KR20220038105A - 아르기나제 저해제 및 이의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 이를 포함하는 제약 조성물, 및 이를 사용하여 암 또는 호흡기 염증성 질환을 치료하는 방법이 개시된다:
[화학식 I]
(여기서,
R1은 수소, -CH3 및 -(C=O)CH(R1a)NH2로부터 선택되고;
R1a는 C1-C4 알킬이고;
Y는 -(CH2)n- 또는 -(C=O)-이고;
n은 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
R2는 수소, -CH3 및 -(C=X)R4로부터 선택되고, R3은 수소 또는 -CH3이거나; 또는
R2 및 R3은, 그들이 부착된 질소와 함께, 연결되어 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
X는 NH 또는 O이고;
R4는 -CH3 또는 -[CH(R4a)]mNH2이고;
m은 0 또는 1로부터 선택되는 정수이고;
R4a는 수소 또는 C1-C6 알킬임).
[화학식 I]
(여기서,
R1은 수소, -CH3 및 -(C=O)CH(R1a)NH2로부터 선택되고;
R1a는 C1-C4 알킬이고;
Y는 -(CH2)n- 또는 -(C=O)-이고;
n은 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
R2는 수소, -CH3 및 -(C=X)R4로부터 선택되고, R3은 수소 또는 -CH3이거나; 또는
R2 및 R3은, 그들이 부착된 질소와 함께, 연결되어 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
X는 NH 또는 O이고;
R4는 -CH3 또는 -[CH(R4a)]mNH2이고;
m은 0 또는 1로부터 선택되는 정수이고;
R4a는 수소 또는 C1-C6 알킬임).
Description
아르기나제는 우레아 및 L-오르니틴으로의 L-아르기닌의 전환을 촉매하는 망간 금속효소이다. 이소형으로는 두 가지가 존재한다: 각각, 아르기나제 1은 간세포에서 우세하게 발견되는 세포액 효소이며 여기서 우레아 합성을 통해 암모니아를 제거하는 데 중대한 역할을 하고, 아르기나제 2는, 세포 증식 및 콜라겐 생산에 중요한 폴리아민 및 프롤린의 전구체인, 오르니틴의 생산에 관여되는 신장에서 고도로 발현되는 미토콘드리아 효소이다.
L-아르기닌은 건강한 성인에서 단백질 턴오버를 통해 제공될 수 있기 때문에 필수 아미노산은 아니지만, 아르기나제의 발현 및 분비의 증가는 다양한 생리적 및 병리적 질환(예를 들어 임신, 자가-면역 질환, 암)에서 L-아르기닌 수준 감소를 초래한다. 특히, 면역 세포는 L-아르기닌 수준 감소에 민감하다. T-세포는, 낮은 L-아르기닌 미세환경에 직면할 때, 이의 증식 속도를 감소시키고 CD3ζ 사슬, IFNγ, 및 용해 효소의 발현을 낮추어 T-세포 반응성 손상을 초래한다. 수지상 세포는 항원을 제시하는 능력을 감소시킴으로써 낮은 L-아르기닌 조건에 반응하고, 자연 살해 세포는 용해 효소의 증식 및 발현 둘 모두를 감소시킨다.
종양은 면역계를 피하기 위해 다수의 면역 억제 메커니즘을 사용한다. 이들 중 하나는 순환 아르기나제의 수준 증가, 종양 세포에 의한 아르기나제의 발현 및 분비 증가, 및 골수 유래 억제 세포를 발현 및 분비하는 아르기나제의 모집을 통한 L-아르기닌의 감소이다. 더불어, 이들은 종양 미세환경에서의 L-아르기닌 감소, 및 면역-억제 표현형을 초래한다.
아르기나제 활성의 약리학적 저해는 동물 모델에서 낮은 L-아르기닌 유도 면역 억제를 역전시키는 것으로 나타났다. 이와 같이, 단일 제제로서, 또는 추가의 면역-억제 메커니즘을 역전시키는 치료법과 병용하여, 환자에서 면역 억제를 역전시키고 항암 면역을 재활성화시키는 강력하고 선택적인 아르기나제 저해제에 대한 수요가 있다.
일부 구현예에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 개시된다:
[화학식 I]
(여기서,
R1은 수소, -CH3 및 -(C=O)CH(R1a)NH2로부터 선택되고;
R1a는 C1-C4 알킬이고;
Y는 -(CH2)n- 또는 -(C=O)-이고;
n은 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
R2는 수소, -CH3 및 -(C=X)R4로부터 선택되고, R3은 수소 또는 -CH3이거나; 또는
R2 및 R3은, 그들이 부착된 질소와 함께, 연결되어 질소 함유 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
X는 NH 또는 O이고;
R4는 -CH3 또는 -[CH(R4a)]mNH2이고;
m은 0 또는 1로부터 선택되는 정수이고;
R4a는 수소 또는 C1-C4 알킬임).
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 개시된다:
[화학식 II]
(여기서,
R11은 수소, -CH3 및 
로부터 선택되고, 여기서 *은 (S) 입체화학을 나타내고;
Y1은 -(CH2)p- 또는 -(C=O)-이고;
p는 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
R11a는 C1-C4 알킬이고;
R12는 수소, -CH3 및 -(C=X1)R14로부터 선택되고, R13은 수소 또는 -CH3이거나; 또는
R12 및 R13은, 그들이 부착된 질소와 함께, 연결되어 질소 함유 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
X1은 NH 또는 O이고;
R14는 -CH3 또는 
이고, 여기서 *은 (S) 입체화학을 나타내고;
R14a는 C1-C4 알킬이고;
q는 0 및 1로부터 선택되는 정수임).
일부 구현예에서, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 개시된다:
[화학식 III]
(여기서,
R22는 수소 또는 
이고, 여기서 *은 (S) 입체화학을 나타내고;
R24a는 C1-C4 알킬임).
일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 개시된다:
[화학식 IV]
(여기서,
R11은 
이고, 여기서 *은 (S) 입체화학을 나타내고; R11a는 C1-C4 알킬임).
일부 구현예에서, 표 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 개시된다.
일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이 개시된다.
일부 구현예에서, 암을 치료하는 방법이 개시되며, 이때 방법은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 암을 치료하기 위한, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 개시된다.
일부 구현예에서, 암 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염의 용도가 개시된다.
일부 구현예에서, 암을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함하는 제약 조성물이 개시된다.
일부 구현예에서, 호흡기 염증성 질환을 치료하는 방법이 개시되며, 이때 방법은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 호흡기 염증성 질환을 치료하기 위한, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 개시된다.
일부 구현예에서, 호흡기 염증성 질환 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염의 용도가 개시된다.
일부 구현예에서, 호흡기 염증성 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함하는 제약 조성물이 개시된다.
일부 구현예에서, 전술된 호흡기 염증성 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 천식이다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 개시된다:
[화학식 I]
(여기서,
R1은 수소, -CH3 및 -(C=O)CH(R1a)NH2로부터 선택되고;
R1a는 C1-C4 알킬이고;
Y는 -(CH2)n- 또는 -(C=O)-이고;
n은 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
R2는 수소, -CH3 및 -(C=X)R4로부터 선택되고, R3은 수소 또는 -CH3이거나; 또는
R2 및 R3은, 그들이 부착된 질소와 함께, 연결되어 질소 함유 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
X는 NH 또는 O이고;
R4는 -CH3 또는 -[CH(R4a)]mNH2이고;
m은 0 또는 1로부터 선택되는 정수이고;
R4a는 C1-C4 알킬임).
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 수소이고, R3은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2 및 R3은, 그들이 부착된 질소와 함께, 연결되어 질소 함유 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, 질소 함유 6원 헤테로사이클릭 고리는 모르폴리닐 고리이다. 일부 구현예에서, 질소 함유 6원 헤테로사이클릭 고리는 피페리디닐 고리이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -CH3이고, R3은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -CH3이고, R3은 -CH3이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4이고, R3은 수소이고, X는 NH이고, R4는 [CH(R4a)]mNH2이고, m은 0이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4이고, R3은 수소이고, X는 O이고, R4는 [CH(R4a)]mNH2이고, m은 0이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4이고, R3은 수소이고, X는 O이고, R4는 -[CH(R4a)]mNH2이고, m은 1이고, R4a는 C3 알킬(예를 들어, 이소프로필)이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4m이고, R3은 수소이고, X는 O이고, R4는 -[CH(R4a)]mNH2, m은 1이고, R4a는 C2 알킬(예를 들어, 에틸)이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4이고, R3은 수소이고, X는 O, R4는 -[CH(R4a)]mNH2, m은 1, R4a는 C1 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4이고, R3은 수소이고, X는 O, R4는 -CH3이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -CH3이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 수소이고, R3은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -(C=O)CH(R1a)NH2, R1a는 C3 알킬(예를 들어, 이소프로필), R은 -(CH2)n-, n은 1이고, R2는 수소이고, R3은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -(C=O)CH(R1a)NH2, R1a는 C1 알킬(예를 들어, 메틸), R은 -(CH2)n-, n은 1이고, R2는 수소이고, R3은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 2, R2는 수소이고, R3은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(C=O), R2는 수소이고, R3은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(C=O), R2는 -CH3, R3은 수소이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4, R3은 수소이고, X는 O, R4는 -[CH(R4a)]mNH2, m은 1, R4a는 C4 알킬(예를 들어, 이소부틸)이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4, R3은 수소이고, X는 O, R4는 -[CH(R4a)]mNH2, m은 1, R4a는 C4 알킬(예를 들어, tert-부틸)이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4, R3은 수소이고, X는 O, R4는 -[CH(R4a)]mNH2, m은 1, R4a는 수소이다.
일부 구현예에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 Ia의 화합물이다:
[화학식 Ia]
화학식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 수소이고, R3은 수소이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2 및 R3은, 그들이 부착된 질소와 함께, 연결되어 질소 함유 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, 질소 함유 6원 헤테로사이클릭 고리는 모르폴리닐 고리이다. 일부 구현예에서, 질소 함유 6원 헤테로사이클릭 고리는 피페리디닐 고리이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -CH3이고, R3은 수소이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -CH3이고, R3은 -CH3이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4이고, R3은 수소이고, X는 NH이고, R4는 [CH(R4a)]mNH2이고, m은 0이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4이고, R3은 수소이고, X는 O이고, R4는 [CH(R4a)]mNH2이고, m은 0이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4이고, R3은 수소이고, X는 O이고, R4는 -[CH(R4a)]mNH2이고, m은 1이고, R4a는 C3 알킬(예를 들어, 이소프로필)이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4m이고, R3은 수소이고, X는 O이고, R4는 -[CH(R4a)]mNH2, m은 1이고, R4a는 C2 알킬(예를 들어, 에틸)이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4이고, R3은 수소이고, X는 O, R4는 -[CH(R4a)]mNH2, m은 1, R4a는 C1 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4이고, R3은 수소이고, X는 O, R4는 -CH3이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -CH3이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 수소이고, R3은 수소이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -(C=O)CH(R1a)NH2, R1a는 C3 알킬(예를 들어, 이소프로필), R은 -(CH2)n-, n은 1이고, R2는 수소이고, R3은 수소이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -(C=O)CH(R1a)NH2, R1a는 C1 알킬(예를 들어, 메틸), R은 -(CH2)n-, n은 1이고, R2는 수소이고, R3은 수소이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 2, R2는 수소이고, R3은 수소이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(C=O), R2는 수소이고, R3은 수소이다.
화학식 Ia의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(C=O), R2는 -CH3, R3은 수소이다.
일부 구현예에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 화학식 Ib의 화합물이다:
[화학식 Ib]
화학식 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 수소이고, R3은 수소이다.
화학식 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4이고, R3은 수소이고, X는 O이고, R4는 -[CH(R4a)]mNH2이고, m은 1이고, R4a는 C3 알킬(예를 들어, 이소프로필)이다.
화학식 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4이고, R3은 수소이고, X는 O, R4는 -[CH(R4a)]mNH2, m은 1, R4a는 C1 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
화학식 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4이고, R3은 수소이고, X는 O이고, R4는 -[CH(R4a]mNH2, m은 1이고, R4a는 C2 알킬(예를 들어, 에틸)이다.
화학식 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는 -(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4, R3은 수소이고, X는 O, R4는 -[CH(R4a)]mNH2, m은 1, R4a는 C4 알킬(예를 들어, 이소부틸 또는 tert-부틸)이다.
화학식 Ib의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 수소이고, Y는-(CH2)n-이고, n은 1이고, R2는 -(C=X)R4, R3은 수소이고, X는 O, R4는 -[CH(R4a)]mNH2, m은 1, R4a는 수소이다.
일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 개시된다:
[화학식 II]
(여기서,
R11은 수소, -CH3 및 
로부터 선택되고, 여기서 *은 (S) 입체화학을 나타내고;
Y1은 -(CH2)p- 또는 -(C=O)이고;
p는 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
R11a는 C1-C4 알킬이고;
R12는 수소, -CH3 및 -(C=X1)R14로부터 선택되고, R13은 수소 또는 -CH3이거나; 또는
R12 및 R13은, 그들이 부착된 질소와 함께, 연결되어 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
X1은 NH 또는 O이고;
R14는 -CH3 또는 
이고, 여기서 *은 (S) 입체화학을 나타내고;
R14a는 C1-C4 알킬이고;
q는 0 및 1로부터 선택되는 정수임).
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, R11은 수소이고, Y1은 -(CH2)p-이고, p는 1이고, R12는 수소이고, R13은 수소이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, R11은 수소이고, Y1은 -(CH2)p-이고, p는 1이고, R12 및 R13은, 그들이 부착된 질소와 함께, 연결되어 6원의 질소 함유 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 일부 구현예에서, 질소 함유 6원 헤테로사이클릭 고리는 모르폴리닐 고리이다. 일부 구현예에서, 질소 함유 6원 헤테로사이클릭 고리는 피페라디닐 고리이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, R11은 수소이고, Y1은 -(CH2)p-이고, p는 1이고, R12는 -CH3이고, R13은 수소이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, R11은 수소이고, Y1은 -(CH2)p-이고, p는 1이고, R12는 -CH3이고, R13은 -CH3이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, R11은 수소이고, Y1은 -(CH2)p-이고, p는 1이고, R12는 -(C=X1)R14이고, R13은 수소이고, X1은 NH이고, R14는 
이고, q는 0이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, R11은 수소이고, Y1은 -(CH2)p-이고, p는 1이고, R12는 -(C=X1)R14이고, R13은 수소이고, X1은 O이고, R14는 
이고, q는 0이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, R11은 수소이고, Y1은 -(CH2)p-이고, p는 1이고, R12는 -(C=X1)R14이고, R13은 수소이고, X1은 O이고, R14는 
이고, q는 1이고, R14a는 C3 알킬(예를 들어, 이소프로필)이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, R11은 수소이고, Y1은 -(CH2)p-이고, p는 1이고, R12는 -(C=X1)R14이고, R13은 수소이고, X1은 O이고, R14는 
이고, q는 1이고, R14a는 C2 알킬(예를 들어, 에틸)이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, R11은 수소이고, Y1은 -(CH2)p-이고, p는 1이고, R12는 -(C=X1)R14이고, R13은 수소이고, X1은 O이고, R14는 
이고, q는 1이고, R14a는 C1 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, R11은 수소이고, Y1은 -(CH2)p-이고, p는 1이고, R12는 -(C=X1)R14이고, R13은 수소이고, X1은 O이고, R14는 -CH3이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, R11은 -CH3이고, Y1은 -(CH2)p-이고, p는 1이고, R12는 수소이고, R13은 수소이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, R11은 
이고, R11a는 C3 알킬(예를 들어, 이소프로필), Y1은 -(CH2)p-이고, p는 1이고, R12는 수소이고, R13은 수소이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, R11은 
이고, R11a는 C1 알킬(예를 들어, 메틸), Y1은 -(CH2)p-이고, p는 1이고, R12는 수소이고, R13은 수소이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, R11은 수소이고, Y1은 -(CH2)p-이고, p는 2이고, R12는 수소이고, R13은 수소이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, R11은 수소이고, Y1은 -(C=O), R12는 수소이고, R13은 수소이다.
화학식 II의 화합물의 일부 구현예에서, R11은 수소이고, Y1은 -(C=O), R12는 -CH3, R13은 수소이다.
일부 구현예에서, 화학식 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 개시된다:
[화학식 III]
(여기서,
R22는 수소 또는 
이고, 여기서 *은 (S) 입체화학을 나타내고;
R24a는 C1-C4 알킬임).
화학식 III의 화합물의 일부 구현예에서, R22는 수소이다.
화학식 III의 화합물의 일부 구현예에서, R22는 
이고, R24a는 C3 알킬(예를 들어, 이소프로필)이다.
화학식 III의 화합물의 일부 구현예에서, R22는 
이고, R24a는 C1 알킬(예를 들어, 메틸)이다.
화학식 III의 화합물의 일부 구현예에서, R22는 
이고, R24a는 C2 알킬(예를 들어, 에틸)이다.
화학식 III의 화합물의 일부 구현예에서, R22는 
이고, R24a는 C4 알킬(예를 들어, 이소부틸 또는 tert-부틸)이다.
일부 구현예에서, 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 개시된다:
[화학식 IV]
(여기서,
R11은 
이고, 여기서 *은 (S) 입체화학을 나타내고; R11a는 C1-C4 알킬임).
일부 구현예에서, 표 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 개시된다:
[표 1]
용어 "C1-C4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 비고리형 포화 알킬 모이어티를 포함한다. C1-C4 알킬 모이어티의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
용어 "질소 함유 6원 헤테로사이클"은 질소로 대체된 적어도 하나의 탄소를 갖는 포화 시클로알킬 모이어티를 포함한다. 질소 함유 6원 헤테로사이클의 예는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린 및 헥사히드로-1,3,5-트리아진을 포함한다.
"제약상 허용 가능한 염"이란 표현은 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 표 1의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 전형적으로 생물학적으로 바람직하거나 그렇지 않는 경우에 바람직하지 않은 산 부가염 또는 염기 부가염을 포함한다. 많은 경우, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 표 1의 화합물은 염기성 기 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용 가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산을 이용하여 형성될 수 있으며, 예를 들어, 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 바이카르보네이트/카르보네이트, 바이설페이트/설페이트, 캠퍼설포네이트, 클로라이드/염산염, 클로르테오필로네이트(chlortheophyllonate), 시트레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 포스페이트/인산수소/인산 2수소, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 서브살리실레이트(subsalicylate), 설페이트/히드로겐설페이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염일 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기산은, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유래될 수 있는 유기산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 설포살리실산 등을 포함한다.
제약상 허용 가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기로 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모니아, 및 암모늄 및 주기율표의 I열 내지 XII열의 금속의 염을 포함한다. 특정 구현예에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연, 및 구리로부터 유래되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 염이 유래될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생적 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 표 1의 화합물의 제약상 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기(예컨대, Na+, Ca2+, Mg2+, or K+ 히드록시드, 카르보네이트, 바이카르보네이트 등)와 반응시키거나, 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매 또는 둘의 혼합물에서 수행된다. 일반적으로, 실행 가능할 경우, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은 예를 들어 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 문헌[Berge et al., "J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19] 및 문헌[“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 알 수 있다.
본원에서 제공된 임의의 화학식은 또한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염에 대해 비표지된 형태뿐만 아니라 동위 원소 표지된 형태를 나타내고자 한다. 동위원소 표지된 화합물은, 동일한 원소이지만 상이한 질량수를 갖는 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체되는 것을 제외하고는 본원에 제공된 화학식으로 도시되는 구조를 갖는다. 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 표 1의 화합물 및 이의 제약상 허용 가능한 염에 포함될 수 있는 동위원소의 예로는, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 35S, 36Cl 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소가 포함된다. 동위 원소 표지된, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 표 1의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 사전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위 원소 표지된 시약을 사용한 수반된 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 표 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 다양한 이성질체 형태를 가질 수 있다. 용어 "광학 이성질체", "입체이성질체" 또는 "부분입체이성질체"는 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 표 1의 주어진 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염에 존재할 수 있는 다양한 입체이성질체 구성 중 임의의 것을 지칭한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있고, 따라서 개시된 화합물은 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체를 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "거울상 이성질체"는 겹쳐질 수 없는 서로의 거울상인 입체 이성질체 쌍을 포함한다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미 혼합물이다. 본 용어는 적절한 경우 라세미 혼합물을 표기하는 데 사용된다. 용어 "부분입체이성질체(diastereomer/diastereoisomer)"는, 적어도 2 개의 비대칭 원자를 갖지만 서로의 거울상이 아닌 입체 이성질체를 포함한다. 절대 입체 화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 명기된다. 화합물이 순수한 거울상 이성질체인 경우, 각각의 키랄 중심에서의 입체 화학은 R 또는 S로 명기될 수 있다. 절대 배위가 알려지지 않은 분할된 화합물은 소듐 D 라인의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향(우회전성 또는 좌회전성)에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염의 일부는 하나 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며, 따라서 절대 입체 화학의 측면에서 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있는 거울상 이성질체, 부분입체이성질체 또는 기타 입체이성질체 형태가 생기게 할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함하는 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하도록 의도된다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-이성질체는 키랄 신톤 또는 키랄 시약을 사용하여 제조되거나, 키랄 HPLC와 같이 당업계에 잘 알려진 통상적인 기법을 사용하여 분해될 수 있다.
실시예의 중간체 1 내지 56, 및 이의 염 또한 본원에 개시된다.
제약 조성물
일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물이 개시된다.
용어 “제약상 허용 가능한 담체”는, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 당업자에 의해 확인된 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투약 형태를 포함한다.
개시된 조성물은 경구 용도(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 유화액, 분산성 분말 또는 과립제, 시럽제 또는 엘릭시르제로서), 국소 용도(예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액으로서), 흡입 투여(예를 들어, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸로서), 통기법 투여(예를 들어, 미분된 분말로서) 또는 비경구 투여(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투약을 위한 멸균 수성 또는 유성 용액으로서 또는 직장 투약을 위한 좌제로서)를 위해 적합한 형태일 수 있다.
단일 투약 형태를 생산하기 위해 하나 이상의 제약상 허용 가능한 담체와 조합되는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 구체적인 투여 경로에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 투여 경로 및 투약 요법에 대한 추가 정보를 위해 독자는 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참고한다.
치료적 유용성
본 화합물은 치료법에서 아르기나제 저해제로서 유용하다.
일 양태에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 방법이 개시되며, 이때 방법은 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 호흡기 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에서 호흡기 염증성 질환을 치료하기 위한 방법이 개시되며, 이때 방법은 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 암을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 개시된다.
일 양태에서, 호흡기 염증성 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 개시된다.
일 양태에서, 암 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 제약상 허용 가능한 염의 용도가 개시된다.
일 양태에서, 호흡기 염증성 질환 치료용 의약의 제조에 있어서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 제약상 허용 가능한 염의 용도가 개시된다.
일 양태에서, 암을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함하는 제약 조성물이 개시된다.
일 양태에서, 호흡기 염증성 질환을 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함하는 제약 조성물이 개시된다.
용어 “암”은, 예를 들어 신장 세포 암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐암(예를 들어, 소세포 폐암(small cell lung cancer: SCLC), 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC), 중피종), 췌장암, 결장직장암, 유방암, 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML), 전립선암, 위암, 방광암, 흑색종, 신장암 및 난소암을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 전이되었다. 일부 구현예에서, 암은 아르기나제 1 및/또는 아르기나제 2 조절과 관련이 있다.
일부 구현예에서, 암은 혈장 아르기나제 1 수준 증가와 관련이 있다. 일부 구현예에서, 암은 혈장 아르기닌 수준 감소와 관련이 있다. 일부 구현예에서, 암은 혈장 아르기나제 1 수준 증가 및 혈장 아르기닌 수준 감소 둘 모두와 관련이 있다. 일부 구현예에서, 혈장 아르기나제 1 수준 증가 및/또는 혈장 아르기닌 수준 감소와 관련이 있는 암으로는 신장 세포 암종, 두경부 편평 세포 암종, 폐암(예를 들어, 소세포 폐암(SCLC), 비-소세포 폐암(NSCLC), 중피종), 췌장암, 결장직장암 및 유방암이 포함된다.
일부 구현예에서, 암, 예를 들어 급성 골수성 백혈병 및 전립선암은 아르기나제 2를 분비한다.
일부 구현예에서, 암, 예를 들어 폐암(소세포 폐암(SCLC), 비-소세포 폐암(NSCLC), 위암, 방광암, 결장직장암, 흑색종, 두경부 편평 세포 암종, 유방암, 전립선암, 난소암, 췌장암 및 신장암은 아르기나제 1 양성 종양 침윤 면역 세포와 관련이 있다.
용어 "호흡기 염증성 질환"은 기실, 폐 혈관계, 폐 간질, 또는 이들의 조합에 영향을 미치는 염증성 질환 또는 장애를 지칭한다. 그것들은 폐에 고립되거나 다수의 기관에 관여할 수 있다. 일 구현예에서, 호흡기 염증성 질환은 염증성 폐 질환이다. 또 다른 구현예에서, 염증성 폐 질환은 비감염성이다. 일부 구현예에서, 호흡기 염증성 질환은 아르기나제 1 및/또는 아르기나제 2 조절과 관련이 있다.
일부 구현예에서, 호흡기 염증성 질환은 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 화학적으로 유발된 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 낭포성 섬유증, 또는 이들의 조합이다. 일부 구현예에서, 호흡기 염증성 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD) 또는 천식이다.
일 양태에서, 아르기나제의 저해를 필요로 하는 대상체에서 아르기나제를 저해하기 위한 방법이 개시되며, 이때 방법은 유효량의 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 아르기나제를 저해하는 데 사용하기 위한, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염이 개시된다.
일 양태에서, 아르기나제 저해용 의약의 제조에 있어서 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염의 용도가 개시된다.
일 양태에서, 아르기나제를 저해하는 데 사용하기 위한 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 포함하는 제약 조성물이 개시된다.
용어 “아르기나제”는 L-아르기닌을 L-오르니틴 및 우레아로 전환시키는 우레아 회로의 제5 및 최종 단계를 촉매하는 우레아하이드롤라제 패밀리에 속하는 망간-함유 효소를 포함한다. 용어 “아르기나제”는 효소의 두 개의 이소자임, 예를 들어, 우레아 회로에서 기능하고 주로 간 세포질에 위치하는 아르기나제 1, 및 체내 여러 조직의 미토콘드리아에 위치하고 세포 내 아르기닌/오르니틴 농도의 조절에 관계되는 아르기나제 2를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 아르기나제 1에 대해 선택적이다. 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 아르기나제 2에 대해 선택적이다. 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 아르기나제 1 및 아르기나제 2를 저해한다.
용어 "유효량"은 대상체에서의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 아르기나제 또는 암과 관련된 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 저해, 암 증상의 완화, 또는 암의 진행의 둔화 또는 지연을 유도할 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염의 양을 포함한다. 일부 구현예에서, 용어 "유효량"은 대상체에게 투여될 때 암을 적어도 부분적으로 완화, 저해 및/또는 개선하거나 아르기나제를 저해하는 데 효과적이고/이거나, 대상체에서 종양의 성장 또는 암세포의 확산을 감소 또는 저해하는 데 효과적인 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염의 양을 포함한다.
"대상체"란 용어는 온혈 포유동물, 예를 들어 영장류, 개, 고양이, 토끼, 래트 및 마우스를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 영장류, 예를 들어 인간이다. 일부 구현예에서, 대상체는 암을 앓고 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 치료를 필요로 한다(예를 들어, 대상체는 치료로부터 생물학적 또는 의학적으로 도움을 받을 수 있음). 일부 구현예에서, 대상체는 증가된 혈장 아르기나제 1 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 감소된 아르기닌 수준을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 증가된 혈장 아르기나제 1 수준 및 감소된 아르기닌 수준 둘 모두를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 아르기나제 2를 분비하는 암(예를 들어, 급성 골수성 백혈병 또는 전립선암)을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 아르기나제 1 양성 종양 침윤 면역 세포를 갖는다.
용어 "저해하다", "저해" 또는 "저해하는"은 생물학적 활성 또는 과정의 기준선 활성의 감소를 포함한다. 일부 구현예에서, 화학식 I, 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 표 1의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 아르기나제를 저해한다.
용어 “치료하다”, “치료하는” 및 “치료”는 아르기나제와 관련된 또는 대상체에서의 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 저해, 대상체에서 암의 하나 이상의 증상의 개선, 또는 암의 진행 지연 또는 지체를 포함한다. 또한 “치료한다”, “치료하는” 및 “치료”란 표현은 대상체에서의 종양의 성장 또는 암성 세포의 증식의 감소 또는 저해를 포함한다.
실시예
본 발명의 양태는 본 발명의 소정의 화합물 및 중간체의 제조 및 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 상세하게 설명하는 하기 비제한적인 실시예를 참조하여 추가로 정의될 수 있다. 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 한, 재료 및 방법 둘 모두에 대한 많은 변경이 실시될 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다.
달리 언급하지 않는 한,
(i)
모든 합성은 달리 언급하지 않는 한 주위 온도, 즉 17℃ 내지 25℃의 범위에서 질소와 같은 불활성 기체의 분위기 하에 수행되고,
(ii)
증발은 회전 증발에 의해 또는 Genevac 설비 또는 Biotage v10 증발장치를 진공 하에 이용하여 수행하였고 워크-업 절차는 여과에 의한 잔여 고체의 제거 후 수행하였다;
(iii)
플래시 크로마토그래피 정제는 사전포장된 레디셉 Rf 골드(RediSep Rf Gold)™ 실리카 컬럼(20 내지 40 μm, 구형 입자), 그레이스레졸브(GraceResolv)™ 카트리지(Davisil® 실리카) 또는 실리사이클(Silicycle) 카트리지(40 내지 63 μm)를 사용하여, 자동화된 텔레다인 이스코(Teledyne Isco) 콤비플래시(CombiFlash)® Rf 또는 텔레다인 이스코 콤비플래시® 콤파니언(Companion)® 상에서 수행하였다.
(iv)
제조용 크로마토그래피는 UV 수집을 이용하는 길슨 프랩(Gilson prep) HPLC 기기 상에서 수행하였고; 대안적으로, 제조용 크로마토그래피는 MS- 및 UV- 작동되는(triggered) 수집을 이용하는 워터스 자동정제(Waters AutoPurification) HPLC-MS 기기 상에서 수행하였고;
(v)
키랄 제조용 크로마토그래피는 UV 수집을 이용하는 길슨(Gilson) 기기(233 주입기/분획 수집기, 333 및 334 펌프, 155 UV 검출기) 또는 길슨 305 주입을 이용하여 작동하는 바리안 프렙 스타(Varian Prep Star) 기기(2 x SD1 펌프, 325 UV 검출기, 701 분획 수집기) 펌프 상에서 수행하였고; 대안적으로, 키랄 제조용 크로마토그래피는 MS- 및 UV- 작동되는 수집을 이용하는 워터스 프렙 100 SFC-MS 기기 또는 UV 수집을 이용하는 타르 멀티그램 III(Thar MultiGram III) SFC 기기 상에서 수행하였다.
(vi)
수율은 존재하는 경우 반드시 획득가능한 최대치는 아니고,
(vii)
일반적으로, 화학식 I의 최종 산물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 분광측정에 의해 확인하였다; NMR 화학적 이동값은 델타 척도 상에서 측정하였다[양성자 자기 공명 스펙트럼은 Bruker Avance 500(500 MHz), Bruker Avance 400(400 MHz), Bruker Avance 300(300 MHz) 또는 Bruker DRX(300 MHz) 기기를 사용하여 결정하였음]; 측정은 달리 명시되지 않는 한 대기 온도에서 수행하였다; 하기 약어를 사용하였다: s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; dd, 이중선의 이중선; ddd, 이중선의 이중선의 이중선; dt, 삼중선의 이중선; bs, 넓은 신호.
(viii)
일반적으로, 화학식 I의 최종-생성물은 또한 액체 크로마토그래피에 뒤이어 질량 분광법(LCMS 또는 UPLC)에 의해 특징확인되었고; UPLC는 1.50분에 걸쳐(시작 조건으로 되돌아가는 평형화를 포함하는 총 실행 시간, 1.70 분) 97% A + 3% B 내지 3% A + 97% B의 용매 시스템을 사용하여 1 mL/분의 유속에서 워터스 SQ 질량 분광분석기가 장착된 워터스 UPLC(컬럼 온도 40℃, UV = 220 내지 300 nm 또는 190 내지 400 nm, 질량 분광분석 = 양/음 스위칭을 포함하는 ESI)를 이용하여 수행하였으며, 여기서 A는 물 중 0.1% 포름산 또는 0.05% 트리플루오로아세트산(산성 작업의 경우) 또는 물 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드(염기성 작업의 경우)이고 B는 아세토니트릴이다. 산성 분석의 경우 사용된 컬럼은 워터스 어퀴티(Waters Acquity) HSS T3(1.8 μm, 2.1 x 50 mm)였고, 염기성 분석의 경우 사용된 컬럼은 워터스 어퀴티 BEH C18(1.7 μm 2.1 x 50 mm)이었다. 대안적으로, UPLC는 1.5분에 걸쳐(시작 조건으로 되돌아가는 평형화를 포함하는 총 실행 시간 2분) 2 내지 98% B의 용매 구배를 사용하여 1 mL/분의 유속에서 워터스 SQ 질량 분광분석기가 장착된 워터스 UPLC(컬럼 온도 30℃, UV = 210 내지 400 nm, 질량 분광분석 = 양/음 스위칭을 포함하는 ESI)를 이용하여 수행하였으며, 여기서 A는 물 중 0.1% 포름산이고 B는 아세토니트릴 중 0.1% 포름산(산성 작업의 경우)이거나, A는 물 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드이고 B는 아세토니트릴(염기성 작업의 경우)이다. 산성 분석의 경우 사용된 컬럼은 워터스 어퀴티 HSS T3(1.8 μm, 2.1 x 30 mm)이었고, 염기성 분석의 경우 사용된 컬럼은 워터스 어퀴티 BEH C18(1.7 μm 2.1 x 30 mm)이었으며, LCMS는 0.5분 홀드하며 4분에 걸쳐 95% A 내지 95% B 1.1 mL/분의 유속에서 워터스 ZQ ESCi 질량 분광분석기 및 페노메넥스 제미니-NX(Phenomenex Gemini-NX) C18이 장착된 워터스 알리안스(Alliance) HT(2795)(5 μm, 110 A, 2.1 x 50 mm 컬럼을 이용하여 수행하였으며, 여기서 A는 0.1% 포름산이고 B는 아세토니트릴 중 0.1% 포름산(산성 작업의 경우)이거나, A는 물 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드이고 B는 아세토니트릴(염기성 작업의 경우)이다. 추가로, LCMS는 시마즈(Shimadzu) LCMS-2020 질량 분광분석기 및 워터스 HSS C18(1.8 μm, 2.1 x 50 mm) 또는 심-패크(Shim-pack) XR-ODS(2.2 μm, 3.0 x 50 mm) 또는 페노메넥스 제미니-NX C18(3 μm, 3.0 x 50 mm) 컬럼이 장착된 시마즈 UFLC를 사용하여, 0.7 mL/분(워터스 HSS C18 컬럼의 경우), 1.0 mL/분(심-패크 XR-ODS 컬럼의 경우) 또는 1.2 mL/분(페노메넥스 제미니-NX C18의 경우), 0.6분 홀드하며 2.2분에 걸쳐 95% A 내지 95% B의 유속에서 수행하였으며, 여기서 A는 물 중 0.1% 포름산 또는 0.05% 트리플루오로아세트산(산성 작업의 경우) 또는 물 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드 또는 6.5 mM 암모늄 카르보네이트(염기성 작업의 경우)이고 B는 아세토니트릴이다. 달리 명시되지 않는 한, 보고된 분자 이온은 [M+H]+에 해당하고; 다수의 동위원소 패턴을 갖는 분자의 경우(Br, Cl 등) 달리 명시되지 않는 한 보고된 값은 가장 낮은 동위원소 질량에 대해 얻어진 것이다.
(ix)
이온 교환 정제는 일반적으로 SCX-2(바이오타지) 카트리지를 사용하여 수행하였다.
(x)
중간체 순도는 박막 크로마토그래피, 질량 분광법, LCMS, UPLC/MS, HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 및/또는 NMR 분석으로 평가하였고;
(xi)
하기 약어를 사용하였다:-
EtOAc:
에틸 아세테이트
Et2O:
디에틸 에테르
DMSO:
디메틸설폭사이드
LAH:
리튬 알루미늄 하이드라이드
LiHMDS:
리튬 헥사메틸디실라잔
MeOH:
메탄올
TFA:
트리플루오로아세트산
MeCN:
아세토니트릴
LCMS:
액체 크로마토그래피-질량 분석법
rt 또는 RT:
실온
aq:
수성
THF:
테트라하이드로푸란
DCM:
디클로로메탄
DMF:
디메틸포름아미드
HATU:
(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트)
TBAF:
테트라부틸암모늄 플루오라이드
AcOH:
아세트산
DIAD:
디이소프로필 아조디카르복실레이트
Boc-Ala-OH:
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-알라닌
Boc-Val-OH:
N-(tert-부톡시카르보닐)-L-발린
HEPES:
(4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산)
실시예 1: (2
S
,3
R
)-2-아미노-3-(아미노메틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드
중간체 1: (S)-4-(알릴옥시)-2-아미노-4-옥소부탄산 하이드로클로라이드
L-아스파르트산(10.66 g, 80.09 mmol)을 N2 분위기 하에 알릴 알코올(60.0 mL, 880 mmol)에 현탁시켰다. 클로로트리메틸실란(31.0 mL, 240 mmol)을 1 mL/분의 속도로 주사기 펌프를 통해 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 빙냉 Et2O(100 mL)로 희석하고 현탁액을 여과하였다. 고체를 빙냉 Et2O(3 x 15 mL)로 세척하고 건조하여 (S)-4-(알릴옥시)-2-아미노-4-옥소부탄산 하이드로클로라이드(중간체 1, 12.7 g, 76% 수율)을 무정형의 백색 고체로 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음으로 넘겼다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 3.14 (2H, d), 4.25 (1H, t), 4.70 (2H, d), 5.26 - 5.48 (2H, m), 5.89 - 6.08 (1H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 174.
중간체 2: (S)-4-알릴 1-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)석시네이트
(S)-4-(알릴옥시)-2-아미노-4-옥소부탄산 하이드로클로라이드(중간체 1, 11.58 g, 55.24 mmol)를 물(100 mL) 및 1,4-디옥산(100 mL)에 용해시켰다. 탄산나트륨(23.0 g, 220 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가하고 반응물을 5분 동안 교반하였다. 벤질 클로로포르메이트(8.3 mL, 58 mmol)를 1 mL/분의 속도로 주사기 펌프를 통해 반응물에 적가하였다. 2상 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 미정제 반응물을 pH가 <1이 될 때까지 진한 수성 HCl로 ??칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 조 카르복실산을 DCM(100 mL)에 용해시키고 압력 플라스크에서 -78℃까지 냉각시켰다. 황산(3.0 mL, 56 mmol)을 첨가한 후, 즉시 미리 축합된 이소부틸렌(66.0 mL, 710 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 3일 동안 교반하는 동안 얼음욕이 만료되도록 하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨(200 mL)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성층을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (S)-4-알릴 1-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)석시네이트(중간체 2, 12.2 g, 61% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 2.76 - 2.93 (1H, dd), 2.94 - 3.12 (1H, dd), 4.48 - 4.57 (1H, m), 4.60 (2H, dq), 5.14 (2H, s), 5.26 (1H, dq), 5.33 (1H, dq), 5.71 (1H, br d), 5.91 (1H, ddt), 7.31 - 7.48 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 381.
중간체 3: 2-((S)-1-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-tert-부톡시-2-옥소에틸)펜트-4-엔산
LiHMDS(톨루엔 중 1 M, 100 mL, 100 mmol)의 용액을 오븐 건조된 다구 플라스크에 첨가하고 N2 분위기 하에 THF(50 mL)로 희석하였다. 용액을 -78℃까지 냉각시키고 (S)-4-알릴 1-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)석시네이트(중간체 2, 12.2 g, 33.5 mmol)를 THF 중 용액(50 mL)으로서 반응 플라스크에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 80분 동안 교반하였다. 클로로트리메틸실란(17.0 mL, 133 mmol)을 첨가하고 반응물을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 160분 동안 60℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 2 M aq. HCl(67 mL)로 ??칭하였다. 30분 동안 격렬하게 교반한 후, 층을 분리하고 수성층을 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 2-((S)-1-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-tert-부톡시-2-옥소에틸)펜트-4-엔산(중간체 3, 12.0 g, 99%)을 약 1.7:1 비율의 부분입체이성질체의 분리할 수 없는 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.41 (3.4H, s) 1.43 (5.6H, s), 2.19 - 2.43 (1H, m), 2.44 - 2.66 (1H, m), 2.81 - 2.99 (0.65H, m), 3.08 - 3.25 (0.35H, m), 4.48 - 4.63 (1H, m), 4.97 - 5.20 (4H, m), 5.52 - 5.71 (1H, m), 5.71 - 5.94 (1H, m), 7.25 - 7.39 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 364.
중간체 4: (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(하이드록시메틸)헥스-5-에노에이트 및
중간체 5: (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(하이드록시메틸)헥스-5-에노에이트
2-((S)-1-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-tert-부톡시-2-옥소에틸)펜트-4-엔산(중간체 3, 12.0 g, 33.0 mmol)을 THF(60 mL)에 용해시키고 N2 분위기 하에 -10℃까지 냉각시켰다. N-메틸모르폴린(3.7 mL, 34 mmol)을 첨가하고 반응물을 -10℃에서 5분 동안 교반한 다음, 에틸 클로로포르메이트(3.2 mL, 33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 40분 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 물(60 mL) 중 소듐 보로하이드라이드(3.0 g, 79 mmol)의 용액으로 직접 여과하였다. 첨가 후, 반응물을 실온까지 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 2 M aq. HCl(20 mL)로 조심스럽게 ??칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 EtOAc(2 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(하이드록시메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 4, 5.77 g, 50% 수율) 및 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(하이드록시메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 5, 3.96 g, 34% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 4: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.70 - 1.85 (1H, m), 1.85 - 1.99 (1H, m), 2.18 - 2.37 (1H, m), 3.26 (1H, t), 3.63 (1H, dd), 4.58 (1H, dd), 4.92 - 5.06 (2H, m), 5.10 (2H, s), 5.55 (1H, br d), 5.60 - 5.78 (1H, m), 7.26 - 7.39 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 350.
중간체 5: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 2.03 - 2.12 (1H, m), 2.13 - 2.23 (2H, m), 3.65 (2H, qd), 4.34 (1H, br dd), 5.00 - 5.15 (4H, m), 5.62 - 5.90 (2H, m), 7.25 - 7.41 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 350.
중간체 6: (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((메틸설포닐옥시)메틸)헥스-5-에노에이트
트리에틸아민(7.4 mL, 53 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(2.6 mL, 33 mmol)를 DCM(100 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(하이드록시메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 4, 4.61 g, 13.2 mmol)의 용액에 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고 90분 동안 교반하였다. 조 혼합물을 DCM(25 mL)으로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수(각각 25 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((메틸설포닐옥시)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 6, 5.3 g, 93% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.96 - 2.19 (2H, m), 2.36 - 2.58 (1H, m), 2.97 (3H, s), 4.00 - 4.23 (2H, m), 4.52 (1H, br d), 5.00 - 5.17 (4H, m), 5.34 (1H, br d), 5.60 - 5.83 (1H, m), 7.27 - 7.37 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 445.
중간체 7: (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((메틸설포닐옥시)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드(0.25 g, 0.37 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)메탄(0.28 g, 0.74 mmol)을 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 N2로 퍼지하였다. 고체를 DCM(35 mL)에 용해시키고 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(4.00 mL, 28.0 mmol)을 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((메틸설포닐옥시)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 6, 5.27 g, 12.3 mmol)를 DCM(30 mL) 중 용액으로서 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, MeOH(6 mL) 및 물(50 mL)로 ??칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((메틸설포닐옥시)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 7, 5.84 g, 85% 수율)를 황색 검으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.73 (2H, t), 1.20 (12H, s), 1.24 - 1.42 (4H, m), 1.45 (9H, s), 2.30 - 2.50 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.98 (1H, t), 4.18 (1H, dd), 4.50 (1H, br d), 5.02 - 5.15 (2H, m), 5.35 (1H, br d), 7.27 - 7.42 (5H, m); m/z: (ES+) [M+NH4]+ = 573.
중간체 8: (2S,3R)-tert-부틸 3-(아지도메틸)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
아지드화나트륨(3.3 g, 51 mmol)을 DMF(30 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((메틸설포닐옥시)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 7, 5.84 g, 10.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 55℃까지 가열하고, N2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 추가 분량의 아지드화나트륨(200 mg, 3 mmol)을 첨가하고 반응물을 55℃에서 추가로 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(100 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 에테르(3 x 35 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수(50 mL)로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 3-(아지도메틸)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 8, 3.52 g, 67% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.73 (2H, t), 1.20 (12H, s), 1.22 - 1.40 (4H, m), 1.45 (9H, s), 2.04 - 2.20 (1H, m), 3.15 - 3.30 (1H, m), 3.31 - 3.43 (1H, m), 4.46 (1H, br d), 5.10 (2H, s), 5.37 (1H, br d), 7.26 - 7.40 (5H, m); m/z: (ES+) [M+NH4]+ = 520.
중간체 9: (2S,3R)-tert-부틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
Pd/C(10% wt, 0.46 g, 0.43 mmol) 및 디-tert-부틸-디카보네이트(2.50 mL, 10.8 mmol)를 EtOAc(15 mL) 중 (2S,3R)-tert-부틸 3-(아지도메틸)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 8, 2.16 g, 4.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크에 H2 풍선을 장착하고 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 EtOAc로 헹구었다. 여과액을 농축하여 탁한 무색 오일을 얻었고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 9, 1.65 g, 71% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.67 - 0.73 (2H, m), 0.95 - 1.16 (2H, m), 1.20 (12H, s), 1.37 - 1.47 (29H, m), 2.00 -2.20 (1H, m), 2.36 - 2.56 (1H, m), 3.31 - 3.57 (1H, m), 4.34 (1H, br d), 5.14 (1H, br d), 5.68 (1H, br s); m/z: (ES-) [M+HCOO-]- = 587.
실시예 1: (2S,3R)-2-아미노-3-(아미노메틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드
HBr의 용액(AcOH 중 33 wt%, 6.0 mL, 36 mmol)을 DCM(32 mL) 중 (2S,3R)-tert-부틸 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 9, 2.2 g, 4.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 Et2O(10 mL)로 희석하고 농축하였다. 이 단계를 2회 더 반복하였다. 잔사를 Et2O(40 mL) 및 2 M aq. HCl(40 mL)에 용해시켰다. 페닐보론산(0.989 g, 8.11 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 Et2O(3 x 15 mL)로 세척하였다. 수성층을 동결건조시키고 역상 크로마토그래피(RediSep Rf Gold® C18Aq, 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 (2S,3R)-2-아미노-3-(아미노메틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드(실시예 1, 0.713 g, 64% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.65 - 0.87 (2H, m), 1.32 - 1.56 (4H, m), 2.35 - 2.48 (1H, m), 3.12 (2H, qd), 4.09 (1H, d); m/z: (ES+) [M-H2O+H]+ = 187.
(2S,3R)-2-아미노-3-(아미노메틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드(실시예 1, 713 mg, 2.57 mmol)를 MeOH(5 mL)에 용해시키고, 미리 평형화된 Porapak Rxn Cx(60 cc) 이온 교환 컬럼에 로딩하였다. 수지를 MeOH(45 mL)로 세척한 다음, MeOH(45 mL) 중 NH3의 5% 용액으로 세척하여 생성물을 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 수집하고 축합하여 (2S,3R)-2-아미노-3-(아미노메틸)-6-보로노헥산산(300 mg, 57% 수율)을 비고리형 및 고리형 배위 복합체의 4:1 혼합물로 존재하는 백색의 분말상 잔사로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.49 - 0.92 (2H, m), 1.17 - 1.76 (4H, m), 2.03 - 2.18 (0.8H, m), 2.48 - 2.58 (0.2H, m), 3.01 (1.6H, d), 3.16 - 3.26 (0.4H, m), 3.49 (0.8H, d), 3.71 (0.2H, d); m/z: (ES+) [M-H2O+H]+ = 187.
(2S,3R)-2-아미노-3-(아미노메틸)-6-보로노헥산산(95 mg, 0.47 mmol)을 MeOH(3 mL)에 용해시키고 파라-톨루엔설폰산 일수화물(266 mg, 1.40 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 역상 크로마토그래피(RediSep Rf Gold® C18Aq, 물 중 0~100% MeCN)로 직접 정제하여 (2S,3R)-2-아미노-3-(아미노메틸)-6-보로노헥산산 디토실레이트(180 mg, 71% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.74 - 0.87 (2H, m), 1.38 - 1.61 (4H, m), 2.40 (6H, s), 2.45 - 2.48 (1H, m), 3.15 (2H, qd), 4.01 (1H, d), 7.27 - 7.50 (4H, m), 7.63 - 7.79 (4H, m); m/z: (ES+) [M-H2O-2TsOH+H]+ = 187.
실시예 2: (2
S
,3
R
)-2-아미노-6-보로노-3-(모르폴리노메틸)헥산산
중간체 10: (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(모르폴리노메틸)헥스-5-에노에이트
모르폴린(1.00 mL, 11.5 mmol) 및 탄산칼륨(829 mg, 6.00 mmol)을 DMF(5 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((메틸설포닐옥시)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 6, 513 mg, 1.20 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고 N2 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 물(50 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 Et2O(3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(모르폴리노메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 10, 285 mg, 57% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (9H, s), 1.63 - 2.61 (9H, m), 3.54 - 3.79 (4H, m), 4.44 (1H, br d), 4.95 - 5.16 (4H, m), 5.63 - 5.87 (1H, m), 7.05 (1H, br d), 7.25 - 7.39 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 419.
중간체 11: (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(모르폴리노메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드(14 mg, 0.020 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)메탄(16 mg, 0.040 mmol)을 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 N2로 퍼지하였다. 고체를 DCM(3 mL)에 용해시키고 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.22 mL, 1.5 mmol)을 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(모르폴리노메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 10, 285 mg, 0.680 mmol)를 DCM(2 mL) 중 용액으로서 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, MeOH(2 mL) 및 물(10 mL)로 ??칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(모르폴리노메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 11, 228 mg, 61% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.64 - 0.83 (2H, br t), 1.20 (12H, s), 1.28 - 1.53 (13H, m), 1.93 - 2.63 (4H, m), 3.06 - 4.00 (4H, m), 4.26 - 4.61 (1H, m), 4.99 - 5.18 (2H, m), 7.26 - 7.39 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 547.
실시예 2: (2S,3R)-2-아미노-6-보로노-3-(모르폴리노메틸)헥산산
(2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(모르폴리노메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 11, 228 mg, 0.420 mmol)를 6 M aq. HCl(4.0 mL)에 용해시키고, 용액을 16시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물(5 mL)로 희석하고, Et2O(3 x 10mL)로 세척하였다. 수성층을 동결건조시키고 이온 교환 크로마토그래피(PoraPak Rxn CX 20 cc 컬럼)로 정제하였다. 수지를 MeOH(15 mL)로 세척한 다음, MeOH(15 mL) 중 NH3의 5% 용액으로 세척하여 생성물을 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 수집하고 농축하여 (2S,3R)-2-아미노-6-보로노-3-(모르폴리노메틸)헥산산(실시예 2, 69 mg, 60% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.72 - 0.88 (2H, m), 1.24 - 1.38 (1H, m), 1.40 - 1.58 (3H, m), 2.19 - 2.34 (1H, m), 2.43 - 2.58 (4H, m), 2.62 - 2.77 (2H, m), 3.71 - 3.85 (4H, m), 3.88 (1H, d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 275.
실시예 3: (2
S
,3
R
)-2-아미노-6-보로노-3-(피페리딘-1-일메틸)헥산산
중간체 12: (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(피페리딘-1-일메틸)헥스-5-에노에이트
옥살릴 클로라이드(DCM 중 2 M, 0.72 mL, 1.4 mmol)의 용액을 오븐 건조된 플라스크에 첨가하고, DCM(3 mL)으로 희석하고, N2 분위기 하에 -78℃까지 냉각시켰다. DMSO(0.15 mL, 2.2 mmol)를 적가하고 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(하이드록시메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 4, 250 mg, 0.72 mmol)를 DCM(3 mL) 중 용액으로 서서히 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.50 mL, 2.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 추가로 15분 동안 교반하면서 0℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(10 mL)로 ??칭하고 DCM(50 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 약 8 mL의 용매가 남을 때까지 농축하였다. 조 알데히드를 피페리딘(0.14 mL, 1.4 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(379 mg, 1.79 mmol) 및 아세트산(0.041 mL, 0.72 mmol)으로 처리하고 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(10 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(피페리딘-1-일메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 12, 269 mg, 90%)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39 - 1.53 (15H, m), 1.86 - 1.94 (1H, m), 2.07 - 2.46 (8H, m), 4.32 (1H, d), 5.03 - 5.15 (4H, m), 5.73 - 5.85 (1H, m), 7.26 - 7.35 (5H, m), 7.90 (1H, d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 417.
중간체 13: (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(피페리딘-1-일메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드(16 mg, 0.022 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)메탄(24 mg, 0.062 mmol)을 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 N2로 퍼지하였다. 고체를 DCM(3 mL)에 용해시키고 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.20 mL, 1.4 mmol)을 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(피페리딘-1-일메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 12, 265 mg, 0.636 mmol)를 DCM(3 mL) 중 용액으로서 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, MeOH(2 mL) 및 물(10 mL)로 ??칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(피페리딘-1-일메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 13, 240 mg, 69% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. m/z: (ES+) [M+H]+ = 545.
실시예 3: (2S,3R)-2-아미노-6-보로노-3-(피페리딘-1-일메틸)헥산산
(2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(피페리딘-1-일메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 13, 240 mg, 0.44 mmol)를 6 M aq. HCl(12 mL)에 용해시키고, 용액을 16시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H2O(25 mL)로 희석하고, EtOAc(2 x 15 mL)로 세척하였다. 수성층을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔사를 역상 크로마토그래피(RediSep Rf Gold® C18, 물 중 0~50% 아세토니트릴)로 정제하여 (2S,3R)-2-아미노-6-보로노-3-(피페리딘-1-일메틸)헥산산(실시예 3, 79 mg, 36% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 물질은 표제 생성물과 C3 부분입체이성질체의 5.7:1 혼합물이었다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.81 - 0.84 (2H, m), 1.42 - 1.58 (5H, m), 1.75 - 1.86 (3H, m), 1.93 - 1.99 (2H, m), 2.49 (0.2H, s, br), 2.62 - 2.64 (0.76H, m), 2.92 - 3.05 (2H, m), 3.16 - 3.43 (2H, m), 3.53 - 3.66 (2H, m), 4.15 (0.8H, d), 4.23 (0.2H, d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 273.
실시예 4: (2
S
,3
R
)-2-아미노-6-보로노-3-((메틸아미노)메틸)헥산산
중간체 14: (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)메틸)헥스-5-에노에이트
옥살릴 클로라이드(DCM 중 2 M, 0.57 mL, 1.1 mmol)의 용액을 오븐 건조된 플라스크에 첨가하고, DCM(2 mL)으로 희석하고, N2 분위기 하에 -78℃까지 냉각시켰다. DMSO(0.12 mL, 1.7 mmol)를 적가하고, 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(하이드록시메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 4, 200 mg, 0.57 mmol)를 DCM(3 mL) 중 용액으로서 서서히 첨가하고 반응물을
-78℃에서 30분 동안 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.40 mL, 2.3 mmol)을 첨가하고 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 추가로 15분 동안 교반하면서 0℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(10 mL)로 ??칭하고 DCM(20 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 약 8 mL의 용매가 남을 때까지 농축하였다. 조 알데히드를 1-(4-메톡시페닐)-N-메틸메탄아민(173 mg, 1.14 mmol), 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(415 mg, 1.96 mmol) 및 아세트산(0.033 mL, 0.57 mmol)으로 처리하고 생성된 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(30 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(20 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 14, 221 mg, 80% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. m/z: (ES+) [M+H]+ = 483.
중간체 15: (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드(11 mg, 0.017 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)메탄(17 mg, 0.046 mmol)을 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 N2로 퍼지하였다. 고체를 DCM(3 mL)에 용해시키고 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.15 mL, 1.0 mmol)을 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 14, 220 mg, 0.46 mmol)를 DCM(3 mL) 중 용액으로서 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, MeOH(2 mL) 및 물(10 mL)로 ??칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 15, 182 mg, 65% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. m/z: (ES+) [M+H]+ = 610.
실시예 4: (2S,3R)-2-아미노-6-보로노-3-((메틸아미노)메틸)헥산산
Pd/C(10% wt, 280 mg, 0.26 mmol)를 MeOH(10 mL) 중 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 15, 162 mg, 0.27 mmol)의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 수소 분위기 하에(풍선, 플라스크를 비우고 수소 x3으로 다시-충전) 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고 여과액을 농축 건조시켰다. 생성된 잔사를 6 M aq. HCl(10 mL)에 용해시키고, 2시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, H2O(10 mL)로 희석하고, DCM(2 x 15mL)으로 세척하였다. 수성층을 감압 하에 농축하고 생성된 잔사를 역상 크로마토그래피(RediSep Rf Gold® C18, 물 중 0~30% 아세토니트릴)로 정제하여 (2S,3R)-2-아미노-6-보로노-3-((메틸아미노)메틸)헥산산(실시예 4, 33 mg, 43% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 물질은 표제 생성물과 C3 부분입체이성질체의 6.1:1 혼합물이었다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.73 - 0.81 (2H, m), 1.35 - 1.55 (4H, m), 2.27 - 2.45 (1H, m), 2.74 (3H, s), 3.05 - 3.22 (1.82H, m), 3.29 - 3.37 (0.12H, m), 3.85 - 3.93 (0.81H, m), 3.99 - 4.03 (0.12H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 219.
실시예 5: (2
S
,3
R
)-2-아미노-6-보로노-3-((디메틸아미노)메틸)헥산산
중간체 16: (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((디메틸아미노)메틸)헥스-5-에노에이트
옥살릴 클로라이드(DCM 중 2 M, 2.54 mL, 5.08 mmol)의 용액을 오븐 건조된 플라스크에 첨가하고, DCM(10 mL)으로 희석하고, N2 분위기 하에 -78℃까지 냉각시켰다. DMSO(0.54 mL, 7.6 mmol)를 적가하고 반응물을 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(하이드록시메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 4, 888 mg, 2.54 mmol)를 DCM(10 mL) 중 용액으로 서서히 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.50 mL, 2.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 추가로 15분 동안 교반하면서 0℃까지 가온하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(10 mL)로 ??칭하고 DCM(40 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조 알데히드(294 mg, 0.847 mmol)의 일부를 DCM(20 mL)에 용해시키고, 디메틸아민의 용액(THF 중 2 M, 1.70 mL, 3.40 mmol)을 첨가한 다음, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(448 mg, 2.12 mmol) 및 아세트산(0.048 mL, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(10 mL)으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((디메틸아미노)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 16, 253 mg, 79% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. m/z: (ES+) [M+H]+ = 377.
중간체 17: (4R,5S)-5-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-tert-부톡시-4-((디메틸아미노)메틸)-6-옥소헥실보론산
비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드(16 mg, 0.025 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)메탄(26 mg, 0.067 mmol)을 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 N2로 퍼지하였다. 고체를 DCM(3 mL)에 용해시키고 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.22 mL, 1.5 mmol)을 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((디메틸아미노)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 16, 253 mg, 0.672 mmol)를 DCM(3 mL) 중 용액으로서 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, MeOH(2 mL) 및 물(10 mL)로 ??칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (4R,5S)-5-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-tert-부톡시-4-((디메틸아미노)메틸)-6-옥소헥실보론산(중간체 17, 223 mg, 79% 수율)을 수득하였다. m/z: (ES+) [M+H]+ = 422.
실시예 5: (2S,3R)-2-아미노-6-보로노-3-((디메틸아미노)메틸)헥산산
(4R,5S)-5-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-tert-부톡시-4-((디메틸아미노)메틸)-6-옥소헥실보론산(중간체 17, 223 mg, 0.528 mmol)을 6 M aq. HCl(15 mL)에 용해시키고, 용액을 20시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 제거하고 물로 세척하였다. 수성 여과액을 DCM(3 x 20 mL)으로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔사를 MeOH(3 mL)에 용해시키고 이온 교환 크로마토그래피(PoraPak Rxn CX 20 cc 컬럼)로 정제하였다. 원하는 생성물을 MeOH 중 5% 암모니아 용액(20 mL)을 사용하여 컬럼으로부터 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 수집하고 농축하여 (2S,3R)-2-아미노-6-보로노-3-((디메틸아미노)메틸)헥산산(실시예 5, 68 mg, 56% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 수득된 물질은 표제 생성물과 C3 부분입체이성질체의 10:1 혼합물이었다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.77 (2H, m), 1.25 - 1.48 (4H, m), 2.25 (1H, m), 2.69 (6H, s), 2.85 - 3.05 (2H, m), 3.62 (1H, d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 233.
실시예 6: (2
S
,3
R
)-2-아미노-6-보로노-3-(구아니디노메틸)헥산산 디하이드로클로라이드
중간체 18: tert-부틸 (2S,3R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(((2,2,10,10-테트라메틸-4,8-디옥소-3,9-디옥사-5,7-디아자운데칸-6-일리덴)아미노)메틸)헥스-5-에노에이트
(2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(하이드록시메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 4, 500 mg, 1.43 mmol)를 무수 톨루엔(14 mL)에 용해시켰다. 트리페닐포스핀(826 mg, 3.15 mmol) 및 1.3-비스(tert-부톡시카르보닐)구아니딘(742 mg, 2.86 mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. DIAD(637 mg, 3.15 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온한 다음, 30분 동안 100℃까지 추가로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(5 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (2S,3R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(((2,2,10,10-테트라메틸-4,8-디옥소-3,9-디옥사-5,7-디아자운데칸-6-일리덴)아미노)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 18, 300 mg, 35.5%)를 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 (9H, s), 1.49 - 1.61 (18H, m), 2.11 - 2.50 (3H, m), 3.75 - 4.05 (2H, m), 4.21 (1H, br d), 4.97 - 5.17 (4H, m), 5.67 - 5.91 (1H, m), 6.20 (1H, br s), 7.27 - 7.40 (5H, m), 9.01 - 9.60 (2H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 591.
중간체 19: tert-부틸 (2S,3R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(((2,2,10,10-테트라메틸-4,8-di옥소-3,9-디옥사-5,7-디아자운데칸-6-일리덴)아미노)메틸)헥사노에이트
비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드(13 mg, 0.019 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)메탄(16 mg, 0.042 mmol)을 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 N2로 퍼지하였다. 고체를 DCM(8 mL)에 용해시키고 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.18 mL, 1.3 mmol)을 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. tert-부틸 (2S,3R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-3-(((2,2,10,10-테트라메틸-4,8-디옥소-3,9-디옥사-5,7-디아자운데칸-6-일리덴)아미노)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 18, 300 mg, 0.51 mmol)를 DCM(2 mL) 중 용액으로서 반응물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 직접 정제하여 tert-부틸 (2S,3R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(((2,2,10,10-테트라메틸-4,8-디옥소-3,9-디옥사-5,7-디아자운데칸-6-일리덴)아미노)메틸)헥사노에이트(중간체 19, 190 mg, 52% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.75 (2H, t), 1.12 - 1.24 (14H, m), 1.33 - 1.42 (10H, m), 1.46 (9H, s), 1.48-1.55 (10H, m), 2.23 - 2.42 (1H, m), 3.54 - 3.87 (1H, m), 3.91 - 4.09 (1H, m), 4.13 - 4.27 (1H, m), 4.99 - 5.19 (2H, m), 6.12 - 6.50 (1H, m), 7.27 - 7.40 (5H, m), 9.11 - 9.55 (2H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 719.
실시예 6: (2S,3R)-2-아미노-6-보로노-3-(구아니디노메틸)헥산산 디하이드로클로라이드
tert-부틸 (2S,3R)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(((2,2,10,10-테트라메틸-4,8-디옥소-3,9-디옥사-5,7-디아자운데칸-6-일리덴)아미노)메틸)헥사노에이트(중간체 19, 45 mg, 0.063 mmol)를 6 M aq. HCl(2.08 mL, 12.5 mmol)에 용해시키고, 반응 혼합물을 30분 동안 90℃까지 가열하였다. 반응물을 70℃까지 냉각시키고, 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(2 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 1 mL)로 추출하였다. 수성층을 동결건조시켜 (2S,3R)-2-아미노-6-보로노-3 (구아니디노메틸)헥산산 디하이드로클로라이드(실시예 6, 10 mg, 50% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.80 (2H, br d), 1.37 - 1.62 (4H, m), 2.41 (1H, br d), 3.34 (2H, dd), 4.09 (1H, d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 247.
실시예 7: (2
S
,3
R
)-2-아미노-6-보로노-3-(우레이도메틸)헥산산
중간체 20: (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(우레이도메틸)헥사노에이트
Pd/C(10% wt, 220 mg, 0.21 mmol)를 EtOAc(40 mL) 중 (2S,3R)-tert-부틸 3-(아지도메틸)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 8, 485 mg, 1.04 mmol) 및 이소시아네이토트리메틸실란(0.35 mL, 2.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 배기시키고, 질소로 3회 다시 채운 다음, 배기시키고, 수소로 다시 채웠다. 현탁액을 수소 분위기 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이소시아네이토트리메틸실란(0.15 mL, 1.1 mmol)의 두 번째 분량을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 추가로 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(우레이도메틸)헥사노에이트(중간체 20, 242 mg, 48% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z: (ES+) [M+H]+ = 486.
실시예 7: (2S,3R)-2-아미노-6-보로노-3-(우레이도메틸)헥산산
트리플루오로아세트산(6.00 mL, 77.9 mmol)을 DCM(6 mL) 중 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3-(우레이도메틸)헥사노에이트(중간체 20, 242 mg, 0.466 mmol)의 교반 용액에 서서히 첨가하였고, 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔사를 1 M aq. HCl(5 mL) 및 Et2O(5 mL)에 용해시켰다. 페닐보론산(117 mg, 0.96 mmol)을 첨가하고 투명한 2상 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O 및 물로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 Et2O(2 x 30 mL)로 세척하고, 수성층을 동결건조시켰다. 조 물질을 역상 크로마토그래피(RediSep Rf Gold® C18, 물 중 0~50% 아세토니트릴)로 정제하여 (2S,3R)-2-아미노-6-보로노-3-(우레이도메틸)헥산산(실시예 7, 5.0 mg, 4% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.77 - 0.82 (2H, m), 1.24 - 1.49 (4H, m), 2.11 - 2.20 (1H, m), 3.07 - 3.22 (2H, m), 3.71 (1H, d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 248.
실시예 8: (2
S
,3
R
)-2-아미노-3-(((
S
)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)메틸)-6-보로노헥산산
중간체 21: (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((N-(tert-부톡시카르보닐)-2-(트리메틸실릴)에틸설폰아미도)메틸)헥스-5-에노에이트
(2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(하이드록시메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 4, 938 mg, 2.68 mmol) 및 tert-부틸 ((2-(트리메틸실릴)에틸)설포닐)카르바메이트(1.1 g, 3.9 mmol)를 THF(10 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 트리페닐포스핀(1.06 mg, 4.03 mmol) 및 DIAD(1.1 mL, 5.7 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온까지 서서히 가온하면서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨(10 mL)으로 ??칭하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((N-(tert-부톡시카르보닐)-2-(트리메틸실릴)에틸설폰아미도)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 21, 1.56 g, 95%)를 무색 검으로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (9H, s), 0.81 - 0.99 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.49 (9H, m), 2.05 - 2.29 (2H, m), 2.44 - 2.58 (1H, m), 3.34 - 3.54 (2H, m), 3.55 - 3.81 (2H, m), 4.35 (1H, br dd), 4.93 - 5.20 (4H, m), 5.42 (1H, br d), 5.69 - 5.96 (1H, m), 7.26 - 7.45 (5H, m); m/z: (ES+) [M+NH4]+ = 630.
중간체 22: (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)헥스-5-에노에이트
(2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((N-(tert-부톡시카르보닐)-2-(트리메틸실릴)에틸설폰아미도)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 21, 1.40 g, 2.28 mmol)를 TBAF의 용액(THF 중 1 M, 12.0 mL, 12.0 mmol)에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 Et2O(40mL)로 희석하고 물(3 x 25mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨(20 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 22, 576 mg, 56% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.44 (9H, s), 1.74 - 1.88 (1H, m), 1.89 - 2.00 (1H, m), 2.17 - 2.30 (1H, m), 2.41 - 2.60 (1H, m), 3.38 - 3.62 (1H, m), 4.46 (1H, dd), 4.98 - 5.08 (2H, m), 5.09 (2H, s), 5.40 (1H, br d), 5.52 - 5.88 (2H, m), 7.27 - 7.38 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 449.
중간체 23: (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드(13 mg, 0.065 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)메탄(49 mg, 0.13 mmol)을 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 N2로 퍼지하였다. 고체를 DCM(4 mL)에 용해시키고 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.50 mL, 3.5 mmol)을 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 22, 576 mg, 1.28 mmol)를 DCM(3 mL) 중 용액으로서 반응물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 MeOH(2 mL) 및 물(15 mL)로 ??칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 23, 424 mg, 57% 수율)를 담황색 검으로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.57 - 0.81 (2H, m), 0.94 - 1.15 (2H, m), 1.19 (12H, s), 1.28 - 1.59 (20H, m), 2.05 - 2.23 (1H, m), 2.40 - 2.57 (1H, m), 3.39 - 3.60 (1H, m), 4.43 (1H, dd), 5.08 (2H, s), 5.41 (1H, br d), 5.53 - 5.78 (1H, m), 7.27 - 7.38 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 577.
중간체 24: (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
HCl의 용액(디옥산 중 4 M, 1.5 mL, 6.0 mmol)을 디옥산(1.5 mL) 중 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 23, 424 mg, 0.740 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온까지 서서히 가온하면서 6시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 황색 검을 수득하였고, 이를 정제 없이 직접 사용하였다. 별도의 플라스크에서, HATU(619 mg, 1.63 mmol)를 DMF(3.5 mL) 중 Boc-L-Val-OH(354 mg, 1.63 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 조 아민을 DMF(3.5 mL)에 용해시키고 제2 반응 플라스크에 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.45 mL, 2.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15 mL)로 희석하고, 1 M 수성 HCl(60 mL) 및 5% 수성 염화리튬(10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 24, 476 mg, 95% 수율)를 담황색 검으로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.59 - 0.82 (2H, m), 0.87 - 0.98 (6H, m), 1.18 (12H, s), 1.28 - 1.55 (22H, m), 2.07 - 2.24 (2H, m), 2.31 - 2.51 (1H, m), 3.38 - 3.54 (1H, m), 3.74 - 3.89 (1H, m), 3.89 - 4.06 (1H, m), 4.35 (1H, dd), 5.08 (2H, s), 5.50 (1H, br d), 6.92 (1H, br s), 7.26 - 7.37 (5H, m); m/z: (ES-) [M+HCOO-]- = 720.
실시예 8: (2S,3R)-2-아미노-3-(((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)메틸)-6-보로노헥산산
(2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 24, 476 mg, 0.700 mmol)를 HBr의 용액(AcOH 중 33 wt%, 3.5 mL, 21 mmol)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 Et2O(10 mL)로 희석하고 농축하였다. 이 단계를 2회 더 반복하였다. 생성된 잔사를 2 M aq. HCl(5 mL) 및 Et2O(5 mL)에 용해시켰다. 페닐보론산(172 mg, 1.41 mmol)을 첨가하고 투명한 2상 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 Et2O(3 x 10 mL)로 세척하고 동결건조시켰다. 생성된 고체를 MeOH(1 mL)에 용해시키고 이온 교환 크로마토그래피(HyperSep Retain CX 컬럼)로 정제하였다. 원하는 생성물을 MeOH 중 5% 암모니아 용액(15 mL)을 사용하여 컬럼으로부터 용리시켰다. 수득된 물질을 역상 크로마토그래피(RediSep Rf Gold® C18, 물 중 0~100% 아세토니트릴)로 추가 정제하여 (2S,3R)-2-아미노-3-(((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)메틸)-6-보로노헥산산(실시예 8, 46 mg, 21% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.70 - 0.85 (2H, m), 0.96 (6H, dd), 1.24 - 1.59 (4H, m), 2.00 (1H, sextet), 2.16 - 2.35 (1H, m), 3.23 - 3.43 (3H, m), 3.68 (1H, d); m/z: (ES-) [M-H]- = 302.
실시예 9: (2
S
,3
R
)-2-아미노-3-(((
S
)-2-아미노부탄아미도)메틸)-6-보로노헥산산
중간체 25: (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
HCl의 용액(디옥산 중 4 M, 4.40 mL, 17.6 mmol)을 디옥산(1.5 mL) 중 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 23, 1.27 g, 2.20 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온까지 서서히 가온하면서 4.5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 황색 검을 수득하였고, 이를 정제 없이 직접 사용하였다. 별도의 플라스크에서, HATU(619 mg, 1.63 mmol)를 DMF(5 mL) 중 Boc-Abu-OH(335 mg, 1.65 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이전 작업의 조 아민을 2개의 균등 분량(524 mg, 1.10 mmol로 추정됨)으로 나누어, 한 분량을 DMF(5 mL)에 용해시키고 제2 반응 플라스크에 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.60 mL, 3.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15 mL)로 희석하고, 1 M aq. HCl(60 mL) 및 5%의 수성 염화리튬(10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 25, 516 mg, 71% 수율)를 무색 검으로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.58 - 0.82 (2H, m), 0.93 (3H, t), 1.19 (12H, s), 1.38 - 1.45 (22H, m), 1.60 - 1.76 (1H, m), 1.77 - 1.97 (2H, m), 2.10 - 2.26 (1H, m), 2.40 (1H, dt), 3.78 - 3.90 (1H, m), 4.03 - 4.16 (1H, m), 4.34 (1H, dd), 5.08 (2H, s), 5.15 - 5.24 (1H, m), 5.48 (1H, br d), 7.27 - 7.39 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 662.
실시예 9: (2S,3R)-2-아미노-3-(((S)-2-아미노부탄아미도)메틸)-6-보로노헥산산
(2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 25, 516 mg, 0.780 mmol)를 HBr의 용액(AcOH 중 33 wt%, 4.0 mL, 24 mmol)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 Et2O(10 mL)로 희석하고 농축하였다. 이 단계를 2회 더 반복하였다. 생성된 잔사를 2 M aq. HCl(5 mL) 및 Et2O(7 mL)에 용해시켰다. 페닐보론산(190 mg, 1.6 mmol)을 첨가하고 투명한 2상 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 Et2O(3 x 10 mL)로 세척하고 동결건조시켰다. 생성된 고체를 MeOH(1 mL)에 용해시키고 이온 교환 크로마토그래피(Silicycle SPE-R51230B-20X 컬럼)로 정제하였다. 원하는 생성물을 MeOH 중 5% 암모니아 용액(15 mL)을 사용하여 컬럼으로부터 용리시켰다. 수득된 물질을 역상 크로마토그래피(RediSep Rf Gold® C18, 물 중 0~100% 아세토니트릴)로 추가 정제하여 (2S,3R)-2-아미노-3-(((S)-2-아미노부탄아미도)메틸)-6-보로노헥산산(실시예 9, 101 mg, 45% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.66 - 0.85 (2H, m), 0.92 (3H, t), 1.24 - 1.55 (4H, m), 1.65 - 1.83 (2H, m), 2.16 - 2.31 (1H, m), 3.24 - 3.39 (2H, m), 3.56 (1H, t), 3.65 (1H, d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 290.
실시예 10: (2
S
,3
R
)-2-아미노-3-(((
S
)-2-아미노프로판아미도)메틸)-6-보로노헥산산
중간체 26: (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
HCl의 용액(디옥산 중 4 M, 0.34 mL, 1.4 mmol)을 디옥산(2 mL) 중 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 23, 375 mg, 0.650 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응물을 0℃에서 50분 동안 교반하였다. 또 다른 부분의 HCl(디옥산 중 4 M, 0.34 mL, 1.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하였다. 추가 부분의 HCl(디옥산 중 4 M, 0.70 mL, 2.7 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반한 다음, -20℃의 냉동고에 16시간 동안 두었다. 반응물을 실온까지 가온하고 20분 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 황색 검을 얻었고, 이를 정제 없이 직접 사용하였다. 별도의 플라스크에서, HATU(544 mg, 1.43 mmol)를 DMF(3 mL) 중 Boc-Ala-OH(271 mg, 1.43 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 조 아민을 DMF(3 mL)에 용해시키고 제2 반응 플라스크에 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.38 mL, 2.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15 mL)로 희석하고, 1 M 수성 HCl(60 mL) 및 5% 수성 염화리튬(30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 26, 268 mg, 64% 수율)를 담황색 검으로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.55 - 0.84 (2H, m), 0.96 - 1.27 (14H, m), 1.30 - 1.52 (23H, m), 2.07 - 2.27 (1H, m), 2.34 - 2.63 (1H, m), 2.74 - 2.99 (1H, m), 3.61 - 3.93 (1H, m), 3.99 - 4.23 (1H, m), 4.23 - 4.42 (1H, m), 4.90 - 5.24 (3H, m), 5.41 - 5.60 (1H, m), 7.33 (5H, br s); m/z: (ES+) [M+H]+ = 648.
실시예 10: (2S,3R)-2-아미노-3-(((S)-2-아미노프로판아미도)메틸)-6-보로노헥산산
(2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 26, 268 mg, 0.410 mmol)를 HBr의 용액(AcOH 중 33 wt%, 2.0 mL, 12 mmol)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 Et2O(5 mL)로 희석하고 농축하였다. 이 단계를 2회 더 반복하였다. 생성된 잔사를 2 M aq. HCl(2.5 mL) 및 Et2O(5 mL)에 용해시켰다. 페닐보론산(100 mg, 0.83 mmol)을 첨가하고 투명한 2상 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 Et2O(3 x 10 mL)로 세척하고 동결건조시켰다. 생성된 고체를 MeOH(1 mL)에 용해시키고 이온 교환 크로마토그래피(HyperSep Retain CX 컬럼)로 정제하였다. 원하는 생성물을 MeOH 중 5% 암모니아 용액(15 mL)을 사용하여 컬럼으로부터 용리시켰다. 수득된 물질을 역상 크로마토그래피(RediSep Rf Gold® C18, 물 중 0~100% 아세토니트릴)로 추가 정제하여 (2S,3R)-2-아미노-3-(((S)-2-아미노프로판아미도)메틸)-6-보로노헥산산(실시예 10, 45 mg, 39% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.63 - 0.84 (2H, m), 1.20 - 1.55 (7H, m), 2.14 - 2.25 (1H, m), 3.20 - 3.36 (2H, m), 3.62 (1H, d), 3.74 (1H, q); m/z (ES+) [M+H]+ = 276.
실시예 11: (2
S
,3
R
)-3-(아세트아미도메틸)-2-아미노-6-보로노헥산산
중간체 27: (2S,3R)-tert-부틸 3-(아세트아미도메틸)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
HCl의 용액(디옥산 중 4 M, 4.40 mL, 17.6 mmol)을 디옥산(1.5 mL) 중 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 23, 1.27 g, 2.20 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온까지 서서히 가온하면서 4.5시간 동안 교반하였다. 용액을 농축하여 황색 검을 수득하였고, 이를 정제 없이 직접 사용하였다. 조 아민을 2개의 균등 분량(524 mg, 1.10 mmol로 추정됨)으로 나누어, 한 분량을 DCM(5 mL)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.40 mL, 2.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 염화아세틸(0.10 mL, 1.4 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(15 mL)로 ??칭하고, DCM(20 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨(20 mL)으로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 3-(아세트아미도메틸)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 27, 538 mg, 94% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.55 - 0.81 (2H, m), 1.19 (12H, s), 1.26 - 1.59 (13H, m), 1.98 (3H, s), 2.07 - 2.20 (1H, m), 2.33 - 2.45 (1H, m), 3.84 (1H, ddd), 4.36 (1H, dd), 5.08 (2H, s), 5.49 (1H, br d), 6.76 - 6.90 (1H, m), 7.26 - 7.40 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 519.
실시예 11: (2S,3R)-3-(아세트아미도메틸)-2-아미노-6-보로노헥산산
(2S,3R)-tert-부틸 3-(아세트아미도메틸)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 27, 538 mg, 1.04 mmol)를 HBr의 용액(AcOH 중 33 wt%, 5.0 mL, 30 mmol)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 Et2O(10 mL)로 희석하고 농축하였다. 이 단계를 2회 더 반복하였다. 생성된 잔사를 2 M aq. HCl(7 mL) 및 Et2O(7 mL)에 용해시켰다. 페닐보론산(253 mg, 2.08 mmol)을 첨가하고 투명한 2상 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 Et2O(3 x 10 mL)로 세척하고 동결건조시켰다. 생성된 고체를 MeOH(1 mL)에 용해시키고 이온 교환 크로마토그래피(Silicycle SPE-R51230B-20X 컬럼)로 정제하였다. 원하는 생성물을 MeOH 중 5% 암모니아 용액(15 mL)을 사용하여 컬럼으로부터 용리시켰다. 수득된 물질을 역상 크로마토그래피(RediSep Rf Gold® C18, 물 중 0~100% 아세토니트릴)로 추가 정제하여 (2S,3R)-3-(아세트아미도메틸)-2-아미노-6-보로노헥산산(실시예 11, 84 mg, 33% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.67 - 0.86 (2H, m), 1.26 - 1.59 (4H, m), 2.01 (3H, s), 2.14 - 2.31 (1H, m), 3.15 - 3.39 (2H, m), 3.71 (1H, d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 247.
실시예 12: (2
S
,3
R
)-3-(아미노메틸)-6-보로노-2-(메틸아미노)헥산산
중간체 28: (2S,3R)-tert-부틸 3-(아지도메틸)-2-((벤질옥시카르보닐)(메틸)아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
(2S,3R)-tert-부틸 3-(아지도메틸)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 8, 155 mg, 0.310 mmol)를 DMF(2 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 수소화나트륨(오일 중 60% wt 분산액, 15 mg, 0.37 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온까지 가온하고 15분 동안 교반하였다. 요오도메탄(0.05 mL, 0.8 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고, Et2O(3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 5%의 수성 염화리튬(10 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 3-(아지도메틸)-2-((벤질옥시카르보닐)(메틸)아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 28, 109 mg, 68% 수율)를 무색 오일로서 및 55:45의 회전 이성질체 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.66 - 0.82 (2H, m), 1.21 (12H, s), 1.23 - 1.37 (3H, m), 1.40 (5H, s), 1.42 (4H, s) 1.46 - 1.53 (1H, m), 2.06 - 2.22 (1H, m), 2.86 (3H, s), 3.37 - 3.55 (2H, m), 4.50 (0.55H, br d), 4.65 (0.45H, br d), 4.95 - 5.30 (2H, m), 7.26 - 7.41 (5H, m); m/z: (ES+) [M+NH4]+ = 534.
실시예 12: (2S,3R)-3-(아미노메틸)-6-보로노-2-(메틸아미노)헥산산
Pd/C(10% wt, 22 mg, 0.020 mmol) 및 디-tert-부틸-디카보네이트(115 mg, 0.530 mmol)를 EtOAc(2 mL) 중 (2S,3R)-tert-부틸 3-(아지도메틸)-2-((벤질옥시카르보닐)(메틸)아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 28, 109 mg, 0.210 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크에 H2 풍선을 장착하고 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 EtOAc로 헹구었다. 여과액을 농축 건조시킨 후, DCM(3 mL)에 용해시켰다. HBr의 용액(AcOH 중 33%, 0.50 mL, 3.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응물을 Et2O(5 mL)로 희석하고 농축하였다. 이 단계를 2회 더 반복하였다. 생성된 잔사를 2 M aq. HCl(2 mL) 및 Et2O(2 mL)에 용해시켰다. 페닐보론산(51 mg, 0.42 mmol)을 첨가하고 투명한 2상 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 Et2O(3 x 10 mL)로 세척하고 동결건조시켰다. 생성된 고체를 역상 크로마토그래피(RediSep Rf Gold® C18, 물 중 0~100% 아세토니트릴)로 정제하여 암황색 고체를 수득하였다. 수득된 물질을 MeOH(1 mL)에 재용해시키고, 미리 평형화된 Hypersep Retain CX (2g) 이온 교환 컬럼에 로딩하였다. 수지를 MeOH(15 mL)로 세척한 다음, MeOH(15 mL) 중 NH3의 5% 용액으로 세척하여 생성물을 용리시켰다. 생성물 함유 분획을 무색 잔사로 농축시키고, 이를 역상 크로마토그래피(RediSep Rf Gold® C18Aq, 물 중 0~100% MeCN)로 추가 정제하여 (2S,3R)-3-(아미노메틸)-6-보로노-2-(메틸아미노)헥산산(실시예 12, 15 mg, 33%)을 백색 고체로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.68 - 0.91 (2H, m), 1.34 - 1.59 (4H, m), 2.11 - 2.26 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.07 (2H, qd), 3.51 (1H, d); m/z: (ES+) [M-H2O+H]+ = 201.
실시예 13: (2
S
,3
R
)-2-((
S
)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)-3-(아미노메틸)-6-보로노헥산산
중간체 29: (2S,3R)-tert-부틸 2-((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
Pd/C(10% wt, 180 mg, 0.16 mmol)를 EtOAc(12 mL) 중 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 23, 950 mg, 1.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크에 H2 풍선을 장착하고 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 EtOAc(50 mL)로 헹구었다. 여과액을 농축하여 담황색 오일을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 직접 다음으로 진행하였다. 별도의 플라스크에서, HATU(363 mg, 0.95 mmol)를 DMF(4 mL) 중 Boc-Val-OH(210 mg, 0.95 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이전 작업의 조 아민을 2개의 균등 분량(364 mg, 0.825 mmol로 추정됨)으로 나누어, 한 분량을 DMF(5 mL)에 용해시키고 제2 반응 플라스크에 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.35 mL, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15 mL)로 희석하고, 1 M 수성 HCl(80 mL) 및 포화 수성 염화나트륨(20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 2-((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 29, 400 mg, 72% 수율)를 무색 검으로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.55 - 0.69 (2H, m), 0.84 (6H, dd), 1.16 (12H, s), 1.31 - 1.43 (31H, m), 1.83 - 2.07 (2H, m), 2.55 - 2.66 (1H, m), 2.98 - 3.13 (1H, m), 3.83 (1H, br t), 4.30 - 4.47 (1H, m), 6.29 - 6.44 (1H, m), 6.72 (1H, br d), 7.83 - 7.94 (1H, m); m/z: (ES-) [M+HCOO-]- = 686.
실시예 13: (2S,3R)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)-3-(아미노메틸)-6-보로노헥산산
HBr의 용액(AcOH 중 33 wt%, 0.75 mL, 4.6 mmol)을 DCM(4 mL) 중 (2S,3R)-tert-부틸 2-((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 29, 200 mg, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 Et2O(5 mL)로 희석하고 농축하였다. 이 단계를 2회 더 반복하였다. 생성된 잔사를 1 M aq. HCl(7 mL) 및 Et2O(5 mL)에 용해시켰다. 페닐보론산(114 mg, 0.940 mmol)을 첨가하고 투명한 2상 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 Et2O(3 x 10 mL)로 세척하고 동결건조시켰다. 생성된 고체를 MeOH(1 mL)에 용해시키고 이온 교환 크로마토그래피(PoraPak Rxn CX 20 cc 컬럼)로 정제하였다. 원하는 생성물을 MeOH 중 5% 암모니아 용액(15 mL)을 사용하여 컬럼으로부터 용리시켰다. 수득된 물질을 역상 크로마토그래피(RediSep Rf Gold® C18, 물 중 0~100% 아세토니트릴)로 추가 정제하여 (2S,3R)-2-((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)-3-(아미노메틸)-6-보로노헥산산(실시예 13, 57 mg, 61% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.67 - 0.85 (2H, m), 0.97 (6H, dd), 1.16 - 1.56 (4H, m), 1.95 - 2.15 (1H, sextet), 2.38 (1H, td), 2.76 (1H, dd), 3.14 (1H, dd), 3.47 (1H, d), 4.41 (1H, d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 304.
실시예 14: (2
S
,3
R
)-3-(아미노메틸)-2-((
S
)-2-아미노프로판아미도)-6-보로노헥산산
중간체 30: (2S,3R)-tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-2-((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판아미도)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
Pd/C(10% wt, 180 mg, 0.16 mmol)를 EtOAc(12 mL) 중 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 23, 950 mg, 1.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크에 H2 풍선을 장착하고 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 EtOAc(50 mL)로 헹구었다. 여과액을 농축하여 담황색 오일을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 직접 다음으로 진행하였다. 별도의 플라스크에서, HATU(363 mg, 0.95 mmol)를 DMF(4 mL) 중 Boc-Ala-OH(180 mg, 0.95 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이전 작업의 조 아민을 2개의 균등 분량(364 mg, 0.825 mmol로 추정됨)으로 나누어, 한 분량을 DMF(5 mL)에 용해시키고 제2 반응 플라스크에 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.35 mL, 2.0 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(15 mL)로 희석하고, 1 M 수성 HCl(80 mL) 및 포화 수성 염화나트륨(20 mL)으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-2-((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판아미도)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 30, 191 mg, 36% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.54 - 0.82 (2H, m), 0.84 - 1.12 (2H, m), 1.19 (12H, s), 1.29 - 1.38 (4H, m), 1.38 - 1.58 (28H, m), 2.07 - 2.24 (1H, m), 2.25 - 2.44 (1H, m), 3.29 - 3.61 (1H, m), 4.05 - 4.19 (1H, m), 4.55 - 4.71 (1H, m), 4.86 - 5.14 (1H, m), 5.60 - 6.01 (1H, m), 6.66 (1H, br d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 614.
실시예 14: (2S,3R)-3-(아미노메틸)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-6-보로노헥산산
HBr의 용액(AcOH 중 33 wt%, 0.75 mL, 4.6 mmol)을 DCM(4 mL) 중 (2S,3R)-tert-부틸 3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-2-((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판아미도)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 30, 191 mg, 0.310 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 Et2O(5 mL)로 희석하고 농축하였다. 이 단계를 2회 더 반복하였다. 생성된 잔사를 1 M aq. HCl(7 mL) 및 Et2O(7 mL)에 용해시켰다. 페닐보론산(114 mg, 0.940 mmol)을 첨가하고 투명한 2상 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 Et2O(3 x 5 mL)로 세척하고 동결건조시켰다. 생성된 고체를 MeOH(1 mL)에 용해시키고 이온 교환 크로마토그래피(PoraPak Rxn CX 20 cc 컬럼)로 정제하였다. 원하는 생성물을 MeOH 중 5% 암모니아 용액(15 mL)을 사용하여 컬럼으로부터 용리시켰다. 수득된 물질을 역상 크로마토그래피(RediSep Rf Gold® C18, 물 중 0~100% 아세토니트릴)로 추가 정제하여 (2S,3R)-3-(아미노메틸)-2-((S)-2-아미노프로판아미도)-6-보로노헥산산(실시예 14, 59 mg, 68% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.67 - 0.87 (2H, m), 1.17 - 1.55 (7H, m), 2.39 (1H, tq), 2.74 (1H, dd), 3.12 (1H, dd), 3.79 (1H, q), 4.40 (1H, d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 276.
실시예 15: (2
S
,3
R
)-2-아미노-3-(2-아미노에틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드
중간체 31: (S,E)-tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(9.62 g, 28.8 mmol)를 톨루엔(220 mL) 중 tert-부틸 (R)-4-포르밀-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트(6.00 g, 26.2 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온까지 가온하고 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 잔사를 Et2O(50 mL)로 희석하였다. 고체를 여과 제거하고, Et2O(20 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (S,E)-tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트(중간체 31, 5.74 g, 77% 수율)를 회전 이성질체 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.37 - 1.50 (9H, m), 1.51 - 1.57 (3H, m), 1.63 (3H, br s), 3.70 - 3.83 (4H, m), 4.05 - 4.12 (1H, m), 4.33 - 4.64 (1H, m), 5.84 - 6.03 (1H, m), 6.85 (1H, br dd); m/z: (ES+) [M+H]+ = 286.
중간체 32: (S)-tert-부틸 4-((S)-1-에톡시-1-옥소헥스-4-엔-3-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
3구 플라스크를 N2 하에서 건조시켰다. 요오드화구리(I)(23.4g, 123 mmol)를 첨가하고, 고체를 THF(100 mL)에 희석하였다. 현탁액을 5℃까지 냉각시키고, 프로프-1-엔-1-일 브롬화마그네슘(THF 중 0.5 M, 491 mL, 245 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 추가 깔때기를 통해 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 30분 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. -78℃에서 10분 동안 교반한 후, 트리메틸실릴 클로라이드(15.68 mL, 122.7 mmol)를 첨가한 다음, THF(20 mL) 중 (S,E)-tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-에닐)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트(중간체 31, 7.00 g, 24.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 다음, 추가 30분 동안 교반하면서 -30℃ 내지 -20℃까지 가온하였다. 반응물을 농축된 수성 NH4OH: 포화 수성 NH4Cl(1:9, 200 mL)로 -20℃에서 조심스럽게 ??칭하였다. 조 혼합물을 실온까지 가온하고, 고체를 진공 여과에 의해 제거하였다. 2상 여과액을 분리하고, 수성상을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (S)-tert-부틸 4-((S)-1-에톡시-1-옥소헥스-4-엔-3-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트(중간체 32, 6.80 g, 85% 수율)를 회전 이성질체 및 E/Z 올레핀의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.40 - 1.52 (12H, m), 1.54 - 1.75 (6H, m), 2.14 - 2.36 (1H, m), 2.42 - 2.65 (1H, m), 3.29 - 3.55 (1H, m), 3.63 (3H, m), 3.73 - 4.01 (3H, m), 5.10 - 5.37 (1H, m), 5.46 - 5.70 (1H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 328.
중간체 33: (S)-tert-부틸 4-((S)-1-하이드록시헥스-4-엔-3-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
(S)-tert-부틸 4-((S)-1-에톡시-1-옥소헥스-4-엔-3-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트(중간체 32, 3.50 g, 10.7 mmol)를 무수 THF(18 mL)에 용해시키고, 용액을 N2 분위기 하에 0℃까지 냉각시켰다. LAH의 용액(THF 중 2 M, 5.34 mL, 10.7 mmol)을 반응물에 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 조심스럽게 물(0.4 mL), 15% 수성 NaOH(0.4 mL) 및 물(1.2 mL)로 0℃에서 ??칭하였다. 생성된 현탁액을 실온까지 가온하고 10분 동안 교반하였다. Na2SO4(5 g)를 첨가하고, 현탁액을 여과하고, 고체 케이크를 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (S)-tert-부틸 4-((S)-1-하이드록시헥스-4-엔-3-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트(중간체 33, 3.10 g, 97% 수율)를 회전 이성질체 및 E/Z 올레핀의 혼합물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 - 1.52 (14H, m), 1.54 - 1.72 (6H, m), 1.73 - 1.88 (1H, m), 2.48 - 3.17 (1H, m), 3.50 - 3.73 (2H, m), 3.75 - 4.01 (3H, m), 5.12 - 5.38 (1H, m), 5.43 - 5.77 (1H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 300.
중간체 34: (S)-tert-부틸 2,2-디메틸-4-((S)-1-(메틸설포닐옥시)헥스-4-엔-3-일)옥사졸리딘-3-카르복실레이트
트리에틸아민(1.96mL, 14.0mmol) 및 메탄설폰산 무수물(2.27 g, 13.0 mmol)을 DCM(25mL) 중 (S)-tert-부틸 4-((S)-1-하이드록시헥스-4-엔-3-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트(중간체 33, 3.00 g, 10.0 mmol)의 용액에 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 DCM(25 ml)으로 희석하고 1 M aq. HCl(10 mL) 및 포화 NaHCO3(5 mL)로 세척하였다. 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켜 (S)-tert-부틸 2,2-디메틸-4-((S)-1-(메틸설포닐옥시)헥스-4-엔-3-일)옥사졸리딘-3-카르복실레이트(중간체 34)를 회전 이성질체 및 E/Z 올레핀의 혼합물로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.39 - 1.51 (12H, m), 1.53 - 1.64 (4H, m), 1.66-1.77 (3H, m), 1.89 - 2.12 (1H, m), 2.97 (3H, s), 3.07 - 3.20 (1H, m), 3.74 - 4.00 (3H, m), 4.03 - 4.17 (1H, m), 4.22 - 4.35 (1H, m), 5.05 - 5.27 (1H, m), 5.54-5.84 (m, 1H); m/z: (ES+) [M+H]+ = 378.
중간체 35: (S)-tert-부틸 4-((S)-1-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)헥스-4-엔-3-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트
수소화나트륨(오일 중 60% wt, 427 mg, 10.68 mmol)을 0℃에서 DMF(30 mL) 중 디-tert-부틸 이미노디카르복실레이트(2.319 g, 10.68 mmol)의 용액에 첨가하고, 현탁액을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 추가 10분 동안 교반하면서 실온까지 가온하였다. DMF(3 mL) 중 (S)-tert-부틸 2,2-디메틸-4-((S)-1-(메틸설포닐옥시)헥스-4-엔-3-일)옥사졸리딘-3-카르복실레이트(중간체 34, 2.60 g, 6.89 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 N2 분위기 하에 3시간 동안 95℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 물(10 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 희석하고 층을 분리하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (S)-tert-부틸 4-((S)-1-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)헥스-4-엔-3-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트(중간체 35, 2.60 g, 76% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.36 - 1.52 (30H, m), 1.53 - 1.95 (8H, m), 2.26 - 2.97 (1H, m), 3.28 - 3.44 (1H, m), 3.48 - 3.66 (1H, m), 3.70 - 4.00 (3H, m), 5.14 - 5.29 (1H, m), 5.40 - 5.83 (1H, m); m/z: (ES+) [M+Na]+ = 521.
중간체 36: tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)((S)-3-((S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-하이드록시에틸)헥스-4-엔-1-일)카르바메이트
세륨(III) 클로라이드 7수화물(3.36 g, 9.02 mmol) 및 옥살산(0.027 g, 0.30 mmol)을 순차적으로 실온에서 아세토니트릴(30 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-((S)-1-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)헥스-4-엔-3-일)-2,2-디메틸옥사졸리딘-3-카르복실레이트(중간체 35, 1.50 g, 3.01 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축한 다음, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(20 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)((S)-3-((S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-하이드록시에틸)헥스-4-엔-1-일)카르바메이트(중간체 36, 830 mg, 60% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 1.49(18H, s), 1.56 - 1.85 (5H, m), 2.17 - 2.77 (1H, m), 3.34 - 3.72 (5H, m), 4.52 - 4.76 (1H, m), 5.13 - 5.35 (1H, m), 5.47 - 5.78 (1H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 459.
중간체 37: (2S,3S)-3-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)헥스-4-엔산
tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)((S)-3-((S)-1-tert-부틸 (tert-부톡시카르보닐)((S)-3-((S)-1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-하이드록시에틸)헥스-4-엔-1-일)카르바메이트(중간체 36, 400 mg, 0.87 mmol)를 아세톤(5 mL)에 용해시키고 N2 분위기 하에 -20℃까지 냉각시켰다. Jones 시약(수성 H2SO4 중 2.37 M, 1.14 mL, 3.05 mmol)을 서서히 첨가하고, 용액을 -20 내지 -10℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 물(10 mL)과 EtOAc(10 mL) 사이에 분배하였다. 수성상을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S)-3-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)헥스-4-엔산(중간체 37, 200 mg, 48% 수율)(불순물로 오염됨)을 수득하였다. m/z: (ES+) [M+H]+ = 471.
중간체 38: (2S,3S)-tert-부틸 3-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)헥스-4-에노에이트
2-tert-부틸-1,3-디이소프로필이소우레아(0.42 mL, 1.9 mmol)를 DCM(5 mL) 중 (2S,3S)-3-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)헥스-4-엔산(중간체 37, 250 mg, 0.53 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 N2 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 현탁액을 여과하여 불용성 고체를 제거하였다. 2-tert-부틸-1,3-디이소프로필이소우레아(0.05 mL, 0.2 mmol)를 여과액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 조 혼합물을 농축 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 직접 정제하여 (2S,3S)-tert-부틸 3-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)헥스-4-에노에이트(중간체 38, 120 mg, 43% 수율)를 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 - 1.57 (37H, m), 1.60 - 1.68 (3H, m), 1.71 - 1.90 (1H, m), 2.45 - 3.06 (1H, m), 3.37 - 3.66 (2H, m), 4.20-4.28 (1H, m), 4.90 - 5.08 (1H, m), 5.18 (1H, td), 5.44 - 5.87 (1H, m); m/z: (ES+) [M+Na]+ = 551.
중간체 39: (2S,3R)-tert-부틸 3-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드(15 mg, 0.022 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)메탄(17 mg, 0.046 mmol)을 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 N2로 퍼지하였다. 고체를 DCM(2.6 mL)에 용해시키고 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.21 mL, 1.4 mmol)을 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (2S,3S)-tert-부틸 3-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)헥스-4-에노에이트(중간체 38, 300 mg, 0.57 mmol)를 반응물에 DCM(2 mL) 중 용액으로 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 직접 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 3-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 39, 100 mg, 27% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.73 (2H, t), 1.22 (12H, s), 1.43 (12H, s), 1.46 - 1.74 (30H, m), 1.80 - 1.90 (1H, br d), 3.42 - 3.77 (2H, m), 4.28 (1H, br dd), 5.03 (1H, br d); m/z: (ES+) [M+Na]+ = 679.
실시예 15: (2S,3R)-2-아미노-3-(2-아미노에틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드
(2S,3R)-tert-부틸 3-(2-(비스(tert-부톡시카르보닐)아미노)에틸)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 39, 230 mg, 0.35 mmol)를 HCl(디옥산 중 4 M, 1.75 mL, 7.01 mmol)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 N2 분위기 하에 30분 동안 교반하였다. 반응물을 60℃까지 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 1M aq. HCl(1 mL)로 희석하였다. 페닐보론산(214 mg, 1.75 mmol)을 첨가하고, 반응물을 60℃까지 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 휘발성 물질을 진공에서 제거하였다. 조 용액을 물(5 mL)로 희석하고 EtOAc(4 x 3 mL)로 세척하였다. 수성상을 동결건조시켜 (2S,3R)-2-아미노-3-(2-아미노에틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드(실시예 15, 80 mg, 78% 수율)를 건조 필름으로 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.81 (2H, br t), 1.35 - 1.55 (4H, m), 1.72 - 1.91 (2H, m), 2.06 - 2.30 (1H, m), 3.05 - 3.23 (2H, m), 4.07 (1H, d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 219.
실시예 16: (2
S
,3
S
)-2-아미노-6-보로노-3-카르바모일헥산산
중간체 40: (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-카르바모일헥스-5-에노에이트
HATU(311 mg, 0.818 mmol), 염화암모늄(159 mg, 2.97 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.78 mL, 4.5 mmol)을 DMF(3 mL) 중 2-((S)-1-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-tert-부톡시-2-옥소에틸)펜트-4-엔산(중간체 3, 270 mg, 0.74 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 포화 수성 염화암모늄으로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 순수한 부분입체이성질체인 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-카르바모일헥스-5-에노에이트(중간체 40, 148 mg, 55% 수율) 및 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-카르바모일헥스-5-에노에이트(86 mg, 32% 수율)를 수득하였다. 주요 부분입체이성질체의 입체화학은 이전 유사체에 대한 유추에 의해 배정되었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.39 (9H, s), 2.26 - 2.47 (2H, m), 2.78 - 3.00 (1H, m), 4.19 - 4.43 (1H, m), 5.01 - 5.16 (4H, m), 5.71 - 5.81 (1H, m), 5.82 - 5.87 (1H, m), 5.96 - 6.05 (1H, m), 6.13 - 6.21 (1H, m), 7.25 - 7.37 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 363.
중간체 41: (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-카르바모일-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드(15 mg, 0.022 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)에탄(18 mg, 0.045 mmol)을 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 N2로 퍼지하였다. 고체를 DCM(1.5 mL)에 용해시키고 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(67 μL, 0.46 mmol)을 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-카르바모일헥스-5-에노에이트(중간체 40, 84 mg, 0.23 mmol)를 DCM(1 mL) 중 용액으로서 반응물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 MeOH(2 mL) 및 물(10 mL)로 ??칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-카르바모일-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 41, 73 mg, 64% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 0.72 - 0.82 (2H, m), 1.20 (12H, s), 1.34 - 1.41 (9H, m), 1.43 - 1.52 (2H, m), 1.53 - 1.62 (1H, m), 1.62 - 1.72 (1H, m), 2.68 - 2.93 (1H, m), 4.19 - 4.40 (1H, m), 5.01 - 5.09 (1H, m), 5.09 - 5.16 (1H, m), 5.67 - 5.94 (2H, m), 6.04 - 6.25 (1H, m), 7.24 - 7.35 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 491.
실시예 16: (2S,3S)-2-아미노-6-보로노-3-카르바모일헥산산
HBr의 용액(AcOH 중 33 wt%, 0.5 mL, 2.8 mmol)을 DCM(2 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-카르바모일-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 41, 73 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 생성된 잔사를 Et2O(2 mL) 및 2 M aq. HCl(2 mL)에서 희석하였다. 페닐보론산(36 mg, 0.30 mmol)을 첨가하고 투명한 2상 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 Et2O(3 x 10 mL)로 세척하고 동결건조시켰다. 생성된 고체를 MeOH(1 mL)에 용해시키고 이온 교환 크로마토그래피(PoraPak Rxn CX 20 cc 컬럼)로 정제하였다. 원하는 생성물을 MeOH 용액 중 5% 암모니아(15 mL)를 사용하여 컬럼으로부터 용리시켜 (2S,3S)-2-아미노-6-보로노-3-카르바모일헥산산(실시예 16, 31 mg, 96% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, D2O) δ 0.79 (2H, td), 1.44 (2H, quin), 1.53 - 1.61 (1H, m), 1.64 - 1.73 (1H, m), 2.87 - 3.00 (1H, m), 3.77 (1H, d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 219.
실시예 17: (2
S
,3
S
)-2-아미노-6-보로노-3-(메틸카르바모일)헥산산
중간체 42: (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(메틸카르바모일)헥스-5-에노에이트
HATU(266 mg, 0.699 mmol), 메틸아민 하이드로클로라이드(172 mg, 2.54 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.67 mL, 3.8 mmol)을 DMF(3 mL) 중 2-((S)-1-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-tert-부톡시-2-옥소에틸)펜트-4-엔산(중간체 3, 231 mg, 0.64 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 포화 수성 염화암모늄으로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 순수한 부분입체이성질체인 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(메틸카르바모일)헥스-5-에노에이트(중간체 42, 133 mg, 56% 수율) 및 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(메틸카르바모일)헥스-5-에노에이트(77 mg, 32% 수율)를 수득하였다. 주요 부분입체이성질체의 입체화학은 이전 유사체에 대한 유추에 의해 배정되었다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.37 (9H, s), 2.24 - 2.45 (2H, m), 2.71 (3H, d), 2.81 (1H, td), 4.19 - 4.41 (1H, m), 4.96 - 5.18 (4H, m), 5.66 - 5.77 (1H, m), 5.77 - 5.84 (1H, m), 6.09 - 6.35 (1H, m), 7.24 - 7.36 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 377.
중간체 43: (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(메틸카르바모일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드(8.1 mg, 0.012 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)에탄(9.7 mg, 0.024 mmol)을 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 N2로 퍼지하였다. 고체를 DCM(1 mL)에 용해시키고 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(59 μL, 0.40 mmol)을 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(메틸카르바모일)헥스-5-에노에이트(중간체 42, 76 mg, 0.20 mmol)를 DCM(1.5 mL) 중 용액으로서 반응물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 MeOH(2 mL) 및 물(10 mL)로 ??칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(메틸카르바모일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 43, 70 mg, 69% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.64 - 0.87 (2H, m), 1.20 (13H, s), 1.31 - 1.45 (10H, m), 1.49 - 1.60 (1H, m), 1.63 - 1.72 (1H, m), 2.60 - 2.77 (4H, m), 4.30 (1H, br dd), 5.02 - 5.09 (1H, m), 5.09 - 5.16 (1H, m), 5.75 - 5.91 (1H, m), 6.28 (1H, br d), 7.24 - 7.35 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 505.
실시예 17: (2S,3S)-2-아미노-6-보로노-3-(메틸카르바모일)헥산산
HBr의 용액(AcOH 중 33 wt%, 0.5 mL, 2.8 mmol)을 DCM(2 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(메틸카르바모일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 43, 70 mg, 0.14 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 생성된 잔사를 Et2O(2 mL) 및 2 M aq. HCl(2 mL)에서 희석하였다. 페닐보론산(34 mg, 0.28 mmol)을 첨가하고 투명한 2상 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고 수성층을 Et2O(3 x 10 mL)로 세척하고 동결건조시켰다. 생성된 고체를 MeOH(1 mL)에 용해시키고 이온 교환 크로마토그래피(PoraPak Rxn CX 20 cc 컬럼)로 정제하였다. 원하는 생성물을 MeOH 용액 중 5% 암모니아(15 mL)를 사용하여 컬럼으로부터 용리시켜 (2S,3S)-2-아미노-6-보로노-3-(메틸카르바모일)헥산산(실시예 17, 30 mg, 93% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, D2O) δ 0.71 - 0.85 (2H, m), 1.31 - 1.45 (2H, m), 1.51 - 1.60 (1H, m), 1.62 - 1.73 (1H, m), 2.67 (3H, s), 2.89 (1H, dt), 3.80 (1H, d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 233.
실시예 18: (2
S
,3
S
)-2-아미노-3-(아미노메틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드
중간체 44: (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((메틸설포닐옥시)메틸)헥스-5-에노에이트
트리에틸아민(1.70 mL, 12.2 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.60 mL, 7.7 mmol)를 DCM(20 mL) 중 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(하이드록시메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 5, 1.00 g, 2.86 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온하고 90분 동안 교반하였다. 조 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고 포화 수성 중탄산나트륨, 물 및 염수(각각 25 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((메틸설포닐옥시)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 44, 1.17 g, 96% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.46 (9H, s), 1.94 - 2.11 (1H, m), 2.18 - 2.32 (1H, m), 2.34 - 2.53 (1H, m), 2.97 (3H, s), 4.12 - 4.24 (2H, m), 4.45 (1H, br dd), 5.00 - 5.18 (4H, m), 5.42 (1H, br d), 5.63 - 5.89 (1H, m), 7.25 - 7.37 (5H, m); m/z: (ES+) [M+NH4]+ = 445.
중간체 45: (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)헥스-5-에노에이트
칼륨 프탈이미드(0.558 g, 3.01 mmol) 및 요오드화칼륨(0.227 g, 1.37 mmol)을 N2 분위기 하에 오븐 건조된 플라스크에 첨가하였다. (2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((메틸설포닐옥시)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 44, 1.17 g, 2.74 mmol)를 DMF(15 mL) 중 용액으로 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 95℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물(30 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고 수성층을 Et2O(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtAOc)로 정제하여 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 45, 0.725 g, 55% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (9H, s), 2.04 - 2.26 (2H, m), 2.69 (1H, pentet), 3.61 (2H, d), 4.47 (1H, br d), 4.98 - 5.22 (4H, m), 5.75 - 5.94 (1H, m), 5.99 (1H, br d), 7.25 - 7.42 (5H, m), 7.63 - 7.72 (2H, m), 7.77 - 7.87 (2H, m); m/z: (ES+) [M+NH4]+ = 496.
중간체 46: (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드(31 mg, 0.046 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)메탄(35 mg, 0.090 mmol)을 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 N2로 퍼지하였다. 고체를 DCM(5 mL)에 용해시키고 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.50 mL, 3.5 mmol)을 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 45, 725 mg, 1.52 mmol)를 DCM(4 mL) 중 용액으로서 반응물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 MeOH(2 mL) 및 물(10 mL)로 ??칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 46, 612 mg, 67% 수율)를 유리질의 무색 잔사로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.79 (2H, br t), 1.19 (12H, s), 1.21 (9H, s), 1.25 - 1.54 (3H, m), 1.59 - 1.77 (1H, m), 2.51 - 2.66 (1H, m), 3.49 - 3.67 (2H, m), 4.44 (1H, br d), 5.11 (2H, s), 5.96 (1H, br d), 7.26 - 7.41 (5H, m), 7.61 - 7.72 (2H, m), 7.75 - 7.85 (2H, m); m/z: (ES+) [M+NH4]+ = 624.
실시예 18: (2S,3S)-2-아미노-3-(아미노메틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드
(2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 46, 315 mg, 0.520 mmol)를 6 M aq. HCl(5 mL)에 용해시키고, 용액을 16시간 동안 100℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석하고, 에테르(3 x 10 mL)로 세척하였다. 수성층을 동결건조시키고 역상 크로마토그래피(RediSep Rf Gold® C18Aq, 물 중 0~100% MeCN)로 정제하여 (2S,3S)-2-아미노-3-(아미노메틸)-6-보로노헥산산 디하이드로클로라이드(실시예 18, 94 mg, 65% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 0.73 - 0.91 (2H, m), 1.34 - 1.64 (4H, m), 2.29 - 2.45 (1H, m), 3.27 (2H, qd), 4.16 (1H, d); m/z: (ES+) [M-H2O+H]+ = 187.
실시예 19: (2
S
,3
S
)-2-아미노-3-(((
S
)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)메틸)-6-보로노헥산산
중간체 47: (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((N-(tert-부톡시카르보닐)-2-(트리메틸실릴)에틸설폰아미도)메틸)헥스-5-에노에이트
(2S,3R)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(하이드록시메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 5, 747 mg, 2.14 mmol) 및 tert-부틸 ((2-(트리메틸실릴)에틸)설포닐)카르바메이트(602 mg, 2.14 mmol)를 THF(10 mL)에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. 트리페닐포스핀(842 mg, 3.21 mmol) 및 DIAD(0.85 mL, 4.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온까지 서서히 가온하면서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 중탄산나트륨(20 mL)으로 ??칭하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((N-(tert-부톡시카르보닐)-2-(트리메틸실릴)에틸설폰아미도)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 47, 860 mg, 66% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) 0.04 (9H, s), 0.91 - 1.01 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.50 (9H, s), 2.04 - 2.13 (2H, m), 2.41 - 2.65 (1H, m), 3.33 - 3.47 (2H, m), 3.58 - 3.81 (2H, m), 4.40 (1H, br d), 4.96 - 5.19 (4H, m), 5.66 (1H, br d), 5.72 - 5.96 (1H, m), 7.25 - 7.41 (5H, m); m/z: (ES+) [M+NH4]+ = 630.
중간체 48: (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)헥스-5-에노에이트
TBAF의 용액(THF 중 1 M, 6.0 mL, 6.0 mmol)을 THF(6 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((N-(tert-부톡시카르보닐)-2-(트리메틸실릴)에틸설폰아미도)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 47, 1.23 g, 2.01 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 Et2O(30 mL)로 희석하고, 물(3 x 15 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 48, 834 mg, 93% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 1.41 (9H, s), 1.45 (9H, s), 1.90 - 1.99 (1H, m), 2.06 - 2.16 (1H, m), 2.17 - 2.30 (1H, m), 2.92 - 3.14 (1H, m), 3.14 - 3.27 (1H, m), 4.36 (1H, br dd), 4.46 - 4.69 (1H, m), 5.03 - 5.15 (4H, m), 5.70 - 5.92 (2H, m), 7.26 - 7.39 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 449.
중간체 49: (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
비스(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드(48 mg, 0.071 mmol) 및 비스(디페닐포스피노)메탄(55 mg, 0.14 mmol)을 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고 N2로 퍼지하였다. 고체를 DCM(7 mL)에 용해시키고 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.76 mL, 5.2 mmol)을 용액에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)헥스-5-에노에이트(중간체 48, 1.071 g, 2.39 mmol)를 DCM(6 mL) 중 용액으로서 반응물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 MeOH(2 mL) 및 물(15 mL)로 ??칭하였다. 층을 분리하고 수성층을 DCM(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 49, 1.01 g, 73% 수율)를 담황색 검으로 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.75 (2H, br t), 1.20 (12H, s), 1.30 - 1.38 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.43 (9H, s), 1.46 - 1.51 (2H, m), 2.09 (1H, br s), 2.98 - 3.12 (1H, m), 3.12 - 3.25 (1H, m), 4.30 (1H, br dd), 4.55 - 4.79 (1H, m), 5.01 - 5.18 (2H, m), 5.77 (1H, br d), 7.25 - 7.38 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 577.
중간체 50: (2S,3S)-tert-부틸 3-(아미노메틸)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
HCl의 용액(디옥산 중 4 M, 3.35 mL, 13.4 mmol)을 디옥산(3.5 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 49, 773 mg, 1.34 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온까지 서서히 가온하면서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축 건조시켜 (2S,3S)-tert-부틸 3-(아미노메틸)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 50, 639 mg, 100% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. m/z: (ES+) [M+H]+ = 476.
중간체 51: (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
HATU(385 mg, 1.01 mmol)를 DMF(4 mL) 중 Boc-Val-OH(220 mg, 1.01 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, (2S,3S)-tert-부틸 3-(아미노메틸)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 50, 438 mg, 0.919 mmol)를 반응물에 DMF(6 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.80 mL, 4.6 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 DCM으로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 51, 450 mg, 72% 수율)를 백색 발포체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.72 (2H, br t), 0.80 - 0.97 (6H, m), 1.13 - 1.35 (13H, m), 1.37 - 1.63 (21H, m), 1.95 (1H, br s), 2.07 - 2.17 (1H, m), 3.07 - 3.31 (1H, m), 3.34 - 3.54 (1H, m), 3.80 - 4.00 (1H, m), 4.14 - 4.28 (1H, m), 5.00 - 5.23 (3H, m), 5.50 - 5.78 (1H, m), 6.28 - 6.70 (1H, m), 7.25 - 7.45 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 676.
실시예 19:
(2
S
,3
S
)-2-아미노-3-(((
S
)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)메틸)-6-보로노헥산산
Pd/C(10 wt%, 71 mg, 0.070 mmol)를 EtOAc(10 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 51, 450 mg, 0.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크에 H2 풍선을 장착하고 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 EtOAc 및 메탄올로 헹구었다. 여과액을 농축 건조시키고, 생성된 잔사를 HCl(디옥산 중 4 M, 10.0 mL, 40.0 mmol)에 용해시켰다. 반응물을 50℃까지 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 잔사를 1 M aq. HCl(15 ml) 및 Et2O(15 mL)에 용해시켰다. 페닐보론산(155 mg, 1.27 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 Et2O로 세척하였다. 수성층을 동결건조시키고, 이온 교환 크로마토그래피(PoraPak Rxn CX 20cc 컬럼)로 정제하였다. 원하는 생성물을 2.5 M 암모니아/메탄올을 사용하여 컬럼으로부터 용리시켜 (2S,3S)-2-아미노-3-(((S)-2-아미노-3-메틸부탄아미도)메틸)-6-보로노헥산산(실시예 19, 147 mg, 76% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, D2O) δ 0.70 - 0.85 (2H, m), 0.91 - 1.01 (6H, m), 1.29 - 1.56 (4H, m), 1.94 - 2.05 (1H, m), 2.17 - 2.31 (1H, m), 3.26 - 3.44 (3H, m), 3.70 (1H, d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 304.
실시예 20: (2
S
,3
S
)-2-아미노-3-(((
S
)-2-아미노프로판아미도)메틸)-6-보로노헥산산
중간체 52: (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
HATU(561 mg, 1.48 mmol)를 DMF(4 mL) 중 Boc-Ala-OH(279 mg, 1.48 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, (2S,3S)-tert-부틸 3-(아미노메틸)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 50, 639 mg, 1.34 mmol)를 반응물에 DMF(6 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(1.17 mL, 6.71 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 DCM으로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 52, 662 mg, 76% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.65 - 0.78 (2H, m), 1.19 (12H, s), 1.32 (3H, br d), 1.37 - 1.55 (22H, m), 1.95 - 2.07 (1H, m), 3.10 - 3.27 (1H, m), 3.30 - 3.50 (1H, m), 3.87 - 4.45 (2H, m), 5.08 (2H, br s), 5.13 - 5.23 (1H, m), 5.76 (1H, br s), 6.52 - 6.80 (1H, m), 7.25 - 7.44 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 648.
실시예 20: (2S,3S)-2-아미노-3-(((S)-2-아미노프로판아미도)메틸)-6-보로노헥산산
Pd/C(10 wt%, 110 mg, 0.10 mmol)를 Et2O(10 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 52, 662 mg, 1.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크에 H2 풍선을 장착하고 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 EtOAc 및 메탄올로 헹구었다. 여과액을 농축 건조시키고, 생성된 잔사를 HCl(디옥산 중 4 M, 10.0 mL, 40.0 mmol)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 생성된 고체를 Et2O로 트리튜레이션(trituration)하였다. 고체를 1 M aq. HCl(15 ml) 및 Et2O(15 mL)에 용해시켰다. 페닐보론산(245 mg, 2.01 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 세척하였다. 수성층을 동결건조시키고, 이온 교환 크로마토그래피(Silicycle SPE-R51230B-20X 컬럼)로 정제하였다. 원하는 생성물을 2.5 M 암모니아/메탄올을 사용하여 컬럼으로부터 용리시켜 (2S,3S)-2-아미노-3-(((S)-2-아미노프로판아미도)메틸)-6-보로노헥산산(실시예 20, 250 mg, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, D2O) δ 0.68 - 0.79 (2H, m), 1.26 (3H, br d), 1.29 - 1.36 (2H, m), 1.37 - 1.49 (2H, m), 2.10 - 2.27 (1H, m), 3.16 - 3.37 (2H, m), 3.50 - 3.64 (2H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 276.
실시예 21: (2
S
,3
S
)-2-아미노-3-(((
S
)-2-아미노부탄아미도)메틸)-6-보로노헥산산
중간체 53: (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
N,N-디이소프로필에틸아민(0.49 mL, 2.8 mmol)을 DCM(3 mL) 중 HATU(220 mg, 0.58 mmol) 및 Boc-Abu-OH(230 mg, 1.13 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DMF(1 mL)를 현탁액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 5분 동안 교반하였다. DCM(2 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 3-(아미노메틸)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 50, 238 mg, 0.499 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 53, 110 mg, 29% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.73 (2H, br s), 0.91 (3H, br s), 1.21 (13H, br s), 1.30 - 1.37 (1H, m), 1.39 - 1.43 (9H, m), 1.45 (9H, br s), 1.49 - 1.65 (2H, m), 1.86 (1H, br s), 2.00 (1H, br s), 2.14 - 2.69 (1H, m), 3.20 (1H, br s), 3.31 - 3.61 (1H, m), 3.99 (1H, br s), 4.13 - 4.34 (1H, m), 5.09 (3H, br s), 5.66 - 5.88 (1H, m), 6.46 - 6.72 (1H, m), 7.28 - 7.39 (5H, m).
실시예 21: (2S,3S)-2-아미노-3-(((S)-2-아미노부탄아미도)메틸)-6-보로노헥산산
Pd/C(10 wt%, 43 mg, 0.040 mmol)를 에틸 아세테이트(5 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)부탄아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 53, 107 mg, 0.162 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크에 H2 풍선을 장착하고 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 EtOAc 및 메탄올로 헹구었다. 여과액을 농축하고, 생성된 잔사를 DCM(1 mL) 및 트리플루오로아세트산(3 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사를 1 M aq. HCl(2 mL) 및 Et2O(2 mL)에 용해시켰다. 페닐보론산(38 mg, 0.31 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 Et2O로 세척하였다. 수성층을 동결건조시키고, 이온 교환 크로마토그래피(PoraPak Rxn CX 20cc 컬럼)로 정제하였다. 원하는 생성물을 메탄올 중 암모니아 5% 용액을 이용하여 컬럼으로부터 용리시켜 (2S,3S)-2-아미노-3-(((S)-2-아미노부탄아미도)메틸)-6-보로노헥산산(실시예 21, 40 mg, 89% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, D2O) δ 0.74 (2H, td), 0.85 (3H, br t), 1.27 - 1.36 (2H, m), 1.37 - 1.47 (2H, m), 1.56 - 1.71 (2H, m), 2.11 - 2.20 (1H, m), 3.20 - 3.35 (2H, m), 3.39 (1H, t), 3.60 (1H, d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 290.
실시예 22: (2
S
,3
S
)-2-아미노-3-(((2
S
,3
S
)-2-아미노-3-메틸펜탄아미도)메틸)-6-보로노헥산산
중간체 54: (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
N,N-디이소프로필에틸아민(0.84 mL, 4.8 mmol)을 DCM(3 mL) 및 DMF(3 mL) 중 HATU(365 mg, 0.960 mmol) 및 Boc-Ile-OH(462 mg, 2.00 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DCM(3 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 3-(아미노메틸)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 50, 336 mg, 0.705 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 54, 260 mg, 47% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.73 (2H, br t), 0.83 - 0.97 (6H, m), 1.08 (1H, br s), 1.21 (13H, br s), 1.29 - 1.63 (22H, m), 1.82 - 1.92 (1H, m), 1.92 - 2.04 (1H, m), 3.18 (1H, br s), 3.43 (1H, br d), 3.96 (1H, br s), 4.21 (1H, br d), 5.09 (3H, br s), 5.58 - 5.80 (1H, m), 6.40 - 6.69 (1H, m), 7.29 - 7.40 (5H, m).
실시예 22: (2S,3S)-2-아미노-3-(((2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜탄아미도)메틸)-6-보로노헥산산
Pd/C(10 wt%, 99 mg, 0.093 mmol)를 에틸 아세테이트(8 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((2S,3S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸펜탄아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 54, 256 mg, 0.371 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크에 H2 풍선을 장착하고 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 EtOAc 및 메탄올로 헹구었다. 여과액을 농축하고, 생성된 잔사를 DCM(2 mL) 및 트리플루오로아세트산(6 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사를 1 M aq. HCl(2 mL) 및 Et2O(5 mL)에 용해시켰다. 페닐보론산(82 mg, 0.67 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 세척하였다. 수성층을 동결건조시키고, 이온 교환 크로마토그래피(PoraPak Rxn CX 20cc 컬럼)로 정제하였다. 원하는 생성물을 메탄올 중 암모니아 5% 용액을 이용하여 컬럼으로부터 용리시켜 (2S,3S)-2-아미노-3-(((2S,3S)-2-아미노-3-메틸펜탄아미도)메틸)-6-보로노헥산산(실시예 22, 93 mg, 87% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, D2O) δ 0.68 - 0.78 (2H, m), 0.80 - 0.91 (6H, m), 1.07 - 1.18 (1H, m), 1.27 - 1.48 (5H, m), 1.69 (1H, br d), 2.14 (1H, br d), 3.21 - 3.36 (3H, m), 3.62 (1H, br d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 318.
실시예 23: (2
S
,3
S
)-2-아미노-3-(((
S
)-2-아미노-3,3-디메틸부탄아미도)메틸)-6-보로노헥산산
중간체 55: (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부탄아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
N,N-디이소프로필에틸아민(1.08 mL, 6.20 mmol)을 DCM(3 mL) 및 DMF(3 mL) 중 HATU(472 mg, 1.24 mmol) 및 Boc-Tle-OH(550 mg, 2.4 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DCM(4.5 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 3-(아미노메틸)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 50, 434 mg, 0.911 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 중탄산나트륨으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부탄아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 55, 560 mg, 79% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.75 (2H, br t), 0.95 - 1.05 (9H, m), 1.18 - 1.25 (13H, m), 1.32 - 1.40 (1H, m), 1.42 - 1.45 (9H, m), 1.46 - 1.51 (9H, m), 1.52 - 1.62 (1H, m), 1.64 - 1.73 (1H, m), 1.88 - 2.04 (1H, m), 3.08 - 3.27 (1H, m), 3.39 - 3.56 (1H, m), 3.74 - 3.90 (1H, m), 4.18 - 4.30 (1H, m), 5.05 - 5.17 (2H, m), 5.31 (1H, s), 5.47 - 5.80 (1H, m), 6.14 - 6.44 (1H, m), 7.30 - 7.40 (5H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 690.
실시예 23: (2S,3S)-2-아미노-3-(((S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄아미도)메틸)-6-보로노헥산산
Pd/C(10 wt%, 138 mg, 0.130 mmol)를 에틸 아세테이트(12 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-(((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3,3-디메틸부탄아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 55, 359 mg, 0.521 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크에 H2 풍선을 장착하고 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 EtOAc 및 메탄올로 헹구었다. 여과액을 농축하고, 생성된 잔사를 DCM(3 mL) 및 트리플루오로아세트산(9 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사를 1 M aq. HCl(3 mL) 및 Et2O(5 mL)에 용해시켰다. 페닐보론산(127 mg, 1.04 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 세척하였다. 수성층을 동결건조시키고, 이온 교환 크로마토그래피(PoraPak Rxn CX 20cc 컬럼)로 정제하였다. 원하는 생성물을 메탄올 중 암모니아 5% 용액을 이용하여 컬럼으로부터 용리시켰다. 수득된 물질을 역상 크로마토그래피(RediSep Rf Gold® C18Aq, 물 중 0~10% 아세토니트릴)로 추가 정제하여 (2S,3S)-2-아미노-3-(((S)-2-아미노-3,3-디메틸부탄아미도)메틸)-6-보로노헥산산(실시예 23, 96 mg, 58% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, D2O w/ TFA) δ 0.52 - 0.73 (2H, m), 0.90 (9H, s), 1.17 - 1.41 (4H, m), 2.11 - 2.23 (1H, m), 3.21 - 3.34 (2H, m), 3.49 - 3.55 (1H, m), 3.91 - 4.00 (1H, m); m/z: (ES+) [M+H]+ = 318.
실시예 24: (2
S
,3
S
)-2-아미노-3-((2-아미노아세트아미도)메틸)-6-보로노헥산산
중간체 56: (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
N,N-디이소프로필에틸아민(0.92 mL, 5.3 mmol)을 DCM(3 mL) 및 DMF(3 mL) 중 HATU(434 mg, 1.14 mmol) 및 Boc-Gly-OH(400 mg, 2.28 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. DCM(3 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 3-(아미노메틸)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 50, 369 mg, 0.775 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 포화 염화나트륨으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 56, 259 mg, 47% 수율)를 수득하였다. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 0.72 (2H, br s), 1.19 (13H, br s), 1.28 - 1.36 (1H, m), 1.36 - 1.45 (18H, m), 1.45 - 1.56 (2H, m), 2.03 - 2.13 (1H, m), 3.12 (1H, br s), 3.41 (1H, br d), 3.61 - 3.89 (2H, m), 4.16 - 4.38 (1H, m), 5.07 (2H, br s), 5.30 - 5.43 (1H, m), 5.95 (1H, br s), 6.73 (1H, br s), 7.22 - 7.36 (5H, m).
실시예 24: (2S,3S)-2-아미노-3-((2-아미노아세트아미도)메틸)-6-보로노헥산산
Pd/C(10 wt%, 107 mg, 0.101 mmol)를 에틸 아세테이트(8 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트아미도)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 56, 256 mg, 0.404 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크에 H2 풍선을 장착하고 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 EtOAc 및 메탄올로 헹구었다. 여과액을 농축하고, 생성된 잔사를 DCM(2 mL) 및 트리플루오로아세트산(6 mL)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔사를 1 M aq. HCl(3 mL) 및 Et2O(5 mL)에 용해시켰다. 페닐보론산(98 mg, 0.80 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, Et2O로 세척하였다. 수성층을 동결건조시키고, 이온 교환 크로마토그래피(PoraPak Rxn CX 20cc 컬럼)로 정제하였다. 원하는 생성물을 메탄올 중 암모니아 5% 용액을 이용하여 컬럼으로부터 용리시켰다. 수득된 물질을 역상 크로마토그래피(RediSep Rf Gold® C18Aq, 물 중 0~5% 아세토니트릴)로 추가 정제하여 (2S,3S)-2-아미노-3-((2-아미노아세트아미도)메틸)-6-보로노헥산산(실시예 24, 20 mg, 19% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, D2O w/ TFA) δ 0.53 - 0.74 (2H, m), 1.16 - 1.45 (4H, m), 2.17 - 2.31 (1H, m), 3.16 - 3.36 (2H, m), 3.57 - 3.71 (2H, m), 3.96 (1H, d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 262.
실시예 25: (2
S
,3
S
)-3-(아미노메틸)-2-[[(2
S
)-2-아미노프로파노일]아미노]-6-보로노-헥산산
중간체 57: tert-부틸 (2S,3S)-2-아미노-3-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
Pd/C(10 wt%, 243 mg, 0.228 mmol)를 EtOAc(50 mL) 중 (2S,3S)-tert-부틸 2-(벤질옥시카르보닐아미노)-3-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 49, 1.40 g, 2.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 플라스크에 H2 풍선을 장착하고 현탁액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고 EtOAc로 헹구었다. 여과액을 농축 건조시켜 조 물질을 무색 오일로서 수득하였다. 조 물질을 키랄 SFC[Chiral Pak IC 컬럼, 21 x 250 mm, 5 μm, 온도 = 40℃, 이동상 = 15% 이소프로판올(0.2% NH4OH 함유):CO2, 유속 = 4 mL/분, 출구압 = 100 bar]에 적용하여 tert-부틸 (2S,3S)-2-아미노-3-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 57, 855 mg, 80% 수율, >98:2 dr)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.80 (2H, t), 1.19 - 1.33 (14H, m), 1.35 - 1.56 (20H, m), 1.61 - 1.85 (2H, m), 1.88 - 2.00 (1H, m), 3.10 - 3.31 (2H, m), 3.39 (1H, d), 5.25 (1H, br s); m/z: (ES+) [M+H]+ = 444.
중간체 58: tert-부틸 (2S,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-[[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노일]아미노]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
HATU(142 mg, 0.373 mmol)를 DMF(6 mL) 중 Boc-Ala-OH(70 mg, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, tert-부틸 (2S,3S)-2-아미노-3-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 57, 150 mg, 0.34 mmol)를 반응물에 DMF(2 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.12 mL, 0.68 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 DCM으로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (2S,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-[[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노일]아미노]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 58, 125 mg, 60% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.71 - 0.82 (2H, m), 1.16 - 1.36 (14H, m), 1.37 - 1.69 (34H, m), 2.14 - 2.28 (1H, m), 3.01 - 3.10 (1H, m), 3.19 - 3.35 (1H, m), 4.21 - 4.36 (1H, m), 4.52 - 4.63 (1H, m), 4.66 - 4.80 (1H, m), 5.21 - 5.32 (1H, m), 7.13 - 7.25 (1H, m).
실시예 25: (2S,3S)-3-(아미노메틸)-2-[[(2S)-2-아미노프로파노일]아미노]-6-보로노-헥산산
tert-부틸 (2S,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-[[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노일]아미노]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 58, 125 mg, 0.204 mmol)를 HCl(디옥산 중 4 M, 7.0 mL, 28 mmol)에 용해시키고, 반응물을 50℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 백색 고체를 1 M aq. HCl(10 mL) 및 Et2O(10 mL)에 용해시켰다. 페닐보론산(49 mg, 0.41 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 Et2O로 세척하였다. 수성층을 동결건조시키고, 이온 교환 크로마토그래피(PoraPak Rxn CX 20 cc 컬럼)로 정제하였다. 원하는 생성물을 2.5 M 암모니아/메탄올을 사용하여 컬럼으로부터 용리시켰다. 수득된 물질을 역상 크로마토그래피(RediSep Rf Gold® C18Aq, 물 중 0~20% 아세토니트릴)로 추가 정제하여 (2S,3S)-3-(아미노메틸)-2-[[(2S)-2-아미노프로파노일]아미노]-6-보로노-헥산산(실시예 25, 38 mg, 67% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, D2O) δ 0.74 (2H, t), 1.31 (3H, d), 1.33 - 1.54 (4H, m), 2.14 - 2.25 (1H, m), 2.98 - 3.04 (1H, m), 3.06 - 3.15 (1H, m), 3.64 (1H, q), 4.36 (1H, d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 276.
실시예 26: (2
S
,3
S
)-3-(아미노메틸)-2-[[(2
S
)-2-아미노-3-메틸-부타노일]아미노]-6-보로노-헥산산
중간체 59: tert-부틸 (2S,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-[[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-부타노일]아미노]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트
HATU(326 mg, 0.857 mmol)를 DMF(10 mL) 중 Boc-Val-OH(186 mg, 0.857 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, tert-부틸 (2S,3S)-2-아미노-3-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 57, 345 mg, 0.780 mmol)를 반응물에 DMF(5 mL) 중 용액으로서 첨가하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(0.27 mL, 1.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 및 DCM으로 희석하고 층을 분리하였다. 수성층을 DCM(3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축 건조시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 (2S,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-[[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-부타노일]아미노]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 59, 422 mg, 84% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.77 (2H, m), 0.90 - 1.04 (6H, m), 1.13 - 1.36 (14H, m), 1.37 - 1.72 (31H, m), 2.12 - 2.31 (2H, m), 2.94 - 3.08 (1H, m), 3.18 - 3.37 (1H, m), 4.00 - 4.11 (1H, m), 4.61 (1H, br d), 4.70 (1H, br d), 5.22 (1H, m), 7.08 - 7.20 (1H, m).
실시예 26: (2S,3S)-3-(아미노메틸)-2-[[(2S)-2-아미노-3-메틸-부타노일]아미노]-6-보로노-헥산산
tert-부틸 (2S,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐아미노)메틸]-2-[[(2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-부타노일]아미노]-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥사노에이트(중간체 59, 422, 0.658 mmol)를 HCl(디옥산 중 4 M, 10.0 mL, 48.0 mmol)에 용해시키고, 반응물을 50℃까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 백색 고체를 1 M aq. HCl(15 mL) 및 Et2O(15 mL)에 용해시켰다. 페닐보론산(160 mg, 1.32 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 Et2O로 세척하였다. 수성층을 동결건조시키고, 이온 교환 크로마토그래피(Silicycle SPE-R51230B-20X 컬럼)로 정제하였다. 원하는 생성물을 2.5 M 암모니아/메탄올을 사용하여 컬럼으로부터 용리시켰다. 수득된 물질을 역상 크로마토그래피(RediSep Rf Gold® C18Aq, 물 중 0~20% 아세토니트릴)로 추가 정제하여 (2S,3S)-3-(아미노메틸)-2-[[(2S)-2-아미노-3-메틸-부타노일]아미노]-6-보로노-헥산산(실시예 26, 162 mg, 81% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (500MHz, D2O) δ 0.76 (2H, t), 0.91 (3H, d), 0.95 (3H, d), 1.28 - 1.52 (4H, m), 1.99 (1H, dq), 2.18 (1H, dq), 2.98 - 3.07 (1H, m), 3.08 - 3.17 (1H, m), 3.31 (1H, d), 4.37 (1H, d); m/z: (ES+) [M+H]+ = 304.
실시예 27: 실시예 1 내지 26의 생물학적 활성
인간 아르기나제 1 및 아르기나제 2 활성의 활성에 대한 실시예 1 내지 26의 저해 효과를 이.콜라이(E.coli)로부터 생산된 재조합 아르기나제 1 또는 아르기나제 2를 사용하여 티오아르기닌으로부터의 티올 기의 형성을 측정함으로써 정량화하였다. 티올 기는 엘만(Ellman) 시약, 5,5'-디티오비스(2-니트로벤조산)(DTNB)로 검출하였다. DTNB는 티올과 반응하여, 혼합된 디설파이드 및 2-니트로-5-티오벤조산(TNB)을 제공하며 이를 412 nm에서 음이온(TNB2-)의 흡광도에 의해 정량화한다.
분석은 투명한 384 웰 플레이트(Greiner cat no: 781101)에서 진행하였다. 300 nL DMSO 중 다양한 농도의 실시예 1 내지 26을 에코(Echo) 어쿠스틱 분배기를 사용하여 분석 플레이트에 분배한 직후 플레이트 밀봉 및 원심분리시켰다.
분석 플레이트에 첨가하기 직전에 해동된 시약으로부터 2개의 사전 혼합물을 제조하였다. 사전 혼합물 1은 분석 완충액, 45 mM HEPES pH 7.5, 브리즈(brij) 35, 0.045%(w/v) 및 100 μM MnCl2 중 5 nM 및 0.5 mM DTNB의 최종 농도로, 인간 아르기나제 1 또는 인간 아르기나제 2를 포함하였다. 사전 혼합물 2는 분석 완충액 중 새로 해동된 0.5 mM 티오아르기닌을 포함하였다. 사전 혼합물 1의 15 마이크로리터를 실시예 1 내지 9를 함유하는 분석 플레이트에 분배하고, 원심분리하고 실온에서 30 분 동안 인큐베이션한 후 사전 혼합물 2의 15 마이크로리터를 첨가하였다.
분석 플레이트를 원심분리한 후 페라스타(Pherastar) 다중-모드 플레이트 판독기로 412 nm에서의 흡광도를 판독하여 시점 0(T0)에서의 데이터를 수집하였다. 플레이트를 60분 동안 실온에서 인큐베이션한 후 다시 판독하여 시점 1(T1)에서의 데이터를 수집하였다. 데이터는 T1(시점 1)에서 측정된 A412 신호로부터 T0(시점 0)에서 측정된 것을 빼서 도출하였다. 데이터는 등식을 사용하여 %효과로 변환하였다:
화합물 효과(%) = 100 * [(X-min)/(max-min)]
여기서 X는 최소(Min)(비히클) 및 최대(Max)(기준 화합물) 저해 대조군에 기반하여 화합물에 대해 정규화된 값을 나타낸다.
활성을 50% 저해하는 실시예 1 내지 26의 농도(즉, IC50)는 %효과 대 테스트 화합물 농도를 플로팅하고 진데이터 스크리너 스마트(Genedata Screener Smart) 피팅 알고리즘을 이용하여 데이터를 피팅함으로써 계산하였다. 이들 분석 결과는 표 2에 있다:
[표 2]
실시예 28: 생체 이용률 연구
실시예 14는 실시예 1의 전구 약물 형태이다. 실시예 19 내지 22 및 24 내지 26은 실시예 18의 전구 약물이다. 실시예 19로부터 실시예 18의 생체 이용률을 입증하기 위해 다음의 약동학 연구를 수행하였다. IV 투여를 위해 실시예 19를 0.9% w/v 식염수 pH 4(1 M HCl로 조정됨)에 제형화하였다. 제형을 2마리의 수컷 래트 각각(170 내지 250 g)에게 대퇴부 카테터로 2 mg/kg으로 투여하였다. 투여 후 0.033, 0.083, 0.167, 0.5, 1, 2, 4, 8, 및 24 시간째에 경정맥 카테터 연속 혈액 샘플을 채취하였다. PO 투여를 위해, 실시예 19를 탈염수 pH 4(1 M HCl로 조정됨)에 제형화하고 2 마리의 수컷 래트 각각(170 내지 250 g)에게 경구 위관 영양에 의해 5 mg/kg으로 투여하였다. 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 8, 및 24 시간째에 경정맥 카테터를 이용하여 연속 혈액 샘플을 채취하였다. 저속 원심분리를 사용하여 혈액으로부터 혈장 샘플을 생성하였다. 블랭크(blank) 혈장에 스파이킹(spiking)함으로써 실시예 18 및 실시예 19를 포함하는 단일 세트의 보정 표준을 제조하였다. 2 부피의 아세토니트릴을 이용한 침전 후에 원심분리시킴으로써 샘플 및 표준을 추출하였다. 실시예 18 및 실시예 19 둘 다에 대한 Cl(mL/min/kg), Vdss(L/kg), Cmax(μM), AUC(μM h), tmax(h), 및 %F를 결정하는 데 수득된 결과를 사용하였다. 실시예 19와 같이 투여 시 실시예 18의 PO 투여량 정규화된 AUC 대 실시예 18과 같이 투여 시 실시예 18의 투여량 정규화된 IV AUC를 비교함으로써 절대 생체 이용률을 결정하였다. 적절한 경우, 공칭이 아닌 측정된 투여량을 계산에 사용하였다. 유사한 방식으로, 실시예 14, 20 내지 22, 및 24 내지 26에 대해 동일한 절차를 반복하였다. 결과는 표 3 내지 표 10에 나타나 있다. 이들 결과는 일정 아미노산 모이어티를 전구 약물로서 혼입함으로써 생체 이용률이 증가될 수 있음을 나타낸다.
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
Claims (16)
- 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염:
[화학식 I]
(여기서,
R1은 수소, -CH3 및 -(C=O)CH(R1a)NH2로부터 선택되고;
R1a는 C1-C4 알킬이고;
Y는 -(CH2)n- 또는 -(C=O)-이고;
n은 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
R2는 수소, -CH3 및 -(C=X)R4로부터 선택되고, R3은 수소 또는 -CH3이거나; 또는
R2 및 R3은, 그들이 부착된 질소와 함께, 연결되어 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
X는 NH 또는 O이고;
R4는 -CH3 또는 -[CH(R4a)]mNH2이고;
m은 0 또는 1로부터 선택되는 정수이고;
R4a는 수소 또는 C1-C6 알킬임). - 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 하기 화학식 Ia의 화합물인 화합물:
[화학식 Ia]
.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용 가능한 염은 하기 화학식 Ib의 화합물인 화합물:
[화학식 Ib]
.
- 화학식 II의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염:
[화학식 II]
(여기서,
R11은 수소, -CH3 및로부터 선택되고, 여기서 *은 (S) 입체화학을 나타내고;
Y1은 -(CH2)p- 또는 -(C=O)-이고;
p는 1 및 2로부터 선택되는 정수이고;
R11a는 C1-C4 알킬이고;
R12는 수소, -CH3 및 -(C=X1)R14로부터 선택되고, R13은 수소 또는 -CH3이거나; 또는
R12 및 R13은, 그들이 부착된 질소와 함께, 연결되어 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
X1은 NH 또는 O이고;
R14는 -CH3 또는이고, 여기서 *은 (S) 입체화학을 나타내고;
R14a는 C1-C4 알킬이고;
q는 0 및 1로부터 선택되는 정수임). - 화학식 III의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염:
[화학식 III]
(여기서,
R22는 수소 또는이고, 여기서 *은 (S) 입체화학을 나타내고;
R24a는 C1-C4 알킬임). - 화학식 IV의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염:
[화학식 IV]
(여기서,
R11은로부터 선택되고, 여기서 *은 (S) 입체화학을 나타내고;
R11a는 C1-C4 알킬임). - 표 1의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염, 및 제약상 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 암을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 암을 치료하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 암을 치료하기 위한 제8항의 제약 조성물.
- 암을 치료하기 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염의 용도.
- 호흡기 염증성 질환을 치료하는 방법으로서, 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 호흡기 염증성 질환을 치료하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염.
- 호흡기 염증성 질환을 치료하기 위한 제8항의 제약 조성물.
- 호흡기 염증성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 제약상 허용 가능한 염의 용도.
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