KR20220038344A - 통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법 - Google Patents

통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법 Download PDF

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제라드 마레크
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Abstract

화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증과 관련된 수면 장애 치료를 필요로 하는 환자의 통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다. a) 통증과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 식별하는 단계; 및 b) 화학식(Ⅰ) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단계 a)에서 식별된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증과 관련된 수면 장애 치료를 필요로 하는 환자의 통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다. a) 통증과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 선택하는 단계; 및 b) 화학식(Ⅰ) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단계 a)에서 식별된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증과 관련된 수면 장애 치료를 필요로 하는 환자의 통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다. 일부 실시형태에서, 수면 장애는 수면에 들기 어려움; 수면 불안; 안정의 어려움; 수면 유지의 어려움; 숙면의 정도; 아침에 일어날 때 편안한 정도; 하루를 시작하는 데 어려움; 및 전날 밤 동안 충분한 수면을 가진 정도로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 수면 장애는 섬유근육통, 신경성 동통, 퇴행성 관절염 및 내장 통증으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 보다 특정 실시형태에서, 내장 통증은 IBS 관련 통증 및 방광통으로 구성된 군으로부터 선택된다.

Description

통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2019년 7월 23일자로 출원된 미국 임시 출원 제62/877,573호의 우선권을 주장하며, 이는 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
발명의 분야
본 개시내용은 통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 일부 실시형태에서 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
아편유사제로 유발된 과다 복용(펜타닐 및 다른 아편유사제)으로 인한 사망의 급격한 증가는 장기간에 걸친 중독을 끝내도록 돕는(HEAL: helping to end addiction over the long-term) NIH의 계획을 포함하여 이 사태에 대한 수 많은 대응책이 시행되도록 하였다(Volkow 및 Collins, 2017; Collins 등, 2018). HEAL 계획의 두 가지 매우 중요한 요소는 아편유사제 사용 장애에 대한 치료(과다 복용-전환 중재 포함)를 개선하고, 통증 관리를 향상시키는 것이다. 만성 통증을 가진 단지 소수의 환자만이 아편유사제에 중독되기는 하지만, 통증 관리를 위한 아편유사제 처방은 환자를 중독, 과다 복용 및 사망에 대한 위험에 크게 노출되도록 한다(NIH, 2017). 따라서, 만성 통증 신드롬을 위한 신규한 비(非)-아편유사제 치료를 위한 개발이 현재 진행 중인 아편유사제 사태를 방지하는 데 하나의 중요한 방향이다.
섬유근육통은 미국에서 일반 인구의 약 2.2%에서 발생한다(Queiroz, 2013). 이는 만성적인 전신 통증을 특징으로 하고, 종종 피로 및 수면 장애가 발생한다(Wolfe 등, 1990; Wolfe 등, 2010a; Wolfe 등, 2011). 미국 식품 의약국(FDA)은 섬유근육통의 치료를 위해 세 가지의 약물을 허가하였다: 프레가발린, 둘록세틴 및 밀나시프란. 프레가발린은 알파-2-델타 칼슘 통로 리간드이고; 둘록세틴 및 밀나시프란은 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수 저해제이다(Arnold 등, 2012). 이들 약물의 허가에도 불구하고, 수 많은 아편유사진통제가 그들의 섬유근육통에 대한 효능 증거가 없음에도 불구하고 지속적으로 사용되고 있다.
현재 진행 중인 미국 내 아편유사제 사태를 고려할 때, 섬유근육통 및 다른 유형의 통증과 관련된 장애 또는 상태의 치료를 위한 비-아편유사제 치료가 바람직할 것이다.
요약
화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증과 관련된 수면 장애 치료를 필요로 하는 환자의 통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
a) 통증과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 식별 및/또는 선택하는 단계; 및
b) 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증과 관련된 수면 장애 치료를 필요로 하는 환자의 통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증과 관련된 수면 장애를 가진 환자를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
a) 통증과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 식별 및/또는 선택하는 단계; 및
b) 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단계 a)에서 식별된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
일부 실시형태에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 추가로 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 포함된다. 따라서, 본원의 방법의 일부 실시형태에서는, 투여 단계에서 환자는 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물이 투여된다.
도 1은 이중 맹검식 치료 기간 및 추적 조사 기간 동안 평균 일일 평균 통증 점수에서의 기준선으로부터 변화를 도시한다(모든 분석 대상자군).
도 2는 FIQR 전체에서의 이중 맹검식 치료 기간 및 추적 조사 기간 동안 기준선으로부터의 변화를 도시한다(모든 분석 대상자군).
도 3a는 FIQR 하위 척도(모든 분석 대상자군)-증상 하위 척도에서의 이중 맹검식 치료 기간 및 추적 조사 기간 동안 기준선으로부터의 변화를 도시한다.
도 3b는 FIQR 하위 척도(모든 분석 대상자군)-전반적인 영향 척도에서의 이중 맹검식 치료 기간 및 추적 조사 기간 동안 기준선으로부터의 변화를 도시한다.
도 3c는 FIQR 하위 척도(모든 분석 대상자군)-기능 하위 척도에서의 이중 맹검식 치료 기간 및 추적 조사 기간 동안 기준선으로부터의 변화를 도시한다.
도 4a는 평균 일일 평균 FMSD 항목 1: 수면에 들기 어려움(모든 분석 대상자군)의 이중 맹검식 치료 기간 및 추적 조사 기간 동안 기준선으로부터의 변화를 도시한다.
도 4b는 평균 일일 평균 FMSD 항목 2: 수면 불안(모든 분석 대상자군)의 이중 맹검식 치료 기간 및 추적 조사 기간 동안 기준선으로부터의 변화를 도시한다.
도 5는 FMSD 항목 1(수면에 들기 어려움)의 시간에 걸친 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 도시한다.
도 6은 FMSD 항목 2(수면 불안)의 시간에 걸친 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 도시한다.
도 7은 FMSD 항목 3(안정의 어려움)의 시간에 걸친 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 도시한다.
도 8은 FMSD 항목 4(수면 유지의 어려움)의 시간에 걸친 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 도시한다.
도 9는 FMSD 항목 5(숙면의 정도)의 시간에 걸친 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 도시한다.
도 10은 FMSD 항목 6(아침에 일어날 때 편안한 정도)의 시간에 걸친 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 도시한다.
도 11은 FMSD 항목 7(하루를 시작하는 데 어려움)의 시간에 걸친 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 도시한다.
도 12는 FMSD 항목 8(전날 밤 동안 충분한 수면을 가진 정도)의 시간에 걸친 기준선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 도시한다.
정의
“화학식(Ⅰ)의 화합물”은 하기 화학식을 갖는 화합물이다:
Figure pct00001
“화학식(Ⅰ)의 화합물”에 대한 설명은 본원의 명세서 및 도면 1 내지 12에서 “화합물 1”에 대한 설명과 상호 교환적으로 사용된다.
화학식(Ⅰ)의 화합물은 비-아편유사제 약제이고, 비정상적인 신경 발화를 역전시키는 KCa3.1의 칼륨 이온 통로 개방제이다. 생리학적으로, KCa3.1은 세포의 민감도를 조절하는 것으로 여겨지기 때문에 비정상적인 신경 자극과 관련된 질병에서 KCa3.1 통로를 잠재적인 치료 대상으로 만든다. 화학식(Ⅰ)의 화합물은 낮은 고의적인 뇌 침투를 입증하며, 비임상적 연구에서 허용 가능한 독물학적 프로파일뿐만 아니라 허용 가능한 흡수, 분포, 대사 및 배설(ADME) 프로파일을 모두 가졌다.
화학식(Ⅰ)의 화합물은 예를 들어 미국 특허 제8,981,119호 및 제9,399,038호에 개시되며, 이는 각각 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
본원에 기재된 일부 실시형태에서, 화학식 Ⅰ의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 제시된 하이드로브로마이드 염이다:
Figure pct00002
용어 “투여” 또는 “투여하는”은 화합물 또는 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 투여량을 환자에게 제공하는 방법을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 환자는 인간이다. 일부 실시형태에서, 환자는 비(非)-인간 포유동물이다. 본 발명에 따른 조성물은 고체 투여 형태, 예를 들어 캡슐, 정제 및 분말 또는 액체 투여 형태, 예를 들어 엘릭서(elixir), 시럽 및 현탁액으로 경구적으로 투여될 수 있다. 또한, 치료제를 함유하는 조성물은 살균 액체 투여 형태로 비(非)경구적으로, 고체, 액체 또는 에어로졸 형태를 통해 점막을 통한 전달에 의해 또는 패치 매카니즘, 크림, 로션 또는 연고를 통해 경피적으로 투여될 수 있다. 점막을 통한 투여의 다양한 유형은 호흡기 점막 투여, 코 점막 투여, 경구 점막(예를 들어, 혀밑 및 구강)을 통한 투여 및 직장 점막을 통한 투여를 포함한다.
용어 “치료하는”(또는 “치료하다” 또는 “치료)은 이의 장애 또는 상태 또는 증상을 완화, 약화 또는 호전시키거나, 추가적인 증상을 예방하거나, 증상의 근원적인 원인을 호전시키거나, 장애 또는 상태를 저해하거나, 예를 들어 장애 또는 상태의 진전을 억제하거나, 장애 또는 상태를 경감시키거나, 장애 또는 상태의 회귀를 유발하거나, 장애 또는 상태에 의해 유발된 상태를 경감시키거나, 장애 또는 상태의 증상을 치료적으로 정지시키는 것을 지칭한다. 예를 들어, 장애와 관련된 용어 “치료하는”는 특정 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 중증도의 감소를 포함할 수 있다.
일부 실시에서, 본원에 사용된 바와 같은 용어 “치료하는”은 수면 장애의 원하지 않는 증상 또는 수명 장애의 발생이 개선되거나 호전되는 것을 지칭한다. 일부 실시에서, 치료는 수면 장애 증상의 중증도를 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40% 또는 적어도 50%까지 감소시킨다. 일부 실시에서, 치료는 수면 장애의 발생을 적어도 15, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40% 또는 적어도 50%까지 감소시킨다. 일부 실시에서, 수면 장애 증상의 중증도 감소는 주관적인 환자 피드백에 의해 측정된다. 일부 실시에서, 수면 장애 증상의 중증도 감소는 객관적인 측정에 의해 측정된다. 일부 실시에서, 수면 장애 증상의 중증도 감소는 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 임상 점수 값에서의 변화를 결정하는 것에 의해 측정된다.
본원에 사용된 바, “환자”는 진단, 예후 또는 치료를 원하는 임의의 대상, 특히 포유동물 대상, 예를 들어 인간을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 환자는 통증에 대해 치료되고 있는 환자이다. 일부 보다 특정 실시형태에서, 환자는 증상에 대해 아편유사제로 치료되고 있는 환자이다. 일부 실시형태에서, 환자는 수면 장애를 겪는, 통증에 대해 치료되고 있는 환자이다. 일부 보다 특정 실시형태에서, 환자는 수면 장애를 겪는, 통증에 대해 아편유사제로 치료되고 있는 환자이다.
용어 “치료 요법” 및 “투여 요법”은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여의 시기 및 투여량을 지칭하기 위해 상호 교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 바, 통증과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 식별 및/또는 선택하는 단계는 환자를 식별하는 단계; 환자를 선택하는 단계; 또는 환자를 식별 및 선택하는 둘 모두의 단계를 지칭한다. 통증과 관련된 수명 장애를 치료하는 방법의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자를 식별하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자를 선택하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자를 식별 및 선택하는 단계를 포함한다.
“통증과 관련된” 수면 장애 또는 장애에 대한 언급은 통증 또는 통증 장애와 관련된 수면 장애 또는 장애를 의미한다. 통증 장애의 예는 섬유근육통, 신경성 동통, 퇴행성 관절염 및 내장 통증, 예를 들어 IBS 관련 통증 및 방광통이다.
본원에서 “약”의 값 또는 매개변수에 대한 언급은 그 값 또는 매개변수에 관련된 실시형태를 포함한다. 예를 들어, “약 X”는 “X”의 개시내용을 포함한다. 달리 특정되지 않는 한, 용어 “약”은 변수의 지시된 값 및 지시된 값의 실험적 오차 내에 있거나 지시된 값의 초과인지와 상관없이 지시된 값의 10% 내에 있는 변수의 모든 값을 지칭한다. 용어 “약”이 기간(년, 월, 주, 일 등)의 문맥에서 사용되는 경우, 용어 “약”은 기간에 다음 하위 기간의 하나의 양을 더하거나 뺀 것(예를 들어, 약 1년은 11 내지 13개월을 의미; 약 6월은 6월에서 1주를 더하거나 뺀 것을 의미; 약 1주는 6 내지 8일을 의미 등) 또는 지시된 값의 초과인지와 상관없이 지시된 값의 10% 내에 있는 것을 의미한다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증과 관련된 수면 장애 치료를 필요로 하는 환자의 통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
a) 통증과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 식별하는 단계; 및
b) 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단계 a)에서 식별된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증과 관련된 수면 장애 치료를 필요로 하는 환자의 통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
a) 통증과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 선택하는 단계; 및
b) 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단계 a)에서 식별된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증과 관련된 수면 장애 치료를 필요로 하는 환자의 통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
a) 통증과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 식별하는 단계; 및
b) 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단계 a)에서 식별된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
a) 통증과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 선택하는 단계; 및
b) 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단계 a)에서 식별된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
일부 보다 특정 실시형태에서, 본원에 제공된 바와 같은 방법은 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 하루에 두 번, 매일, 격일, 일주일에 세 번, 일주일에 두 번, 매주, 격주, 한 달에 두 번 또는 매달 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 매일 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 투여되는 양은 일정 기간에 걸쳐 보다 낮은 투여량에서 보다 높은 투여량으로 적정된다. 일부 실시형태에서, 투여되는 양은 일정 기간에 걸쳐 보다 높은 투여량에서 보다 낮은 투여량으로 적정된다.
일부 보다 특정 실시형태에서, 본원에 제공된 바와 같은 방법은 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 일정 기간에 걸쳐 투여하는 단계를 포함한다. 일정 기간은 예를 들어 하기 중 하나 이상을 기초로 할 수 있다: 환자의 질병 단계, 환자의 무게 및 성별, 환자의 나이, 임상 시험 가이드라인 및 적용 가능한 경우 허가된 약물 라벨 정보. 일부 실시형태에서, 적합한 기간은 1주 내지 2년, 예를 들어 1주, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 12주, 3개월, 24주, 6개월, 12개월, 18개월 또는 2년 또는 이들 사이의 임의의 값일 수 있다. 다른 실시형태에서, 적합한 기간은 1개월 내지 10년, 예를 들어 1개월, 6개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 8년, 9년 또는 10년 또는 이들 사이의 임의의 값일 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 치료적으로 유효량으로 투여된다. 본원에 개시된 화합물과 관련된 용어 “치료적으로 유효량”은 소기의 치료 효과를 획득하는 데 충분한 양이다. 일부 실시형태에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 수면 또는 수면 장애의 하나 이상의 증상을 개선하는 데 치료적으로 유효량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 하루에 약 5 mg 내지 약 45 mg, 예를 들어 하루에 약 5 mg, 하루에 약 10 mg, 하루에 약 15 mg, 하루에 약 20 mg, 하루에 약 25 mg, 하루에 약 30 mg, 하루에 약 35 mg, 하루에 약 40 mg 또는 하루에 약 45 mg과 같은 양으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 데 유효한 양으로 투여되고, 그 양은 통증을 치료하는 데는 유효하지 않다.
본원에 사용된 바, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 양은 통증을 치료하는 데 유효하지 않고, 그 양은 통증의 수치식 평가 척도(“NRS”)에서 기준선으로부터 30% 초과, 40% 초과 또는 50% 초과의 감소를 제공한다. 대안적으로, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 양은 통증 NRS를 1.9점 이하, 예를 들어 1.8점 이하, 예를 들어 1.7점 이하, 예를 들어 1.6점 이하, 예를 들어 1.5점 이하까지 감소시키는 양으로 투여될 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 화합물의 양은 하나 이상의 투여량, 예를 들어 하루에 총량이 소기의 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 하루에 15 mg의 양은 하루에 15 mg의 한 번의 투여량 또는 하루에 각각 7.5 mg의 두 번의 투여량 또는 하루에 각각 5 mg의 세 번의 투여량으로 투여될 수 있다. 투여량 또는 하루 투여량은 치료되는 장애 또는 상태의 중증도의 관찰 또는 측정을 기준으로 의사에게로의 상이한 임상적 방문 또는 방문에 따라 상이할 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 약 5 mg 내지 약 30 mg, 예를 들어 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg 또는 약 30 mg과 같은 투여량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 데 유효한 투여량으로 투여되고, 이 투여량은 통증을 치료하는 데는 유효하지 않다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시형태에서, 수면 장애는 수면 일기, 손목 액티그래피(wrist actigraphy) 또는 수면다원 검사를 사용하여 측정된다.
일부 실시형태에서, 수면 장애는 수면에 들기 어려움; 수면 불안; 안정의 어려움; 수면 유지의 어려움; 숙면의 정도; 아침에 일어날 때 편안한 정도; 하루를 시작하는 데 어려움; 및 전날 밤 동안 충분한 수면을 가진 정도로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 수면 장애는 수면 일기를 사용하여 측정되고, 수면 장애는 수면에 들기 어려움; 수면 불안; 안정의 어려움; 수면 유지의 어려움; 숙면의 정도; 아침에 일어날 때 편안한 정도; 하루를 시작하는 데 어려움; 및 전날 밤 동안 충분한 수면을 가진 정도로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 수면 장애는 손목 액티그래피 또는 수면다원 검사를 사용하여 측정되고, 수면 장애는 수면에 들기 어려움; 수면 불안; 수면 유지의 어려움; 숙면의 정도로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 수면 장애는 수면에 들기 어려운 것이다.
일부 실시형태에서, 수명 장애는 수면 불안이다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시형태에서, 상기 방법은 수면 장애 증상의 중증도를 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 수면 장애는 섬유근육통, 신경성 동통, 퇴행성 관절염 및 내장 통증으로 구성된 군으로부터 선택된 통증과 관련이 있다. 일부 보다 특정 실시형태에서, 내장 통증은 IBS 관련 통증 및 방광통으로 구성된 군으로부터 선택된다.
따라서, 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증과 관련된 수면 장애 치료를 필요로 하는 환자의 통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공되고, 상기 통증은 섬유근육통, 신경성 동통, 퇴행성 관절염 및 내장 통증, 예를 들어 IBS 관련 통증 및 방광통으로 구성된 군으로부터 선택된다.
a) 섬유근육통, 신경성 동통, 퇴행성 관절염 및 내장 통증, 예를 들어 IBS 관련 통증 및 방광통으로 구성된 군으로부터 선택된 통증과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 식별하는 단계; 및
b) 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단계 a)에서 식별된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증과 관련된 수면 장애 치료를 필요로 하는 환자의 통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공되고, 상기 통증은 섬유근육통, 신경성 동통, 퇴행성 관절염 및 내장 통증, 예를 들어 IBS 관련 통증 및 방광통으로 구성된 군으로부터 선택된다.
a) 섬유근육통, 신경성 동통, 퇴행성 관절염 및 내장 통증, 예를 들어 IBS 관련 통증 및 방광통으로 구성된 군으로부터 선택된 통증과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 선택하는 단계; 및
b) 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단계 a)에서 식별된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증과 관련된 수면 장애 치료를 필요로 하는 환자의 통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공되고, 상기 통증은 섬유근육통, 신경성 동통, 퇴행성 관절염 및 내장 통증, 예를 들어 IBS 관련 통증 및 방광통으로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 통증과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공되고, 상기 통증은 섬유근육통, 신경성 동통, 퇴행성 관절염 및 내장 통증, 예를 들어 IBS 관련 통증 및 방광통으로 구성된 군으로부터 선택된다.
a) 섬유근육통, 신경성 동통, 퇴행성 관절염 및 내장 통증, 예를 들어 IBS 관련 통증 및 방광통으로 구성된 군으로부터 선택된 통증과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 식별하는 단계; 및
b) 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단계 a)에서 식별된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
a) 섬유근육통, 신경성 동통, 퇴행성 관절염 및 내장 통증, 예를 들어 IBS 관련 통증 및 방광통으로 구성된 군으로부터 선택된 통증과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 선택하는 단계; 및
b) 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단계 a)에서 식별된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 섬유근육통과 관련된 수면 장애 치료를 필요로 하는 환자의 섬유근육통과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
a) 섬유근육통과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 식별하는 단계; 및
b) 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단계 a)에서 식별된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 섬유근육통과 관련된 수면 장애 치료를 필요로 하는 환자의 섬유근육통과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
a) 섬유근육통과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 선택하는 단계; 및
b) 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단계 a)에서 식별된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 섬유근육통과 관련된 수면 장애 치료를 필요로 하는 환자의 섬유근육통과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 섬유근육통과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
a) 섬유근육통과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 식별하는 단계; 및
b) 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단계 a)에서 식별된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
a) 섬유근육통과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 선택하는 단계; 및
b) 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단계 a)에서 식별된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 수면 보조제를 이전에 투여한 적이 있는 환자이다. 일부 실시형태에서, 수면 보조제는 비(非)-벤조디아조펜 진정 수면제(예를 들어, 졸피뎀, 자레프론, 에스조피클론 등), 벤조디아자펜류 수면 보조제(예를 들어, 테마제팜, 트리아졸람, 로라제팜, 플루나제팜, 쿠아제팜, 클로나제팜 등), 멜라토닌류 수면 보조제(예를 들어, 라멜테온, 멜라토닌 등), 진정 삼환계 항우울제(예를 들어, 아미트리프틸린, 도세핀, 노르트립틸린, 이미프라민 등), 저투여량의 항정신성 약물, 예를 들어 쿠에티아핀, 클로자핀 등, 수면 보조제로 사용되는 항우울제(예를 들어, 트라조돈, 미르트자핀 등), 이중 오렉신 수용체 길항제(예를 들어, 수보렉산트 등) 및/또는 진정 히스타민-1 수용체 길항제(예를 들어, 디펜하이드라민 등)일 수 있다.
본원에 개시된 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 수면 보조제, 예를 들어 비(非)-벤조디아조펜 진정 수면제(예를 들어, 졸피뎀, 자레프론, 에스조피클론 등), 벤조디아자펜류 수면 보조제(예를 들어, 테마제팜, 트리아졸람, 로라제팜, 플루나제팜, 쿠아제팜, 클로나제팜 등), 멜라토닌류 수면 보조제(예를 들어, 라멜테온, 멜라토닌 등), 진정 삼환계 항우울제(예를 들어, 아미트리프틸린, 도세핀, 노르트립틸린, 이미프라민 등), 저투여량의 항정신성 약물, 예를 들어 쿠에티아핀, 클로자핀 등, 수면 보조제로 사용되는 항우울제(예를 들어, 트라조돈, 미르트자핀 등), 이중 오렉신 수용체 길항제(예를 들어, 수보렉산트 등) 및/또는 진정 히스타민-1 수용체 길항제(예를 들어, 디펜하이드라민 등)의 치료가 금지된 환자이다.
본원의 방법의 일부 실시형태에서, 환자의 통증은 하기 중 하나 이상으로 치료되고 있는 통증이다:
(a) 가바펜티노이드(프레가발린, 가바펜틴 포함), 항우울제(둘록세틴, 벤라팍신, 밀나시프란, 삼환계 항우울제(아미트리프틸린 및 노르트립틸린으로부터 선택된 삼환계 항우울제 포함), 트라조돈, 네파조돈, 미르타자핀, 부프로피온으로부터 선택된 세로토닌 재흡수 저해제를 포함하는 세로토닌 재흡수 저해제 제외), 케타민, 에스케타민 및 다른 NMDA 수용체 차단 약물, GABAB 수용체 작용제(나트륨 옥시베이트, 바클로펜 포함), 아편유사제(모르핀, 펜타닐, 코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 하이드로모르폰, 트라마돌 포함), 셀레콕시브 및 멜록시캄, 사이클로벤자프린과 같은 근이완제, 칸나비스 및 칸나비노이드(THC 함유 칸나비노이드 포함), NSAIDS(아세트아미노펜 또는 아세트아미노펜-함유 제제, 이부프로펜, 나프록센 포함), 만성 비-마약성 진통제(카르디오프로피락시스에 대해서는 매일 325 mg 이하의 투여량의 아스피린 이외) 및 국소적 통증 약물(캡사이신 포함)로 구성된 군으로부터 선택된 (a) 진통제; 또는
전기 자극(척수 자극 또는 경피성 전기신경자극 포함), 침술, 신경차단술, 이온도입법, 레이저 치료, 압통점 주사, 건침 주입, 카이로프랙틱 치료, 운동 또는 물리 치료, 외과적 치료 및 바이오피드백으로 구성된 군으로부터 선택된 (b) 통증 완화 시술.
본원의 방법의 일부 실시형태에서, 환자는 하기 중 하나 이상으로 치료되고 있다:
(a) 가바펜티노이드(프레가발린, 가바펜틴 포함), 항우울제(둘록세틴, 벤라팍신, 밀나시프란, 삼환계 항우울제(아미트리프틸린 및 노르트립틸린으로부터 선택된 삼환계 항우울제 포함), 트라조돈, 네파조돈, 미르타자핀, 부프로피온으로부터 선택된 세로토닌 재흡수 저해제를 포함하는 세로토닌 재흡수 저해제 제외), 케타민, 에스케타민 및 다른 NMDA 수용체 차단 약물, GABAB 수용체 작용제(나트륨 옥시베이트, 바클로펜 포함), 아편유사제(모르핀, 펜타닐, 코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 하이드로모르폰, 트라마돌 포함), 셀레콕시브 및 멜록시캄, 사이클로벤자프린과 같은 근이완제, 칸나비스 및 칸나비노이드(THC 함유 칸나비노이드 포함), NSAIDS(아세트아미노펜 또는 아세트아미노펜-함유 제제, 이부프로펜, 나프록센 포함), 만성 비-마약성 진통제(카르디오프로피락시스에 대해서는 매일 325 mg 이하의 투여량의 아스피린 이외) 및 국소적 통증 약물(캡사이신 포함)로 구성된 군으로부터 선택된 (a) 진통제; 또는
전기 자극(척수 자극 또는 경피성 전기신경자극 포함), 침술, 신경차단술, 이온도입법, 레이저 치료, 압통점 주사, 건침 주입, 카이로프랙틱 치료, 운동 또는 물리 치료, 외과적 치료 및 바이오피드백으로 구성된 군으로부터 선택된 (b) 통증 완화 시술.
통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 방법의 용도를 위해 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 일부 실시형태에서 본원에 또한 제공된다.
통증과 관련된 수면 장애를 갖는 것으로 인식되었던 환자의 통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 방법의 용도를 위해 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 약물의 제조에의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
통증과 관련된 수면 장애를 갖는 것으로 인식되었던 환자의 통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 약물의 제조에의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 일부 실시형태에서 본원에 제공된다.
통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 방법의 용도를 위해 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 일부 실시형태에서 본원에 또한 제공되고, 상기 통증은 섬유근육통, 신경성 동통, 퇴행성 관절염 및 내장 통증, 예를 들어 IBS 관련 통증 및 방광통으로 구성된 군으로부터 선택된다.
통증과 관련된 수면 장애를 갖는 것으로 인식되었던 환자의 통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 방법의 용도를 위해 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 일부 실시형태에서 본원에 제공되고, 상기 통증은 섬유근육통, 신경성 동통, 퇴행성 관절염 및 내장 통증, 예를 들어 IBS 관련 통증 및 방광통으로 구성된 군으로부터 선택된다.
통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 약물의 제조에의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 일부 실시형태에서 본원에 제공되고, 상기 통증은 섬유근육통, 신경성 동통, 퇴행성 관절염 및 내장 통증, 예를 들어 IBS 관련 통증 및 방광통으로 구성된 군으로부터 선택된다.
통증과 관련된 수면 장애를 갖는 것으로 인식되었던 환자의 통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 약물의 제조에의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 일부 실시형태에서 본원에 제공되고, 상기 통증은 섬유근육통, 신경성 동통, 퇴행성 관절염 및 내장 통증, 예를 들어 IBS 관련 통증 및 방광통으로 구성된 군으로부터 선택된다.
통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 방법의 용도를 위해 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 일부 실시형태에서 본원에 또한 제공되고, 상기 수면 장애는 수면 일기, 손목 액티그래피 또는 수면다원 검사를 사용하여 측정된다.
통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 방법의 용도를 위해 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 일부 실시형태에서 본원에 또한 제공되고, 상기 수면 장애는 수면에 들기 어려움; 수면 불안; 안정의 어려움; 수면 유지의 어려움; 숙면의 정도; 아침에 일어날 때 편안한 정도; 하루를 시작하는 데 어려움; 및 전날 밤 동안 충분한 수면을 가진 정도로 구성된 군으로부터 선택된다.
통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 방법의 용도를 위해 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 일부 실시형태에서 본원에 제공되고, 상기 수면 장애는 수면 일기를 사용하여 측정되며, 상기 수면 장애는 수면에 들기 어려움; 수면 불안; 안정의 어려움; 수면 유지의 어려움; 숙면의 정도; 아침에 일어날 때 편안한 정도; 하루를 시작하는 데 어려움; 및 전날 밤 동안 충분한 수면을 가진 정도로 구성된 군으로부터 선택된다.
통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 방법의 용도를 위해 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 일부 실시형태에서 본원에 제공되고, 상기 수면 장애는 손목 액티그래피 또는 수면다원 검사를 사용하여 측정되며, 상기 수면 장애는 수면에 들기 어려움; 수면 불안; 수면 유지의 어려움; 숙면의 정도로 구성된 군으로부터 선택된다.
통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 방법의 용도를 위한 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 상기 수면 장애는 수면에 들기 어려운 것이다.
통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 방법의 용도를 위한 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 상기 수면 장애는 수면 불안이다.
통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 방법의 용도를 위한 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 일부 실시형태에서, 상기 수면 장애는 섬유근육통, 신경성 동통, 퇴행성 관절염 및 내장 통증으로 구성된 군으로부터 선택된 통증과 관련된다. 일부 보다 특정 실시형태에서, 내장 통증은 IBS 관련 통증 및 방광통으로 구성된 군으로부터 선택된다.
통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 약물 제조에의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 일부 실시형태에서 본원에 또한 제공되고, 상기 수면 장애는 수면 일기, 손목 액티그래피 또는 수면다원 검사를 사용하여 측정된다.
통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 약물 제조에의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 일부 실시형태에서 본원에 제공되고, 상기 수면 장애는 수면에 들기 어려움; 수면 불안; 안정의 어려움; 수면 유지의 어려움; 숙면의 정도; 아침에 일어날 때 편안한 정도; 하루를 시작하는 데 어려움; 및 전날 밤 동안 충분한 수면을 가진 정도로 구성된 군으로부터 선택된다.
통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 약물 제조에의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 일부 실시형태에서 본원에 제공되고, 상기 수면 장애는 수면 일기, 손목 액티그래피 또는 수면다원 검사를 사용하여 측정되며, 상기 수면 장애는 수면에 들기 어려움; 수면 불안; 안정의 어려움; 수면 유지의 어려움; 숙면의 정도; 아침에 일어날 때 편안한 정도; 하루를 시작하는 데 어려움; 및 전날 밤 동안 충분한 수면을 가진 정도로 구성된 군으로부터 선택된다.
통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 약물 제조에의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 일부 실시형태에서 본원에 제공되고, 상기 수면 장애는 손목 액티그래피 또는 수면다원 검사를 사용하여 측정되며, 상기 수면 장애는 수면에 들기 어려움; 수면 불안; 수면 유지의 어려움; 숙면의 정도로 구성된 군으로부터 선택된다.
통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 약물 제조에의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도의 일부 실시형태에서, 상기 수면 장애는 수면에 들기 어려운 것이다.
통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 약물 제조에의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도의 일부 실시형태에서, 상기 수면 장애는 수면 불안이다.
통증과 관련된 수면 장애를 치료하기 위한 약물 제조에의 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도의 일부 실시형태에서, 상기 수면 장애는 섬유근육통, 신경성 동통, 퇴행성 관절염 및 내장 통증으로 구성된 군으로부터 선택된 통증과 관련된다. 일부 보다 특정 실시형태에서, 내장 통증은 IBS 관련 통증 및 방광통으로 구성된 군으로부터 선택된다.
통증과 관련된 수면 장애의 중증도는 예를 들어 수면 장애와 관련된 임상 점수의 값을 측정하는 것에 의해 결정될 수 있다. 마찬가지로, 일부 실시형태에서, 통증과 관련된 수면 장애의 치료의 효능은 예를 들어 치료 후 수면 장애와 관련된 임상 점수의 값을 측정하는 것에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 치료 방법은 수면 장애와 관련된 환자의 임상 점수의 값을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 시점에서 임상 점수의 값이 투여 이전 또는 투여 시의 임상 점수의 값과 상이함을 결정하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 임상 점수는 하나 이상의 FMSD(섬유근육통 수면 일기) 항목에 대한 점수이다. FMSD(Kleinman 등, 2014)는 수면에 드는 것, 수면 유지 및 충분한 수면의 영역에 걸친 섬유근육통을 갖는 환자에 특정한 수면 장애를 평가하는 인증된 8-항목의 환자 기록 결과이다(Kleinman 등, 2014). 기상할 때마다 매일, 환자는 전날 밤에 걸친 그들의 수면의 질을 11점의 정수식 평가 척도(NRS)로 평가하였다. 각각의 항목은 “전혀 아님”에 해당하는 0부터 “극심하게”에 해당하는 10까지의 범위의 11점의 NRS 상에 평가된다.
FMSD 항목은 하기를 포함한다:
- 수면에 들기 어려움(측정에서 감소로 나타난 개선)
- 수면 불안(측정에서 감소로 나타난 개선)
- 안정의 어려움(측정에서 감소로 나타난 개선)
- 수면 유지의 어려움(측정에서 감소로 나타난 개선)
- 숙면의 정도(측정에서 증가로 나타난 개선)
- 아침에 일어날 때 편안한 정도(측정에서 증가로 나타난 개선)
- 하루를 시작하는 데 어려움(측정에서 감소로 나타난 개선)
- 전날 밤 동안 충분한 수면을 가진 정도(측정에서 증가로 나타난 개선)
따라서, 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 치료 방법은 환자에 대한 하나 이상의 FMSD 항목의 값을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 시점에서 FMSD 항목의 값이 투여 이전 또는 투여 시의 FMSD 항목의 값과 상이함을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 적어도 1주, 예를 들어 1주 내지 13주의 FMSD 항목의 값이 투여 이전 또는 투여 시의 FMSD 항목의 값과 상이함을 결정하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 두 개의 FMSD 항목 각각에 대해, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 시점에서 FMSD 항목의 값이 투여 이전 또는 투여 시의 FMSD 항목의 값과 상이함을 결정하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 두 개의 FMSD 항목 각각에 대해, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 적어도 1주, 예를 들어 1주 내지 13주의 FMSD 항목의 값이 투여 이전 또는 투여 시의 FMSD 항목의 값과 상이함을 결정하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, 상기 방법은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 적어도 1주, 예를 들어 1주 내지 13주의 FMSD 항목의 값이 투여 이전 또는 투여 시의 FMSD 항목의 값에 비해 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35% 또는 적어도 40%까지 증가하는 것을 결정하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, 상기 방법은 적어도 두 개의 FMSD 항목 각각에 대해, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 적어도 1주, 예를 들어 1주 내지 13주의 FMSD 항목의 값이 투여 이전 또는 투여 시의 FMSD 항목의 값에 비해 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35% 또는 적어도 40%까지 증가하는 것을 결정하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, 상기 방법은,
(a) 숙면의 정도, 아침에 일어날 때 편안한 정도 및 전날 밤 충분한 수면을 가진 정도로 구성된 군으로부터 선택된 FMSD 항목에 대해, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 적어도 1주, 예를 들어 1주 내지 13주의 FMSD 항목 값이 투여 이전 또는 투여 시의 FMSD 항목 값에 비해 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35% 또는 적어도 40%까지 증가하는 것; 및
(b) 수면에 들기 어려움, 수면 불안, 안정의 어려움, 수면 유지의 어려움 및 하루를 시작하는 데 어려움으로 구성된 군으로부터 선택된 FMSD 항목에 대해, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 적어도 1주, 예를 들어 1주 내지 13주의 FMSD 항목 값이 투여 이전 또는 투여 시의 FMSD 항목 값에 비해 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35% 또는 적어도 40%까지 감소하는 것을 결정하는 단계를 포함한다.
통증과 관련된 수면 장애의 중증도는 예를 들어 객관적인 임상적 생체지표(예를 들어, 액티그래피, 수면다원 검사 또는 기타 수면 연구)의 수준을 결정하는 것에 의해 결정될 수 있다.
실시예 1
2a상(phase 2a), 무작위, 이중 맹검식, 위약 조절, 병렬군 연구를 섬유근육통을 가진 환자에서 진통제 효능 및 화학식(Ⅰ)의 화합물의 안전성을 평가하기 위해 미국의 24군데 장소에서 수행하였다. 이 연구는 하기로 구성되었다: 휴약 기간 및 7일의 기준선 일기 치료 전 기간(baseline diary run-in); 1, 15, 29 및 57일에 장소 방문을 갖는 57일의 이중 맹검식 무작위 치료 기간; 및 2주 후 임상 방문 및 4주 후 전화로 구성된 4주의 추척 조사 기간을 포함하였던 최대 42일의 스크리닝 기간. 이 연구는 헬싱키 선언에 따라 수행하였고, 관련된 연구윤리심의위원회에 의해 승인되었다. 모든 참가자는 임의의 연구 절차 개시 전에 서면 사전 동의를 제공하였다.
18살 내지 80살의 남성 및 여성을 그들이 스크리닝에서 미국류마티스협회(ACR) 1990 및 2010의 섬유근육통 진단 기준에 충족되는 경우 시험에 포함하였다(Wolfe 등, 1990; Wolfe 등, 2010b). 섬유근육통에 대한 핵심 진단 기준은 1990 기준에 의해 정의되고(Wolfe 등, 1990), ACR이 더 새로운 기준을 공표했지만, 여전이 1990 버전이 임상 시험에서 일반적으로 이용된다. ACR 1990 기준을 충족시키기 위해서는, 환자가 적어도 3개월 동안 신체의 우측 및 좌측 상 통증, 허리 위아래 통증 및 중축 골격(경추, 앞 흉부, 흉추 또는 허리)의 통증의 존재로 정의되는 전신 통증을 가져야 했다(Wolfe 등, 1990). 그들은 또한 약 4 kg의 힘으로 수행된 수지 검사(digital palpation)에서 18개의 압통점 위치 중 적어도 11개에서 통증을 가져야 했다. ACR 2010 기준을 충족시키기 위해서는, 환자는 7 이상의 전신 통증 지수(WPI) 점수 및 5 이상의 증상 중증도(SS) 척도 점수 또는 3 내지 6의 WPI 점수 및 9 이상의 SS 척도 점수를 갖는 것이 필요하였다(Wolfe 등, 2010b). 증상은 적어도 3개월 동안 유사한 수준으로 존재해야 하고, 환자는 통증을 설명할 수 있는 임의의 다른 장애가 없어야 했다. 또한, 환자는 기준선 일기 치료 전 기간 동안 11점(0 내지 10)의 수치식 평가 척도(NRS)에서 4 내지 9의 평균 일일 평균 통증 점수(포괄적)와 함께 스크리닝에서 개정된 섬유근육통 영향 설문지(FIQR: fibromyalgia impact questionnaire revised) 통증 항목에서 4 이상의 통증 점수를 가져야 하고(Bennett 등, 2009), 평균 일일 평균 통증 점수에 대해 사전에 명시한 기준을 충족해야 했다.
치료
자격이 되는 환자는 대화형 응답 기술을 사용하여 1:1 무작위 추출되어 화학식(Ⅰ)의 경구 화합물 15 mg(5mg의 세 개의 캡슐) 또는 대조 위약 캡슐을 받고, 각각은 8주 동안 음식과 함께 또는 음식 없이 하루에 한 번 아침에 제공하였다.
종점(endpoint) 및 평가
통증에 대한 1차 효능 종점은 수치식 평가 척도(NRS; 1 내지 10 척도)에 의해 평가된 평균 일일 평균 통증 점수에서의 기준선에서 8주차까지의 변화였다. NRS는 환자에게 지난 24시간에 걸쳐 11점의 척도(0=무통증; 10=상상할 수 있을 만큼 심한 통증) 상에 그들의 일일 평균 통증을 기록하도록 요청하는 단일 질문으로 구성된 일반적인 통증 평가 수단이다. 환자는 일일 평균 통증 NRS 점수를 기록하고, 구조 약물 사용을 확보하기 위해 소형 e-일기를 사용하고; 이들 데이터를 자동적으로 중앙 데이터베이스에 전송하였다. 환자는 기준선 치료 전 기간부터 10주 동안 매일 저녁 마다 NRS를 완료하였다.
2차 효능 종점은 기준선에서 8주차 및 치료의 종료(EOT; 57일차)까지 NRS(0 내지 10 척도)에 의해 평가된 평균 일일 평균 통증 점수에서 30% 이상 또는 50% 이상의 감소를 획득한 환자의 수; 기준선에서 2주차, 4주차, 8주차 및 EOT까지 FIQR 기능, 증상 및 전반적인 영향 하위 척도에서의 변화; 2주차, 4주차, 8주차 및 EOT에서 전반적인 환자 변화 평가(Patient Global Impression of Change)(Rampakakis 등, 2015)에 의해 평가된 전반적인 개선을 포함하였다.
FIQR 및 PGIC와 같은 효능에 대한 설문지를 연구 방문 동안 완료하였다. FIQR은 일상 생활 활동, 전반적인 영향 및 증상 범위에 이르는 섬유근육통과 관련된 문제 및 치료에 대한 반응의 전체적인 스펙트럼을 획득한다(Bennett 등, 2009). 환자는 활동이 수행된 마지막 시간 또는 지난 7일의 회상 기간에 걸친 11점의 NRS 상의 각각의 질문에 대답하였다(활동이 7일의 회상 기간 내에 수행되지 않았던 경우에는, 물리적 기능 영역에 대해). PGIC는 기준선 대비 그들의 섬유근유통을 평가하기 위해 환자에게 질문하는 자기기입식 7점의 리커트 척도(Likert scale)이다(“매우 많이 개선”에서 “매우 많이 악화”까지)(Rampakakis 등, 2015).
수면 장애는 기준선에서 각각의 개별적인 주(1주차 내지 8주차)까지 및 기준선에서 EOT까지 매일의 섬유근육통 수면 일기(FMSD) 응답에서의 변화를 사용하여 탐색적 종점으로 평가하였다(Kleinman 등, 2014). FMSD는 수면에 드는 것, 수면 유지 및 충분한 수면의 영역에 걸쳐 섬유근육통을 가진 환자에게 특정한 수면 장애를 평가하는 인증된 8-항목의 환자 기록 결과이다(Kleinman 등, 2014). 기상하자 마자 매일, 환자는 그들의 소형 e-일기를 사용하여 11점의 NRS 상에 전날 밤에 걸친 그들의 수면의 질을 평가하였다. 각각의 항목을 “0-전혀 아님” 및 “10-극심하게”로 고정된 11점의 NRS 상에서 평가한다.
184명의 무작위 추출된 환자(98.9%)를 SAF 및 FAC에 포함하고, 173명의 환자(93.0%)를 계획서 순응 대상자군(per-protocoal set)에 포함하였다. 계획서 순응 대상자군으로부터 제외한 주요 이유는 현재, 치료되지 경증 또는 중증 주요 우울 장애/임의의 정신병 및/또는 양극성 장애 이력으로 인한 것이었다(n=8). 총 183명의 환자(n=93, 위약; n=90, 화학식(Ⅰ)의 화합물)를 추적 조사 기간에 포함하였다. 무작위 추출 전에 연구를 떠나는 주요 원인은 스크리닝 실패, 환자의 철회 및 '기타'였다. 총 156명의 환자(83.9%)가 계획된 이중 맹검식 치료 기간을 완료하고, 169명의 환자(90.3%)가 계획된 추적 조사 기간을 완료하며; 이중 맹검식 치료 기간 동안 철회 측면에서 치료군과 위약군 사이의 차이는 없었다.
치료군들은 또한 섬유근육통 관련 기준선 특징과 관련하여 유사하였다. 기준선의 일일 평균 통증 점수의 평균은 치료군 둘 모두에서 6.2이지만, 중증 기준선 평균 일일 평균 통증 점수(7 이상 내지 10)을 갖는 환자의 비율은 위약군에서보다 화학식(Ⅰ)의 화합물군에서 더 높았다(31.1% 대 22.3%). 섬유근육통 통증 및 다른 유형의 통증을 치료하는 데 사용된 사전 약물은 화학식(Ⅰ)의 화합물군 및 위약군에서 유사하였다.
효능 결과
화학식(Ⅰ)의 화합물 대 위약에 대한 기준선에서 8주차까지의 평균 일일 평균 통증 점수(1차 종점)에서 통계적으로 현저한 변화는 없었고, 화학식(Ⅰ)의 화합물에 우호적인 경향성만이 나타났다(-1.60 대 -1.26; 치료 차이 [SE]: -0.34 [0.25]: 양측의 90% CI: -0.76, 0.07; P=0.086). 유사한 결과를 민감도 및 계획서 순응 대상자군 분석 모두에서 획득하였다(데이터 미제시). 그러나, 위약과 비교하여 화학식(Ⅰ)의 화합물에 우호적인 통계적으로 현저한 치료 차이를 2주차, 6주차 및 7주차의 평균 일일 평균 통증 점수에서의 기준선으로부터의 변화에서 발견하였다(도 1).
평균 일일 평균 통증 점수의 응답자 분석 또는 PGIC에 의해 평가된 전반적인 환자의 개선에 대한 화학식(Ⅰ)의 화합물군과 위약군 사이의 통계적으로 현저한 차이는 없었다. 위약과 비교하여 화학식(Ⅰ)의 화합물에 우호적인 통계적으로 현저한 차이는 4주차에서의 FIQR의 증상 하위 척도(도 3a) 및 전반적인 영향 하위 척도(도 3b)에서 나타나지만(각각 LS 평균 차이: -3.73; P=0.039 및 LS 평균 차이: -1.34; P=0.018), FIQR 기능에서는 나타나지 않았다(LS 평균 차이: -2.97; P=0.103; 도 3c). 4주차에서 총 점수에서의 기준선으로부터의 감소는 통계적으로 현저한 차이가 존재하지만(LS 평균 차이: -4.14; P=0.033), 8주차에서 FIQR 총 점수에서의 기준선으로부터의 감소는 통계적으로 현저한 차이가 나타나지 않았다. 위약 대비 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대한 수치적 개선이 존재하지만, 기준선에서 8주차까지 FIQR 기능, 증상 하위 척도 또는 전반적인 영향 하위 척도의 감소(개선)에서는 통계적으로 현저한 차이가 없었다.
FIQR 총 점수에서의 기준선으로부터의 개선은 모든 시점에서 위약군과 비교하여 화학식(Ⅰ)의 화합물에서 수치적으로 더 높았다. 기준선에서 8주차까지 MMRM 분석의 감소(개선)에서는 화학식(Ⅰ)의 화합물과 위약 사이에 통계적으로 현저한 차이가 없지만(LS 평균 차이: -3.27; P=0.093), ANCOVA 분석에서, 기준선에서 8주차까지 FIQR 총 점수의 개선은 LOCF 귀속을 사용한 EOT(LS 평균 차이: -3.75; P=0.050) 및 mBOCF 귀속을 사용한 위약 대비 화학식(Ⅰ)의 화합물(LS 평균 차이: -4.10; P=0.036)에 대해서 통계적으로 현저하였다.
상기 기재된 통증 점수 대부분에서 관찰된 통계적으로 현저한 차이의 결여와는 대조적으로, 위약과 비교하여 화학식(Ⅰ)의 화합물에 우호적인 통계적으로 현저한 개선이 FMSD, 섬유근육통 수면 일기의 다수의 항목에서 나타났다. 도 1 내지 4를 참조하면, 도 1은 환자에게 지난 24시간에 걸쳐 11점 척도(0=무통증 내지 10=상상할 수 있을 만큼 심한 통상의 범위) 상에 그들의 일일 평균 통증을 기록하도록 요청하는 단일 질문으로 구성된 수치식 평가 척도(NRS)에 의해 평가된 평균 일일 평균 통증 점수를 도시한다. 이중 맹검 기간으로부터의 데이터는 LS 평균 ± 표준 오차로 나타내고; 추적 조사 기간으로부터의 데이터는 평균 ± 표준 오차로 나타낸다. 도면에서 별표(*)는 P<0.05의 값을 나타낸다.
도 2에서, FIQR 총 점수에서의 기준선으로부터의 변화가 도시된다. FIQR 총 점수는 세 개의 하위 척도 점수의 합을 나타낸다: 증상, 기능 및 전반적인 영향. 증상 하위 척도는 총 점수의 50%를 차지하고, 기능 하위 척도는 총 점수의 30%를 차지하며, 전반적인 영향 하위 척도는 총 점수의 20%를 차지한다. 이중 맹검 기간으로부터의 데이터는 LS 평균 ± 표준 오차로 나타내고; 추적 조사 기간으로부터의 데이터는 평균 ± 표준 오차로 나타낸다. 도면에서 별표(*)는 P<0.05의 값을 나타낸다.
도 3a, 3b 및 3c는 평균 FIQR 하위 척도 점수에서의 기준선으로부터의 변화를 도시한다: (A) 증상, (B) 기능 및 (C) 전반적인 영향이 도시된다. 각각의 하위 척도의 모든 질문을 0 내지 10의 범위의 11점의 수치 척도 상에 평가하고, 10이 가장 심한 것이다. 이중 맹검 기간으로부터의 데이터는 LS 평균 ± 표준 오차로 나타내고; 추적 조사 기간으로부터의 데이터는 평균 ± 표준 오차로 나타낸다. 도면에서 별표(*)는 P<0.05의 값을 나타낸다.
도 4a 는 FMSD 항목 1, 수면에 들기 어려움에서의 기준으로부터의 변화를 도시한다. 도 4a는 FMSD의 항목 2, 수면 불안에서의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다. 환자는 e-일기에서 “0-전혀 아님” 내지 “10-극심하게”의 범위의 11점의 수치식 평가 척도 상에 그들의 수면에 들기 어려움 또는 전날 밤에 걸친 수면 불안을 평가하였다. 이중 맹검 기간으로부터의 데이터는 LS 평균 ± 표준 오차로 나타내고; 추적 조사 기간으로부터의 데이터는 평균 ± 표준 오차로 나타낸다.
도면에서 별표(*)는 P<0.05의 값을 나타낸다.
(도 1 내지 4를 참조하면, 하기 약어가 사용된다: FIQR, 개정된 섬유근육통 영향 설문지; LS, 최소 자승; FMSD, 섬유근육통 수면 일기).
통계적으로 현저한 개선이 2주차(수면에 들기 어려움; P=0.032 [도 4a 참조])에서 시작하여, 3주차(수면 불안, P=0.013 [도 4b 참조]; 안정의 어려움, P=0.007; 및 수면 유지의 어려움, P=0.013) 및 6주차(숙면의 정도, P=0.035; 및 하루를 시작하는 데 어려움, P=0.040)에서 나타났다. 위약 대비 화학식(Ⅰ)의 화합물에 대한 통계적으로 현저한 개선이 8주차에서의 수면에 들기 어려움(P=0.018) 및 수면 불안(P=0.033) 및 EOT에서의 수면에 들기 어려움(P=0.008), 수면 불안(P=0.009) 및 하루를 시작하는 데 어려움(P=0.044)에서 나타났다.
도 5 내지 12는 하기 FMSD 항목에 대한 시간에 걸친 기준선으로부터의 변화의 추가적인 도표를 도시한다:
도 5: 잠들기 어려움;
도 6: 수면 불안;
도 7: 안정의 어려움;
도 8: 수면 유지의 어려움;
도 9: 숙면의 정도;
도 10: 아침에 일어날 때 편안한 정도;
도 11: 하루를 시작하는 데 어려움; 및
도 12: 전날 밤 동안 충분한 수면을 가진 정도.
도 5 내지 12 각각에서, 개별적인 FMSD 항목 점수는 0 내지 10의 범위이다. 도 5 내지 8 및 11의 경우, 음의 변화는 기준선으로부터의 개선을 나타낸다. 도 9, 10 및 12의 경우, 양의 변화는 기준선으로부터의 개선을 나타낸다. 모든 경우에서, 별표는 편측 검정을 사용한 0.05 수준에서의 통계적으로 현저한 값을 나타낸다.
하기 표는 FMSD 항목 점수에 대한 기준선에서 8주차 및 EOT(치료의 종료)까지의 변화를 제시하고 있다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
인용에 의한 포함
본원에 인용된 특허 문서 및 과학 문헌의 각각의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 인용되어 포함된다.
균등물
본 개시내용은 이의 사상 또는 필수적인 특징으로부터 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 실시될 수 있다. 그러므로, 전술한 실시형태는 본원에 기술된 개시내용을 제한하기 보다는 모든 면에서 예시적인 것으로 간주되어야 한다. 따라서, 본 개시내용의 범주는 전술한 설명에 의해서 보다는 청구되는 청구항에 의해 지시되고, 청구항의 균등물의 의미 및 범위 내에 속하는 모든 변형이 본원에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (29)

  1. 통증과 관련된 수면 장애 치료를 필요로 하는 환자의 통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법으로서,
    상기 방법은 화학식(Ⅰ)의 화합물
    Figure pct00007

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 통증과 관련된 수면 장애 치료를 필요로 하는 환자의 통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은,
    a) 통증과 관련된 수면 장애를 갖는 환자를 식별 및/또는 선택하는 단계;
    b) 화학식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단계 a)에서 식별된 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 하이드로브로마이드 염의 형태인, 방법.
    Figure pct00008
  4. 제3항에 있어서, 상기 방법은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 매일 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 수면을 개선하는 데 치료적으로 유효량으로 투여되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 하루에 약 5 mg 내지 약 45 mg, 예를 들어 하루에 약 5 mg, 하루에 약 10 mg, 하루에 약 15 mg, 하루에 약 20 mg, 하루에 약 25 mg, 하루에 약 30 mg, 하루에 약 35 mg, 하루에 약 40 mg 또는 하루에 약 45 mg과 같은 양으로 투여되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(Ⅰ)의 화합물은 통증과 관련된 수면 장애를 치료하는 데 유효한 양으로 투여되고, 상기 양은 통증을 치료하는 데는 유효하지 않은, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수면 장애는 수면 일기, 손목 액티그래피(wrist actigraphy) 또는 수면다원 검사를 사용하여 측정되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 수면 장애는 수면 일기를 사용하여 측정되고, 상기 수면 장애는 수면에 들기 어려움; 수면 불안; 안정의 어려움; 수면 유지의 어려움; 숙면의 정도; 아침에 일어날 때 편안한 정도; 하루를 시작하는 데 어려움; 및 전날 밤 동안 충분한 수면을 가진 정도로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 수면 장애는 손목 액티그래피 또는 수면다원 검사를 사용하여 측정되고, 상기 수면 장애는 수면에 들기 어려움; 수면 불안; 수면 유지의 어려움; 숙면의 정도로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  11. 제8항에 있어서, 상기 수면 장애는 수면에 들기 어려운 것인, 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 수면 장애는 수면 불안인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증은 섬유근육통, 신경성 동통, 퇴행성 관절염 및 내장 통증으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제14항에 있어서, 상기 내장 통증은 IBS 관련 통증 및 방광통으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자는 가바펜티노이드(프레가발린, 가바펜틴 포함), 항우울제(세로토닌 재흡수 저해제 및 특히, 둘록세틴, 벤라팍신, 밀나시프란, 삼환계 항우울제[특히, 아미트리프틸린 및 노르트립틸린], 트라조돈, 네파조돈, 미르타자핀, 부프로피온 제외), 케타민, 에스케타민 및 다른 NMDA 수용체 차단 약물, GABAB 수용체 작용제(나트륨 옥시베이트, 바클로펜 포함), 아편유사제(모르핀, 펜타닐, 코데인, 하이드로코돈, 옥시코돈, 하이드로모르폰, 트라마돌 포함), 셀레콕시브 및 멜록시캄, 사이클로벤자프린과 같은 근이완제, 칸나비스 및 칸나비노이드(특히, THC를 함유하는 것들), NSAIDS(아세트아미노펜 또는 아세트아미노펜-함유 제제, 이부프로펜, 나프록센), 만성 비(非)-마약성 진통제(카르디오프로피락시스에 대해서는 매일 325 mg 이하의 낮은 투여량의 아스피린 제외), 국소적 통증 약물(캡사이신 포함)로 구성된 군으로부터 선택된 (a) 진통제; 전기 자극(척수 자극 또는 경피성 전기신경자극 포함), 침술, 신경차단술, 이온도입법, 레이저 치료, 압통점 주사, 건침 주입, 카이로프랙틱 치료, 운동 또는 물리 치료, 외과적 치료 및 바이오피드백으로 구성된 군으로부터 선택된 (b) 통증 완화 시술 중 적어도 하나로 치료되고 있는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 수면 장애 증상의 중증도를 감소시키는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 수면 장애 증상의 중증도를 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35% 또는 적어도 40%까지 감소시키는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 환자에 대한 수면 장애와 관련된 임상 점수 값을 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 임상 점수는 하나 이상의 FMSD 항목에 대한 점수인, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 방법은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 시점에서의 FMDS 항목 값이 투여 이전 또는 투여 시의 FMSD 항목 값과 상이함을 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 방법은 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 적어도 1주, 예를 들어 1주 내지 13주의 FMSD 항목 값이 투여 이전 또는 투여 시의 FMSD 항목 값과 상이함을 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 FMSD 항목 값은 투여 이전 또는 투여 시의 FMSD 항목 값과 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35% 또는 적어도 40%까지 상이한, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 적어도 1주, 예를 들어 1주 내지 13주의 FMSD 항목 값은 투여 이전 또는 투여 시의 FMSD 항목 값에 비해 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35% 또는 적어도 40%까지 증가하고, FMSD 항목은 숙면의 정도, 아침에 일어날 때 편안한 정도 및 전날 밤 충분한 수면을 가진 정도로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  24. 제22항에 있어서, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 적어도 1주, 예를 들어 1주 내지 13주의 FMSD 항목 값은 투여 이전 또는 투여 시의 FMSD 항목 값에 비해 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35% 또는 적어도 40%까지 감소하고, FMSD 항목은 수면에 들기 어려움, 수면 불안, 안정의 어려움, 수면 유지의 어려움 및 하루를 시작하는 데 어려움으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제19항에 있어서, 상기 방법은 적어도 두 개의 FMSD 항목 각각에 대해, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 FMSD 항목 값이 투여 이전 또는 투여 시의 FMSD 항목 값과 상이함을 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  26. 제19항에 있어서, 상기 방법은 적어도 두 개의 FMSD 항목 각각에 대해, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 적어도 1주, 예를 들어 1주 내지 13주의 FMSD 항목 값이 투여 이전 또는 투여 시의 FMSD 항목 값과 상이함을 결정하는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 적어도 두 개의 FMSD 항목 각각에 대해, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 FMSD 항목 값은 투여 이전 또는 투여 시의 FMSD 항목 값과 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35% 또는 적어도 40%까지 상이한, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 방법은 적어도 두 개의 FMSD 항목 각각에 대해, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 적어도 1주, 예를 들어 1주 내지 13주의 FMSD 항목 값이 투여 이전 또는 투여 시의 FMSD 항목 값에 비해 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35% 또는 적어도 40%까지 증가하는 것을 결정하는 단계를 포함하고, FMSD 항목은 숙면의 정도, 아침에 일어날 때 편안한 정도 및 전날 밤 충분한 수면을 가진 정도로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
  29. 제27항에 있어서, 상기 방법은 적어도 두 개의 FMSD 항목 각각에 대해, 화학식(Ⅰ)의 화합물의 투여 후 적어도 1주, 예를 들어 1주 내지 13주의 FMSD 항목 값이 투여 이전 또는 투여 시의 FMSD 항목 값에 비해 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35% 또는 적어도 40%까지 감소하는 것을 결정하는 단계를 포함하고, FMSD 항목은 수면에 들기 어려움, 수면 불안, 안정의 어려움, 수면 유지의 어려움 및 하루를 시작하는 데 어려움으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
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