNY-TCRb/a)의 아미노산 서열(서열 번호 64)을 나타낸다.
도 4는 NT2_항-NY-ESO-1 베타CD28TmCytZCyt-2A-알파muCD28TmCytmuZCyt(aNY-TCR28Z)의 아미노산 서열(서열 번호 10)을 나타낸다.
도 5는 항-NY-ESO-1 베타CD28TmCytECyt-2A-알파muCD28TmCytmuECyt(NT3; aNY-TCR28E)의 아미노산 서열(서열 번호 11)을 나타낸다.
도 6은 뉴클레오티드 서열 hCD28TmCyt(서열 번호 17) 및 MuhCD28TmCy(서열 번호 18)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD28(CD28TmCyt)의 Tm 및 Cyt 도메인을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 6)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 56%이다. 동일한 뉴클레오티드는 별표(*)로 표시한다.
도 7은 뉴클레오티드 서열 hCD3ZCyt(ZCyt)(서열 번호 19) 및 muhCD3ZCyt(muZCyt)(서열 번호 20)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD3제타의 Cyt 도메인을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 7)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 57%이다. 동일한 뉴클레오티드는 별표(*)로 표시한다.
도 8은 뉴클레오티드 서열 hCD28TmCytCD3ZCyt(28TmCytZCyt)(서열 번호 16) 및 muhCD28TmCytCD3ZCyt(mu28TmCytZCyt)(서열 번호 21)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD28의 Tm 및 Cyt 도메인 및 원상태 인간 CD3제타의 Cyt를 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 15)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 59%이다. 동일한 뉴클레오티드는 별표(*)로 표시한다.
도 9는 BspE 1 부위를 손상시키기 위해 인간 CD3E(Genbank no: NM_000733.1)의 위치 119에 단일 침묵 뉴클레오티드 돌연변이(G에서 C로)를 함유하는 뉴클레오티드 서열 hCD3ECyt(ECyt)(서열 번호 23) 및 muhCD3ECyt(muECyt)(서열 번호 24)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD3 엡실론 사슬(CD3E)의 Cyt 도메인(ECyt)을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 8)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 57%이다. 동일한 뉴클레오티드는 별표(*)로 표시한다.
도 10은 CD3Z의 Cyt와 돌연변이된 CD3Z의 Cyt의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 나타낸다. CD3ZCyt 서열(서열 번호 19)은 인간 CD3 제타(GenBank ID: J04132.1)로부터 유래된다. hCD3ZCyte 및 mu2hCD3ZCyt의 서열(서열 번호 20)은 동일한 아미노산 서열(서열 번호 7)을 인코딩한다. 수직 막대 "|"는 두 서열 간 동일한 뉴클레오티드를 나타낸다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 60.42%이다.
도 11은 CD28의 Tm과 돌연변이된 CD28의 Tm의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 나타낸다. CD28Tm 서열(서열 번호 44)은 인간 CD28(GenBank ID: BC093698.1)로부터 유래된다. CD28Tm 및 mu2CD28Tm의 서열(서열 번호 45)은 동일한 아미노산 서열(서열 번호 27)을 인코딩한다. 수직 막대 "|"는 두 서열 간 동일한 뉴클레오티드를 나타낸다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 62.96%이다.
도 12는 CD28의 Cyt와 돌연변이된 CD28의 Cyt의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 나타낸다. CD28Cyt 서열(서열 번호: 46)은 인간 CD28(GenBank ID: BC093698.1)로부터 유래된다. hCD28Cyte 및 mu2hCD28Cyt의 서열(서열 번호 47)은 동일한 아미노산 서열(서열 번호 28)을 인코딩한다. 수직 막대 "|"는 두 서열 간 동일한 뉴클레오티드를 나타낸다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 53.65%이다.
도 13은 4-1BB의 Cyt와 돌연변이된 4-1BB의 Cyt의 뉴클레오티드 서열의 정렬을 나타낸다. BBCyt 서열(서열 번호 48)은 인간 4-1BB(GenBank ID: U03397.1)로부터 유래된다. hBBCyt 및 muhBBCyt의 서열(서열 번호 49)은 동일한 아미노산 서열(서열 번호 29)을 인코딩한다. 수직 막대 "|"는 두 서열 간 동일한 뉴클레오티드를 나타낸다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 63.49%이다.
도 14는 뉴클레오티드 서열 hCD8힌지(서열 번호 50) 및 MuhCD8힌지(서열 번호 51)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD8의 힌지 도메인(CD8힌지)을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 30)(인간 CD8A(GenBank ID:NM_001768.4)의 135~180의 아미노산 서열)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 58.70%이다. 동일한 뉴클레오티드는 수직 막대 "|"로 표시한다.
도 15는 뉴클레오티드 서열 hCD8Tm(서열 번호 52) 및 MuhCD8Tm(서열 번호 53)의 정렬을 나타낸다. 두 DNA 서열 모두 원상태 인간 CD8의 Tm 도메인(CD8Tm)을 포함하는 동일한 폴리펩티드 서열(서열 번호 31)(인간 CD8A, GenBank ID:NM_001768.4의 181~206의 아미노산 서열)을 인코딩한다. 이들 두 서열 간 전체 상동성은 62.82%이다. 동일한 뉴클레오티드는 수직 막대 "|"로 표시한다.
도 16은 NT4_항-NY-ESO-1 베타CD8tmBBCytZCyt-2A-알파muCD8TmBBCytmuZCyt(aNY-TCRBBZ)의 서열(서열 번호 32)을 나타낸다.
도 17은 NT5_항-NY-ESO-1 베타CD28tmBBCytZCyt-2A-알파muCD28TmBBCytmuZCyt(aNY-TCRBBZ)의 서열(서열 번호 33)을 나타낸다.
도 18은 NT6_항-NY-ESO-1 베타CD28TmCytZCyt-2A-알파muCD28TmCytmuZCyt(aNY-TCR28BBZ)의 서열(서열 번호 34)을 나타낸다.
도 19는 NT21의 아미노산 서열(서열 번호 35)을 나타낸다.
도 20은 NT22의 아미노산 서열(서열 번호 36)을 나타낸다.
도 21은 NT23의 아미노산 서열(서열 번호 37)을 나타낸다.
도 22는 NT24의 아미노산 서열(서열 번호 38)을 나타낸다.
도 23은 NT25의 아미노산 서열(서열 번호 39)을 나타낸다.
도 24는 NT26의 아미노산 서열(서열 번호 40)을 나타낸다.
도 25는 NT27의 아미노산 서열(서열 번호 41)을 나타낸다.
도 26a 및 26b는 감염된 PG13 VPC 상에서 항-NY-ESO-1 TCR-CAR의 표면 발현을 나타내는 다이어그램이다. PG13은 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+(NT22(벡터 9; 3세대), NT24(벡터 11; 3세대), NT25(벡터 12; 2세대))로 감염되었다. (a) 개별적으로, FITC-항-인간 TCRVb13.1 및 APC-NYpep/A2 사량체에 대해 단일 또는 이중 양성 세포의 양성 염색을 나타내는 세기 그래프. 양성 세포%를 개별 사분면에 나타내었다. (b) 조직학은 NYpep/A2 사량체에 대해 양성으로 염색된 세포%를 나타낸다. Untd: 미감염.
도 27a 및 27b는 형질도입된 활성화된 인간 T 세포 상에서 원상태 형태 또는 2세대 TCR-CAR의 항-NY-ESO-1 TCR의 표면 발현을 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 2개의 항-NY ESO-1 TCR(NT1, NT1b) 중 하나 또는 2개의 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입되었다. (a) 개별적으로, FITC-항-인간 TCRVb13.1 및 APC-NYpep/A2 사량체에 대해 단일 또는 이중 양성 세포의 양성 염색을 나타내는 세기 그래프. 양성 세포의 백분율을 개별 사분면에 나타내었다. (b) 조직학은 NYpep/A2 사량체에 대해 양성으로 염색된 세포의 백분율을 나타낸다.
도 28은 2개의 항-NY ESO-1 TCR(NT1, NT1b) 중 하나 또는 2개의 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입된 ATC에 의한 종양 세포(Saos-2)의 특이적 사멸을 나타내는 사진 세트이다.
도 29a 및 29b는 2개의 항-NY ESO-1 TCR(NT1, NT1b) 중 하나 또는 2개의 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입된 ATC에 의한 사이토카인 분비를 나타내는 다이어그램이다. (a) IL-2 분비 및 (b) INF-γ 분비로, 여기서 데이터는 각 군에서 3개 샘플로부터의 평균 수치 ± S.D.로 제시한다.
도 30은 종양 표적 세포(Saos-2)와의 공동-배양 후 2개의 항-NY ESO-1 TCR(NT1 및 NT1b) 중 하나 또는 2개의 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입된 ATC의 NYpep/A2+ 세포 백분율의 변화를 나타내는 다이어그램이다.
도 31a 및 31b는 형질도입된 활성화된 인간 T 세포 상에서 원상태 형태의 항-NY-ESO-1 TCR 또는 2세대 또는 3세대 TCR-CAR의 표면 발현을 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)). (a) 개별적으로, FITC-항-인간 TCRVb13.1 및 APC-NYpep/A2 사량체에 대해 단일 또는 이중 양성 세포의 양성 염색을 나타내는 세기 그래프. 양성 세포%를 개별 사분면에 나타내었다. (b) 조직학은 NYpep/A2 사량체에 대해 양성으로 염색된 세포%를 나타낸다(괄호 안의 자리수 수치는 기하평균을 나타냄).
도 32는 표적 세포(Saos-2)와의 연루 후 항-NY ESO-1 TCR 또는 4개의 TCR-기반 CAR 중 하나로 형질도입된 인간 ATC에 의한 표적 세포의 사멸을 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)).
도 33a 및 33b는 (a) IL-2 분비 및 (b) 표적 세포(Saos-2)와의 연루 후 항-NY ESO-1 TCR 또는 4개의 TCR-기반 CAR 중 하나로 형질도입된 인간 ATC의 IFN-γ를 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NTa로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대)). ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대)), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)).
도 34a 및 34b는 (a) 백분율 및 (b) 표적 세포(Saos-2)와의 연루 후 항-NY ESO-1 TCR 또는 4개의 TCR-기반 CAR 중 하나로 형질도입된 NYpep/A2+ ATC의 증식의 변화를 나타내는 다이어그램이다. 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대)), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)).
도 35a 및 35b는 이종이식편 Saos-2 종양 쥣과 모델에서의 인간 T 세포에서 가능한 증강된 항-NY-ESO-1/A2 TCR CAR-매개 항-종양 활성에서의 2세대 또는 3세대 TCR-CAR 발현의 생체내 치료 효과를 나타내는 다이어그램이다. 생체내 항-종양 치료 실험에서 평가된 ATC는 항-NY ESO-1 TCR(NT1(또한 NT1a로 명명됨); 벡터 1) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+로 형질도입되었다(NT2(벡터 3; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), NT24(벡터 11; 3세대)), 또는 형질도입하지 않고 놔둠(Untd)). (a) 각 군에서 6마리 마우스로부터의 종양 크기의 평균 수치 + S.D. (b) 마우스 생존 백분율/군을 계산하고 제시하였다.
본 개시는 항원-특이적인 유전적으로 변형된 림프구 하위세트를 차용 전달하는 것과 같은, 세포성 면역치료법에 의해 매개되는 면역 반응을 부여하고/하거나 증가시키는 제제, 방법 및 조성물에 관한 것이다.
이러한 차용 세포 전달 또는 차용 세포 치료법(ACT)은 암 환자의 치료를 위해 유망한 치료 접근을 제시한다. 그러나, 이는 효율적인 CAR 발현 및 활성에 대한 안정성 소실과 같은 다양한 장애에 직면한다. 본 개시는 비제한적으로 하기가 포함되는, 여러 양태에서 이러한 장애를 해결한다: (1) 예로, 인간 4-1BB의, 공동-자극 신호전달을 포함하는 3세대 TCR-CAR의 신규한 설계, (2) 동일한 TCR 신호전달 요소(예컨대 CD28 또는 4-1BB의 CD3제타 및 공동-자극 분자)의 카피수가 변화되는, 상이한 막통과 도메인에서의 변화가 관여되는 신규한 설계. 본원에서 기재되는 접근은 T 세포에서 신규한 3세대 TCR-CAR의 유전적 발현을 통해 T 세포의 항-종양 능력을 발현하는 TCR-CAR을 개선하기 위해 TCR-CAR 매개된 T 세포 신호전달을 증강시킨다.
본 개시는 면역계 그리고 선천성 및 적응 면역 반응을 조절하는 능력을 갖는 키메라 항원 수용체를 발현하는 유전적으로 변형된 림프구를 포함하는 조성물을 제공한다. 개시되는 제제, 방법, 및 조성물은 증강된 항-종양 기능을 갖는 유전적으로 조작된 림프구뿐만 아니라 이러한 림프구를 개발하는 방법을 제공한다.
항원 수용체
외래 항원 수용체를 발현하도록 조작된 T 세포 및 NK 세포와 같은, 유전적으로 변형된 면역 기능 세포는 암 및 감염성 질환에 대해 효과적인 면역치료제이다. 치료 적용을 위한, T 세포와 같은 자가 항원 특이적 면역 세포의 단리는 힘든 업무이며, 이러한 세포가 부재하거나 드문 경우에는 가능하지 않다. 따라서, 환자의 T 세포 내로 종양 또는 바이러스에 특이적인 면역 수용체를 유전적으로 전달하기 위한 전략이 개발되었다. 상기 목적을 위해, 항원(Ag)-인식 도메인을 TCR 또는 Fc 수용체의 신호전달 도메인에 연결하는 항원 수용체가 작제되었다. 이러한 항원 수용체를 발현하는 T 세포는 도입된 수용체에 의해 매개되는 면역 특이적 반응을 되풀이한다.
키메라 항원 수용체(키메라 면역수용체, 키메라 T 세포 수용체 또는 인공 T 세포 수용체로도 알려져 있음)는 특이적 단백질을 표적화하는 새로운 능력을 T 세포에 제공하도록 조작된 수용체 단백질이다. 수용체는 이들이 단일 수용체 내로 항원 결합 및 T-세포 활성화 기능을 조합하므로 키메라이다. 항원-결합 부위에 부가하여, CAR은 하나 이상의 기능 도메인을 가질 수 있다.
도메인
본원에서 기재된 바와 같이, 항원 수용체는 3개 도메인: 세포외 도메인, 막통과 도메인, 및 세포질 도메인(세포내 신호전달 도메인을 함유할 수 있음)을 함유한다. 일부 구현예에서, 이는 세포외 도메인 및 세포질 도메인 간 제4 도메인: 세포외 힌지 영역을 함유한다. 이와 같이, 키메라 항원 수용체는 정상 T 세포 활성화의 여러 양상을 단일 단백질 내로 조합한다. 이들은 세포외 항원 인식 도메인을 세포내 신호전달 도메인에 연결하고, 이는 항원에 결합되는 경우 T 세포를 활성화한다.
세포외 도메인은 항원-결합 또는 표적-결합 도메인을 포함한다. 세포 외부에 노출되면, 상기 도메인은 잠재적 표적 분자와 상호작용하며 매칭되는 분자를 발현하는 임의의 세포에 대한 CAR-T 세포의 표적화에 관여된다. 항원 인식 도메인은 전형적으로 단일-사슬 가변 단편(scFv)으로 또는 TCR로부터 함께 연결되는 모노클로날 항체의 가변 영역으로부터 유래될 수 있다. 항체 및 TCR에 부가하여, 보통 서로 결합하는 리간드/수용체 페어의 장점을 일반적으로 취하여, CAR 특이성을 유도하기 위해 다른 접근이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 사이토카인, 선천성 면역 수용체, TNF 수용체, 성장 인자, 및 구조 단백질이 항원 인식 도메인으로 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 세포외 도메인은 항체의 가변 영역 또는 이의 기능적 단편, T 세포 수용체의 세포외 도메인(예로, Va 또는 Vb; VaCa 또는 VbCb) 또는 이의 기능적 단편을 포함한다.
스페이서로도 불리는 힌지 영역은 항원 인식 영역 및 세포 외막 사이에 위치하는 작은 구조 도메인이다. 이상적인 힌지는 수용체의 표적 결합 도메인의 가요성을 증강시켜, CAR 및 그 표적 항원 간 공간적 제약을 감소시킨다. 이는 항원 결합 그리고 CAR-T 세포 및 표적 세포 간 시냅스 형성을 촉진한다. 힌지 서열은 IgG, CD8, 또는 CD28과 같은 면역 분자로부터의 막-근위 영역을 포함할 수 있다.
막통과 도메인은 세포막에 걸치는 소수성 알파 나선으로 구성되는 구조 성분이다. 이는 항원 수용체를 원형질막으로 부착시켜, 세포외 힌지 및 항원 인식 도메인을 세포질/세포내 신호전달 영역과 가교한다. 상기 도메인은 전체로서의 수용체 안정성을 위해 중요하다. 본 개시에서, 세포질의 가장 막-근위 성분으로부터의 막통과 도메인이 사용될 수 있지만, 상이한 막통과 도메인은 상이한 수용체 안정성을 초래할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 막통과 도메인은 당분야에서-인식되는, 기능적 막통과 도메인(예로, CD3ζ, CD28, CD8, CD4, 또는 FcεRiγ의 도메인, 또는 이의 변이체 폴리펩티드 또는 기능적 단편)을 포함할 수 있다. CD28 막통과 도메인은 고도 발현되는, 안정한 수용체를 초래하는 것으로 알려져 있다.
세포내 T-세포 신호전달 도메인은 세포 내부의, 수용체의 세포질 도메인에 놓인다. 항원이 외부 항원 인식 도메인에 결합되는 경우, 수용체가 함께 클러스터링되고 활성화 신호를 전파한다. 이어서 수용체의 내부 세포질 말단은 T 세포 내부의 신호전달을 영존시킨다. 정상 T 세포 활성화는 CD3-제타의 세포질 도메인에 존재하는 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프(ITAM)의 인산화에 의존한다. 따라서, CD3-제타의 세포질 도메인이 사용될 수 있다. 다른 ITAM-함유 도메인이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 세포내 신호전달 도메인은, 예로, CD3ζ의 세포질 부분 또는 이의 기능적 단편, FCεRIγ 또는 이의 기능적 단편, 및/또는 CD28 또는 이의 기능적 단편을 포함할 수 있다.
T 세포는 또한 활성화 후 지속되기 위해, CD3 신호전달에 부가하여 공동-자극 분자를 사용한다. 따라서 CAR 수용체의 세포질 도메인에는 공동-자극 단백질로부터의 하나 이상의 키메라 도메인(즉, 공동-자극 도메인)이 또한 포함될 수 있다. 매우 다양한 공동-자극 분자로부터의 신호전달 도메인이 사용될 수 있다. 이의 결합을 통해 면역 반응을 자극하거나 증가시키는 것으로 알려진 공동-자극 폴리펩티드의 예에는 CD28, OX-40, 4-1BB, CD27, 및 NKG2D 그리고 B7-1, B7-2, OX-40L, 4-1BBL, CD70, 및 NKG2D 리간드가 포함되는, 이의 대응하는 리간드가 포함된다. 이러한 폴리펩티드는 종양 미세환경에 존재하며 신생 세포에 대한 면역 반응을 활성화한다. 다양한 구현예에서, 치료 트랜스유전자를 통한 친-염증성 폴리펩티드 및/또는 이의 리간드의 촉진, 자극, 또는 작용화는 면역반응성 세포의 면역 반응을 증강시킨다. 예를 들어, TCR을 통한 T 세포 활성화(신호 1) 동안 CD28 공동-자극(신호 2)은 지속된 증식, 감소된 활성화-유도 세포사(AICD) 및 개선된 장기 림프구 생존을 초래한다. CAR에 포함될 수 있는 도메인 서열의 예가 아래의 표에 기재된다.
[표 A]
T 세포를 재-표적화하기 위해 사용되는 2개의 일차 항원 수용체는 트랜스제닉 T 세포 수용체(tTCR) 및 키메라 항원 수용체(CAR)이다. CAR는 2개 형태, 항체-기반 CAR 및 TCR-기반 CAR로 분류될 수 있다. 항체-기반 CAR 치료법은 B 세포 백혈병의 표적화에서 유의미한 성공을 실증하였고, 고형 종양을 표적화하는 시험이 진행 중이다. 항체-기반 CAR은 암 면역치료법에서 치료제로서 큰 잠재력을 갖지만, 이들은 세포-표면 분자만을 인식하는 이의 능력에 있어서 제한된다. 대조적으로, tTCR 및 TCR-기반 CAR은 주조직 적합성 복합체(MHC)에 의해 제시되는 임의의 가공된 항원을 확인하는 능력을 가지며, 이에 따라 가능한 표적의 목록을 크게 확장시킨다. 예를 들어, 시험관내 연구는 내인성으로 발생하는 NY-ESO-1 TCR로 조작된 세포가 NY-ESO-1-발현 흑색종 및 비-흑색종 세포주에 대해 활성을 가짐을 실증하였다. NY-ESO-1-유도 T 세포를 채택하는 최근 임상 시험에서, 고친화도 tTCR을 보유하는 조작된 세포가 흑색종 및 윤활 세포 암종을 갖는 환자에 전달되었다. 상기 연구에서 환자의 거의 절반이 객관적 임상 반응을 실증하여, 확립된 고형 종양의 치료에서 tTCR T 세포의 잠재력을 강조하였다.
T 세포로 유전적으로 TCR-연관 항원 특이성을 도입하는 2가지 방식: 외인성 원상태 TCR(예로, TCRα 및 TCRβ 사슬)을 발현하도록 T 세포를 유전적으로 조작하는 방식 및 외인성 TCR-기반 CAR을 발현하도록 T 세포를 유전적으로 조작하는 방식이 존재한다. TCR-기반 CAR은 이것이 세포외 도메인(예로, TCR 알파 사슬 또는 TCR 베타 사슬의 세포외 도메인), 막통과 도메인 및 TCR 신호전달 요소(예로, CD28 또는 CD137(4-1BB)의 세포질 도메인과 같은 공동-자극 신호전달 요소가 통합되거나 통합되지 않은 CD3 제타 사슬(CD3Z) 또는 CD3 엡실론 사슬(CD3E)의 세포질 도메인을 포함하는 방식으로 생성될 수 있다. 원상태 TCR 대비 TCR-기반 CAR의 하나의 장점은 이것이 CD3Z 및 CDE와 같은 TCR 신호전달 요소를 포함할 수 있고 CD28 및 CD137(4-1BB)과 같은 공동-자극 신호전달 요소와 통합될 수 있다는 것이다.
TCR을 통한 T 세포 활성화(신호 1; 예로, CD3Z- 또는 CD3E 매개된 신호전달) 동안 CD28 공동-자극(신호 2)은 지속된 T 세포 증식을 촉진하는 것으로 나타났다. 활성화 및 공동-자극 기능을 단일 수용체 내로 조합하기 위해, 동일한 분자에서 CD3제타 및 CD28 서열 둘 다로 이루어지는 CAR이 작제될 수 있다. 이러한 IgCD28Z 분자는 세포독성, 증식, 그리고 IL2 및 IFNγ 생산에 있어서 T 세포에서 더 우수한 기능을 보유함이 실증되었다.
항체-기반 CAR(항체-기반 CAR; sFv-CAR)의 세포외 부분은 단일 사슬 Fv 또는 이의 단편으로 구성된다. sFv-CAR과 유사하게, TCR-CAR은 TCR 또는 Fc 수용체의 신호전달 도메인에 연결된, 특정 MHC(HLA) 분자의 맥락에서 TCR 가변 항원 결합 단편(Vα 및 Vβ, 또는 이의 항원 결합 단편)을 포함할 수 있다. TCR-CAR은 2가지 기본 형태: 단일 사슬 TCR-CAR(scTCR-CAR)로, 또는 2 사슬 TCR-CAR(tcTCR-CAR)로 작제될 수 있다. scTCR-CAR에 있어서, TCR Vα 및 Vβ는 둘 다 동일한 단일 사슬 TCR 단백질 내에 존재하는 반면, tcTCR-CAR에서, Vα 및 Vβ는 이종이량체를 형성하는 별도 사슬로 존재한다.
TCR은 동일한 인지체 항원에 대해 유도된 항체에 비해, 이의 인지체 항원(펩티드/MHC 복합체)에 대해 약 100배 내지 1000배 더 낮은 결합 친화도를 가짐이 알려져 있다. 또한, T 세포 수용체의 단일 사슬 포맷은 이러한 항원에 대한 이의 대응하는 모체의 2 사슬 형태의 친화도에 비해, 인지체 항원에 대해 일반적으로 크게 감소된 친화도를 가짐이 보고되었으며, 일부 단일 사슬 T 세포 수용체는 항원 결합 친화도를 완전 소실한다. 키메라 TCR이 포함되는 TCR의 더 높은 결합 친화도는 증식 유도, 표적 세포의 사멸 및 사이토카인 분비의 유도가 포함되는, T 세포 활성화에서 이러한 세포의 기능에 관해, 이러한 수용체를 발현하는 변형된 T 세포의 더 높은 역가와 연관된 것으로 나타났다. 몇몇 보고는 TCR-CAR의 단일 사슬 포맷이 치료 또는 진단 가치가 너무 낮은 결합 친화도를 보유함을 시사하였다. 따라서, 합리적으로 높은 항원 결합 친화도를 갖는 기능적 TCR-CAR을 생성하기 위해, 천연 TCR에 대한 2-사슬 포맷이 단일-사슬 포맷에 비해 유의미한 장점을 보유한다.
핵산 간 재조합은 분자 생물학에서 잘-확립된 현상이다. 참여하는 핵산 서열 간 강력한 서열 상동성이 일어날 것을 필요로 하는 유전적 재조합은 일반적으로 상동성 재조합으로 나타낸다. 대부분의 유전적 녹아웃 전략은 표적화된 녹아웃을 달성하기 위해 상동성 재조합을 채택하는 반면, 특정 시스템에서는 유전적 재조합의 발생이 유전적 조작에 유해하게 영향을 미칠 수 있다. 특히, 상동성 재조합 사례는 벡터, 특히 바이러스 벡터(예로, 아데노바이러스, 레트로바이러스, 아데노-연관 바이러스, 헤르페스 바이러스 등)의 작제 및 생산에 불리하게 영향을 미칠 수 있고, 여기서, 예로 하나 이상의 숙주 세포 및/또는 유기체를 통한 바이러스 벡터의 계대 및/또는 증식 동안, 상동성 재조합이 없는 하나의, 안정한 바이러스 벡터 내에서 고도로 상동성 서열(예로, 동일한 폴리펩티드 서열)을 유지하는 것이 종종 요망될 수 있다.
유사하게 고도로 상동성인 핵산 서열에 의해 인코딩되는 고도로 상동성인 폴리펩티드 서열을 포함하는 2개의 단백질 분자가 가능한 바이러스 재조합 사례를 감소시키는 수단으로서 2-벡터 접근을 사용하여 단일 세포로 형질도입될 수 있다. 예를 들어, 각각 다양한 VaCa 및 VbCb로 구성되지만, 동일한 신호전달 요소 폴리펩티드 서열(예로, CD28 및/또는 CD3Z의 세포질 도메인)을 공유하는 2-사슬 포맷의 TCR-CAR. 각각 2개의 관심 상동성 단백질 중 하나를 인코딩하는, 2개의 상이한 벡터가 별도 VPC로부터 생성될 수 있다. 그러나, 레트로바이러스로 노출된 활성화된 T 세포와 같이 포유류 세포 내로 단일 벡터의 성공적인 형질도입율은 종종 제한된다.
낮은 숙주 세포 형질도입 효율과 연관된 이러한 문제를 극복하기 위한 신규한 접근은 단일 바이러스 벡터 상에서 고도로 상동성인(예로, 동일한) 폴리펩티드를 인코딩하는 2개 이상의 핵산 서열의 전달을 구현하는 것이다. 이러한 접근은 2개 이상의 고도로 상동성인(예로, 동일한) 폴리펩티드 또는 이의 폴리펩티드 도메인을 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 바이러스 벡터 서열을 생산할 수 있도록 허용한다. 바이러스 벡터 서열은, 예로, 숙주 세포에서의 연장된 계대 및/또는 다중 감염, 염색체 통합, 및/또는 절제 사례 동안에도, 이러한 핵산 서열 간 상동성 재조합의 감소된 위험을 보유한다. 이러한 감소된 비율의 상동성 재조합은 적어도 부분적으로, 본원에서 기재된 바와 같은 바이러스 벡터의 합성 동안 유전 코드의 축퇴성 활용에 기인할 수 있다.
또한, 힌지/스페이서 영역은 CAR의 비-항원 결합 세포외 영역으로 구성된다. 힌지/스페이서 영역은 가요성을 제공하거나, 길이를 연장하거나, 이량체화의 발생을 허용하거나, 안정성을 개선함으로써 CAR 기능을 조절한다. 이들 특성은 효과기 세포-표적 세포 상호작용에 영향을 미침으로서, 활성화 신호 강도에 영향을 미치는 것으로 제시되었다. 일반적인 힌지/스페이서 영역은 면역글로불린 Fc, CD8α 및 CD28 스페이서 영역을 사용하였다.
본원에서 개시되는 CAR에 포함될 수 있는 도메인 서열 및 관련된 핵산 서열의 예가 아래에 기재된다.
서열 번호 1. 1G4 a95LY TCR의 알파 사슬(275 aa)
서열 번호 2. 1G4 a95LY TCR의 베타 사슬(311 aa)
서열 번호 3. P2A(19 aa)
서열 번호 4. 1G4 a95LY TCR의 알파 사슬의 Ec 도메인(227 aa):
서열 번호 5. 1G4 a95LY TCR의 베타 사슬의 Ec 도메인(262 aa)
서열 번호 6. 인간 CD28TmCyt(68 aa)
서열 번호 7. 인간 CD3ZCyt(112 aa)
서열 번호 8. 인간 CD3ECyt(55 aa)
서열 번호 9. NT1_aNY-TCR(612 aa)
서열 번호 64. NT1b_Xho_NY-ESO.txt.xprt(612 aa)
서열 번호 10. NT2_aNY-TCR28Z(NYESO1-TCRba28Z_Xho-NY-ESO1 bmu2CD28tmcytCD3Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCD28tmcytCD3Zcyt), 883 aa
서열 번호 11. NT3_aNY-TCR28E(NYESO1-TCRba28E_NY-ESO1bmu2CD28tmcytCD3Ecyt-P2A-1g4TCRa95LYCD28tmcytCD3Ecyt)(769 aa)
서열 번호 12. NT1_aNY-TCR을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열(NYESO1-TCRab_Xho-NY-ESO11g4TCRa95LY-P2A-b-Not)
서열 번호 65. NT1b_Xho_NY-ESO1-TCRb-P2A-1g4TCRa95LY-not.txt.xdna
서열 번호 13. NT2_ aNY-TCR28Z를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열
NYESO1-TCRba28Z_Xho-NY-ESO1 bmu2CD28tmcytCD3Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCD28tmcytCD3Zcyt-Not
서열 번호 14. NT3_aNY-TCR28E를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열
NYESO1-TCRba28E_Xho-NY-ESO1 bmu2CD28tmcytCD3Ecyt-P2A-1g4TCRa95LYCD28tmcytCD3Ecyt-Not
서열 번호 15. hCD28TmCytCD3ZCyt(141 aa)
서열 번호 16. hCD28TmCytCD3ZCyt를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열(540 bp)
서열 번호 17. hCD28TmCyt를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열(204 bp)
서열 번호 18. hCD28TmCytCD3ZCyt을 인코딩하는 돌연변이된 뉴클레오티드 서열(mu28TmCyt)(204 bp)
서열 번호 19. 인간 CD3ZCyt를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열(ZCyt), 336 bp
서열 번호 20. 인간 CD3ZCyt를 인코딩하는 돌연변이된 뉴클레오티드 서열(muZCyt), muhCD3ZCyt, 336 bp
서열 번호 21. hCD28TmCytCD3ZCyt를 인코딩하는 돌연변이된 뉴클레오티드 서열(mu28TmCytmuCyt)muhCD28TmCytmuCD3ZCyt, 540 bp
서열 번호 22. 인간 CD3ECyt_NM_000733.1의 뉴클레오티드 서열, (165 bp)
서열 번호 23. BspE 1 부위를 손상시키기 위해 위치 119에 단일 침묵 뉴클레오티드 돌연변이(G에서 C로)를 갖는 인간 CD3ECyt_NM_000733.1의 뉴클레오티드 서열, (165 bp)
서열 번호 24. 침묵 돌연변이된 인간 CD3ECyt_NM_000733.1의 뉴클레오티드 서열, 편집됨, 165 bp
서열 번호 25. 인간 NY-ESO-1의 잔기 157 내지 165에 대응하는 인간 NY-ESO-1 펩티드(NY-ESO-1:157-165)(9 aa)
서열 번호 26. CD28pec(40 aa)
서열 번호 27. 인간 CD28 Tm
서열 번호 28. 인간 CD28 Cyt
서열 번호 29. 인간 4-1BBCyt
서열 번호 30. CD8힌지.txt.xprt(46 aa)
서열 번호 31. CD8Tm_aa 181-20.txt.xprt(26 aa)
서열 번호 32. NT4_NYESO1-TCRbaBBZ_Xho-NY-ESO1 bmuCD8tmBBcyt CD3Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCCD8tmBBcytZcyt-Not.txt.xprt, (883 aa)
서열 번호 33. NT5_Design_ NYE.txt.xprt(885 aa)
서열 번호 34. NT6_NYESO1-TCRb.txt.xprt(967 aa)
서열 번호 35. NT21_.txt.xprt(883 aa)
서열 번호 36. NT22_.txt.xprt(771 aa)
서열 번호 37. NT23_.txt.xprt(884 aa)
서열 번호 38. NT24_.txt.xprt(882 aa)
서열 번호 39. NT25_.txt.xprt(965 aa)
서열 번호 40. NT26_.txt.xprt(1059 aa)
서열 번호 41. NT27_.txt.xprt(859 aa)
서열 번호 42. hCD28_Human CD28_complete cds_mRNA_BC093698.1.txt.xdna의 pEc의 뉴클레오티드 서열(120 bp)
서열 번호 43. mu2 hCD28pEc_Human CD28_complete cds_mRNA_BC093698.1.txt.xdna의 43 nt(120 bp)
서열 번호 44. CD28Tm_human CD28_BC093698.1.txt.xdna의 뉴클레오티드 서열(81 bp)
서열 번호 45. mu2CD28Tm_human CD28_BC093698.1.txt.xdna의 뉴클레오티드 서열(81 bp)
서열 번호 46. hCD28Cyt.txt.xdna의 뉴클레오티드 서열(123 bp)
서열 번호 47. mu2hCD28Cyt.txt.xdna의 뉴클레오티드 서열(123 bp)
서열 번호 48. design_h4-1BBCyt.xdna의 뉴클레오티드 서열(126 bp)
서열 번호 49. design_muh41BBCyt.xdna의 뉴클레오티드 서열(126 bp)
서열 번호 50. CD8힌지의 뉴클레오티드 서열(138 bp)
서열 번호 51. muCD8힌지의 뉴클레오티드 서열(138 bp)
서열 번호 52. H_CD8A_NM_001768.4.xdna의 CD8Tm_aa 181-206의 뉴클레오티드 서열(78 bp)
서열 번호 53. MuCD8Tm의 뉴클레오티드 서열, 78 bp
H_CD8A_NM_001768.4의 MuCD8Tm_aa 181-206
서열 번호 54. NT4_Design_NYESO1-TCRbaBBZ_Xho-NY-ESO1 bmuCD8tmBBcytCD3Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCCD8tmBBcytZcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
서열 번호 55. NT5_Design_ NYESO1-TCRbaCD28tmBBZ_Xho-NY-ESO1 bmu2CD28tmBBcytCD3Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCD28tmBBcytCD3Zcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
서열 번호 56. NT6_NYESO1-TCRba28BBZ_Xho-NY-ESO1 bmu2CD28tmcytBBcytCD3Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCD28tmcytBBcytCD3Zcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
서열 번호 57. NT21_NT2-4h1_NYESO1-TCRb28tmcytZa8tmBZh1_Xho-NY-ESO1 bmu2CD28tmcytCD3Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCD8tmBBcytCD3Zcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
서열 번호 58. NT22_NT2-4h2_NYESO1- TCRb28tmcytZa8tmBh2_Xho-NY-ESO1 bmu2CD28tmcytCD3Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCD8tmBBcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
서열 번호 59. NT23_NT2-5h1_ NYESO1-TCRb28tmcytZa28tmBZh1_Xho-NY-ESO1 bmu2CD28tmcytCD3Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCD28tmBBcytCD3Zcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
서열 번호 60. NT24_NT2-4h3_aNY-TCR-CAR b8tm28cytZa8tmBBcytZ_Xho-NY-ESO1 bmuCD8tmmu2CD28cytmuCD3Zcyt-linkerP2A-1g4TCRa95LYCD8tmBBcytZcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
서열 번호 61. NT25_aNY-TCR-CAR b8tm28cytcyt-a8tmBBcytcytZ_Xho-NY-ESO1 bmu2CD8tmCD28cytmu2CD28cytmu2CD3Zcyt- linkerP2A-1g4TCRa95LYCD8tmmuBBcytBBcytZcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
서열 번호 62. NT26_aNY-TCR-CARb8h28pectmcytZa8h28pectmcytZ_Xho-NY-ESO1 bmu2CD8hmu2CD28pectmcytmu2Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCD8hCD28pectmcytZcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
서열 번호 63. NT27_NT2b-4h1_aNY-TCR-CAR bCD8h28pectmcytZa8tmBBcyt_Xho-NY-ESO1 bmu2CD8hmu2CD28pectmcytmu2Zcyt-P2A-1g4TCRa95LYCD8tmBBcyt-Not.xdna의 뉴클레오티드 서열
조성물 및 키트
하나의 양태에서, 본 개시는 대상체의 면역계를 조절하기 위해 상술된 바와 같은 키메라 항원 수용체 또는 이의 사슬을 발현하는 복수의 유전적으로 변형된 림프구를 포함하는 조성물을 제공한다.
다양한 림프구가 본 발명에서 사용될 수 있다. 림프구의 예에는 T 세포, B 세포, NK 세포, 대식구, 호중구, 수지상 세포, 비만 세포, 호산구, 및 호염기구가 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 림프구는 CD34 조혈 줄기 세포, 배아 줄기 세포, 또는 유도된 다능성 줄기 세포로부터 유래된다. 림프구는 자가, 동종이계, 동계, 또는 이계일 수 있다. 일부 구현예에서, 림프구는 인간 림프구이다.
일부 구현예에서, 림프구는 말초혈 림프구(PBL)이다. 일부 구현예에서, 림프구는 종양-침윤 림프구(TIL)일 수 있다. 일부 구현예에서, 림프구는 키메르(chimer) 항원 수용체를 발현할 수 있다. 일부 구현예에서, 림프구는 재조합 T 세포 수용체를 발현할 수 있다. CAR 또는 TCR은 관심 암 항원에 결합할 수 있다.
이러한 암 및/또는 종양 항원의 예에는 비제한적으로, 예로, 사이클린-의존적 키나제-4, β-카테닌, 카스파제-8, MAGE-1, MAGE-3, 티로시나제, 표면 Ig 이디오자이프(idiogype), Her-2/neu, MUC-1, HPV E6, HPV E7, CD5, 개별특이형, CAMPATH-1, CD20, CEA, 뮤신-1, 루이스(Lewis)x, CA-125, EGFR, p185HER2, IL-2R, FAP, Tenascin(테나신), 메탈로프로티나제, phCG, gp100 또는 Pmell7, HER2/neu, CEA, gp100, MART1, TRP-2, 멜란-A, NY-ESO-1, MN(gp250), 개별특이형, MAGE-1, MAGE-3, 티로시나제, 텔로머라제, MUC-1 항원, 및 생식 세포-유래 종양 항원, 혈액 그룹 항원, 예를 들어, Lea, Leb, LeX, LeY, H-2, B-1, B-2 항원이 포함된다.
특정 구현예에서, 하나를 초과하는 암 및/또는 종양 항원이 동일한 CAR-발현 T 세포에 의해 결합될 수 있다; 예를 들어, MAGE 항원에 대한 T 세포의 하나의 CAR의 결합은 멜라닌 A, 티로시나제, 또는 gp100과 같은 또 다른 항원에 대한 T 세포의 또 다른 CAR의 결합과 조합될 수 있다. 예를 들어, CD20은 비-호지킨 림프종의 치료를 위한 면역치료 항체에 대해 매우 효과적인 표적으로 증명된, 악성 및 비-악성 B 세포의 표면 상에서 확인되는 범 B 항원이다. 이에 관해, CD2, CD3, CD5, CD6 및 CD7과 같은 범 T 세포 항원이 또한 본 발명의 의미 내에서 종양-연관 항원을 포함한다. 또 다른 예시적인 종양-연관 항원은 비제한적으로 MAGE-1, MAGE-3, MUC-1, HPV 16, HPV E6 & E7, TAG-72, CEA, L6-항원, CD19, CD22, CD37, CD52, HLA-DR, EGF 수용체 및 HER2 수용체를 포함한다. 여러 경우 각각의 이들 항원에 대한 면역반응성 항체(및/또는 면역반응성 항원-결합 단편)는 문헌에 보고되었다.
구현예에서, 키메라 항원 수용체의 2개 사슬은 하나의 핵산 트랜스유전자에 의해 인코딩된다. 2개 사슬은 자가-절단 펩티드 서열에 의해 연결될 수 있다. 대안적으로, 2개 사슬을 인코딩하는 2개 서열은 2개 사슬이 별도로 번역될 수 있도록 IRES를 포함하는 핵산 서열을 통해 연결된다. 트랜스유전자 발현은 구성적으로 활성화된 프로모터에 의해 또는 유도성 프로모터에 의해 조절될 수 있다. 일부 구현예에서, 트랜스유전자 발현은 림프구의 활성화 상태에 의해 유도될 수 있다. 특히, 트랜스유전자는 통합-적격 감마-레트로바이러스 또는 렌티바이러스, DNA 전위 등을 통해 림프구에 도입될 수 있다.
상술된 유전적으로 변형된 림프구는 투여에 적합한 약학 조성물 내에 포함될 수 있다. 약학 조성물은 일반적으로 대상체에 대한 투여에 적합한 형태로 실질적으로 단리된/정제된 림프구 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 부분적으로 투여되는 특정 조성물에 의해서 뿐만 아니라 조성물을 투여하기 위해 사용되는 특정 방법에 의해 결정될 수 있다. 약학 조성물은 일반적으로 미국 식약처의 모든 의약품의 제조 및 품질관리에 관한 기준(Good Manufacturing Practice (GMP)) 규정을 충분히 준수하여 제형화된다.
조성물, 담체, 희석제, 및 시약에 대해 언급되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 상호 교환적으로 사용되며 조성물의 투여를 금지할 정도로 요망되지 않는 생리적 효과를 생산하지 않고 대상체에 또는 대상체 상에 투여할 수 있는 물질이 포함된다. 예를 들어, "약학적으로 허용 가능한 부형제"에는 일반적으로 안전하고, 무독성이고, 요망되는 약학 조성물 제조에서 유용한 부형제가 포함되며, 수의학 용도를 위해서뿐만 아니라 인간 약학 용도를 위해 허용 가능한 부형제가 포함된다.
이러한 담체 또는 희석제의 에에는 비제한적으로 물, 식염수, 링거 용액, 덱스트로스 용액, 및 5% 인간 혈청 알부민이 포함된다. 약학 활성 성분에 대한 이러한 매질 및 화합물의 사용은 당분야에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 화합물이 개시되는 조성물과 비상용성인 경우를 제외하고, 조성물에서의 이의 사용이 고려된다. 일부 구현예에서, 항암제 또는 항종양제와 같은 제2 치료제가 또한 약학 조성물 내에 포함될 수 있다.
주사 용도에 적합한 약학 조성물에는 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말이 포함된다. 정맥내 투여를 위해, 적합한 담체에는 생리 식염수, 정균수, Cremophor EL™(BASF, Parsippany, N.J.) 또는 인산염-완충 식염수(PBS)가 포함된다. 모든 경우, 조성물은 멸균이어야 하며 용이한 주사 가능성이 존재하는 정도까지 유체여야 한다. 이는 제조 및 보관 조건 하에 안정해야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보호되어야 한다. 담체는, 예로, 물, 에탄올, 폴리올(예로, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예로, 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물에는 상술된 바와 같은 유전적으로 변형된 림프구 및 임의로 동결-보호제(예로, 글리세롤, DMSO, PEG)가 포함된다.
본원에서 기재된 조성물 또는 약학 조성물은 키트에서 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 키트에는 (a) 조성물을 함유하는 용기 및 임의로 (b) 정보 자료가 포함된다. 정보 자료는 본원에서 기재된 방법 및/또는 치료 이익을 위한 제제의 사용에 관한 설명, 지시, 마케팅 또는 기타 자료일 수 있다. 예를 들어, 키트에는 제조, 사용될 치료 요법, 및 투여 기간에 대한 지시가 포함될 수 있다. 하나의 구현예에서, 키트에는 또한 추가 치료제(예로, 체크포인트 조절제)가 포함된다. 키트는 각각 상이한 시약을 갖는, 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트에는 조성물을 함유하는 제1 용기 및 추가 치료제를 위한 제2 용기가 포함된다.
용기에는 약학 조성물의 단위 투여량이 포함될 수 있다. 조성물에 부가하여, 키트에는 용매 또는 완충액, 아주반트, 안정화제, 또는 보존제와 같은 다른 구성분이 포함될 수 있다. 키트에는 임의로 조성물의 투여에 적합한 장치, 예로, 주사기 또는 다른 적합한 전달 장치가 포함된다. 장치는 하나 또는 두 제제가 사전-로딩되어 제공될 수 있거나 비었지만 로딩에 적합할 수 있다.
조성물을 제조하는 방법
일반적으로, 본 발명의 실시는, 달리 나타내지 않는 한, 화학, 분자 생물학, 재조합 DNA 기술, PCR 기술, 면역학(예로, 항체 기술), 발현 시스템(예로, 무세포 발현, 파지 디스플레이, 리보좀 디스플레이, 및 PROFUSION), 및 당분야 기술 수준 내이고 문헌에서 설명되는 임의의 필요한 세포 배양의 통상적 기법을 채택한다. 본 발명의 특정 양태가 재조합 RNA 레트로바이러스(예로, 렌티바이러스 HIV-2, SIV 등)의 조성물 및 용도에 관한 것이지만, 분자 클로닝이 프로바이러스 DNA 클론을 사용하여 수행되고, 이에 따라 표준 클로닝 기법의 사용을 허용할 수 있다. 합성 올리고데옥시뉴클레오티드에 의한 시험관내 부위-유도 돌연변이화가 당분야에 알려진 방법에 따라 수행될 수 있다. 유전적 융합, 특히 본 발명의 융합 단백질, 예로 CAR의 합성에서의 사용은 당분야에서-인식되는 방법, 예로, PCR 증폭 동안 융합 프라이머(임의로 돌연변이유발성임)의 사용에 일반적으로 의존하는 유전자 SOE(중복 연장에 의한 스플라이싱) 방법에 의해 제조될 수 있다(Horton 등 1989 Gene 77: 61-68; U.S. 특허 번호 5,023,171). PCR 기법에 의한 DNA 단편의 효소적 증폭은 제조업체 사양에 따라 DNA 열 사이클러를 사용하여 수행될 수 있다.
뉴클레오티드 서열의 확인은 시퀀싱에 의해 수행될 수 있다. 상동성 재조합 사례가 본 발명의 단일 벡터 내에 함유되었고 여전히 그럴 수 있는 2개의 상동성 폴리펩티드 간에 발생하였는지의 확인은 비제한적으로 노던 블롯 및/또는 RT-PCR 방법(예로, 단리된 레트로바이러스 게놈 내에서 직접 평가되는 경우), 서던 블롯 및/또는 PCR 방법(예로, 통합된 레트로바이러스 벡터를 포함하는 숙주 세포 게놈 DNA 상에서 평가되는 경우), 및 SDS-PAGE에 이어 웨스턴 블롯 및/또는 면역침전에 이어 SDS-PAGE 및 표지된 폴리펩티드의 검출(예로, 상동성 폴리펩티드가 식별 가능한 크기이고/이거나 구별 가능한 도메인, 특성 및/또는 에피토프를 함유하는 경우)이 포함되는, 임의의 당분야에서-인식되는 방법에 의해 수행될 수 있다.
일부 구현예에는 축퇴 코돈을 포함하는 2개 이상의 동일한 또는 고도로 상동성인 분자를 인코딩하는 레트로바이러스 벡터의 생성이 관여된다. 가능한 DNA 재조합 사례를 감소시키기 위해 침묵 돌연변이 접근을 채택하는 축퇴 코돈을 포함하는 2개 이상의 동일한 또는 고도로 상동성인 분자를 인코딩하는 레트로바이러스 벡터를 생성하는 방법은, 예로, US 특허 번호 9,206,440 및 문헌(Im EJ 등, Recombination-deletion between homologous cassettes in retrovirus is suppressed via a strategy of degenerate codon substitution. Molecular Therapy - Methods & Clinical Development (2014) Article number: 14022))에서 이전에 기재되었다. 참고문헌이 참조로 포함된다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 상술된 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 방법은 (a) 복수의 림프구를 제공하는 단계; (b) 복수의 림프구에 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 핵산 분자를 도입하여 복수의 유전적으로 조작된 림프구를 수득하는 단계; 및 (c) 세포 배양 배지에서 복수의 유전적으로 조작된 림프구를 증식시키는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 방법에는 (a) 복수의 림프구를 제공하는 단계; (b) 복수의 림프구에 제1 및 제2 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 제1 핵산 분자 및 제2 핵산 분자를 각각 도입함으로써, 복수의 유전적으로-조작된 림프구를 수득하는 단계; 및 (c) 세포 배양 배지에서 복수의 유전적으로 조작된 림프구를 증식시키는 단계가 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 방법에는 제1 핵산을 도입하는 단계에 이어 세포 배양 배지에서 복수의 제1 림프구를 증식시키는 단계 또는 제2 핵산을 도입하는 단계에 이어 세포 배양 배지에서 복수의 제2 림프구를 증식시키는 단계가 추가로 포함될 수 있다.
상술된 림프구의 종양-특이적인 유전적으로 변형된 하위세트의 조성물을 수득하는 방법은 시험관내 또는 생체외 수행될 수 있다. 보다 구체적 형태의 방법은 PCT/EP2018/080343에 개시된 바와 같을 수 있고, 그 내용은 이의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
용어 "배양하는" 또는 "증식시키는"은 이들이 증식하고 노화를 회피할 수 있는 조건 하의 세포 유지 또는 배양을 나타낸다. 예를 들어, 세포는 임의로 하나 이상의 성장 인자를 함유하는 배지, 즉 성장 인자 칵테일에서 배양될 수 있다. 일부 구현예에서, 세포 배양 배지는 정의된 세포 배양 배지이다. 세포 배양 배지에는 신항원 펩티드가 포함될 수 있다. 안정한 세포주가 세포의 연속된 증식을 허용하기 위해 확립될 수 있다.
림프구
림프구의 증식 및 유전적 변형 전에, 대상체로부터 림프구 원천이 수득된다. 림프구는 말초혈 단핵 세포, 골수, 림프절 조직, 제대혈, 가슴샘 조직, 감염 부위로부터의 조직, 복수, 가슴막 삼출액, 비장 조직, 및 종양이 포함되는 몇몇 원천으로부터 수득될 수 있다. 본원에서 기재된 바와 같이, 당분야에서 이용 가능한 임의의 수의 림프구 세포주가 사용될 수 있다. 림프구는 Ficoll™ 분리와 같은, 당업자에게 알려진 임의의 수의 기법을 사용하여 대상체로부터 수집된 혈액 단위로부터 수득될 수 있다. 개체의 순환 혈액 세포는 성분채집술에 의해 수득될 수 있다. 성분채집술 산물은 전형적으로, T 림프구, 단핵구, 과립구, B 림프구, 다른 유핵 백혈구, 적혈구, 및 혈소판이 포함되는 림프구를 함유한다. 성분채집술에 의해 수확된 세포는 혈장 분획을 제거하고 세포를 후속 가공 단계에 적합한 완충액 또는 배지에 배치하기 위해 세척될 수 있다. 세포는 PBS로 세척될 수 있다. 대안적으로, 세척 용액에는 칼슘이 부재할 수 있고 마그네슘이 부재할 수 있거나 모두는 아니어도, 여러 2가 양이온이 부재할 수 있다. 당업자가 용이하게 이해할 바와 같이, 세척 단계는 제조업체의 지시에 따라 반자동 연속류 원심분리(예로, Cobe 2991 세포 프로세서, Baxter CytoMate, 또는 e1Haemonetics Cell Saver 5)를 사용하는 것과 같은, 당업자에게 알려진 방법에 의해 달성될 수 있다. 세척 후, 세포는, 예를 들어, Ca2+ 비함유, PBS Mg2+ 비함유, 플라즈마라이트 A, 또는 완충액을 포함하거나 포함하지 않는 다른 식염수 용액과 같은 다양한 생체적합성 완충액에서 재현탁될 수 있다. 대안적으로, 성분채집술 샘플의 요망되지 않는 성분은 제거될 수 있고 세포는 배양 배지에서 직접 재현탁될 수 있다.
본원에서 기재된 바와 같이, 림프구는 적혈구의 용해 및 단핵구의 고갈에 의해, 예를 들어 PERCOLL 구배를 통한 원심분리에 의해 또는 역류 원심분리 정화에 의해 말초혈로부터 단리될 수 있다. 필요한 경우, T 림프구(즉, Cd3+, CD28+, CD4+, CD8+, CD45RA+ 또는 CD45RO+ T 림프구)와 같은 특정 하위집단 림프구는 양성 또는 음성 선택 기법에 의해 추가 단리될 수 있다. 예를 들어, T 림프구는 요망되는 T 림프구의 양성 선택을 위해 충분한 시기(즉, 30분 내지 24시간) 동안, DYNABEADS M-450 CD3/CD28 T와 같은 콘주게이션된 항-CD3/항-CD28 비드(즉, 3x28)와의 인큐베이션에 의해 단리될 수 있다. 백혈병을 갖는 환자로부터의 T 림프구의 단리를 위해, 24시간과 같은 더 긴 인큐베이션 시간은 세포 성능을 증가시킬 수 있다. 더 긴 인큐베이션 시간은 종양 조직으로부터의 또는 면역손상된 개체로부터의 TIL의 단리와 같이, 다른 세포 유형 대비 T 림프구가 거의 없는 임의의 상황에서 T 림프구를 단리하기 위해 사용될 수 있다. 당업자는 다회 선택이 또한 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 선택 절차를 수행하고 활성화 및 증식 공정에서 "선택되지 않은" 세포를 사용하는 것이 요망될 수 있다. "선택되지 않은" 세포는 또한 새로운 회의 선택을 거칠 수 있다.
음성 선택에 의한 림프구(예로, T 림프구) 집단의 농축은 음성적으로 선택된 세포에 있어서 고유한 표면 마커에 대해 유도된 항체 조합으로 수행될 수 있다. 하나의 방법은 음성적으로 선택된 세포에 존재하는 세포 표면 마커에 대해 유도된 모노클로날 항체 칵테일을 사용하는 음성 자기 면역 접착 또는 유세포 측정에 의한 세포의 정렬 및/또는 선택이다. 예를 들어, 음성 선택에 의해 CD4+ 세포를 농축하기 위해, 모노클로날 항체에는 전형적으로 CD14, CD20, CD11b, CD16, HLA-DR, 및 CD8에 대한 항체가 포함된다. 대안적으로, 조절 T 림프구는 항-C25 콘주게이트 비드 또는 다른 유사한 선택 방법에 의해 고갈된다.
자극을 위한 림프구는 또한 세척 단계 후에 냉동될 수 있다. 이론에 구애받고자 하지 않고, 냉동 및 후속 해동 단계는 과립구 및, 어느 정도까지, 단핵구를 세포 집단에서 제거함으로써 보다 균일한 산물을 제공한다. 혈장 및 혈소판을 제거하는 세척 단계 후, 세포는 냉동 용액에 현탁될 수 있다. 여러 용액 및 냉동 파라미터가 당분야에 알려져 있고 상기 맥락에서 유용할 것이지만, 하나의 방법에는 20% DMSO 및 8% 인간 혈청 알부민을 함유하는 PBS, 또는 10% 덱스트란 40 및 5% 덱스트로스 인간 알부민 및 7.5% DMSO 또는 31.25% 플라즈마라이트(Plasmalyte) A, 31.25% 덱스트로스 5%, 0.45% NaCl, 10% 덱스트란 40 및 5%의 덱스트로스, 20% 인간 혈청 알부민 및 7.5%의 DMSO를 함유하는 배양 배지 또는 예를 들어 헤스판(Hespan) 및 플라즈마라이트 A를 함유하는 다른 적합한 세포 냉동 배지의 사용이 관여된다. 이어서 세포는 분당 1℃의 속도로 -80℃에서 냉동되고 액체 질소 보관 탱크의 증기상에 보관될 수 있다. 다른 제어되는 냉동 방법뿐만 아니라 -20℃에서 또는 액체 질소에서의 제어되지 않는 즉시 냉동이 사용될 수 있다.
냉동보존된 세포는 본원에서 기재된 바와 같이 해동되고 세척될 수 있고 본 발명의 방법을 사용하여 활성화 후 실온에서 1시간 동안 방치하며 둘 수 있다. 본원에서 기재된 바와 같이, 림프구는 이후 증식되고, 냉동되고, 사용될 수 있다. 본원에서 기재된 바와 같이, 샘플은 본원에서 기재된 바와 같이 특정 질환의 진단 직후, 그러나 임의의 치료 전에 환자로부터 수집될 수 있다. 세포는 비제한적으로 나탈리주맙, 에팔리주맙, 항바이러스제, 화학치료법, 방사선, 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트 및 FK506과 같은 면역억제제, 항체 또는 CAMPATH와 같은 다른 면역제거제, 항-CD3 항체, 사이톡산, 플루다라빈, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀산, 스테로이드, FR901228, 및 조사와 같은 제제로의 치료가 포함되는 임의의 수의 관련 치료 방식 전에 대상체의 혈액 샘플 또는 성분채집술로부터 단리될 수 있다. 이들 약물은 칼슘-의존적 칼시뉴린 포스파타제(예로, 시클로스포린 및 FK506)를 억제하거나 성장 인자(라파마이신)에 의해 유도되는 신호전달에 중요한 p70S6 키나제를 억제한다(Liu 등, Cell 66: 807-815, 1991; Henderson 등, Immun 73: 316-321, 1991, Bierer 등, Curr. Opin. Immun., 5: 763-773, 1993). 세포는 환자로부터 단리되고 골수 또는 줄기 세포 이식편, 플루다라빈, 방사선치료법 외부 빔(XRT), 사이클로포스파미드와 같은 화학치료제, 또는 OKT3 또는 CAMPATH와 같은 항체를 사용하는 T 림프구 제거를 포함하는 치료법과 함께(예로, 전에, 동시에 또는 후에) 이후 사용을 위해 냉동될 수 있다. 본원에서 기재된 바와 같이, 세포는 전에 단리될 수 있고, CD20, 예를 들어, 리툭산(Rituxan)과 반응하는 제제와 같은 B 림프구의 제거를 포함하는 치료법 후에 치료에서의 이후 사용을 위해 냉동될 수 있다.
요망되는 트랜스유전자를 발현하기 위한 림프구의 유전적 변형 전에 또는 후에, 림프구는, 예를 들어, U.S. 특허 6,352,694; 6,534,055; 6,905,680; 6,692,964; 5,858,358; 6,887,466; 6,905,681; 7,144,575; 7,067,318; 7,172,869; 7,232,566; 7,175,843; 5,883,223; 6,905,874; 6,797,514; 6,867,041; 및 US 특허 출원 20060121005에 기재된 것들과 같은 방법을 사용하여 일반적으로 활성화되고 증식될 수 있다.
벡터
트랜스유전자는 다양한 방법을 사용하여 림프구 세포 내로 도입될 수 있다. 이들 방법에는 비제한적으로 통합-적격 감마-레트로바이러스 또는 렌티바이러스를 사용하는 세포의 형질도입, 및 DNA 전위가 포함된다.
매우 다양한 벡터가 트랜스유전자의 발현을 위해 사용될 수 있다. 세포를 감염시키거나 수용체-매개 세포내이입을 통해 세포에 들어가고, 숙주 세포 게놈 내로 통합되고 바이러스 유전자를 안정적이고 효율적으로 발현하는 특정 바이러스의 능력은 이들을 외래 핵산의 세포 내로의 전달을 위해 매력적인 후보로 만들었다. 따라서, 특정 구현예에서, 바이러스 벡터가 하나 이상의 트랜스유전자 또는 이의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 발현을 위해 숙주 세포 내로 도입하기 위해 사용된다. 바이러스 벡터는 하나 이상의 제어 서열, 예를 들어, 프로모터에 작동 가능하게 연결된 하나 이상의 트랜스유전자 또는 이의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 바이러스 벡터는 제어 서열을 함유하지 않을 수 있고 대신에 트랜스유전자 또는 이의 단편의 발현을 유도하기 위해 숙주 세포 내에서 제어 서열에 의존할 것이다. 핵산을 전달하기 위해 사용될 수 있는 바이러스 벡터의 비제한적 예에는 아데노바이러스 벡터, AAV 벡터, 및 레트로바이러스 벡터가 포함된다.
예를 들어, 아데노-연관 바이러스(AAV)는 발현을 위해 숙주 세포 내로 하나 이상의 트랜스유전자 또는 이의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 도입하기 위해 사용될 수 있다. AAV 시스템은 이전에 기재되었으며 일반적으로 당분야에 잘 알려져 있다(Kelleher and Vos, Biotechniques, 17(6):1110-7, 1994; Cotten 등, Proc Natl Acad Sci USA, 89(13):6094-6098, 1992; Curiel, Nat Immun, 13(2-3):141-64, 1994; Muzyczka, Curr Top Microbiol Immunol, 158:97-129, 1992). rAAV 벡터의 생성 및 사용에 관한 상세사항은, 예를 들어, U.S. 특허 번호 5,139,941 및 4,797,368에 기재되어 있으며, 각각 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
일부 구현예에서, 레트로바이러스 발현 벡터는 발현을 위해 숙주 세포 내로 하나 이상의 트랜스유전자 또는 이의 단편을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 도입하기 위해 사용될 수 있다. 이들 시스템은 이전에 기재되었으며 당분야에 일반적으로 잘 알려져 있다(Nicolas and Rubinstein, In, Rodriguez and Denhardt, eds., Stoneham: Butterworth, pp. 494-513, 1988; Temin, In: Gene Transfer, Kucherlapati (ed.), New York: Plenum Press, pp. 149-188, 1986). 포유류 세포에서 진핵생물 발현을 위한 벡터의 예에는 AD5, pSVL, pCMV, pRc/RSV, pcDNA3, pBPV 등, 및 CMV, SV40, EF-1, UbC, RSV, ADV, BPV, 및 β-액틴과 같은 프로모터를 사용하는 백시니아 바이러스, 아데노-연관 바이러스, 헤르페스 바이러스, 레트로바이러스 등과 같은 바이러스 시스템으로부터 유래되는 벡터가 포함된다.
레트로바이러스 및 적절한 패키징 세포주의 조합이 또한 용도를 찾을 수 있고, 여기서 캡시드 단백질은 표적 세포를 감염시키기 위해 기능적일 것이다. 보통, 세포 및 바이러스는 배양 배지에서 적어도 약 24시간 동안 인큐베이션될 것이다. 이어서 세포는 일부 적용에서 짧은 기간 동안, 예로, 24~73시간, 또는 적어도 2주 동안 배양 배지에서 성장하도록 둔 후, 분석 전에 5주 이상 동안 성장하도록 둘 수 있다. 일반적으로 사용되는 레트로바이러스 벡터는 "결함성"이다, 즉 생산성 감염을 위해 요구되는 바이러스 단백질을 생산할 수 없다. 벡터의 복제는 패키징 세포주에서의 성장을 필요로 한다. 레트로바이러스의 숙주 세포 특이성은 외피 단백질, env(p120)에 의해 결정된다. 외피 단백질은 패키징 세포주에 의해 제공된다. 외피 단백질은 동종숙주역, 양생 및 이종숙주역의 적어도 3개 유형이다. 동종숙주역 외피 단백질, 예로, MMLV으로 패키징된 레트로바이러스는 대부분의 쥣과 및 래트 세포 유형을 감염시킬 수 있다. 동종숙주역 패키징 세포주에는 BOSC23이 포함된다. 양생 외피 단백질, 예로, 4070A를 보유하는 레트로바이러스는 인간, 개, 및 마우스가 포함되는 대부분의 포유류 세포 유형을 감염시킬 수 있다. 양생 패키징 세포주에는 PA12 및 PA317이 포함된다. 이종숙주역 외피 단백질, 예로, AKR env로 패키징된 레트로바이러스는 쥣과 세포를 제외하고, 대부분의 포유류 세포 유형을 감염시킬 수 있다. 벡터에는, 예로, Cre/Lox와 같은 재조합효소 시스템, 또는 예로, 헤르페스바이러스 TK, BCL-xs 등과 같은 선택적 독성을 허용하는 유전자를 포함시킴으로써, 이를 발현하는 세포가 파괴되는 세포를 사용하여, 이후 제거되어야 하는 유전자가 포함될 수 있다. 적합한 유도성 프로모터는 전달감염된 세포 또는 이의 자손인 요망되는 표적 세포 유형에서 활성화된다.
유용한 벡터의 비제한적 예에는 레트로바이러스 벡터 SFG.MCS, 및 헬퍼 플라스미드 RD114, Peg-Pam3(Arber 등 J Clin Invest 2015 Jan 2; 125(1): 157-168), 렌티바이러스 벡터 pRRL, 및 헬퍼 플라스미드 R8.74 및 pMD2G(예로, Addgene 플라스미드 #12259)가 포함된다. 일부 구현예에서, 슬리핑 뷰티(Sleeping Beauty) 트랜스포존 시스템이 사용될 수 있다(Deniger 등 2016 Mol Ther. Jun;24(6):1078-1089). 일부 구현예에서, 트랜스유전자는 이것이 작은 개구를 통해 통과함에 따라 세포의 변형, 세포막의 손상 및 물질이 세포 내로 삽입될 수 있도록 하는 허용, 예를 들어, 전기천공(Xiaojun 등 2017 Protein Cell, 8(7): 514-526), 또는 Cell Squeeze® 방법을 통해 세포 내로 도입될 수 있다. 트랜스유전자를 인코딩하는 RNA의 이러한 전기천공 방법은 조작된 세포의 독성 및 다른 요망되지 않는 효과를 제한할 수 있는 세포에서의 이러한 트랜스유전자의 일시적 발현을 허용한다(Barrett 등 2011 Hum Gene Ther. Dec; 22(12): 1575-1586).
숙주 세포 내로 폴리뉴클레오티드를 도입하는 물리적 방법에는 칼슘 포스페이트 침전, 지질감염, 입자 충격, 마이크로주입, 전기천공 등이 포함된다. 외인성 벡터 및/또는 핵산을 포함하는 세포를 생산하는 방법은 당분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌(Sambrook 등 (2001, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York))을 참고한다.
폴리뉴클레오티드를 숙주 세포 내로 도입하기 위한 화학적 수단에는 거대분자 복합체, 나노캡슐, 마이크로스피어, 비드, 및 수중유 에멀젼, 마이셀, 혼합 마이셀, 및 리포좀이 포함되는 지질-기반 시스템과 같은 콜로이드성 시스템이 포함된다. 시험관내 및 생체내 방출 비히클로서 사용하기 위한 예시적인 콜로이드성 시스템은 리포좀(예로, 인공 막 소포)이다.
비-바이러스 전달 시스템이 사용되는 경우, 예시적인 전달 비히클은 리포좀이다. 지질 제형의 사용이 숙주 세포 내로의 핵산 도입을 위해 고려된다(시험관내, 생체외, 또는 생체내). 또 다른 양태에서, 핵산은 지질과 연관될 수 있다. 지질과 연관된 핵산은 리포좀의 수성 내부에 캡슐되거나, 리포좀의 지질 이중층 내에 분산되거나, 리포좀 및 올리고뉴클레오티드 둘 다와 연관되는 결합 분자를 통해 리포좀에 결합되거나, 리포좀과의 복합체로, 리포좀에 포획되거나, 지질을 함유하는 용액 중에 분산되거나, 지질과 혼합되거나, 지질과 조합되거나, 지질, 내용물로 또는 마이셀과의 복합체로, 현탁액으로 함유되거나, 달리 지질과 연관될 수 있다. 지질, 지질/DNA 또는 지질/발현 벡터와 연관되는 조성물은 용액 중 임의의 특정 구조로 제한되지 않는다. 예를 들어, 이들은 이중층 구조로, 마이셀로서, 또는 "붕괴된" 구조로 존재할 수 있다. 이들은 또한 용액 중에 단순 분산되어, 가능하게는 크기 또는 형태가 균일하지 않은 응집물을 형성할 수 있다. 지질은 천연 또는 합성 지질일 수 있는 지방 성분이다. 예를 들어, 지질에는 세포질에서 자연 발생하는 지방 액적뿐만 아니라 지방산, 알코올, 아민, 아미노 알코올, 및 알데하이드와 같은 장쇄 지방족 탄화수소 및 이의 유도체를 함유하는 화합물 클래스가 포함된다.
사용하기 위해 적합한 지질은 상업적 원천으로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 디미리스틸 포스파티딜콜린("DMPC")은 Sigma, St. Louis, MO로부터 수득될 수 있고; 디세틸포스페이트("DCP")는 K & K Laboratories(Plainview, NY)로부터 수득될 수 있고; 콜레스테롤("Choi")은 Calbiochem-Behring으로부터 수득될 수 있고; 디미리스틸 포스파티딜글리세롤("DMPG") 및 기타 지질은 Avanti Polar Lipids, Inc. (Birmingham, AL)로부터 수득될 수 있다. 클로로포름 또는 클로로포름/메탄올 중 지질 스톡 용액은 약 -20℃에서 보관될 수 있다. 클로로포름은 이것이 메탄올보다 더 쉽게 증발되므로 단독 용매로 사용된다. "리포좀"은 이중층 또는 폐쇄된 지질 응집물의 생성에 의해 형성되는 다양한 고유한 다층판 지질 비히클을 포괄하는 일반 용어이다. 리포좀은 인지질 이중층막 및 내부 수성 매질을 갖는 소포성 구조를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 다층판 리포좀은 수성 매질에 의해 분리되는 다층 지질을 갖는다. 이들은 인지질이 과량의 수용액 중에 현탁되는 경우 자연 형성된다. 지질 성분은 폐쇄된 구조의 형성 전에 자가-재배열을 거치고 지질 이중층 사이에 용해된 물 및 용질을 포획한다(Ghosh 등, 1991 Glycobiology 5: 505-10). 그러나, 정상 소포성 구조와 상이한 용액 중 구조를 갖는 조성물이 또한 포함된다. 예를 들어, 지질은 다세포 구조를 취하거나 지질 분자의 비균일 응집물로서 단순 존재할 수 있다. 리포펙타민-핵산 복합체가 또한 고려된다.
외인성 핵산을 숙주 세포 내로 도입하기 위해 사용되는 방법과 무관하게, 숙주 세포에서 재조합 DNA 서열의 존재는 일련의 시험에 의해 확인될 수 있다. 이러한 검정에는, 예를 들어, 서던 및 노던 블롯, RT-PCR 및 PCR과 같은 당업자에게 잘 알려진 "분자 생물학" 검정; 예를 들어, 면역학적 수단(ELISA 및 웨스턴 블롯)에 의한 또는 본 발명의 범위 내에 있는 제제를 확인하기 위해 본원에서 기재된 검정에 의한, 특정 펩티드의 존재 또는 부재의 검출과 같은 생화학적 검정이 포함된다.
치료 방법
상술된 제제(예로, 벡터 및 세포)는 다양한 질환의 치료에서 면역치료제로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 개시는 감염, 암 또는 종양과 같은 장애의 방법을 추가로 제공한다. 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에 상술된 바와 같은 치료 유효량의 조성물 또는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체" 및 "환자"는 대상체가 현재 진행 중인 임의의 형태의 치료를 갖는지 또는 중인지 여부와 무관하게 상호 교환적으로 사용된다. 본원에서 사용되는 용어 "대상체" 및 "대상체들"은 비제한적으로 포유류(예로, 소, 돼지, 낙타, 라마, 말, 염소, 토끼, 양, 햄스터, 기니 피그, 고양이, 개, 래트, 및 마우스, 비-인간 영장류(예를 들어, 게잡이 원숭이와 같은 원숭이, 침팬지 등) 및 인간)가 포함되는 임의의 척추동물을 나타낼 수 있다. 대상체는 인간 또는 비-인간일 수 있다. 보다 예시적인 양태에서, 포유류는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 면역-고갈된다.
암
일부 구현예에서, 상술되는 제제(예로, 벡터 및 세포)는 암 또는 종양의 치료에서 면역치료제로서 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "암", "종양", 및 "악성물"은 모두 조직 또는 기관의 과다증식과 동등하게 관련된다. 조직이 림프계 또는 면역계의 일부인 경우, 악성 세포에는 순환 세포의 비-고형 종양이 포함될 수 있다. 다른 조직 또는 기관의 악성물은 고형 종양을 생성할 수 있다. 본 발명의 방법은 림프 세포, 순환 면역 세포, 및 고형 종양의 치료에서 사용될 수 있다.
치료받을 수 있는 암에는 혈관화되지 않거나 실질적으로 혈관화되지 않은 종양뿐만 아니라 혈관화된 종양이 포함된다. 암은 비-고형 종양(예컨대 혈액학적 종양, 예로, 백혈병 및 림프종)을 포함할 수 있거나 고형 종양을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물로 치료받을 암의 유형에는 비제한적으로 암종, 모세포종 및 육종, 그리고 특정 백혈병 또는 악성 림프 종양, 양성 및 악성 종양 및 악성물, 예로, 육종, 암종, 및 흑색종이 포함된다. 또한 성인 종양/암 및 소아 종양/암이 포함된다.
혈액암은 혈액 또는 골수의 암이다. 혈액(또는 혈액성)암의 예에는 급성 백혈병(예컨대 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 급성 골수성 골수성 백혈병, 전골수구성, 골수단핵구성, 단핵구성 및 적혈백혈병), 만성 백혈병(예컨대 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 골수성 백혈병 및 만성 림프구성 백혈병)이 포함되는 백혈병, 진성 적혈구 증가증, 림프종, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종(무통성 및 고등급 형태), 다발 골수종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 중쇄 질환, 골수형성이상 증후군, 털 세포 백혈병, 및 골수형성이상이 포함된다.
고형 종양은 보통 낭 또는 액체 영역을 함유하지 않는 비정상적 조직 종괴이다. 고형 종양은 양성 또는 악성일 수 있다. 상이한 유형의 고형 종양은 이를 형성하는 세포의 유형에 대해 명명된다(예컨대 육종, 암종, 및 림프종). 육종 및 암종과 같은 고형 종양의 예에는 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종 및 기타 육종, 윤활막, 중피종, 어윙 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 림프 악성물, 췌장암, 유방암, 폐암, 난소암, 전립샘암, 간세포성 암종, 편평상피 세포 암종, 기저 세포 암종, 샘암종, 땀샘의 암종, 수질 갑상샘 암종, 유두 갑상샘 암종, 크롬친화세포종의 피지샘 암종, 유두 암종, 유두 샘암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간암, 담관 암종, 융모막암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 정소 종양, 고환종, 방광 암종, 흑색종, 및 CNS 종양(예컨대 교종)(예컨대 뇌간 교종 및 혼합 교종), 교모세포종(또한, 성상세포종, CNS 림프종, 종자세포종, 수모세포종, 신경집종 머리인두종, 뇌실막종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경집종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 신경모세포종, 망막모세포종, 및 뇌 전이)이 포함된다.
상술된 제제는 또한 감염성 질환의 치료에서; 예를 들어, 감염성 질환 항원을 인식하는 CAR을 채택하는 절차에서 면역치료제로 사용될 수 있다. 따라서, 임의의 수의 감염성 질환 항원 형태에 결합하는 본원에서 기재된 폴리펩티드가 제조됨으로써 결합 시 감염성 질환 항원에 대한 면역 반응을 유도할 수 있다. 본원에서 기재된 CAR이 결합하도록 설계될 수 있는 감염성 질환 항원에는 비제한적으로 박테리아 항원, 바이러스 항원, 진균 항원, 기생충 항원, 및 미생물 독소가 포함된다. 각각의 클래스의 항원의 예시적 형태가 아래에서 보다 상세히 고려된다.
박테리아
본 발명의 폴리펩티드 또는 CAR이 결합할 수 있는 박테리아(구체적으로, 이의 에피토프)에는 비제한적으로 슈도모나스 애루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 슈도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens), 슈도모나스 애시도보란스(Pseudomonas acidovorans), 슈도모나스 알칼리게네스(Pseudomonas alcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 에어로모나스 하이드로필리아(Aeromonas hydrophilia), 에스체리키아 콜리(Escherichia coli), 시트로박테르프로인디이(Citrobacterfreundii), 살모넬라 엔테리카 타이피무리움(Salmonella enterica Typhimurium), 살모넬라 엔테리카 타이피(Salmonella enterica Typhi), 살모넬라 엔테리카 파라타이피(Salmonella enterica Paratyphi), 살모넬라 엔테리카 엔테리드티디스(Salmonella enterica Enteridtidis), 시겔라 다이센테리애(Shigella dysenteriae), 시겔라플렉스네리(Shigellaflexneri), 시겔라 손네이(Shigella sonnei), 엔테로박터 클로아캐(Enterobacter cloacae), 엔테로박터 에어로게네스(Enterobacter aerogenes), 클레브시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카(Klebsiella oxytoca), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 프란시셀라 툴라렌시스(Francisella tularensis), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris), 프로비덴시아 알칼리파시엔스(Providencia alcalifaciens), 프로비덴시아 레트게리(Providencia rettgeri), 프로비덴시아 스투아르티이(Providencia stuartii), 아시네토박터 칼코아세티쿠스(Acinetobacter calcoaceticus), 아시네토박터 해모라이티쿠스(Acinetobacter haemolyticus), 예르시니아 엔테로콜리티카(Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis), 예르시니아 슈도투베르쿨로시스(Yersinia pseudotuberculosis), 예르시니아 인터메디아(Yersinia intermedia), 보르데텔라 퍼투시스(Bordetella pertussis), 보르데텔라 파라퍼투시스(Bordetella parapertussis), 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 해모필러스 인플루엔재(Haemophilus influenzae), 해모필러스 파라인플루엔재(Haemophilus parainfluenzae), 해모필러스 해모라이티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 해모필러스 파라해모라이티쿠스(Haemophilus parahaemolyticus), 해모필러스 두크레이이(Haemophilus ducreyi), 파스퇴렐라 멀토시다(Pasteurella multocida), 파스퇴렐라 해모라이티카(Pasteurella haemolytica), 브란하멜라 카타르랄리스(Branhamella catarrhalis), 헬리코박터 필로리(Helicobacter pylori), 캄필로박테르페투스(Campylobacterfetus), 캄필로박테르제주니(Campylobacterjejuni), 캄필로박테르 콜리(Campylobacter coli), 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi), 비브리오 콜레래(Vibrio cholerae), 비브리오 파라해모라이티쿠스(Vibrio parahaemolyticus), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila), 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes), 나이세리아 고노로에애(Neisseria gonorrhoeae), 나이세리아 메닌지티디스(Neisseria meningitidis), 가르드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis), 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis), 박테로이데스 디스타소니스(Bacteroides distasonis), 박테로이데스(Bacteroides) 3452A 상동성 그룹, 박테로이데스 불가투스(Bacteroides vulgatus), 박테로이데스 오발루스(Bacteroides ovalus), 박테로이데스 테타이오타오마이크론(Bacteroides thetaiotaomicron), 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis), 박테로이데스 에게르티이(Bacteroides eggerthii), 박테로이데스 스플란크니쿠스(Bacteroides splanchnicus), 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 미코박테리움 인트라셀룰라레(Mycobacterium intracellulare), 미코박테리움 레프래(Mycobacterium leprae), 코리네박테리움 디프테리애(Corynebacterium diphtheriae), 코리네박테리움 울세란스(Corynebacterium ulcerans), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코커스 아갈락티애(Streptococcus agalactiae), 스트렙토코커스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis), 엔테로코커스 패시엄(Enterococcus faecium), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피데르미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코커스 사프로파이티쿠스(Staphylococcus saprophyticus), 스타필로코커스 인터메디우스(Staphylococcus intermedius), 스타필로코커스 하이이쿠스(Staphylococcus hyicus) 아종 하이이쿠스(hyicus), 스타필로코커스 해모라이티쿠스(Staphylococcus haemolyticus), 스타필로코커스 호미니스(Staphylococcus hominis), 및 스타필로코커스 사카로라이티쿠스(Staphylococcus saccharolyticus)가 포함된다. 특정 구현예에서, 본 발명의 작제물은 스타필로코커스 단백질 A에 결합하는 결합 분자를 포함한다.
바이러스
본 발명의 폴리펩티드 또는 CAR에 의해 결합될 수 있는 바이러스(또는 이의 에피토프)의 예에는 비제한적으로 폴리오마바이러스 JC(JCV), 인간 면역결핍 바이러스 I형(HIV I), B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 사이토메갈로바이러스(CMV), 엡스타인 바 바이러스(EBV), 인플루엔자 바이러스 헤마글루티닌(Genbank accession no. J02132; Air, 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78:7639-7643; Newton 등, 1983, Virology 128:495-501), 인간 호흡기 융합 바이러스 G 당단백질(Genbank accession no. Z33429; Garcia 등, 1994, J. Virol.; Collins 등, 1984, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:7683), 홍역 바이러스 헤마글루티닌(Genbank accession no. M81899; Rota 등, 1992, Virology 188:135-142), 단순 포진 바이러스 2형 당단백질 gB(Genbank accession no. M14923; Bzik 등, 1986, Virology 155:322-333), 소아마비바이러스 I VP1(Emini 등, 1983, Nature 304:699), HIV I의 외피 당단백질(Putney 등, 1986, Science 234:1392-1395), B형 간염 표면 항원(Itoh 등, 1986, Nature 308:19; Neurath 등, 1986, Vaccine 4:34), 디프테리아 독소(Audibert 등, 1981, Nature 289:543), 스트렙토코커스 24M 에피토프(Beachey, 1985, Adv. Exp. Med. Biol. 185:193), 고노코커스 필린(Rothbard and Schoolnik, 1985, Adv. Exp. Med. Biol. 185:247), 슈도라비스 바이러스 g50(gpD), 슈도라비스 바이러스 II(gpB), 슈도라비스 바이러스 gIII(gpC), 슈도라비스 바이러스 당단백질 H, 슈도라비스 바이러스 당단백질 E, 전염성 위장염 당단백질 195, 전염성 위장염 매트릭스 단백질, 돼지 로타바이러스 당단백질 38, 돼지 파보바이러스 캡시드 단백질, 세르풀리나 하이도다이센테리애(Serpulina hydodysenteriae) 보호 항원, 소 바이러스 설사 당단백질 55, 뉴캐슬(Newcastle)병 바이러스 헤마글루티닌 뉴라미니다제, 돼지 독감 헤마글루티닌, 돼지 독감 뉴라미니다제, 수족구병 바이러스, 돼지 콜레라 바이러스, 돼지 인플루엔자 바이러스, 아프리카 돼지열 바이러스, 미코플라즈마 하이오뉴모니애(Mycoplasma hyopneumoniae), 감염성 소 리노트라케이티스(rhinotracheitis) 바이러스(예로, 감염성 소 리노트리케이티스 바이러스 당단백질 E 또는 당단백질 G), 또는 감염성 라링고트리케이티스(laryngotracheitis) 바이러스(예로, 감염성 라링고트리케이티스 바이러스 당단백질 G 또는 당단백질 I), 라 크로세(La Crosse) 바이러스의 당단백질(Gonzales Scarano 등, 1982, Virology 120:42), 신생 송아지 설사 바이러스(Matsuno and Inouye, 1983, Infection and Immunity 39:155), 베네주엘라 말 뇌수막염 바이러스(Mathews and Roehrig, 1982, J. Immunol. 129:2763), 푼타 토로(punta toro) 바이러스(Dalrymple 등, 1981, Replication of Negative Strand Viruses, Bishop and Compans (eds.), Elsevier, N.Y., p. 167), 쥣과 백혈병 바이러스(Steeves 등, 1974, J. Virol. 14:187), 마우스 유방 종양 바이러스(Massey and Schochetman, 1981, Virology 115:20), B형 바이러스 코어 단백질 및/또는 B형 간염 바이러스 표면 항원 또는 이의 단편 또는 유도체(예로, U.K. 특허 공개 번호 GB 2034323A, Jun. 4, 1980 공개; Ganem and Varmus, 1987, Ann. Rev. Biochem. 56:651 693; Tiollais 등, 1985, Nature 317:489 495 참고), 말 인플루엔자 바이러스 또는 말 헤르페스 바이러스(예로, 말 인플루엔자 바이러스 A형/알라스카 91 뉴라미니다제, 말 인플루엔자 바이러스 A형/마이애미 63 뉴라미니다제, 말 인플루엔자 바이러스 A형/켄터키 81 뉴라미니다제 말 헤르페스바이러스 1형 당단백질 B, 및 말 헤르페스바이러스 I형 당단백질 D, 소 호흡기 융합 바이러스 또는 소 파라인플루엔자 바이러스의 항원(예로, 소 호흡기 융합 바이러스 부착 단백질(BRSV G), 소 호흡기 융합 바이러스 융합 단백질(BRSV F), 소 호흡기 융합 바이러스 뉴클레오캡시드 단백질(BRSV N), 소 파라인플루엔자 바이러스 3형 융합 단백질, 소 파라인플루엔자 바이러스 3형 헤마글루티닌 뉴라미니다제), 소 바이러스 설사 바이러스 당단백질 48 또는 당단백질 53, A형 간염, 인플루엔자, 바리셀라, 아데노바이러스, 단순 포진 I형(HSV I), 단순 포진 II형(HSV II), 우역, 리노바이러스, 에코바이러스, 로타바이러스, 호흡기 융합 바이러스, 유두종 바이러스, 파포바 바이러스, 에키노바이러스, 아르보바이러스, 한타바이러스, 콕사키 바이러스, 볼거리 바이러스, 홍역 바이러스, 풍진 바이러스, 소아마비 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 II형(HIV II), 임의의 피코나비리대, 엔테로바이러스, 칼리시비리대, 임의의 뉴워크 그룹 바이러스, 토가바이러스, 예컨대 알파바이러스, 플라비바이러스, 코로나바이러스, 광견병 바이러스, 마르부르그 바이러스, 에볼라 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 오르소믹소바이러스, 부냐바이러스, 아레나바이러스, 레오바이러스, 로타바이러스, 오르비바이러스, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 I형, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 II형, 유인원 면역결핍 바이러스, 렌티바이러스, 폴리오마바이러스, 파보바이러스, 인간 헤르페스바이러스 6, 세르코피테신(cercopithecine) 헤르페스 바이러스 I(B 바이러스), 및 폭스바이러스가 포함된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 폴리펩티드 또는 CAR는 HIV에 결합하여, 바이러스 벡터가 투여되는 대상체에서 바이러스에 대한 면역 반응을 유도한다. HIV의 다양한 항원성 도메인(예로, 에피토프)이 당분야에 알려져 있으며 이러한 도메인에는 Gag, Gag-폴리머라제, Gag-프로테아제, 역전사효소(RT), 인테그라제(IN) 및 Env와 같은 구조 도메인이 포함된다. HIV의 구조 도메인은 종종 폴리펩티드, 예를 들어, p55, p24, p6(Gag); p160, p10, p15, p31, p65(pol, prot, RT 및 IN); 및 gp160, gp120 및 gp41(Ems) 또는 Chiron Corporation에 의해 작제된 바와 같은 Ogp140으로 추가 세분된다. 이러한 폴리펩티드의 분자 변이체, 예를 들어 PCT/US99/31245, PCT/US99/31273 및 PCT/US99/31272에 기재된 것들과 같은 변이체가 또한 본 발명의 폴리펩티드 또는 CAR에 의한 결합에 대해 표적화될 수 있다.
진균
본 발명의 폴리펩티드 또는 CAR에 의해 결합될 수 있는 진균(또는 이의 에피토프)의 예에는 비제한적으로 무코르(Mucor), 칸디다(Candida), 및 아스페르길러스(Aspergillus) 속의 진균, 예로 무코르 라크메오수스(Mucor racmeosus), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 및 아스페르길러스 나이거(Aspergillus niger)가 포함된다.
기생충
본 발명의 폴리펩티드 또는 CAR에 의해 결합될 수 있는 기생충(또는 이의 에피토프)의 예에는 비제한적으로 톡소플라즈마 곤디이(Toxoplasma gondii), 트레포네마 팔리둔(Treponema pallidun), 말라리아(Malaria), 및 크립토스포리듐(Cryptosporidium)이 포함된다.
미생물 독소
본 발명의 폴리펩티드 또는 CAR에 의해 결합될 수 있는 미생물 독소(또는 이의 에피토프)의 예에는 비제한적으로 바실러스 안트라시스(Bacillus anthracis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus), 보르다텔라 퍼투시스(Bordatella pertussis), 클로스트리듐 보툴리넘(Clostridium botulinum), 클로스트리듐 퍼프링겐스(Clostridium perfringens), 클로스트리듐 테타니(Clostridium tetani), 코리네박테리움 디프테리애(Croynebacterium diptheriae), 살모넬라(Salmonella) 종 시겔라(Shigella) 종, 스타필로코커스(Staphyloccus) 종, 및 비브리오 콜레래(Vibrio cholerae)에 의해 생산된 독소가 포함된다. 작두콩으로부터의 리신과 같은 독소 및 다른 자연 발생(예로, 유기체에 의해 생산된) 및 인공-제조 독소 또는 이의 부분도 본 발명의 폴리펩티드 또는 CAR에 의해 결합될 수 있다.
기재된 바와 같은 약학 조성물은 치료받을(또는 방지될) 질환에 적절한 방식으로 투여될 수 있다. 적절한 투여량은 임상 시험에 의해 결정될 수 있지만, 투여량 및 빈도는 환자의 상태, 및 환자의 질환 유형 및 중증도와 같은 요인에 의해 결정될 것이다.
"면역학적 유효량", "유효 항종양량", "유효 종양-억제량" 또는 "치료량"을 나타내는 경우, 투여될 본 발명의 조성물의 정확한 양은 연령, 체중, 종양 크기, 감염 또는 전이 정도, 및 환자의 상태(대상체)에서의 개별 차이를 고려한 의사에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로 본원에서 기재되는 림프구를 포함하는 약학 조성물이 이들 간격 내의 모든 정수값이 포함되는 104 내지 109 세포/체중 kg, 예로, 105 내지 106 세포/체중 kg의 용량으로 투여될 수 있음이 언급될 수 있다. 림프구 조성물은 또한 이들 투여량으로 수 회 투여될 수 있다. 세포는 면역치료법에서 일반적으로 알려져 있는 주입 기법을 사용해서 투여될 수 있다(예로, Rosenberg 등, New Eng. J. of Med. 319: 1676, 1988 참고). 특정 환자에 대한 최적 용량 및 치료 요법은 질환 징후에 대해 환자를 모니터링하고 이에 따라 치료를 조정함으로써 의약 분야의 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여는 주입 또는 주사(즉, 정맥내, 경막내, 근육내, 관강내, 기관내, 복강내, 또는 피하), 경피 투여, 또는 당분야에 알려진 다른 방법이 포함되는 임의의 편리한 방식으로 수행될 수 있다. 투여는 2주 1회, 1주 1회, 또는 보다 자주일 수 있지만, 빈도는 질환 또는 장애의 유지상 동안 감소될 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물은 정맥내 주입에 의해 투여된다.
특정 경우에서, 본원에서 기재되는 방법, 또는 림프구가 치료 수준으로 증식되는 당분야에 알려진 다른 방법을 사용하여 활성화되고 증식된 세포는 임의의 수의 관련 치료 방식과 함께(예로, 전에, 동시에 또는 후에 환자에게 투여된다. 또한 본원에서 기재된 바와 같이, 림프구는 화학치료법, 방사선, 사이클로스포린, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, 및 FK506과 같은 면역억제제, 항체, 또는 CAMPATH, 항암 항체와 같은 다른 면역제거제와의 조합으로 사용될 수 있다. CD3 또는 다른 항체 치료법, 사이톡신, 플루다라빈, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 미코페놀산, 스테로이드, FR901228, 사이토카인, 및 조사.
본 발명의 조성물은 또한 골수 이식, 플루다라빈과 같은 화학치료법 제제를 사용하는 T 림프구 제거를 포함하는 치료법, 방사선 치료법 외부 빔(XRT), 사이클로포스파미드, 또는 OKT3 또는 CAMPATH와 같은 항체와 함께(예로, 전에, 동시에 또는 후에) 환자에게 투여될 수 있다. 또한 본원에서 기재된 바와 같이, 조성물은 CD20과 반응하는 제제, 예를 들어, 리툭산과 같은 B 림프구의 제거 치료법 후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 대상체는 고용량 화학치료법에 이어 말초혈 줄기 세포의 이식을 포함하는 표준 치료를 거칠 수 있다. 특정 경우, 이식 후, 대상체는 증식된 림프구의 주입을 수여받거나, 증식된 림프구가 수술 전에 또는 후에 투여된다.
일부 구현예에서, 방법에는 대상체에 제2 치료제를 투여하는 단계가 추가로 포함될 수 있다. 제2 치료제는 항암 또는 항-종양 제제이다. 일부 구현예에서, 조성물은 화학치료제 및 면역치료제가 포함되는 제2 치료제 전에, 후에, 또는 겹쳐서 대상체에 투여된다.
일부 구현예에서, 방법은 치료 유효량의 면역 체크포인트 조절제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 면역 체크포인트 조절제의 예에는 PD1, PDL1, CTLA4, TIM3, LAG3, 및 TRAIL이 포함될 수 있다. 체크포인트 조절제는 본 발명의 조성물과 동시에, 별도로, 또는 겹쳐서 투여될 수 있다.
"화학치료제"는 암 치료에서 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제의 예에는 티오테파 및 사이클로포스파미드(CYTOXANTM)와 같은 알킬화제; 부설판, 임프로설판 및 피포설판과 같은 알킬 설포네이트; 벤조도파, 카보쿠온, 메틸도파, 및 우레도파와 같은 아지리딘; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스파오르아미드 및 트리메틸올로멜라민이 포함되는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(그 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체 포함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CBI-TMI 포함); 엘레우테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥시드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 모벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드와 같은 질소 머스타드; 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴과 같은 니트로스우레아; 에네디인 항생제와 같은 항생제(예로 칼리케아미신, 예로, Agnew Chem. Intl. Ed. Engl. 33:183-186 (1994) 참고; 다이네미신 A가 포함되는 다이네미신; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 크로모단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 액티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신(모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤로-독소루비신 및 데옥시독소루비신 포함), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포트피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU)과 같은 항-대사물질; 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트와 같은 엽산 유사체; 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌과 같은 퓨린 유사체; 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시유리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘, 5-FU와 같은 피리미딘 유사체; 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스탄올, 메피티오스탄, 테스토락톤과 같은 안드로겐; 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄과 같은 항-아드레날; 프롤린산과 같은 엽산 보충물; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트랙세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다민; 매이탄신 및 안사미토신과 같은 매이탄시노이드; 미토구아존; 미톡산트론; 모피다몰; 니트라크린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 포도필린산; 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; PSK®.; 라족산; 리족신; 시조푸란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예로 파클리탁셀(TAXOL®) 및 도세탁셀(TAXOTERE®); 클로람부실; 젬시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈; 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다; 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노산; 카페시타빈; 및 임의의 상기의 약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체가 포함된다. 또한 본 정의에는 예를 들어 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오라프리스톤, 및 토레미펜(Fareston)이 포함되는 항-에스트로겐; 및 플루타미드, 닐루타미드, 바이칼루타미드, 류프롤리드, 젤로다, 젬시타빈, KRAS 돌연변이 공유 억제제 및 고세렐린과 같은 항-안드로겐과 같은 종양 상의 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항-호르몬제; 및 임의의 상기의 약학적으로 허용 가능한 염, 산 또는 유도체가 포함된다. 추가예에는 이리노테칸, 옥살리플래티넘, 및 다른 표준 결장암 요법이 포함된다.
"면역치료제"는 암 치료에서 유용한 생물학적 제제이다. 면역치료제의 예에는 아테졸리주맙, 아벨루맙, 블리나투모맙, 다라투무맙, 세미플리맙, 두르발루맙, 엘로투주맙, 라헤르파렙벡, 이필리무맙, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오파투무맙, 펨브롤리주맙, 세툭시맙, 및 탈리모겐이 포함된다.
아래의 실시예에서, 상술된 하나의 접근이 HLA-A0201 맥락에서 NY-ESO-1에 대해 높은 친화도 및 특이성을 보유하는 TCR-기반 키메라 항원 수용체를 갖는 T 세포 조작을 통해 HLA-A0201 맥락에서 종양-연관 항원 NY-ESO-1을 발현하는 암에 대한 차용 면역치료법 유효성을 증강시키기 위해 사용된다.
NY-ESO-1은 보통 태아 및 정소 조직에서만 발현되지만, 일부 고형 악성물에 의해 비정상 발현되는 단백질이다. 이는 NY-ESO-1에 생식 계열에서 적절히 그리고 일부 암에서 비정상적으로 발현되는 증가 중인 분자 목록에 NY-ESO-1을 추가하였다. 이들 분자는 "암/정소" 항원으로 명명되었으며, 항원-유도 면역치료법에 대한 표적으로 작용할 수 있다. 암-정소 항원 NY-ESO-1은 여러 고형 종양에 의해 발현되고 성숙 신체 조직에 의해 제한된 발현을 가져서, 이를 종양 면역치료법에 대해 고도로 매력적인 표적으로 만든다. 조작된 T 세포를 사용하는 NY-ESO-1의 표적화는 일부 성체 종양의 치료에서 임상적 유효성을 실증하였다.
접근에는 (1) CAR 설계에서 TCR 공동-자극 신호전달 요소의 통합; (2) 인코딩된 폴리펩티드 서열을 유지하면서 2개 핵산 서열 간 상동성을 감소시키는 목적을 위해 축퇴 코돈을 사용하여 외인성 핵산 서열 중 하나를 침묵 돌여변이화시킴으로써, 동일한 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 2개 이상의 핵산 서열을 포함하는 벡터 핵산 서열의 생성; (3) 인간 CD28, 또는 인간 4-1BB 또는 둘의 조합의 TCR 공동-자극 신호전달 요소의 반복 단위 통합; 및 (4) 동일한 TCR-CAR 작제물 중 동일하거나 상이한 막통과 도메인의 포함이 관여된다. 이러한 CAR 유전자의 구체적 핵산 서열이 또한 개시된다. 상기 접근은 TCR-CAR-매개 자극을 통해 TCR-CAR 발현 T 세포 활성화를 증강시키기 위해 1G4 195LY TCR의 알파 사슬 및 베타 사슬의 EC 도메인을 채택하고 공동-자극 요소 CD28, 또는 4-1BB, 또는 CD28 및 4-1BB의 조합과 함께 TCR 신호전달 요소 CD3Z 또는 CD3E를 포함시킴으로써 항-NY-ESO-1 특이성을 갖는 TCR-기반 CAR을 생성하였다. 이는 환자에서 증가된 항-종양 활성을 야기한다.
정의
T-세포 수용체 또는 TCR은 T 세포, 또는 T 림프구의 표면 상에서 확인되는 단백질 복합체이며, 이는 MHC 분자에 결합된 펩티드로서 항원 단편의 인식에 관여된다. TCR 및 항원 펩티드 간 결합은 상대적으로 낮은 친화도를 가지며 축퇴성이다; 즉, 여러 TCR이 동일한 항원 펩티드를 인식하고 여러 항원 펩티드가 동일한 TCR에 의해 인식된다. 대부분의 T 세포는 몇몇 단백질의 복합체로서 존재하는 TCR을 갖는다. TCR은 2개의 상이한 단백질 사슬로 이루어진다. 인간에서, 95%의 T 세포에서 TCR은 알파(α) 사슬 및 베타(β) 사슬(각각 TRA 및 TRB에 의해 인코딩됨)로 구성되는 반면, 5%의 T 세포에서 TCR은 감마 및 델타(γ/δ) 사슬(각각 TRG 및 TRD에 의해 인코딩됨)로 구성된다. 상기 비는 개체발생 동안 및 질환 상태(예컨대 백혈병)에서 변화한다. 이는 또한 종 간에 상이하다. TCR의 각각의 사슬은 2개의 세포외 도메인: 가변(V) 영역 및 불변(C) 영역으로 이루어진다. 불변 영역은 세포막에 대해 근위이며, 막통과 영역 및 짧은 세포질 꼬리가 뒤따르는 반면, 가변 영역은 펩티드/MHC 복합체에 결합한다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "T 세포 수용체 사슬의 불변 영역 또는 이의 부분"에는 또한 T 세포 수용체 사슬의 불변 영역에 (N 말단으로부터 C 말단으로) T 세포 수용체 사슬의 불변 영역에 자연 연결되는 막통과 영역 및 세포질 꼬리와 같이, 막통과 영역 및 세포질 꼬리가 뒤따르는 구현예가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "항원 수용체" 또는 "항원 인식 수용체"는 항원 결합에 반응하여 면역 세포(예로, T-세포)를 활성화할 수 있는 수용체를 나타낸다. 특히, 용어 "항원 수용체"에는 조작된 수용체가 포함되며, 이는 T 세포와 같은 면역 효과기 세포 상에 임의의 특이성을 부여한다. 본 발명에 따른 항원 수용체는, 예로 T 세포의 고유한 T 세포 수용체 대신에 또는 이에 부가하여, T 세포 상에 존재할 수 있다. 이러한 T 세포가 반드시 표적 세포의 인식을 위해 항원의 처리 및 제시를 필요로 하는 것은 아니지만 오히려 표적 세포 상에 존재하는 임의의 항원을 바람직하게는 특이성을 가지고 인식할 수 있다. 바람직하게는, 상기 항원 수용체는 세포의 표면 상에서 발현된다. 구체적으로, 용어에는 표적 세포 상의 표적 구조(예로 항원)을 (예로 표적 세포의 표면 상에서 발현되는 항원에 대한 항원 결합 부위 또는 항원 결합 도메인의 결합에 의해) 인식하는, 즉 이에 결합하며 세포 표면 상에서 상기 항원 수용체를 발현하는 T 세포와 같은 면역 효과기 세포 상에 특이성을 부여할 수 있는 단일 분자 또는 분자 복합체를 포함하는 인공 또는 재조합 수용체가 포함된다. 바람직하게는, 항원 수용체에 의한 표적 구조의 인식은 상기 항원 수용체를 발현하는 면역 효과기 세포의 활성화를 초래한다. 항원 수용체는 하나 이상의 단백질 단위로 포함할 수 있고 상기 단백질 단위는 본원에서 기재된 바와 같이 하나 이상의 도메인을 포함한다. 용어 "항원 수용체"에는 바람직하게는 자연 발생 T 세포 수용체가 포함되지 않는다. 본 발명에 따르면, 용어 "항원 수용체"는 바람직하게는 용어 "키메라 항원 수용체", "키메라 T 세포 수용체" 및 "인공 T 세포 수용체"와 동의어이다.
예시적인 항원 인식 수용체는 종양 항원-결합 도메인이 면역 세포(예로, T-세포)를 활성화할 수 있는 세포내 신호전달 도메인에 융합되는 원상태 또는 유전 조작된 TCR, 또는 유전 조작된 TCR-유사 mAb(Hoydahl 등 Antibodies 2019 8:32) 또는 CAR일 수 있다. 특정 암 항원에 대한 원상태 TCR을 발현하는 T-세포 클론은 이전에 개시되었다(Traversari 등, J Exp Med, 1992 176:1453-7; Ottaviani 등, Cancer Immunol Immunother, 2005 54:1214-20; Chaux 등, J Immunol, 1999 163:2928-36; Luiten and van der Bruggen, Tissue Antigens, 2000 55:149-52; van der Bruggen 등, Eur J Immunol, 1994 24:3038-43; Huang 등, J Immunol, 1999 162:6849-54; Ma 등, Int J Cancer, 2004 109:698-702; Ebert 등, Canceres, 2009 69:1046-54; Ayyoub 등 J Immunol 2002 168:1717-22; Chaux 등, European Journal of Immunology, 2001 31:1910-16; Wang 등, Cancer Immunol Immunother, 2007 56:807-18; Schultz 등, Cancer Research, 2000 60:6272-75; Cesson 등, Cancer Immunol Immunother, 2010 60:23-25; Zhang 등, Journal of Immunology, 2003 171:219-25; Gnjatic 등, PNAS, 2003 100:8862-67; Chen 등, PNAS, 2004.
용어 "키메라 항원 수용체" 또는 "CAR"은 한 세트의, 전형적으로 가장 단순한 구현예에서 2개의, 폴리펩티드를 나타내며, 이는 면역 효과기 세포에 있는 경우, 세포에 표적 세포에 대한 특이성 및 세포내 신호 생성을 제공한다. 일부 구현예에서, CAR은 적어도 세포외 항원 결합 도메인, 막통과 도메인 및 아래에서 정의된 바와 같은 자극 분자 및/또는 공동자극 분자로부터 유래되는 기능적 신호전달 도메인을 포함하는 세포질 신호전달 도메인(본원에서 "세포내 신호전달 도메인"으로도 나타냄)을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드 세트는 동일한 폴리펩티드 사슬에 있다, 예로, 키메라 융합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드 세트는 서로 인접하지 않는다, 예로, 상이한 폴리펩티드 사슬에 있다. 일부 구현예에서, 폴리펩티드 세트에는 이량체화 분자의 존재 하에, 폴리펩티드를 서로에 대해 커플링할 수 있는, 예로, 항원-결합 도메인을 세포내 신호전달 도메인에 커플링할 수 있는 이량체화 스위치가 포함된다. 하나의 양태에서, CAR의 자극 분자는 T 세포 수용체 복합체와 연관된 제타 사슬(예로, CD3 제타)이다. 하나의 양태에서, 세포질 신호전달 도메인은 일차 신호전달 도메인(예로, CD3-제타의 일차 신호전달 도메인)을 포함한다. 하나의 양태에서, 세포질 신호전달 도메인은 아래에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 공동자극 분자로부터 유래되는 하나 이상의 기능적 신호전달 도메인을 추가로 포함한다. 하나의 양태에서, 공동자극 분자는 본원에서 기재된 공동자극 분자, 예로, 4-1BB(즉, CD137), CD27, 및/또는 CD28로부터 선택된다.
용어 "TCR-기반 CAR" 또는 "TCR-CAR"는 TCR α, β, γ, 또는 δ 사슬 또는 이의 항원-결합 부분에 의해 형성된 항원-결합 도메인을 포함하는 CAR을 나타낸다.
용어 "자극 분자"는 면역 세포-신호전달 경로의 적어도 일부 양태에 대해 자극 방식으로 면역 세포의 활성화를 조절하는 세포질 신호전달 서열(들)을 제공하는 면역 세포(예로, T 세포, NK 세포, 또는 B 세포)에 의해 발현되는 분자를 나타낸다. 하나의 양태에서, 신호는, 예를 들어, TCR/CD3 복합체와 펩티드로 로딩된 MHC 분자의 결합에 의해 개시되고, 비제한적으로 증식, 활성화, 분화 등이 포함되는 T 세포 반응의 매개를 야기하는 일차 신호이다. 자극 방식으로 작용하는 일차 세포질 신호전달 서열("일차 신호전달 도메인"으로도 나타냄)은 신호전달 모티프를 함유할 수 있고, 이는 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프 또는 ITAM으로 알려져 있다. 본 발명에서 특정 용도를 갖는 세포질 신호전달 서열을 함유하는 ITAM의 예에는 비제한적으로 CD3 제타, 공통 FcRγ(FCER1G), FcγRIIa, FcRβ(FcεR1b), CD3γ, CD3Δ, CD3ε, CD79a, CD79b, DAP10, 및 DAP12로부터 유래되는 것들이 포함된다. 본 발명의 특정 CAR에서, 본 발명의 임의의 하나 이상의 CAR에서의 세포내 신호전달 도메인은 세포내 신호전달 서열, 예로, CD3-제타의 일차 신호전달 서열을 포함한다. 본 발명의 특정 CAR에서, CD3-제타의 일차 신호전달 서열은 본원에서 제공되는 서열 또는 비-인간 종, 예로, 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기이다. 본 발명의 특정 CAR에서, CD3-제타의 일차 신호전달 서열은 본원에서 제공되는 바와 같은 서열, 또는 비-인간 종, 예로, 마우스, 설치류, 원숭이, 유인원 등으로부터의 동등한 잔기이다.
용어 "공동자극 분자"는 공동자극 리간드와 특이적으로 결합함으로써 비제한적으로 증식과 같은, T 세포에 의한 공동자극 반응을 매개하는 T 세포 상의 인지체 결합 파트너를 나타낸다. 공동자극 분자는 효율적 면역 반응에 기여하는 항원 수용체 또는 이의 리간드 이외의 세포 표면 분자이다. 공동자극 분자에는 비제한적으로 MHC 클래스 I 분자, TNF 수용체 단백질, 면역글로불린-유사 단백질, 사이토카인 수용체, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자(SLAM 단백질), 활성화 NK 세포 수용체, BTLA, Toll 리간드 수용체, OX40, CD2, CD7, CD27, CD28, CD30, CD40, CDS, ICAM-1, LFA-1(CD11a/CD18), 4-1BB/CD137, B7-H3, CDS, ICAM-1, ICOS(CD278), GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM(LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80(KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD4, CD8알파, CD8베타, IL2R 베타, IL2R 감마, IL7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, ITGA4, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, CD11d, ITGAE, CD103, ITGAL, CD11a, LFA-1, ITGAM, CD11b, ITGAX, CD11c, ITGB1, CD29, ITGB2, CD18, LFA-1, ITGB7, NKG2D, NKG2C, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1(CD226), SLAMF4(CD244, 2B4), CD84, CD96(Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9(CD229), CD160(BY55), PSGL1, CD100(SEMA4D), CD69, SLAMF6(NTB-A, Ly108), SLAM(SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME(SLAMF8), SELPLG(CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, 및 CD83에 특이적으로 결합하는 리간드가 포함된다.
공동자극 세포내 신호전달 도메인은 공동자극 분자의 세포내 부분을 나타낸다. 세포내 신호전달 도메인은 이것이 유래되는 분자의 전체 세포내 부분, 또는 전체 원상태 세포내 신호전달 도메인, 또는 이의 기능적 단편 또는 유도체를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 2개의 폴리펩티드(또는 핵산) 서열은 "실질적으로 상이"하며, 이는 2개 서열이 서로 95% 미만(예로, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 또는 50%) 동일함을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "기능적 변이체"는 야생형과 실질적이거나 유의미한 서열 동일성 또는 유사성을 갖는 변형된 폴리펩티드 또는 단백질 또는 트랜스유전자를 나타내며, 이러한 기능적 변이체는 이것이 변이체인 야생형 폴리펩티드 또는 단백질 또는 트랜스유전자의 생물학적 활성을 보유한다. 일부 구현예에서, 치료 폴리펩티드 또는 단백질 또는 트랜스유전자의 기능적 변이체가 사용된다.
본 발명에서 개시되는 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질의 보존적 변형 또는 기능적 동등물은 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질의 폴리펩티드 유도체, 예로, 하나 이상의 점 돌연변이, 삽입, 결실, 절단을 갖는 단백질, 융합 단백질, 또는 이의 조합을 나타낸다. 이는 모체 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질(예컨대 본 발명에서 개시된 것들)의 활성을 실질적으로 보유한다. 일반적으로, 보존적 변형 또는 기능적 동등물은 모체(예로, 본원에서 기재된 것들 중 하나)와 적어도 60%(예로, 경계 포함 60% 내지 100%의 임의의 수, 예로, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 및 99%) 동일하다 따라서, 하나 이상의 점 돌연변이, 삽입, 결실, 절단을 갖는 힌지 영역, 융합 단백질, 또는 이의 조합이 본 발명의 범위 내이다.
아미노산 치환은, 일부 경우, (a) 치환 영역에서 펩티드 골격의 구조, (b) 표적 부위에서 분자의 전하 또는 소수성; 또는 (c) 측쇄의 부피 유지에 대한 이의 효과가 유의미하게 상이하지 않은 치환을 선택함으로써, 제조될 수 있다. 예를 들어, 자연 발생 잔기는 측쇄 특성에 기반하여 하기 그룹으로 구분될 수 있다; (1) 소수성 아미노산(노르류신, 메티오닌, 알라닌, 발린, 류신, 및 이소류신); (2) 중성 친수성 아미노산(시스테인, 세린, 트레오닌, 아스파라긴, 및 글루타민); (3) 산성 아미노산(아스파르트산 및 글루탐산); (4) 염기성 아미노산(히스티딘, 라이신, 및 아르기닌); (5) 사슬 배향에 영향을 미치는 아미노산(글리신 및 프롤린); 및 (6) 방향족 아미노산(트립토판, 티로신, 및 페닐알라닌). 이들 그룹 내에서 제조된 치환은 보존적 치환으로 고려될 수 있다. 치환의 예에는 비제한적으로 알라닌 대신 발린, 아르기닌 대신 라이신, 아스파라긴 대신 글루타민, 아스파르트산 대신 글루탐산, 시스테인 대신 세린, 글루타민 대신 아스파라긴, 글루탐산 대신 아스파르트산, 글리신 대신 프롤린, 히스티딘 대신 아르기닌, 이소류신 대신 류신, 류신 대신 이소류신, 라이신 대신 아르기닌, 메티오닌 대신 류신, 페닐알라닌 대신 류신, 프롤린 대신 글리신, 세린 대신 트레오닌, 트레오닌 대신 세린, 트립토판 대신 티로신, 티로신 대신 페닐알라닌, 및/또는 발린 대신 류신의 치환이 포함된다. 예시적인 치환을 아래의 표에 나타낸다. 아미노산 치환이 모체 단백질 내로 도입되고 산물이 모체 단백질의 생물학적 활성의 보유에 대해 스크리닝될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 두 아미노산 서열 간 상동성%는 두 서열 간 동일성%와 동등하다. 두 서열 간 동일성%는 두 서열의 최적 정렬을 위해 도입되어야 하는, 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려하여, 서열에 의해 공유되는 동일한 위치수의 함수이다(즉, 상동성%=동일한 위치 #/위치의 총 # x 100). 서열의 비교 및 두 서열 간 동일성%의 결정은 아래의 비제한적 예에 기재된 바와 같은, 수학적 알고리즘을 사용하여 달성될 수 있다.
두 아미노산 서열 간 동일성%은 PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여, ALIGN 프로그램(version 2.0) 내에 포함된 E. Meyers 및 W. Miller의 알고리즘(Comput. Appl. Biosci., 4:11-17 (1988))을 사용하여 결정될 수 있다. 또한, 두 아미노산 서열 간 동일성%는 Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 갭 가중치 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6을 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지(www.gcg.com에서 이용 가능함)에서 GAP 프로그램 내에 포함된 Needleman 및 Wunsch(J. Mol. Biol. 48:444-453 (1970)) 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "항체"는 온전한 항체 분자뿐만 아니라 면역원-결합력을 보유하는 항체 분자의 단편을 의미한다. 이러한 단편이 또한 당분야에 잘 알려져 있으며 시험관내 및 생체내 모두 정규 채택된다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "항체"는 온전한 면역글로불린 분자뿐만 아니라 잘-알려진 활성 단편 f(ab')2, 및 fab를 의미한다. 온전한 항체의 Fe 단편이 부재하는 F(ab')2, 및 fab 단편은 순환으로부터 보다 신속히 제거되며 온전한 항체의 비-특이적 조직 결합을 더 적게 가질 수 있다(Wahl 등, J. Nucl. Med. 24:316-325 (1983). 본 발명의 항체는 전체 원상태 항체, 이중특이적 항체; 키메라 항체; fab, fab', 단일-사슬 v 영역 단편, 융합 폴리펩티드, 및 비통상적 항체를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "단일-사슬 가변 단편" 또는 "scFv"는 VH::VL 이종이량체를 형성하기 위해 공유 연결된 면역글로불린의 중쇄(VH) 및 경쇄(VL) 가변 영역의 융합 단백질이다. 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)는 직접 연결되거나 펩티드-인코딩 링커(예로, 10, 15, 20, 25 아미노산)에 의해 연결되며, 이는 VH의 n-말단과 VL의 C-말단을, 또는 VH의 C-말단과 VL의 N-말단을 연결한다. 링커는 보통 가요성을 위해 글리신이 풍부할뿐만 아니라 용해도를 위해 세린 또는 트레오닌이 풍부하다. 불변 영역의 제거 및 링커의 도입에도 불구하고, scFv 단백질은 원래 면역글로불린의 특이성을 보유한다. 단일-사슬 Fv 폴리펩티드 항체는 Huston 등(Proc. Nat. Acad. Sci., 85:5879-5883, 1988)에 의해 기재된 바와 같은 VH- 및 VL-인코딩 서열이 포함되는 핵산으로부터 발현될 수 있다. 또한, US. 특허 번호 5,091,513, 5,132,405 및 4,956,778; 및 US 특허 공개 번호 20050196754 및 20050196754를 참고한다. 억제 활성을 갖는 길항성 scFv가 기재되었다(예로, Zhao 등, Hybridoma (Larchmont) 2008 27(6):455-51; Peter 등, J cachexia sarcopenia muscle 2012 Aug. 12; Shieh 등, J Immunol 2009 183(4):2277-85; Giomarelli 등, Thromb Haemost 2007 97(6):955-63; Fife 등, J Clin Invst 2006 116(8):2252-61; Brocks 등, Immunotechnology 1997 3(3):173-84; Moosmayer 등, Ther Immunol 1995 2(10:31-40) 참고. 자극 활성을 갖는 작용성 scFv가 기재되었다(예로, Peter 등, J Bioi Chern 2003 25278(38):36740-7; Xie 등, Nat Biotech 1997 15(8):768-71; Ledbetter 등, Crit Rev Immunol 1997 17(5-6):427-55; Ho 등, Biochim Biophys Acta 2003 1638(3):257-66 참고).
본원에서 사용된 바와 같은 "치료하는" 또는 "치료"는 장애, 장애의 증상, 장애에 부차적인 질환 상태, 또는 장애에 대한 소인을 근치하거나, 경감시키거나, 해소하거나, 구제하거나, 그 개시를 지연하거나, 방지하거나, 완화하기 위한 목적을 갖는 장애를 갖는 대상체에 대한 화합물 또는 제제의 투여를 나타낸다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 치료받는 대상체에서 의학적으로 요망되는 결과를 생산할 수 있는 화합물 또는 제제의 양을 나타낸다. 치료 방법은 단독으로 또는 다른 약물 또는 치료법과 함께 생체내 또는 생체외 수행될 수 있다. 치료 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있고 특정 제형 또는 투여 경로로 제한하고자 하는 것이 아니다.
용어 "유효량", "유효 용량," 또는 "유효 투여량"은 요망되는 효과를 달성하거나 적어도 부분적으로 달성하기 충분한 양으로 정의된다. 약물 또는 치료제의 "치료 유효량" 또는 "치료 유효 투여량"은 단독으로 또는 또 다른 치료제와의 조합으로 사용되는 경우, 질환 증상의 중증도 감소에 의해 입증되는 질환 퇴행, 질환 무증상 기간의 빈도 및 지속기간의 증가, 또는 질환 고통으로 인한 손상 또는 장애의 방지를 촉진하는 약물의 임의의 양이다. 약물의 "예방 유효량" 또는 "예방 유효 투여량"은 질환 발생 또는 질환 재발의 위험이 있는 대상체에 단독으로 또는 또 다른 치료제와의 조합으로 투여되는 경우, 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 약물의 양이다. 치료제 또는 예방제가 질환 퇴행을 촉진하거나 질환의 발생 또는 재발을 억제하는 능력은 임상 시험 동안 인간 대상체에서, 인간에서의 유효성을 예측하는 동물 모델에서와 같이 당업자에게 알려진 다양한 방법을 사용하여, 또는 시험관내 검정에서 제제의 활성을 검정함으로써 평가될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 조성물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않고, 상대적으로 무독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 나타낸다, 즉, 물질은 요망되지 않는 생물학적 효과를 유도하거나 이것이 함유되는 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 상호작용하지 않고 개체에 투여될 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"에는 그 의도되는 기능을 수행할 수 있도록 대상체 내에서 또는 대상체로의 본 발명의 화합물(들)의 운반 또는 수송에 관여되는, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 담체가 포함된다. 전형적으로, 이러한 화합물은 신체의 하나의 기관, 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관, 또는 부분으로 운반되거나 수송된다. 각각의 염 또는 담체는 제형의 다른 구성분과 상용성이고, 대상체에 해롭지 않은 관점에서 "허용 가능"해야한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 일부 예에는 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스, 및 그 유도체; 분말화된 트래거캔스; 맥아; 젤라틴; 활석; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 잇꽃유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 마그네슘 하이드록시드 및 알루미늄 하이드록시드와 같은 완충제; 알긴산; 발열원-비함유수; 등장성 식염수; 링거 용액; 에틸 알코올; 인산염 완충 용액; 희석제; 과립화제; 윤활제; 결합제; 붕해제; 수화제; 유화제; 착색제; 이형제; 코팅제; 감미제; 풍미제; 향료제; 보존제; 항산화제; 가소제; 겔화제; 증점제; 경화제; 응결제; 현탁화제; 계면활성제; 습윤제; 담체; 안정화제; 및 약학 제형에서 채택되는 다른 무독성 상용성 성분, 또는 이의 임의의 조합이 포함된다. 본원에서 사용된 바와 같은, "약학적으로 허용 가능한 담체"에는 또한 화합물의 활성과 상용성이고, 대상체에 대해 생리적으로 허용 가능한 임의의 모든 코팅, 항균제 및 항진균제, 및 흡수 지연제 등이 포함된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물 내에 포함될 수 있다.
하나 이상의 값에 적용된 바와 같은, 본원에서 사용되는 용어 "대략" 또는 "약"은 표준 참조 값과 유사한 값을 나타낸다. 일부 구현예에서, 용어 "대략" 또는 "약"은 달리 언급되거나 달리 맥락으로부터 자명하지 않은 한(이러한 수치가 가능한 값의 100%를 초과할 경우를 제외하고) 표준 참조 값의 어느 방향으로든(초과 또는 미만) 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1% 내에 속하는 값의 범위를 나타낸다. 본원에서 달리 나타내지 않는 한, 용어 "약"은 개별 구성분, 조성물, 또는 구현예의 기능성의 측면에서 동등한 열거되는 범위에 근접한 값, 예로, 중량%가 포함되는 것이다. 또한 값 및 범위가 본원에서 제공되는 경우에는 항상, 이들 값 및 범위에 의해 포괄되는 모든 값 및 범위는 본 발명의 범위 내에 포괄됨을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 이들 범위 내에 속하는 모든 값뿐만 아니라 값의 범위의 상한 또는 하한도 본 출원에 의해 고려된다.
실시예
실시예 1. 항-NY-ESO-1 TCR-, 항-NY-ESO-1 TCR-CAR-, 항-메조텔린 CAR-, 및 GFP-기반 MFG-레트로바이러스 벡터의 작제
레트로바이러스 작제물의 작제
T 세포에서 관심 유전자의 구성적 발현을 위해, Dr. Mulligan에 의해 원래 개발된 MFG 레트로바이러스 골격(도 1c), 및 SFG 레트로바이러스 골격(US 특허 6,140,111)을 모두 사용하여 인간 NY-ESO-1 유래 펩티드/A2 복합체에 특이적인 원상태 형태의 TCR(NT1, NT1b) 또는 TCR-CAR(NT2, NT3, NT4, NT5, NT6, NT21, NT22, NT23, NT24,NT25, NT26, NT27, 및 T28)과 같은, 관심 유전자를 인코딩하는 재조합 레트로바이러스 벡터를 작제하였다(도 1a 및 1b 및 표 1).
유세포 측정(FACS)에 의해 및/또는 형광 현미경에 의해 GFP-기반 벡터-형질도입 T 세포를 추적하기 위한 마커로 GFP를 사용하였다. 인간 메조텔린에 대해 높은 친화도를 갖는 항-인간 메조텔린 sFv(GenBank ID: AF035617.1)(Chowdhury PS 등 Proc Natl Acad Sci U S A. 1998; 95:669-74)를 항-메조텔린-기반 CAR의 작제를 위해 선택하였다. 이러한 항-메조텔린 sFv의 사용은 2세대 및 3세대의 기능적 항-메조텔린 CAR의 성공적 생성에서 이전에 기재되었다(Carpenito C. 등 Proc Natl Acad Sci U S A. 2009; 106:3360-5).
핵산 간 재조합은 분자 생물학에서 널리-확립된 현상이다. 참여 핵산 서열 간 강력한 서열 상동성이 일어나는 것을 필요로 하는 유전적 재조합은 일반적으로 상동성 재조합으로 언급된다. 대부분의 유전적 녹아웃 전략은 표적화된 녹아웃을 달성하기 위해 상동성 재조합을 채택하는 반면, 특정 시스템에서는 유전적 재조합의 발생이 유전 조작에 유해하게 영향을 미칠 수 있다. 특히, 상동성 재조합 사례는 벡터, 특히 바이러스 벡터(예로, 아데노바이러스, 레트로바이러스, 아데노-연관 바이러스, 헤르페스 바이러스 등)의 작제 및 생산에 불리하게 영향을 미칠 수 있고, 여기서는, 예로, 하나 이상의 숙주 세포 및/또는 유기체를 통한 바이러스 벡터의 계대 및/또는 증식 동안 상동성 재조합이 없는 하나의, 안정한 바이러스 벡터 내에서 고도로 상동성인 서열(예로, 동일한 폴리펩티드 서열)을 유지하는 것이 종종 요망된다.
이전에 기재된 접근(US 특허 번호 9,206,440)이 핵산 간 잠재적 상동성 재조합과 연관된 이러한 문제를 극복하기 위한 벡터 설계를 위해 채택되어 단일 바이러스 벡터 상에서 단일 단백질 분자로 고도로 상동성인(예로, 동일한) 폴리펩티드 단편을 인코딩하는 2개 이상의 핵산 서열의 전달을 가능하게 한다. 이러한 접근에서, 뉴클레오티드 서열 수준에서의 침묵 돌연변이 방법이 2개 이상의 고도로 상동성인(예로, 동일한) 폴리펩티드 또는 이의 폴리펩티드 도메인을 인코딩하는 핵산 서열을 포함하지만, 예로, 숙주 세포에서의 연장된 계대 및/또는 다회 감염, 염색체 통합, 및/또는 절제 사례 동안에도, 이러한 핵산 서열 간 상동성 재조합의 감소된 위험을 보유하는 바이러스 벡터 서열을 생산하기 위해 채택된다.
HLA-A*0201 클래스 I 제한 요소의 맥락에서, 높은 친화도를 갖는 NY-ESO-1의 잔기 157 내지 165(NY-ESO-1:157~165)에 대응하는, 펩티드 SLLMWITQC(서열 번호 25)를 인식하는 돌연변이된 TCR은 이전에 기재되었다(Robbins PF 등, J Clin Oncol. 2011; 29:917-24; 및 Robbins PF 등, J Immunol. 2008; 180:6116-6131). 1G4-α95LY로 명명되는 상기 TCR은 CD8+ 및 CD4+ T 세포에, NY-ESO-1 항원을 발현하는 HLA-A*0201-양성 표적 세포를 인식하는 증강된 능력을 부여한, 원상태 1G4 TCR α 사슬의 제3 상보성 결정 영역에 2개의 아미노산 치환을 함유한다. TCR IG4-a95LY의 전체 알파 사슬 및 베타 사슬(서열 번호 1 및 서열 번호 2), 또는 이의 세포외 도메인(서열 번호 4 및 서열 번호 5)은 처음에 HLA-A*0201 클래스 I 제한 요소의 맥락에서 높은 친화도를 갖는 NY-ESO-1의 잔기 157 내지 165(NY-ESO-1:157~165)에 대응하는, 펩티드 SLLMWITQC(서열 번호 25)를 인식하는, 원상태 형태 IG4-a95LY TCR의 두 항-NY-ESO-1 TCR(NT1, NT1b)(서열 번호 9, 64) 또는 두 TCR-CAR(IG4-a95LY TCR-CAR)(NT2; IG4-a95LY TCR-기반 CAR-CD28Z(aNY-b/a28tm28Z), (서열 번호 10), 및 NT3; IG4-a95LY TCR-기반 CAR-CD28E(aNY-b/a28tm28E)(서열 번호 11)의 생성을 이용하였다(도 1 및 2).
상기 언급된 MFG 레트로바이러스 골격을 원상태 형태의 두 항-NY-ESO-1 TCR(벡터 1 및 2; 도 1a, 1b) 중 하나, 12개의 항-NY-ESO-1 TCR-기반 CAR(벡터 3~15; 도 1a, 1b) 중 하나, 또는 항-인간 메조텔린-CAR, 또는 GFP를 인코딩하는 재조합 바이러스 벡터를 작제하기 위해 채택하였다.
(1) 원상태 형태의 항-NY-ESO-1/A2의 1G4-a95LY TCR-벡터(도 1a, 1b, 2a, 2b):
벡터 1(NT1, NT1a, aNY-TCRa/b)(서열 번호 9 및 12)
HLA-A*0201 클래스 I 제한 요소의 맥락에서 펩티드 SLLMWITQC(서열 번호 25)를 인식하는 TCR을 인코딩하는 MFG-기반 레트로바이러스 벡터를 이전에 기재된 바와 같은 레트로바이러스 벡터 골격에서(Robbins PF 등, J Clin Oncol. 2011; 29:917-24 및 Robbins 등, J Immunol. 2008;180:6116-6131), 그러나 MFG-기반 벡터에서 생성하였다. 1G4-α95:LY로 명명된 상기 TCR은 CD8+ 및 CD4+ T 세포에 NY-ESO-1 항원을 발현하는 HLA-A*0201-양성 표적 세포를 인식하는 증강된 능력을 부여하는 원상태 1G4 TCR α 사슬의 제3 상보성 결정 영역에 2개의 아미노산 치환을 함유하였다(Robbins PF 등,, J Immunol. 2008;180:6116-6131).
1G4 α- 및 β-사슬을 두 유전자 산물 간 "자가-절단" P2A 서열(Szymczak 등, Nat. Biotechnol. 2004; 22:589-594)을 함유하는 레트로바이러스 작제물에서 발현하였다. NT1(aNY-TCRa/b)의 펩티드 서열(서열 번호 9)(도 3)을 뉴클레오티드 서열(서열 번호 12)에 의해 인코딩되도록 설계하였다. MFG-기반 벡터의 클로닝 부위에 관심 유전자의 분자 하위클로닝을 촉진하기 위해, XhoI 부위(CTCGAG, 서열 번호 71), 및 NotI 부위(GCGGCCGC, 서열 번호 73)를 포함하는 짧은 서열(CAGCCAGCGGCCGC, 서열 번호 72)을 "ATG" 시작 코돈의 바로 상류 및 코딩 영역 내 정지 코돈 "TAA"의 하류에 각각 삽입하였다(서열 번호 12).
벡터 2(NT1b; aNY-TCRb/a)
TCR의 알파 사슬의 원상태 형태를 인코딩하는 DNA 단편은 P2A 인코딩 서열의 3' 말단의 바로 하류에 위치하는 반면 베타 사슬은 P2A 인코딩 서열의 상류에 위치하는 것을 제외하고 벡터 2(NT2; aNY-TCRb/a)(서열 번호 64 및 65)를 벡터 1(NT1; aNY-TCRa/b)과 정확히 동일하게 설계하였다(도 1, 2, 및 3).
(2) CD28 및 CD3Z 신호전달-벡터(NT2, NT3)와 통합된 1G4-a95LY TCR-CAR(도 1c 및 도 1d)
벡터 3(NT2; aNY-b/a28tm28Z)(2세대)
핵산 서열에서 동일하거나 고도로 상동성인 2개 이상의 분자를 인코딩하는 재조합 레트로바이러스는 상동성 재조합을 야기할 수 있고, 그 결과, 상동성 유전자의 결실 및 중복과 같은 게놈 재배열이 일어날 수 있다. 예를 들어, CD28TmCyt, CD3ZCyt 및 CD3ECyt 절편과 같은 TCR-기반 CAR의 Tm 및 Cyt 도메인을 인코딩하는 핵산 서열은 플라스미드 DNA 및 레트로바이러스 벡터 제조 공정 동안 TCR-CAR을 인코딩하는 유전자의 원치않는 돌연변이 및/또는 결실을 유도할 수 있다. 상기 문제를 해결하기 위해, 돌연변이 절차가 동일한 벡터 내에서 반복된 절편 간 상동성 유도 재조합을 억제하기 위해 적용될 수 있다.
28Z 또는 28E 펩티드 서열에는 링커로서 아미노산 GSPK(서열 번호 69)가 선행되었으며(도 4 및 5), 및 이전에 기재된 바와 같이(Govers 등, Journal of Immunology, 2014, 193: 5315-5326) TCRa(SPESS에서 종결되는 TCR-Ca 아미노산) 및 TCRb(WGRAD에서 종결되는 TCR-Cb 아미노산)에 연결되었다.
NT2(벡터 3; aNY-b/a28tm28Z(1G4 a95LY TCR-기반 CAR)를 28Z 신호전달(도 1c 및 도 2c)(서열 번호 10)을 포함하도록 설계하였다.
NT2(도 2c; 서열 번호 10, 13)를 작제하기 위해, 베타 사슬의 세포외 도메인(서열 번호 5) 및 알파 사슬의 세포외 도메인(서열 번호 4)을 인간 CD28의 Tm 및 Cyt(28TmCyt)(서열 번호 6) 및 인간 CD3Z의 Cyt(ZCyt)(서열 번호 7)에 링커(아미노산 GSPK(서열 번호 69)를 통해 분자적으로 연결하였고, 여기서 베타 사슬 및 알파 사슬의 Ec의 C-말단에 바로 연결된 것들 사이에 28Z를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 수준에서 상동성을 감소시키기 위해 1G4 a95LY TCR 알파 사슬의 세포외 도메인에 바로 연결된 CD28Z(서열 번호 15)를 그 원래 아미노산 서열(mu28muZ)(도 6~8)(서열 번호 21)의 변경 없이 침묵 돌연변이화하였다. 원상태 형태에 대한 1G4 a95LY TCR(NT1, 및 NT1b)과 유사하게, "자가-절단" P2A 서열(서열 번호 3)을 또한 베타CD28Z 및 알파CD28muZ 사이에 삽입하였다(도 4).
벡터 13(NT26; aNY-b/a8h28pectm28Z)(2세대)
인간 CD8a 힌지(CD8h)(서열 번호 30) 및 부분적 인간 CD28 세포외 도메인(CD28pec)(서열 번호 26)의 동일한 아미노산 서열을 인코딩하는 두 DNA 서열을 Cb의 C-말단 및 CD28Tm의 N-말단(서열 번호 42, 50)에 연결된 아미노산 GSPK(서열 번호 69) 사이, 및 Ca의 C-말단 및 CD28Tm의 N-말단(서열 번호 43, 51)에 연결된 아미노산 GSPK(서열 번호 69) 사이에 삽입한 것을 제외하고 벡터 13(NT26, 서열 번호 40 및 62)을 벡터 3(NT2)과 동일한 방식으로 설계하고 생성하였다.
(3) CD28 및 CD3E 신호전달-벡터와 통합된 1G4-a95LY TCR-CAR(NT3; aNY-b/a28tm28E)(도 1 및 2)
벡터 4(NT3; aNY-b/a28tm28E)(2세대)
아미노산 서열 수준에서 28E 카세트의 설계는 전술된 것과 동일하여, 인간 CD28의 Tm 및 Cyt(Ic) 도메인(GI: 338444, aa 153~220, 넘버링은 처음 메티오닌부터 시작됨)에 이어, 인간 CD3ε의 IC 도메인(GI:4502670, aa 153~207)을 커버하였다(Tan Van 등, J Immunol 2014; 193:5315-5326). 28ε 카세트에는 아미노산 GSPK(서열 번호 69)가 선행되며 C 알파 영역의 Ec의 하류(SPESS에서 종결되는 TCR-Ca 아미노산) 및 TCRb(WGRAD에서 종결되는 TCR-Cb 아미노산)에 연결되었다. aNY-TCR28E 부위의 코딩 서열 바로 상류에 Xho I의 뉴클레오티드 서열 및 측면의 3' 말단의 짧은 단편 및 Not I 부위를 포함하는 NT3을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열(서열 번호 14)을 설계하였고(도 2d, 도 5, 및 도 11)(서열 번호 14)(서열 번호 11) 상업적으로 합성하였다(BIO BASIC CANADA INC, Canada). 28E 신호전달을 포함하는 G4 a95LY TCR-기반 CAR(NT3; 1G4 a95LY TCR-28E)(aNY-b/a28tm28E)(도 1d 및 도 2d)
aNY-TCR28Z(NT2; 벡터 3)와 유사하게, 28E 신호전달을 포함하는 IG4 a95LY TCR-기반 CAR(1G4 a95LY TCR-28E; aNY-TCR28E; 벡터 3)을 작제하기 위해, 베타 및 알파 사슬의 Ec 도메인을 인간 CD28의 Tm 도메인 및 Cyt 도메인 및 인간 CD3E의 Cyt에 링커(아미노산 GSPK(서열 번호 69)를 통해 분자적으로 연결하였고, 여기서 베타 사슬 및 알파 사슬의 Ec 도메인의 C-말단에 바로 연결된 것들 사이에 28E를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열 수준에서 상동성을 감소시키기 위해, 1G4 a95LY TCR 알파 사슬의 세포외 도메인에 바로 연결된 CD28E를 그 원래 아미노산 서열(mu28muE)의 변경 없이 침묵 돌연변이화하였다(도 6). 1G4 a95LY TCR과 유사하게, "자가-절단" P2A 서열(서열 번호 3)을 또한 베타CD28E 및 알파muCD28muE(도 5) 사이에 삽입하였다.
(4) 4-1BB 및 CD3Z 신호전달-벡터와 통합된 1G4-a95LY TCR-CAR(벡터 5(NT4; aNY-b/a8tmBBZ) 및 6(NT5; aNY-b/a28tmBBZ)
벡터 5(NT4; aNY-b/a8tmBBZ)(2세대)
CD28의 Tm 및 Cyt 도메인을 인코딩하는 DNA 서열을 인간 CD8(서열 번호 31)의 Tm 도메인(서열 번호 52 및 53) 및 인간 4-1BB(서열 번호 29)의 Cyt 도메인(서열 번호 48, 49)을 인코딩하는 DNA 서열로 대체한 제외하고 벡터 3(NT2)과 동일한 방식으로 벡터 5(서열 번호 32 및 54)를 설계하고 생성하였다.
벡터 6(NT5; aNY-b/a28tmBBZ)(2세대)
CD8의 Tm 도메인을 인코딩하는 DNA 서열을 인간 CD28(서열 번호 29)의 Tm 도메인을 인코딩하는 DNA 서열(서열 번호 48 및 49)에 의해 대체한 것을 제외하고 벡터 5(NT4)와 정확히 동일하게 벡터 6(NT5; aNY-b/a28tmBBZ)(서열 번호 33, 55)을 설계하고 생성하였다.
(5) CD28 및 4-1BB 및 CD3Z 신호전달-벡터의 조합과 통합된 1G4-a95LY TCR-CAR(벡터 7(NT6), 8(NT21), 9(NT22), 10(NT23), 11(NT24), 12(NT25), 14(NT27).
벡터 7(NT6; aNY-b/a28tm28BBZ)(3세대)
인간 4-1BB(서열 번호 29)의 Cyt 도메인(서열 번호 48 및 49)을 인코딩하는 DNA 서열을 각각 CD28의 C-말단 및 CD3Z의 N-말단의 Cyt 도메인 간에 삽입한 것을 제외하고 벡터 3(NT2)과 동일한 방식으로 벡터 7(서열 번호 34, 56)을 설계하고 생성하였다.
벡터 11(NT24; aNY-b8tm28Z/a8tmBBZ)(3세대)
TCR 베타 사슬의 Ec 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드에서 CD8Tm의 C-말단 및 CD3ZCyt의 N-말단 간(즉, P2A 펩티드의 상류)에 위치하는 4-1BB의 Cyt 도메인을 인코딩하는 DNA 서열을 인간 CD28의 Cyt 도메인을 인코딩하는 DNA 서열로 대체한 것을 제외하고, 벡터 5(NT4; aNY-b/a8tmBBZ)와 동일한 방식으로 벡터 11(서열 번호 38, 60)을 설계하고 생성하였다.
벡터 12(NT25; aNY-b8tm2828Z/a8tmBBBBZ)(3세대)
CD28의 Cyt 도메인(CD28Cyt의 두 번째 단위)을 인코딩하는 추가 DNA 서열을 항-NY-ESO-1TCR 베타 사슬의 Ec를 포함하는 제1 폴리펩티드에서 CD8Tm의 C-말단 및 CD28Cyt의 N-말단 간에 삽입하고, 4-1BB의 Cyt 도메인(4-1BBcyt의 두 번째 단위)을 인코딩하는 추가 DNA 서열을 항-NY-ESO-1TCR 알파 사슬의 Ec를 포함하는 제2 폴리펩티드에서 CD8Tm의 C-말단 및 41B-B의 N-말단 간에 삽입한 것을 제외하고, 벡터 11(NT24)과 동일한 방식으로 벡터 12(서열 번호 39 및 61)를 설계하고 생성하였다.
상술된 바와 동일한 분자 설계 및 접근을 채택하고, 이에 따라 벡터 8(서열 번호 35, 57; NT21; aNY-b28tm28Z/a8tmBBZ), 벡터 9(서열 번호 36, 58; NT22; aNY-b28tm28Z/a8tmBB) 벡터 10(서열 번호 37, 59; NT23; aNY-b28tm28Z/a28tmBBZ), 벡터 14(서열 번호 41, 63; NT24; aNY-b8h28pectm28Z/a8tmBB)가 포함되는 다른 벡터를 설계하고 생성하였다.
14개의 항-NY-ESO-1 TCR 또는 TCR-CAR(벡터 1~14; 표 1)을 인코딩하는 DNA 단편을 상업적으로 합성하고(BIO BASIC CANADA INC, Canada), 이후 전술된 바와 같은 방식으로(Yang W 등 Int Immunol. 2007; 19:1083-93) MFG-기반 레트로바이러스 벡터의 MCS 영역의 XhoI/NotI 부위 내로 서브클로닝하였다(도 1c). TCR 또는 TCR-CAR을 인코딩하는 모든 벡터 삽입물을 DNA 시퀀싱에 의해 확인하였다.
실시예 2. 관심 관련 유전자 산물을 인코딩하는 레트로바이러스의 생성
Phoenix ampho 세포(높은 칼슘 포스페이트 전달감염 효율을 갖는 293 세포 유도체 세포주)를 14개의 벡터로 개별적으로 전달감염시켰다(표 1; 도 1, 2). 전달감염된 Phoenix 세포의 바이러스 상청액(비리온 함유)을 수집하고, PG13 세포 또는 다른 마우스 세포를 감염시키기 위해 바로 사용하거나, 문헌(Yang W 등, Int Immunol. 2007; 19:1083-93 및 Beaudoin EL 등, J Virol Methods 2008;148:253-9)에 기재된 것들과 같이 당분야에 알려진 표준 프로토콜에 따라, 향후 사용을 위해 -80℃에 보관하였다.
바이러스 생산 세포(VPC)주인 PG13 세포를 관심 벡터로 별도 전달감염된 Phoenix 세포로부터 수득된 레트로바이러스 상청액으로 감염시켰다. FACS-기반 세포 정렬을 수행하여 대응하는 벡터-감염 PG13 세포를 농축하였다. 감염된 PG13 세포를 이전에 기재된 바와 같이 FITC 항-인간 TCR Vβ13.1 항체(EBIOSCIENCE, AFFYMETRIX, 및 THERMO FISHER SCIENTIFIC), 또는 NYpep/A2 사량체(사량체/APC - HLA-A*02:01 NY-ESO-1(SLLMWITQC; 서열 번호 25)(Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA 98109, USA) 양성 세포로 염색 후 인간 TCR Vβ13.1 사슬 양성 세포에 대한 세포 정렬에 의해 농축하였다. 농축된 VPC를 갖는 고역가 레트로바이러스 상청액의 생산은 당분야에 알려진 표준 프로토콜을 따랐다.
하나의 예에서, 바이러스 감염 후 TCR+ 또는 TCR-CAR+ PG13 세포 농축의 FACS-기반 세포 정렬 전에, 감염된 PG13 세포로 FACS 분석을 거쳤다. PG13 세포를 3개의 항-NY-ESO-1 TCR-CAR을 인코딩하는 벡터(NT22, NT24, 및 NT25)로 별도 전달감염된 Phoenix 세포로부터 수득된 레트로바이러스 상청액으로 감염시켰다. 감염된 PG13 세포주(FACS-기반 세포 정렬에 의한 CAR+ 세포에 대한 이전 농축 없음)를 FACS에 의해 TCRVb13.1의 표면 발현 및 NYpep/A2 사량체의 결합에 대해 분석하였다. 살아있는 세포를 분석을 위해 관문화하였다. 개별적으로, FITC-항-인간 TCRVb13.1 및 APC-NYpep/A2 사량체에 대해 단일 또는 이중 양성 세포의 양성 염색을 나타내는 세기 그래프를 도 26에 나타낸다.
실시예 3. 레트로바이러스로 개별적으로 형질도입된 활성화된 인간 T 세포의 생성
항-CD3 항체-활성화 인간 T 세포(ATC) 유래된 PBMC를 문헌(Yang W 등, Int Immunol. 2007; 19:1083-9)에 기재된 방식으로 각각의 7개의 벡터: aNY-TCR(NT1, NT1b) 및 aNY-TCR-CAR(NT2, NT3, NT4, 및 NT5, NT6)로 개별적으로 형질도입하였다(표 1). 형질도입 7 내지 10일 후, FITC-항-인간 TCR Vβ13.1 및 사량체/APC - HLA-A*02:01 NY-ESO-1(SLLMWITQC, 서열 번호 5) 조합으로 염색하여 유세포 측정 분석을 수행하였다(Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA). 결과를 도 27에 나타낸다.
도면에 나타낸 바와 같이, 두 2세대 항-NYESO-1/A2 TCR-CAR(NT2 및 NT3)은 원상태 형태(NT1 및 NT1b)에 비해 인간 TCRVb13.1 및 NYpep/A2 사량체-결합 TCR 둘 다에 대해 형질도입된 ATC(CD4+ 및 CD8+ 세포가 포함됨) 세포 상에서 유의미하게 더 높은 수준으로 발현되었다. 대략 3.9%의 형질도입되지 않은 세포(Untd)가 또한 TCRVb13.1 염색에 대해 양성이었지만, 이들 세포는 APC-NYpep/A2 사량체로 유의미하게 염색되지 않는다.
사량체/APC - HLA-A*02:01 NY-ESO-1에 결합된 활성화된 T 세포는 19.4~51.2%로 확인되었다. 이의 세포 표면 상에서 TCR Vβ13.1의 발현을 FITC 항-인간 TCR Vβ13.1 항체(EBIOSCIENCE/AFFYMETRIX, CA) 염색에 기반하여 측정하였고 FACS 분석에 따라 유사한 백분율의 활성화된 T 세포는 사량체/PE - HLA-A*02:01 NY-ESO-1로의 양성 사량체 염색에 기반하여 세포 표면 상에서 기능적 1G4 a95LY TCR Ec 도메인의 정확한 페어를 발현하였다. 추가 분석은 감염된 활성화된 인간 T 세포의 CAR+ CD3+ 세포의 대략 절반이 CD4+(52%) 및 CD8+(48%)임을 나타내었다.
실시예 4. 항-NY-ESO-1 TCR 또는 두 TCR-기반 CAR 중 하나로 형질도입된 인간 ATC의 사이토카인 IL-2의 항원 특이적-매개 분비
본 실시예에서, 다양한 양의 특이적 항원 펩티드의 부재 및 존재 하에 T 세포가 HLA-A0201+ 표적 세포와 공동-배양되는 배지 중 IL-2 분비를 검출함으로서 활성화된 인간 T 세포에 의한 사이토카인 분비의 유도 활성을 조사하였다.
간략하게, 0.5 x 105의 HLA-A0201+ 표적 세포(T2 세포, 174 x CEM.T2, ATCC CRL-1992™)를 37℃에서 3시간 동안 배양 배지 중 다양한 농도의 펩티드 NY-ESO-1(SLLMWITQC, 서열 번호 25) 10 nM, 100 nM 및 2 uM)의 부재 또는 존재 하에 인큐베이션하였다. 세포를 2회 세척하여 비결합 펩티드를 제거한 후 24시간 동안 U-형 바닥 96-웰 플레이트의 웰 당 200 ul의 배양 배지(완전 RPMI 1640+10% FCS+Pen/Strep)(R-10) 중 개별적으로 벡터 NT1(NT1a), NT1b, NT2 및 NT3(도 2)으로 형질도입된 1.5x105 활성화된 T 세포와 공동 배양하였다.
배양된 상청액을 수집하고 ELISA 검출 키트(EBIOSCIENCES)에 의해 IL-2 농도에 대해 측정하였다. 생성 IL-2 분비 데이터는 모든 세 항-NY-ESO-1 벡터 NT1(NT1a), NT1b, NT2 및 NT3(도 2)으로 개별적으로 형질도입된 활성화된 T 세포가 NY-ESO-1 펩티드-펄스화-T2 세포와의 연루 시, IL-2를 특이적으로 분비하였지만, NY-ESO-1 펩티드로 펄스화되지 않았거나, 음성 대조군 펩티드로 펄스화된 T2 세포는 분비하지 않았음을 나타낸다.
NT2로 형질도입된 T 세포가 3개 중 가장 많은 양의 IL-2를 분비한 반면 NT1로 형질도입된 T 세포는 T2 세포가 펄스화되는 동일한 농도의 펩티드에서 가장 낮은 양을 생산하는 것으로 확인되었다. 이들 결과는 두 TCR-CAR(NT2 및 NT3)이 모두 형질도입된 TCR- 또는 TCR-CAR 매개된 T 세포 활성화에서 NT1에 비해 더 우수하였음을 시사한다(도 2a).
실시예 5. 항-NY ESO-1 TCR 또는 두 TCR-기반 CAR 중 하나로 형질도입된 ATC에 의한 종양 세포의 특이적 사멸
본 실시예에서, Saos-2 세포(ATCC® HTB-85™)를 사용하여 항-NY-ESO-1 TCR 또는 TCR-기반 벡터 NT1, NT1b, NT2 및 NT3(도 2)으로 형질도입된 활성화된 인간 T 세포(ATC)에 의한 종양 세포의 사멸 활성을 조사하기 위한 검정을 수행하였다. 인간 골육종 세포주인 Saos-2 세포주는 NY-ESO-1+ 및 HLA-A0201+이다.
간략하게, 1 x 103 Saos-2 세포를 12시간 동안 96-편평 웰 조직 배양 플레이트의 웰 상으로 사전-플레이트접종하였다. 이어서, 1x04 형질도입되지 않거나 형질도입된 인간 T 세포를 각각의 웰에 첨가하였다. 이들 T-세포를 형질도입하지 않거나 90 IU의 rec hu IL-2/ml가 보충된 완전 RPMI 1640+10% FCS+Pen/Strep 배지(R10) 중 3개 벡터 NT1, NT2 및 NT3으로 개별적으로 형질도입하였다. 세포를 최대 5일(120 hr) 동안 배양하였다(도 28). T 세포보다 현저히 더 크고 이와 구별되는, 생존 종양 표적 세포를 웰의 바닥에 부착시키고, 매일 관찰하고 등급평가하였다.
T 세포를 포함하는 웰로부터의 생존 종양 세포수를 T 세포를 포함하지 않는 웰로부터의 세포수와 비교함으로써 T 세포의 사멸 활성을 등급평가하였다: "++++", 75~100% 사멸; "++++", 75~100% 사멸; "+++", 50~75% 사멸; "++", 25~50% 사멸; "+", 0~25% 사멸. 현미경 하의 웰의 대표도의 사진을 T 세포의 첨가 후 5일(120 hr)째에 촬영하였다. 도 28을 참고한다.
도면에 나타낸 바와 같이, aNY-TCRa/b를 발현하는 ATC(NT1(NT1a) 및 NT1b)는 유사한, 가장 높은 종양-사멸 활성을 나타내었다. ATC-발현 NT2는 약간 더 낮은 사멸 활성을 나타내었고, NT3을 갖는 것들은 상대적으로 더 낮은 사멸력을 나타내었다. 형질도입되지 않은 ATC는 검출 가능한 사멸을 나타내지 않았다. 이들 결과는 개별적으로 4개 벡터로 형질도입된 인간 T 세포가 Saos-2 종양 세포를 특이적으로 사멸시킬 수 있음을 제시한다.
실시예 6. 사이토카인 IL-2 및 INF-γ의 항원 특이적-매개 분비
본 실시예에서, 두 항-NY ESO-1 TCR(NT1(NT1a) 및 NT1b) 중 하나 또는 두 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입된 ATC에 의한 사이토카인 분비를 조사하기 위해 검정을 수행하였다.
NT1a, NT1b, NT2, 또는 NT3으로 형질도입된 ATC를 상술된 방식으로 제조하였다. FACS에 의한 APC-NYpep/A2 사량체 염색(NT1a, NT1b, NT2, 및 NT3에 대한)에 기반하여 NYpep/A2 양성인 T 세포의 백분율을 상술된 바와 같이 형질도입되지 않은 T 세포("untd")로 20%로 조정하였다. 이어서, 0.5 x 106 표적 세포(Saos-2 또는 대조군 AspC1) 또는 배지 단독(임의의 IL-2가 첨가되지 않은 RPMI-1640+10% FCS+Pen/Strep)(R10))을 24시간 동안 총 부피 1.5 ml의 R10(임의의 IL-2가 첨가되지 않음) 중 24-편평 웰 조직 배양 플레이트에서 NT1a, NT1b, NT2, 또는 NT3으로 형질도입된 2x106의 ATC와 공동-배양하였다. 세포 상청액 중 IL-2 또는 INF-γ의 농도를 BIOLEGENDS로부터의 키트(Cat #. 431804 및 430101)로 ELISA에 의해 측정하였다. 결과를 도 29에 나타낸다. 도 29a에 나타낸 바와 같이, NT2로 형질도입된 T 세포는 최고량의 IL-2(약 230 pg/ml)를 분비한 반면, NT3으로 형질도입된 것들은 중등량의 IL-2를 분비하였고, 항-NY-ESO-1/A2 TCR의 두 원상태 형태(NT1 및 NT1b) 중 하나로 형질도입된 것들은 최저량을 분비하였다.
실시예 7. NT1, NT1b, NT2 및 NT3으로 형질도입된 ATC의 NYpep/A2+ 세포 백분율의 변화
두 항-NY ESO-1 TCR(NT1 및 NT1b) 중 하나 또는 두 2세대 TCR-기반 CAR(NT2 및 NT3) 중 하나로 형질도입된 ATC를 상술된 방식으로 제조하였다. FACS에 의해 APC-NYpep/A2 사량체 염색(NT1a, NT1b, NT2, 및 NT3에 대한)에 기반하여 NYpep/A2 양성인 T 세포의 백분율을 상술된 바와 같은 untd T 세포로 20%로 조정하였다.
1일째에, 1x106 표적 세포(Saos-2)를 48시간 동안 90 IU IL-2/ml을 함유하는 총 부피 4 ml의 R10 중 12-편평 웰 조직 배양 플레이트에서 NT1a, NT1b, NT2, 또는 NT3으로 형질도입된 4x106의 ATC와 공동-배양하였다. 3일째에, 세포를 새로운 24-웰 플레이트로 전달하였다. 6일째에, 각각의 세포로부터의 세포를 총 부피 4 ml/웰 중 180 IU IL-2/ml을 함유하는 R10과 함께 2개 웰 내로 분할하였다. 10일째에, 세포를 수확하고 FACS에 의해 NYpep/A2 사량체의 결합에 대해 분석하였다. 결과를 도 30에 나타낸다. 도면에 나타낸 바와 같이, 살아있는 세포를 분석을 위해 관문화하고 양성 세포의 백분율을 나타내었다. NYpep/A2 양성 백분율은 NR2에서 가장 유의미하게 증가된 반면(약 32%), NT3에서는 중간 증가가 관찰되었고(대략 25%) NT1a 및 NT1b 군에서는 감소되어 관찰됨(약 17~19%)을 확인하였다.
실시예 8. 2세대 TCR-CAR 및 3세대 TCR-CAR의 분석
본 실시예에서, 형질도입된 활성화된 인간 T 세포 상에서 원상태 형태의 항-NY-ESO-1 TCR 및 2세대 또는 3세대 TCR-CAR을 조사하고 비교하기 위해 검정을 수행하였다.
먼저, 형질도입된 활성화된 인간 T 세포 상에서 TCR 또는 TCR-CAR의 표면 발현을 조사하였다. 간략하게, 항-CD3 항체-활성화 인간 T 세포를 형질도입하지 않거나(Untd), 상술된 바와 같이 이전에 정렬된-항-NY-ESO-1 TCR+(NT1(또한 NT1a로 명명됨) 또는 항-NY-ESO-1 TCR-CAR+(NT2; 2세대), NT4(벡터 5; 2세대), NT5(벡터 6; 2세대), 및 NT24(벡터 11; 3세대) 세포주로부터 유래된 바이러스 함유 상청액으로 형질도입하였다. 형질도입 7 내지 10일 후, 형질도입된 T 세포를 FACS에 의해 TCRVb13.1의 표면 발현 및 NYpep/A2 사량체의 결합에 대해 분석하였다. 살아있는 세포를 분석을 위해 관문화하였다. 결과를 도 31a 및 b에 나타낸다. 도면에 나타낸 바와 같이, 각각의 3개의 2세대 항-NY-ESO-1 TCR-CAR(NT2, NT4 및 NT5)로 형질도입된 T 세포는 FACS에 의한 TCRVb13.1 및 NYpep/A2 사량체 염색에 의해 결정된 바와 같이 가장 그리고 유사한 최고 수준의 TCRVb13.1 및 NYpep/A2 사량체-결합 TCR 또는 TCR-CAR을 발현하였다. 3세대 TCR-CAR NT24를 갖는 것들은 상대적으로 더 낮은 이중 TCRVb13.1 및 NYpep/A2 사량체-결합 + 세포를 나타낸 반면, 원상태 형태 TCR을 갖는 것들(NT1)은 최저 백분율의 이중 TCRVb13.1 및 NYpep/A2 사량체-결합 + 세포를 나타내었다.
두 번째로, 표적 세포와의 연루 후 항-NY ESO-1 TCR 또는 4개의 TCR-CAR 중 하나로 형질도입된 인간 ATC에 의한 표적 세포의 사멸력을 조사하기 위해 검정을 수행하였다. 간략하게, NT1(또한 NT1a로 명명됨), NT2, NT4, NT5, 또는 NT24로 형질도입된 ATC를 상술된 바와 같이 제조하였다. 형질도입된 인간 T 세포(효과기)를 사이토카인 IL-2의 존재 하에 Saos-2 종양 세포(표적)와 공동-배양하는 시험관내 사멸 검정에서 이들 활성화된 인간 T 세포에 대한 항원-특이적 표적 세포의 사멸을 수행하였다. 실험에서, 개별적으로 NT1a, NT2, NT4, NT5, 또는 NT24로 형질도입된 인간 T 세포를 untd T 세포로 15% NYpep/A+로 조정한 후, 각각 1:2 및 1:20의 E/T 비로 사이토카인 IL-2의 존재 하에 12 hr 동안 Saos-2 종양 세포(표적)와 공동-배양하였다. 인큐베이션 종료 시, T 세포-매개 세포독성을 Cayman의 7-AAD/CFSE 세포-매개 세포독성 검정 키트를 사용하여 측정하였다. 결과를 도 32에 나타내며, 여기서 데이터는 각각의 군에서 3개 샘플로부터의 평균 수치 ± S.D.로 제시한다. 도 32에 나타낸 바와 같이, 4-1BB로부터 유래된 TCR 신호 2를 포함하는 NT1a 중 하나 또는 3개의 TCR-기반 CAR(NT4, NT5 및 NT24) 중 하나로 형질도입된 T 세포는 두 E/T 비(1:2 및 1:20) 모두에서 최고의 그리고 유사한 표적 세포 사멸력을 나타낸다. NT2(CD28로부터 유래된 TCR 신호 2만 포함하는 2세대 TCR-CAR)를 갖는 것들은 약간 더 낮은 사멸력을 나타내었다. 형질도입되지 않은 세포(Untd)로는 표적 세포의 유의미한 사멸이 나타나지 않았다.
세 번째로, 표적 세포와의 연루 후 TCR 또는 TCR-기반 CAR로 형질도입된 인간 ATC의 사이토카인 분비를 조사하였다. NT1a, NT2, NT4, NT5, 또는 NT24로 형질도입된 ATC를 상술된 바와 같이 제조하였다. 형질도입된 T 세포를 다시 untd T 세포로 15% NYpep/A+로 조정하였다. 이어서, 0.5x106 표적 Saos-2 세포 또는 배지 단독(R10)을 24시간 동안 총 부피 1.5 ml의 R10(임의의 IL-2가 첨가되지 않음) 중 24-편평 웰 조직 배양 플레이트에서 2x106의 형질도입된 ATC 또는 형질도입되지 않은 인간 T 세포(Untd)와 공동-배양하였다. 세포 상청액 중 사이토카인 농도를 상술된 바와 같이 ELISA에 의해 측정하였다. 결과를 도 33a 및 b에 나타내며, 여기서 데이터는 각각의 군에서 3개 샘플로부터의 평균 수치 ± S.D.로 제시한다. 도 33a에 나타낸 바와 같이, NT2 또는 NT24(둘 다 인간 CD28로부터 유래되는 1개(NT24) 또는 2개(NT2)의 TCR 신호전달 2를 포함함)를 갖는 것들은 최고량의 IL-2(각각 약 200 pg/ml, 및 215 pg/ml)를 분비하였다. NT4 또는 NT5를 갖는 것들(4-1BB로부터의 TCR 신호 2를 갖는 것들)은 중등량(각각 약 170 pg/ml 및 165 pg/ml)을 생산하였다. 원상태 형태의 항-NY-ESO-1/A2 TCR을 갖는 것들(NT1)은 최저량을 분비하였다. 도 33b에 나타낸 바와 같은 IFN-γ에 있어서, NT1(또한 NT1a로 명명됨), NT2, NT4, NT5, 및 NT24로 형질도입된 ATC는 표적 Saos-2 세포와의 연루 시 유사한 수준의 IFN-γ를 분비하였으나, 표적 세포(R10 대조군)의 부재 하에서는 분비하지 않았다. 음성 대조군 세포 Untd는 표적 세포의 존재 또는 부재 하에 유의미한 양의 IL-2 또는 IFN-r를 생산하지 않았다.
마지막으로, 표적 세포의 연루 후 항-NY ESO-1 TCR 또는 4개의 TCR-기반 CAR 중 하나로 형질도입된 NYpep/A2+ ATC의 백분율 및 증식의 변화를 조사하기 위해 검정을 수행하였다. 간략하게, 1일째에, NT1a, NT2, NT4, NT5 또는 NT24로 형질도입된 ATC를 untd T 세포로 15% NYpep/A+로 조정하였다. 이어서, 1x106 표적 Saos-2 세포를 15% NYpep/A+ 세포로 이전에 조정되고 48시간 동안 90 IU IL-2/ml을 함유하는 총 부피 5 ml의 R10 중 12-편평 웰 조직 배양 플레이트에서 0.9x106 NYpep/A+ 세포로 구성된 6x106의 ATC와 공동-배양하였다. 3일째에, 모든 세포를 새로운 12-웰 플레이트로 전달하였다. 6일째(최초 공동-배양 6일 후)에, 각각의 웰 내 세포를 총 부피 5 ml/웰 중 180 IU IL-2/ml을 함유하는 R10과 함께 2개의 새로운 웰 내로 분할하였다. 10일째에, 현탁된 세포를 수확하고, 트립판 블루 염색으로 현미경 조사 하에 계수하고, FACS에 의해 FITC-항-인간 CD3 항체 및 APC-NYpep/A2 사량체의 결합에 대해 분석하였다. 살아있는 세포의 95~98% 초과가 CD3+인 것으로 확인되었다(데이터는 나타내지 않음). 살아있는 CD3+ 세포를 분석을 위해 관문화하였다. 결과를 도 34a 및 b에 나타낸다. NYpep/A2+ ATC의 총 수를 하기 공식에 기반하여 계산하였다:
살아있는 세포(트립판 블루 염색에 의함)의 총 수 x 도 34a에 나타낸 바와 같은 NYpep/A2+ 세포의 % / NYpep/A2+ ATC의 총 수.
도 34a에 나타낸 바와 같이, NYpep/A2 양성 세포의 백분율은 25.3% 내지 29.2% 범위; 각각 28.4%, 27.1%, 25.3% 및 29.2%로 모든 4개 TCR-CAR(NT2, NT4, NT5 및 NT24)에서 15%부터 유사한 수준까지 유의미하게 증가하였다. NT1a에 있어서는 19.1%까지 약간 증가하였다. 도 34b에 나타낸 바와 같이, NT2, NT4, NT5 및 NT24에 대한 증가 배율은 각각 3.2, 3.1, 2.9, 및 3.5였던 반면, NT1a에 있어서는 1.2였다.
실시예 9. 생체내 항-종양 활성
본 실시예에서, 이종이식편 종양 쥣과 모델을 사용하여 본원에서 기재된 벡터로 형질도입된 T-세포의 생체내 항-종양 활성을 조사하였다.
간략하게, 효과기 T 세포의 차용 세포 전달 5일 전(제-5일)에, Saos-2 세포를, 예로, 3x106 세포/마우스로 100 ul PBS 중 SCID 암컷 마우스의 뒷넙다리 내로 피하 주사하였다. 활성화된 인간 T 세포를 개별적으로 NT1a, NT2, NT4, 및 NT24를 인코딩하는 레트로바이러스로 형질도입하거나 형질도입되지 않은 인간 T 세포(Untd)를 도 31에 대해 전술된 바와 같이 제조하였다.
제0일에, 마우스를 각각 6마리 마우스의 5개 그룹으로 구분하였다. NT1a, NT2, NT4, NT5, 또는 NT24로 형질도입된 ATC를 형질도입되지 않은 T 세포로 15% NYpep/A+로 조정하였다. 이어서 세포(CD4+이며 또한 CD8+인 T 세포를 함유함)를 1x107 T 세포/100 ul PBS/마우스의 용량으로 꼬리 정맥 내로 정맥내 투여하였다.
마우스를 종양 크기에 대해 모니터링하였다. 종양 크기를 캘리퍼로 측정하고, 종양 부피를 공식(종양 측정(mm3) = 길이 X 폭 X 높이 X 0.5236)을 사용하여 계산하였다. 과다크기 종양으로 인해 희생시키거나 죽은 것으로 확인된 마우스는 수집 및 종양 크기의 데이터 분석에서 제외하였다. 결과를 도 35에 나타낸다. 도면에 나타낸 바와 같이, NT24 군만 ACT 투여 54일 후 모든 6마리 마우스(100%)가 여전히 살아있었다. 대조적으로, 각각 NT1, NT2, NT4 및 Untd 군에서는 0, 4, 4, 및 0마리 마우스가 살아있었다. 또한, ATC 62일 후인 실험 종료 시, 각각 NT1, NT2, NT4 및 Untd 군에서는 6마리 중 어느 것도 생존하지 않았고, NT24 군에서는 6마리 중 3마리(50%) 마우스만 생존하였다.
이들 생체내 데이터는 3세대 항-NY-ESO-1/A2 TCR-CAR NT24가 인간 CD28(NT2)로부터만의 또는 4-1BB(NT4)로부터만의 TCR 신호 2만을 갖는 2세대의 그 대응부에 비해 유의미하게 더 강력함을 그리고 원상태 형태 NT1(NT1a)에 비해 더욱 더 강력함을 시사한다. 데이터는 또한 2개의 2세대 항-NY-ESO-1 TCR-CAR이 둘 다 원상태 NT1(NT1a)에 비해 더 우수한 항-종양 활성을 나타냄을 제시한다.
상기 실시예 및 바람직한 구현예의 설명은 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명을 제한하는 것이 아니라, 예시하는 것으로 간주되어야 한다. 용이하게 이해될 바와 같이, 상기 나타낸 특성의 수많은 변화 및 조합이 청구범위에 나타낸 바와 같은 본 발명으로부터 벗어나지 않고 이용될 수 있다. 이러한 변화는 본 발명의 범위로부터의 일탈로 간주되지 않으며, 모든 이러한 변화는 하기 청구범위의 범위 내에 포함되는 것이다. 본원에서 인용되는 모든 참고문헌은 이의 전문이 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Yang, Wen
<120> Composition and Method for Adoptive Immunotherapy
<130> 180423.00200
<150> 62/877,331
<151> 2019-07-23
<150> 63/044,059
<151> 2020-06-25
<160> 73
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 275
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp
1 5 10 15
Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val
20 25 30
Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala
35 40 45
Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr
50 55 60
Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg
65 70 75 80
Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile
85 90 95
Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg
100 105 110
Pro Leu Tyr Gly Gly Ser Tyr Ile Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser
115 120 125
Leu Ile Val His Pro Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln
130 135 140
Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp
145 150 155 160
Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr
165 170 175
Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser
180 185 190
Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn
195 200 205
Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro
210 215 220
Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp
225 230 235 240
Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu
245 250 255
Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp
260 265 270
Ser Ser Arg
275
<210> 2
<211> 311
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
85 90 95
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Tyr Val Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Ala Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asp Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly
305 310
<210> 3
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 3
Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn
1 5 10 15
Pro Gly Pro
<210> 4
<211> 227
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp
1 5 10 15
Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val
20 25 30
Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala
35 40 45
Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr
50 55 60
Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg
65 70 75 80
Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile
85 90 95
Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg
100 105 110
Pro Leu Tyr Gly Gly Ser Tyr Ile Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser
115 120 125
Leu Ile Val His Pro Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln
130 135 140
Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp
145 150 155 160
Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr
165 170 175
Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser
180 185 190
Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn
195 200 205
Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro
210 215 220
Glu Ser Ser
225
<210> 5
<211> 262
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
85 90 95
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Tyr Val Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Ala Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asp Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp
260
<210> 6
<211> 68
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser
20 25 30
Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly
35 40 45
Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala
50 55 60
Ala Tyr Arg Ser
65
<210> 7
<211> 112
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys
50 55 60
Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
100 105 110
<210> 8
<211> 55
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Lys Asn Arg Lys Ala Lys Ala Lys Pro Val Thr Arg Gly Ala Gly Ala
1 5 10 15
Gly Gly Arg Gln Arg Gly Gln Asn Lys Glu Arg Pro Pro Pro Val Pro
20 25 30
Asn Pro Asp Tyr Glu Pro Ile Arg Lys Gly Gln Arg Asp Leu Tyr Ser
35 40 45
Gly Leu Asn Gln Arg Arg Ile
50 55
<210> 9
<211> 612
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 9
Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp
1 5 10 15
Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val
20 25 30
Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala
35 40 45
Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr
50 55 60
Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg
65 70 75 80
Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile
85 90 95
Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg
100 105 110
Pro Leu Tyr Gly Gly Ser Tyr Ile Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser
115 120 125
Leu Ile Val His Pro Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln
130 135 140
Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp
145 150 155 160
Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr
165 170 175
Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser
180 185 190
Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn
195 200 205
Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro
210 215 220
Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp
225 230 235 240
Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu
245 250 255
Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp
260 265 270
Ser Ser Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu
275 280 285
Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Ser Ile
290 295 300
Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala Gly Pro Val
305 310 315 320
Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu Lys Thr Gly
325 330 335
Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His Glu Tyr Met
340 345 350
Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu Ile His Tyr
355 360 365
Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro Asn Gly Tyr
370 375 380
Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg Leu Leu Ser
385 390 395 400
Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Tyr Val
405 410 415
Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg Leu Thr Val
420 425 430
Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu
435 440 445
Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys
450 455 460
Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val
465 470 475 480
Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro Leu
485 490 495
Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Ala Leu Ser Ser Arg
500 505 510
Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asp Pro Arg Asn His Phe Arg
515 520 525
Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln
530 535 540
Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly
545 550 555 560
Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu
565 570 575
Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr
580 585 590
Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys
595 600 605
Asp Ser Arg Gly
610
<210> 10
<211> 883
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 10
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
85 90 95
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Tyr Val Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Ala Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asp Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Gly Ser Pro Lys Phe Trp Val Leu Val Val
260 265 270
Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe
275 280 285
Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp
290 295 300
Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr
305 310 315 320
Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val
325 330 335
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn
340 345 350
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
355 360 365
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
370 375 380
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
385 390 395 400
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
405 410 415
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
420 425 430
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg Ala Lys
435 440 445
Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly
450 455 460
Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu
465 470 475 480
Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr
485 490 495
Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu
500 505 510
Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg
515 520 525
Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser
530 535 540
Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser
545 550 555 560
Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser
565 570 575
Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg Pro Leu Tyr Gly Gly Ser Tyr Ile
580 585 590
Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser Leu Ile Val His Pro Tyr Ile Gln
595 600 605
Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
610 615 620
Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser
625 630 635 640
Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp
645 650 655
Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn
660 665 670
Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro
675 680 685
Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Gly Ser Pro Lys Phe
690 695 700
Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu
705 710 715 720
Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg
725 730 735
Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro
740 745 750
Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala
755 760 765
Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
770 775 780
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
785 790 795 800
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
805 810 815
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
820 825 830
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
835 840 845
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
850 855 860
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
865 870 875 880
Pro Pro Arg
<210> 11
<211> 769
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 11
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
85 90 95
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Tyr Val Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Ala Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asp Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Gly Ser Pro Lys Phe Trp Val Leu Val Val
260 265 270
Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe
275 280 285
Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp
290 295 300
Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr
305 310 315 320
Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Asn
325 330 335
Arg Lys Ala Lys Ala Lys Pro Val Thr Arg Gly Ala Gly Ala Gly Gly
340 345 350
Arg Gln Arg Gly Gln Asn Lys Glu Arg Pro Pro Pro Val Pro Asn Pro
355 360 365
Asp Tyr Glu Pro Ile Arg Lys Gly Gln Arg Asp Leu Tyr Ser Gly Leu
370 375 380
Asn Gln Arg Arg Ile Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe
385 390 395 400
Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met
405 410 415
Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp Val
420 425 430
Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val Pro
435 440 445
Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala Ile
450 455 460
Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr Ser
465 470 475 480
Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg Leu
485 490 495
Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile Ala
500 505 510
Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg Pro
515 520 525
Leu Tyr Gly Gly Ser Tyr Ile Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser Leu
530 535 540
Ile Val His Pro Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu
545 550 555 560
Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe
565 570 575
Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile
580 585 590
Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn
595 600 605
Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala
610 615 620
Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu
625 630 635 640
Ser Ser Gly Ser Pro Lys Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val
645 650 655
Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp
660 665 670
Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met
675 680 685
Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala
690 695 700
Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Asn Arg Lys Ala Lys
705 710 715 720
Ala Lys Pro Val Thr Arg Gly Ala Gly Ala Gly Gly Arg Gln Arg Gly
725 730 735
Gln Asn Lys Glu Arg Pro Pro Pro Val Pro Asn Pro Asp Tyr Glu Pro
740 745 750
Ile Arg Lys Gly Gln Arg Asp Leu Tyr Ser Gly Leu Asn Gln Arg Arg
755 760 765
Ile
<210> 12
<211> 1839
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 12
atggagaccc tcttgggcct gcttatcctt tggctgcagc tgcaatgggt gagcagcaaa 60
caggaggtga cgcagattcc tgcagctctg agtgtcccag aaggagaaaa cttggttctc 120
aactgcagtt tcactgatag cgctatttac aacctccagt ggtttaggca ggaccctggg 180
aaaggtctca catctctgtt gcttattcag tcaagtcaga gagagcaaac aagtggaaga 240
cttaatgcct cgctggataa atcatcagga cgtagtactt tatacattgc agcttctcag 300
cctggtgact cagccaccta cctctgtgct gtgaggcccc tgtacggagg aagctacata 360
cctacatttg gaagaggaac cagccttatt gttcatccgt atatccagaa ccctgaccct 420
gccgtgtacc agctgagaga ctctaaatcc agtgacaagt ctgtctgcct attcaccgat 480
tttgattctc aaacaaatgt gtcacaaagt aaggattctg atgtgtatat cacagacaaa 540
actgtgctag acatgaggtc tatggacttc aagagcaaca gtgctgtggc ctggagcaac 600
aaatctgact ttgcatgtgc aaacgccttc aacaacagca ttattccaga agacaccttc 660
ttccccagcc cagaaagttc ctgtgatgtc aagctggtcg agaaaagctt tgaaacagat 720
acgaacctaa actttcaaaa cctgtcagtg attgggttcc gaatcctcct cctgaaagtg 780
gccgggttta atctgctcat gacgctgcgg ctgtggtcca gccgggccaa gcggtctggg 840
tctggggcca ccaacttcag cctgctgaag caggccggcg acgtggagga gaaccccggc 900
cccatgagca tcggcctcct gtgctgtgca gccttgtctc tcctgtgggc aggtccagtg 960
aatgctggtg tcactcagac cccaaaattc caggtcctga agacaggaca gagcatgaca 1020
ctgcagtgtg cccaggatat gaaccatgaa tacatgtcct ggtatcgaca agacccaggc 1080
atggggctga ggctgattca ttactcagtt ggtgctggta tcactgacca aggagaagtc 1140
cccaatggct acaatgtctc cagatcaacc acagaggatt tcccgctcag gctgctgtcg 1200
gctgctccct cccagacatc tgtgtacttc tgtgccagca gttacgtcgg gaacaccggg 1260
gagctgtttt ttggagaagg ctctaggctg accgtactgg aggacctgaa aaacgtgttc 1320
ccacccgagg tcgctgtgtt tgagccatca gaagcagaga tctcccacac ccaaaaggcc 1380
acactggtgt gcctggccac aggcttctac cccgaccacg tggagctgag ctggtgggtg 1440
aatgggaagg aggtgcacag tggggtcagc acagacccgc agcccctcaa ggagcagccc 1500
gccctcaatg actccagata cgctctgagc agccgcctga gggtctcggc caccttctgg 1560
caggaccccc gcaaccactt ccgctgtcaa gtccagttct acgggctctc ggagaatgac 1620
gagtggaccc aggatagggc caaacccgtc acccagatcg tcagcgccga ggcctggggt 1680
agagcagact gtggcttcac ctccgagtct taccagcaag gggtcctgtc tgccaccatc 1740
ctctatgaga tcttgctagg gaaggccacc ttgtatgccg tgctggtcag tgccctcgtg 1800
ctgatggcta tggtcaagag aaaggattcc agaggctaa 1839
<210> 13
<211> 2652
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 13
atgagcatcg gcctcctgtg ctgtgcagcc ttgtctctcc tgtgggcagg tccagtgaat 60
gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga caggacagag catgacactg 120
cagtgtgccc aggatatgaa ccatgaatac atgtcctggt atcgacaaga cccaggcatg 180
gggctgaggc tgattcatta ctcagttggt gctggtatca ctgaccaagg agaagtcccc 240
aatggctaca atgtctccag atcaaccaca gaggatttcc cgctcaggct gctgtcggct 300
gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtt acgtcgggaa caccggggag 360
ctgttttttg gagaaggctc taggctgacc gtactggagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatacgc tctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
gacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acccgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagacggct ctcctaagtt ctgggttctc gtcgtcgtgg gaggtgtgtt agcatgttac 840
tctctcttgg ttactgtcgc tttcataatc ttttgggtcc gctcaaaacg ctctcgcttg 900
ttacattccg attatatgaa tatgacacct aggagacctg gcccgactag gaaacactat 960
caaccttacg cacctcccag agattttgct gcttacagga gtcgggtcaa attttcacgc 1020
tccgctgatg ctcctgccta tcaacaaggg caaaatcaat tgtacaatga attgaacttg 1080
ggtagaaggg aagaatatga cgtgctcgat aaacggaggg ggagagatcc agaaatgggc 1140
ggtaaaccac ggcgcaaaaa tccacaagag ggattgtata acgagctcca aaaggacaaa 1200
atggcagaag cttattcaga aataggaatg aagggggaaa ggagacgagg taaaggtcat 1260
gacggattgt atcaaggatt gtcaaccgct actaaagata catatgatgc tttgcatatg 1320
caagctttgc ctcccagagc caagcggtct gggtctgggg ccaccaactt cagcctgctg 1380
aagcaggccg gcgacgtgga ggagaacccc ggccccatgg agaccctctt gggcctgctt 1440
atcctttggc tgcagctgca atgggtgagc agcaaacagg aggtgacgca gattcctgca 1500
gctctgagtg tcccagaagg agaaaacttg gttctcaact gcagtttcac tgatagcgct 1560
atttacaacc tccagtggtt taggcaggac cctgggaaag gtctcacatc tctgttgctt 1620
attcagtcaa gtcagagaga gcaaacaagt ggaagactta atgcctcgct ggataaatca 1680
tcaggacgta gtactttata cattgcagct tctcagcctg gtgactcagc cacctacctc 1740
tgtgctgtga ggcccctgta cggaggaagc tacataccta catttggaag aggaaccagc 1800
cttattgttc atccgtatat ccagaaccct gaccctgccg tgtaccagct gagagactct 1860
aaatccagtg acaagtctgt ctgcctattc accgattttg attctcaaac aaatgtgtca 1920
caaagtaagg attctgatgt gtatatcaca gacaaaactg tgctagacat gaggtctatg 1980
gacttcaaga gcaacagtgc tgtggcctgg agcaacaaat ctgactttgc atgtgcaaac 2040
gccttcaaca acagcattat tccagaagac accttcttcc ccagcccaga aagttccggc 2100
tccccaaaat tttgggtgct ggtggtggtt ggtggagtcc tggcttgcta tagcttgcta 2160
gtaacagtgg cctttattat tttctgggtg aggagtaaga ggagcaggct cctgcacagt 2220
gactacatga acatgactcc ccgccgcccc gggcccaccc gcaagcatta ccagccctat 2280
gccccaccac gcgacttcgc agcctatcgc tccagagtga agttcagcag gagcgcagac 2340
gcccccgcgt accagcaggg ccagaaccag ctctataacg agctcaatct aggacgaaga 2400
gaggagtacg atgttttgga caagagacgt ggccgggacc ctgagatggg gggaaagccg 2460
agaaggaaga accctcagga aggcctgtac aatgaactgc agaaagataa gatggcggag 2520
gcctacagtg agattgggat gaaaggcgag cgccggaggg gcaaggggca cgatggcctt 2580
taccagggtc tcagtacagc caccaaggac acctacgacg cccttcacat gcaggccctg 2640
ccccctcgct aa 2652
<210> 14
<211> 2310
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 14
atgagcatcg gcctcctgtg ctgtgcagcc ttgtctctcc tgtgggcagg tccagtgaat 60
gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga caggacagag catgacactg 120
cagtgtgccc aggatatgaa ccatgaatac atgtcctggt atcgacaaga cccaggcatg 180
gggctgaggc tgattcatta ctcagttggt gctggtatca ctgaccaagg agaagtcccc 240
aatggctaca atgtctccag atcaaccaca gaggatttcc cgctcaggct gctgtcggct 300
gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtt acgtcgggaa caccggggag 360
ctgttttttg gagaaggctc taggctgacc gtactggagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatacgc tctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
gacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acccgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagacggct ctcctaagtt ctgggttctc gtcgtcgtgg gaggtgtgtt agcatgttac 840
tctctcttgg ttactgtcgc tttcataatc ttttgggtcc gctcaaaacg ctctcgcttg 900
ttacattccg attatatgaa tatgacacct aggagacctg gcccgactag gaaacactat 960
caaccttacg cacctcccag agattttgct gcttacagga gtaaaaaccg caaagctaaa 1020
gctaaacccg tcactagggg ggccggagca ggagggcgcc agcgcggtca gaataaagaa 1080
cgccctcctc ccgtccctaa tcctgattac gaaccgatta gaaaggggca aagagatctc 1140
tacagcggac tcaaccaacg gagaattgcc aagcggtctg ggtctggggc caccaacttc 1200
agcctgctga agcaggccgg cgacgtggag gagaaccccg gccccatgga gaccctcttg 1260
ggcctgctta tcctttggct gcagctgcaa tgggtgagca gcaaacagga ggtgacgcag 1320
attcctgcag ctctgagtgt cccagaagga gaaaacttgg ttctcaactg cagtttcact 1380
gatagcgcta tttacaacct ccagtggttt aggcaggacc ctgggaaagg tctcacatct 1440
ctgttgctta ttcagtcaag tcagagagag caaacaagtg gaagacttaa tgcctcgctg 1500
gataaatcat caggacgtag tactttatac attgcagctt ctcagcctgg tgactcagcc 1560
acctacctct gtgctgtgag gcccctgtac ggaggaagct acatacctac atttggaaga 1620
ggaaccagcc ttattgttca tccgtatatc cagaaccctg accctgccgt gtaccagctg 1680
agagactcta aatccagtga caagtctgtc tgcctattca ccgattttga ttctcaaaca 1740
aatgtgtcac aaagtaagga ttctgatgtg tatatcacag acaaaactgt gctagacatg 1800
aggtctatgg acttcaagag caacagtgct gtggcctgga gcaacaaatc tgactttgca 1860
tgtgcaaacg ccttcaacaa cagcattatt ccagaagaca ccttcttccc cagcccagaa 1920
agttccggct ccccaaaatt ttgggtgctg gtggtggttg gtggagtcct ggcttgctat 1980
agcttgctag taacagtggc ctttattatt ttctgggtga ggagtaagag gagcaggctc 2040
ctgcacagtg actacatgaa catgactccc cgccgccccg ggcccacccg caagcattac 2100
cagccctatg ccccaccacg cgacttcgca gcctatcgct ccaagaatag aaaggccaag 2160
gccaagcctg tgacacgagg agcgggtgct ggcggcaggc aaaggggaca aaacaaggag 2220
aggccaccac ctgttcccaa cccagactat gagcccatcc gcaaaggcca gcgggacctg 2280
tattctggcc tgaatcagag acgcatctaa 2310
<210> 15
<211> 141
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 15
Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln
1 5 10 15
Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys
20 25 30
Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln
35 40 45
Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu
50 55 60
Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg
65 70 75 80
Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met
85 90 95
Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly
100 105 110
Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp
115 120 125
Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
130 135 140
<210> 16
<211> 540
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 16
ttttgggtgc tggtggtggt tggtggagtc ctggcttgct atagcttgct agtaacagtg 60
gcctttatta ttttctgggt gaggagtaag aggagcaggc tcctgcacag tgactacatg 120
aacatgactc cccgccgccc cgggcccacc cgcaagcatt accagcccta tgccccacca 180
cgcgacttcg cagcctatcg ctccagagtg aagttcagca ggagcgcaga cgcccccgcg 240
taccagcagg gccagaacca gctctataac gagctcaatc taggacgaag agaggagtac 300
gatgttttgg acaagagacg tggccgggac cctgagatgg ggggaaagcc gagaaggaag 360
aaccctcagg aaggcctgta caatgaactg cagaaagata agatggcgga ggcctacagt 420
gagattggga tgaaaggcga gcgccggagg ggcaaggggc acgatggcct ttaccagggt 480
ctcagtacag ccaccaagga cacctacgac gcccttcaca tgcaggccct gccccctcgc 540
<210> 17
<211> 204
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 17
ttttgggtgc tggtggtggt tggtggagtc ctggcttgct atagcttgct agtaacagtg 60
gcctttatta ttttctgggt gaggagtaag aggagcaggc tcctgcacag tgactacatg 120
aacatgactc cccgccgccc cgggcccacc cgcaagcatt accagcccta tgccccacca 180
cgcgacttcg cagcctatcg ctcc 204
<210> 18
<211> 204
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 18
ttctgggttc tcgtcgtcgt gggaggtgtg ttagcatgtt actctctctt ggttactgtc 60
gctttcataa tcttttgggt ccgctcaaaa cgctctcgct tgttacattc cgattatatg 120
aatatgacac ctaggagacc tggcccgact aggaaacact atcaacctta cgcacctccc 180
agagattttg ctgcttacag gagt 204
<210> 19
<211> 336
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 19
agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc 60
tataacgagc tcaatctagg acgaagagag gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc 120
cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat 180
gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc 240
cggaggggca aggggcacga tggcctttac cagggtctca gtacagccac caaggacacc 300
tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc cctcgc 336
<210> 20
<211> 336
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 20
cgggtcaaat tttcacgctc cgctgatgct cctgcctatc aacaagggca aaatcaattg 60
tacaatgaat tgaacttggg tagaagggaa gaatatgacg tgctcgataa acggaggggg 120
agagatccag aaatgggcgg taaaccacgg cgcaaaaatc cacaagaggg attgtataac 180
gagctccaaa aggacaaaat ggcagaagct tattcagaaa taggaatgaa gggggaaagg 240
agacgaggta aaggtcatga cggattgtat caaggattgt caaccgctac taaagataca 300
tatgatgctt tgcatatgca agctttgcct cccaga 336
<210> 21
<211> 540
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 21
ttctgggttc tcgtcgtcgt gggaggtgtg ttagcatgtt actctctctt ggttactgtc 60
gctttcataa tcttttgggt ccgctcaaaa cgctctcgct tgttacattc cgattatatg 120
aatatgacac ctaggagacc tggcccgact aggaaacact atcaacctta cgcacctccc 180
agagattttg ctgcttacag gagtcgggtc aaattttcac gctccgctga tgctcctgcc 240
tatcaacaag ggcaaaatca attgtacaat gaattgaact tgggtagaag ggaagaatat 300
gacgtgctcg ataaacggag ggggagagat ccagaaatgg gcggtaaacc acggcgcaaa 360
aatccacaag agggattgta taacgagctc caaaaggaca aaatggcaga agcttattca 420
gaaataggaa tgaaggggga aaggagacga ggtaaaggtc atgacggatt gtatcaagga 480
ttgtcaaccg ctactaaaga tacatatgat gctttgcata tgcaagcttt gcctcccaga 540
<210> 22
<211> 165
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 22
aagaatagaa aggccaaggc caagcctgtg acacgaggag cgggtgctgg cggcaggcaa 60
aggggacaaa acaaggagag gccaccacct gttcccaacc cagactatga gcccatccgg 120
aaaggccagc gggacctgta ttctggcctg aatcagagac gcatc 165
<210> 23
<211> 165
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 23
aagaatagaa aggccaaggc caagcctgtg acacgaggag cgggtgctgg cggcaggcaa 60
aggggacaaa acaaggagag gccaccacct gttcccaacc cagactatga gcccatccgc 120
aaaggccagc gggacctgta ttctggcctg aatcagagac gcatc 165
<210> 24
<211> 165
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 24
aaaaaccgca aagctaaagc taaacccgtc actagggggg ccggagcagg agggcgccag 60
cgcggtcaga ataaagaacg ccctcctccc gtccctaatc ctgattacga accgattaga 120
aaggggcaaa gagatctcta cagcggactc aaccaacgga gaatt 165
<210> 25
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Ser Leu Leu Met Trp Ile Thr Gln Cys
1 5
<210> 26
<211> 40
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser
1 5 10 15
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
20 25 30
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro
35 40
<210> 27
<211> 27
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val
20 25
<210> 28
<211> 41
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
1 5 10 15
Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
20 25 30
Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
<210> 29
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
1 5 10 15
Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
20 25 30
Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
35 40
<210> 30
<211> 46
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro
1 5 10 15
Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro
20 25 30
Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala
35 40 45
<210> 31
<211> 26
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu
1 5 10 15
Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys
20 25
<210> 32
<211> 883
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 32
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
85 90 95
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Tyr Val Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Ala Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asp Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Gly Ser Pro Lys Cys Asp Ile Tyr Ile Trp
260 265 270
Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile
275 280 285
Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys
290 295 300
Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys
305 310 315 320
Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val
325 330 335
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn
340 345 350
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
355 360 365
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
370 375 380
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
385 390 395 400
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
405 410 415
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
420 425 430
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg Ala Lys
435 440 445
Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly
450 455 460
Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu
465 470 475 480
Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr
485 490 495
Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu
500 505 510
Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg
515 520 525
Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser
530 535 540
Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser
545 550 555 560
Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser
565 570 575
Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg Pro Leu Tyr Gly Gly Ser Tyr Ile
580 585 590
Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser Leu Ile Val His Pro Tyr Ile Gln
595 600 605
Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
610 615 620
Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser
625 630 635 640
Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp
645 650 655
Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn
660 665 670
Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro
675 680 685
Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Gly Ser Pro Lys Cys
690 695 700
Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu
705 710 715 720
Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu
725 730 735
Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln
740 745 750
Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly
755 760 765
Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
770 775 780
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
785 790 795 800
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
805 810 815
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
820 825 830
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
835 840 845
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
850 855 860
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
865 870 875 880
Pro Pro Arg
<210> 33
<211> 885
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 33
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
85 90 95
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Tyr Val Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Ala Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asp Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Gly Ser Pro Lys Phe Trp Val Leu Val Val
260 265 270
Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe
275 280 285
Ile Ile Phe Trp Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
290 295 300
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
305 310 315 320
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg
325 330 335
Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln
340 345 350
Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp
355 360 365
Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro
370 375 380
Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp
385 390 395 400
Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg
405 410 415
Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr
420 425 430
Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg Ala
435 440 445
Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala
450 455 460
Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu
465 470 475 480
Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp Val Ser Ser Lys Gln Glu Val
485 490 495
Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val
500 505 510
Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe
515 520 525
Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser
530 535 540
Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys
545 550 555 560
Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp
565 570 575
Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg Pro Leu Tyr Gly Gly Ser Tyr
580 585 590
Ile Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser Leu Ile Val His Pro Tyr Ile
595 600 605
Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser
610 615 620
Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val
625 630 635 640
Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu
645 650 655
Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser
660 665 670
Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile
675 680 685
Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Gly Ser Pro Lys
690 695 700
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
705 710 715 720
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Lys Arg Gly Arg Lys
725 730 735
Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr
740 745 750
Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu
755 760 765
Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro
770 775 780
Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly
785 790 795 800
Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro
805 810 815
Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr
820 825 830
Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly
835 840 845
Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln
850 855 860
Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln
865 870 875 880
Ala Leu Pro Pro Arg
885
<210> 34
<211> 967
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 34
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
85 90 95
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Tyr Val Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Ala Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asp Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Gly Ser Pro Lys Phe Trp Val Leu Val Val
260 265 270
Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe
275 280 285
Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp
290 295 300
Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr
305 310 315 320
Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg
325 330 335
Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro
340 345 350
Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu
355 360 365
Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala
370 375 380
Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu
385 390 395 400
Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly
405 410 415
Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu
420 425 430
Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser
435 440 445
Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly
450 455 460
Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu
465 470 475 480
His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala
485 490 495
Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro
500 505 510
Gly Pro Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu
515 520 525
Gln Trp Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu
530 535 540
Ser Val Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp
545 550 555 560
Ser Ala Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly
565 570 575
Leu Thr Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser
580 585 590
Gly Arg Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu
595 600 605
Tyr Ile Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala
610 615 620
Val Arg Pro Leu Tyr Gly Gly Ser Tyr Ile Pro Thr Phe Gly Arg Gly
625 630 635 640
Thr Ser Leu Ile Val His Pro Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val
645 650 655
Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe
660 665 670
Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp
675 680 685
Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe
690 695 700
Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys
705 710 715 720
Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro
725 730 735
Ser Pro Glu Ser Ser Gly Ser Pro Lys Phe Trp Val Leu Val Val Val
740 745 750
Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile
755 760 765
Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr
770 775 780
Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln
785 790 795 800
Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Lys Arg Gly
805 810 815
Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val
820 825 830
Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu
835 840 845
Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp
850 855 860
Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn
865 870 875 880
Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg
885 890 895
Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly
900 905 910
Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu
915 920 925
Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu
930 935 940
Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His
945 950 955 960
Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
965
<210> 35
<211> 883
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 35
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
85 90 95
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Tyr Val Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Ala Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asp Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Gly Ser Pro Lys Phe Trp Val Leu Val Val
260 265 270
Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe
275 280 285
Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp
290 295 300
Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr
305 310 315 320
Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val
325 330 335
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn
340 345 350
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
355 360 365
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
370 375 380
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
385 390 395 400
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
405 410 415
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
420 425 430
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg Ala Lys
435 440 445
Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly
450 455 460
Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu
465 470 475 480
Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr
485 490 495
Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu
500 505 510
Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg
515 520 525
Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser
530 535 540
Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser
545 550 555 560
Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser
565 570 575
Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg Pro Leu Tyr Gly Gly Ser Tyr Ile
580 585 590
Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser Leu Ile Val His Pro Tyr Ile Gln
595 600 605
Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
610 615 620
Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser
625 630 635 640
Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp
645 650 655
Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn
660 665 670
Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro
675 680 685
Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Gly Ser Pro Lys Cys
690 695 700
Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu
705 710 715 720
Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu
725 730 735
Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln
740 745 750
Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly
755 760 765
Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
770 775 780
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
785 790 795 800
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
805 810 815
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
820 825 830
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
835 840 845
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
850 855 860
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
865 870 875 880
Pro Pro Arg
<210> 36
<211> 771
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 36
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
85 90 95
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Tyr Val Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Ala Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asp Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Gly Ser Pro Lys Phe Trp Val Leu Val Val
260 265 270
Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe
275 280 285
Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp
290 295 300
Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr
305 310 315 320
Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val
325 330 335
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn
340 345 350
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
355 360 365
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
370 375 380
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
385 390 395 400
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
405 410 415
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
420 425 430
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg Ala Lys
435 440 445
Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly
450 455 460
Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu
465 470 475 480
Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr
485 490 495
Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu
500 505 510
Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg
515 520 525
Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser
530 535 540
Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser
545 550 555 560
Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser
565 570 575
Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg Pro Leu Tyr Gly Gly Ser Tyr Ile
580 585 590
Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser Leu Ile Val His Pro Tyr Ile Gln
595 600 605
Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
610 615 620
Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser
625 630 635 640
Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp
645 650 655
Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn
660 665 670
Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro
675 680 685
Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Gly Ser Pro Lys Cys
690 695 700
Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu
705 710 715 720
Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu
725 730 735
Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln
740 745 750
Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly
755 760 765
Cys Glu Leu
770
<210> 37
<211> 884
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 37
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
85 90 95
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Tyr Val Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Ala Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asp Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Gly Ser Pro Lys Phe Trp Val Leu Val Val
260 265 270
Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe
275 280 285
Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp
290 295 300
Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr
305 310 315 320
Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val
325 330 335
Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn
340 345 350
Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val
355 360 365
Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg
370 375 380
Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys
385 390 395 400
Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg
405 410 415
Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys
420 425 430
Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg Ala Lys
435 440 445
Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly
450 455 460
Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu
465 470 475 480
Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr
485 490 495
Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu
500 505 510
Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg
515 520 525
Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser
530 535 540
Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser
545 550 555 560
Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser
565 570 575
Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg Pro Leu Tyr Gly Gly Ser Tyr Ile
580 585 590
Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser Leu Ile Val His Pro Tyr Ile Gln
595 600 605
Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp
610 615 620
Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser
625 630 635 640
Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp
645 650 655
Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn
660 665 670
Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro
675 680 685
Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Gly Ser Pro Lys Phe
690 695 700
Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu
705 710 715 720
Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys
725 730 735
Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr
740 745 750
Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly
755 760 765
Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala
770 775 780
Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg
785 790 795 800
Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu
805 810 815
Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn
820 825 830
Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met
835 840 845
Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly
850 855 860
Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala
865 870 875 880
Leu Pro Pro Arg
<210> 38
<211> 882
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 38
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
85 90 95
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Tyr Val Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Ala Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asp Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Gly Ser Pro Lys Cys Asp Ile Tyr Ile Trp
260 265 270
Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile
275 280 285
Thr Leu Tyr Cys Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr
290 295 300
Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln
305 310 315 320
Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys
325 330 335
Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln
340 345 350
Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu
355 360 365
Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg
370 375 380
Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met
385 390 395 400
Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly
405 410 415
Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp
420 425 430
Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg Ala Lys Arg
435 440 445
Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp
450 455 460
Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Ile
465 470 475 480
Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr Gln
485 490 495
Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu Asn
500 505 510
Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg Gln
515 520 525
Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser Gln
530 535 540
Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser Ser
545 550 555 560
Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala
565 570 575
Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg Pro Leu Tyr Gly Gly Ser Tyr Ile Pro
580 585 590
Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser Leu Ile Val His Pro Tyr Ile Gln Asn
595 600 605
Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys
610 615 620
Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln
625 630 635 640
Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met
645 650 655
Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys
660 665 670
Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu
675 680 685
Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Gly Ser Pro Lys Cys Asp
690 695 700
Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu
705 710 715 720
Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu
725 730 735
Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu
740 745 750
Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys
755 760 765
Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln
770 775 780
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
785 790 795 800
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
805 810 815
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
820 825 830
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
835 840 845
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
850 855 860
Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro
865 870 875 880
Pro Arg
<210> 39
<211> 965
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 39
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
85 90 95
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Tyr Val Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Ala Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asp Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Gly Ser Pro Lys Cys Asp Ile Tyr Ile Trp
260 265 270
Ala Pro Leu Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile
275 280 285
Thr Leu Tyr Cys Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr
290 295 300
Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln
305 310 315 320
Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Ser Lys
325 330 335
Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg
340 345 350
Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp
355 360 365
Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
370 375 380
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
385 390 395 400
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
405 410 415
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
420 425 430
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
435 440 445
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
450 455 460
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
465 470 475 480
Gln Ala Leu Pro Pro Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn
485 490 495
Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro
500 505 510
Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp
515 520 525
Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val
530 535 540
Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala
545 550 555 560
Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr
565 570 575
Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg
580 585 590
Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile
595 600 605
Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg
610 615 620
Pro Leu Tyr Gly Gly Ser Tyr Ile Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser
625 630 635 640
Leu Ile Val His Pro Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln
645 650 655
Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp
660 665 670
Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr
675 680 685
Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser
690 695 700
Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn
705 710 715 720
Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro
725 730 735
Glu Ser Ser Gly Ser Pro Lys Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
740 745 750
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
755 760 765
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
770 775 780
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
785 790 795 800
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu Lys Arg Gly Arg Lys
805 810 815
Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr
820 825 830
Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu
835 840 845
Gly Gly Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro
850 855 860
Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly
865 870 875 880
Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro
885 890 895
Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr
900 905 910
Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly
915 920 925
Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln
930 935 940
Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln
945 950 955 960
Ala Leu Pro Pro Arg
965
<210> 40
<211> 1059
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 40
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
85 90 95
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Tyr Val Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Ala Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asp Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Gly Ser Pro Lys Ala Lys Pro Thr Thr Thr
260 265 270
Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro
275 280 285
Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val
290 295 300
His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Pro Arg Lys Ile Glu Val Met Tyr
305 310 315 320
Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His
325 330 335
Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser
340 345 350
Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr
355 360 365
Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys
370 375 380
Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg
385 390 395 400
Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp
405 410 415
Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
420 425 430
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
435 440 445
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
450 455 460
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
465 470 475 480
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
485 490 495
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
500 505 510
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
515 520 525
Gln Ala Leu Pro Pro Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn
530 535 540
Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro
545 550 555 560
Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp
565 570 575
Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val
580 585 590
Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala
595 600 605
Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr
610 615 620
Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg
625 630 635 640
Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile
645 650 655
Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg
660 665 670
Pro Leu Tyr Gly Gly Ser Tyr Ile Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser
675 680 685
Leu Ile Val His Pro Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln
690 695 700
Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp
705 710 715 720
Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr
725 730 735
Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser
740 745 750
Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn
755 760 765
Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro
770 775 780
Glu Ser Ser Gly Ser Pro Lys Ala Lys Pro Thr Thr Thr Pro Ala Pro
785 790 795 800
Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro Leu Ser Leu
805 810 815
Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val His Thr Arg
820 825 830
Gly Leu Asp Phe Ala Pro Arg Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro
835 840 845
Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly
850 855 860
Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe
865 870 875 880
Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu
885 890 895
Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg
900 905 910
Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro
915 920 925
Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala
930 935 940
Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
945 950 955 960
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
965 970 975
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
980 985 990
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
995 1000 1005
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met
1010 1015 1020
Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln
1025 1030 1035
Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
1040 1045 1050
Gln Ala Leu Pro Pro Arg
1055
<210> 41
<211> 859
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 41
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
85 90 95
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Tyr Val Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Ala Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asp Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Gly Ser Pro Lys Ala Lys Pro Thr Thr Thr
260 265 270
Pro Ala Pro Arg Pro Pro Thr Pro Ala Pro Thr Ile Ala Ser Gln Pro
275 280 285
Leu Ser Leu Arg Pro Glu Ala Cys Arg Pro Ala Ala Gly Gly Ala Val
290 295 300
His Thr Arg Gly Leu Asp Phe Ala Pro Arg Lys Ile Glu Val Met Tyr
305 310 315 320
Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser Asn Gly Thr Ile Ile His
325 330 335
Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser
340 345 350
Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr
355 360 365
Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys
370 375 380
Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg
385 390 395 400
Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp
405 410 415
Phe Ala Ala Tyr Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala
420 425 430
Pro Ala Tyr Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu
435 440 445
Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp
450 455 460
Pro Glu Met Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu
465 470 475 480
Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile
485 490 495
Gly Met Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr
500 505 510
Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met
515 520 525
Gln Ala Leu Pro Pro Arg Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr Asn
530 535 540
Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly Pro
545 550 555 560
Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln Trp
565 570 575
Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser Val
580 585 590
Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser Ala
595 600 605
Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu Thr
610 615 620
Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly Arg
625 630 635 640
Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr Ile
645 650 655
Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val Arg
660 665 670
Pro Leu Tyr Gly Gly Ser Tyr Ile Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser
675 680 685
Leu Ile Val His Pro Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln
690 695 700
Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp
705 710 715 720
Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr
725 730 735
Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser
740 745 750
Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn
755 760 765
Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro
770 775 780
Glu Ser Ser Gly Ser Pro Lys Cys Asp Ile Tyr Ile Trp Ala Pro Leu
785 790 795 800
Ala Gly Thr Cys Gly Val Leu Leu Leu Ser Leu Val Ile Thr Leu Tyr
805 810 815
Cys Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe
820 825 830
Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg
835 840 845
Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
850 855
<210> 42
<211> 120
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 42
aaaattgaag ttatgtatcc tcctccttac ctagacaatg agaagagcaa tggaaccatt 60
atccatgtga aagggaaaca cctttgtcca agtcccctat ttcccggacc ttctaagccc 120
<210> 43
<211> 120
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 43
aagatcgagg taatgtaccc accgccctat cttgataacg aaaaatctaa cggtacaata 60
attcacgtca agggcaagca tttgtgccct tccccgttgt tcccgggccc aagcaaaccg 120
<210> 44
<211> 81
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 44
ttttgggtgc tggtggtggt tggtggagtc ctggcttgct atagcttgct agtaacagtg 60
gcctttatta ttttctgggt g 81
<210> 45
<211> 81
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 45
ttctgggttc tcgtcgtcgt gggaggtgtg ttagcatgtt actctctctt ggttactgtc 60
gctttcataa tcttttgggt c 81
<210> 46
<211> 123
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 46
aggagtaaga ggagcaggct cctgcacagt gactacatga acatgactcc ccgccgcccc 60
gggcccaccc gcaagcatta ccagccctat gccccaccac gcgacttcgc agcctatcgc 120
tcc 123
<210> 47
<211> 123
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 47
cgctcaaaac gctctcgctt gttacattcc gattatatga atatgacacc taggagacct 60
ggcccgacta ggaaacacta tcaaccttac gcacctccca gagattttgc tgcttacagg 120
agt 123
<210> 48
<211> 126
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 48
aaacggggca gaaagaaact cctgtatata ttcaaacaac catttatgag accagtacaa 60
actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt 120
gaactg 126
<210> 49
<211> 126
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 49
aagagagggc gtaaaaagct gctctacatc tttaagcagc ctttcatgcg tcctgttcag 60
acaacacagg aagaggacgg atgctcttgc aggttccctg aggaggagga gggtggttgc 120
gagctc 126
<210> 50
<211> 138
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 50
gctaagccca ccacgacgcc agcgccgcga ccaccaacac cggcgcccac catcgcgtcg 60
cagcccctgt ccctgcgccc agaggcgtgc cggccagcgg cggggggcgc agtgcacacg 120
agggggctgg acttcgcc 138
<210> 51
<211> 138
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 51
gctaagccca ctactacccc agctcccagg cctcccacac ctgccccaac aatcgccagc 60
cagccactgt cccttaggcc cgaggcctgt aggcccgccg ccggaggagc cgtgcacacc 120
cgcggactgg attttgct 138
<210> 52
<211> 78
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 52
tgtgatatct acatctgggc gcccttggcc gggacttgtg gggtccttct cctgtcactg 60
gttatcaccc tttactgc 78
<210> 53
<211> 78
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 53
tgcgacattt atatttgggc ccctctcgct ggcacatgcg gcgtgttgtt gctcagcctc 60
gtgattacac tttattgt 78
<210> 54
<211> 2652
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 54
atgagcatcg gcctcctgtg ctgtgcagcc ttgtctctcc tgtgggcagg tccagtgaat 60
gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga caggacagag catgacactg 120
cagtgtgccc aggatatgaa ccatgaatac atgtcctggt atcgacaaga cccaggcatg 180
gggctgaggc tgattcatta ctcagttggt gctggtatca ctgaccaagg agaagtcccc 240
aatggctaca atgtctccag atcaaccaca gaggatttcc cgctcaggct gctgtcggct 300
gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtt acgtcgggaa caccggggag 360
ctgttttttg gagaaggctc taggctgacc gtactggagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatacgc tctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
gacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acccgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagacggct ctcctaagtg cgacatttat atttgggccc ctctcgctgg cacatgcggc 840
gtgttgttgc tcagcctcgt gattacactt tattgtaaga gagggcgtaa aaagctgctc 900
tacatcttta agcagccttt catgcgtcct gttcagacaa cacaggaaga ggacggatgc 960
tcttgcaggt tccctgagga ggaggagggt ggttgcgagc tccgggtcaa attttcacgc 1020
tccgctgatg ctcctgccta tcaacaaggg caaaatcaat tgtacaatga attgaacttg 1080
ggtagaaggg aagaatatga cgtgctcgat aaacggaggg ggagagatcc agaaatgggc 1140
ggtaaaccac ggcgcaaaaa tccacaagag ggattgtata acgagctcca aaaggacaaa 1200
atggcagaag cttattcaga aataggaatg aagggggaaa ggagacgagg taaaggtcat 1260
gacggattgt atcaaggatt gtcaaccgct actaaagata catatgatgc tttgcatatg 1320
caagctttgc ctcccagagc caagcggtct gggtctgggg ccaccaactt cagcctgctg 1380
aagcaggccg gcgacgtgga ggagaacccc ggccccatgg agaccctctt gggcctgctt 1440
atcctttggc tgcagctgca atgggtgagc agcaaacagg aggtgacgca gattcctgca 1500
gctctgagtg tcccagaagg agaaaacttg gttctcaact gcagtttcac tgatagcgct 1560
atttacaacc tccagtggtt taggcaggac cctgggaaag gtctcacatc tctgttgctt 1620
attcagtcaa gtcagagaga gcaaacaagt ggaagactta atgcctcgct ggataaatca 1680
tcaggacgta gtactttata cattgcagct tctcagcctg gtgactcagc cacctacctc 1740
tgtgctgtga ggcccctgta cggaggaagc tacataccta catttggaag aggaaccagc 1800
cttattgttc atccgtatat ccagaaccct gaccctgccg tgtaccagct gagagactct 1860
aaatccagtg acaagtctgt ctgcctattc accgattttg attctcaaac aaatgtgtca 1920
caaagtaagg attctgatgt gtatatcaca gacaaaactg tgctagacat gaggtctatg 1980
gacttcaaga gcaacagtgc tgtggcctgg agcaacaaat ctgactttgc atgtgcaaac 2040
gccttcaaca acagcattat tccagaagac accttcttcc ccagcccaga aagttccggc 2100
tccccaaaat gtgatatcta catctgggcg cccttggccg ggacttgtgg ggtccttctc 2160
ctgtcactgg ttatcaccct ttactgcaaa cggggcagaa agaaactcct gtatatattc 2220
aaacaaccat ttatgagacc agtacaaact actcaagagg aagatggctg tagctgccga 2280
tttccagaag aagaagaagg aggatgtgaa ctgagagtga agttcagcag gagcgcagac 2340
gcccccgcgt accagcaggg ccagaaccag ctctataacg agctcaatct aggacgaaga 2400
gaggagtacg atgttttgga caagagacgt ggccgggacc ctgagatggg gggaaagccg 2460
agaaggaaga accctcagga aggcctgtac aatgaactgc agaaagataa gatggcggag 2520
gcctacagtg agattgggat gaaaggcgag cgccggaggg gcaaggggca cgatggcctt 2580
taccagggtc tcagtacagc caccaaggac acctacgacg cccttcacat gcaggccctg 2640
ccccctcgct aa 2652
<210> 55
<211> 2658
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 55
atgagcatcg gcctcctgtg ctgtgcagcc ttgtctctcc tgtgggcagg tccagtgaat 60
gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga caggacagag catgacactg 120
cagtgtgccc aggatatgaa ccatgaatac atgtcctggt atcgacaaga cccaggcatg 180
gggctgaggc tgattcatta ctcagttggt gctggtatca ctgaccaagg agaagtcccc 240
aatggctaca atgtctccag atcaaccaca gaggatttcc cgctcaggct gctgtcggct 300
gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtt acgtcgggaa caccggggag 360
ctgttttttg gagaaggctc taggctgacc gtactggagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatacgc tctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
gacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acccgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagacggct ctcctaagtt ctgggttctc gtcgtcgtgg gaggtgtgtt agcatgttac 840
tctctcttgg ttactgtcgc tttcataatc ttttgggtca agagagggcg taaaaagctg 900
ctctacatct ttaagcagcc tttcatgcgt cctgttcaga caacacagga agaggacgga 960
tgctcttgca ggttccctga ggaggaggag ggtggttgcg agctccgggt caaattttca 1020
cgctccgctg atgctcctgc ctatcaacaa gggcaaaatc aattgtacaa tgaattgaac 1080
ttgggtagaa gggaagaata tgacgtgctc gataaacgga gggggagaga tccagaaatg 1140
ggcggtaaac cacggcgcaa aaatccacaa gagggattgt ataacgagct ccaaaaggac 1200
aaaatggcag aagcttattc agaaatagga atgaaggggg aaaggagacg aggtaaaggt 1260
catgacggat tgtatcaagg attgtcaacc gctactaaag atacatatga tgctttgcat 1320
atgcaagctt tgcctcccag agccaagcgg tctgggtctg gggccaccaa cttcagcctg 1380
ctgaagcagg ccggcgacgt ggaggagaac cccggcccca tggagaccct cttgggcctg 1440
cttatccttt ggctgcagct gcaatgggtg agcagcaaac aggaggtgac gcagattcct 1500
gcagctctga gtgtcccaga aggagaaaac ttggttctca actgcagttt cactgatagc 1560
gctatttaca acctccagtg gtttaggcag gaccctggga aaggtctcac atctctgttg 1620
cttattcagt caagtcagag agagcaaaca agtggaagac ttaatgcctc gctggataaa 1680
tcatcaggac gtagtacttt atacattgca gcttctcagc ctggtgactc agccacctac 1740
ctctgtgctg tgaggcccct gtacggagga agctacatac ctacatttgg aagaggaacc 1800
agccttattg ttcatccgta tatccagaac cctgaccctg ccgtgtacca gctgagagac 1860
tctaaatcca gtgacaagtc tgtctgccta ttcaccgatt ttgattctca aacaaatgtg 1920
tcacaaagta aggattctga tgtgtatatc acagacaaaa ctgtgctaga catgaggtct 1980
atggacttca agagcaacag tgctgtggcc tggagcaaca aatctgactt tgcatgtgca 2040
aacgccttca acaacagcat tattccagaa gacaccttct tccccagccc agaaagttcc 2100
ggctccccaa aattttgggt gctggtggtg gttggtggag tcctggcttg ctatagcttg 2160
ctagtaacag tggcctttat tattttctgg gtgaaacggg gcagaaagaa actcctgtat 2220
atattcaaac aaccatttat gagaccagta caaactactc aagaggaaga tggctgtagc 2280
tgccgatttc cagaagaaga agaaggagga tgtgaactga gagtgaagtt cagcaggagc 2340
gcagacgccc ccgcgtacca gcagggccag aaccagctct ataacgagct caatctagga 2400
cgaagagagg agtacgatgt tttggacaag agacgtggcc gggaccctga gatgggggga 2460
aagccgagaa ggaagaaccc tcaggaaggc ctgtacaatg aactgcagaa agataagatg 2520
gcggaggcct acagtgagat tgggatgaaa ggcgagcgcc ggaggggcaa ggggcacgat 2580
ggcctttacc agggtctcag tacagccacc aaggacacct acgacgccct tcacatgcag 2640
gccctgcccc ctcgctaa 2658
<210> 56
<211> 2904
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 56
atgagcatcg gcctcctgtg ctgtgcagcc ttgtctctcc tgtgggcagg tccagtgaat 60
gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga caggacagag catgacactg 120
cagtgtgccc aggatatgaa ccatgaatac atgtcctggt atcgacaaga cccaggcatg 180
gggctgaggc tgattcatta ctcagttggt gctggtatca ctgaccaagg agaagtcccc 240
aatggctaca atgtctccag atcaaccaca gaggatttcc cgctcaggct gctgtcggct 300
gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtt acgtcgggaa caccggggag 360
ctgttttttg gagaaggctc taggctgacc gtactggagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatacgc tctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
gacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acccgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagacggct ctcctaagtt ctgggttctc gtcgtcgtgg gaggtgtgtt agcatgttac 840
tctctcttgg ttactgtcgc tttcataatc ttttgggtcc gctcaaaacg ctctcgcttg 900
ttacattccg attatatgaa tatgacacct aggagacctg gcccgactag gaaacactat 960
caaccttacg cacctcccag agattttgct gcttacagga gtaagagagg gcgtaaaaag 1020
ctgctctaca tctttaagca gcctttcatg cgtcctgttc agacaacaca ggaagaggac 1080
ggatgctctt gcaggttccc tgaggaggag gagggtggtt gcgagctccg ggtcaaattt 1140
tcacgctccg ctgatgctcc tgcctatcaa caagggcaaa atcaattgta caatgaattg 1200
aacttgggta gaagggaaga atatgacgtg ctcgataaac ggagggggag agatccagaa 1260
atgggcggta aaccacggcg caaaaatcca caagagggat tgtataacga gctccaaaag 1320
gacaaaatgg cagaagctta ttcagaaata ggaatgaagg gggaaaggag acgaggtaaa 1380
ggtcatgacg gattgtatca aggattgtca accgctacta aagatacata tgatgctttg 1440
catatgcaag ctttgcctcc cagagccaag cggtctgggt ctggggccac caacttcagc 1500
ctgctgaagc aggccggcga cgtggaggag aaccccggcc ccatggagac cctcttgggc 1560
ctgcttatcc tttggctgca gctgcaatgg gtgagcagca aacaggaggt gacgcagatt 1620
cctgcagctc tgagtgtccc agaaggagaa aacttggttc tcaactgcag tttcactgat 1680
agcgctattt acaacctcca gtggtttagg caggaccctg ggaaaggtct cacatctctg 1740
ttgcttattc agtcaagtca gagagagcaa acaagtggaa gacttaatgc ctcgctggat 1800
aaatcatcag gacgtagtac tttatacatt gcagcttctc agcctggtga ctcagccacc 1860
tacctctgtg ctgtgaggcc cctgtacgga ggaagctaca tacctacatt tggaagagga 1920
accagcctta ttgttcatcc gtatatccag aaccctgacc ctgccgtgta ccagctgaga 1980
gactctaaat ccagtgacaa gtctgtctgc ctattcaccg attttgattc tcaaacaaat 2040
gtgtcacaaa gtaaggattc tgatgtgtat atcacagaca aaactgtgct agacatgagg 2100
tctatggact tcaagagcaa cagtgctgtg gcctggagca acaaatctga ctttgcatgt 2160
gcaaacgcct tcaacaacag cattattcca gaagacacct tcttccccag cccagaaagt 2220
tccggctccc caaaattttg ggtgctggtg gtggttggtg gagtcctggc ttgctatagc 2280
ttgctagtaa cagtggcctt tattattttc tgggtgagga gtaagaggag caggctcctg 2340
cacagtgact acatgaacat gactccccgc cgccccgggc ccacccgcaa gcattaccag 2400
ccctatgccc caccacgcga cttcgcagcc tatcgctcca aacggggcag aaagaaactc 2460
ctgtatatat tcaaacaacc atttatgaga ccagtacaaa ctactcaaga ggaagatggc 2520
tgtagctgcc gatttccaga agaagaagaa ggaggatgtg aactgagagt gaagttcagc 2580
aggagcgcag acgcccccgc gtaccagcag ggccagaacc agctctataa cgagctcaat 2640
ctaggacgaa gagaggagta cgatgttttg gacaagagac gtggccggga ccctgagatg 2700
gggggaaagc cgagaaggaa gaaccctcag gaaggcctgt acaatgaact gcagaaagat 2760
aagatggcgg aggcctacag tgagattggg atgaaaggcg agcgccggag gggcaagggg 2820
cacgatggcc tttaccaggg tctcagtaca gccaccaagg acacctacga cgcccttcac 2880
atgcaggccc tgccccctcg ctaa 2904
<210> 57
<211> 2652
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 57
atgagcatcg gcctcctgtg ctgtgcagcc ttgtctctcc tgtgggcagg tccagtgaat 60
gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga caggacagag catgacactg 120
cagtgtgccc aggatatgaa ccatgaatac atgtcctggt atcgacaaga cccaggcatg 180
gggctgaggc tgattcatta ctcagttggt gctggtatca ctgaccaagg agaagtcccc 240
aatggctaca atgtctccag atcaaccaca gaggatttcc cgctcaggct gctgtcggct 300
gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtt acgtcgggaa caccggggag 360
ctgttttttg gagaaggctc taggctgacc gtactggagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatacgc tctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
gacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acccgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagacggct ctcctaagtt ctgggttctc gtcgtcgtgg gaggtgtgtt agcatgttac 840
tctctcttgg ttactgtcgc tttcataatc ttttgggtcc gctcaaaacg ctctcgcttg 900
ttacattccg attatatgaa tatgacacct aggagacctg gcccgactag gaaacactat 960
caaccttacg cacctcccag agattttgct gcttacagga gtcgggtcaa attttcacgc 1020
tccgctgatg ctcctgccta tcaacaaggg caaaatcaat tgtacaatga attgaacttg 1080
ggtagaaggg aagaatatga cgtgctcgat aaacggaggg ggagagatcc agaaatgggc 1140
ggtaaaccac ggcgcaaaaa tccacaagag ggattgtata acgagctcca aaaggacaaa 1200
atggcagaag cttattcaga aataggaatg aagggggaaa ggagacgagg taaaggtcat 1260
gacggattgt atcaaggatt gtcaaccgct actaaagata catatgatgc tttgcatatg 1320
caagctttgc ctcccagagc caagcggtct gggtctgggg ccaccaactt cagcctgctg 1380
aagcaggccg gcgacgtgga ggagaacccc ggccccatgg agaccctctt gggcctgctt 1440
atcctttggc tgcagctgca atgggtgagc agcaaacagg aggtgacgca gattcctgca 1500
gctctgagtg tcccagaagg agaaaacttg gttctcaact gcagtttcac tgatagcgct 1560
atttacaacc tccagtggtt taggcaggac cctgggaaag gtctcacatc tctgttgctt 1620
attcagtcaa gtcagagaga gcaaacaagt ggaagactta atgcctcgct ggataaatca 1680
tcaggacgta gtactttata cattgcagct tctcagcctg gtgactcagc cacctacctc 1740
tgtgctgtga ggcccctgta cggaggaagc tacataccta catttggaag aggaaccagc 1800
cttattgttc atccgtatat ccagaaccct gaccctgccg tgtaccagct gagagactct 1860
aaatccagtg acaagtctgt ctgcctattc accgattttg attctcaaac aaatgtgtca 1920
caaagtaagg attctgatgt gtatatcaca gacaaaactg tgctagacat gaggtctatg 1980
gacttcaaga gcaacagtgc tgtggcctgg agcaacaaat ctgactttgc atgtgcaaac 2040
gccttcaaca acagcattat tccagaagac accttcttcc ccagcccaga aagttccggc 2100
tccccaaaat gtgatatcta catctgggcg cccttggccg ggacttgtgg ggtccttctc 2160
ctgtcactgg ttatcaccct ttactgcaaa cggggcagaa agaaactcct gtatatattc 2220
aaacaaccat ttatgagacc agtacaaact actcaagagg aagatggctg tagctgccga 2280
tttccagaag aagaagaagg aggatgtgaa ctgagagtga agttcagcag gagcgcagac 2340
gcccccgcgt accagcaggg ccagaaccag ctctataacg agctcaatct aggacgaaga 2400
gaggagtacg atgttttgga caagagacgt ggccgggacc ctgagatggg gggaaagccg 2460
agaaggaaga accctcagga aggcctgtac aatgaactgc agaaagataa gatggcggag 2520
gcctacagtg agattgggat gaaaggcgag cgccggaggg gcaaggggca cgatggcctt 2580
taccagggtc tcagtacagc caccaaggac acctacgacg cccttcacat gcaggccctg 2640
ccccctcgct aa 2652
<210> 58
<211> 2316
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 58
atgagcatcg gcctcctgtg ctgtgcagcc ttgtctctcc tgtgggcagg tccagtgaat 60
gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga caggacagag catgacactg 120
cagtgtgccc aggatatgaa ccatgaatac atgtcctggt atcgacaaga cccaggcatg 180
gggctgaggc tgattcatta ctcagttggt gctggtatca ctgaccaagg agaagtcccc 240
aatggctaca atgtctccag atcaaccaca gaggatttcc cgctcaggct gctgtcggct 300
gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtt acgtcgggaa caccggggag 360
ctgttttttg gagaaggctc taggctgacc gtactggagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatacgc tctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
gacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acccgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagacggct ctcctaagtt ctgggttctc gtcgtcgtgg gaggtgtgtt agcatgttac 840
tctctcttgg ttactgtcgc tttcataatc ttttgggtcc gctcaaaacg ctctcgcttg 900
ttacattccg attatatgaa tatgacacct aggagacctg gcccgactag gaaacactat 960
caaccttacg cacctcccag agattttgct gcttacagga gtcgggtcaa attttcacgc 1020
tccgctgatg ctcctgccta tcaacaaggg caaaatcaat tgtacaatga attgaacttg 1080
ggtagaaggg aagaatatga cgtgctcgat aaacggaggg ggagagatcc agaaatgggc 1140
ggtaaaccac ggcgcaaaaa tccacaagag ggattgtata acgagctcca aaaggacaaa 1200
atggcagaag cttattcaga aataggaatg aagggggaaa ggagacgagg taaaggtcat 1260
gacggattgt atcaaggatt gtcaaccgct actaaagata catatgatgc tttgcatatg 1320
caagctttgc ctcccagagc caagcggtct gggtctgggg ccaccaactt cagcctgctg 1380
aagcaggccg gcgacgtgga ggagaacccc ggccccatgg agaccctctt gggcctgctt 1440
atcctttggc tgcagctgca atgggtgagc agcaaacagg aggtgacgca gattcctgca 1500
gctctgagtg tcccagaagg agaaaacttg gttctcaact gcagtttcac tgatagcgct 1560
atttacaacc tccagtggtt taggcaggac cctgggaaag gtctcacatc tctgttgctt 1620
attcagtcaa gtcagagaga gcaaacaagt ggaagactta atgcctcgct ggataaatca 1680
tcaggacgta gtactttata cattgcagct tctcagcctg gtgactcagc cacctacctc 1740
tgtgctgtga ggcccctgta cggaggaagc tacataccta catttggaag aggaaccagc 1800
cttattgttc atccgtatat ccagaaccct gaccctgccg tgtaccagct gagagactct 1860
aaatccagtg acaagtctgt ctgcctattc accgattttg attctcaaac aaatgtgtca 1920
caaagtaagg attctgatgt gtatatcaca gacaaaactg tgctagacat gaggtctatg 1980
gacttcaaga gcaacagtgc tgtggcctgg agcaacaaat ctgactttgc atgtgcaaac 2040
gccttcaaca acagcattat tccagaagac accttcttcc ccagcccaga aagttccggc 2100
tccccaaaat gtgatatcta catctgggcg cccttggccg ggacttgtgg ggtccttctc 2160
ctgtcactgg ttatcaccct ttactgcaaa cggggcagaa agaaactcct gtatatattc 2220
aaacaaccat ttatgagacc agtacaaact actcaagagg aagatggctg tagctgccga 2280
tttccagaag aagaagaagg aggatgtgaa ctgtaa 2316
<210> 59
<211> 2655
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 59
atgagcatcg gcctcctgtg ctgtgcagcc ttgtctctcc tgtgggcagg tccagtgaat 60
gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga caggacagag catgacactg 120
cagtgtgccc aggatatgaa ccatgaatac atgtcctggt atcgacaaga cccaggcatg 180
gggctgaggc tgattcatta ctcagttggt gctggtatca ctgaccaagg agaagtcccc 240
aatggctaca atgtctccag atcaaccaca gaggatttcc cgctcaggct gctgtcggct 300
gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtt acgtcgggaa caccggggag 360
ctgttttttg gagaaggctc taggctgacc gtactggagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatacgc tctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
gacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acccgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagacggct ctcctaagtt ctgggttctc gtcgtcgtgg gaggtgtgtt agcatgttac 840
tctctcttgg ttactgtcgc tttcataatc ttttgggtcc gctcaaaacg ctctcgcttg 900
ttacattccg attatatgaa tatgacacct aggagacctg gcccgactag gaaacactat 960
caaccttacg cacctcccag agattttgct gcttacagga gtcgggtcaa attttcacgc 1020
tccgctgatg ctcctgccta tcaacaaggg caaaatcaat tgtacaatga attgaacttg 1080
ggtagaaggg aagaatatga cgtgctcgat aaacggaggg ggagagatcc agaaatgggc 1140
ggtaaaccac ggcgcaaaaa tccacaagag ggattgtata acgagctcca aaaggacaaa 1200
atggcagaag cttattcaga aataggaatg aagggggaaa ggagacgagg taaaggtcat 1260
gacggattgt atcaaggatt gtcaaccgct actaaagata catatgatgc tttgcatatg 1320
caagctttgc ctcccagagc caagcggtct gggtctgggg ccaccaactt cagcctgctg 1380
aagcaggccg gcgacgtgga ggagaacccc ggccccatgg agaccctctt gggcctgctt 1440
atcctttggc tgcagctgca atgggtgagc agcaaacagg aggtgacgca gattcctgca 1500
gctctgagtg tcccagaagg agaaaacttg gttctcaact gcagtttcac tgatagcgct 1560
atttacaacc tccagtggtt taggcaggac cctgggaaag gtctcacatc tctgttgctt 1620
attcagtcaa gtcagagaga gcaaacaagt ggaagactta atgcctcgct ggataaatca 1680
tcaggacgta gtactttata cattgcagct tctcagcctg gtgactcagc cacctacctc 1740
tgtgctgtga ggcccctgta cggaggaagc tacataccta catttggaag aggaaccagc 1800
cttattgttc atccgtatat ccagaaccct gaccctgccg tgtaccagct gagagactct 1860
aaatccagtg acaagtctgt ctgcctattc accgattttg attctcaaac aaatgtgtca 1920
caaagtaagg attctgatgt gtatatcaca gacaaaactg tgctagacat gaggtctatg 1980
gacttcaaga gcaacagtgc tgtggcctgg agcaacaaat ctgactttgc atgtgcaaac 2040
gccttcaaca acagcattat tccagaagac accttcttcc ccagcccaga aagttccggc 2100
tccccaaaat tttgggtgct ggtggtggtt ggtggagtcc tggcttgcta tagcttgcta 2160
gtaacagtgg cctttattat tttctgggtg aaacggggca gaaagaaact cctgtatata 2220
ttcaaacaac catttatgag accagtacaa actactcaag aggaagatgg ctgtagctgc 2280
cgatttccag aagaagaaga aggaggatgt gaactgagag tgaagttcag caggagcgca 2340
gacgcccccg cgtaccagca gggccagaac cagctctata acgagctcaa tctaggacga 2400
agagaggagt acgatgtttt ggacaagaga cgtggccggg accctgagat ggggggaaag 2460
ccgagaagga agaaccctca ggaaggcctg tacaatgaac tgcagaaaga taagatggcg 2520
gaggcctaca gtgagattgg gatgaaaggc gagcgccgga ggggcaaggg gcacgatggc 2580
ctttaccagg gtctcagtac agccaccaag gacacctacg acgcccttca catgcaggcc 2640
ctgccccctc gctaa 2655
<210> 60
<211> 2649
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 60
atgagcatcg gcctcctgtg ctgtgcagcc ttgtctctcc tgtgggcagg tccagtgaat 60
gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga caggacagag catgacactg 120
cagtgtgccc aggatatgaa ccatgaatac atgtcctggt atcgacaaga cccaggcatg 180
gggctgaggc tgattcatta ctcagttggt gctggtatca ctgaccaagg agaagtcccc 240
aatggctaca atgtctccag atcaaccaca gaggatttcc cgctcaggct gctgtcggct 300
gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtt acgtcgggaa caccggggag 360
ctgttttttg gagaaggctc taggctgacc gtactggagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatacgc tctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
gacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acccgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagacggct ctcctaagtg cgacatttat atttgggccc ctctcgctgg cacatgcggc 840
gtgttgttgc tcagcctcgt gattacactt tattgtcgct caaaacgctc tcgcttgtta 900
cattccgatt atatgaatat gacacctagg agacctggcc cgactaggaa acactatcaa 960
ccttacgcac ctcccagaga ttttgctgct tacaggagtc gggtcaaatt ttcacgctcc 1020
gctgatgctc ctgcctatca acaagggcaa aatcaattgt acaatgaatt gaacttgggt 1080
agaagggaag aatatgacgt gctcgataaa cggaggggga gagatccaga aatgggcggt 1140
aaaccacggc gcaaaaatcc acaagaggga ttgtataacg agctccaaaa ggacaaaatg 1200
gcagaagctt attcagaaat aggaatgaag ggggaaagga gacgaggtaa aggtcatgac 1260
ggattgtatc aaggattgtc aaccgctact aaagatacat atgatgcttt gcatatgcaa 1320
gctttgcctc ccagagccaa gcggtctggg tctggggcca ccaacttcag cctgctgaag 1380
caggccggcg acgtggagga gaaccccggc cccatggaga ccctcttggg cctgcttatc 1440
ctttggctgc agctgcaatg ggtgagcagc aaacaggagg tgacgcagat tcctgcagct 1500
ctgagtgtcc cagaaggaga aaacttggtt ctcaactgca gtttcactga tagcgctatt 1560
tacaacctcc agtggtttag gcaggaccct gggaaaggtc tcacatctct gttgcttatt 1620
cagtcaagtc agagagagca aacaagtgga agacttaatg cctcgctgga taaatcatca 1680
ggacgtagta ctttatacat tgcagcttct cagcctggtg actcagccac ctacctctgt 1740
gctgtgaggc ccctgtacgg aggaagctac atacctacat ttggaagagg aaccagcctt 1800
attgttcatc cgtatatcca gaaccctgac cctgccgtgt accagctgag agactctaaa 1860
tccagtgaca agtctgtctg cctattcacc gattttgatt ctcaaacaaa tgtgtcacaa 1920
agtaaggatt ctgatgtgta tatcacagac aaaactgtgc tagacatgag gtctatggac 1980
ttcaagagca acagtgctgt ggcctggagc aacaaatctg actttgcatg tgcaaacgcc 2040
ttcaacaaca gcattattcc agaagacacc ttcttcccca gcccagaaag ttccggctcc 2100
ccaaaatgtg atatctacat ctgggcgccc ttggccggga cttgtggggt ccttctcctg 2160
tcactggtta tcacccttta ctgcaaacgg ggcagaaaga aactcctgta tatattcaaa 2220
caaccattta tgagaccagt acaaactact caagaggaag atggctgtag ctgccgattt 2280
ccagaagaag aagaaggagg atgtgaactg agagtgaagt tcagcaggag cgcagacgcc 2340
cccgcgtacc agcagggcca gaaccagctc tataacgagc tcaatctagg acgaagagag 2400
gagtacgatg ttttggacaa gagacgtggc cgggaccctg agatgggggg aaagccgaga 2460
aggaagaacc ctcaggaagg cctgtacaat gaactgcaga aagataagat ggcggaggcc 2520
tacagtgaga ttgggatgaa aggcgagcgc cggaggggca aggggcacga tggcctttac 2580
cagggtctca gtacagccac caaggacacc tacgacgccc ttcacatgca ggccctgccc 2640
cctcgctaa 2649
<210> 61
<211> 2898
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 61
atgagcatcg gcctcctgtg ctgtgcagcc ttgtctctcc tgtgggcagg tccagtgaat 60
gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga caggacagag catgacactg 120
cagtgtgccc aggatatgaa ccatgaatac atgtcctggt atcgacaaga cccaggcatg 180
gggctgaggc tgattcatta ctcagttggt gctggtatca ctgaccaagg agaagtcccc 240
aatggctaca atgtctccag atcaaccaca gaggatttcc cgctcaggct gctgtcggct 300
gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtt acgtcgggaa caccggggag 360
ctgttttttg gagaaggctc taggctgacc gtactggagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatacgc tctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
gacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acccgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagacggct ctcctaagtg cgacatttat atttgggccc ctctcgctgg cacatgcggc 840
gtgttgttgc tcagcctcgt gattacactt tattgtagga gtaagaggag caggctcctg 900
cacagtgact acatgaacat gactccccgc cgccccgggc ccacccgcaa gcattaccag 960
ccctatgccc caccacgcga cttcgcagcc tatcgctccc gctcaaaacg ctctcgcttg 1020
ttacattccg attatatgaa tatgacacct aggagacctg gcccgactag gaaacactat 1080
caaccttacg cacctcccag agattttgct gcttacagga gtcgggtcaa attttcacgc 1140
tccgctgatg ctcctgccta tcaacaaggg caaaatcaat tgtacaatga attgaacttg 1200
ggtagaaggg aagaatatga cgtgctcgat aaacggaggg ggagagatcc agaaatgggc 1260
ggtaaaccac ggcgcaaaaa tccacaagag ggattgtata acgagctcca aaaggacaaa 1320
atggcagaag cttattcaga aataggaatg aagggggaaa ggagacgagg taaaggtcat 1380
gacggattgt atcaaggatt gtcaaccgct actaaagata catatgatgc tttgcatatg 1440
caagctttgc ctcccagagc caagcggtct gggtctgggg ccaccaactt cagcctgctg 1500
aagcaggccg gcgacgtgga ggagaacccc ggccccatgg agaccctctt gggcctgctt 1560
atcctttggc tgcagctgca atgggtgagc agcaaacagg aggtgacgca gattcctgca 1620
gctctgagtg tcccagaagg agaaaacttg gttctcaact gcagtttcac tgatagcgct 1680
atttacaacc tccagtggtt taggcaggac cctgggaaag gtctcacatc tctgttgctt 1740
attcagtcaa gtcagagaga gcaaacaagt ggaagactta atgcctcgct ggataaatca 1800
tcaggacgta gtactttata cattgcagct tctcagcctg gtgactcagc cacctacctc 1860
tgtgctgtga ggcccctgta cggaggaagc tacataccta catttggaag aggaaccagc 1920
cttattgttc atccgtatat ccagaaccct gaccctgccg tgtaccagct gagagactct 1980
aaatccagtg acaagtctgt ctgcctattc accgattttg attctcaaac aaatgtgtca 2040
caaagtaagg attctgatgt gtatatcaca gacaaaactg tgctagacat gaggtctatg 2100
gacttcaaga gcaacagtgc tgtggcctgg agcaacaaat ctgactttgc atgtgcaaac 2160
gccttcaaca acagcattat tccagaagac accttcttcc ccagcccaga aagttccggc 2220
tccccaaaat gtgatatcta catctgggcg cccttggccg ggacttgtgg ggtccttctc 2280
ctgtcactgg ttatcaccct ttactgcaag agagggcgta aaaagctgct ctacatcttt 2340
aagcagcctt tcatgcgtcc tgttcagaca acacaggaag aggacggatg ctcttgcagg 2400
ttccctgagg aggaggaggg tggttgcgag ctcaaacggg gcagaaagaa actcctgtat 2460
atattcaaac aaccatttat gagaccagta caaactactc aagaggaaga tggctgtagc 2520
tgccgatttc cagaagaaga agaaggagga tgtgaactga gagtgaagtt cagcaggagc 2580
gcagacgccc ccgcgtacca gcagggccag aaccagctct ataacgagct caatctagga 2640
cgaagagagg agtacgatgt tttggacaag agacgtggcc gggaccctga gatgggggga 2700
aagccgagaa ggaagaaccc tcaggaaggc ctgtacaatg aactgcagaa agataagatg 2760
gcggaggcct acagtgagat tgggatgaaa ggcgagcgcc ggaggggcaa ggggcacgat 2820
ggcctttacc agggtctcag tacagccacc aaggacacct acgacgccct tcacatgcag 2880
gccctgcccc ctcgctaa 2898
<210> 62
<211> 3180
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 62
atgagcatcg gcctcctgtg ctgtgcagcc ttgtctctcc tgtgggcagg tccagtgaat 60
gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga caggacagag catgacactg 120
cagtgtgccc aggatatgaa ccatgaatac atgtcctggt atcgacaaga cccaggcatg 180
gggctgaggc tgattcatta ctcagttggt gctggtatca ctgaccaagg agaagtcccc 240
aatggctaca atgtctccag atcaaccaca gaggatttcc cgctcaggct gctgtcggct 300
gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtt acgtcgggaa caccggggag 360
ctgttttttg gagaaggctc taggctgacc gtactggagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatacgc tctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
gacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acccgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagacggct ctcctaaggc aaaaccgacg accacccctg cccccaggcc tcctactccc 840
gccccgacga ttgccagcca accgttaagt ttaagaccgg aagcatgtag accggcagct 900
ggtggggctg ttcatacacg tggcttagat tttgcgccta ggaagatcga ggtaatgtac 960
ccaccgccct atcttgataa cgaaaaatct aacggtacaa taattcacgt caagggcaag 1020
catttgtgcc cttccccgtt gttcccgggc ccaagcaaac cgttctgggt tctcgtcgtc 1080
gtgggaggtg tgttagcatg ttactctctc ttggttactg tcgctttcat aatcttttgg 1140
gtccgctcaa aacgctctcg cttgttacat tccgattata tgaatatgac acctaggaga 1200
cctggcccga ctaggaaaca ctatcaacct tacgcacctc ccagagattt tgctgcttac 1260
aggagtcggg tcaaattttc acgctccgct gatgctcctg cctatcaaca agggcaaaat 1320
caattgtaca atgaattgaa cttgggtaga agggaagaat atgacgtgct cgataaacgg 1380
agggggagag atccagaaat gggcggtaaa ccacggcgca aaaatccaca agagggattg 1440
tataacgagc tccaaaagga caaaatggca gaagcttatt cagaaatagg aatgaagggg 1500
gaaaggagac gaggtaaagg tcatgacgga ttgtatcaag gattgtcaac cgctactaaa 1560
gatacatatg atgctttgca tatgcaagct ttgcctccca gagccaagcg gtctgggtct 1620
ggggccacca acttcagcct gctgaagcag gccggcgacg tggaggagaa ccccggcccc 1680
atggagaccc tcttgggcct gcttatcctt tggctgcagc tgcaatgggt gagcagcaaa 1740
caggaggtga cgcagattcc tgcagctctg agtgtcccag aaggagaaaa cttggttctc 1800
aactgcagtt tcactgatag cgctatttac aacctccagt ggtttaggca ggaccctggg 1860
aaaggtctca catctctgtt gcttattcag tcaagtcaga gagagcaaac aagtggaaga 1920
cttaatgcct cgctggataa atcatcagga cgtagtactt tatacattgc agcttctcag 1980
cctggtgact cagccaccta cctctgtgct gtgaggcccc tgtacggagg aagctacata 2040
cctacatttg gaagaggaac cagccttatt gttcatccgt atatccagaa ccctgaccct 2100
gccgtgtacc agctgagaga ctctaaatcc agtgacaagt ctgtctgcct attcaccgat 2160
tttgattctc aaacaaatgt gtcacaaagt aaggattctg atgtgtatat cacagacaaa 2220
actgtgctag acatgaggtc tatggacttc aagagcaaca gtgctgtggc ctggagcaac 2280
aaatctgact ttgcatgtgc aaacgccttc aacaacagca ttattccaga agacaccttc 2340
ttccccagcc cagaaagttc cggctcccca aaagctaagc ccaccacgac gccagcgccg 2400
cgaccaccaa caccggcgcc caccatcgcg tcgcagcccc tgtccctgcg cccagaggcg 2460
tgccggccag cggcgggggg cgcagtgcac acgagggggc tggacttcgc ccctaggaaa 2520
attgaagtta tgtatcctcc tccttaccta gacaatgaga agagcaatgg aaccattatc 2580
catgtgaaag ggaaacacct ttgtccaagt cccctatttc ccggaccttc taagcccttt 2640
tgggtgctgg tggtggttgg tggagtcctg gcttgctata gcttgctagt aacagtggcc 2700
tttattattt tctgggtgag gagtaagagg agcaggctcc tgcacagtga ctacatgaac 2760
atgactcccc gccgccccgg gcccacccgc aagcattacc agccctatgc cccaccacgc 2820
gacttcgcag cctatcgctc cagagtgaag ttcagcagga gcgcagacgc ccccgcgtac 2880
cagcagggcc agaaccagct ctataacgag ctcaatctag gacgaagaga ggagtacgat 2940
gttttggaca agagacgtgg ccgggaccct gagatggggg gaaagccgag aaggaagaac 3000
cctcaggaag gcctgtacaa tgaactgcag aaagataaga tggcggaggc ctacagtgag 3060
attgggatga aaggcgagcg ccggaggggc aaggggcacg atggccttta ccagggtctc 3120
agtacagcca ccaaggacac ctacgacgcc cttcacatgc aggccctgcc ccctcgctaa 3180
<210> 63
<211> 2580
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 63
atgagcatcg gcctcctgtg ctgtgcagcc ttgtctctcc tgtgggcagg tccagtgaat 60
gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga caggacagag catgacactg 120
cagtgtgccc aggatatgaa ccatgaatac atgtcctggt atcgacaaga cccaggcatg 180
gggctgaggc tgattcatta ctcagttggt gctggtatca ctgaccaagg agaagtcccc 240
aatggctaca atgtctccag atcaaccaca gaggatttcc cgctcaggct gctgtcggct 300
gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtt acgtcgggaa caccggggag 360
ctgttttttg gagaaggctc taggctgacc gtactggagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatacgc tctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
gacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acccgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagacggct ctcctaaggc aaaaccgacg accacccctg cccccaggcc tcctactccc 840
gccccgacga ttgccagcca accgttaagt ttaagaccgg aagcatgtag accggcagct 900
ggtggggctg ttcatacacg tggcttagat tttgcgccta ggaagatcga ggtaatgtac 960
ccaccgccct atcttgataa cgaaaaatct aacggtacaa taattcacgt caagggcaag 1020
catttgtgcc cttccccgtt gttcccgggc ccaagcaaac cgttctgggt tctcgtcgtc 1080
gtgggaggtg tgttagcatg ttactctctc ttggttactg tcgctttcat aatcttttgg 1140
gtccgctcaa aacgctctcg cttgttacat tccgattata tgaatatgac acctaggaga 1200
cctggcccga ctaggaaaca ctatcaacct tacgcacctc ccagagattt tgctgcttac 1260
aggagtcggg tcaaattttc acgctccgct gatgctcctg cctatcaaca agggcaaaat 1320
caattgtaca atgaattgaa cttgggtaga agggaagaat atgacgtgct cgataaacgg 1380
agggggagag atccagaaat gggcggtaaa ccacggcgca aaaatccaca agagggattg 1440
tataacgagc tccaaaagga caaaatggca gaagcttatt cagaaatagg aatgaagggg 1500
gaaaggagac gaggtaaagg tcatgacgga ttgtatcaag gattgtcaac cgctactaaa 1560
gatacatatg atgctttgca tatgcaagct ttgcctccca gagccaagcg gtctgggtct 1620
ggggccacca acttcagcct gctgaagcag gccggcgacg tggaggagaa ccccggcccc 1680
atggagaccc tcttgggcct gcttatcctt tggctgcagc tgcaatgggt gagcagcaaa 1740
caggaggtga cgcagattcc tgcagctctg agtgtcccag aaggagaaaa cttggttctc 1800
aactgcagtt tcactgatag cgctatttac aacctccagt ggtttaggca ggaccctggg 1860
aaaggtctca catctctgtt gcttattcag tcaagtcaga gagagcaaac aagtggaaga 1920
cttaatgcct cgctggataa atcatcagga cgtagtactt tatacattgc agcttctcag 1980
cctggtgact cagccaccta cctctgtgct gtgaggcccc tgtacggagg aagctacata 2040
cctacatttg gaagaggaac cagccttatt gttcatccgt atatccagaa ccctgaccct 2100
gccgtgtacc agctgagaga ctctaaatcc agtgacaagt ctgtctgcct attcaccgat 2160
tttgattctc aaacaaatgt gtcacaaagt aaggattctg atgtgtatat cacagacaaa 2220
actgtgctag acatgaggtc tatggacttc aagagcaaca gtgctgtggc ctggagcaac 2280
aaatctgact ttgcatgtgc aaacgccttc aacaacagca ttattccaga agacaccttc 2340
ttccccagcc cagaaagttc cggctcccca aaatgtgata tctacatctg ggcgcccttg 2400
gccgggactt gtggggtcct tctcctgtca ctggttatca ccctttactg caaacggggc 2460
agaaagaaac tcctgtatat attcaaacaa ccatttatga gaccagtaca aactactcaa 2520
gaggaagatg gctgtagctg ccgatttcca gaagaagaag aaggaggatg tgaactgtaa 2580
<210> 64
<211> 612
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 64
Met Ser Ile Gly Leu Leu Cys Cys Ala Ala Leu Ser Leu Leu Trp Ala
1 5 10 15
Gly Pro Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Gln Val Leu
20 25 30
Lys Thr Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Ala Gln Asp Met Asn His
35 40 45
Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Arg Leu
50 55 60
Ile His Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Gln Gly Glu Val Pro
65 70 75 80
Asn Gly Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg
85 90 95
Leu Leu Ser Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser
100 105 110
Ser Tyr Val Gly Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser Arg
115 120 125
Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Lys Asn Val Phe Pro Pro Glu Val Ala
130 135 140
Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr
145 150 155 160
Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Tyr Pro Asp His Val Glu Leu Ser
165 170 175
Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro
180 185 190
Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Ala Leu
195 200 205
Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asp Pro Arg Asn
210 215 220
His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu
225 230 235 240
Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu
245 250 255
Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln
260 265 270
Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala
275 280 285
Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val
290 295 300
Lys Arg Lys Asp Ser Arg Gly Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly Ala Thr
305 310 315 320
Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val Glu Glu Asn Pro Gly
325 330 335
Pro Met Glu Thr Leu Leu Gly Leu Leu Ile Leu Trp Leu Gln Leu Gln
340 345 350
Trp Val Ser Ser Lys Gln Glu Val Thr Gln Ile Pro Ala Ala Leu Ser
355 360 365
Val Pro Glu Gly Glu Asn Leu Val Leu Asn Cys Ser Phe Thr Asp Ser
370 375 380
Ala Ile Tyr Asn Leu Gln Trp Phe Arg Gln Asp Pro Gly Lys Gly Leu
385 390 395 400
Thr Ser Leu Leu Leu Ile Gln Ser Ser Gln Arg Glu Gln Thr Ser Gly
405 410 415
Arg Leu Asn Ala Ser Leu Asp Lys Ser Ser Gly Arg Ser Thr Leu Tyr
420 425 430
Ile Ala Ala Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val
435 440 445
Arg Pro Leu Tyr Gly Gly Ser Tyr Ile Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr
450 455 460
Ser Leu Ile Val His Pro Tyr Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr
465 470 475 480
Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr
485 490 495
Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val
500 505 510
Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys
515 520 525
Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala
530 535 540
Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser
545 550 555 560
Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr
565 570 575
Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile
580 585 590
Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu
595 600 605
Trp Ser Ser Arg
610
<210> 65
<211> 1839
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 65
atgagcatcg gcctcctgtg ctgtgcagcc ttgtctctcc tgtgggcagg tccagtgaat 60
gctggtgtca ctcagacccc aaaattccag gtcctgaaga caggacagag catgacactg 120
cagtgtgccc aggatatgaa ccatgaatac atgtcctggt atcgacaaga cccaggcatg 180
gggctgaggc tgattcatta ctcagttggt gctggtatca ctgaccaagg agaagtcccc 240
aatggctaca atgtctccag atcaaccaca gaggatttcc cgctcaggct gctgtcggct 300
gctccctccc agacatctgt gtacttctgt gccagcagtt acgtcgggaa caccggggag 360
ctgttttttg gagaaggctc taggctgacc gtactggagg acctgaaaaa cgtgttccca 420
cccgaggtcg ctgtgtttga gccatcagaa gcagagatct cccacaccca aaaggccaca 480
ctggtgtgcc tggccacagg cttctacccc gaccacgtgg agctgagctg gtgggtgaat 540
gggaaggagg tgcacagtgg ggtcagcaca gacccgcagc ccctcaagga gcagcccgcc 600
ctcaatgact ccagatacgc tctgagcagc cgcctgaggg tctcggccac cttctggcag 660
gacccccgca accacttccg ctgtcaagtc cagttctacg ggctctcgga gaatgacgag 720
tggacccagg atagggccaa acccgtcacc cagatcgtca gcgccgaggc ctggggtaga 780
gcagactgtg gcttcacctc cgagtcttac cagcaagggg tcctgtctgc caccatcctc 840
tatgagatct tgctagggaa ggccaccttg tatgccgtgc tggtcagtgc cctcgtgctg 900
atggctatgg tcaagagaaa ggattccaga ggcgccaagc ggtctgggtc tggggccacc 960
aacttcagcc tgctgaagca ggccggcgac gtggaggaga accccggccc catggagacc 1020
ctcttgggcc tgcttatcct ttggctgcag ctgcaatggg tgagcagcaa acaggaggtg 1080
acgcagattc ctgcagctct gagtgtccca gaaggagaaa acttggttct caactgcagt 1140
ttcactgata gcgctattta caacctccag tggtttaggc aggaccctgg gaaaggtctc 1200
acatctctgt tgcttattca gtcaagtcag agagagcaaa caagtggaag acttaatgcc 1260
tcgctggata aatcatcagg acgtagtact ttatacattg cagcttctca gcctggtgac 1320
tcagccacct acctctgtgc tgtgaggccc ctgtacggag gaagctacat acctacattt 1380
ggaagaggaa ccagccttat tgttcatccg tatatccaga accctgaccc tgccgtgtac 1440
cagctgagag actctaaatc cagtgacaag tctgtctgcc tattcaccga ttttgattct 1500
caaacaaatg tgtcacaaag taaggattct gatgtgtata tcacagacaa aactgtgcta 1560
gacatgaggt ctatggactt caagagcaac agtgctgtgg cctggagcaa caaatctgac 1620
tttgcatgtg caaacgcctt caacaacagc attattccag aagacacctt cttccccagc 1680
ccagaaagtt cctgtgatgt caagctggtc gagaaaagct ttgaaacaga tacgaaccta 1740
aactttcaaa acctgtcagt gattgggttc cgaatcctcc tcctgaaagt ggccgggttt 1800
aatctgctca tgacgctgcg gctgtggtcc agccggtaa 1839
<210> 66
<211> 48
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 66
Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu
1 5 10 15
Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys
20 25 30
Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser Arg
35 40 45
<210> 67
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 67
Ala Lys Arg Ser Gly Ser Gly
1 5
<210> 68
<211> 49
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 68
Cys Gly Phe Thr Ser Glu Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr
1 5 10 15
Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu
20 25 30
Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Ser Arg
35 40 45
Gly
<210> 69
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 69
Gly Ser Pro Lys
1
<210> 70
<211> 2
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 70
Pro Arg
1
<210> 71
<211> 6
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 71
ctcgag 6
<210> 72
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 72
cagccagcgg ccgc 14
<210> 73
<211> 8
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 73
gcggccgc 8
Claims (33)
- (I) T 세포 수용체(TCR) 베타 사슬 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 세포외 도메인, 막통과 도메인, 및 세포질 도메인을 포함하는 제1 폴리펩티드 사슬, 및 (II) TCR 알파 사슬 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 세포외 도메인, 막통과 도메인, 및 세포질 도메인을 포함하는 제2 폴리펩티드 사슬을 포함하는 항원 수용체로서,
상기 TCR 베타 사슬 및 TCR 알파 사슬이 항원 결합 부위를 형성하고,
상기 제1 폴리펩티드 사슬 또는 제2 폴리펩티드 사슬의 세포질 도메인이
0, 1, 또는 2개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인 또는 이의 단편, 또는
0, 1, 또는 2개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인 또는 이의 단편, 또는
0, 1, 또는 2개 카피의 인간 CD3엡실론의 세포질 도메인 또는 이의 단편, 또는
0, 1, 또는 2개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인 또는 이의 단편을 포함하는, 항원 수용체. - 제1항에 있어서, 상기 제1 폴리펩티드 사슬이 막통과 도메인, 및 세포질 도메인 중 하나 이상에서 제2 폴리펩티드 사슬과 실질적으로 상이한, 항원 수용체.
- 제1항에 있어서, 1 또는 2개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인을 포함하는 항원 수용체.
- 제3항에 있어서, 1 또는 2개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하는 항원 수용체.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 1 또는 2개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인을 포함하는 항원 수용체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인만을 포함하는 항원 수용체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 1개 카피의 CD28의 막통과 도메인, 1개 카피의 CD8의 막통과 도메인, 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인만을 포함하는 항원 수용체.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 2개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 2개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 2개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하는 항원 수용체.
- 제8항에 있어서,
상기 제1 폴리펩티드 사슬의 세포질 도메인이 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하며,
상기 제2 폴리펩티드 사슬의 세포질 도메인이 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하는, 항원 수용체. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 제1 폴리펩티드 사슬이 1개 카피의 인간 CD28의 막통과 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하며,
상기 제2 폴리펩티드 사슬이 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인, 및 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인을 포함하는, 항원 수용체. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 제1 폴리펩티드 사슬이 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인, 1개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하며,
상기 제2 폴리펩티드 사슬이 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인, 1개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하는, 항원 수용체. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 제1 폴리펩티드 사슬이 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인, 2개 카피의 인간 CD28의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하며,
상기 제2 폴리펩티드 사슬이 1개 카피의 인간 CD8의 막통과 도메인, 2개 카피의 인간 4-1BB의 세포질 도메인, 및 1개 카피의 인간 CD3제타의 세포질 도메인을 포함하는, 항원 수용체. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 또는 제2 폴리펩티드 사슬의 막통과 도메인이 CD8의 막통과 도메인 및 CD28의 막통과 도메인으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 포함하는, 항원 수용체.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원 결합 부위가 MHC(HLA) 제한된 방식의 맥락에서 종양 항원, 또는 종양-관련 항원(TAA), 또는 바이러스 항원에 결합하거나, 세포외 도메인이, 세포 상에서 발현되는 경우, MHC(HLA) 제한된 방식의 맥락에서 종양 항원, 또는 TAA, 또는 바이러스 항원에 결합하는, 항원 수용체.
- 제14항에 있어서, 상기 종양 항원이 NY-ESO-1인, 항원 수용체.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에서 인용된 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬을 포함하는 융합 단백질로서, 상기 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬이 단백질 링커 서열 또는 자가-절단 펩티드 서열에 의해 연결되는, 융합 단백질.
- 제16항에 있어서, 상기 자가-절단 펩티드 서열이 P2A, E2A, F2A 또는 T2A 서열을 포함하는, 융합 단백질.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항원 수용체 또는 제16항 또는 제17항의 융합 단백질을 인코딩하는 단리된 핵산 또는 단리된 핵산들의 세트.
- 제18항에 있어서,
(I) 적어도 10 아미노산 길이의 제1 폴리펩티드 절편을 함유하는 제1 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 제1 핵산 서열 및
(II) 적어도 10 아미노산 길이의 제2 폴리펩티드 절편을 함유하는 제2 폴리펩티드 사슬을 인코딩하는 제2 핵산 서열을 포함하며,
상기 제1 폴리펩티드 절편이 제2 폴리펩티드 절편과 적어도 90% 동일하고,
상기 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열이 제1 폴리펩티드 절편 및 제2 폴리펩티드 절편에서 동일한 아미노산 잔기를 인코딩하는 코돈 내에 적어도 하나의 동일하지 않은 코돈을 함유하는, 단리된 핵산 또는 단리된 핵산들의 세트. - 제19항에 있어서, (a) 상기 제1 폴리펩티드 사슬 및 제2 폴리펩티드 사슬이 10 아미노산 길이 초과의 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하며; (b) 상기 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열이 제1 및 제2 핵산 서열의 동일한 폴리펩티드 서열을 인코딩하는 코돈 내에 적어도 하나의 동일하지 않은 코돈을 함유하는, 단리된 핵산 또는 핵산들.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 적어도 2%의 코돈이 동일하지 않은, 단리된 핵산 또는 핵산들.
- 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열이 코돈 내에서 98% 미만 동일한, 단리된 핵산 또는 핵산들.
- 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열이 하기로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상을 인코딩하는 코돈 내에 적어도 하나의 동일하지 않은 코돈을 함유하는, 단리된 핵산 또는 핵산들:
(a) TCR 베타 사슬 또는 이의 항원-결합 단편,
(b) TCR 알파 사슬 또는 이의 항원-결합 단편,
(c) 인간 CD8의 막통과 도메인,
(d) 인간 CD28의 막통과 도메인,
(e) 인간 CD3제타의 세포질 도메인 또는 이의 단편,
(f) 인간 CD3엡실론의 세포질 도메인 또는 이의 단편,
(g) 인간 CD28의 세포질 도메인 또는 이의 단편, 및
(h) 인간 4-1BB의 세포질 도메인 또는 이의 단편. - 제23항에 있어서, 상기 단리된 핵산이 서열 번호 9, 64, 10, 11, 및 32~41로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 인코딩하는 단리된 핵산 또는 핵산들.
- 제24항에 있어서, 상기 단리된 핵산이 서열 번호 12, 65, 13, 14, 및 54~63으로 구성되는 군으로부터 선택되는 서열을 포함하는 단리된 핵산 또는 핵산들.
- 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 핵산 서열 및 제2 핵산 서열이 내부 리보좀 진입 부위(IRES), IRES DNA 단편을 포함하는 핵산 서열을 통해 연결되는, 단리된 핵산.
- 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항의 단리된 핵산 또는 핵산들을 포함하는 벡터.
- 제27항에 있어서, 상기 벡터가 발현 벡터인 벡터.
- 제28항에 있어서, 상기 벡터가 바이러스 벡터인 벡터.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항원 수용체, 또는 제16항 또는 제17항의 융합 단백질, 또는 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항의 단리된 핵산 또는 핵산들, 또는 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항의 벡터를 포함하는 세포.
- 제30항에 있어서, 상기 세포가 T 세포인 세포.
- (i) 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항의 단리된 핵산, 또는 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항의 벡터, 또는 제30항 또는 제31항의 세포, 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 종양, 또는 바이러스 감염 질환을 치료하는 방법으로서, 치료를 필요로 하는 대상체에 제32항의 유효량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962877331P | 2019-07-23 | 2019-07-23 | |
| US62/877,331 | 2019-07-23 | ||
| US202063044059P | 2020-06-25 | 2020-06-25 | |
| US63/044,059 | 2020-06-25 | ||
| PCT/US2020/043072 WO2021016353A1 (en) | 2019-07-23 | 2020-07-22 | Composition and method for adoptive immunotherapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20220038399A true KR20220038399A (ko) | 2022-03-28 |
Family
ID=74194001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227005308A KR20220038399A (ko) | 2019-07-23 | 2020-07-22 | 차용 면역치료법을 위한 조성물 및 방법 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220267405A1 (ko) |
| EP (1) | EP4003374A4 (ko) |
| JP (1) | JP2022542051A (ko) |
| KR (1) | KR20220038399A (ko) |
| CN (1) | CN112839665A (ko) |
| AU (2) | AU2020316429B2 (ko) |
| CA (1) | CA3145223A1 (ko) |
| IL (1) | IL289915A (ko) |
| WO (1) | WO2021016353A1 (ko) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2022241765A1 (en) * | 2021-03-24 | 2023-11-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Bicistronic chimeric antigen receptors designed to reduce retroviral recombination and uses thereof |
| AU2022315301A1 (en) * | 2021-07-23 | 2024-02-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Cd3-expressing natural killer cells with enhanced function for adoptive immunotherapy |
| CN117625480B (zh) * | 2023-11-30 | 2024-05-31 | 吉林农业大学 | 一株粪肠球菌及其在抗猪轮状病方面的应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050113564A1 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-26 | St. Jude Children's Research Hospital | Chimeric receptors with 4-1BB stimulatory signaling domain |
| LT2884999T (lt) * | 2012-08-20 | 2021-04-12 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Ląstelinės imunoterapijos būdas ir kompozicijos |
| CA2961636A1 (en) * | 2014-09-17 | 2016-03-24 | Boris ENGELS | Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy |
| EP3095792A1 (en) * | 2015-05-19 | 2016-11-23 | Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München | T cell receptor with specificity for myeloperoxidase peptide and uses thereof |
| EP3347374A1 (en) * | 2015-09-09 | 2018-07-18 | Immune Design Corp. | Ny-eso-1 specific tcrs and methods of use thereof |
| CN105131126B (zh) * | 2015-10-10 | 2019-02-01 | 北京康爱瑞浩细胞技术有限公司 | 用于治疗恶性肿瘤的嵌合抗原受体及其制备方法与应用 |
| WO2017100428A1 (en) * | 2015-12-09 | 2017-06-15 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Immune cell compositions and methods of using same |
| GB201616238D0 (en) * | 2016-09-23 | 2016-11-09 | Adaptimmune Ltd | Modified T cells |
| CN109689686B (zh) * | 2016-10-07 | 2020-08-25 | T细胞受体治疗公司 | 使用融合蛋白进行t细胞受体重编程的组合物和方法 |
| WO2018191490A1 (en) * | 2017-04-13 | 2018-10-18 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of gene editing to generate universal tcr re-directed t cells for adoptive immunotherapy |
| CA3060443A1 (en) * | 2017-04-19 | 2018-10-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immune cells expressing engineered antigen receptors |
| NL2021789B1 (en) * | 2018-10-10 | 2020-05-14 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Binding proteins specific for HA-1H and uses thereof |
-
2020
- 2020-07-22 WO PCT/US2020/043072 patent/WO2021016353A1/en unknown
- 2020-07-22 CN CN202080005476.8A patent/CN112839665A/zh active Pending
- 2020-07-22 US US17/628,032 patent/US20220267405A1/en active Pending
- 2020-07-22 KR KR1020227005308A patent/KR20220038399A/ko unknown
- 2020-07-22 CA CA3145223A patent/CA3145223A1/en active Pending
- 2020-07-22 JP JP2022504065A patent/JP2022542051A/ja active Pending
- 2020-07-22 EP EP20844833.2A patent/EP4003374A4/en active Pending
- 2020-07-22 AU AU2020316429A patent/AU2020316429B2/en active Active
-
2022
- 2022-01-17 IL IL289915A patent/IL289915A/en unknown
- 2022-04-05 AU AU2022202263A patent/AU2022202263A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2022542051A (ja) | 2022-09-29 |
| CA3145223A1 (en) | 2021-01-28 |
| AU2020316429B2 (en) | 2022-01-06 |
| EP4003374A1 (en) | 2022-06-01 |
| US20220267405A1 (en) | 2022-08-25 |
| EP4003374A4 (en) | 2023-08-30 |
| CN112839665A (zh) | 2021-05-25 |
| AU2020316429A1 (en) | 2021-03-11 |
| AU2022202263A1 (en) | 2022-04-21 |
| IL289915A (en) | 2022-03-01 |
| WO2021016353A1 (en) | 2021-01-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11041012B2 (en) | Universal immune receptor expressed by T cells for the targeting of diverse and multiple antigens | |
| US20210277114A1 (en) | Car based immunotherapy | |
| JP7291396B2 (ja) | 融合タンパク質を用いたｔｃｒの再プログラミングのための組成物及び方法 | |
| KR102546296B1 (ko) | 변형된 t 세포에서 유전자 발현의 변경 및 그의 용도 | |
| WO2017190100A1 (en) | Nucleic acid constructs for co-expression of chimeric antigen receptor and transcription factor, cells containing and therapeutic use thereof | |
| CN115058395A (zh) | 嵌合抗原受体(car)、组合物及其使用方法 | |
| CN113423726A (zh) | 为过继细胞治疗提供靶向共刺激的受体 | |
| WO2017044661A1 (en) | Ny-eso-1 specific tcrs and methods of use thereof | |
| KR20140127816A (ko) | 암의 치료에 유용한 t 세포의 지속성 집단을 생성시키기 위한 조성물 및 방법 | |
| WO2017112784A1 (en) | Spycatcher and spytag: universal immune receptors for t cells | |
| KR20180039068A (ko) | 키메라 항원 수용체(car) 요법을 위한 t-세포 공급원으로서의 골수 침윤 림프구(mil) | |
| WO2014055442A2 (en) | Compositions and methods for targeting stromal cells for the treatment of cancer | |
| CN111836827B (zh) | 包含nkg2d结构域的多特异性嵌合受体和其使用方法 | |
| KR20220038399A (ko) | 차용 면역치료법을 위한 조성물 및 방법 | |
| KR20210021593A (ko) | 다양한 구조 최적화를 갖는 t 세포-항원 커플러 | |
| CN114746438A (zh) | 通过靶向成纤维细胞激活蛋白(fap)使肿瘤组织破裂 | |
| CN115551893A (zh) | 靶向自然杀伤细胞的嵌合抗原受体(car) | |
| JP2021500875A (ja) | キメラ抗原受容体 | |
| US20230103327A1 (en) | Quantitative control of activity of engineered cells expressing spycatcher and spytag universal immune receptors | |
| EP4121518A1 (en) | Engineered cell compositions and methods of use thereof | |
| CN117645670A (zh) | 一种新型嵌合抗原受体及其用途 | |
| JP2022554349A (ja) | Ｈｌａ拘束性ｈｏｒｍａｄ１ ｔ細胞受容体およびその使用 | |
| Alatzoglou | Development and characterization of an activation dependent eGFP reporter system in chimeric antigen receptor bearing T cells |