JP2022541592A - アルギナーゼ阻害剤及びその使用方法 - Google Patents

アルギナーゼ阻害剤及びその使用方法 Download PDF

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Abstract

開示されているのは、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、これを含む医薬組成物、及びこれを使用して癌又は呼吸器炎症性疾患を処置する方法であり、（Ｉ）【化１】TIFF2022541592000080.tif29160式中、Ｒ１は、水素、－ＣＨ３及び－（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ａ）ＮＨ２から選択され；Ｒ１ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－又は－（Ｃ＝Ｏ）－であり；ｎは、１及び２から選択される整数であり；Ｒ２は、水素、－ＣＨ３及び－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４から選択され、且つＲ３は、水素若しくは－ＣＨ３であるか；又はＲ２及びＲ３は、これらが付着する窒素と一緒に、連結されて６員複素環を形成しており；Ｘは、ＮＨ又はＯであり；Ｒ４は、－ＣＨ３又は－［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり；ｍは、０又は１から選択される整数であり；及びＲ４ａは、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである。

Description

アルギナーゼは、Ｌ－アルギニンの尿素及びＬ－オルニチンへの転化を触媒するマンガン金属酵素である。下記の２種のアイソフォームが存在する：アルギナーゼ１は、肝細胞内で主に見出されるサイトゾル酵素であり、尿素合成を介したアンモニアの除去において重大な役割を果たしており、アルギナーゼ２は、腎臓内で高度に発現されるミトコンドリア酵素であり、細胞増殖及びコラーゲン生成にとってそれぞれ重要なポリアミン及びプロリンの前駆体であるオルニチンの生成に関与している。
Ｌ－アルギニンは、健康な成人ではタンパク質代謝回転を介して提供され得ることから必須アミノ酸ではないが、様々な生理学的条件及び病理学的条件（例えば、妊娠、自己免疫疾患、癌）下でアルギナーゼの発現及び分泌が増大すると、Ｌ－アルギニンレベルが低下する。特に、免疫細胞は、Ｌ－アルギニンレベルの低下に敏感である。Ｔ細胞は、低Ｌ－アルギニン微小環境に直面すると、増殖速度が低減し、且つＣＤ３ζ鎖、ＩＦＮγ、及び溶解酵素の発現が低下して、Ｔ細胞応答性が損なわれる。樹状細胞は、抗原提示能力を減少させることで低Ｌ－アルギニン条件に応答し、ナチュラルキラー細胞は、溶解酵素の増殖及び発現の両方を減少させる。
腫瘍は、複数の免疫抑制機構を使用して免疫系を回避する。そうした免疫抑制機構の１つには、循環アルギナーゼレベルの増大によるＬ－アルギニンの減少、腫瘍細胞によるアルギナーゼの発現及び分泌の増加、並びにアルギナーゼを発現して分泌する骨髄由来サプレッサ細胞の動員がある。これらが相まって、腫瘍微小環境におけるＬ－アルギニンの減少及び免疫抑制表現型がもたらされる。
アルギナーゼ活性の薬理的阻害は、動物モデルにおいて、低Ｌ－アルギニン誘導免疫抑制を逆転することが示されてきた。従って、単一剤としてか又はさらなる免疫抑制機構を逆転する治療と組み合せて、患者の免疫抑制を逆転し且つ抗癌免疫を再活性化する、強力な且つ選択的なアルギナーゼ阻害剤が必要とされている。
一部の実施形態では、開示されているのは、式（Ｉ）：
Figure 2022541592000002
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、水素、－ＣＨ３、及び－（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ａ）ＮＨ２から選択され；
Ｒ１ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－又は－（Ｃ＝Ｏ）－であり；
ｎは、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ２は、水素、－ＣＨ３、及び－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４から選択され、且つＲ３は、水素若しくは－ＣＨ３であるか；
又は
Ｒ２及びＲ３は、これらが付着する窒素と一緒に、連結されて窒素含有６員複素環を形成しており；
Ｘは、ＮＨ又はＯであり；
Ｒ４は、－ＣＨ３又は－［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり；
ｍは、０又は１から選択される整数であり；
及び
Ｒ４ａは、水素又はＣ１～Ｃ４アルキルである、
化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、開示されているのは、式（ＩＩ）：
Figure 2022541592000003
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１１は、水素、－ＣＨ３、及び
Figure 2022541592000004
 （式中、＊は、（Ｓ）立体化学を示す）から選択され；
Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｐ－又は－（Ｃ＝Ｏ）－であり；
ｐは、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ１１ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、－ＣＨ３、及び－（Ｃ＝Ｘ１）Ｒ１４から選択され、且つＲ１３は、水素若しくは－ＣＨ３であるか；
又は
Ｒ１２及びＲ１３は、これらが付着する窒素と一緒に、連結されて窒素含有６員複素環を形成しており；
Ｘ１は、ＮＨ又はＯであり；
Ｒ１４は、－ＣＨ３又は
Figure 2022541592000005
 （式中、＊は、（Ｓ）立体化学を示す）であり；
Ｒ１４ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
及び
ｑは、０及び１から選択される整数である、
化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、開示されているのは、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022541592000006
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ２２は、水素又は
Figure 2022541592000007
 （式中、＊は、（Ｓ）立体化学を示す）であり；
及び
Ｒ２４ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、
化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、開示されているのは、式（ＩＶ）：
Figure 2022541592000008
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１１は、
Figure 2022541592000009
 （式中、＊は、（Ｓ）立体化学を示す）であり；及びＲ１１ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、
化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態において、開示されているのは、表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、開示されているのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。
一部の実施形態では、開示されているのは、癌を処置する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法である。
一部の実施形態では、開示されているのは、癌を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、開示されているのは、癌の処置での使用のための医薬品の製造における、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用である。
一部の実施形態では、開示されているのは、癌の処置での使用のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
一部の実施形態では、開示されているのは、呼吸器炎症性疾患を処置する方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法である。
一部の実施形態では、開示されているのは、呼吸器炎症性疾患を処置するための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、開示されているのは、呼吸器炎症性疾患の処置での使用のための医薬品の製造における、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用である。
一部の実施形態では、開示されているのは、呼吸器炎症性疾患の処置での使用のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
一部の実施形態では、前述の呼吸器炎症性疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は喘息である。
一部の実施形態では、開示されているのは、式（Ｉ）：
Figure 2022541592000010
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１は、水素、－ＣＨ３、及び－（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ａ）ＮＨ２から選択され；
Ｒ１ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－又は－（Ｃ＝Ｏ）－であり；
ｎは、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ２は、水素、－ＣＨ３、及び－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４から選択され、且つＲ３は、水素若しくは－ＣＨ３であるか；
又は
Ｒ２及びＲ３は、これらが付着する窒素と一緒に、連結されて窒素含有６員複素環を形成しており；
Ｘは、ＮＨ又はＯであり；
Ｒ４は、－ＣＨ３又は－［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり；
ｍは、０又は１から選択される整数であり；
及び
Ｒ４ａは、水素又はＣ１～Ｃ４アルキルである、
化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、及びＲ３は、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２及びＲ３は、これらが付着する窒素と一緒に、連結されて窒素含有６員複素環を形成している。一部の実施形態では、この窒素含有６員複素環は、モルホリニル環である。一部の実施形態では、この窒素含有６員複素環は、ピペリジニル環である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－ＣＨ３であり、及びＲ３は、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－ＣＨ３であり、及びＲ３は、－ＣＨ３である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、ＮＨであり、Ｒ４は、［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり、及びｍは、Ｏである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ４は、［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり、及びｍは、Ｏである。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ４は、－［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり、ｍは、１であり、及びＲ４ａは、Ｃ３アルキル（例えばイソプロピル）である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４ｍであり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ４は、－［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり、ｍは、１であり、及びＲ４ａは、Ｃ２アルキル（例えばエチル）である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ４は、－［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり、ｍは、１であり、及びＲ４ａは、Ｃ１アルキル（例えばメチル）である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、Ｏであり、及びＲ４は、－ＣＨ３である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、－ＣＨ３であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、及びＲ３は、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、－（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ａ）ＮＨ２であり、Ｒ１ａは、Ｃ３アルキル（例えばイソプロピル）であり、Ｒは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、及びＲ３は、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、－（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ａ）ＮＨ２であり、Ｒ１ａは、Ｃ１アルキル（例えばメチル）であり、Ｒは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、及びＲ３は、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、２であり、Ｒ２は、水素であり、及びＲ３は、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｒ２は、水素であり、及びＲ３は、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｒ２は、－ＣＨ３であり、及びＲ３は、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ４は、－［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり、ｍは、１であり、及びＲ４ａは、Ｃ４アルキル（例えばイソブチル）である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ４は、－［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり、ｍは、１であり、及びＲ４ａは、Ｃ４アルキル（例えばｔｅｒｔ－ブチル）である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ４は、－［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり、ｍは、１であり、及びＲ４ａは、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）：
Figure 2022541592000011
 の化合物である。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、及びＲ３は、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２及びＲ３は、これらが付着する窒素と一緒に、連結されて窒素含有６員複素環を形成している。一部の実施形態では、この窒素含有６員複素環は、モルホリニル環である。一部の実施形態では、この窒素含有６員複素環は、ピペリジニル環である。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－ＣＨ３であり、及びＲ３は、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－ＣＨ３であり、及びＲ３は、－ＣＨ３である。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、ＮＨであり、Ｒ４は、［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり、及びｍは、Ｏである。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ４は、［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり、及びｍは、Ｏである。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ４は、－［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり、ｍは、１であり、及びＲ４ａは、Ｃ３アルキル（例えばイソプロピル）である。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４ｍであり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ４は、－［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり、ｍは、１であり、及びＲ４ａは、Ｃ２アルキル（例えばエチル）である。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ４は、－［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり、ｍは、１であり、及びＲ４ａは、Ｃ１アルキル（例えばメチル）である。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、Ｏであり、及びＲ４は、－ＣＨ３である。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は、－ＣＨ３であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、及びＲ３は、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は、－（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ａ）ＮＨ２であり、Ｒ１ａは、Ｃ３アルキル（例えばイソプロピル）であり、Ｒは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、及びＲ３は、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は、－（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ａ）ＮＨ２であり、Ｒ１ａは、Ｃ１アルキル（例えばメチル）であり、Ｒは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、及びＲ３は、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、２であり、Ｒ２は、水素であり、及びＲ３は、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｒ２及びＲ３は、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｒ２は、－ＣＨ３であり、及びＲ３は、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｂ）：
Figure 2022541592000012
 の化合物である。
一部の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、水素であり、及びＲ３は、水素である。
一部の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ４は、－［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり、ｍは、１であり、及びＲ４ａは、Ｃ３アルキル（例えばイソプロピル）である。
一部の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ４は、－［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり、ｍは、１であり、及びＲ４ａは、Ｃ１アルキル（例えばメチル）である。
一部の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ４は、－［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり、ｍは、１であり、及びＲ４ａは、Ｃ２アルキル（例えばエチル）である。
一部の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ４は、－［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり、ｍは、１であり、及びＲ４ａは、Ｃ４アルキル（例えば、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）である。
一部の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物において、Ｒ１は、水素であり、Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ｎは、１であり、Ｒ２は、－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４であり、Ｒ３は、水素であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ４は、－［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり、ｍは、１であり、及びＲ４ａは、水素である。
一部の実施形態では、開示されているのは、式（ＩＩ）：
Figure 2022541592000013
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
式中、
Ｒ１１は、水素、－ＣＨ３、及び
Figure 2022541592000014
 （式中、＊は、（Ｓ）立体化学を示す）から選択され；
Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｐ－又は－（Ｃ＝Ｏ）－であり；
ｐは、１及び２から選択される整数であり；
Ｒ１１ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
Ｒ１２は、水素、－ＣＨ３、及び－（Ｃ＝Ｘ１）Ｒ１４から選択され、且つＲ１３は、水素若しくは－ＣＨ３であるか；
又は
Ｒ１２及びＲ１３は、これらが付着する窒素と一緒に、連結されて６員複素環を形成しており；
Ｘ１は、ＮＨ又はＯであり；
Ｒ１４は、－ＣＨ３又は
Figure 2022541592000015
 （式中、＊は、（Ｓ）立体化学を示す）であり；
Ｒ１４ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
及び
ｑは、０及び１から選択される整数である、
化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、水素であり、Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは、１であり、Ｒ１２は、水素であり、及びＲ１３は、水素である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、水素であり、Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは、１であり、並びにＲ１２及びＲ１３は、これらが付着する窒素と一緒に、連結されて６員の窒素含有複素環を形成している。一部の実施形態では、この窒素含有６員複素環は、モルホリニル環である。一部の実施形態では、この窒素含有６員複素環は、ピペラジニル環である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、水素であり、Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは、１であり、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、水素である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、水素であり、Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは、１であり、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、－ＣＨ３である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、水素であり、Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは、１であり、Ｒ１２は、－（Ｃ＝Ｘ１）Ｒ１４であり、Ｒ１３は、水素であり、Ｘ１は、ＮＨであり、Ｒ１４は、
Figure 2022541592000016
 であり、及びｑは、０である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、水素であり、Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは、１であり、Ｒ１２は、－（Ｃ＝Ｘ１）Ｒ１４であり、Ｒ１３は、水素であり、Ｘ１は、Ｏであり、Ｒ１４は、
Figure 2022541592000017
 であり、及びｑは、０である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、水素であり、Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは、１であり、Ｒ１２は、－（Ｃ＝Ｘ１）Ｒ１４であり、Ｒ１３は、水素であり、Ｘ１は、Ｏであり、Ｒ１４は、
Figure 2022541592000018
 であり、ｑは、１であり、及びＲ１４ａは、Ｃ３アルキル（例えばイソプロピル）である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、水素であり、Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは、１であり、Ｒ１２は、－（Ｃ＝Ｘ１）Ｒ１４であり、Ｒ１３は、水素であり、Ｘ１は、Ｏであり、Ｒ１４は、
Figure 2022541592000019
 であり、ｑは、１であり、及びＲ１４ａは、Ｃ２アルキル（例えばエチル）である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、水素であり、Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは、１であり、Ｒ１２は、－（Ｃ＝Ｘ１）Ｒ１４であり、Ｒ１３は、水素であり、Ｘ１は、Ｏであり、Ｒ１４は、
Figure 2022541592000020
 であり、ｑは、１であり、及びＲ１４ａは、Ｃ１アルキル（例えばメチル）である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、水素であり、Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは、１であり、Ｒ１２は、－（Ｃ＝Ｘ１）Ｒ１４であり、Ｒ１３は、水素であり、Ｘ１は、Ｏであり、及びＲ１４は、－ＣＨ３である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、－ＣＨ３であり、Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは、１であり、Ｒ１２は、水素であり、及びＲ１３は、水素である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、
Figure 2022541592000021
 であり、Ｒ１１ａは、Ｃ３アルキル（例えばイソプロピル）であり、Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは、１であり、Ｒ１２は、水素であり、及びＲ１３は、水素である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、
Figure 2022541592000022
 であり、Ｒ１１ａは、Ｃ１アルキル（例えばメチル）であり、Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは、１であり、Ｒ１２は、水素であり、及びＲ１３は、水素である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、水素であり、Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｐ－であり、ｐは、２であり、Ｒ１２は、水素であり、及びＲ１３は、水素である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、水素であり、Ｙ１は、－（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｒ１２は、水素であり、及びＲ１３は、水素である。
一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ１１は、水素であり、Ｙ１は、－（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｒ１２は、－ＣＨ３であり、及びＲ１３は、水素である。
一部の実施形態では、開示されているのは、式（ＩＩＩ）：
Figure 2022541592000023
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ２２は、水素又は
Figure 2022541592000024
 （式中、＊は、（Ｓ）立体化学を示す）であり；
及び
Ｒ２４ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、
化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２２は、水素である。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２２は、
Figure 2022541592000025
 であり、及びＲ２４ａは、Ｃ３アルキル（例えばイソプロピル）である。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２２は、
Figure 2022541592000026
 であり、及びＲ２４ａは、Ｃ１アルキル（例えばメチル）である。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２２は、
Figure 2022541592000027
 であり、及びＲ２４ａは、Ｃ２アルキル（例えばエチル）である。
一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物において、Ｒ２２は、
Figure 2022541592000028
 であり、及びＲ２４ａは、Ｃ４アルキル（例えば、イソブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）である。
一部の実施形態では、開示されているのは、式（ＩＶ）：
Figure 2022541592000029
 の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１１は、
Figure 2022541592000030
 （式中、＊は、（Ｓ）立体化学を示す）であり、及びＲ１１ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、
化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、開示されているのは、表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
Figure 2022541592000031
Figure 2022541592000032
Figure 2022541592000033
Figure 2022541592000034
文言「Ｃ１～Ｃ４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有する非環式飽和アルキル部分を含む。Ｃ１～Ｃ４アルキル部分の例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
文言「窒素含有６員複素環」は、少なくとも１個の炭素が窒素に置き換えられている飽和シクロアルキル部分を含む。窒素含有６員複素環の例として、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、及びヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジンが挙げられる。
文言「薬学的に許容される塩」は、典型的には、生物学的にも他の面でも望ましくないということがない、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び表１の化合物の生物学的な有効性及び性質を保持する酸付加塩又は塩基塩を含む。多くの場合では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び表１の化合物は、塩基性基及び／若しくはカルボキシル基又はこれらに類似する基の存在により、酸塩及び／又は塩基塩を形成し得る。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成され得、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロン酸塩（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、次サリチル酸塩、硫酸塩／硫酸水素塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩であり得る。塩が誘導され得る無機酸として、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び同類のものが挙げられる。塩が誘導され得る有機酸として、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルホサリチル酸、及び同類のものが挙げられる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基により形成され得る。塩が誘導され得る無機塩基として、例えば、アンモニア及びアンモニウムの塩、並びに周期表のＩ～ＸＩＩ列の金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され；特に好適な塩として、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩が挙げられる。塩が誘導され得る有機塩基として、例えば、第一級アミン、第二級アミン、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミン等の置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂、及び同類のものが挙げられる。ある特定の有機アミンとして、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンが挙げられる。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び表１の化合物の薬学的に許容される塩を、従来の化学方法により、塩基性部分又は酸性部分から合成し得る。一般的に、そのような塩を、これらの化合物の遊離酸型と、化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、又はＫ＋の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、又は同類のもの）とを反応させることにより調製し得るか、又はこれらの化合物の遊離塩基型と、化学量論量の適切な酸とを反応させることにより調製し得る。そのような反応を、典型的には、水中若しくは有機溶媒中で実行するか、又は両者の混合物中で実行する。一般的に、実施可能な場合には、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体を使用することが望ましい。さらなる好適な塩の一覧を、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”２０ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，“Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９、及び“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）で見出し得る。
本明細書で示されているあらゆる式はまた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び表１の化合物、又はこれらの薬学的に許容される塩の未標識の形態及び同位体標識された形態を表すことも意図されている。同位体標識された化合物は、１個又は複数個の原子が、同じ元素であるが質量数が異なる原子に置き換えられていることを除いて、本明細書で示されている式により表されている構造を有する。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び表１の化合物、並びにこれらの薬学的に許容される塩に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられ、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、及び１２５Ｉが挙げられる。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び表１の同位体標識された化合物を、一般的に、当業者に公知である従来の技法により調製し得るか、又は以前用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例で説明されているものと類似のプロセスにより調製し得る。
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、異なる異性体の形態を有し得る。文言「光学異性体」、「立体異性体」、又は「ジアステレオ異性体」は、所与の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関して存在し得る様々な立体異性の配置のいずれかを指す。炭素原子のキラル中心に置換基が付着する可能性があるため、本開示の化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、及びラセミ体を含むということが理解される。用語「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対を含む。一対の鏡像異性体の１：１の混合物は、ラセミ混合物である。この用語は、必要に応じて、ラセミ混合物を示すために使用される。用語「ジアステレオマー」又は「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが互いに鏡像でない立体異性体を含む。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグのＲ－Ｓシステムに従って明記される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合には、各キラル中心での立体化学は、Ｒ又はＳのいずれかで明記され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長での平面偏光を回転させる方向（右旋性又は左旋性）に応じて（＋）又は（－）と示され得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩の内のいくつかは、１個又は複数個の不斉中心又は軸を含み、そのため、絶対立体化学の観点から（Ｒ）－又は（Ｓ）－と定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマー、又は他の立体異性体が生じる可能性がある。本開示は、そのような可能な全ての異性体（ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、及び中間混合物を含む）を含むことが意図されている。光学的に活性な（Ｒ）－異性体及び（Ｓ）－異性体を、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製し得るか、又は当該技術分野で公知の従来技術（例えばキラルＨＰＬＣ）を使用して分割し得る。
同様に本明細書で開示されているのは、実施例中の中間体１～５６及びこれらの塩である。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、開示されているのは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物である。
文言「薬学的に許容される担体」は、当業者により確認されるように、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適である化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を含む。
本開示の組成物は、経口使用に好適な形態（例えば、錠剤、ロゼンジ剤、ハード若しくはソフトカプセル、水性若しくは油性懸濁剤、乳剤、分散性散剤若しくは顆粒剤、シロップ剤若しくはエリキシル剤）であり得るか、局所使用に好適な形態（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の液剤若しくは懸濁剤）であり得るか、吸入による投与に好適な形態（例えば、微粉砕された散剤又は液体エアゾール）であり得るか、吹送による投与に好適な形態（例えば、微粉砕された散剤）であり得るか、又は非経口投与に好適な形態（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、若しくは筋肉内投与用の滅菌された水性若しくは油性の液剤、又は直腸投与用の坐剤として）であり得る。
単一の剤形を生成するために１種又は複数種の薬学的に許容される担体と組み合わされる活性成分の量は、処置される宿主、及び特定の投与経路に応じて必然的に変わることとなる。投与経路及び投与計画に関するさらなる情報について、読者には、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９０、Ｖｏｌｕｍｅ ５、Ｃｈａｐｔｅｒ ２５．３を参照されたい。
治療的有用性
本化合物は、治療ではアルギナーゼ阻害剤として有用である。
一態様では、開示されているのは、必要な対象の癌を処置する方法であって、この対象に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効な量を投与することを含む方法である。
一態様では、開示されているのは、必要な対象の呼吸器炎症性疾患を処置する方法であって、この対象に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効な量を投与することを含む方法である。
一態様では、開示されているのは、癌の処置での使用のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一態様では、開示されているのは、呼吸器炎症性疾患の処置での使用のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一態様では、開示されているのは、癌を処置するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用である。
一態様では、開示されているのは、呼吸器炎症性疾患を処置するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用である。
一態様では、開示されているのは、癌の処置での使用のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
一態様では、開示されているのは、呼吸器炎症性疾患の処置での使用のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
用語「癌」は、例えば、腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、肺癌（例えば、肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）、肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、中皮腫）、膵癌、結腸直腸癌、乳癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、前立腺癌、胃癌、膀胱癌、黒色腫、腎癌、及び卵巣癌を含む。一部の実施形態では、癌は、転移している。一部の実施形態では、癌は、アルギナーゼ１及び／又はアルギナーゼ２の調節と関連する。
一部の実施形態では、癌は、血漿アルギナーゼ１レベルの上昇と関連する。一部の実施形態では、癌は、血漿アルギニンレベルの低下と関連する。一部の実施形態では、癌は、血漿アルギナーゼ１レベルの上昇と血漿アルギニンレベルの低下との両方と関連する。一部の実施形態では、血漿アルギナーゼ１レベルの上昇及び／又は血漿アルギニンレベルの低下と関連する癌として、腎細胞癌、頭頸部扁平上皮癌、肺癌（例えば、肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）、肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、中皮腫）、膵癌、結腸直腸癌、及び乳癌が挙げられる。
一部の実施形態では、癌（例えば、急性骨髄性白血病及び前立腺癌）は、アルギナーゼ２を分泌する。
一部の実施形態では、癌（例えば、肺癌（肺小細胞癌（ＳＣＬＣ）、肺非小細胞癌（ＮＳＣＬＣ）、胃癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵癌、及び腎癌）は、アルギナーゼ１陽性腫瘍浸潤免疫細胞と関連する。
用語「呼吸器炎症性疾患」は、気腔、肺血管構造、肺間質、又はこれらの組合せに影響を与える炎症性の症状又は障害を指す。これらは、肺に限定され得（ｉｓｏｌａｔｅｄ ｔｏ）るか、又は複数の臓器に関与し得る。一実施形態では、呼吸器炎症性疾患は、炎症性肺疾患である。別の実施形態では、炎症性肺疾患は、非感染性である。一部の実施形態では、呼吸器炎症性疾患は、アルギナーゼ１及び／又はアルギナーゼ２の調節と関連する。
一部の実施形態では、呼吸器炎症性疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、化学的に誘導される肺線維症、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、又はこれらの組合せである。一部の実施形態では、呼吸器炎症性疾患は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）又は喘息である。
一態様では、開示されているのは、必要な対象においてアルギナーゼを阻害する方法であって、この対象に、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩の有効な量を投与することを含む方法である。
一態様では、開示されているのは、アルギナーゼの阻害での使用のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
一態様では、開示されているのは、アルギナーゼを阻害するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用である。
一態様では、開示されているのは、アルギナーゼの阻害での使用のための、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
用語「アルギナーゼ」は、Ｌ－アルギニンをＬ－オルニチン及び尿素に転化する尿素サイクルにおける第５の工程及び最終工程を触媒する尿素ヒドラーゼファミリに属するマンガン含有酵素を含む。用語「アルギナーゼ」は、酵素の２つのイソ酵素（例えば、尿素サイクルにおいて機能し且つ肝臓の細胞質内に主に存在するアルギナーゼ１、及び身体中のいくつかの組織のミトコンドリア内に存在し且つ細胞内でのアルギニン／オルニチン濃度の調節に関係するアルギナーゼ２）を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、アルギナーゼ１に対して選択的である。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、アルギナーゼ２に対して選択的である。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、アルギナーゼ１及びアルギナーゼ２の両方を阻害する。
文言「有効な量」は、対象において、生物学的応答又は医学的応答（例えば、アルギナーゼ若しくは癌に関連する酵素活性若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害、癌の症状の寛解、又は癌の進行の減速若しくは遅延）を誘発することになる、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩の量を含む。一部の実施形態では、文言「有効な量」は、対象に投与された場合に、癌を少なくとも部分的に緩和し、阻害し、及び／若しくは寛解し、又はアルギナーゼを阻害し、並びに／又は対象における腫瘍の成長若しくは癌細胞の増殖を減少させるか若しくは阻害するのに有効である、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、若しくは表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩の量を含む。
用語「対象」は、温血哺乳動物を含み、例えば、霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、及びマウスを含む。一部の実施形態では、対象は、霊長類であり、例えばヒトである。一部の実施形態では、対象は、癌を患っている。一部の実施形態では、対象は、処置が必要である（例えば、この対象は、処置から生物学的にか又は医学的に利益を得ることとなる）。一部の実施形態では、対象は、血漿アルギナーゼ１レベルが上昇している。一部の実施形態では、対象は、アルギニンレベルが低下している。一部の実施形態では、患者は、血漿アルギナーゼ１レベルが上昇しており、且つアルギニンレベルが低下している。一部の実施形態では、対象は、アルギナーゼ２を分泌する癌（例えば、急性骨髄性白血病又は前立腺癌）を有する。一部の実施形態では、対象は、アルギナーゼ１陽性腫瘍浸潤免疫細胞を有する。
文言「阻害する」、「阻害」、又は「阻害すること」は、生物活性又は生物学的プロセスのベースライン活性の低下を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、アルギナーゼを阻害する。
文言「処置する」、「処置すること」、及び「処置」は、アルギナーゼに関係する酵素活性若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害、又は対象における癌の１種若しくは複数種の症状の寛解、又は対象における癌の進行を減速若しくは遅延を含む。文言「処置する」、「処置すること」、及び「処置」はまた、対象における腫瘍の成長又は癌細胞の増殖の減少又は阻害も含む。
本開示の態様を、下記の非限定的な実施例を参照してさらに定義し得、この実施例では、本開示のある特定の化合物及び中間体の調製、並びに本開示の化合物を使用する方法を詳細に説明する。材料及び方法の両方に対する多くの変更を、本開示の範囲を逸脱することなく実施し得ることは、当業者に明らかであるだろう。
別途明記しない限り、
（ｉ）全ての合成を、別途明記しない限り、周囲温度（即ち、１７～２５℃の範囲内）で及び窒素等の不活性ガスの雰囲気下で実行し；
（ｉｉ）蒸発を、回転蒸発によるか又は真空中でＧｅｎｅｖａｃ装置若しくはＢｉｏｔａｇｅ ｖ１０エバポレーターを使用することにより実行し、ろ過により残留固形物を除去した後に後処理手順を実行し；
（ｉｉｉ）フラッシュクロマトグラフィー精製を、予め充填されたＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（商標）シリカカラム（２０～４０μｍ、球状粒子）、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）カートリッジ（Ｄａｖｉｓｉｌ（登録商標）シリカ）、又はＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ（４０～６３μｍ）を使用して、自動型Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ又はＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）で実施した。
（ｉｖ）分取クロマトグラフィーを、ＵＶコレクションを備えるＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ機器で実施したか；或いは、分取クロマトグラフィーを、ＭＳ及びＵＶトリガーコレクションを備えたＷａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＨＰＬＣ－ＭＳ機器で実施し；
（ｖ）キラル分取クロマトグラフィーを、ＵＶコレクションを備えたＧｉｌｓｏｎ機器（２３３インジェクタ／画分コレクタ、３３３ ＆ ３３４ポンプ、１５５ ＵＶ検出器）、又はＶａｒｉａｎ Ｐｒｅｐ Ｓｔａｒ機器（２×ＳＤ１ポンプ、３２５ ＵＶ検出器、７０１画分コレクタ）ポンプ（Ｇｉｌｓｏｎ ３０５インジェクションでランさせる）で実施したか；或いは、キラル分取クロマトグラフィーを、ＭＳ及びＵＶトリガーコレクションを備えたＷａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ＳＦＣ－ＭＳ機器、又はＵＶコレクションを備えたＴｈａｒ ＭｕｌｔｉＧｒａｍ ＩＩＩ ＳＦＣ機器で実施した。
（ｖｉ）収率は、存在する場合には、必ずしも達成可能な最大値ではなく；
（ｖｉｉ）一般に、式Ｉの最終－生成物の構造を、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって確認し；ＮＭＲ化学シフト値を、デルタスケールで測定し［プロトン磁気共鳴スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ５００（５００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００（３００ＭＨｚ）、又はＢｒｕｋｅｒ ＤＲＸ（３００ＭＨｚ）機器を使用して決定した］；測定値を、別途明記しない限り、周囲温度にて取り；以下の略語を使用している：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｄｄｄ、二重項の二重項の二重項；ｄｔ、三重項の二重項；ｂｓ、ブロードシグナル。
（ｖｉｉｉ）一般に、式Ｉの最終生成物をまた、液体クロマトグラフィー（ＬＣＭＳ又はＵＰＬＣ）後の質量分光法によっても特性決定し；Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ質量分析計（カラム温度４０℃、ＵＶ＝２２０～３００ｎｍ又は１９０～４００ｎｍ、質量分析＝ポジティブ／ネガティブスイッチングによるＥＳＩ）を備えたＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣを使用して、１ｍＬ／分の流量で、１．５０分にわたって（平衡を出発状態等に戻す総ランタイムは１．７０分）９７％Ａ＋３％Ｂ～３％Ａ＋９７％Ｂの溶媒系を使用してＵＰＬＣを実行し、ここで、Ａ＝水中０．１％ギ酸若しくは０．０５％トリフルオロ酢酸（酸性処理用）、又は水中０．１％水酸化アンモニウム（塩基性処理用）、及びＢ＝アセトニトリルであった。酸性分析に使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）であり、塩基性分析に使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）であった。或いは、Ｗａｔｅｒｓ ＳＱ質量分析計（カラム温度３０℃、ＵＶ＝２１０～４００ｎｍ、質量分析＝ポジティブ／ネガティブスイッチングによるＥＳＩ）を備えたＷａｔｅｒｓ ＵＰＬＣを使用して、１ｍＬ／分の流量で、１．５分にわたって（平衡を出発状態に戻す総ランタイムは２分）２～９８％Ｂの溶媒勾配を使用してＵＰＬＣを実行し、ここで、Ａ＝水中０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸（酸性処理用）であるか、又はＡ＝水中０．１％水酸化アンモニウム及びＢ＝アセトニトリル（塩基性処理用）であった。酸性分析に使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）であり、塩基性分析に使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ）であり；Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ ＥＳＣｉ質量分析計を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ（２７９５）及びＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８（５μｍ、１１０Ａ、２．１×５０ｍｍカラムを使用して、１．１ｍＬ／分の流量で、９５％Ａ～９５％Ｂで０．５分の保持を伴い、４分にわたってＬＣＭＳを実行し、ここで、Ａ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸及びＢ＝０．１％ギ酸（酸性処理用）、又はＡ＝水中０．１％水酸化アンモニウム及びＢ＝アセトニトリル（塩基性処理用）であった。加えて、島津製作所ＬＣＭＳ－２０２０質量分析計を備えた島津製作所ＵＦＬＣ、及びＷａｔｅｒｓ ＨＳＳ Ｃ１８（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）、又はＳｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳ（２．２μｍ、３．０×５０ｍｍ）、又はＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８（３μｍ、３．０×５０ｍｍ）カラムを使用して、０．７ｍＬ／分（Ｗａｔｅｒｓ ＨＳＳ Ｃ１８カラムの場合）、１．０ｍＬ／分（Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳカラムの場合）、又は１．２ｍＬ／分（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８の場合）の流量で、９５％Ａ～９５％Ｂで０．６分の保持を伴い、２．２分にわたってＬＣＭＳを実行し、ここで、Ａ＝水中０．１％ギ酸若しくは０．０５％トリフルオロ酢酸（酸性処理用）、又は水中０．１％水酸化アンモニウム若しくは６．５ｍＭ炭酸アンモニウム（塩基性処理用）、及びＢ＝アセトニトリルであった。報告されている分子イオンは、別途明記しない限り［Ｍ＋Ｈ］＋に相当し；複数の同位体パターンがある分子（Ｂｒ、Ｃｌ等）では、報告されている値は、別途明記しない限り最も低い同位体質量で得られたものである。
（ｉｘ）イオン交換精製を、一般に、ＳＣＸ－２（Ｂｉｏｔａｇｅ）カートリッジを使用して実施した。
（ｘ）中間体の純度を、薄層クロマトグラフィー、質量分光法、ＬＣＭＳ、ＵＰＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、及び／又はＮＭＲ分析によって評価し；
（ｘｉ）下記の略語を使用している：
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＨＭＤＳ：リチウムヘキサメチルジシラザン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ｒｔ又はＲＴ：室温
ａｑ：水性
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＨＡＴＵ：（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート）
ＴＢＡＦ：テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＡｃＯＨ：酢酸
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－アラニン
Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－バリン
ＨＥＰＥＳ：（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）。
実施例１：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－（アミノメチル）－６－ボロノヘキサン酸二塩酸塩
Figure 2022541592000035
中間体１：（Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－アミノ－４－オキソブタン酸塩酸塩
Ｌ－アスパラギン酸（１０．６６ｇ、８０．０９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の雰囲気下で、アリルアルコール（６０．０ｍＬ、８８０ｍｍｏｌ）に懸濁させた。この懸濁液に、１ｍＬ／分の速度で、シリンジポンプにより、クロロトリメチルシラン（３１．０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、１６時間にわたり室温で撹拌した。この反応物を、氷冷Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、この懸濁液をろ別した。固形物を、氷冷Ｅｔ２Ｏ（３回×１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－アミノ－４－オキソブタン酸塩酸塩（中間体１、１２．７ｇ、７６％収率）を非晶質の白色固形物として得、この固形物を、さらに精製することなく次で使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ３．１４（２Ｈ，ｄ），４．２５（１Ｈ，ｔ），４．７０（２Ｈ，ｄ），５．２６－５．４８（２Ｈ，ｍ），５．８９－６．０８（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７４．
中間体２：（Ｓ）－４－アリル １－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）スクシネート
（Ｓ）－４－（アリルオキシ）－２－アミノ－４－オキソブタン酸塩酸塩（中間体１、１１．５８ｇ、５５．２４ｍｍｏｌ）を、水（１００ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させた。炭酸ナトリウム（２３．０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を、室温で少量ずつ添加し、この反応物を５分にわたり撹拌した。この反応物に、１ｍＬ／分の速度で、シリンジポンプにより、クロロギ酸ベンジル（８．３ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を滴下した。この二相反応混合物を、４時間にわたり室温で撹拌した。この粗反応物を、ｐＨが＜１となるまで濃縮水性ＨＣｌでクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回×２５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して、無色油状物を得た。この粗カルボン酸を、圧力フラスコ中において、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させて－７８℃まで冷却した。硫酸（３．０ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）を添加し、直後に、予め凝縮されたイソブチレン（ｐｒｅ－ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ ｉｓｏｂｕｔｙｌｅｎｅ）（６６．０ｍＬ、７１０ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコを密封し、３日にわたり撹拌して氷浴を満了させた。この反応物を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（２００ｍＬ）に注ぎ、３０分にわたり撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２回×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）－４－アリル １－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）スクシネート（中間体２、１２．２ｇ、６１％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４７（９Ｈ，ｓ），２．７６－２．９３（１Ｈ，ｄｄ），２．９４－３．１２（１Ｈ，ｄｄ），４．４８－４．５７（１Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｄｑ），５．１４（２Ｈ，ｓ），５．２６（１Ｈ，ｄｑ），５．３３（１Ｈ，ｄｑ），５．７１（１Ｈ，ｂｒ ｄ），５．９１（１Ｈ，ｄｄｔ），７．３１－７．４８（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．
中間体３：２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）ペンタ－４－エン酸
ＬｉＨＭＤＳの溶液（トルエン中に１Ｍ、１００ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させたマルチネックフラスコ（ｍｕｌｔｉｎｅｃｋ ｆｌａｓｋ）に入れ、Ｎ２の雰囲気下においてＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈した。この溶液を－７８℃まで冷却し、この反応フラスコに、（Ｓ）－４－アリル １－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）スクシネート（中間体２、１２．２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液として滴下した。この反応物を、８０分にわたり－７８℃で撹拌した。クロロトリメチルシラン（１７．０ｍＬ、１３３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をさらに１時間にわたり－７８℃で撹拌した。次いで、この反応物を、１６０分にわたり６０℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、２Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（６７ｍＬ）でクエンチした。３０分にわたり激しく撹拌した後、層を分離して水層をＥｔＯＡｃ（２回×３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）ペンタ－４－エン酸（中間体３、１２．０ｇ、９９％）を、約１．７：１の比のジアステレオマーの分離不可能な混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４１（３．４Ｈ，ｓ）１．４３（５．６Ｈ，ｓ），２．１９－２．４３（１Ｈ，ｍ），２．４４－２．６６（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．９９（０．６５Ｈ，ｍ），３．０８－３．２５（０．３５Ｈ，ｍ），４．４８－４．６３（１Ｈ，ｍ），４．９７－５．２０（４Ｈ，ｍ），５．５２－５．７１（１Ｈ，ｍ），５．７１－５．９４（１Ｈ，ｍ），７．２５－７．３９（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．
中間体４：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ヘキサ－５－エノエート、及び
中間体５：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ヘキサ－５－エノエート
２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）ペンタ－４－エン酸（中間体３、１２．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２の雰囲気下で－１０℃まで冷却した。Ｎ－メチルモルホリン（３．７ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を５分にわたり－１０℃で撹拌し、続いてクロロギ酸エチル（３．２ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温まで温め、４０分にわたり撹拌した。得られた懸濁液を、０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｇ、７９ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液に直接ろ過した。添加後、この反応物を室温まで温め、３時間にわたり撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、２Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（２０ｍＬ）で注意深くクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２回×２５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体４、５．７７ｇ、５０％収率）及び（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体５、３．９６ｇ、３４％収率）を無色油状物として得た。
中間体４：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４６（９Ｈ，ｓ），１．７０－１．８５（１Ｈ，ｍ），１．８５－１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１８－２．３７（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｔ），３．６３（１Ｈ，ｄｄ），４．５８（１Ｈ，ｄｄ），４．９２－５．０６（２Ｈ，ｍ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．５５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），５．６０－５．７８（１Ｈ，ｍ），７．２６－７．３９（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．
中間体５：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４５（９Ｈ，ｓ），２．０３－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１３－２．２３（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｑｄ），４．３４（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），５．００－５．１５（４Ｈ，ｍ），５．６２－５．９０（２Ｈ，ｍ），７．２５－７．４１（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．
中間体６：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ヘキサ－５－エノエート
（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体４、４．６１ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（７．４ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（２．６ｍＬ、３３ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この反応物を室温まで温め、９０分にわたり撹拌した。この粗混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水、及びブライン（それぞれ２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体６、５．３ｇ、９３％収率）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４６（９Ｈ，ｓ），１．９６－２．１９（２Ｈ，ｍ），２．３６－２．５８（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），４．００－４．２３（２Ｈ，ｍ），４．５２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），５．００－５．１７（４Ｈ，ｍ），５．３４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），５．６０－５．８３（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．３７（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．
中間体７：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（メチルスルホニルオキシ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（０．２５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（０．２８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた丸底フラスコに入れた。このフラスコを密封し、Ｎ２でパージした。この固形物をＤＣＭ（３５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（４．００ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１０分にわたり室温で撹拌した。この反応物に、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体６、５．２７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液として添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２回×１５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（メチルスルホニルオキシ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体７、５．８４ｇ、８５％収率）を黄色ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７３（２Ｈ，ｔ），１．２０（１２Ｈ，ｓ），１．２４－１．４２（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．３０－２．５０（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｔ），４．１８（１Ｈ，ｄｄ），４．５０（１Ｈ，ｂｒ ｄ），５．０２－５．１５（２Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．２７－７．４２（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５７３．
中間体８：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（アジドメチル）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（メチルスルホニルオキシ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体７、５．８４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（３．３ｇ、５１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を５５℃まで加熱し、Ｎ２の雰囲気下で、１６時間にわたり撹拌した。アジ化ナトリウムの追加分（２００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、さらに４時間にわたり５５℃で撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をエーテル（３回×３５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（アジドメチル）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体８、３．５２ｇ、６７％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７３（２Ｈ，ｔ），１．２０（１２Ｈ，ｓ），１．２２－１．４０（４Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），２．０４－２．２０（１Ｈ，ｍ），３．１５－３．３０（１Ｈ，ｍ），３．３１－３．４３（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），５．１０（２Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．２６－７．４０（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５２０．
中間体９：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（アジドメチル）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体８、２．１６ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、０．４６ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカルボネート（２．５０ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコはＨ２のバルーンを備えており、この懸濁液を２時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を珪藻土に通してろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。ろ液を濃縮して、濁った無色油状物を得、この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体９、１．６５ｇ、７１％収率）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．６７－０．７３（２Ｈ，ｍ），０．９５－１．１６（２Ｈ，ｍ），１．２０（１２Ｈ，ｓ），１．３７－１．４７（２９Ｈ，ｍ），２．００－２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３６－２．５６（１Ｈ，ｍ），３．３１－３．５７（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），５．１４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），５．６８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ－）［Ｍ＋ＨＣＯＯ－］－＝５８７．
実施例１：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－（アミノメチル）－６－ボロノヘキサン酸二塩酸塩
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体９、２．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３２ｍＬ）溶液に、ＨＢｒの溶液（ＡｃＯＨ中に３３重量％、６．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間にわたり室温で撹拌した。この反応物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。この工程を、さらに２回繰り返した。残留物を、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）及び２Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（４０ｍＬ）に溶解させた。フェニルボロン酸（０．９８９ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を２時間にわたり室温で撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３回×１５ｍＬ）で洗浄した。水層を凍結乾燥させ、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、水中に０～１００％ＭｅＣＮ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－（アミノメチル）－６－ボロノヘキサン酸二塩酸塩（実施例１、０．７１３ｇ、６４％収率）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．６５－０．８７（２Ｈ，ｍ），１．３２－１．５６（４Ｈ，ｍ），２．３５－２．４８（１Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｑｄ），４．０９（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋＝１８７．
（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－（アミノメチル）－６－ボロノヘキサン酸二塩酸塩（実施例１、７１３ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、予め平衡化したＰｏｒａｐａｋ Ｒｘｎ Ｃｘ（６０ｃｃ）イオン交換カラムにロードした。樹脂をＭｅＯＨ（４５ｍＬ）で洗浄し、続いてＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中のＮＨ３の５％溶液で洗浄して、生成物を溶出させた。生成物含有画分を回収して濃縮して（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－（アミノメチル）－６－ボロノヘキサン酸（３００ｍｇ、５７％収率）を、白色の粉末状残留物として得、この残留物は、非環及び環式の配位複合体の４：１混合物として存在する。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．４９－０．９２（２Ｈ，ｍ），１．１７－１．７６（４Ｈ，ｍ），２．０３－２．１８（０．８Ｈ，ｍ），２．４８－２．５８（０．２Ｈ，ｍ），３．０１（１．６Ｈ，ｄ），３．１６－３．２６（０．４Ｈ，ｍ），３．４９（０．８Ｈ，ｄ），３．７１（０．２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋＝１８７．
（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－（アミノメチル）－６－ボロノヘキサン酸（９５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、パラ－トルエンスルホン酸一水和物（２６６ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、２０時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、水中に０～１００％ＭｅＣＮ）により直接精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－（アミノメチル）－６－ボロノヘキサン酸ジトシレート（１８０ｍｇ、７１％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７４－０．８７（２Ｈ，ｍ），１．３８－１．６１（４Ｈ，ｍ），２．４０（６Ｈ，ｓ），２．４５－２．４８（１Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｑｄ），４．０１（１Ｈ，ｄ），７．２７－７．５０（４Ｈ，ｍ），７．６３－７．７９（４Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ－Ｈ２Ｏ－２ＴｓＯＨ＋Ｈ］＋＝１８７．
実施例２：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（モルホリノメチル）ヘキサン酸
Figure 2022541592000036
中間体１０：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（モルホリノメチル）ヘキサ－５－エノエート
（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体６、５１３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、室温で、モルホリン（１．００ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８２９ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃まで加熱し、１６時間にわたりＮ２の雰囲気下で撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３回×２５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（モルホリノメチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体１０、２８５ｍｇ、５７％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４５（９Ｈ，ｓ），１．６３－２．６１（９Ｈ，ｍ），３．５４－３．７９（４Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），４．９５－５．１６（４Ｈ，ｍ），５．６３－５．８７（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．２５－７．３９（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．
中間体１１：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（モルホリノメチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１４ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（１６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた丸底フラスコに入れた。このフラスコを密封し、Ｎ２でパージした。固形物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．２２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１０分にわたり室温で撹拌した。この反応物に、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（モルホリノメチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体１０、２８５ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）溶液として添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２回×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（モルホリノメチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体１１、２２８ｍｇ、６１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．６４－０．８３（２Ｈ，ｂｒ ｔ），１．２０（１２Ｈ，ｓ），１．２８－１．５３（１３Ｈ，ｍ），１．９３－２．６３（４Ｈ，ｍ），３．０６－４．００（４Ｈ，ｍ），４．２６－４．６１（１Ｈ，ｍ），４．９９－５．１８（２Ｈ，ｍ），７．２６－７．３９（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．
実施例２：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（モルホリノメチル）ヘキサン酸
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（モルホリノメチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体１１、２２８ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を、６Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（４．０ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１６時間にわたり１００℃まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３回×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を凍結乾燥させ、イオン交換クロマトグラフィー（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）により精製した。樹脂をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、続いてＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ３の５％溶液で洗浄して、生成物を溶出させた。生成物含有画分を回収して濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（モルホリノメチル）ヘキサン酸（実施例２、６９ｍｇ、６０％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７２－０．８８（２Ｈ，ｍ），１．２４－１．３８（１Ｈ，ｍ），１．４０－１．５８（３Ｈ，ｍ），２．１９－２．３４（１Ｈ，ｍ），２．４３－２．５８（４Ｈ，ｍ），２．６２－２．７７（２Ｈ，ｍ），３．７１－３．８５（４Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．
実施例３：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（ピペリジン－１－イルメチル）ヘキサン酸
Figure 2022541592000037
中間体１２：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ピペリジン－１－イルメチル）ヘキサ－５－エノエート
塩化オキサリルの溶液（ＤＣＭ中に２Ｍ、０．７２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させたフラスコに入れ、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、Ｎ２の雰囲気下で－７８℃まで冷却した。ＤＭＳＯ（０．１５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を１０分にわたり－７８℃で撹拌した。（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体４、２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）溶液として緩やかに添加し、この反応物を３０分にわたり－７８℃で撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間にわたり－７８℃で撹拌した後、さらに１５分にわたり撹拌しつつ０℃まで温めた。この反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、ａｑ．層をＤＣＭ（２回×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、乾燥させ、ろ過し、残存する溶媒が約８ｍＬとなるまで濃縮した。この粗アルデヒドを、ピペリジン（０．１４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３７９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．０４１ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を１６時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。ａｑ．層を、ＤＣＭ（２回×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ピペリジン－１－イルメチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体１２、２６９ｍｇ、９０％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．３９－１．５３（１５Ｈ，ｍ），１．８６－１．９４（１Ｈ，ｍ），２．０７－２．４６（８Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ），５．０３－５．１５（４Ｈ，ｍ），５．７３－５．８５（１Ｈ，ｍ），７．２６－７．３５（５Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．
中間体１３：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ピペリジン－１－イルメチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（２４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた丸底フラスコに入れた。このフラスコを密封し、Ｎ２でパージした。この固形物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．２０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１０分にわたり室温で撹拌した。この反応物に、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ピペリジン－１－イルメチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体１２、２６５ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）溶液として添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２回×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ピペリジン－１－イルメチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体１３、２４０ｍｇ、６９％収率）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５。
実施例３：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（ピペリジン－１－イルメチル）ヘキサン酸
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ピペリジン－１－イルメチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体１３、２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、６Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（１２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１６時間にわたり１００℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回×１５ｍＬ）で洗浄した。水層を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８、水中に０～５０％アセトニトリル）で精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（ピペリジン－１－イルメチル）ヘキサン酸（実施例３、７９ｍｇ、３６％収率）を白色固形物として得た。得られた物質は、標題の生成物とＣ３ジアステレオマーとの５．７：１混合物であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．８１－０．８４（２Ｈ，ｍ），１．４２－１．５８（５Ｈ，ｍ），１．７５－１．８６（３Ｈ，ｍ），１．９３－１．９９（２Ｈ，ｍ），２．４９（０．２Ｈ，ｓ，ｂｒ），２．６２－２．６４（０．７６Ｈ，ｍ），２．９２－３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１６－３．４３（２Ｈ，ｍ），３．５３－３．６６（２Ｈ，ｍ），４．１５（０．８Ｈ，ｄ），４．２３（０．２Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．
実施例４：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（（メチルアミノ）メチル）ヘキサン酸
Figure 2022541592000038
中間体１４：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）ヘキサ－５－エノエート
塩化オキサリルの溶液（ＤＣＭ中に２Ｍ、０．５７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させたフラスコに入れ、ＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、Ｎ２の雰囲気下で－７８℃まで冷却した。ＤＭＳＯ（０．１２ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応物を１０分にわたり－７８℃で撹拌した。（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体４、２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）溶液として緩やかに添加し、この反応物を３０分にわたり－７８℃で撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間にわたり－７８℃で撹拌した後、さらに１５分にわたり撹拌しつつ０℃まで温めた。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２回×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、残存する溶媒が約８ｍＬになるまで濃縮した。この粗アルデヒドを、１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルメタンアミン（１７３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（４１５ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、及び酢酸（０．０３３ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を４時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。ａｑ．相を、ＤＣＭ（３回×３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体１４、２２１ｍｇ、８０％収率）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３。
中間体１５：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１１ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（１７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた丸底フラスコに入れた。このフラスコを密封し、Ｎ２でパージした。この固形物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１０分にわたり室温で撹拌した。この反応物に、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体１４、２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）溶液として添加し、この反応混合物を一晩撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２回×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体１５、１８２ｍｇ、６５％収率）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１０。
実施例４：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（（メチルアミノ）メチル）ヘキサン酸
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（４－メトキシベンジル）（メチル）アミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体１５、１６２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を、４時間にわたり、室温で、水素雰囲気下（バルーン、フラスコを排気し、水素を３回再充填した）にて撹拌した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、珪藻土に通してろ過し、ろ液を濃縮乾固させた。得られた残留物を、６Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解させ、２時間にわたり１００℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２回×１５ｍＬ）で洗浄した。水層を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８、水中に０～３０％アセトニトリル）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（（メチルアミノ）メチル）ヘキサン酸（実施例４、３３ｍｇ、４３％収率）を白色固体として得た。得られた物質は、標題の生成物とＣ３ジアステレオマーとの６．１：１混合物であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７３－０．８１（２Ｈ，ｍ），１．３５－１．５５（４Ｈ，ｍ），２．２７－２．４５（１Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｓ），３．０５－３．２２（１．８２Ｈ，ｍ），３．２９－３．３７（０．１２Ｈ，ｍ），３．８５－３．９３（０．８１Ｈ，ｍ），３．９９－４．０３（０．１２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．
実施例５：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ヘキサン酸
Figure 2022541592000039
中間体１６：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ヘキサ－５－エノエート
塩化オキサリルの溶液（ＤＣＭ中に２Ｍ、２．５４ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させたフラスコに入れ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｎ２の雰囲気下で－７８℃まで冷却した。ＤＭＳＯ（０．５４ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を１０分にわたり－７８℃で撹拌した。（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体４、８８８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液として緩やかに添加し、この反応物を３０分にわたり－７８℃で撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間にわたり－７８℃で撹拌した後、さらに１５分にわたり撹拌しつつ０℃まで温めた。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、ａｑ．層をＤＣＭ（２回×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗アルデヒドの一部（２９４ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、ジメチルアミンの溶液（ＴＨＦ中に２Ｍ、１．７０ｍＬ、３．４０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（４４８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０４８ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、１５時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。ａｑ．層を、ＤＣＭ（２回×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体１６、２５３ｍｇ、７９％収率）を無色油状物として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７。
中間体１７：（４Ｒ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）－６－オキソヘキシルボロン酸
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（２６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた丸底フラスコに入れた。このフラスコを密封し、Ｎ２でパージした。この固形物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．２２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１０分にわたり室温で撹拌した。この反応物に、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体１６、２５３ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）溶液として添加し、この反応混合物を一晩混合した。この反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２回×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（４Ｒ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）－６－オキソヘキシルボロン酸（中間体１７、２２３ｍｇ、７９％収率）を得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２。
実施例５：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ヘキサン酸
（４Ｒ，５Ｓ）－５－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－ｔｅｒｔ－ブトキシ－４－（（ジメチルアミノ）メチル）－６－オキシヘキシルボロン酸（中間体１７、２２３ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）を、６Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を２０時間にわたり１００℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、固形物をろ過により除去し、水で洗浄した。水性ろ液をＤＣＭ（３回×２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、イオン交換クロマトグラフィー（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）により精製した。ＭｅＯＨ中５％アンモニア溶液（２０ｍＬ）を使用して、このカラムから所望の生成物を溶出させた。生成物含有画分を回収して濃縮し、（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（（ジメチルアミノ）メチル）ヘキサン酸（実施例５、６８ｍｇ、５６％収率）を白色固形物として得た。得られた物質は、標題の化合物とＣ３ジアステレオマーとの１０：１混合物であった。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７７（２Ｈ，ｍ），１．２５－１．４８（４Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．６９（６Ｈ，ｓ），２．８５－３．０５（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．
実施例６：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（グアニジノメチル）ヘキサン酸二塩酸塩
Figure 2022541592000040
中間体１８：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（（２，２，１０，１０－テトラメチル－４，８－ジオキソ－３，９－ジオキサ－５，７－ジアザウンデカン－６－イリデン）アミノ）メチル）ヘキサ－５－エノエート
（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体４、５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１４ｍＬ）に溶解させた。トリフェニルホスフィン（８２６ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及び１．３－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）グアニジン（７４２ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を０℃まで冷却した。ＤＩＡＤ（６３７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を室温まで温め、次いで３０分にわたり１００℃までさらに加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（（２，２，１０，１０－テトラメチル－４，８－ジオキソ－３，９－ジオキサ－５，７－ジアザウンデカン－６－イリデン）アミノ）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体１８、３００ｍｇ、３５．５％）を粘着性油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４０（９Ｈ，ｓ），１．４９－１．６１（１８Ｈ，ｍ），２．１１－２．５０（３Ｈ，ｍ），３．７５－４．０５（２Ｈ，ｍ），４．２１（１Ｈ，ｂｒ ｄ），４．９７－５．１７（４Ｈ，ｍ），５．６７－５．９１（１Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２７－７．４０（５Ｈ，ｍ），９．０１－９．６０（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９１．
中間体１９：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（（（２，２，１０，１０－テトラメチル－４，８－ジオキソ－３，９－ジオキサ－５，７－ジアザウンデカン－６－イリデン）アミノ）メチル）ヘキサノエート
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（１６ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた丸底フラスコに入れた。このフラスコを密封し、Ｎ２でパージした。この固形物をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１０分にわたり室温で撹拌した。この反応物に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（（２，２，１０，１０－テトラメチル－４，８－ジオキソ－３，９－ジオキサ－５，７－ジアザウンデカン－６－イリデン）アミノ）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体１８、３００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）溶液として添加し、この反応物を２４時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により直接精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（（（２，２，１０，１０－テトラメチル－４，８－ジオキソ－３，９－ジオキサ－５，７－ジアザウンデカン－６－イリデン）アミノ）メチル）ヘキサノエート（中間体１９、１９０ｍｇ、５２％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７５（２Ｈ，ｔ），１．１２－１．２４（１４Ｈ，ｍ），１．３３－１．４２（１０Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４８－１．５５（１０Ｈ，ｍ），２．２３－２．４２（１Ｈ，ｍ），３．５４－３．８７（１Ｈ，ｍ），３．９１－４．０９（１Ｈ，ｍ），４．１３－４．２７（１Ｈ，ｍ），４．９９－５．１９（２Ｈ，ｍ），６．１２－６．５０（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．４０（５Ｈ，ｍ），９．１１－９．５５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１９．
実施例６：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（グアニジノメチル）ヘキサン酸二塩酸塩
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（（（２，２，１０，１０－テトラメチル－４，８－ジオキソ－３，９－ジオキサ－５，７－ジアザウンデカン－６－イリデン）アミノ）メチル）ヘキサノエート（中間体１９、４５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、６Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（２．０８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）に溶解させ、この反応混合物を３０分にわたり９０℃まで加熱した。この反応物を７０℃まで冷却し、さらに１時間にわたり撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３回×１ｍＬ）で抽出した。水層を凍結乾燥させて、（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－３（グアニジノメチル）ヘキサン酸二塩酸塩（実施例６、１０ｍｇ、５０％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．８０（２Ｈ，ｂｒ ｄ），１．３７－１．６２（４Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．３４（２Ｈ，ｄｄ），４．０９（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．
実施例７：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（ウレイドメチル）ヘキサン酸
Figure 2022541592000041
中間体２０：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（ウレイドメチル）ヘキサノエート
ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（アジドメチル）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体８、４８５ｍｇ、１．０４ ｍｍｏｌ）及びイソシアナトトリメチルシラン（０．３５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を排気して窒素を３回再充填し、次いで排気して水素を再充填した。この懸濁液を、３時間にわたり、室温にて、水素雰囲気下で撹拌した。イソシアナトトリメチルシランの追加分（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液をさらに２０分にわたり室温で撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、珪藻土に通してろ過し、ろ液を濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（ウレイドメチル）ヘキサノエート（中間体２０、２４２ｍｇ、４８％収率）を白色固形物として得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６。
実施例７：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（ウレイドメチル）ヘキサン酸
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３－（ウレイドメチル）ヘキサノエート（中間体２０、２４２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（６．００ｍＬ、７７．９ｍｍｏｌ）を緩やかに添加し、この反応物を６時間にわたり室温で撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させた。フェニルボロン酸（１１７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、この透明な二相溶液を１６時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物をＥｔ２Ｏ及び水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（２回×３０ｍＬ）で洗浄し、水層を凍結乾燥させた。粗物質を、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８、水中に０～５０％アセトニトリル）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（ウレイドメチル）ヘキサン酸（実施例７、５．０ｍｇ、４％収率）を白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７７－０．８２（２Ｈ，ｍ），１．２４－１．４９（４Ｈ，ｍ），２．１１－２．２０（１Ｈ，ｍ），３．０７－３．２２（２Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．
実施例８：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸
Figure 2022541592000042
中間体２１：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）メチル）ヘキサ－５－エノエート
（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体４、９３８ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（（２－（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）カルバメート（１．１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。トリフェニルホスフィン（１．０６ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（１．１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、室温まで緩やかに温めつつ１６時間にわたり撹拌した。この反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）によりクエンチし、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２回×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体２１、１．５６ｇ、９５％）を無色ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．０４（９Ｈ，ｓ），０．８１－０．９９（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．４９（９Ｈ，ｍ），２．０５－２．２９（２Ｈ，ｍ），２．４４－２．５８（１Ｈ，ｍ），３．３４－３．５４（２Ｈ，ｍ），３．５５－３．８１（２Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），４．９３－５．２０（４Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），５．６９－５．９６（１Ｈ，ｍ），７．２６－７．４５（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６３０．
中間体２２：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ヘキサ－５－エノエート
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体２１、１．４０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を、ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ、１２．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、得られた溶液を１６時間にわたり室温で撹拌した。この反応物をＥｔ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、続いて水（３回×２５ｍＬ）及び飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体２２、５７６ｍｇ、５６％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４３（９Ｈ，ｓ），１．４４（９Ｈ，ｓ），１．７４－１．８８（１Ｈ，ｍ），１．８９－２．００（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．３０（１Ｈ，ｍ），２．４１－２．６０（１Ｈ，ｍ），３．３８－３．６２（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｄｄ），４．９８－５．０８（２Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｂｒ ｄ），５．５２－５．８８（２Ｈ，ｍ），７．２７－７．３８（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．
中間体２３：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（４９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた丸底フラスコに入れた。このフラスコを密封し、Ｎ２でパージした。この固形物をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．５０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１０分にわたり室温で撹拌した。この反応物に、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体２２、５７６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）溶液として添加し、この反応物を３日にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２回×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体２３、４２４ｍｇ、５７％収率）を淡黄色ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．５７－０．８１（２Ｈ，ｍ），０．９４－１．１５（２Ｈ，ｍ），１．１９（１２Ｈ，ｓ），１．２８－１．５９（２０Ｈ，ｍ），２．０５－２．２３（１Ｈ，ｍ），２．４０－２．５７（１Ｈ，ｍ），３．３９－３．６０（１Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｄｄ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｂｒ ｄ），５．５３－５．７８（１Ｈ，ｍ），７．２７－７．３８（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．
中間体２４：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体２３、４２４ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中に４Ｍ、１．５ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温まで緩やかに温めつつ６時間にわたり撹拌した。この溶液を濃縮して黄色ゴム状物を得、このゴム状物を、精製することなく直接使用した。別個のフラスコ中において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯＨ（３５４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６１９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１０分にわたり室温で撹拌した。粗アミンをＤＭＦ（３．５ｍＬ）に溶解させ、この別の反応フラスコに入れた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１６時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ａｑＨＣｌ（６０ｍＬ）及び５％水性塩化リチウム（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体２４、４７６ｍｇ、９５％収率）を淡黄色ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．５９－０．８２（２Ｈ，ｍ），０．８７－０．９８（６Ｈ，ｍ），１．１８（１２Ｈ，ｓ），１．２８－１．５５（２２Ｈ，ｍ），２．０７－２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３１－２．５１（１Ｈ，ｍ），３．３８－３．５４（１Ｈ，ｍ），３．７４－３．８９（１Ｈ，ｍ），３．８９－４．０６（１Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｄｄ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．５０（１Ｈ，ｂｒ ｄ），６．９２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２６－７．３７（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ－）［Ｍ＋ＨＣＯＯ－］－＝７２０．
実施例８：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体２４、４７６ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒの溶液（ＡｃＯＨ中に３３重量％、３．５ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）に溶解させ、この反応物を２０分にわたり室温で撹拌した。この反応物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。この工程を、さらに２回繰り返した。得られた残留物を、２Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させた。フェニルボロン酸（１７２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加し、この透明な二相溶液を２時間にわたり室温で撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３回×１０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥させた。得られた固形物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、イオン交換クロマトグラフィー（ＨｙｐｅｒＳｅｐ Ｒｅｔａｉｎ ＣＸカラム）により精製した。ＭｅＯＨ中５％アンモニア溶液（１５ｍＬ）を使用して、このカラムから所望の生成物を溶出させた。得られた物質を、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８、水中に０～１００％アセトニトリル）によりさらに精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸（実施例８、４６ｍｇ、２１％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７０－０．８５（２Ｈ，ｍ），０．９６（６Ｈ，ｄｄ），１．２４－１．５９（４Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，六重項），２．１６－２．３５（１Ｈ，ｍ），３．２３－３．４３（３Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ－）［Ｍ－Ｈ］－＝３０２．
実施例９：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノブタンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸
Figure 2022541592000043
中間体２５：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体２３、１．２７ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中に４Ｍ、４．４０ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温まで緩やかに温めつつ４．５時間にわたり撹拌した。この溶液を濃縮して黄色ゴム状物を得、このゴム状物を、精製することなく直接使用した。別個のフラスコ中において、Ｂｏｃ－Ａｂｕ－ＯＨ（３３５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６１９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１０分にわたり室温で撹拌した。先の作業からの粗アミンを２つの等しい部分（仮定５２４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）に分け、１つの部分をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この別の反応フラスコに入れた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を２時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（６０ｍＬ）及び５％水性塩化リチウム（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体２５、５１６ｍｇ、７１％収率）を無色ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．５８－０．８２（２Ｈ，ｍ），０．９３（３Ｈ，ｔ），１．１９（１２Ｈ，ｓ），１．３８－１．４５（２２Ｈ，ｍ），１．６０－１．７６（１Ｈ，ｍ），１．７７－１．９７（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｄｔ），３．７８－３．９０（１Ｈ，ｍ），４．０３－４．１６（１Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｄｄ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．１５－５．２４（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．２７－７．３９（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６２．
実施例９：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノブタンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体２５、５１６ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒの溶液（ＡｃＯＨ中に３３重量％、４．０ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）に溶解させ、この反応物を２０分にわたり室温で撹拌した。この反応物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。この工程を、さらに２回繰り返した。得られた残留物を、２Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（７ｍＬ）に溶解させた。フェニルボロン酸（１９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、この透明な二相溶液を２時間にわたり室温で撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３回×１０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥させた。得られた固形物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、イオン交換クロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ ＳＰＥ－Ｒ５１２３０Ｂ－２０Ｘカラム）により精製した。ＭｅＯＨ中５％アンモニア溶液（１５ｍＬ）を使用して、このカラムから所望の生成物を溶出させた。得られた物質を、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８、水中に０～１００％アセトニトリル）によりさらに精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノブタンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸（実施例９、１０１ｍｇ、４５％収率）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．６６－０．８５（２Ｈ，ｍ），０．９２（３Ｈ，ｔ），１．２４－１．５５（４Ｈ，ｍ），１．６５－１．８３（２Ｈ，ｍ），２．１６－２．３１（１Ｈ，ｍ），３．２４－３．３９（２Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｔ），３．６５（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．
実施例１０：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸
Figure 2022541592000044
中間体２６：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体２３、３７５ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、０℃で、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中に４Ｍ、０．３４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を５０分にわたり０℃で撹拌した。ＨＣｌの追加分（ジオキサン中に４Ｍ、０．３４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をさらに１時間にわたり撹拌した。ＨＣｌの追加分（ジオキサン中に４Ｍ、０．７０ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間にわたり撹拌し、次いで１６時間にわたり－２０℃の冷凍庫に入れた。この反応物を室温まで昇温させ、２０分にわたり撹拌した。この溶液を濃縮して黄色ゴム状物を得、このゴム状物を、精製することなく直接使用した。別個のフラスコ中において、Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（２７１ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（５４４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１０分にわたり室温で撹拌した。粗アミンをＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、この別の反応フラスコに入れた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を２時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ａｑＨＣｌ（６０ｍＬ）及び５％水性塩化リチウム（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体２６、２６８ｍｇ、６４％収率）を淡黄色ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．５５－０．８４（２Ｈ，ｍ），０．９６－１．２７（１４Ｈ，ｍ），１．３０－１．５２（２３Ｈ，ｍ），２．０７－２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．６３（１Ｈ，ｍ），２．７４－２．９９（１Ｈ，ｍ），３．６１－３．９３（１Ｈ，ｍ），３．９９－４．２３（１Ｈ，ｍ），４．２３－４．４２（１Ｈ，ｍ），４．９０－５．２４（３Ｈ，ｍ），５．４１－５．６０（１Ｈ，ｍ），７．３３（５Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４８．
実施例１０：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体２６、２６８ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒの溶液（ＡｃＯＨ中に３３重量％、２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）に溶解させ、この反応物を２０分にわたり室温で撹拌した。この反応物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮した。この工程を、さらに２回繰り返した。得られた残留物を、２Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（２．５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させた。フェニルボロン酸（１００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、この透明な二相溶液を２時間にわたり室温で撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３回×１０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥させた。得られた固形物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、イオン交換クロマトグラフィー（ＨｙｐｅｒＳｅｐ Ｒｅｔａｉｎ ＣＸカラム）により精製した。ＭｅＯＨ中５％アンモニア溶液（１５ｍＬ）を使用して、このカラムから所望の生成物を溶出させた。得られた物質を、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８、水中に０～１００％アセトニトリル）によりさらに精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸（実施例１０、４５ｍｇ、３９％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．６３－０．８４（２Ｈ，ｍ），１．２０－１．５５（７Ｈ，ｍ），２．１４－２．２５（１Ｈ，ｍ），３．２０－３．３６（２Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄ），３．７４（１Ｈ，ｑ）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．
実施例１１：（２Ｓ，３Ｒ）－３－（アセトアミドメチル）－２－アミノ－６－ボロノヘキサン酸
Figure 2022541592000045
中間体２７：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（アセトアミドメチル）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体２３、１．２７ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中に４Ｍ、４．４０ｍＬ、１７．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温まで緩やかに温めつつ４．５時間にわたり撹拌した。この溶液を濃縮して黄色ゴム状物を得、このゴム状物を、精製することなく直接使用した。粗アミンを２つの等しい部分（仮定５２４ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）に分け、１つの部分をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．４０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１０分にわたり室温で撹拌した。塩化アセチル（０．１０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をさらに２時間にわたり撹拌した。この反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２回×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機層を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（アセトアミドメチル）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体２７、５３８ｍｇ、９４％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．５５－０．８１（２Ｈ，ｍ），１．１９（１２Ｈ，ｓ），１．２６－１．５９（１３Ｈ，ｍ），１．９８（３Ｈ，ｓ），２．０７－２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３３－２．４５（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄｄｄ），４．３６（１Ｈ，ｄｄ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），６．７６－６．９０（１Ｈ，ｍ），７．２６－７．４０（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．
実施例１１：（２Ｓ，３Ｒ）－３－（アセトアミドメチル）－２－アミノ－６－ボロノヘキサン酸
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（アセトアミドメチル）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体２７、５３８ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒの溶液（ＡｃＯＨ中に３３重量％、５．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に溶解させ、この反応物を２０分にわたり室温で撹拌した。この反応物をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。この工程を、さらに２回繰り返した。得られた残留物を、２Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（７ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（７ｍＬ）に溶解させた。フェニルボロン酸（２５３ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、この透明な二相溶液を２時間にわたり室温で撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３回×１０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥させた。得られた固形物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、イオン交換クロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ ＳＰＥ－Ｒ５１２３０Ｂ－２０Ｘカラム）により精製した。ＭｅＯＨ中５％アンモニア溶液（１５ｍＬ）を使用して、このカラムから所望の生成物を溶出させた。得られた物質を、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８、水中に０～１００％アセトニトリル）によりさらに精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－３－（アセトアミドメチル）－２－アミノ－６－ボロノヘキサン酸（実施例１１、８４ｍｇ、３３％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．６７－０．８６（２Ｈ，ｍ），１．２６－１．５９（４Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．１４－２．３１（１Ｈ，ｍ），３．１５－３．３９（２Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７．
実施例１２：（２Ｓ，３Ｒ）－３－（アミノメチル）－６－ボロノ－２－（メチルアミノ）ヘキサン酸
Figure 2022541592000046
中間体２８：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（アジドメチル）－２－（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（アジドメチル）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体８、１５５ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、この溶液を０℃まで冷却した。水素化ナトリウム（油中に６０重量％分散、１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温まで温め、１５分にわたり撹拌した。ヨードメタン（０．０５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１６時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を水（１５ｍｌ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３回×１５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質を、５％水性塩化リチウム（１０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（アジドメチル）－２－（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体２８、１０９ｍｇ、６８％収率）を無色油状物として且つ回転異性体の５５：４５混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．６６－０．８２（２Ｈ，ｍ），１．２１（１２Ｈ，ｓ），１．２３－１．３７（３Ｈ，ｍ），１．４０（５Ｈ，ｓ），１．４２（４Ｈ，ｓ）１．４６－１．５３（１Ｈ，ｍ），２．０６－２．２２（１Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．３７－３．５５（２Ｈ，ｍ），４．５０（０．５５Ｈ，ｂｒ ｄ），４．６５（０．４５Ｈ，ｂｒ ｄ），４．９５－５．３０（２Ｈ，ｍ），７．２６－７．４１（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５３４．
実施例１２：（２Ｓ，３Ｒ）－３－（アミノメチル）－６－ボロノ－２－（メチルアミノ）ヘキサン酸
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（アジドメチル）－２－（（ベンジルオキシカルボニル）（メチル）アミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体２８、１０９ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカルボネート（１１５ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコはＨ２のバルーンを備えており、この懸濁液を１６時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を珪藻土に通してろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。ろ液を濃縮乾固させ、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた。ＨＢｒの溶液（ＡｃＯＨ中に３３％、０．５０ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を２０分にわたり室温で撹拌した。この反応物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮した。この工程を、さらに２回繰り返した。得られた残留物を、２Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（２ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解させた。フェニルボロン酸（５１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、この透明な二相溶液を２時間にわたり室温で撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３回×１０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥させた。得られた固形物を、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８、水中に０～１００％アセトニトリル）により精製して、暗黄色固形物を得た。得られた物質をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再度溶解させ、予め平衡化したＨｙｐｅｒｓｅｐ Ｒｅｔａｉｎ ＣＸ（２ｇ）イオン交換カラムにロードした。樹脂をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄し、続いてＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＮＨ３の５％溶液で洗浄して、生成物を溶出させた。生成物含有画分を濃縮して無色残留物を得、この残留物を、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、水中に０～１００％ＭｅＣＮ）によりさらに精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－３－（アミノメチル）－６－ボロノ－２－（メチルアミノ）ヘキサン酸（実施例１２、１５ｍｇ、３３％）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．６８－０．９１（２Ｈ，ｍ），１．３４－１．５９（４Ｈ，ｍ），２．１１－２．２６（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｑｄ），３．５１（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋＝２０１．
実施例１３：（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－３－（アミノメチル）－６－ボロノヘキサン酸
Figure 2022541592000047
中間体２９：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体２３、９５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコはＨ２のバルーンを備えており、この懸濁液を１６時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を珪藻土に通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を濃縮して淡黄色油状物を得、この油状物を、さらに精製することなく直接使用した。別個のフラスコ中において、Ｂｏｃ－Ｌ－Ｖａｌ－ＯＨ（２１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３６３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１０分にわたり室温で撹拌した。先の作業からの粗アミンを２つの等しい部分（仮定３６４ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）に分け、１つの部分をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この別の反応フラスコに入れた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を２時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（８０ｍＬ）及び飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過して、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体２９、４００ｍｇ、７２％収率）を無色ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ０．５５－０．６９（２Ｈ，ｍ），０．８４（６Ｈ，ｄｄ），１．１６（１２Ｈ，ｓ），１．３１－１．４３（３１Ｈ，ｍ），１．８３－２．０７（２Ｈ，ｍ），２．５５－２．６６（１Ｈ，ｍ），２．９８－３．１３（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｂｒ ｔ），４．３０－４．４７（１Ｈ，ｍ），６．２９－６．４４（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．８３－７．９４（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ－）［Ｍ＋ＨＣＯＯ－］－＝６８６．
実施例１３：（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－３－（アミノメチル）－６－ボロノヘキサン酸
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタンアミド）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体２９、２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＨＢｒの溶液（ＡｃＯＨ中に３３重量％、０．７５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間にわたり室温で撹拌した。この反応物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮した。この工程を、さらに２回繰り返した。得られた残留物を、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（７ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させた。フェニルボロン酸（１１４ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を添加し、この透明な二相溶液を２時間にわたり室温で撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３回×１０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥させた。得られた固形物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、イオン交換クロマトグラフィー（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ ｃｃカラム）により精製した。ＭｅＯＨ中５％アンモニア溶液（１５ｍＬ）を使用して、このカラムから所望の生成物を溶出させた。得られた物質を、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８、水中に０～１００％アセトニトリル）によりさらに精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）－３－（アミノメチル）－６－ボロノヘキサン酸（実施例１３、５７ｍｇ、６１％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．６７－０．８５（２Ｈ，ｍ），０．９７（６Ｈ，ｄｄ），１．１６－１．５６（４Ｈ，ｍ），１．９５－２．１５（１Ｈ，六重項），２．３８（１Ｈ，ｔｄ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ），３．１４（１Ｈ，ｄｄ），３．４７（１Ｈ，ｄ），４．４１（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．
実施例１４：（２Ｓ，３Ｒ）－３－（アミノメチル）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－６－ボロノヘキサン酸
Figure 2022541592000048
中間体３０：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－２－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体２３、９５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコはＨ２のバルーンを備えており、この懸濁液を１６時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を珪藻土に通してろ過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）ですすいだ。ろ液を濃縮して淡黄色油状物を得、この油状物を、さらに精製することなく直接使用した。別個のフラスコ中において、Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（１８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３６３ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１０分にわたり室温で撹拌した。先の作業からの粗アミンを２つの等しい部分（仮定３６４ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）に分け、１つの部分をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この別の反応フラスコに入れた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１６時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（８０ｍＬ）及び飽和水性塩化ナトリウム（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－２－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体３０、１９１ｍｇ、３６％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．５４－０．８２（２Ｈ，ｍ），０．８４－１．１２（２Ｈ，ｍ），１．１９（１２Ｈ，ｓ），１．２９－１．３８（４Ｈ，ｍ），１．３８－１．５８（２８Ｈ，ｍ），２．０７－２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２５－２．４４（１Ｈ，ｍ），３．２９－３．６１（１Ｈ，ｍ），４．０５－４．１９（１Ｈ，ｍ），４．５５－４．７１（１Ｈ，ｍ），４．８６－５．１４（１Ｈ，ｍ），５．６０－６．０１（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｂｒ ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１４．
実施例１４：（２Ｓ，３Ｒ）－３－（アミノメチル）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－６－ボロノヘキサン酸
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－２－（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体３０、１９１ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＨＢｒの溶液（ＡｃＯＨ中に３３重量％、０．７５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１．５時間にわたり室温で撹拌した。この反応物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、濃縮した。この工程を、さらに２回繰り返した。得られた残留物を、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（７ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（７ｍＬ）に溶解させた。フェニルボロン酸（１１４ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を添加し、この透明な二相溶液を２時間にわたり室温で撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３回×５ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥させた。得られた固形物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、イオン交換クロマトグラフィー（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ ｃｃカラム）により精製した。ＭｅＯＨ中５％アンモニア溶液（１５ｍＬ）を使用して、このカラムから所望の生成物を溶出させた。得られた物質を、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８、水中に０～１００％アセトニトリル）によりさらに精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－３－（アミノメチル）－２－（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）－６－ボロノヘキサン酸（実施例１４、５９ｍｇ、６８％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．６７－０．８７（２Ｈ，ｍ），１．１７－１．５５（７Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｔｑ），２．７４（１Ｈ，ｄｄ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ），３．７９（１Ｈ，ｑ），４．４０（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．
実施例１５：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－（２－アミノエチル）－６－ボロノヘキサン酸二塩酸塩
Figure 2022541592000049
中間体３１：（Ｓ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エニル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｒ）－４－ホルミル－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（６．００ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）のトルエン（２２０ｍＬ）溶液に、０℃で、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（９．６２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、この反応物を室温まで温め、４０時間にわたり撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。固形物をろ過により除去し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エニル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（中間体３１、５．７４ｇ、７７％収率）を回転異性体の混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３７－１．５０（９Ｈ，ｍ），１．５１－１．５７（３Ｈ，ｍ），１．６３（３Ｈ，ｂｒ ｓ），３．７０－３．８３（４Ｈ，ｍ），４．０５－４．１２（１Ｈ，ｍ），４．３３－４．６４（１Ｈ，ｍ），５．８４－６．０３（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．
中間体３２：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソヘキサ－４－エン－３－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート
３首フラスコを、Ｎ２下で乾燥させた。ヨウ化銅（Ｉ）（２３．４ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を入れ、この固形物をＴＨＦ（１００ｍＬ）で希釈した。この懸濁液を５℃まで冷却し、プロパ－１－エン－１－イルマグネシウム ブロミド（ＴＨＦ中に０．５Ｍ、４９１ｍＬ、２４５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２の雰囲気下で、さらなる漏斗により滴下した。この混合物を３０分にわたり５℃で撹拌し、次いで－７８℃まで冷却した。１０分にわたる－７８℃での撹拌後、塩化トリメチルシリル（１５．６８ｍＬ、１２２．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（Ｓ，Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－エトキシ－３－オキソプロパ－１－エニル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（中間体３１、７．００ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。添加後、この反応物を３０分にわたり－７８℃で撹拌し、次いで、さらに３０分にわたり撹拌しつつ－３０℃～－２０℃まで温めた。この反応物を、－２０℃で、濃縮ａｑ．ＮＨ４ＯＨ：飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（１：９、２００ｍＬ）により注意深くクエンチした。この粗混合物を室温まで温め、固形物を真空ろ過により除去した。二相ろ液を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３回×１００ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソヘキサ－４－エン－３－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（中間体３２、６．８０ｇ、８５％収率）を回転異性体及びＥ／Ｚオレフィンの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４０－１．５２（１２Ｈ，ｍ），１．５４－１．７５（６Ｈ，ｍ），２．１４－２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４２－２．６５（１Ｈ，ｍ），３．２９－３．５５（１Ｈ，ｍ），３．６３（３Ｈ，ｍ），３．７３－４．０１（３Ｈ，ｍ），５．１０－５．３７（１Ｈ，ｍ），５．４６－５．７０（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．
中間体３３：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシヘキサ－４－エン－３－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－１－エトキシ－１－オキソヘキサ－４－エン－３－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（中間体３２、３．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１８ｍＬ）に溶解させ、この溶液を、Ｎ２の雰囲気下で０℃まで冷却した。この反応物に、ＬＡＨの溶液（ＴＨＦ中に２Ｍ、５．３４ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応混合物を１時間にわたり０℃で撹拌した。この反応物を、０℃で、水（０．４ｍＬ）、１５％ａｑ．ＮａＯＨ（０．４ｍＬ）、及び水（１．２ｍＬ）により注意深くクエンチした。得られた懸濁液を室温まで温め、１０分にわたり撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４（５ｇ）を添加し、この懸濁液をろ過し、固形物ケーキをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシヘキサ－４－エン－３－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（中間体３３、３．１０ｇ、９７％収率）を回転異性体及びＥ／Ｚオレフィンの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４３－１．５２（１４Ｈ，ｍ），１．５４－１．７２（６Ｈ，ｍ），１．７３－１．８８（１Ｈ，ｍ），２．４８－３．１７（１Ｈ，ｍ），３．５０－３．７３（２Ｈ，ｍ），３．７５－４．０１（３Ｈ，ｍ），５．１２－５．３８（１Ｈ，ｍ），５．４３－５．７７（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．
中間体３４：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２，２－ジメチル－４－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニルオキシ）ヘキサ－４－エン－３－イル）オキサゾリジン－３－カルボキシレート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－１－ヒドロキシヘキサ－４－エン－３－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（中間体３３、３．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１．９６ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸無水物（２．２７ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。この反応物を室温まで温め、１時間にわたり撹拌した。この粗反応混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈し、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（１０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄した。有機質をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させて、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２，２－ジメチル－４－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニルオキシ）ヘキサ－４－エン－３－イル）オキサゾリジン－３－カルボキシレート（中間体３４）を回転異性体及びＥ／Ｚオレフィンの混合物として得、この混合物を、さらに精製することなく使用した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３９－１．５１（１２Ｈ，ｍ），１．５３－１．６４（４Ｈ，ｍ），１．６６－１．７７（３Ｈ，ｍ），１．８９－２．１２（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．０７－３．２０（１Ｈ，ｍ），３．７４－４．００（３Ｈ，ｍ），４．０３－４．１７（１Ｈ，ｍ），４．２２－４．３５（１Ｈ，ｍ），５．０５－５．２７（１Ｈ，ｍ），５．５４－５．８４（ｍ，１Ｈ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．
中間体３５：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－１－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサ－４－エン－３－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート
ジ－ｔｅｒｔ－ブチル イミノジカルボキシレート（２．３１９ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（油中に６０重量％、４２７ｍｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、この懸濁液を２０分にわたり０℃で撹拌した後、さらに１０分にわたり、撹拌しつつ室温まで温めた。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２，２－ジメチル－４－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニルオキシ）ヘキサ－４－エン－３－イル）オキサゾリジン－３－カルボキシレート（中間体３４、２．６０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を添加し、この反応物を、Ｎ２の雰囲気下で、３時間にわたり９５℃まで加熱した。この反応混合液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残留物を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－１－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサ－４－エン－３－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（中間体３５、２．６０ｇ、７６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３６－１．５２（３０Ｈ，ｍ），１．５３－１．９５（８Ｈ，ｍ），２．２６－２．９７（１Ｈ，ｍ），３．２８－３．４４（１Ｈ，ｍ），３．４８－３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７０－４．００（３Ｈ，ｍ），５．１４－５．２９（１Ｈ，ｍ），５．４０－５．８３（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５２１．
中間体３６：ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシエチル）ヘキサ－４－エン－１－イル）カルバメート
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－１－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサ－４－エン－３－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（中間体３５、１．５０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に、室温で、塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物（３．３６ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）及びシュウ酸（０．０２７ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。得られた懸濁液を、２時間にわたり室温で撹拌した。この懸濁液をろ過し、固形物をＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシエチル）ヘキサ－４－エン－１－イル）カルバメート（中間体３６、８３０ｍｇ、６０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４３（９Ｈ，ｓ），１．４９（１８Ｈ，ｓ），１．５６－１．８５（５Ｈ，ｍ），２．１７－２．７７（１Ｈ，ｍ），３．３４－３．７２（５Ｈ，ｍ），４．５２－４．７６（１Ｈ，ｍ），５．１３－５．３５（１Ｈ，ｍ），５．４７－５．７８（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９．
中間体３７：（２Ｓ，３Ｓ）－３－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサ－４－エン酸
ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－ヒドロキシエチル）ヘキサ－４－エン－１－イル）カルバメート（中間体３６、４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）をアセトン（５ｍＬ）に溶解させ、Ｎ２の雰囲気下で－２０℃まで冷却した。Ｊｏｎｅｓ試薬（ａｑ Ｈ２ＳＯ４中に２．３７Ｍ、１．１４ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を緩やかに添加し、この溶液を５時間にわたり－２０～－１０℃で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残留物を水（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分割した。水相を、ＥｔＯＡｃ（３回×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、不純物を含む（２Ｓ，３Ｓ）－３－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサ－４－エン酸（中間体３７、２００ｍｇ、４８％収率）を得た。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１。
中間体３８：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサ－４－エノエート
（２Ｓ，３Ｓ）－３－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサ－４－エン酸（中間体３７、２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソ尿素（０．４２ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、１６時間にわたり、Ｎ２の雰囲気下で室温にて撹拌した。この反応懸濁液をろ過して、不溶性固形物を除去した。ろ液に、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，３－ジイソプロピルイソ尿素（０．０５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物をさらに４８時間にわたり室温で撹拌した。この粗混合物を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により直接精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサ－４－エノエート（中間体３８、１２０ｍｇ、４３％収率）を粘着性油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３３－１．５７（３７Ｈ，ｍ），１．６０－１．６８（３Ｈ，ｍ），１．７１－１．９０（１Ｈ，ｍ），２．４５－３．０６（１Ｈ，ｍ），３．３７－３．６６（２Ｈ，ｍ），４．２０－４．２８（１Ｈ，ｍ），４．９０－５．０８（１Ｈ，ｍ），５．１８（１Ｈ，ｔｄ），５．４４－５．８７（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｎａ］＋＝５５１．
中間体３９：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（１７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた丸底フラスコに入れた。このフラスコを密封し、Ｎ２でパージした。固形物をＤＣＭ（２．６ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．２１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１０分にわたり室温で撹拌した。この反応物に、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサ－４－エノエート（中間体３８、３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）溶液として添加し、この反応物を２４時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により直接精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体３９、１００ｍｇ、２７％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７３（２Ｈ，ｔ），１．２２（１２Ｈ，ｓ），１．４３（１２Ｈ，ｓ），１．４６－１．７４（３０Ｈ，ｍ），１．８０－１．９０（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．４２－３．７７（２Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），５．０３（１Ｈ，ｂｒ ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｎａ］＋＝６７９．
実施例１５：（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－（２－アミノエチル）－６－ボロノヘキサン酸二塩酸塩
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体３９、２３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１．７５ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）に溶解させ、この反応物を、３０分にわたり、Ｎ２の雰囲気下で室温にて撹拌した。この反応物を６０℃まで加熱し、１時間にわたり撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（１ｍＬ）で希釈した。フェニルボロン酸（２１４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間にわたり６０℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、揮発性物質を真空下で除去した。この粗溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４回×３ｍＬ）で洗浄した。水相を凍結乾燥させて、（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－（２－アミノエチル）－６－ボロノヘキサン酸二塩酸塩（実施例１５、８０ｍｇ、７８％収率）を乾燥薄膜状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．８１（２Ｈ，ｂｒ ｔ），１．３５－１．５５（４Ｈ，ｍ），１．７２－１．９１（２Ｈ，ｍ），２．０６－２．３０（１Ｈ，ｍ），３．０５－３．２３（２Ｈ，ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．
実施例１６：（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－カルバモイルヘキサン酸
Figure 2022541592000050
中間体４０：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－カルバモイルヘキサ－５－エノエート
２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）ペンタ－４－エン酸（中間体３、２７０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３１１ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１５９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７８ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１５時間にわたり室温で撹拌した。この混合物をＤＣＭ及び飽和水性塩化アンモニウムで希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機質をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋なジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－カルバモイルヘキサ－５－エノエート（中間体４０、１４８ｍｇ、５５％収率）及び（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－カルバモイルヘキサ－５－エノエート（８６ｍｇ、３２％収率）を得た。主要なジアステレオマーの立体化学を、先の類似物からの類推により割りあてた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３９（９Ｈ，ｓ），２．２６－２．４７（２Ｈ，ｍ），２．７８－３．００（１Ｈ，ｍ），４．１９－４．４３（１Ｈ，ｍ），５．０１－５．１６（４Ｈ，ｍ），５．７１－５．８１（１Ｈ，ｍ），５．８２－５．８７（１Ｈ，ｍ），５．９６－６．０５（１Ｈ，ｍ），６．１３－６．２１（１Ｈ，ｍ），７．２５－７．３７（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．
中間体４１：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－カルバモイル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（１５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（１８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた丸底フラスコに入れた。このフラスコを密封し、Ｎ２でパージした。この固形物をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６７μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１０分にわたり室温で撹拌した。この反応物に、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－カルバモイルヘキサ－５－エノエート（中間体４０、８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）溶液として添加し、この反応物を１５時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２回×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－カルバモイル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体４１、７３ｍｇ、６４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７２－０．８２（２Ｈ，ｍ），１．２０（１２Ｈ，ｓ），１．３４－１．４１（９Ｈ，ｍ），１．４３－１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５３－１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６２－１．７２（１Ｈ，ｍ），２．６８－２．９３（１Ｈ，ｍ），４．１９－４．４０（１Ｈ，ｍ），５．０１－５．０９（１Ｈ，ｍ），５．０９－５．１６（１Ｈ，ｍ），５．６７－５．９４（２Ｈ，ｍ），６．０４－６．２５（１Ｈ，ｍ），７．２４－７．３５（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．
実施例１６：（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－カルバモイルヘキサン酸
（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－カルバモイル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体４１、７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＢｒの溶液（ＡｃＯＨ中に３３重量％、０．５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間にわたり室温で撹拌した。この反応物を濃縮し、得られた残留物をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）及び２Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈した。フェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、この透明な二相溶液を１５時間にわたり室温で撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３回×１０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥させた。得られた固形物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、イオン交換クロマトグラフィー（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）により精製した。ＭｅＯＨ中５％アンモニア溶液（１５ｍＬ）を使用して、このカラムから所望の生成物を溶出させて、（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－カルバモイルヘキサン酸（実施例１６、３１ｍｇ、９６％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７９（２Ｈ，ｔｄ），１．４４（２Ｈ，ｑｕｉｎ），１．５３－１．６１（１Ｈ，ｍ），１．６４－１．７３（１Ｈ，ｍ），２．８７－３．００（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９．
実施例１７：（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（メチルカルバモイル）ヘキサン酸
Figure 2022541592000051
中間体４２：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（メチルカルバモイル）ヘキサ－５－エノエート
２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）ペンタ－４－エン酸（中間体３、２３１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１７２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１５時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、ＤＣＭ及び飽和水性塩化アンモニウムで希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機質をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋なジアステレオマーである（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（メチルカルバモイル）ヘキサ－５－エノエート（中間体４２、１３３ｍｇ、５６％収率）及び（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（メチルカルバモイル）ヘキサ－５－エノエート（７７ｍｇ、３２％収率）を得た。主要なジアステレオマーの立体化学を、先の類似物からの類推により割りあてた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．３７（９Ｈ，ｓ），２．２４－２．４５（２Ｈ，ｍ），２．７１（３Ｈ，ｄ），２．８１（１Ｈ，ｔｄ），４．１９－４．４１（１Ｈ，ｍ），４．９６－５．１８（４Ｈ，ｍ），５．６６－５．７７（１Ｈ，ｍ），５．７７－５．８４（１Ｈ，ｍ），６．０９－６．３５（１Ｈ，ｍ），７．２４－７．３６（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．
中間体４３：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（メチルカルバモイル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（８．１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（９．７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた丸底フラスコに入れた。このフラスコを密封し、Ｎ２でパージした。この固形物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５９μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１０分にわたり室温で撹拌した。この反応物に、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（メチルカルバモイル）ヘキサ－５－エノエート（中間体４２、７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液として添加し、この反応物を１５時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２回×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（メチルカルバモイル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体４３、７０ｍｇ、６９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．６４－０．８７（２Ｈ，ｍ），１．２０（１３Ｈ，ｓ），１．３１－１．４５（１０Ｈ，ｍ），１．４９－１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６３－１．７２（１Ｈ，ｍ），２．６０－２．７７（４Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），５．０２－５．０９（１Ｈ，ｍ），５．０９－５．１６（１Ｈ，ｍ），５．７５－５．９１（１Ｈ，ｍ），６．２８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．２４－７．３５（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．
実施例１７：（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（メチルカルバモイル）ヘキサン酸
（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（メチルカルバモイル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体４３、７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＢｒの溶液（ＡｃＯＨ中に３３重量％、０．５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間にわたり室温で撹拌した。この反応物を濃縮し、得られた残留物をＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）及び２Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈した。フェニルボロン酸（３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、この透明な二相溶液を１５時間にわたり室温で撹拌した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（３回×１０ｍＬ）で洗浄し、凍結乾燥させた。得られた固形物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させ、イオン交換クロマトグラフィー（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）により精製した。ＭｅＯＨ中５％アンモニア溶液（１５ｍＬ）を使用して、このカラムから所望の生成物を溶出させて、（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－６－ボロノ－３－（メチルカルバモイル）ヘキサン酸（実施例１７、３０ｍｇ、９３％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７１－０．８５（２Ｈ，ｍ），１．３１－１．４５（２Ｈ，ｍ），１．５１－１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６２－１．７３（１Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｄｔ），３．８０（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．
実施例１８：（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（アミノメチル）－６－ボロノヘキサン酸二塩酸塩
Figure 2022541592000052
中間体４４：（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ヘキサ－５－エノエート
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体５、１．００ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、トリエチルアミン（１．７０ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．６０ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温まで温め、９０分にわたり撹拌した。この粗混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウム、水、及びブライン（それぞれ２５ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固した。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体４４、１．１７ｇ、９６％収率）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４６（９Ｈ，ｓ），１．９４－２．１１（１Ｈ，ｍ），２．１８－２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３４－２．５３（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），４．１２－４．２４（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），５．００－５．１８（４Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），５．６３－５．８９（１Ｈ，ｍ），７．２５－７．３７（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４４５．
中間体４５：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ヘキサ－５－エノエート
フタルイミドカリウム（０．５５８ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びヨウ化カリウム（０．２２７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、Ｎ２の雰囲気下で、オーブンで乾燥させたフラスコに入れた。（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（メチルスルホニルオキシ）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体４４、１．１７ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液として添加し、この反応物を３時間にわたり９５℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、ａｑ．層をＥｔ２Ｏ（３回×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体４５、０．７２５ｇ、５５％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．２０（９Ｈ，ｓ），２．０４－２．２６（２Ｈ，ｍ），２．６９（１Ｈ，ｐｅｎｔｅｔ），３．６１（２Ｈ，ｄ），４．４７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），４．９８－５．２２（４Ｈ，ｍ），５．７５－５．９４（１Ｈ，ｍ），５．９９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．２５－７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６３－７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７７－７．８７（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝４９６．
中間体４６：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（３１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（３５ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた丸底フラスコに入れた。このフラスコを密封し、Ｎ２でパージした。この固形物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．５０ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１０分にわたり室温で撹拌した。この反応物に、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体４５、７２５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）溶液として添加し、この反応物を１５時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２回×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体４６、６１２ｍｇ、６７％収率）をガラス状の無色残留物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７９（２Ｈ，ｂｒ ｔ），１．１９（１２Ｈ，ｓ），１．２１（９Ｈ，ｓ），１．２５－１．５４（３Ｈ，ｍ），１．５９－１．７７（１Ｈ，ｍ），２．５１－２．６６（１Ｈ，ｍ），３．４９－３．６７（２Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），５．１１（２Ｈ，ｓ），５．９６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．２６－７．４１（５Ｈ，ｍ），７．６１－７．７２（２Ｈ，ｍ），７．７５－７．８５（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６２４．
実施例１８：（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（アミノメチル）－６－ボロノヘキサン酸二塩酸塩
（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体４６、３１５ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）を、６Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を１６時間にわたり１００℃まで加熱した。この反応物を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、エーテル（３回×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を凍結乾燥させ、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、水中に０～１００％ＭｅＣＮ）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（アミノメチル）－６－ボロノヘキサン酸二塩酸塩（実施例１８、９４ｍｇ、６５％収率）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７３－０．９１（２Ｈ，ｍ），１．３４－１．６４（４Ｈ，ｍ），２．２９－２．４５（１Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｑｄ），４．１６（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋＝１８７．
実施例１９：（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸
Figure 2022541592000053
中間体４７：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）メチル）ヘキサ－５－エノエート
（２Ｓ，３Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（ヒドロキシメチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体５、７４７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（（２－（トリメチルシリル）エチル）スルホニル）カルバメート（６０２ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した。トリフェニルホスフィン（８４２ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．８５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を、室温まで緩やかに温めつつ１６時間にわたり撹拌した。この反応物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（２０ｍＬ）でクエンチし、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（２回×１５ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体４７、８６０ｍｇ、６６％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）０．０４（９Ｈ，ｓ），０．９１－１．０１（２Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），２．０４－２．１３（２Ｈ，ｍ），２．４１－２．６５（１Ｈ，ｍ），３．３３－３．４７（２Ｈ，ｍ），３．５８－３．８１（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｂｒ ｄ），４．９６－５．１９（４Ｈ，ｍ），５．６６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），５．７２－５．９６（１Ｈ，ｍ），７．２５－７．４１（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６３０．
中間体４８：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ヘキサ－５－エノエート
（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体４７、１．２３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中に１Ｍ、６．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を３０分にわたり室温で撹拌した。この反応物をＥｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、続いて水（３回×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体４８、８３４ｍｇ、９３％収率）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４１（９Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．９０－１．９９（１Ｈ，ｍ），２．０６－２．１６（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．３０（１Ｈ，ｍ），２．９２－３．１４（１Ｈ，ｍ），３．１４－３．２７（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），４．４６－４．６９（１Ｈ，ｍ），５．０３－５．１５（４Ｈ，ｍ），５．７０－５．９２（２Ｈ，ｍ），７．２６－７．３９（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．
中間体４９：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
ビス（１，５－シクロオクタジエン）ジイリジウム（Ｉ）ジクロリド（４８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）及びビス（ジフェニルホスフィノ）メタン（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、オーブンで乾燥させた丸底フラスコに入れた。このフラスコを密封し、Ｎ２でパージした。この固形物をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（０．７６ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）を緩やかに添加した。この反応物を、１０分にわたり室温で撹拌した。この反応物に、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）ヘキサ－５－エノエート（中間体４８、１．０７１ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）溶液として添加し、この反応物を１５時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２回×１０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体４９、１．０１ｇ、７３％収率）を淡黄色ゴム状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７５（２Ｈ，ｂｒ ｔ），１．２０（１２Ｈ，ｓ），１．３０－１．３８（２Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４６－１．５１（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．９８－３．１２（１Ｈ，ｍ），３．１２－３．２５（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ），４．５５－４．７９（１Ｈ，ｍ），５．０１－５．１８（２Ｈ，ｍ），５．７７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．２５－７．３８（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７７．
中間体５０：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（アミノメチル）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体４９、７７３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３．５ｍＬ）溶液に、０℃で、ＨＣｌの溶液（ジオキサン中に４Ｍ、３．３５ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温まで緩やかに温めつつ２時間にわたり撹拌した。この溶液を濃縮乾固させて、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（アミノメチル）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５０、６３９ｍｇ、１００％収率）をオフホワイトの固形物として得、この固形物を、さらに精製することなく使用した。ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．
中間体５１：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（２２０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３８５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１０分にわたり室温で撹拌した。次いで、この反応物に、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（アミノメチル）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５０、４３８ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）溶液として添加した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を３時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ及びＤＣＭで希釈し、層を分離した。水層を、ＤＣＭ（３回×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５１、４５０ｍｇ、７２％収率）を白色泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７２（２Ｈ，ｂｒ ｔ），０．８０－０．９７（６Ｈ，ｍ），１．１３－１．３５（１３Ｈ，ｍ），１．３７－１．６３（２１Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．０７－２．１７（１Ｈ，ｍ），３．０７－３．３１（１Ｈ，ｍ），３．３４－３．５４（１Ｈ，ｍ），３．８０－４．００（１Ｈ，ｍ），４．１４－４．２８（１Ｈ，ｍ），５．００－５．２３（３Ｈ，ｍ），５．５０－５．７８（１Ｈ，ｍ），６．２８－６．７０（１Ｈ，ｍ），７．２５－７．４５（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７６．
実施例１９：（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸
（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルブタンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５１、４５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、７１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコはＨ２のバルーンを備えており、この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を珪藻土に通してろ過し、ＥｔＯＡｃ及びメタノールですすいだ。ろ液を濃縮乾固させ、得られた残留物をＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）に溶解させた。この反応物を５０℃まで加熱し、１．５時間にわたり撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残留物を、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（１５ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解させた。フェニルボロン酸（１５５ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を４時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を凍結乾燥させ、イオン交換クロマトグラフィー（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）により精製した。２．５Ｍ アンモニア／メタノールを使用して、このカラムから所望の生成物を溶出させて、（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸（実施例１９、１４７ｍｇ、７６％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７０－０．８５（２Ｈ，ｍ），０．９１－１．０１（６Ｈ，ｍ），１．２９－１．５６（４Ｈ，ｍ），１．９４－２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１７－２．３１（１Ｈ，ｍ），３．２６－３．４４（３Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．
実施例２０：（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸
Figure 2022541592000054
中間体５２：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（２７９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５６１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１０分にわたり室温で撹拌した。次いで、この反応物に、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（アミノメチル）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５０、６３９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍＬ）溶液として添加した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｍＬ、６．７１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を３時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ及びＤＣＭで希釈し、層を分離した。水層を、ＤＣＭ（３回×３０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５２、６６２ｍｇ、７６％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．６５－０．７８（２Ｈ，ｍ），１．１９（１２Ｈ，ｓ），１．３２（３Ｈ，ｂｒ ｄ），１．３７－１．５５（２２Ｈ，ｍ），１．９５－２．０７（１Ｈ，ｍ），３．１０－３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３０－３．５０（１Ｈ，ｍ），３．８７－４．４５（２Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．１３－５．２３（１Ｈ，ｍ），５．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．５２－６．８０（１Ｈ，ｍ），７．２５－７．４４（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４８．
実施例２０：（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸
（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５２、６６２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコはＨ２のバルーンを備えており、この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を珪藻土に通してろ過し、ＥｔＯＡｃ及びメタノールですすいだ。ろ液を濃縮乾固させ、得られた残留物をＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、この反応物を３．５時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた固形物をＥｔ２Ｏで粉砕した。この固形物を、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（１５ｍｌ）及びＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解させた。フェニルボロン酸（２４５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を凍結乾燥させ、イオン交換クロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ ＳＰＥ－Ｒ５１２３０Ｂ－２０Ｘカラム）により精製した。２．５Ｍ アンモニア／メタノールを使用して、このカラムから所望の生成物を溶出させて、（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノプロパンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸（実施例２０、２５０ｍｇ、９１％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．６８－０．７９（２Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｂｒ ｄ），１．２９－１．３６（２Ｈ，ｍ），１．３７－１．４９（２Ｈ，ｍ），２．１０－２．２７（１Ｈ，ｍ），３．１６－３．３７（２Ｈ，ｍ），３．５０－３．６４（２Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．
実施例２１：（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノブタンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸
Figure 2022541592000055
中間体５３：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（２２０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－Ａｂｕ－ＯＨ（２３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１０分にわたり室温で撹拌した。この懸濁液にＤＭＦ（１ｍＬ）を添加し、この反応物をさらに５分にわたり室温で撹拌した。（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（アミノメチル）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５０、２３８ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水及びＤＣＭで希釈し、層を分離した。水層を、ＤＣＭ（２回×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５３、１１０ｍｇ、２９％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），０．９１（３Ｈ，ｂｒ ｓ），１．２１（１３Ｈ，ｂｒ ｓ），１．３０－１．３７（１Ｈ，ｍ），１．３９－１．４３（９Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｂｒ ｓ），１．４９－１．６５（２Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．１４－２．６９（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．３１－３．６１（１Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．１３－４．３４（１Ｈ，ｍ），５．０９（３Ｈ，ｂｒ ｓ），５．６６－５．８８（１Ｈ，ｍ），６．４６－６．７２（１Ｈ，ｍ），７．２８－７．３９（５Ｈ，ｍ）．
実施例２１：（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノブタンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸
（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５３、１０７ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、４３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコはＨ２のバルーンを備えており、この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を珪藻土に通してろ過し、ＥｔＯＡｃ及びメタノールですすいだ。ろ液を濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ（１ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶解させ、この反応物を一晩室温で撹拌した。この反応物を濃縮し、残留物を１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（２ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２ｍＬ）に溶解させた。フェニルボロン酸（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を３時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を凍結乾燥させ、イオン交換クロマトグラフィー（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）により精製した。メタノール中のアンモニアの５％溶液を使用して、このカラムから所望の生成物を溶出させて、（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノブタンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸（実施例２１、４０ｍｇ、８９％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７４（２Ｈ，ｔｄ），０．８５（３Ｈ，ｂｒ ｔ），１．２７－１．３６（２Ｈ，ｍ），１．３７－１．４７（２Ｈ，ｍ），１．５６－１．７１（２Ｈ，ｍ），２．１１－２．２０（１Ｈ，ｍ），３．２０－３．３５（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｔ），３．６０（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９０．
実施例２２：（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－メチルペンタンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸
Figure 2022541592000056
中間体５４：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルペンタンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（３６５ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ（４６２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１０分にわたり室温で撹拌した。（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（アミノメチル）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５０、３３６ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水及びＤＣＭで希釈し、層を分離した。水層を、ＤＣＭ（２回×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルペンタンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５４、２６０ｍｇ、４７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７３（２Ｈ，ｂｒ ｔ），０．８３－０．９７（６Ｈ，ｍ），１．０８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），１．２１（１３Ｈ，ｂｒ ｓ），１．２９－１．６３（２２Ｈ，ｍ），１．８２－１．９２（１Ｈ，ｍ），１．９２－２．０４（１Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．２１（１Ｈ，ｂｒ ｄ），５．０９（３Ｈ，ｂｒ ｓ），５．５８－５．８０（１Ｈ，ｍ），６．４０－６．６９（１Ｈ，ｍ），７．２９－７．４０（５Ｈ，ｍ）．
実施例２２：（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－メチルペンタンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸
（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチルペンタンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５４、２５６ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、９９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコはＨ２のバルーンを備えており、この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を珪藻土に通してろ過し、ＥｔＯＡｃ及びメタノールですすいだ。ろ液を濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解させ、この反応物を３時間にわたり室温で撹拌した。この反応物を濃縮し、残留物を１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（２ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させた。フェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を一晩室温で撹拌した。この反応混合液を水で希釈して、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を凍結乾燥させ、イオン交換クロマトグラフィー（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）により精製した。メタノール中のアンモニアの５％溶液を使用して、このカラムから所望の生成物を溶出させて、（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－メチルペンタンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸（実施例２２、９３ｍｇ、８７％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．６８－０．７８（２Ｈ，ｍ），０．８０－０．９１（６Ｈ，ｍ），１．０７－１．１８（１Ｈ，ｍ），１．２７－１．４８（５Ｈ，ｍ），１．６９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），２．１４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．２１－３．３６（３Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｂｒ ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．
実施例２３：（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸
Figure 2022541592000057
中間体５５：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチルブタンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４７２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－Ｔｌｅ－ＯＨ（５５０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１０分にわたり室温で撹拌した。（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（アミノメチル）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５０、４３４ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）溶液を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水及びＤＣＭで希釈し、層を分離した。水層を、ＤＣＭ（２回×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチルブタンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５５、５６０ｍｇ、７９％収率）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７５（２Ｈ，ｂｒ ｔ），０．９５－１．０５（９Ｈ，ｍ），１．１８－１．２５（１３Ｈ，ｍ），１．３２－１．４０（１Ｈ，ｍ），１．４２－１．４５（９Ｈ，ｍ），１．４６－１．５１（９Ｈ，ｍ），１．５２－１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６４－１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８８－２．０４（１Ｈ，ｍ），３．０８－３．２７（１Ｈ，ｍ），３．３９－３．５６（１Ｈ，ｍ），３．７４－３．９０（１Ｈ，ｍ），４．１８－４．３０（１Ｈ，ｍ），５．０５－５．１７（２Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｓ），５．４７－５．８０（１Ｈ，ｍ），６．１４－６．４４（１Ｈ，ｍ），７．３０－７．４０（５Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９０．
実施例２３：（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸
（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３，３－ジメチルブタンアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５５、３５９ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１２ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１３８ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコはＨ２のバルーンを備えており、この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を珪藻土に通してろ過し、ＥｔＯＡｃ及びメタノールですすいだ。ろ液を濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（９ｍＬ）に溶解させ、この反応物を３時間にわたり室温で撹拌した。この反応物を濃縮し、残留物を１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（３ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させた。フェニルボロン酸（１２７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を凍結乾燥させ、イオン交換クロマトグラフィー（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）により精製した。メタノール中のアンモニアの５％溶液を使用して、このカラムから所望の生成物を溶出させた。得られた物質を、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、水中に０～１０％アセトニトリル）によりさらに精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタンアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸（実施例２３、９６ｍｇ、５８％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ ｗ／ ＴＦＡ）δ ０．５２－０．７３（２Ｈ，ｍ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．１７－１．４１（４Ｈ，ｍ），２．１１－２．２３（１Ｈ，ｍ），３．２１－３．３４（２Ｈ，ｍ），３．４９－３．５５（１Ｈ，ｍ），３．９１－４．００（１Ｈ，ｍ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．
実施例２４：（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（（２－アミノアセトアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸
Figure 2022541592000058
中間体５６：（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
ＤＣＭ（３ｍＬ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４３４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（４００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９２ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１０分にわたり室温で撹拌した。（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ３－（アミノメチル）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５０、３６９ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液を添加し、この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水及びＤＣＭで希釈し、層を分離した。水層を、ＤＣＭ（２回×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５６、２５９ｍｇ、４７％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），１．１９（１３Ｈ，ｂｒ ｓ），１．２８－１．３６（１Ｈ，ｍ），１．３６－１．４５（１８Ｈ，ｍ），１．４５－１．５６（２Ｈ，ｍ），２．０３－２．１３（１Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．４１（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．６１－３．８９（２Ｈ，ｍ），４．１６－４．３８（１Ｈ，ｍ），５．０７（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．３０－５．４３（１Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．２２－７．３６（５Ｈ，ｍ）．
実施例２４：（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（（２－アミノアセトアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸
（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５６、２５６ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（８ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１０７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコはＨ２のバルーンを備えており、この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を珪藻土に通してろ過し、ＥｔＯＡｃ及びメタノールですすいだ。ろ液を濃縮し、得られた残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解させ、この反応物を３時間にわたり室温で撹拌した。この反応物を濃縮し、残留物を、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（３ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させた。フェニルボロン酸（９８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を凍結乾燥させ、イオン交換クロマトグラフィー（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ｃｃカラム）により精製した。メタノール中のアンモニアの５％溶液を使用して、このカラムから所望の生成物を溶出させた。得られた物質を、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、水中に０～５％アセトニトリル）によりさらに精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（（２－アミノアセトアミド）メチル）－６－ボロノヘキサン酸（実施例２４、２０ｍｇ、１９％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ ｗ／ ＴＦＡ）δ ０．５３－０．７４（２Ｈ，ｍ），１．１６－１．４５（４Ｈ，ｍ），２．１７－２．３１（１Ｈ，ｍ），３．１６－３．３６（２Ｈ，ｍ），３．５７－３．７１（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．
実施例２５：（２Ｓ，３Ｓ）－３－（アミノメチル）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノプロパノイル］アミノ］－６－ボロノ－ヘキサン酸
Figure 2022541592000059
中間体５７：ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
（２Ｓ，３Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル ２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体４９、１．４０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、２４３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコはＨ２のバルーンを備えており、この懸濁液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を珪藻土で通してろ過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。ろ液を蒸発乾固させて、粗物質を無色油状物として得た。粗物質を、キラルＳＦＣ［Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＩＣカラム、２１×２５０ｍｍ、５μｍ、温度＝４０℃、移動相＝１５％イソプロパノール（０．２％ ＮＨ４ＯＨを含む）：ＣＯ２、流速＝４ｍＬ／分、出口圧＝１００バール］に供して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５７、８５５ｍｇ、８０％収率、＞９８：２ ｄｒ）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．８０（２Ｈ，ｔ），１．１９－１．３３（１４Ｈ，ｍ），１．３５－１．５６（２０Ｈ，ｍ），１．６１－１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８８－２．００（１Ｈ，ｍ），３．１０－３．３１（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｄ），５．２５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．
中間体５８：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
Ｂｏｃ－Ａｌａ－ＯＨ（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１４２ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１０分にわたり室温で撹拌した。次いで、この反応物に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５７、１５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）溶液として添加した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ及びＤＣＭで希釈し、層を分離した。水層を、ＤＣＭ（３回×２０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５８、１２５ｍｇ、６０％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７１－０．８２（２Ｈ，ｍ），１．１６－１．３６（１４Ｈ，ｍ），１．３７－１．６９（３４Ｈ，ｍ），２．１４－２．２８（１Ｈ，ｍ），３．０１－３．１０（１Ｈ，ｍ），３．１９－３．３５（１Ｈ，ｍ），４．２１－４．３６（１Ｈ，ｍ），４．５２－４．６３（１Ｈ，ｍ），４．６６－４．８０（１Ｈ，ｍ），５．２１－５．３２（１Ｈ，ｍ），７．１３－７．２５（１Ｈ，ｍ）．
実施例２５：（２Ｓ，３Ｓ）－３－（アミノメチル）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノプロパノイル］アミノ］－６－ボロノ－ヘキサン酸
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５８、１２５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、７．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）に溶解させ、この反応物を５０℃まで加熱し、２時間にわたり撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた白色固形物を、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（１０ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。フェニルボロン酸（４９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を凍結乾燥させ、イオン交換クロマトグラフィー（ＰｏｒａＰａｋ Ｒｘｎ ＣＸ ２０ ｃｃカラム）により精製した。２．５Ｍ アンモニア／メタノールを使用して、このカラムから所望の生成物を溶出させた。得られた物質を、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、水中に０～２０％アセトニトリル）によりさらに精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（アミノメチル）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノプロパノイル］アミノ］－６－ボロノ－ヘキサン酸（実施例２５、３８ｍｇ、６７％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７４（２Ｈ，ｔ），１．３１（３Ｈ，ｄ），１．３３－１．５４（４Ｈ，ｍ），２．１４－２．２５（１Ｈ，ｍ），２．９８－３．０４（１Ｈ，ｍ），３．０６－３．１５（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｑ），４．３６（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．
実施例２６：（２Ｓ，３Ｓ）－３－（アミノメチル）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－６－ボロノ－ヘキサン酸
Figure 2022541592000060
中間体５９：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート
Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（１８６ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３２６ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１０分にわたり室温で撹拌した。次いで、この反応物に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５７、３４５ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）溶液として添加した。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ及びＤＣＭで希釈し、層を分離した。水層を、ＤＣＭ（３回×４０ｍＬ）で抽出した。まとめた有機質をＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗物質を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５９、４２２ｍｇ、８４％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．７７（２Ｈ，ｍ），０．９０－１．０４（６Ｈ，ｍ），１．１３－１．３６（１４Ｈ，ｍ），１．３７－１．７２（３１Ｈ，ｍ），２．１２－２．３１（２Ｈ，ｍ），２．９４－３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１８－３．３７（１Ｈ，ｍ），４．００－４．１１（１Ｈ，ｍ），４．６１（１Ｈ，ｂｒ ｄ），４．７０（１Ｈ，ｂｒ ｄ），５．２２（１Ｈ，ｍ），７．０８－７．２０（１Ｈ，ｍ）．
実施例２６：（２Ｓ，３Ｓ）－３－（アミノメチル）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－６－ボロノ－ヘキサン酸
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）メチル］－２－［［（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサノエート（中間体５９、４２２、０．６５８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、１０．０ｍＬ、４８．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、この反応物を５０℃まで加熱し、２時間にわたり撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた白色固形物を、１Ｍ ａｑ．ＨＣｌ（１５ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解させた。フェニルボロン酸（１６０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。水層を凍結乾燥させ、イオン交換クロマトグラフィー（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ ＳＰＥ－Ｒ５１２３０Ｂ－２０Ｘカラム）により精製した。２．５Ｍ アンモニア／メタノールを使用して、このカラムから所望の生成物を溶出させた。得られた物質を、逆相クロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）Ｃ１８Ａｑ、水中に０～２０％アセトニトリル）によりさらに精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（アミノメチル）－２－［［（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－ブタノイル］アミノ］－６－ボロノ－ヘキサン酸（実施例２６、１６２ｍｇ、８１％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ ０．７６（２Ｈ，ｔ），０．９１（３Ｈ，ｄ），０．９５（３Ｈ，ｄ），１．２８－１．５２（４Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｄｑ），２．１８（１Ｈ，ｄｑ），２．９８－３．０７（１Ｈ，ｍ），３．０８－３．１７（１Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｄ），４．３７（１Ｈ，ｄ）；ｍ／ｚ：（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４．
実施例２７：実施例１～２６の生物活性
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）から産生された組換えアルギナーゼ１又はアルギナーゼ２を使用して、チオアルギニン（ｔｈｉｏａｒｇｉｎｉｎｅ）由来のチオール基の形成を測定することにより、ヒトアルギナーゼ１の活性及びアルギナーゼ２活性への実施例１～２６の阻害効果を定量化した。このチオール基を、エルマン試薬、５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）で検出した。ＤＴＮＢは、チオールと反応して混合ジスルフィド及び２－ニトロ－５－チオ安息香酸（ＴＮＢ）を生じ、このことを、アニオン（ＴＮＢ２－）の４１２ｎｍでの吸光度により定量化する。
このアッセイを、透明な３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ カタログ番号７８１１０１）内で実行した。Ｅｃｈｏアコースティックディスペンサを使用して、ＤＭＳＯ ３００ｎＬ中の様々な濃度の実施例１～２６をアッセイプレートに分注し、続いて直ちにプレートを密封して遠心分離した。アッセイプレートに添加する直前に解凍した試薬から、２つのプレミックスを調製した。プレミックス１は、ヒトアルギナーゼ１又はヒトアルギナーゼ２（アッセイバッファ中に５ｎＭ及び０．５ｍＭ ＤＴＮＢの最終濃度）、４５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、ｂｒｉｊ ３５、０．０４５％（ｗ／ｖ）、及び１００μＭ ＭｎＣｌ２を含んだ。プレミックス２は、アッセイバッファ中に新たに解凍した０．５ｍＭ チオアルギニンを含んだ。プレミックス１ １５マイクロリットルを、実施例１～９が入っており、遠心分離して室温で３０分にわたりインキュベートしたアッセイプレートに分注した後、プレミックス２ １５マイクロリットルを入れた。
アッセイプレートを遠心分離した後、Ｐｈｅｒａｓｔａｒマルチモードプレートリーダで、４１２ｎｍでの吸光度を読み取り、時点０（Ｔ０）でのデータを収集した。このプレートを６０分にわたり室温でインキュベートした後に再度読み取り、時点１（Ｔ１）でのデータを収集した。データを、Ｔ０（時点０）にて測定したＡ４１２シグナルを、Ｔ１（時点１）にて測定したＡ４１２シグナルから減算することにより導き出した。このデータを、下記方程式：
化合物の効果％＝１００×［（Ｘ－最小）／（最大－最小）］
（式中、Ｘは、最小（ビヒクル）及び最大（基準化合物）阻害対照に基づいて、化合物に関して正規化した値を表す）を使用して効果％に変換した。
活性を５０％阻害する実施例１～２６の濃度（即ちＩＣ５０）を、効果％に対して試験化合物濃度をプロットし、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ Ｓｍａｒｔフィットアルゴリズムを使用してデータを使用してフィットさせることによって算出した。これらのアッセイの結果を、表２に示す。
Figure 2022541592000061
実施例２８：バイオアベイラビリティ研究
実施例１４は、実施例１のプロドラッグ形態である。実施例１９～２２及び２４～２６は、実施例１８のプロドラッグである。実施例１９からの実施例１８のバイオアベイラビリティを実証するために、下記の薬物動態研究を実施した。ＩＶ投与のために、実施例１９を、０．９ｗ／ｖ％生理食塩水 ｐＨ４（１Ｍ ＨＣｌで調整）に配合した。この配合物を、大腿カテーテルにより、２匹の雄ラットにそれぞれ２ｍｇ／ｋｇにて投与した（１７０～２５０ｇ）。投与の０．０３３、０．０８３、０．１６７、０．５、１，２、４、８、及び２４時間後に、頸静脈カテーテルの連続血液サンプルを採取した。ＰＯ投与のために、実施例１９を、脱イオン水 ｐＨ４（１Ｍ ＨＣｌで調整）に配合し、強制経口投与により２匹の雄ラットにそれぞれ５ｍｇ／ｋｇにて投与した（１７０～２５０ｇ）。投与の０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、８、及び２４時間後に、頸静脈カテーテルにより連続血液サンプルを採取した。低速遠心分離を使用して、血液から血漿サンプルを生成した。ブランク血漿をスパイクすることにより、実施例１８及び実施例１９を含む単一系列の較正標準を調製した。このサンプル及び標準を、２容量のアセトニトリルによる析出及びその後の遠心分離により抽出した。得られた結果を使用して、実施例１８及び実施例１９の両方に関して、Ｃｌ（ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇ）、Ｖｄｓｓ（Ｌ／ｋｇ）、Ｃｍａｘ（μＭ）、ＡＵＣ（μＭｈ）、ｔｍａｘ（ｈ）、及び％Ｆを決定した。実施例１９として投与した場合に実施例１８のＰＯ投与で補正したＡＵＣを、実施例１８として投与した場合に実施例１８のＩＶ投与で補正したＡＵＣに対して比較することにより、絶対バイオアベイラビリティを決定した。この算出では、必要に応じて、名目用量ではなく測定された用量を使用した。類似して、同じ手順を、実施例１４、２０～２２、及び２４～２６に関して繰り返した。結果を、表３～表１０に示す。これらの結果は、ある特定のアミノ酸部分をプロドラッグとして組み込むことによりバイオアベイラビリティを向上させ得ることを示す。
Figure 2022541592000062
Figure 2022541592000063
Figure 2022541592000064
Figure 2022541592000065
Figure 2022541592000066
Figure 2022541592000067
Figure 2022541592000068
Figure 2022541592000069

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2022541592000070
     の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
    式中、
    Ｒ１は、水素、－ＣＨ３、及び－（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ（Ｒ１ａ）ＮＨ２から選択され；
    Ｒ１ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｙは、－（ＣＨ２）ｎ－又は－（Ｃ＝Ｏ）－であり；
    ｎは、１及び２から選択される整数であり；
    Ｒ２は、水素、－ＣＨ３、及び－（Ｃ＝Ｘ）Ｒ４から選択され、且つＲ３は、水素若しくは－ＣＨ３であるか；
    又は
    Ｒ２及びＲ３は、これらが付着する窒素と一緒に、連結されて６員複素環を形成しており；
    Ｘは、ＮＨ又はＯであり；
    Ｒ４は、－ＣＨ３又は－［ＣＨ（Ｒ４ａ）］ｍＮＨ２であり；
    ｍは、０又は１から選択される整数であり；
    及び
    Ｒ４ａは、水素又はＣ１～Ｃ６アルキルである、
    化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 前記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉａ）：
    Figure 2022541592000071
     の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、式（Ｉｂ）：
    Figure 2022541592000072
     の化合物である、請求項１に記載の化合物。
  4. 式（ＩＩ）：
    Figure 2022541592000073
     の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
    式中、
    Ｒ１１は、水素、－ＣＨ３、及び
    Figure 2022541592000074
     （式中、＊は、（Ｓ）立体化学を示す）から選択され；
    Ｙ１は、－（ＣＨ２）ｐ－又は－（Ｃ＝Ｏ）－であり；
    ｐは、１及び２から選択される整数であり；
    Ｒ１１ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ１２は、水素、－ＣＨ３、及び－（Ｃ＝Ｘ１）Ｒ１４から選択され、且つＲ１３は、水素若しくは－ＣＨ３であるか；
    又は
    Ｒ１２及びＲ１３は、これらが付着する窒素と一緒に、連結されて６員複素環を形成しており；
    Ｘ１は、ＮＨ又はＯであり；
    Ｒ１４は、－ＣＨ３又は
    Figure 2022541592000075
     （式中、＊は、（Ｓ）立体化学を示す）であり；
    Ｒ１４ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルであり；
    及び
    ｑは、０及び１から選択される整数である、
    化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. 式（ＩＩＩ）：
    Figure 2022541592000076
     の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって：
    式中、
    Ｒ２２は、水素又は
    Figure 2022541592000077
     （式中、＊は、（Ｓ）立体化学を示す）であり；
    及び
    Ｒ２４ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、
    化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. 式（ＩＶ）
    Figure 2022541592000078
     の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、
    式中、
    Ｒ１１は、
    Figure 2022541592000079
     （式中、＊は、（Ｓ）立体化学を示す）から選択され；
    及び
    Ｒ１１ａは、Ｃ１～Ｃ４アルキルである、
    化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. 表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物。
  9. 癌を処置する方法であって、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を対象に投与することを含む方法。
  10. 癌を処置するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 癌を処置するための請求項８に記載の医薬組成物。
  12. 癌を処置するための医薬品の製造における、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
  13. 呼吸器炎症性疾患を処置する方法であって、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の治療上有効な量を対象に投与することを含む方法。
  14. 呼吸器炎症性疾患を処置するための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. 呼吸器炎症性疾患を処置するための請求項８に記載の医薬組成物。
  16. 呼吸器炎症性疾患を処置するための医薬品の製造における、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
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