KR20220035955A - Sting 작용제로서의 거대고리 화합물 및 이의 방법 및 용도 - Google Patents

Sting 작용제로서의 거대고리 화합물 및 이의 방법 및 용도 Download PDF

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KR20220035955A
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나브나트 포팻 카르체
몰로이 바네르지
니산트 람니바치 굽타
가네샤 라자람 자다브
비노드 포파트라오 뱌바하레
아미트 쿠마르 다스
디팍 사헤브라 왈케
바이바브 마두카르 칼하푸레
스미타 아디띠야 보스카르
비드야 람다스
벤카타 피. 팔레
라옌데르 쿠마르 캄보즈
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루핀 리미티드
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Abstract

STING 작용제로서의 거대고리 화합물 및 이의 방법 및 용도
일반 화학식(I) 또는 일반 화학식(II)를 갖는 거대고리 화합물 및 이의 호변이성질체 형태, 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 및 전구약물, 및 이의 적합한 약제와의 조합, 상응하는 합성 방법 및 약학적 조성물, 및 본원에 개시된 화합물의 용도가 개시된다.

Description

STING 작용제로서의 거대고리 화합물 및 이의 방법 및 용도
관련 출원의 상호 참조
본 PCT 출원은 2019년 7월 22일에 출원한 인도 가출원 특허 번호 201921029556, 2019년 12월 10일에 출원한 201921051086, 및 2020년 1월 29일에 출원한 202021003961의 이익을 주장하며, 그 각각의 개시 내용은 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 원용된다.
본 발명은 일반 화학식(I)을 갖는 거대고리 화합물 및 이의 호변이성질체 형태, 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 및 이의 적합한 약제와의 조합, 상응하는 합성 방법 및 약학적 조성물, 및 본 발명에 포함된 화합물의 용도에 관한 것이다.
참조 문헌
본원에 언급된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 외국 특허, 외국 및 PCT 공개 출원, 기사 및 본원에서 언급된 기타 문서, 참조 문헌 및 간행물, 그리고 본원으로부터 발행된 임의의 특허 또는 특허들에 인용된 참조 문헌으로 나열된 모든 항목은 그 전체가 본원에 원용된다. 포함된 정보는 마치 모든 텍스트 및 기타 내용이 본 출원에서 반복된 것처럼 본 출원의 상당한 부분이며 제출된 본 출원의 텍스트 및 내용의 일부로서 취급할 것이다.
하기는 본 발명을 이해하는 데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본원에 구체적으로 또는 암묵적으로 참조된 임의의 정보, 공보 또는 문서는 본원에 기재되거나 청구된 발명에 대한 선행 기술이거나 필수적이라는 것으로 인정되지 않는다.
인터페론 유전자의 자극제(STING, 막관통 단백질 173/TMEM173/MPYS/MITA/ERIS라고도 공지됨)는 인간에서 TMEM173 유전자에 의해 부호화되는 신호전달 분자이다. STING은 여러 개의 막관통 영역으로 이루어진 379개의 아미노산을 갖는 단백질이다. STING 단백질은 T세포, 형질세포양 수지상 세포(pDC) 및 대식세포를 포함한 수지상 세포(DC)을 포함하거나 배제할 수 있는 조혈 계통뿐만 아니라 여러 내피 및 상피 세포 유형에서 발현된다. STING은 세포 내 소포체(ER)와 연관되어 있으며 I형 인터페론(IFN) 및 전염증성 사이토카인을 포함한 수많은 숙주 방어 유전자의 전사를 조절하는 데 중요한 역할을 한다.
세포의 세포질에서 비정상적인 DNA 종 또는 고리형 디뉴클레오티드(CDN)를 인식하면 STING이 활성화된다. 세포질 DNA 종은 고리형 GMP-AMP 합성 효소(cGAS)에 결합한 후 STING 신호 전달을 활성화할 수 있다. cGAS에 대한 세포질 DNA의 결합은 1개의 2',5'-포스포디에스테르 결합 및 표준 3',5' 결합(c[G(2,5')pA(3,5')p])을 함유하는 cGAMP(고리형 GMP-AMP)로서 공지된 CDN 유형의 생성을 촉매한다. cGAMP 및 다른 박테리아 CDN의 결합은 STING 단백질의 형태 변화를 유도하고 TANK 결합 키나아제 1(TBK1)의 결합을 촉진한다. STING-TBK1 복합체는 세포의 핵주위 영역으로 더 이동함으로써 인터페론 조절 인자 3(IRF3)과 같은 전사 인자를 인산화하는 엔도리소좀 구획으로 TBK1을 수송한다. 유사하게, STAT6 및 핵 인자-κB(NF-κB)는 또한 STING 활성화의 하류에서 활성화된다. 그런 다음, 상기 전사 인자는 핵으로 이동하여 타고난 면역 유전자의 전사 및 I형 IFN 및 기타 사이토카인의 생성을 개시한다. 이 후, STING은 빠르게 분해되어 지속적인 사이토카인 생성과 관련된 문제를 피할 수 있다. (Nature Reviews Immunol, 2015, 15:760-770; Cell Reports, 2015, 11:1018-1030).
쥐를 대상으로 한 연구에 따르면, I형 IFN 신호전달이 종양 개시 T세포 감작(priming) 및 종양 조절에 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다(J. Exp. Med. 2011, 208, 1989-2003). DC 내에 IFN-α/β 수용체가 없는 마우스는 면역원성 종양을 거부하는 데 실패했으며 상기 마우스의 CD8α+ DC는 CD8+ T세포에 대한 항원 교차 제시에 결함이 있다. 또한, 흑색종 환자의 전사 프로파일링 분석은 침윤 활성화된 T세포를 함유하는 종양이 I형 IFN 전사 특징을 특징으로 한다는 것을 공개하였다(Cancer Res. 2009, 69:3077-3085.). 따라서, STING 활성화는 종양 조절에 역할을 할 수 있다.
PCT 국제출원공보 제WO2017/011920호, WO2017/175147호, WO2017/175156호, WO2018/234805호, WO2018/234807호, WO2018/234808호, WO2019/023635호, WO2019/027857호, WO2019/027858호, 및 Nature(2018), 564 (7736):439-443은 STING 조절인자를 개시한다.
본원에 기재되고 청구된 발명은 본 발명의 내용에서 제시되거나 기재되거나 참조된 것들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 많은 특성 및 구현예를 가진다. 이는 모든 것을 포함하는 것으로 의도되지 않으며 본원에 기재되고 청구된 발명은 제한이 아닌 예시의 목적으로 포함된 본 도입부에서 확인된 특징들 또는 구현예들에 또는 이에 의해 제한되지 않는다.
본 발명의 목적은 STING 단백질 및/또는 STING 단백질 복합체를 조절하기 위한, 및/또는 STING 단백질 및/또는 STING 단백질 복합체의 조절로부터 이익을 얻게 될 장애를 치료하기 위한 화합물, 조성물, 제제, 키트 및 방법을 제공하는 것이다. 일부 구현예들에서, STING 단백질 및/또는 STING 단백질 복합체의 조절은 상기 STING 단백질 및/또는 STING 단백질 복합체의 활성화이다. 따라서, 일 양태에서, 본 발명은 STING 단백질 및/또는 STING 단백질 복합체의 조절을 위한 화합물 및 방법에 관한 것으로, 특히 이에 제한되지는 않지만 STING 단백질 및/또는 또는 STING 단백질 복합체의 조절이 유익할 수 있는 장애를 치료하기 위한 방법, STING 단백질 및/또는 STING 단백질 복합체 조절제, 예를 들어 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 및/또는 이의 전술한 화합물들 중 임의의 것의 하나 이상의 유사체 또는 전구약물을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
STING 단백질 및/또는 STING 단백질 복합체 조절제 활성을 갖는 본 발명의 화합물이 본원에 기재된다.
본 발명은 일반 화학식(I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물로서,
여기서,
G1은 -CH2- 또는 에서 독립적으로 선택되고;
G2는 -CH=CH-이고;
고리 A는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
고리 B는 방향족 고리이고;
고리 C는 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴이고;
R1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CONHSO2R3a, 및 -CON(R3)2;에서 독립적으로 선택되고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-C5단일고리 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 및 에서 독립적으로 선택되고; 두 고리 B 상의 R1 치환이 CON(R3)2인 경우, 적어도 하나의 R1 치환에 대해 두 R3 치환은 동시에 수소일 수 없고;
R3a는 선택적으로 치환된 알킬, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;
R3b는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬에서 독립적으로 선택되고;
m은 1이고;
n은 0이고;
o는 1이고;
P는 0, 1, 또는 2에서 선택되고;
‘알킬’ 기가 치환된 경우, 수소, 옥소(=O), 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -N(R4)2, -C(=O)OH, -N(H)-SO2-알킬, 및 -OR4에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
‘탄소고리’ 또는 ‘시클로알킬’ 기가 치환된 경우, 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -N(R4)2, -C(=O)OH, 및 -OR4에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
‘헤테로고리’ 또는 ‘헤테로시클릴’ 기가 치환된 경우, 옥소(=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 헤테로시클릴, -OR4, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, -SO2R4a, -C(=O)OH, -C(=O)N(H)R4, -C(=O)N(알킬)R4, -N(H)C(=O)R4a, -N(H)-SO2-알킬, -N(H)R4, 및 -N(알킬)R4에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
상기 ‘아릴’ 기가 치환된 경우, 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)알킬, -SO2-알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH2, -SO2N(알킬)알킬, -SO2N(H)알킬, -SO2NH2, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, 및 -C(=O)OH에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
상기 ‘헤테로아릴’ 기가 치환된 경우, 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)알킬, -SO2-알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH2, -SO2N(알킬)알킬, -SO2N(H)알킬, -SO2NH2, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, 및 -C(=O)OH에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 R4는 수소, 알킬, 및 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R4a는 알킬, 및 시클로알킬에서 독립적으로 선택되는, 화합물, 및 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
본 발명은 일반 화학식(I)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물로서,
여기서,
G1은 -CH2- 또는 에서 독립적으로 선택되고;
G2는 -CH=CH-이고;
고리 A는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
고리 B는 방향족 고리이고;
고리 C는 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴이고;
R1은 -CON(R3)2이고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-C5단일고리 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;
R3은 수소, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴알킬에서 독립적으로 선택되고, 적어도 하나의 R1 치환에 대해 두 R3 치환은 동시에 수소일 수 없고;
m은 1이고;
n은 0이고;
o는 1이고;
P는 0, 1, 또는 2에서 선택되고;
‘알킬’ 기가 치환된 경우, 수소, 옥소(=O), 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -N(R4)2, -C(=O)OH, -N(H)-SO2-알킬, 및 -OR4에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
‘탄소고리’ 또는 ‘시클로알킬’ 기가 치환된 경우, 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -N(R4)2, -C(=O)OH, 및 -OR4에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
‘헤테로고리’ 또는 ‘헤테로시클릴’ 기가 치환된 경우, 옥소(=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 헤테로시클릴, -OR4, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, -SO2R4a, -C(=O)OH, -C(=O)N(H)R4, -C(=O)N(알킬)R4, -N(H)C(=O)R4a, -N(H)-SO2-알킬, -N(H)R4, 및 -N(알킬)R4에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
상기 ‘아릴’ 기가 치환된 경우, 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)알킬, -SO2-알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH2, -SO2N(알킬)알킬, -SO2N(H)알킬, -SO2NH2, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, 및 -C(=O)OH에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
상기 ‘헤테로아릴’ 기가 치환된 경우, 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)알킬, -SO2-알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH2, -SO2N(알킬)알킬, -SO2N(H)알킬, -SO2NH2, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, 및 -C(=O)OH에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
각각의 R4는 수소, 알킬, 및 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;
각각의 R4a는 알킬, 및 시클로알킬에서 독립적으로 선택되는, 화합물, 및 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 일반 화학식(II)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물로서,
여기서,
R3m은 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴알킬이고;
G1은 -CH2- 또는 에서 독립적으로 선택되고;
고리 A는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R2a, R2b, R2c, 및 R2d는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-C5단일고리 시클로알킬에서 독립적으로 선택되는, 화합물, 및 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물에 관한 것이다.
일부 구현예들에 따라서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물에 관한 것으로서, G1은 -CH2- 또는 이다.
일부 구현예들에 따라서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물에 관한 것으로서, G1은 -CH2이다.
일부 구현예들에 따라서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물에 관한 것으로서, G1은 이다.
일부 구현예들에 따라서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물에 관한 것으로서, 고리 A는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
일부 구현예들에 따라서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물에 관한 것으로서, 고리 A는:
로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구현예들에 따라서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물에 관한 것으로서, R2a, R2b, R2c, 및 R2d는 메틸 또는 에틸에서 독립적으로 선택된다.
일부 구현예들에 따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물에 관한 것으로서, R1은 -CON(R3)2이고, R3은 수소, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴알킬에서 독립적으로 선택되고, 적어도 하나의 R1 치환에 대해 두 R3 치환은 동시에 수소일 수 없다.
일부 구현예들에 따라서, 본 발명은 화학식(II)의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물에 관한 것으로서, R3m은:
로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 구현예들에 따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물에 관한 것으로서, R2a , R2b, R2c, 및 R2d는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고; G2는 -CH=CH-이고; 고리 C는 피라졸이고; 고리 B는 방향족 고리이고; n은 0이고; m은 1이고; p는 1 또는 2이고; o는 1이고; G1은 -CH2- 또는 이고, 고리 A는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, R1은 -CON(R3)2이고, R3은 수소, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴알킬이고, 적어도 하나의 R1 치환에 대해 두 R3 치환은 동시에 수소일 수 없다.
일부 구현예들에 따라서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 및 하기에 나타낸 바와 같은 화학식(A), 화학식(B), 화학식(C), 화학식(D) 및 화학식(E)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 이의 모든 가능한 기하이성질체를 제공한다.
일부 양태들에서, 본원에 기재된 임의의 R 기는 언급된 선택사항을 포함하거나 배제할 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물 및 이의 호변이성질체 형태, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 전구약물을 제공하고, 상기 화합물은 하기의 표 1에 제시된 화합물에서 선택된다.
표 1. 본 발명의 예시적인 화합물
예시 번호 구조 IUPAC 명칭
1 (1S,4S)-4-((E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산
2 (1R,4R)-4-((E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산
3 (E)-N-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
4 (E)-N-(2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
5 (E)-2-(2-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)에틸)벤조산
6 (E)-N-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
7 (E)-N-((1S,4S)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
8 (E)-1-(3-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산
9 (E)-2-((12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)메틸)니코틴산
10 (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
11 (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
12 (8S,E)-N4-((1R,4S)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
13 (8R,E)-N4-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
14 (1S,4R)-4-((8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산
15 (1R,4R)-4-((8R,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산
16 (8S,E)-N4-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
17 (8R,E)-N4-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
18 1-(3-((8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산
19 1-(3-((8R,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산
20 (1R,4R)-4-((E)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산
21 (E)-N-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
22 (E)-N-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
23 (E)-1-(3-(8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산
24 (E)-N-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
25 (E)-N-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
26 (1R,4R)-4-((E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산
27 (E)-1-(3-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산
28 (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(2-모르폴리노에틸)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
29 (E)-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르보닐)글리신
30 (E)-N-(2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)에틸)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
31 (E)-3-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로판산
32 (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-모르폴리노프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
33 (E)-N-(3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
34 (E)-N-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)부틸)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
35 (E)-(2-(4-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복스아미도)에틸)-L-프롤린
36 (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
37 (E)-N-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
38 (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(4-모르폴리노부틸)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
39 (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(4-플루오로피페리딘-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
40 (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(메틸술포닐)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
41 (R 입체이성질체) (R,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
42 (S 입체이성질체) (S,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
43 (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(2-(메틸술폰아미도)에틸)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
44 (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
45 (E)-N-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
46 (E)-N-(3-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
47 (E)-N-(3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
48 (E)-N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
49 (S 입체이성질체) (S,E)-2-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)-3-(디메틸아미노)프로판산
50 (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(피리딘-2-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
51 (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
52 (E)-N-(3-(3,3-디메틸모르폴리노)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
53 (E)-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르보닐)글리실-L-발린
54 (E)-N,N'-(12-카르바모일-4-(1H-테트라졸-5-일)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-1,15-디일)비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드
55 (1S,3S)-3-((E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로부탄-1-카르복실산
56 (1R,3R)-3-((E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로부탄-1-카르복실산
57 (E)-1-((12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)메틸)시클로프로판-1-카르복실산
58 (E)-2-(2-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)에틸)니코틴산
59 (E)-2-(3-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)벤조산
60 (E)-N-(3-(4-에톡시-4-옥시도-1,4-아자포스피네인-1-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 형태, 입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 전구약물을 제공하고, 상기 화합물은:
(1R,4R)-4-((E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 2);
(E)-N-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 6);
(E)-1-(3-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 8);
(8S,E)-N4-((1R,4S)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 12); 및
(1S,4R)-4-((8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 14)에서 선택된다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 STING의 활성화가 유익한 질병 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 STING의 활성화가 유익한 질병 또는 병태 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 STING의 활성화가 이를 필요로 하는 대상체에서 유익한 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 암 또는 하나 이상의 감염성 질병을 치료하는 방법으로서, 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법으로서, 암은 하나 이상의 고형 종양, 하나 이상의 백혈병, 하나 이상의 림프종, 또는 이의 조합일 수 있는 방법을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 하나 이상의 감염성 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 감염성 질병은 바이러스 감염, 박테리아 감염, 또는 이의 조합을 포함하거나 배제할 수 있는 방법을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 추가 요법을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 조성물, 및 화학요법, 면역요법, 방사선요법, 또는 이의 조합을 포함하거나 배제할 수 있는 하나 이상의 추가 요법을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 백신 보조제를 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 (i) 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 하나 이상의 항원, 하나 이상의 항원 조성물, 또는 이의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 (i) 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 하나 이상의 항원, 하나 이상의 항원 조성물, 또는 이의 조합을 포함하는 백신 조성물을 제공한다.
본원에 포함되고 명세서의 일부를 형성하는 첨부 도면은 본 개시내용의 양태를 예시하고, 상기 양태의 원리를 기재 내용과 함께 추가로 설명하고, 당업자가 상기 양태를 실시하고 사용할 수 있도록 돕는다. 도면은 단지 예시를 위한 목적이며, 예시적인 비제한적 구현예를 나타내고, 반드시 일정한 축척으로 도시된 것은 아니다.
도 1a는 CT26 이소성 동종이식 BALB/c 마우스 모델에서 본 발명의 대표적인 화합물인 화합물 2가 종양 부피 감소에 미치는 영향을 도시하며, 이는 9명의 대상체 중 7명이 완전한 종양 퇴화를 보이면서 화합물 2가 종양 부피를 감소시킨다는 것을 나타낸다. 화합물 2를 1일, 4일 및 8일에 표시된 용량으로 대상체(n=9)에게 투여하였다.
도 1b는 CT26 이소성 동종이식 BALB/c 마우스 모델에서 화합물 2가 도 1a의 동일한 대상체의 체중 변화에 미치는 영향을 도시한다.
도 2a는 CT26 이소성 동종이식 BALB/c 마우스 모델에서 본 발명의 대표적인 화합물인 화합물 6이 종양 부피 감소에 미치는 영향을 도시하며, 이는 9명의 대상체 중 7명이 완전한 종양 퇴화를 보이면서 화합물 6이 종양 부피를 감소시킨다는 것을 나타낸다. 화합물 6를 1일, 4일 및 8일에 표시된 용량으로 대상체(n=9)에게 투여하였다.
도 2b는 CT26 이소성 동종이식 BALB/c 마우스 모델에서 화합물 6이 도 2a의 동일한 대상체의 체중 변화에 미치는 영향을 도시한다.
도 3a는 CT26 이소성 동종이식 BALB/c 마우스 모델에서 본 발명의 대표적인 화합물인 화합물 8이 종양 부피 감소에 미치는 영향을 도시하며, 이는 9명의 대상체 중 5명이 완전한 종양 퇴화를 보이면서 화합물 8이 종양 부피를 감소시킨다는 것을 나타낸다. 화합물 8를 1일, 4일 및 8일에 표시된 용량으로 대상체(n=9)에게 투여하였다.
도 3b는 CT26 이소성 동종이식 BALB/c 마우스 모델에서 화합물 8이 도 3a의 동일한 대상체의 체중 변화에 미치는 영향을 도시한다.
도 4a는 CT26 이소성 동종이식 BALB/c 마우스 모델에서 본 발명의 대표적인 화합물인 화합물 12가 종양 부피 감소에 미치는 영향을 도시하며, 이는 10명의 대상체 중 8명이 완전한 종양 퇴화를 보이면서 화합물 12가 종양 부피를 감소시킨다는 것을 나타낸다. 화합물 12를 1일, 4일 및 8일에 표시된 용량으로 대상체(n=10)에게 투여하였다.
도 4b는 CT26 이소성 동종이식 BALB/c 마우스 모델에서 화합물 12가 도 4a의 동일한 대상체의 체중 변화에 미치는 영향을 도시한다.
도 5a는 CT26 이소성 동종이식 BALB/c 마우스 모델에서 본 발명의 대표적인 화합물인 화합물 14가 종양 부피 감소에 미치는 영향을 도시하며, 이는 9명의 대상체 중 6명이 완전한 종양 퇴화를 보이면서 화합물 14가 종양 부피를 감소시킨다는 것을 나타낸다. 화합물 14를 1일, 4일 및 8일에 표시된 용량으로 대상체(n=9)에게 투여하였다.
도 5b는 CT26 이소성 동종이식 BALB/c 마우스 모델에서 화합물 14가 도 5a의 동일한 대상체의 체중 변화에 미치는 영향을 도시한다.
도 6은 화합물 2가 2개의 상이한 용량에서 종양 부피를 감소시키는(화합물 2의 두 용량에 대한 플롯 라인(plot line)이 서로 겹침) CT26 이소성 동종이식 BALB/c 마우스 모델에서 화합물 2의 높은 용량에서의 영향을 도시한다. 화합물 2를 1일, 4일 및 8일에 표시된 용량으로 대상체(n=10)에게 투여하였다.
도 7a는 비히클 처리 후 96시간째에 종양에서 CD3+CD8+ T세포 침윤 백분율의 유세포 분석 플롯을 도시한다.
도 7b는 본 발명의 대표적인 화합물인 화합물 2로 처리한 후 96시간째에 종양에서 CD3+CD8+ T세포 침윤 백분율의 유세포 분석 플롯의 대표적인 데이터를 도시하며, 이는 비히클 대조군에 비해 T세포 침윤의 더 높은 백분율을 나타낸다.
예시적인 구현예들에 대한 이러한 설명은 전체 발명의 설명의 일부로서 간주되어야 하는 첨부 도면과 관련하여 읽도록 의도된다. 또한, 본원에 사용된 섹션 제목들은 구성의 목적만을 위한 것이며 설명된 주요 대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
화학식에 사용되는 일반 용어는 하기와 같이 정의할 수 있지만, 명시된 의미가 용어 자체의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 골격 내에 탄소 및 수소 원자만을 포함하고, 불포화를 함유하지 않고, 탄소수 1 내지 6을 갖고, 단일 결합, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸) 등에 의해 잔여 분자에 부착되는 알칸 유래 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이와 반대로 기재되거나 언급되지 않는 한, 본원에 기술되거나 청구된 모든 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄이거나, 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "퍼할로알킬"은 상기 알킬기의 모든 수소 원자가 할로겐으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 퍼할로알킬기로는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등이 예시된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로방향족 고리"는 O, N 또는 S로부터 선택된 1~2개의 고리 헤테로원자를 갖는 5~6원 단환 방향족 고리계를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬" 또는 '탄소고리'는 탄소수 3 내지 12를 갖는 비방향족 단환 또는 다환 고리계를 지칭하며, 이는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등을 포함하거나 제외할 수 있다. 이와 반대로 기재되거나 언급되지 않는 한, 본원에 기재되거나 청구된 모든 시클로알킬기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C3-C5 단일고리 시클로알킬"은 탄소수 3 내지 5를 갖는 치환 또는 비치환된 비방향족 단환 고리계를 지칭하며, 이는 시클로프로필, 시클로부틸 및 시클로펜틸 등을 포함하거나 제외할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "방향족 고리"는 방향족 탄화수소 고리계를 지칭한다. 예는 벤젠 고리 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 1가 단환, 쌍환 또는 삼환 방향족 탄화수소 고리계를 지칭한다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐 및 아줄레닐 등을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "아랄킬"은 알킬 부분(여기서, 알킬은 상기 정의한 바와 같음)을 통해 연결된 알킬-아릴을 지칭하고, 상기 알킬 부분은 탄소수 1~6을 함유하고 아릴은 상기 정의한 바와 같다. 아랄킬기의 예는 벤질, 에틸페닐, 프로필페닐 및 나프틸메틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 O, N 또는 S로부터 선택된 1~4개의 고리 헤테로원자를 갖고 나머지 고리 원자는 5~14원 탄소(달리 지시되지 않는 한 적절한 수소 원자를 갖는)인 단환, 쌍환 또는 삼환 방향족 탄화수소 고리계를 지칭하고, 상기 고리계의 적어도 하나의 고리는 방향족이다.
용어 "헤테로시클" 또는 "헤테로시클릴"은 달리 명시되지 않는 한 탄소 원자로 이루어지고 N, O, S, P(O)(OR4), P(O)(R4a) 또는 S(O)2로부터 독립적으로 선택된 1개 이상(예컨대, 2 또는 3개)의 헤테로원자를 갖는 3- 내지 15-원 고리를 갖는 치환 또는 비치환된 비방향족, 단환, 쌍환, 삼환 또는 가교/융합/스피로 고리계를 지칭한다. 부착점은 임의의 적합한 탄소 또는 질소로부터 유래될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬 부분을 통해 연결된 헤테로아릴기를 지칭하며, 탄소수 1 내지 6을 갖는 알킬 및 헤테로아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬"은 알킬 부분을 통해 연결된 헤테로시클릴기를 지칭하며, 탄소수 1 내지 6을 갖는 알킬 및 헤테로시클릴은 본원에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 모 기에 부착된 2가 산소(=O)를 지칭한다. 예를 들어, 탄소에 부착된 옥소는 카르보닐을 형성하고, 시클로헥산 상에 치환된 옥소는 시클로헥사논을 형성한다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 아미노, 카르복실산 또는 히드록시 작용기가 전구 모이어티에 추가로 연결된 화학식(I) 또는 화학식(II)의 변형된 화합물을 지칭한다. 일부 구현예들에서, "전구 모이어티"는 활성제 내의 작용기를 차폐함으로써 상기 활성제를 전구약물로 변환시키는 보호기로서 작용하는 종을 지칭한다. 전형적으로, 전구 모이어티는 생체내에서 효소적 또는 비효소적 수단에 의해 절단되는 결합(들)을 통해 약물에 부착되어 전구약물을 이의 활성 형태로 변환시킬 것이다. 일부 구현예들에서, 전구 모이어티는 또한 활성제일 수 있다. 일부 구현예들에서, 전구 모이어티는 화학식 I의 화합물에 결합될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 전구 모이어티는 화학식 II의 화합물에 결합될 수 있다.
일부 구현예들에서, 전구 모이어티는 C1-C4 카르복실산, C1-C4 알코올, C1-C4 알데히드, C1-C4 케톤, 단일 아미노산 또는 펩티드를 포함하거나 배제할 수 있다. 일부 구현예들에서, 전구 모이어티는 이의 작용기 상에서 임의적으로 보호되는 단일 아미노산이다. 전술한 전구 모이어티를 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물에 커플링함으로써 전구약물을 형성하는 방법은 당업계에 일반적으로 공지된 통상적인 에스테르, 아미드 또는 아세탈 형성 방법을 사용하여 실시할 수 있다. 비제한적인 예로서, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 상의 카르복실산 작용기는 EDC의 존재 하에 에탄올과 반응하여 에스테르를 형성할 수 있다.
일부 구현예들에서, 전구 모이어티는 표적화 종이다. 일부 양태들에서, 전구 모이어티는 세포막 상의 유입 또는 유출 수송체를 위한 기질이며, 예를 들어 그 전체가 본원에 원용된 Gaudana, R. et al. The AAPS Journal, 12(3):348-360 (2012)에 기재된 바와 같다. 전구 모이어티는, 예를 들어 화학적으로 연결된 비오틴 또는 화학적으로 연결된 D-세린일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호변환가능한 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자성 호변이성질체로도 공지짐)는 케토-에놀 이성질체화를 포함하거나 제외할 수 있는 양성자의 이동을 통한 상호변환을 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자 중 일부의 재구성에 의한 상호변환을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "기하 이성질체"는 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스)를 지칭한다.
본원에 기재된 화학식 및 화합물의 화학식(s), 화학식(r) 및 화학식(t)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 모든 호변이성질체 형태 및 이의 가능한 기하 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 각 키랄 중심의 절대 입체화학은 'R' 또는 'S'일 수 있다. 본 발명의 화합물은 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 하나의 입체이성질체에 대한 언급은 모든 가능한 입체이성질체에 적용된다. 입체이성질체의 조성이 명시되지 않을 때마다, 가능한 모든 입체이성질체가 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 동일한 결합으로 결합되지만 상호교환이 불가능한 상이한 3차원 구조를 갖는 동일한 원자들로 이루어진 화합물을 지칭한다. 상기 3차원 구조는 배열이라고도 한다. 본원에 사용된 용어 "거울상이성질체"는 분자가 서로 겹쳐지지 않는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "키랄 중심"은 4개의 상이한 기가 부착된 탄소 원자를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "부분입체이성질체"는 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체를 지칭한다. 용어 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 동일한 부분의 거울상이성질체의 혼합물을 지칭한다.
본원에 사용된 상태, 질병, 장애, 병태 또는 증후군의 "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는: (a) 상태, 질병, 장애, 병태 또는 증후군에 걸리거나 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 상기 상태, 질병, 장애, 병태 또는 증후군의 임상적 또는 잠재적 증상을 경험하지 않았거나 표시하지 않은 대상체에서 발병하는 상태, 질병, 장애, 병태 또는 증후군의 출현을 예방하거나 지연시키는 것; (b) 상태, 질병, 장애, 병태 또는 증후군을 억제하는 것, 즉 상기 질병 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 잠재적 증상의 발병을 저지하거나 감소시키는 것; c) 질병, 장애 또는 병태 또는 이의 임상적 또는 잠재적 증상 중 적어도 하나의 중증도를 완화시키는 것; 및/또는 (d) 질병을 완화시키는 것, 즉 상태, 장애 또는 병태, 또는 이의 임상적 또는 잠재적 증상 중 적어도 하나의 퇴화를 유발하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유동물을 지칭하고, 인간, 소, 말, 고양이, 개, 설치류, 영장류 또는 기타 동물(예컨대, 가축 또는 비가축 동물)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 대상체는 바람직하게는 인간이며, 남성 또는 여성일 수 있다. 상기 대상체는 성인 또는 아동을 지칭할 수도 있다.
본원에 사용된 "치료적 유효량"은 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 때 원하는 효과를 유발하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료적 유효량"은 화합물, 질병 및 이의 중증도, 연령, 체중, 신체 상태 및 치료될 대상체의 반응성에 따라 달라질 것이다. 치료적 유효량은 또한 물질/분자, 작용제 또는 길항제의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료학적으로 유익한 효과가 더 클 수 있는 양인 것이 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "약학적 제형"은 그 안에 함유된 활성 성분의 생물학적 활성이 유효하도록 하는 형태이고 제형이 투여될 대상체에게 허용할 수 없을 정도로 독성이 있는 추가 성분을 함유하지 않는 제제를 지칭한다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체"는 유효성분 이외의 약학적 제형으로서 대상체에게 안전하게 투여될 수 있는 성분을 지칭한다. 약학적으로 허용가능한 담체는 완충제, 부형제, 안정화제 또는 보존제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 담체 및 희석제는 완충 수용액, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤, 등장성 식염수 용액, 예를 들어 인산염 완충 식염수, 등장수 등, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예들에서, 담체는 프로필렌 글리콜, 디메틸 이소소르비드 및 물, 보다 더 특히 인산염 완충 식염수, 등장수, 탈이온수, 1작용성 알코올 및 대칭 알코올을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "STING 단백질 및/또는 STING 단백질 복합체의 조절이 유익할 수 있는 장애"는 STING 단백질 및/또는 STING 단백질 복합체 기능 또는 활성이 질병, 장애 또는 병태의 치료에 관련될 수 있는 임의의 질병, 장애 또는 병태를 포함한다. 일 구현예에서, 상기 질병, 장애 또는 병태는 암 또는 감염성 질병을 포함하거나 제외할 수 있다.
"포함하는", "함유하는" 또는 "~을 특징으로 하는"과 동의어인 용어 "포함하는"은 포괄적이거나 개방형이며 약제(또는 방법의 경우 단계)에서 인용되지 않은 추가 요소 또는 성분을 제외하지 않는다. 문구 "구성되는"은 약제(또는 방법의 경우 단계)에서 명시되지 않은 요소, 단계 또는 성분을 제외한다. 문구 "필수적으로 구성되는"은 지정된 재료 및 약제(또는 방법의 경우 단계)의 기본 및 신규 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 재료를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "종양"은 악성이든 양성이든 모든 신생물 세포 성장 및 증식, 및 모든 전암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 용어 "암", "암성", "세포 증식성 장애", "증식성 장애" 및 "종양"은 본원에 언급된 바와 같이 상호 배타적이지 않다.
본원에 사용된 용어 "암" 및 "암성"은 조절되지 않은 세포 성장 및/또는 증식을 전형적인 특징으로 하는 대상체의 생리학적 상태를 지칭하거나 설명한다. 일부 암은 빠르게 분열하는 세포로 구성되고 다른 암은 정상보다 느리게 분열하는 세포로 구성된다. 암 유형의 예는, 예를 들어 암종, 림프종(예컨대, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종), 모세포종, 육종 및 백혈병을 포함하거나 제외할 수 있다. 상기 암의 보다 특정한 예는, 예를 들어 편평 세포암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐 선암종, 폐암의 편평상피암, 복막암, 간세포암, 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 결장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁암, 침샘암, 신장암, 간암, 전립선암, 외음부 암, 갑상선암, 간암, 백혈병 및 기타 림프증식성 장애, 및 다양한 유형의 두경부암을 포함하거나 제외할 수 있다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 문구는 본 발명의 화합물의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 예시적인 염은 황산염, 구연산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산성 인산염, 아이소니코틴산염, 젖산염, 살리실산염, 구연산염, 타르타르산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레인산염, 젠티신산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루타민산염, 메탄술폰산염 "메실레이트", 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 약학적으로 허용가능한 염은 아세테이트 이온, 숙시네이트 이온 또는 기타 반대 이온과 같은 다른 분자의 포함을 수반할 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 반대 이온은 모 화합물 상의 전하를 안정화시키는 임의의 유기 또는 무기 모이어티이다. 또한, 약학적으로 허용가능한 염은 이의 구조에 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 다수의 하전된 원자가 약학적으로 허용가능한 염의 일부인 경우에는 다수의 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 화합물이 염기인 경우, 원하는 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 입수 가능한 임의의 적합한 방법으로, 예컨대 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄술폰산 및 인산 등으로 유리 염기를 처리하거나, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 숙신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 하이드록시산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 술폰산, 예컨대 p-톨루엔술폰산 또는 에탄술폰산 등으로 유리 염기를 처리함으로써 제조한다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 화합물이 산인 경우, 원하는 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 방법으로, 예컨대 유리산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등으로 처리하여 제조한다. 적합한 염의 예시적인 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1차, 2차 및 3차 아민, 및 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유래된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유래된 무기 염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자 및 본 발명의 화합물의 회합 또는 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는 물, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, DMSO, 에틸아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
화합물
수많은 연구에서 종양 상주 숙주 APC에서 STING 경로의 활성화가 생체 내에서 종양 유래 항원에 대한 자발적 CD8+ T세포 반응의 유도에 필요하다는 것을 입증하였다(Immunity, 2014, 41:830-842). 광범위한 증거는 종양 침윤 림프구(TIL)가 다양한 악성 종양에서 유리한 예측과 상관관계가 있음을 나타내고(J. Transl. Med. 2012, 10:205) 여러 면역요법 전략에 대한 반응으로 긍정적인 임상 결과를 예측한다(Cancer J. 2012 , 18:153~159). STING 활성화는 화학요법제 및 방사선 요법의 항종양 활성에 부분적으로 기여한다(Immunity, 2014, 41:843-852). 또한, STING 활성화 및 신호전달은 항종양 면역 반응을 촉진함으로써 암 발병에 대한 보호에 필수적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, STING의 활성화는 암 치료를 위한 잠재적인 면역요법 접근 방식을 나타낸다.
연구에 따르면, 변형된 CDN을 확립된 B16F10 흑색종, CT26 결장 및 4T1 유방 암종에 직접 종양내 주사(I.Tu.)하면 신속하고 유의한 종양 퇴화 및 장기간 지속되는 전신 항종양 면역이 발생하는 것으로 나타났다. 따라서, 특정 작용제에 의한 TME 내 STING 경로 활성화는 광범위한 종양 개시 T세포 감작을 촉진하여 암을 치료하는 효과적인 치료 전략이 될 수 있다. (J. Immunol. 2013, 190:5216-5225; Cell Rep. 2015, 19, 11(7):1018-30). CDN 외에도, 다른 부류의 화합물이 STING을 활성화할 수 있다.
STING의 항암 메커니즘과 병행하여, STING의 다운스트림에 대한 활성화는 IFN-β 및 여러 인터페론 자극 유전자(ISG)를 포함하는 여러 항바이러스 유전자의 유도로 이어진다. 쥐의 배아 섬유아세포에서 STING을 제거하면 수포성 구내염 바이러스를 포함한 음성 가닥 바이러스 감염에 취약해졌다. 1세대 마우스 STING 작용제 DMXAA는 HBV(B형 간염 바이러스)DNA 유체역학 마우스 모델(Hydrodynamic Mouse Model), 치쿤구니야 바이러스, H1N1 PR8 인플루엔자 균주와 같은 여러 생체내 바이러스 모델에서 효과적인 것으로 나타났고, 따라서 여러 바이러스 감염에 대한 항바이러스제로서 STING 작용제의 유용성을 나타내었다. (Nature, 2008, 455:674-678; PLoS Pathog. 2015, 11:12; Antimicrob. Agents Chemother. 2015, 59(2):1273-1281; J Leukocyte Biol. 2011, 89(3):351-357).
본 발명자들은 연결된 화합물의 하나 이상의 하위 단위의 변형이 생체이용률 및 약동학을 유의적으로 증가시켜 비대칭 연결된 화합물의 투여가 STING 단백질 활성화에 있어서 유의적 진전을 나타낼 수 있음을 인식하였다. 또한, 본 발명자들은 연결된 화합물의 하나 이상의 하위 단위에서 친수성 모이어티(예컨대, 이온화 가능 및/또는 고극성)의 포함이 감염성 질병 및/또는 암을 치료하는 데 사용할 수 있는 STING 단백질의 효율적인 활성화를 위해 용해도 및 제형화 용이성을 증가시킬 수 있음을 인식하였다.
본원에 개시된 화합물 및 이의 호변이성질체 형태, 입체이성질체, 전구약물은, 예를 들어 유기 합성 분야에서 일반적으로 공지되고 본 발명의 당업자에게 친숙한 기술에 의해 제조할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 방법은 본 발명의 화합물의 합성을 가능하게 할 수 있다. 하지만, 상기 방법은 본 발명에 기재된 화합물이 합성될 수 있는 유일한 수단이 아닐 수 있다. 또한, 본원에 기재된 다양한 합성 단계는 원하는 화합물을 제공하기 위해 교대 순서로 실시할 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 STING 단백질 및/또는 STING 단백질 복합체의 활성화가 유익한 질병 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
방법
일부 구현예들에서, 본 발명은 STING 단백질 및/또는 STING 단백질 복합체의 활성화가 유익한 질병 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 약제를 제조하기 위해 화학식(I), 화학식(II)의 화합물 또는 약학적 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 STING 단백질 및/또는 STING 단백질 복합체의 활성화가 이를 필요로 하는 대상체에서 유익한 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 암 또는 하나 이상의 감염성 질병을 치료하는 방법으로서, 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법으로서, 암은 하나 이상의 고형 종양, 하나 이상의 백혈병, 하나 이상의 림프종, 또는 이의 조합을 포함하거나 제외할 수 있는 방법을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 고형 종양은: 유방암, 췌장암, 폐암, 결장암, 결장직장암, 뇌암, 신장암, 고환암, 요도암, 직장암, 나팔관암, 음경암, 질암, 위암, 피부암, 흑색종, 간암, 위장관기질종양, 요로상피암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 뼈암, 구강암, 난소암, 자궁 암, 두경부 편평세포암, 자궁내막암, 담낭암, 방광암, 구강인두암, 림프절암, 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종 또는 연조직 육종, 섬유육종, 연골육종, 혈관종, 기형종, 지방종, 점액종, 섬유종, 횡문근종, 기형종, 담관암종, 유잉 육종을 포함하거나 제외할 수 있다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 백혈병의 예는: 림프모구 T세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 T세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 만성 호중구 백혈병, 외투세포 백혈병, 급성 거핵구성 백혈병, 다발성 골수종, 거핵아구성 백혈병, 적백혈병, 형질세포종, 전골수구성 백혈병, 만성 골수단구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병, 진성다혈구증, 혈소판증가증, 만성림프구성 백혈병, 전림프구성 백혈병, 모발세포 백혈병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 캐슬만병, 만성 호중구 백혈병, 면역모세포성 거대세포 백혈병, 형질세포종 및 기타 신체 다른 부위의 백혈병을 포함하거나 제외할 수 있다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 림프종의 예는: 호지킨병, 비호지킨 림프종, 여포성 림프종, 외투세포 림프종, 버킷 림프종, 림프모구 T세포 림프종, 변연부 림프종, 피부 T세포 림프종, CNS 림프종, 소림프구성 림프종, 림프형질구성 림프종, 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 말초 T세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 원발성 종격동 림프종, 균상 식육종, 작은 비절단 세포 림프종, 림프모구 림프종, 면역모세포 림프종, 원발성 삼출 림프종 및 HIV 관련(또는 AIDS 관련) 림프종을 포함하거나 제외할 수 있다. 전술한 고형 종양은 실시예에 기재된 방법 및 세포주를 사용하여 모델링될 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 하나 이상의 감염성 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 감염성 질병은 바이러스 감염, 박테리아 감염, 또는 이의 조합을 포함하거나 배제할 수 있는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 바이러스 감염의 예는: 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), 인유두종 바이러스(HPV), C형 간염 바이러스(HCV), B형 간염 바이러스(HBV), 인플루엔자(오르토믹소바이러스과- 알파인플루엔자 바이러스(인플루엔자 A - 모든 아형 또는 혈청형) 및 인플루엔자 B를 포함하거나 제외할 수 있음), 코로나 바이러스(SARS-CoV-1 및 SARS-CoV-2를 포함하거나 제외할 수 있음), 알파 바이러스, 로타 바이러스, 센다이, 우두, 호흡기 세포융합 바이러스, 라사 바이러스(아레나 바이러스과), 광견병 바이러스(랍도 바이러스과), 웨스트나일 바이러스, 뎅기 바이러스, 일본뇌염 바이러스 및 기타 플라비 바이러스과, RNA 바이러스, DNA 바이러스, 알파플렉시 바이러스과, 아스트로 바이러스과, 알파테트라 바이러스과, 알베르나 바이러스과, 아스파르 바이러스과, 암풀라 바이러스과, 아데노 바이러스과, 아스코 바이러스과, 베타플렉시 바이러스과, 브로모 바이러스과, 바나 바이러스과, 비카우다 바이러스과, 바쿨로 바이러스과, 클로스테로 바이러스과, 칼리시 바이러스과, 카르모테트라 바이러스과, 클라바 바이러스과, 코르티코 바이러스과, 디키스트로 바이러스과, 엔도르나 바이러스과, 필로 바이러스과, 글로불로 바이러스과, 구타 바이러스과, 제미니 바이러스과, 히트로사 바이러스과, 레비 바이러스과, 루테오 바이러스과, 리포트릭스 바이러스과, 메소니 바이러스과, 마르나 바이러스과, 메타 바이러스과, 말라코헤르페스 바이러스과, 노다 바이러스과, 니아미 바이러스과, 니마 바이러스과, 나노 바이러스과, 피코나 바이러스과, 파르티티 바이러스과, 피코비르나 바이러스과, 파라믹소 바이러스과, 폭스 바이러스과, 판도라 바이러스과, 폴리마 바이러스과, 피코드나 바이러스과, 파필로마 바이러스과, 폴리드나 바이러스, 폴리마바이러스과, 페르무토테트라 바이러스과, 포티 바이러스과, 레트로 바이러스과, 시포 바이러스과, 스파에롤리포 바이러스과, 비르가 바이러스과, 토가 바이러스과, 투리 바이러스과, 텍티 바이러스과 계통에 속하는 바이러스를 포함하거나 제외할 수 있다.
본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 박테리아 감염의 예는: 브루셀라, 클로스트리디움, 클로스트로디움, 캄필로박터, 엔테로코커스, 프란시셀라, 리스테리아, 레지오넬라, 미코박테리아, 슈도모나스, 살모넬라, 스타필로코커스, 예르시니아 속에 속하는 박테리아에 의해 유발된 감염을 포함하거나 제외할 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 추가 요법을 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 조성물, 및 화학요법, 면역요법, 방사선요법, 또는 이의 조합을 포함하거나 배제할 수 있는 하나 이상의 추가 요법을 제공한다.
화학요법은 화학식(I), 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 사용할 수 있는 하나 이상의 추가 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다. 조합하여 사용할 수 있는 화학요법제는: 토포이소머라제 II 억제제, 항종양 항생제, 항대사물질, 레티노이드, 항바이러스제, 아비라테론 아세테이트, 알트레타민, 안히드로빈블라스틴, 아우리스타틴, 벡사로텐, 비칼루타미드, BMS 184476, 2,3,4,5,6- 펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 술폰아미드, 블레오마이신, N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤리-1-L프롤린-t부틸아미드, 카세틴, 세마도틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 3',4'-디데히드로-4'데옥시-8'-노르빈-칼류코블라스틴, 도세탁솔, 독세탁셀, 시클로포스파미드, 카르보플라틴, 카르무스틴, 시스플라틴, 크립토피신, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카바진(DTIC), 닥티노마이신, 다우노루비신, 데시타빈 돌라스타틴, 독소루비신(아드리아마이신), 에토포시드, 5-플루오로우라실, 피나스테리드, 플루타미드, 히드록시우레아 및 히드록시우레아탁산, 이포스파미드, 리아로졸, 로니다민, 로무스틴(CCNU), MDV3100, 메클로레타민(질소 머스터드), 멜팔란, 미보불린 이세티오네이트, 리족신, 세르테네프, 스트렙토조신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 탁산, 닐루타마이드, 오나프리스톤, 파클리탁셀, 프레드니무스틴, 프로카바진, RPR109881, 스트라무스틴 인산염, 타목시펜, 타소너민, 탁솔, 트레티노인, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 설페이트 및 빈플루닌을 포함하거나 제외할 수 있다.
화학요법제의 추가적인 예는: 트라스투주맙(허셉틴(HERCEPTIN)®, 제넨텍Genentech)), 에를로티닙(타쎄바(TARCEVA)®, 제넨텍/OSI Pharm.), 도세탁셀(탁소테레(TAXOTERE)®, 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)), 5-FU(플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS No. 51-21-8), 젬시타빈(젬자르(GEMZAR)®, 릴리(Lilly)), PD-0325901(CAS 번호 391210-10-9, 화이자(Pfizer)), 시스플라틴(시스-디아민, 디클로로백금(II), CAS 번호 15663-27-1), 카보플라틴(CAS 번호 41575-94-4), 파클리탁셀(탁솔(TAXOL)®, 뉴저지주 프린스턴 소재의 브리스톨-마이어스 스퀴브 온콜로지(Bristol-Myers Squibb Oncology), 페메트렉시드(알림타(ALIMTA)®, 일라이 릴리(Eli Lilly)), 테모졸로미드(4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타자비시클로[4.3.0] 노나-2,7,9-트리엔-9-카르복스아미드, CAS 번호 85622-93-1, 테모다르(TEMODAR)®, 테모달(TEMODAL)®, 쉐링 플라우(Schering Plough)), 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민, 놀바덱스(NOLVADEX)®, 이스투발(ISTUBAL)®, 발로덱스(VALODEX)®) 및 독소루비신(아드리아마이신(ADRIAMYCIN)®), Akti-1/2, HPPD 및 라파마이신을 포함한다.
화학요법제의 추가적인 예는: 옥살리플라틴(엘록사틴(ELOXATIN)®, 사노피(Sanofi)), 보르테조밉(벨케이드(VELCADE)®, 밀레니엄 제약(Millennium Pharm.)), 수텐트(수니티닙(SUNITINIB)®, SU11248, 화이자), 레트로졸(페마라(FEMARA)®, 노바티스(Novartis)), 이마티닙 메실레이트(GLE), XL-518(Mek 억제제, 엑셀리시스(Exelixis), WO 2007/044515), ARRY-886(Mek 억제제, AZD6244, 어레이 바이오파마(Array BioPharma), 아스트라 제네카(Astra Zeneca)), SF-1126(PI3K 억제제, 세마포어 제약(Semafore Pharmaceuticals)), BEZ-235(PI3K 억제제), 노바티스), XL-147(PI3K 억제제, 엑셀리시스), PTK787/ZK 222584(노바티스), 풀베스트란트(파스로덱스(FASLODEX)®, 아스트라 제네카), 류코보린(엽산), 라파마이신(시롤리무스, 라파뮨(RAPAMUNE)®, 와이어스(Wyeth)), 라파티닙(TYKERB®, GSK572016, 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)), 로나파르닙(사라사르(SARASAR)™, SCH 66336, 쉐링 플라우(Schering Plough)), 소라페닙(넥사바르(NEXAVAR)®, BAY43-9006, 바이엘 연구소(Bayer Labs)), 제피티닙(이레사(IRESSA)®, 아스트라자로테카나(AstraZARotecana)), PTOS1 화이자), 티피파닙(자네스트라(ZARNESTRA)™, 존슨 앤 존슨(Johnson & Johnson)), 아브락산(ABRAXANE)™(크레모포르-프리(Cremophor-free)), 파클리탁셀의 알부민 가공 나노입자 제형(어메리칸 제약 파트너(American Pharmaceutical Partners), 슈 아우베르그(Sch aumberg), II), 반데타닙(rINN, ZD6474, ZACTIMA®, 아스트라제네카), 클로람부실, AG1478, AG1571(SU 5271; 수겐(Sugen)), 템시롤리무스(토리셀(TORISEL)®, 와이어스), 파조파닙(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 칸포스파미드(텔시타(TELCYTA)®, 텔릭(Telik)), 티오테파 및 시클로포스파미드(시톡산(CYTOXAN)®, 네오사르(NEOSAR)®); 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판, 임프로술판 및 피포술판; 아지리딘류, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민을 포함한 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토게닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸을 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 비젤레신 합성 유사체를 포함); 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1을 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 엔디인 항생제(예컨대, 칼리케아미신, 칼리케아미신 감마1I, 칼리케아미신 오메가I1(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 다이네미신, 다이네미신 A; 클로드로네이트와 같은 비스포스포네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 발색단백 엔디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 아우트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 네모루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 퀘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데놉테린, 메토트렉세이트, 프테롭테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐, 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항부신, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트리로스탄; 프롤린산과 같은 엽산 보충제; 아세글라톤; 알도포스파미드 배당체; 아미노레불린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르미틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 질산갈륨; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄신 및 아사미토신과 같은 메이탄시노이드; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나멧; 피라루비신; 로속산트론; 포도필린산; 2-에틸히드라지드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체(오리건주 유진 소재의 JHS 네추럴 프로덕츠(Natural Products)); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안귀딘); 우레탄; 빈데신; 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미톨락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 시클로포스파미드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 시스플라틴 및 카르보플라틴과 같은 백금 유사체; 빈블라스틴; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈(나벨빈(NAVELBINE)®); 노반트론; 테니포시드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(젤로다(XELODA)®, 로슈(Roche)); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노산과 같은 레티노이드; 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체를 포함한다.
또한 "화학요법제"의 정의에는: (i) 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 작용을 하는 항호르몬제, 예컨대 타목시펜(놀바덱스®; 타목시펜 시트레이트를 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 FARESTON®(토레미핀 시트레이트)를 포함한 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM); (ii) 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예컨대 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메가세(MEGASE)®(메게스트롤 아세테이트), 아로마신(AROMASIN)®(엑세메스탄; 화이자), 포르메스타니 , 파드로졸, 리바이저(RIVISOR)®(보로졸), 페마라(FEMARA)®(레트로졸; 노바티스) 및 아리미덱스(ARIMIDEX)®(아나스트로졸; 아스트라제네카); (iii) 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); (iv) MEK 억제제와 같은 단백질 키나아제 억제제(WO 2007/044515); (v) 지질 키나아제 억제제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 비정상적인 세포 증식과 관련된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예컨대 PKC-알파, Raf 및 H-Ras, 예컨대 오블리머슨(제나센스(GENASENSE)®, 젠타(Genta Inc.)); (vii) VEGF 발현 억제제(예컨대, 안지오자임(ANGIOZYME)®) 및 HER2 발현 억제제와 같은 리보자임; (viii) 유전자 요법 백신, 예컨대 올로벡틴(ALLLOVECTIN)®, 루벡틴(LEUVECTIN)® 및 박시드(VAXID)®와 같은 백신; 프롤류킨(PROLEUKIN)® rIL-2; 루르토테칸(LURTOTECAN)®과 같은 토포이소머라제 1 억제제; 아바렐릭스(ABARELIX)® rmRH; (ix) 베바시주맙(아바스틴(AVASTIN)®, 제넨텍)과 같은 항혈관신생제; 및 상기 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염, 산 및 유도체가 포함된다.
또한 "화학요법제"의 정의에는 치료 항체, 예컨대 알렘투주맙(캠패스Campath), 베바시주맙(아바스틴®, 제넨텍); 세툭시맙(어비툭스(ERBITUX)®, 임클론(Imclone)); 파니투무맙(벡티빅스(VECTIBIX)®, 암젠(Amgen)), 리툭시맙(리툭산(RITUXAN)®, 제넨텍/바이오젠 아이덱(Biogen Idec)), 퍼투주맙(옴니타그(OMNITARG)™, 2C4, 제넨텍), 트라스투주맙(허셉틴®, 제넥텍), 토시투모맙(벡사르(Bexxar), 코릭시아(Corixia)) 및 항체 약물 접합체, 젬투주맙 오조가미신(마일로타그(MYLOTARG)®, 와이어스)가 포함된다.
면역요법은 화학식(I), 화학식(II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 사용할 수 있는 하나 이상의 추가 면역자극제를 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 조합하여 사용할 수 있는 면역자극제는: 톨 유사 수용체 작용제, T세포 관문 차단제, CTLA4, PD-1, PD-L1, TIM3, OX40, LAG3, B7-H3, GITR, 4-1BB, ICOS, CD40 및 KIR 항체를 포함하거나 제외할 수 있는 백신 보조제를 포함한다. CTLA-4 및 PD-1 길항제의 예는: 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, CT-011, AMP-224, 및 MDX-1106을 포함하거나 제외할 수 있다.
투여
일부 구현예들에서, 예시적인 화합물 1~60을 포함한 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물은 치료될 병태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여한다. 적합한 경로는 경구, 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 척추강내 및 경막외를 포함), 복강내(IP), 경피, 직장, 비강, 국소(협측 및 설하를 포함), 질, 폐내 및 비강을 포함하거나 제외할 수 있다. 일부 구현예들에서, 국소 치료를 위해, 화합물은 관류 또는 그렇지 않으면 종양에 억제제를 접촉시키는 것을 포함하는 종양내 투여에 의해 투여한다. 바람직한 경로는, 예컨대 수용자의 병태에 따라 가변될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 구현예들에서, 화합물이 경구 투여되는 경우, 이는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐제, 정제 등으로 제제화된다. 일부 구현예들에서, 화합물이 비경구적으로 투여되는 경우, 이는 본원에 기재된 바와 같이 약학적으로 허용가능한 비경구 비히클 및 단위 투여량의 주사가능한 형태로 제제화된다.
일부 구현예들에서, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물, 예를 들어 예시적인 화합물 1-60, 및 임의의 상기 화합물의 유사체 또는 전구약물은 전신을 대상으로, 예컨대 정맥내, 동맥내 또는 복강내 투여됨으로써, 최종 순환 농도는 대략 0.001 내지 대략 150 마이크로몰, 또는 그 이상 최대 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1000 마이크로몰이 되도록 한다. 최종 순환 농도는 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2., 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 100, 110, 120, 130, 140, 또는 150 마이크로몰, 또는 2개의 언급된 임의의 숫자들 사이의 임의의 농도, 또는 상기 기재된 바와 같이 더 높은 농도 및 언급된 범위 내의 임의의 농도일 수 있다. 당업자는 상기 제제의 성질 및 본원에서 앞서 논의한 원리를 고려하여 하나 이상의 활성제에 대한 바람직한 투여량을 인식할 것이다.
일부 구현예들에서, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물은 단독으로 또는 특정 장애의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가 제제 또는 조성물과 조합하여 사용할 수 있다. 병용 투여는 하나 이상의 증상의 개선된 완화 또는 개선, 질병의 길이 또는 범위의 감소, 질병 진행의 지연 또는 감속, 질병 상태의 개선, 완화 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 관해, 연장된 생존 및/또는 기타 유익한 치료 결과를 가능하게 할 수 있다. 상기 치료는 각 투여 간에 기간을 두고 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여할 수 있다. 당업자는 제제 또는 요법을 동시에 또는 순차적으로 투여하는 방법 및 각 투여 간의 가능한 기간을 용이하게 인식할 것이다. 요법은 동일하거나 상이한 경로로 투여할 수 있다.
일부 구현예들에서, 본 발명에 따른 치료는 하나 이상의 다른 제제를 대상체에 투여하는 것을 수반할 수 있다. 예를 들어, 대상체의 일반적인 건강을 증진하거나 요법의 하나 이상의 부작용을 줄이는 데 사용되는 하나 이상의 제제가 투여될 수 있다. 당업자는, 예를 들어 치료할 질병과 관련하여 투여하는 데 도움이 될 수 있는 다양한 제제를 쉽게 이해할 것이다. 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물이 초기에 화학요법제와 병용 투여되는 일부 구현예들에서, 화학요법제의 투여가 계속되는 동안 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물의 투여가 중단되거나 서서히 줄일 수 있다.
화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물, 예를 들어 예시적인 화합물 1~60, 및 임의적으로 하나 이상의 다른 활성제(화학요법제를 포함하거나 제외할 수 있음)의 투여는 질병 또는 장애의 진행 동안, 또는 장애 또는 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발병 이전 또는 후에 언제든지 발생할 수 있다. 일 구현예에서, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물, 예를 들어 예시적인 화합물 1~60은 증상의 지속적인 관리를 돕기 위해 연장된 기간 동안 매일 투여한다. 다른 구현예에서, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물, 예를 들어 예시적인 화합물 1~60은 질병 또는 장애의 발병을 예방 또는 지연시키기 위해 연장된 기간 동안 매일 투여한다.
투여량, 약학적 제제 및 키트
본원에 사용된 용어 "복합 제제"는 상기 정의된 조합 파트너가 독립적으로 투여되거나 또는 서로 구별되는 양의 조합 파트너 (a) 및 (b)의 상이한 고정 조합을 사용하여, 즉, 약학적 형태이든 드레싱/매트릭스 형태이든 또는 둘 다이든 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다는 의미에서 "부품 키트" 또는 "제조품"을 포함한다. 그런 다음, 키트의 부품은, 예를 들어 부품 키트의 임의의 부분에 대해 동시에 또는 상이한 시점에서 동일한 또는 상이한 시간 간격으로 시간 순서대로 시차를 두고 투여할 수 있다.
일 구현예에서, 복합 제제가 투여되고, 여기서 (i) 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (2) 본원에 기재된 바와 같은 화학요법제가 대상체에 투여되며, 제1 조성물은 치료적 유효량의 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 제2 조성물은 치료적 유효량의 기재된 바와 같은 화학요법제를 포함한다.
약학적 조성물은 단일, 병용, 동시, 개별, 순차 또는 지속적인 투여를 위해 제공된다. 일 구현예에서, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 하나 이상의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 조성물은 1회 이상에서 원하는 용량 이상으로 투여된다. 다른 구현예에서, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 하나 이상의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 조성물은 화학요법제와 거의 동일한 시간에 투여된다. 2개의 조성물이 상이한 시간에 투여되는 경우, 이들은, 예를 들어 30분, 1시간, 1일, 1주 또는 1개월내 간격으로, 또는 2개의 언급된 임의의 기간들 사이의 임의의 시간 간격 내에 투여될 수 있다. 용량은 1일 1회(QD), 1일 2회(BID), 1일 3회(TID), 1일 4회(QID), 또는 매주 용량으로, 예컨대 1주일에 4회(QIW), 1주일에 3회(TIW), 1주일에 2회(BIW), 1주일에 1회(QWK)로 투여할 수 있다. 또한, 필요에 따라(PRN), 취침 시간(취침시)마다 투여할 수 있다.
달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 투약에 관한 모든 설명은 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물을 포함한 본 발명의 화합물에 적용된다.
화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본원에 기재된 바와 같이 투약, 투여 또는 제제화할 수 있다.
이해되는 바와 같이, 투여되는 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량, 투여 기간 및 일반 투여 요법은 투여될 표적 부위, 치료될 대상체의 임의의 증상의 중증도, 치료될 장애의 유형, 단위 투여량의 크기, 선택된 투여 방식, 및 연령, 성별 및/또는 대상체의 일반적인 건강 및 당업자에게 공지된 기타 요인과 같은 변수들에 따라 대상체 간에 상이할 수 있다.
세포 배양 분석 및 동물 연구에서 수득한 데이터는 인간에게 사용하기 위한 다양한 투여량을 제제화하는데 사용할 수 있다. 상기 투여량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 상기 범위 내에서 가변될 수 있다. 본 발명의 방법에 사용된 임의의 제제에 대해, 치료학적 유효량은 세포 배양 검정으로부터 초기에 추정할 수 있다. 세포 배양에서 결정된 IC50(즉, 증상의 반 최고치 억제를 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 세포 농도 범위를 달성하기 위해 세포 배양 또는 동물 모델에서 용량을 제제화할 수 있다. 상기 정보는 인간에게 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는 데 사용할 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 병태를 고려하여 개별 의사가 선택할 수 있다. (예컨대, Fingl et al., 1975, In: The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ch.1, p.1을 참조). 투여량은 투여된 양의 농도, 시험된 동물 모델의 예상 질량(다 자란 위스타(Wistar) 쥐들의 경우 쥐당 200~300g)으로부터 결정하여 투여된 농도(마이크로몰) 또는 투여된 양(mg)으로부터 mg/kg 단위의 투여량을 결정할 수 있다.
본원에 기재된 이를 필요로 하는 대상체에서 암 또는 하나 이상의 감염성 질병 또는 임의의 다른 질병 또는 장애를 치료하기 위해 사용할 수 있는 유효량의 예가 본원에 청구된다. 일부 구현예들에서, 암을 치료하는데 효과적인 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 약 0.001 내지 약 1.0 마이크로그램/ml, 또는 약 0.001 내지 약 0.01 mg/ml, 또는 약 0.1 mg/mL 내지 약 100 mg/mL 이상, 또는 2개의 언급된 임의의 투여량들 사이의 임의의 범위 또는 2개의 언급된 임의의 숫자들 사이의 임의의 용량일 수 있다. 용량은 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2., 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, or 100 mg/ml, 또는 2개의 언급된 임의의 투여량들 사이의 임의의 범위 또는 2개의 언급된 임의의 숫자들 사이의 임의의 용량일 수 있다. 일부 구현예들에서, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량은 약 0.5 내지 약 50 mg/mL 범위의 농도로 존재한다. 일부 구현예들에서, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 0.3 내지 약 30 mg/mL 범위의 농도로 존재한다. 일부 구현예들에서, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 0.1 또는 1.0 내지 약 10 mg/mL 범위의 농도로 존재한다. 일부 구현예들에서, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 0.1 또는 1.0 내지 약 0.3 또는 약 3.0 mg/mL 범위의 농도로 존재한다. 일부 구현예들에서, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 3.0 mg/mL의 농도로 존재한다. 본원에 기재된 구현예들 중 임의의 것에서, 상기 담체(비히클)는 약학적으로 허용가능한 담체일 수 있다.
일부 구현예들에서, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 0.001 내지 약 100 mg/kg, 약 0.001 내지 약 0.01 mg/kg, 약 0.01 내지 약 0.1 mg/kg, 0.1 내지 약 1 mg/kg, 약 1 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 10 내지 약 100 mg/kg, 또는 2개의 언급된 임의의 투여량들 사이의 임의의 범위 또는 2개의 언급된 임의의 투여량들 사이의 임의의 용량의 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 일부 양태들에서, 용량은 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2., 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, or 100 mg/ml, 또는 2개의 언급된 임의의 투여량들 사이의 임의의 범위 또는 2개의 언급된 임의의 숫자들 사이의 임의의 용량일 수 있다. 일부 구현예들에서, 유효량은 0.093 mg/kg 내지 0.375 mg/kg의 범위이다.
상기 예시된 바와 같은 본 발명과 함께 사용하기 위한 각각의 치료학적 유효 농도, 양 또는 용량이 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물에 유용할 수 있지만, 본 발명의 일부 양태들에서, 상기 기재된 각각의 치료학적 유효 농도, 양 또는 용량에 대해, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물의 전구약물의 용량은 언급된 임의의 농도, 양 또는 용량의 1/10 내지 1/100, 또는 1/100 내지 1/1000 사이일 수 있다. 또한, 전구약물에 대한 치료학적 유효 농도, 양 또는 용량은 일부 양태들에서 언급된 농도, 양 또는 용량의 1/10 내지 1/100, 또는 1/100 내지 1/1000, 또는 2개의 언급된 임의의 투여량들 사이의 임의의 범위 또는 2개의 언급된 임의의 투여량들 사이의 임의의 용량일 수 있다.
투여는 적절할 수 있는 단일 1일 용량, 다수의 개별 분할 용량의 투여, 또는 연속 투여를 포함할 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, 단위 용량은 원하는 총 일일 용량을 달성하기 위해 1일 1회 또는 1회 초과, 예를 들어 1일 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여할 수 있다. 예를 들어, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 단위 용량은 단일 1일 용량 또는 다수의 개별 용량으로, 또는 연속적으로 투여하여 1일 용량인 대략 0.1 내지 10 mg, 10 내지 100 mg, 100 내지 1000 mg, 1000 내지 2000 mg, 또는 2000 mg 내지 5000 mg, 0.1 내지 대략 2000 mg, 대략 0.1 내지 대략 1000 mg, 대략 1 내지 대략 500 mg, 대략 1 내지 대략 200 mg, 대략 1 내지 대략 100 mg, 대략 1 내지 대략 50 mg, 또는 대략 1 내지 대략 25 mg, 또는 2개의 언급된 임의의 투여량들 사이의 임의의 범위 또는 2개의 언급된 임의의 투여량들 사이의 임의의 용량을 달성할 수 있다.
일 구현예에서, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량은 작용 부위에서 대략 0.001 마이크로몰 내지 0.1 마이크로몰, 0.1 마이크로몰 및 최대 대략 200 마이크로몰이거나, 또는 작용 부위에서 상기 농도를 달성하기 위해 그 이상일 수 있다. 용량은 0.001, 0.002, 0.003, 0.004, 0.005, 0.006, 0.007, 0.008, 0.009, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1, 0.2., 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0, 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 8.0, 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5, 8.6, 8.7, 8.8, 8.9, 9.0, 9.1, 9.2, 9.3, 9.4, 9.5, 9.6, 9.7, 9.8, 9.9, 10.0, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 또는 500 마이크로몰, 또는 2개의 언급된 임의의 농도들 사이의 임의의 범위 또는 2개의 언급된 임의의 숫자들 사이의 임의의 농도인 최종 순환 농도일 수 있다(하지만 이에 제한되지는 않음).
화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 실질적으로 분리된 형태로 약학적 제제 내에 존재할 수 있다. 생성물은 상기 생성물의 의도된 목적을 방해하지 않고 여전히 실질적으로 분리된 것으로 간주되는 담체 또는 희석제와 혼합될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명의 생성물은 또한 실질적으로 정제된 형태일 수 있고, 이 경우 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 제제의 건조 질량의 약 80%, 85%, 또는 90%, 예컨대 적어도 약 88%, 적어도 약 90, 95 또는 98%, 또는 적어도 약 99%를 일반적으로 포함할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 희석제, 담체 및/또는 부형제는 수의학적 용도 및 인간에 대한 약학적 용도에 적합한 것을 포함한다. 적합한 담체 및/또는 부형제는 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 성질을 고려하여 당업자에 의해 용이하게 인식될 것이다. 하지만, 예로서, 희석제, 담체 및/또는 부형제는 용액, 용매, 분산 매질, 지연제, 중합체 및 지질 제제, 및 에멀젼 등을 포함한다. 추가적인 예로서, 특히 주사용 용액에 적합한 액체 담체는 물, 염수 수용액 및 덱스트로스 수용액 등을 정맥내, 척수내 및 수조내 투여에 바람직한 등장성 용액, 및 비히클, 예컨대 제제의 투여에도 특히 적합한 리포솜과 함께 포함한다.
또한, 원하는 경우 습윤제 또는 유화제, 안정화제 또는 pH 완충제, 또는 보존제와 같은 물질이 또한 본 발명의 약학적 조성물 내에 존재할 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 약학적 조성물은 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 붕산염 완충제 및 이들의 혼합물과 같은 적합한 약학적으로 허용가능한 완충제를 포함할 것이다. 일부 구현예들에서, 본 발명에 유용한 완충제는 붕산, 붕산나트륨, 제1, 제2 및 제3 인산염, 예컨대 제1인산나트륨 1수화물 및 제2인산나트륨 7수화물을 포함한 인산나트륨, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 구현예들에서, 상기 보존제는 안정화된 이산화염소, 양이온성 중합체 또는 4차 암모늄 화합물일 수 있다. 일부 구현예들에서, 약학적 조성물은 또한 습윤제, 영양소, 점도 증강제 및 항산화제 등, 예를 들어 에틸렌 디아민 테트라아세트산 이나트륨, 알칼리 금속 헥사메타포스페이트, 시트르산, 시트르산나트륨, 메타중아황산나트륨, 티오황산나트륨, N-아세틸시스테인, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 폴리비닐 알코올, 폴리옥사머, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸메틸 셀룰로오스 및 이들의 혼합물, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 발명의 약학적 제제는 보존제를 포함하지 않을 것이다.
일부 구현예들에서, 예시적인 화합물 1~60을 포함하는 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물의 약학적 조성물은 멸균 주사용 제제, 예컨대 멸균 주사용 수성 또는 유지성 현탁액의 형태이다. 일부 구현예들에서, 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 방법에 따라 제제화한다. 멸균 주사용 제제는 또한 동결건조 분말로서 제조된 1,3-부탄디올 중의 용액과 같은 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 일부 구현예들에서, 사용되는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액(링거 락테이트 용액을 포함), 하트만 용액, 타이로드 용액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하거나 제외할 수 있다. 일부 구현예들에서, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이를 위해, 합성 모노 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 완화성 고정 오일이 사용된다. 일부 구현예들에서, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
본 발명의 조성물은 투여 형태 및 투여 방식을 고려하여 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 임의의 적절한 수준으로 함유할 수 있다. 하지만, 예로서, 본 발명에 사용되는 조성물은 투여 방법에 따라 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 대략 0.1 중량% 내지 대략 99 중량%, 바람직하게는 대략 1 중량% 내지 대략 60 중량%를 함유할 수 있다.
표준 희석제, 담체 및/또는 부형제 외에, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 추가 성분과 함께 또는, 예를 들어 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 활성 또는 생체이용률을 향상시키거나, 이의 무결성을 보호하거나 이의 반감기 또는 저장 수명을 증가시키거나, 대상체에 투여시 서방성을 가능하게 하거나, 다른 바람직한 이점을 제공하기 위한 방식으로 제제화할 수 있다. 예를 들어, 서방성 비히클에는 거대단량체, 폴리(에틸렌 글리콜), 히알루론산, 폴리(비닐피롤리돈), 또는 히드로겔이 포함된다. 추가적인 예로서, 조성물은 또한 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 코팅제 및 완충제 등을 포함할 수 있다. 본 발명이 관련된 기술분야의 숙련가는 특정 목적에 바람직할 수 있는 추가적인 첨가제를 쉽게 식별할 것이다.
본원에 기재된 약학적 조성물은, 예를 들어 Gennaro AR: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed., Lippincott, Williams & Wilkins, 2000과 같은 표준 참조 문헌에서 찾을 수 있는 표준 기술에 따라 제제화할 수 있다.
감염성 질병의 치료
일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 백신 보조제를 제공한다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 (i) 화학식(I), 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 (ii) 하나 이상의 항원, 하나 이상의 항원 조성물, 또는 이의 조합을 포함하는 백신 조성물을 제공한다.
본원에 개시된 화학식(I), 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 사용할 수 있는 항원 및 보조제는 B7 동시 자극 분자, C-34, 인터류킨-2, 인터페론-α, 인터페론-g, GM-CSF, CTLA-4 길항제, OX-40 작용제, CD40 작용제, 사그라모스팀, 레바미솔, 백시니아 바이러스, 비시지(Bacille Calmette-Guerin, BCG), 리포솜, 명반, 해독된 내독소, 광유, 리포레시틴, 플루로닉 폴리올, 폴리음이온, 펩티드, 오일 또는 탄화수소 에멀젼을 포함하거나 제외할 수 있는 표면 활성 물질을 포함한다. 수산화알루미늄 또는 인산알루미늄을 포함하거나 제외할 수 있는 보조제는 면역 반응을 유발, 강화 또는 연장하는 백신의 능력을 증가시키기 위해 첨가할 수 있다. 사이토카인, 케모카인, CpG와 같은 박테리아 핵산 서열, TLR 2, TLR 4, TLR 5, TLR 7, TLR 8, TLR9에 대한 톨 유사 수용체(TLR) 9 작용제 뿐만 아니라 추가 작용제, 예컨대 지단백질, LPS, 모노포스포릴지질 A, 리포테이코산, 이미퀴모드, 레시퀴모드, 및 또한 기재된 조성물과 별도로 또는 조합하여 사용되는 폴리 I:C를 포함하거나 제외하는 레티노산 유도성 유전자 I(RIG-I) 작용제를 포함하거나 제외할 수 있는 추가 물질이 또한 잠재적인 보조제이다.
일부 구현예들에서, 본 발명은 감염성 질병의 치료 방법을 제공한다. 본원에 기재된 바와 같이, 실시예의 시험관내 데이터는 STING 작용제에 대한 반응으로 사이토카인 분비(특히 IFNb)에 의해 입증되는 바와 같이, STING 신호전달이 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물을 사용하여 활성화됨을 입증한다. STING 활성화는 IFN-β를 포함하는 여러 항바이러스 유전자의 유도를 유발하는 것으로 공지되어 있으며, 이는 여러 바이러스 감염 유형에 대한 항바이러스제로서 STING 작용제의 유용성을 나타낸다. 앞서 기재된 바와 같이, STING 작용제에 의한 STING 활성화는 감염성 질병을 치료하는데 사용할 수 있다((Nature, 2008, 455:674-678; PLoS Pathog. 2015, 11:12; Antimicrob. Agents Chemother. 2015, 59(2):1273-1281; J Leukocyte Bio. 2011, 89(3):351-357). 본 발명자들은 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 사용하여 바이러스 감염 또는 박테리아 감염을 치료할 수 있음을 인식하였다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 바이러스 감염의 예는: 인간 면역 결핍 바이러스(HIV), 인유두종 바이러스(HPV), C형 간염 바이러스(HCV), B형 간염 바이러스(HBV), 인플루엔자(오르토믹소바이러스과- 알파인플루엔자 바이러스(인플루엔자 A - 모든 아형 또는 혈청형) 및 인플루엔자 B를 포함하거나 제외할 수 있음), 코로나 바이러스(SARS-CoV-1 및 SARS-CoV-2를 포함하거나 제외할 수 있음), 알파 바이러스, 로타 바이러스, 센다이, 우두, 호흡기 세포융합 바이러스, 라사 바이러스(아레나 바이러스과), 광견병 바이러스(랍도 바이러스과), 웨스트나일 바이러스, 뎅기 바이러스, 일본뇌염 바이러스 및 기타 플라비 바이러스과, RNA 바이러스, DNA 바이러스, 알파플렉시 바이러스과, 아스트로 바이러스과, 알파테트라 바이러스과, 알베르나 바이러스과, 아스파르 바이러스과, 암풀라 바이러스과, 아데노 바이러스과, 아스코 바이러스과, 베타플렉시 바이러스과, 브로모 바이러스과, 바나 바이러스과, 비카우다 바이러스과, 바쿨로 바이러스과, 클로스테로 바이러스과, 칼리시 바이러스과, 카르모테트라 바이러스과, 클라바 바이러스과, 코르티코 바이러스과, 디키스트로 바이러스과, 엔도르나 바이러스과, 필로 바이러스과, 글로불로 바이러스과, 구타 바이러스과, 제미니 바이러스과, 히트로사 바이러스과, 레비 바이러스과, 루테오 바이러스과, 리포트릭스 바이러스과, 메소니 바이러스과, 마르나 바이러스과, 메타 바이러스과, 말라코헤르페스 바이러스과, 노다 바이러스과, 니아미 바이러스과, 니마 바이러스과, 나노 바이러스과, 피코나 바이러스과, 파르티티 바이러스과, 피코비르나 바이러스과, 파라믹소 바이러스과, 폭스 바이러스과, 판도라 바이러스과, 폴리마 바이러스과, 피코드나 바이러스과, 파필로마 바이러스과, 폴리드나 바이러스, 폴리마바이러스과, 페르무토테트라 바이러스과, 포티 바이러스과, 레트로 바이러스과, 시포 바이러스과, 스파에롤리포 바이러스과, 비르가 바이러스과, 토가 바이러스과, 투리 바이러스과, 텍티 바이러스과 계통에 속하는 바이러스를 포함하거나 제외할 수 있다.
화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 치료될 수 있는 박테리아 감염의 예는: 브루셀라, 클로스트리디움, 클로스트로디움, 캄필로박터, 엔테로코커스, 프란시셀라, 리스테리아, 레지오넬라, 미코박테리아, 슈도모나스, 살모넬라, 스타필로코커스, 예르시니아 속에 속하는 박테리아에 의해 유발된 감염을 포함하거나 제외할 수 있다. 일부 구현예들에서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 추가 요법을 포함하는 조성물을 제공한다.
제조 및 안정성
일부 구현예들에서, 본 발명의 제제는 실질적으로 순수하다. 실질적으로 순수하다는 것은 상기 제제가 약 10%, 5% 또는 1% 미만, 및 바람직하게는 약 0.1% 미만의 임의의 불순물을 포함함을 의미한다. 일부 구현예들에서, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물의 대사산물을 포함하는 총 불순물은 15% 이하일 것이다. 일부 구현예들에서, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물의 대사산물을 포함하는 총 불순물은 12% 이하일 것이다. 일부 구현예들에서, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물의 대사산물을 포함하는 총 불순물은 11% 이하일 것이다. 다른 구현예들에서, 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물의 대사산물을 포함하는 총 불순물은 10% 이하일 것이다.
일부 구현예들에서, 본 발명의 제형의 순도는 음이온 교환 HPLC(AEX-HPLC) 또는 질량 분석법으로부터 선택된 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 질량 분석법에는 LC/MS 또는 LC/MS/MS가 포함될 수 있다. 일부 구현예들에서, 상기 불순물을 측정하는 데 사용되는 방법은 AEX-HPLC 및 LC/MS 둘 다를 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물을 포함한 멸균 조성물은 제형 비히클에 화합물을 용해함으로써 무균 공정을 사용하여 제조한다. 일 구현예에서, 상기 제제는 또한 여과에 의해 멸균할 수 있다. 본 발명의 제형의 제조에 사용되는 부형제는 의약품에 널리 사용되며 약전 표준에 따라 공개된다.
일반적인 제조 방법
본원에 기재된 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물은 당업계에 공지된 기술에 의해 제조할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물은 하기 반응식에 도시된 바와 같은 반응 순서에 따라 제조할 수 있다. 또한, 특정 염기, 산, 시약, 용매, 커플링제 등이 언급되는 하기의 반응식에서, 당업계에 공지된 다른 염기, 산, 시약, 용매, 커플링제 등이 사용될 수 있으며 따라서 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해된다. 당업계에 공지된 바와 같이 사용될 수 있는 반응 조건의 변화, 예를 들어 반응의 온도 및/또는 기간이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 명시되지 않는 한, 상기 반응식에 기재된 화학식(I) 및 화학식(II)의 화합물의 모든 이성질체는 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에 기재된 방법은 본 발명의 화합물의 합성을 가능하게 할 수 있다. 하지만, 상기 방법은 본 발명에 기재된 화합물이 합성될 수 있는 유일한 수단이 아닐 수 있다. 또한, 본원에 기재된 다양한 합성 단계는 원하는 화합물을 수득하기 위해 교대 순서로 실시할 수 있다.
반응식 1은 화학식(2)의 화합물로부터 중간체 1로서 화합물(9)을 제조하는 방법을 나타낸다[여기서, 고리 B는 페닐이고, 고리 C, p 및 R2는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고, m은 1이고, G1은 -CH2-이며, G2는 -CH=CH-임].
화학식(2)의 화합물을 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, THF, 아세톤과 같은 용매 내에서 탄산세슘, 탄산칼륨과 같은 염기 존재 하에 3-브로모프로판-1-올과 반응시켜 화학식(3)의 화합물을 수득한다.
이전 단계에서 수득한 화학식(3)의 화합물을 DCM, THF와 같은 용매 내에서 TEA, DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 메탄술포닐 클로라이드와 반응시켜 화학식(4)의 화합물을 수득한다.
화학식(4)의 화합물을 DMF와 같은 용매 내에서 탄산세슘, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 화학식(10)의 화합물과 반응시켜 화학식(5)의 화합물을 수득한다. 화학식(5)의 화합물을 에탄올, 테트라히드로푸란과 같은 용매 내에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민과 같은 염기를 사용하여 (E)-부트-2-엔-1,4-디아민 중염산염과 고리화하여 화학식(6)의 화합물을 수득한다.
화학식(6)의 화합물을 아연 및 아세트산과 반응시켜 화학식(7)의 화합물을 수득한다. 화학식(7)의 화합물과 화학식(11)의 화합물의 커플링을 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란과 같은 용매 내에서 EDC 및 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민을 사용하여 실시함으로써 화학식(8)의 화합물을 수득할 수 있다.
이전 단계에서 수득한 화학식(8)의 화합물을 가수분해를 위해 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기로 처리하여 중간체 1로서 화학식(9)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 2는 화학식(2)의 화합물로부터 중간체 1로서 화합물(9)을 제조하는 대안적인 방법을 나타낸다[여기서, 고리 B는 페닐이고, 고리 C, p 및 R2는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고, m은 1이고, G1은 -CH2-이며, G2는 -CH=CH-임].
화학식(2)의 화합물을 다양한 조합의 메탄올, THF 및 물의 혼합물 내에서 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기의 존재 하에 가수분해하여 화학식(12)의 화합물을 수득하였다.
화학식(12)의 화합물을 DCM 또는 클로로포름과 같은 용매 내에서 무수 황산마그네슘 및 황산 또는 오산화인 및 황산 또는 t-부틸 아세토아세테이트 및 cat. 황산의 존재 하에 t-부탄올과 반응시켜 화학식(13)의 t-부틸 에스테르 화합물을 수득하였다. 화학식(14)의 화합물을 THF 내에서 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실레이트, 예컨대 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 또는 디이소프로필 아조디카르복실레이트(DIAD)를 사용하여 미쯔노브(Mitsunobu) 프로토콜 하에 화학식(3)의 화합물과의 반응시키거나 또는 대안적으로 DMF 또는 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 탄산세슘 또는 탄산칼륨의 존재 하에 화학식(4)의 메실레이트와 페놀(13)을 염기 매개로 알킬화함으로써 수득하였다.
화학식(14)의 화합물을 에탄올, 테트라히드로푸란과 같은 용매 내에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민과 같은 염기를 사용하여 (E)-부트-2-엔-1,4-디아민 중염산염과 거대고리화하여 화학식(15)의 화합물을 수득한다. 화학식(15)의 화합물을 THF, 에탄올 및 물의 용매 혼합물 내에서 디티온산 나트륨 및 수산화암모늄의 존재 하에 아민 화합물(16)로 환원하였다. 화학식(16)의 화합물과 화학식(11)의 화합물의 커플링을 디메틸 포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 내에서 EDC 및 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민을 사용하여 실시함으로써 화학식(17)의 화합물을 수득할 수 있다. 화합물(17) 내 t-부틸 에스테르를 트리플루오로아세트산 또는 염산의 존재 하에 산성 조건 하에서 탈보호하여 화합물(18)을 수득할 수 있다.
화학식(8)의 화합물은 EDCI, TBTU, HATU와 같은 커플링 시약의 존재 하에 염화암모늄 및 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 염기와 같은 조건을 사용하여 산 작용기를 아미드로 변환하거나 또는 산과 CDI의 복합체를 형성하고 암모니아와 반응시킴으로써 화합물(18)로부터 수득할 수 있다. 화학식(8)의 화합물을 반응식 1에 개략된 조건을 사용하여 화학식(9)의 화합물 또는 중간체 1로 변환할 수 있다.
반응식 3은 화학식(9)의 화합물로부터 중간체 1로서 화학식(I-A)의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다[여기서, 고리 B는 페닐이고, 고리 C, p 및 R2는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고, m은 1이고, G1은 -CH2-이고, G2는 -CH=CH-이며, R1은 -CON(R3)2임].
화학식(9)의 화합물과 1차 또는 2차 아민의 커플링을 디메틸 포름아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 용매 내에서 커플링 시약, 예컨대 TBTU, EDC 및 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민을 사용하여 실시함으로써 화학식(I-A)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식(I-A)의 화합물을 R3 상에서 -COOMe, -COOEt 또는 -COOtBu와 같은 치환을 갖는 경우, 당업계에 공지된 방법에 의해 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기로 처리함으로써 추가로 가수분해하여 상응하는 산을 수득할 수 있거나, 또는 대안적으로 가수분해를 위해 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리할 수 있다.
반응식 4는 화합물(2)로부터 화합물(21)을 제조하는 방법을 나타낸다.
화합물(2)를 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, THF와 같은 용매 내에서 DIAD 또는 DEAD 및 TPP와 같은 시약의 존재 하에 미쯔노브(Mitsunobu) 조건 하에서 2-(메톡시메톡시)프로판-1,3-디올과 반응시켜 거울상이성질체의 혼합물을 화학식(19A 및 19B)의 화합물로서 수득한다. 화합물 19A 및 19B를 키랄 분취용 HPLC로 분리하여 순수한 거울상이성질체를 수득하였다.
화합물(19A)을 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, THF와 같은 용매 내에서 DIAD 또는 DEAD 및 TPP와 같은 시약의 존재 하에 미쯔노브 조건 하에서 화합물(13)과 반응시켜 화합물(20)을 수득한다.
화합물(20)을 DCM 내에서 사브롬화 탄소 및 TPP와 반응시켜 메톡시 메틸(MOM) 기를 탈보호함으로써 화합물(21)을 수득한다. 유사한 반응을 실시하여 화합물(19B)로부터 화합물(21)의 거울상이성질체를 제조하였다.
대안적으로, 화합물(2)을 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, THF와 같은 용매 내에서 DIAD 또는 DEAD 및 TPP와 같은 시약의 존재 하에 미쯔노브 조건 하에서 (S)-옥시란-2-일메탄올과 반응시켜 화합물(22)을 수득한다. 이전 단계에서 수득한 화합물(22)을 에탄올, 메탄올과 같은 용매 내에서 2,6 루티딘, DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 화합물(13)과 반응시켜 화합물(21)을 수득한다.
반응식 5
반응식 5는 화합물(21)로부터 화학식(30)의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다[여기서, 고리 B는 페닐이고, 고리 A는 헤테로고리이고, 고리 C, m, G2, p 및 R2는 화학식 1에 대해 상기 정의한 바와 같음].
화합물(21)을 2,6-루티딘과 같은 염기의 존재 하에 트리플루오로메탄설폰산 무수물로 처리하여 화학식(23)의 화합물을 수득한다.
화학식(23)의 화합물을 테트라히드로푸란 또는 염소화 용매와 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 고리 A와 반응시켜 화학식(24)의 화합물을 수득할 수 있다.
이전 단계에서 수득한 화학식(24)의 화합물을 에탄올, 메탄올과 같은 용매 내에서 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 화학식(31)의 화합물과 반응시켜 화학식(25)의 화합물을 수득한다.
화학식(25)의 화합물을 메탄올과 같은 용매 내에서 디티온산 나트륨과 반응시켜 화학식(26)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(26)의 화합물과 화학식(11)의 화합물의 커플링을 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란과 같은 용매 내에서 EDC 및 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민을 사용하여 실시함으로써 화학식(27)의 화합물을 수득할 수 있다.
이전 단계에서 수득한 화학식(27)의 화합물을 가수분해를 위해 TFA 또는 HCl과 같은 산으로 처리하여 화학식(28)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식(28)의 화합물을 테트라히드로푸란, 디메틸 포름아미드와 같은 용매 내에서 TBTU 및 염화암모늄과 반응시켜 화학식(29)의 화합물을 수득하고, 추가 가수분해시 화학식(30)의 화합물을 수득할 수 있다. 유사한 반응을 실시하여 화합물(21)의 거울상이성질체로부터 화합물(30)의 거울상이성질체를 제조할 수 있다.
반응식 6은 화학식(30)의 화합물로부터 화학식(I-B)의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다[여기서, 고리 B는 페닐이고, 고리 A는 헤테로고리이고, 고리 C, p 및 R2는 화학식 I에 대해 상기 정의된 바와 같고, m은 1이고, G2는 -CH=CH-이며, R1은 -CON(R3)2임].
화학식(30)의 화합물과 1차 또는 2차 아민의 커플링을 디메틸 포름아미드, 디메틸술폭시드 등과 같은 용매 내에서 커플링 시약, 예컨대 TBTU, EDC 및 염기, 예컨대 트리에틸 아민 또는 디이소프로필아민을 사용하여 실시함으로써 화학식(I-B)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식(I-B)의 화합물을 R3 상에서 -COOMe, -COOEt 또는 -COOtBu와 같은 치환을 갖는 경우, 당업계에 공지된 방법에 의해 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기로 처리함으로써 추가로 가수분해하여 상응하는 산을 수득하거나, 또는 대안적으로 가수분해를 위해 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리할 수 있다. 유사한 반응을 실시하여 화합물(30)의 거울상이성질체로부터 화합물(I-B)의 거울상이성질체를 제조할 수 있다.
반응식 7은 화합물(2)로부터 화학식(41)의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다[여기서, 고리 B는 페닐이고, G1은 이고, n = 0이고, 고리 A는 헤테로고리이고, 고리 C, m, G2, p 및 R2는 화학식 1에 대해 상기 정의한 바와 같음].
화학식(2)의 화합물을 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, THF와 같은 용매 내에서 DIAD 또는 DEAD 및 TPP와 같은 시약의 존재 하에 미쯔노브 조건 하에서 화학식(42)의 화합물과 반응시켜 화학식(32)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식(32)의 화합물을 염화 용매 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 내에서 디옥산 중의 HCl과 반응시켜 메톡시 메틸(MOM) 기를 탈보호하고, 2,6-루티딘과 같은 염기의 존재 하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물로 추가 처리하여 화학식(34)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식(34)의 화합물을 테트라히드로푸란 또는 염소화 용매와 같은 용매 내에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 고리 A와 반응시켜 화학식(35)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(2)의 화합물을 대안적으로 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, THF와 같은 용매 내에서 DIAD 또는 DEAD 및 TPP와 같은 시약의 존재 하에 미쯔노브 조건 하에서 화학식(43)의 화합물과 반응시켜 화학식(35)의 화합물을 수득할 수 있다.
이전 단계에서 수득한 화학식(35)의 화합물을 에탄올, 메탄올과 같은 용매 내에서 DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 화학식(31)의 화합물과 반응시켜 화학식(36)의 화합물을 수득한다.
화학식(36)의 화합물을 메탄올과 같은 용매 내에서 디티온산 나트륨과 반응시켜 화학식(37)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(11)의 화합물과 화학식(37)의 화합물의 커플링을 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란과 같은 용매 내에서 EDC 및 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민을 사용하여 실시함으로써 화학식(38)의 화합물을 수득할 수 있다.
이전 단계에서 수득한 화학식(38)의 화합물을 가수분해를 위해 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기로 처리하여 화학식(39)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식(39)의 화합물을 테트라히드로푸란, 디메틸 포름아미드와 같은 용매 내에서 TBTU 및 염화암모늄과 반응시켜 화학식(40)의 화합물을 수득하고, 추가 가수분해시 화학식(41)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 8은 화학식(41)의 화합물로부터 고리 C, p 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식(I-C)의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다[여기서, m은 1이고, G1은 >CH-고리 A이고, G2는 -CH=CH-이며, R1은 -CON(R3)2이고, 여기서 R3 중 하나는 수소임].
화학식(41)의 화합물과 1차 아민의 커플링을 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란과 같은 용매 내에서 커플링 시약, 예컨대 TBTU, EDC 및 염기, 예컨대 트리에틸 아민 또는 디이소프로필아민을 사용하여 실시함으로써 화학식(I-C)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식(I-C)의 화합물을 R3 상에서 -COOMe, -COOEt 또는 -COOtBu와 같은 치환을 갖는 경우, 당업계에 공지된 방법에 의해 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기로 처리함으로써 추가로 가수분해하여 상응하는 산을 수득하거나, 또는 대안적으로 가수분해를 위해 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리할 수 있다.
반응식 9는 화학식(38)의 화합물로부터 고리 C, p 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식(I-C)의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다[화학식 I에서, m은 1이고, G1은 >CH-고리 A이고, G2는 -CH=CH-이며, R1은 -CON(R3)2이고, 여기서 R3 중 하나는 수소임].
화학식(38)의 화합물을 가수분해를 위해 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기로 처리하여 화학식(44)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식(44)의 화합물과 1차 아민의 커플링을 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란과 같은 용매 내에서 커플링 시약, 예컨대 TBTU, EDC 및 염기, 예컨대 트리에틸 아민 또는 디이소프로필아민을 사용하여 실시함으로써 화학식(45)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(45)의 화합물을 테트라히드로푸란, 디메틸 포름아미드와 같은 용매 내에서 TBTU 및 염화암모늄과 반응시켜 화학식(I-C)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식(I-C)의 화합물을 R3 상에서 -COOMe, -COOEt 또는 -COOtBu와 같은 치환을 갖는 경우, 당업계에 공지된 방법에 의해 가수분해를 위한 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 염기로 처리함으로써 추가로 가수분해하여 상응하는 산을 수득하거나, 또는 대안적으로 가수분해를 위해 트리플루오로아세트산 또는 염산과 같은 산으로 처리할 수 있다.
반응식 10은 중간체 1로서 화학식(9)의 화합물로부터 고리 C, p 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식(I-C)의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다[화학식 I에서, m은 1이고, G1은 -CH2-이고, G2는 -CH=CH-이며, R1은 -CONHSO2R3a임].
화학식(9)의 화합물과 알킬/시클로알킬 술폰아미드의 커플링을 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란과 같은 용매 내에서 커플링 시약, 예컨대 TBTU, EDC 및 염기, 예컨대 트리에틸 아민 또는 디이소프로필아민을 사용하여 실시함으로써 화학식(I-D)의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 11은 화학식(10)의 화합물로부터 고리 C, p 및 R2가 상기 정의된 바와 같은 화학식(I-E)의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다[화학식 I에서, m은 1이고, G1은 -CH2-이고, G2는 -CH=CH-이며, R1은 헤테로아릴(테트라졸)임].
화학식(10)의 화합물을 아세토니트릴, THF와 같은 용매 내에서 트리클로로메틸카보노클로리데이트와 반응시켜 화학식(46)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식(46)의 화합물을 NMP, 디메틸 포름아미드와 같은 용매 내에서 TEA, DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 화학식(10)의 화합물 및 1,3-디브로모프로판과 반응시켜 화학식(47)의 화합물을 수득할 수 있다.
화학식(47)의 화합물을 에탄올, 테트라히드로푸란과 같은 용매 내에서 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민과 같은 염기를 사용하여 (E)-부트-2-엔-1,4-디아민 중염산염과 고리화하여 화학식(48)의 화합물을 수득한다.
화학식(48)의 화합물을 아연 및 아세트산과 반응시켜 화학식(49)의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식(49)의 화합물과 화학식(11)의 화합물의 커플링을 디메틸 포름아미드, 테트라히드로푸란과 같은 용매 내에서 EDC 및 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민을 사용하여 실시함으로써 화학식(50)의 화합물을 수득할 수 있다.
이전 단계에서 수득한 화학식(50)의 화합물을 용매로서 DMF 내에서 아지드화나트륨 및 염화암모늄으로 처리하여 화학식(I-E)의 화합물을 수득할 수 있다.
약어:
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 설폭사이드
THF: 테트라히드로푸란
CDI: 1,1’-카르보닐디이미다졸
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
TBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
DIPEA: 디이소프로필 아민
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
TEA: 트리에틸 아민
KI: 요오드화 칼륨
DCM: 디클로로메탄
Ms: 메탄술포닐
Ts: 4-메틸벤젠술포닐
PMB: 4-메톡시 벤질
DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
TPP: 트리페닐 포스핀
Int.: 중간체
본 발명의 대표적인 실시예들 중 일부는 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 반응식에 따라 제조하였다.
본 발명은 단지 본 발명의 예시를 위해 제공되고 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기의 실시예에 의해 추가로 예시된다. 하기에 제시된 실시예는 관련 화합물의 제조를 위한 합성 절차를 보여준다. 특정한 변형 및 등가물은 당업자에게 자명할 것이며 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
본 발명의 화합물의 명명법은 켐드로 프로페셔널(ChemDraw Professional) 18.0에 따른다. 중간체 및 최종 화합물의 구조는 스펙트럼 데이터에 의해 확인하였다.
실험예
중간체의 합성
중간체 1: (E)-4-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복실산의 합성
단계 1: 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조산:
1 L 메탄올, 1L THF 및 1L H2O의 용매 혼합물 중 에틸 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조에이트(320 g, 1303 mmol)의 교반된 용액에 수산화리튬 수화물(164 g, 3909 mmol)을 실온에서 첨가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하고 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 물을 첨가하였다. 용액의 pH를 6N HCl을 사용하여 산성으로 조정하고, 조 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 생성물을 회백색 고체로 수득하였다(수율 = 255 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.63 (s, 1H), 11.70 (s, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.9 Hz, 1H). LCMS: m/z 216.39 (M+H)+.
단계 2: tert-부틸 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조에이트:
3L DCM 중 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조산(255 g, 1172 mmol)의 용액에 무수 MgSO4(635 g, 5274 mmol)를 첨가하고 RB 플라스크를 밀봉하여 가스 유출을 막았다. H2SO4(75 ml, 1407 mmol)에 이어서 t-부탄올(729 ml, 7619 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 MgSO4 잔류물을 제거하고 여액을 DCM으로 희석하였다. DCM 층을 포화 NaHCO3 용액에 이어서 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다(수율 = 200 g, 62%). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H). LCMS: m/z 272.33 (M-H)-.
단계 3: 에틸 4-클로로-3-(3-히드록시프로폭시)-5-니트로벤조에이트:
2 L DMF 중 에틸 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조에이트(200 g, 814 mmol)의 교반된 용액에 3-브로모프로판-1-올(147 g, 1059 mmol) 및 K2CO3(225 g, 1629 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 완료 후, 반응 덩어리를 냉각시키고 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 상기 조 생성물을 5% EtOAc/헥산으로 세척하여 정제함으로써 연황색 고체를 수득하였다(수율 = 230 g, 93%). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.17 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 4: tert-부틸 4-클로로-3-(3-(2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-3-니트로페녹시)프로폭시)-5-니트로벤조에이트:
3 L THF 중 에틸 4-클로로-3-(3-히드록시프로폭시)-5-니트로벤조에이트(200 g, 659 mmol)의 교반된 용액에 tert-부틸 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조에이트(198 g, 724 mmol) 및 트리페닐 포스핀(242 g, 922 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액에 DIAD(192 ml, 988 mmol)를 적가하고, 첨가 후 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 농축하여 에탄올로 분쇄한 조 생성물을 수득하였다. 침전된 고체를 여과하고 건조하여 순수한 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율 = 320 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.47 (td, J = 6.0, 3.3 Hz, 4H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 (p, J = 6.1 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 5: 3-(tert-부틸) 11-에틸(E)-1,13-디니트로-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트:
9 L 에탄올 및 3 L THF의 용매 혼합물 중 터트-부틸 4-클로로-3-(3-(2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-3-니트로페녹시)프로폭시)-5-니트로벤조에이트(310 g, 554 mmol)의 교반된 용액에 (E)-부트-2-엔-1,4-디아민 중염산염(127.7 g, 802 mmol) 및 DIPEA(798 mL, 4567 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 스테인리스강 오토클레이브에서 105℃에서 36시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 증발 건조시키고 물을 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고 진공하에 건조시켰다. 조 생성물을 메탄올 중 5% 에틸 아세테이트로 분쇄하고 여과하였다. 고체를 수집하고 진공하에 건조하여 원하는 생성물을 수득하였다(수율 = 285 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (dt, J = 14.5, 6.3 Hz, 2H), 8.25 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 2H), 4.21 - 4.11 (m, 8H), 2.23 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS: m/z 572.95(M+H)+.
단계 6: 3-(tert-부틸) 11-에틸(E)-1,13-디아미노-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트:
3-(tert-부틸) 11-에틸(E)-1,13-디니트로-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트(280 g, 489 mmol)는 1.2L THF 및 0.8L EtOH의 용매 혼합물에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고 800 mL 물 중 나트륨 디티오나이트(851 g, 4890 mmol) 용액에 이어서 28% 수산화암모늄 수용액(1020 ml, 7335 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한 후 TLC가 반응 완료를 표시하였다. 그런 다음, 휘발성 물질을 회전 증발기 상에서 농축하고 잔류물을 에틸아세테이트로 희석하였다. 에틸아세테이트 층을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 생성물을 수득하였다(수율 = 220 g, 88%). LCMS: m/z 512.44(M+H)+.
단계 7: 12-(tert-부틸) 4-에틸(E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실레이트:
DMF 2.5 L 중 3-(터트-부틸) 11-에틸 (E)-1,13-디아미노-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트(200 g, 351 mmol)의 교반된 용액에 200 mL DMF 중 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 이소티오시아네이트(137 g, 702 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 3-(에틸이미노메틸리덴아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아민; 염산염(269 g, 1405 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, DIPEA(368 ml, 2107 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하고 완료 시 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 물을 첨가하였다. 수득한 고체 침전물을 여과하여 조 생성물을 수득하고, 5% 용리액으로서 DCM-MeOH을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 수득하였다. 추가 정제를 위해, 고체를 MeOH로 세척하여 순수한 생성물을 수득하였다(수율 = 170 g, 58%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.91 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.48 (s, 2H), 4.87 (s, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.40 (q, J = 5.0 Hz, 4H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.57 (s, 9H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS: m/z 835.05(M+H)+.
단계 8: (E)-4-(에톡시카르보닐)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복실산:
2-(tert-부틸) 4-에틸 (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실레이트(160 g, 192 mmol)를 1.5 L DCM에 용해시키고 TFA(517 ml, 6707 mmol)를 첨가하고 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS으로 모니터링하고, 완료 후 휘발성 물질을 농축하고 디에틸 에테르를 첨가하여 연황색 고체를 침전시켰다. 고체를 여과하여 생성물을 수득하고, 50% EtOAc:에테르로 세척하여 순수한 생성물을 수득하였다(수율 = 143 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 6.56 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.88 (s, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.40 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS: m/z 779.16(M+H)+.
단계 9: 에틸 (E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실레이트:
(E)-4-(에톡시카르보닐)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복실산(140 g, 180 mmol)을 1:1 DMF 및 THF의 2L 용매 혼합물에 현탁시키고 CDI(117 g, 719 mmol)를 조금씩 나눠서 첨가하였다. CDI 복합체 형성으로서 반응이 진행되면서, 혼합물이 균질해졌다. 60℃에서 1시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 28% 수산화암모늄 수용액(250 ml, 1798 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 두꺼운 회백색 고체 침전물이 형성되기 시작했고 3 시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 농축하고 물을 첨가하고 생성된 조 생성물을 여과하고 건조시켰다. 조 생성물을 1:1 MeOH:THF로 2 시간 동안 환류 가열하고 여과한 다음, 다시 DMF에 현탁시키고 90℃로 2시간 동안 가열하고 여과하여 순수한 생성물을 수득하였다(수율 = 125 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.92 (s, 1H), 12.87 (s, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.37 (brs, 1H), 6.54 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.88 (brs, 4H), 4.53 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 4.42 (q, J = 5.9 Hz, 4H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 7H). LCMS: m/z 778.16(M+H)+.
단계 10: (E)-4-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복실산(중간체 1):
1:1 MeOH 및 THF의 2 L 용매 혼합물 중 에틸 (E)-4-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복실산(105 g, 135 mmol)의 교반된 용액에 300 mL 물 중 수산화리튬 수화물(56.6 g, 1350 mmol)의 용액을 첨가하였다. 염기를 첨가한 후, 혼합물이 균질해졌고 45℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 물을 첨가하고 3 N HCl을 사용하여 pH를 6으로 조절하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세토니트릴에 이어서 디에틸 에테르로 세척하여 (E)-4-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복실산을 수득하였다(수율 = 100 g, 99%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.89 (brs, 2H), 8.01 (brs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37 (brs, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.89 (s, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.42 (q, J = 6.3 Hz, 4H), 2.29 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS: m/z 750.28(M+H)+.
중간체-1의 제조를 위한 대체 방법
단계-1: 에틸 4-클로로-3-(3-히드록시프로폭시)-5-니트로벤조에이트:
150 mL DMF 중 에틸 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조에이트(15 g, 61.1 mmol)의 용액에 탄산칼륨(16.88 g, 122 mmol)을 첨가하고 현탁액을 실온에서 교반되도록 하였다. 3-브로모프로판-1-올(11.03 g, 79 mmol)을 15분 후에 첨가하고 온도를 100℃로 올린 후, 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득한 후, 컬럼 상에서 정제하여 순수한 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다(13 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 4-클로로-3-(3-((메틸술포닐)옥시)프로폭시)-5-니트로벤조에이트:
에틸 4-클로로-3-(3-히드록시프로폭시)-5-니트로벤조에이트(13 g, 42.8 mmol)를 THF 120 mL에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각하였다. 염화 메탄술포닐(6.67 ml, 86 mmol)에 이어서 트리에틸아민(23.87 ml, 171 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 물을 첨가하여 반응을 중지하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득하고, 다음 단계에서 충분히 정제하여 그대로 사용하였다. (13 g, 80%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.37 (m, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).; LCMS: m/z = 404.1 (M+Na)+
단계-3: 에틸 3-(3-(5-카바모일-2-클로로-3-니트로페녹시)프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤조에이트:
150 mL DMF 중 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조에이트(7.2 g, 33.2 mmol)의 용액에 탄산칼륨(11.49 g, 83 mmol)을 첨가하고 현탁액을 실온에서 교반되도록 하였다. 에틸 4-클로로-3-(3-((메틸술포닐)옥시)프로폭시)-5-니트로벤조에이트(12.69 g, 33.2 mmol)를 15분 후에 첨가하고 온도를 100℃로 올린 후, 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응의 완료 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득한 후, 디에틸 에테르로 세척하여 순수한 생성물을 연갈색 고체로서 수득하였다(12.5 g, 75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (s, 1H), 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 4H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.36 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).; LCMS: m/z = 502.2 (M+H)+
단계-4: 에틸 (E)-11-카르바모일-1,13-디니트로-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3-카르복실레이트:
300 mL 에탄올 및 100 mL THF의 혼합물 중 에틸 3-(3-(5-카르바모일-2-클로로-3-니트로페녹시)프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤조에이트(20 g, 39.8 mmol)의 교반된 용액에 (E)-부트-2-엔-1,4-디아민 중염산염(8.23 g, 51.8 mmol) 및 DIPEA(798 mL, 4567 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 오토클레이브에서 120℃에서 30시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 수득한 암적색 고체를 최소 부피의 에탄올에 이어 디에틸 에테르로 세척하여 생성물을 수득하였다. (15 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 2H), 8.07 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.74 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21 - 4.08 (m, 8H), 2.23 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).; LCMS: m/z = 515.57 (M+H)+
단계-5: 에틸 (E)-1,13-디아미노-11-카르바모일-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3-카르복실레이트:
아세트산(52.8 ml, 921 mmol) 중 에틸 (E)-11-카르바모일-1,13-디니트로-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3-카복실레이트(9.5 g, 18.43 mmol)의 교반된 현탁액에 아연(7.2 g, 111 mmol) 분말을 실온에서 조금씩 나누어 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하고 출발 물질이 생성물로 완전히 변환된 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 아세트산 중 디아민을 함유하는 여액을 증류 제거하고 조 생성물을 디에틸 에테르에 이어서 10% NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 그런 다음, 디아민을 톨루엔과의 공비에 의해 다음 반응을 위해 건조시켰다. (7.2 g, 86%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63 (s, 1H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.53 - 5.36 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.23 - 4.08 (m, 6H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H).; LCMS: m/z = 456.23 (M+H)+
단계-6: 에틸 (E)-4-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복실레이트:
0℃로 냉각된 DMF 100 mL 중 에틸 (E)-1,13-디아미노-11-카르바모일-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3-카르복실레이트(7.2 g, 15.81 mmol)의 교반된 용액에 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 이소티오시아네이트(6.17 g, 31.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 3-(에틸이미노메틸리덴아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아민; 염산염(10.61 g, 55.3 mmol)에 이어 DIPEA(16.56 ml, 95 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 그런 다음, DMF를 감압하에 농축하고 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 조 생성물을 얻은 다음, 아세토니트릴로 분쇄하여 정제함으로써 생성물을 수득하고 다음 단계에서 그대로 사용하였다(8.5 g, 69%). LCMS: m/z = 778.16 (M+H)+
단계-7: (E)-4-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복실산(중간체 1):
에틸 (E)-4-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복실산(11.5 g, 14.78 mmol)을 200 mL MeOH 및 THF의 1:1 혼합물에 현탁시키고 40 mL 물 중 수산화리튬 수화물(3.10 g, 73.9 mmol)의 용액을 첨가하여 투명한 용액을 형성하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 가수분해의 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 휘발성 물질을 농축하고 100 mL 물을 첨가하였다. 수성 부분을 디에틸 에테르로 세척한 다음, 3 N HCl 용액을 첨가하여 산성화하여 산을 침전시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 조 생성물을 수득한 다음, 아세토니트릴로 분쇄하여 정제하였다. (8 g, 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.89 (s, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.47 - 4.35 (m, 4H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H).; LCMS: m/z = 750.16 (M+H)+
2-(1H-테트라졸-5-일)에탄-1-아민(중간체 2)의 합성
단계-1: 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판니트릴의 합성:
50 mL DMF 중 칼륨 프탈이미드(7 g, 37.8 mmol)의 교반된 용액에 3-브로모프로판니트릴(2.02 g, 15.12 mmol)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 완료 후, 물을 첨가하여 반응을 중지하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득한 후, 컬럼 상에서 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다(수율 = 3.15 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.90 (m, 2H), 7.79 - 7.77 (m, 2H), 4.04 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
단계-2: 2-(2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온의 합성:
디옥산 50 mL 용액 중 3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로판니트릴(3.04 g, 15.22 mmol)의 용액에 아지도트리부틸 주석(10.35 ml, 37.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 80oC에서 36시간 동안 가열하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축하고 에틸 아세테이트로 희석하고 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 조 생성물을 컬럼 상에서 정제하였다(수율 = 2.0 g, 54%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 - 7.82 (m, 4H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H); LCMS: m/z = 244.2 (M+H)+
단계-3: 2-(1H-테트라졸-5-일)에탄-1-아민의 합성:
2-(2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온(0.8 g, 3.29 mmol)을 30 mL EtOH에 용해시키고 히드라진 수화물(823 mg, 16.45 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 백색 침전물이 형성되기 시작하여 반응이 진행됨에 따라 그 양이 증가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 농축하여 다음 단계를 위해 충분히 순수한 조 아민을 수득하여 그대로 사용하였다(수율 = 0.25 g, 67%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 8.0 Hz, 2H); LCMS: m/z = 114.07 (M+H)+
(1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥산-1-아민 트리플루오로아세테이트(중간체 3a)의 합성
단계 1: tert-부틸 ((1r,4r)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)카르바메이트의 합성
Tert-부틸((1r,4r)-4-시아노시클로헥실)카르바메이트(3 g, 13.37 mmol)(Journal of Medicinal Chemistry, 55(15):6866-6880; 2012에서와 같이 합성됨)를 40 mL DMF에 용해시키고 아지드화나트륨(3.48 g, 53.5 mmol) 및 염화암모늄(7.15 g, 134 mmol)을 첨가하고 혼합물을 밀봉된 튜브에서 36시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 생성물을 수득하였다(수율 = 2.3 g, 63%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 2.93 - 2.82 (m, 1H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.37 - 1.22 (m, 2H); LCMS: m/z = 268.46 (M+H)+
단계 2: (1r,4r)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥산-1-아민 트리플루오로아세테이트(중간체 3a)의 합성
tert-부틸((1r,4r)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)카르바메이트(2 g, 7.48 mmol)를 40 mL CH2Cl2에 용해시키고 트리플루오로아세트산(8.65 ml, 112 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 모니터링한 바와 같이 탈보호를 완료한 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 고체를 디에틸 에테르로 2회 분쇄하였다. 고체 트리플루오로아세테이트 염을 여과하고 에테르로 세척하였다(수율 = 1.1 g, 88%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 - 7.76 (m, 3H), 3.18 - 3.02 (m, 1H), 3.02 - 2.81 (m, 1H), 2.18 - 1.97 (m, 4H), 1.64 - 1.39 (m, 4H); LCMS: m/z = 168.13 (M+H)+
(1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥산-1-아민 염산염(중간체 3b)의 합성
tert-부틸((1r,4r)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)카르바메이트로부터 상기와 같이 단계 2에서 탈보호에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 합성하고, 트리플루오로아세트산을 디옥산 중의 4 N 염산으로 대체한다(수율 = 93%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (brs, 3H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.09 (m, 4H), 1.67 - 1.45 (m, 4H); LCMS: m/z = 168.13 (M+H)+
(1S,4S)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥산-1-아민 염산염(중간체 4)의 합성
트리플루오로아세테이트 염으로서 중간체 3a에 대해 기재된 유사한 절차를 따라 tert-부틸((1S,4S)-4-시아노시클로헥실)카르바메이트로부터합성하였다(PCT 국제출원공보 제WO 2009145719호와 같이 합성됨). (수율 = 51%). LCMS: m/z = 168.13 (M+H)+
에틸 1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(중간체 5)의 합성
단계-1: 에틸 1-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트:
2-(3-히드록시프로필)이소인돌린-1,3-디온(600 mg, 2.92 mmol)(Angewandte Chemie, International Edition, 57(1):292-295; 2018에서와 같이 합성함) 및 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트(451 mg, 3.22 mmol)를 20 mL THF에 용해시킨 다음, 트리페닐포스핀(997 mg, 3.80 mmol)을 첨가하였다. 디이소프로필 아조디카르복실레이트(0.853 ml, 4.39 mmol)를 적가하고, 첨가 후 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 물을 첨가하여 반응을 중지하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득한 후, 컬럼 상에서 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다(수율 = 400 mg, 42%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.77 - 7.74 (m, 2H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.33 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS: m/z = 328.3 (M+H)+
단계-2: 에틸 1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트:
단계 1에서 수득한 에틸 1-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트로부터 중간체 2의 단계 3에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. (수율 = 83%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.24 - 4.18 (m, 4H), 2.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS: m/z = 198.2 (M+H)+
메틸 2-(아미노메틸)니코틴산 염산염(중간체 6)의 합성
J. of Heterocyclic Chemistry, 1993, 30(2):473-476에 보고된 절차에 따라 메틸 2-시아노니코티네이트로부터 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.38 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 2H), 4.52 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H).
1-(3-아미노프로필)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온(중간체 7)의 합성
단계-1: 2-(3-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온:
4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄산(1 g, 4.29 mmol)(European Journal of Medicinal Chemistry, 158:184-200; 2018에서와 같이 합성함)을 50 mL DCM에 현탁시키고 DMF 몇 방울을 첨가하였다. 염화티오닐(0.47 ml, 6.43 mmol)을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 산 염화물이 완전히 형성될 때까지 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 휘발성 물질을 농축하고 끈적한 잔류물을 톨루엔과 공비하여 임의의 미량의 초과 염화티오닐을 제거하였다. 이어서, 조 산 염화물을 트리메틸실릴 아지드(4.55 ml, 34.3 mmol)에 용해시키고 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 냉각시키고 메탄올을 첨가하여 생성물을 백색 고체로서 침전시켰다(수율 = 400 mg, 34%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 14.33 (brs, 1H), 7.94 - 7.71 (m, 4H), 3.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.09 (m, 2H); LCMS: m/z = 274.2 (M+H)+
단계-2: 1-(3-아미노프로필)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온:
단계 1에서 수득한 2-(3-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온으로부터 중간체 2의 단계 3에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. (수율 = 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.89 - 3.83 (m, 2H), 2.68 - 2.63 (m, 2H), 1.89 - 1.82 (m, 2H).
3-(3-아미노프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(중간체 8)의 합성
단계-1: 4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시부탄이미드아미드의 합성:
4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)부탄니트릴(J. of Organometallic Chemistry, 620(1-2):94-105; 2001에서와 같이 합성함)(4.5 g, 21.01 mmol)을 50 mL EtOH 및 10 mL 물의 혼합물에 용해시켰다. 히드록실아민 염산염(3.65 g, 52.5 mmol) 및 K2CO3(4.35 g, 31.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 24시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 농축하고 컬럼으로 정제하였다(수율 = 600 mg, 12%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (s, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 4H), 5.36 (brs, 2H), 3.58 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 2H); LCMS: m/z = 248.33 (M+H)+
단계-2: 2-(3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온:
20 ml THF 중 4-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-N-히드록시부탄이미드아미드(520 mg, 2.10 mmol)의 용액에 CDI(443 mg, 2.73 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 휘발성 물질을 농축하고 잔류물을 에틸 아세테이트 내에 용해시키고 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 다음 단계를 위해 충분히 순수한 조 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.91 - 7.81 (m, 4H), 7.78 (brs, 1H), 3.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 1.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H); LCMS: m/z = 274.21 (M+H)+
단계-3: 3-(3-아미노프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온:
단계 2에서 수득한 2-(3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온으로부터 중간체 2의 단계 3에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. (수율 = 40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.83 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H).
2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)에탄-1-아민(중간체 9)의 합성
단계-1: 2-(2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온:
2-(2-브로모에틸)이소인돌린-1,3-디온(3 g, 11.81 mmol)(Org. Biomol. Chem., , 9(12):4498-4506; 2011), KI(0.39 g, 2.36 mmol) 및 K2CO3(3.26 g, 23.61 mmol)를 30 mL DMF 중 (1R,5S)-8-옥사-3-아자비사이클로[3.2.1]옥탄 염산염(1.77 g, 11.81 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 가열한 후, 물을 첨가하여 반응을 중지하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(수율 = 2.5 g, 74%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 3.79 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.71 - 2.54 (m, 4H), 2.41 - 2.23 (m, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 4H).; LCMS: m/z = 287.34 (M+H)+
단계-2: 2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)에탄-1-아민:
30 mL 에탄올 중 2-(2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)에틸)이소인돌린-1,3-디온(1.5 g, 5.24 mmol)의 용액에 히드라진(1.64 ml, 52.4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하였다. 침전된 백색 고체를 여과하고 에탄올로 세척하였다. 여액을 진공 하에 농축시키고 에틸 아세테이트 내에 재현탁시키고 다시 여과하여 미량의 프탈이미드 부산물을 제거하였다. 여액을 농축하여 점성의 황색 오일로서 생성물을 수득하였다(수율 = 0.82g, 73%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.37 - 4.18 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 2H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.41 (dd, J = 6.5, 5.2 Hz, 2H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 1.97 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H).; GCMS: m/z = 156.18 (M.+)
3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로판-1-아민(중간체 10)의 합성
단계-1: 2-(3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온: (1R,5S)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 및 2-(3-브로모프로필)이소인돌린-1,3-디온(Chem. Eur. J., 2014, 20(6):1530-1538)으로부터 중간체 9의 단계 1에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 6H).; LCMS: m/z = 301.34 (M+H)+
단계-2: 3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로판-1-아민: 단계 1에서 수득한 2-(3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온으로부터 중간체 9의 단계 2에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33 - 4.23 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.29 - 2.21 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 5H), 1.59 (p, J = 6.8 Hz, 2H).; GCMS: m/z = 170.22 (M.+)
4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)부탄-1-아민(중간체 11)의 합성
단계-1: 2-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)부틸)이소인돌린-1,3-디온: (1R,5S)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염 및 2-(4-브로모부틸)이소인돌린-1,3-디온(ACS Med. Chem. Lett., 2016, 7(3):245-249)으로부터 중간체 9의 단계 1에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 5.4, 3.1 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 2H), 4.39 - 4.21 (m, 2H), 3.72 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.43 - 2.21 (m, 3H), 2.00 - 1.80 (m, 3H), 1.74 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.59 (m, 4H), 1.58 - 1.40 (m, 2H).; LCMS: m/z = 315.40 (M+H)+
단계-2: 4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)부탄-1-아민: 단계 1에서 수득한 2-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)부틸)이소인돌린-1,3-디온으로부터 중간체 9의 단계 2에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.26 (dd, J = 4.6, 2.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 6H), 1.90 (dd, J = 9.3, 2.0 Hz, 4H), 1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.57 - 1.45 (m, 2H).; LCMS: m/z = 185.51 (M+H)+
3-(4-플루오로피페리딘-1-일)프로판-1-아민(중간체 12)의 합성
단계-1: 2-(3-(4-플루오로피페리딘-1-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온: 4-플루오로피페리딘 염산염 및 2-(3-브로모프로필)이소인돌린-1,3-디온으로부터 중간체 9의 단계 1에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 4.69 - 4.44 (m, 1H), 3.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63 - 2.48 (m, 2H), 2.43 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 1.89 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.81 - 1.70 (m, 4H). LCMS: m/z = 290.59 (M+H)+
단계-2: 3-(4-플루오로피페리딘-1-일)프로판-1-아민: 단계 1에서 수득한 2-(3-(4-플루오로피페리딘-1-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온으로부터 중간체 9의 단계 2에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.69 (dt, J = 50.5, 4.4 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.47 - 2.29 (m, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 4H), 1.73 - 1.59 (m, 4H). LCMS: m/z = 160.28 (M+H)+
(R)-3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로판-1-아민(중간체 13)의 합성
단계-1: (R)-2-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온: (R)-3-플루오로피롤리딘 염산염 및 2-(3-브로모프로필)이소인돌린-1,3-디온으로부터 중간체 9의 단계 1에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 3.78 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 - 2.64 (m, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.40 (td, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 2H), 1.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H).; LCMS: m/z = 277.2 (M+H)+
단계-2: (R)-3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로판-1-아민: 단계 1에서 수득한 (R)-2-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온으로부터 중간체 9의 단계 2에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.15 - 5.06 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 - 2.65 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.69 (dq, J = 8.1, 6.8 Hz, 2H).; LCMS: m/z = 147.3 (M+H)+
(S)-3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로판-1-아민(중간체 14)의 합성
단계-1: (S)-2-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온: (S)-3-플루오로피롤리딘 염산염 및 2-(3-브로모프로필)이소인돌린-1,3-디온으로부터 중간체 9의 단계 1에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 3.78 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.89 - 2.64 (m, 3H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.40 - 2.37 (m, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 2H), 1.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H).; LCMS: m/z = 277.2 (M+H)+
단계-2: (S)-3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로판-1-아민: 단계 1에서 수득한 (S)-2-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온으로부터 중간체 9의 단계 2에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.15 - 5.06 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.69 - 2.55 (m,1H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.69 - 1.65 (m, 2H).; LCMS: m/z = 147.3 (M+H)+
3-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)프로판-1-아민(중간체 15)의 합성
단계-1: 2-(3-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온: 4-(메틸술포닐)피페리딘 염산염 및 2-(3-브로모프로필)이소인돌린-1,3-디온으로부터 중간체 9의 단계 1에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.82 (m, 4H), 4.11 - 3.95 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 5H), 2.32 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.93 - 1.66 (m, 6H), 1.36 - 1.07 (m, 2H).; LCMS: m/z = 351.34 (M+H)+
단계-2: 3-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)프로판-1-아민: 단계 1에서 수득한 2-(3-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온으로부터 중간체 9의 단계 2에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.05 - 2.86 (m, 6H), 2.66 - 2.54 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.82 (m, 4H), 1.63 - 1.44 (m, 4H).; LCMS: m/z = 221.45 (M+H)+
3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로판-1-아민(중간체 16)의 합성
단계-1: 2-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온: 3,3-디플루오로피롤리딘 염산염 및 2-(3-브로모프로필)이소인돌린-1,3-디온으로부터 중간체 9의 단계 1에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.82 (m, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 3.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.16 (dq, J = 14.7, 7.2 Hz, 2H), 1.88 (p, J = 6.9 Hz, 2H).; LCMS: m/z = 295.21 (M+H)+
단계-2: 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로판-1-아민: 단계 1에서 수득한 2-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온으로부터 중간체 9의 단계 2에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.91 (t, J = 13.3 Hz, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 4H), 2.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 1.70 - 1.60 (m, 2H).
3-(3,3-디메틸모르폴리노)프로판-1-아민(중간체 17)의 합성
단계 1: 2-(3-(3,3-디메틸모르폴리노)프로필)이소인돌린-1,3-디온: 3,3-디메틸모르폴린(Eur. J. Org. Chem., 2011, 17:3156-3164) 및 2-(3-브로모프로필)이소인돌린-1,3-디온으로부터 중간체 9의 단계 1에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.80 (m, 2H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.57 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.01 (s, 6H).; LCMS: m/z = 303.1 (M+H)+
단계-2: 3-(3,3-디메틸모르폴리노)프로판-1-아민: 단계 1에서 수득한 2-(3-(3,3-디메틸모르폴리노)프로필)이소인돌린-1,3-디온으로부터 중간체 9의 단계 2에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.75 - 3.70 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.57 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.01 (s, 6H).; LCMS: m/z = 172.95 (M+H)+
에틸 (1S,3S)-3-아미노시클로부탄-1-카르복실레이트(중간체 18)의 합성
에틸 (1R,3R)-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실레이트로부터 WO2016/115090A1에 보고된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.17 - 4.08 (m, 2H), 3.47 - 3.29 (m, 1H), 2.67 (tdd, J = 9.4, 8.5, 7.1 Hz, 1H), 2.61 - 2.48 (m, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.29 - 1.24 (m, 4H).
에틸 (1R,3R)-3-아미노시클로부탄-1-카르복실레이트(중간체 19)의 합성
에틸 (1S,3S)-3-히드록시시클로부탄-1-카르복실레이트로부터 WO2016/115090A1에 보고된 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.58 (dtd, J = 7.9, 6.9, 5.8 Hz, 1H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.10 (tdd, J = 9.8, 6.9, 2.7 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
에틸 1-시아노시클로프로판-1-카르복실레이트(중간체 20)의 합성
단계-1: 에틸 1-시아노시클로프로판-1-카르복실레이트의 합성:
1,2-디브로모에탄(19.93 g, 106 mmol)을 DMF(30 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 에틸 2-시아노아세테이트(10 g, 88 mmol), K2CO3(61.1 g, 442 mmol)를 첨가하고 생성된 황색 슬러리를 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 취합한 유기 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 물질을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68 (dd, J = 3.8, 3.1 Hz, 2H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 에틸 1-(아미노메틸)시클로프로판-1-카르복실레이트의 합성:
에탄올(부피 50 ml) 중 에틸 1-시아노시클로프로판-1-카복실레이트(1.0 g, 7.19 mmol)의 용액에 알루미늄-니켈 촉매, 라니(Raney) 합금, 분말 Al-Ni 50/50(0.630 g, 7.19 mmol)(에탄올로 여러 번 세척함)을 첨가하고 파르(Parr) 진탕기에서 H2 압력(45 psi) 하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고 감압 하에 농축하여 조 생성물을 수득하고 그대로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.06 (dq, J = 12.1, 7.1 Hz, 2H), 3.37 - 3.26 (m, 2H), 1.18 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 1.09 (h, J = 4.0 Hz, 1H), 1.04 (q, J = 3.8 Hz, 1H), 0.98 - 0.91 (m, 1H), 0.81 (q, J = 3.8 Hz, 1H).; LCMS: m/z = 144.2 (M+H)+
메틸 2-(2-아미노에틸)니코티네이트 중염산염(중간체 21)의 합성
단계-1: 메틸 2-(브로모메틸)니코티네이트:
50 mL 사염화탄소 중 메틸 2-메틸니코티네이트(4.5 g, 29.8 mmol), NBS(6.36 g, 35.7 mmol), AIBN(0.49 g, 2.98 mmol)의 교반된 용액에 질소 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각되면, 반응 혼합물을 25 mL 물로 희석하고 수성층을 디클로로메탄(100 mL x 2)으로 추출하였다. 취합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 헥산 중 18~20% 에틸 아세테이트를 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 메틸 2-(브로모메틸)니코티네이트로서 수득하였다(수율 = 3.2 g, 47%). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.73 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
단계-2: 메틸 2-(시아노메틸)니코티네이트:
0~5℃로 냉각된 50 mL 아세토니트릴 중 메틸 2-(브로모메틸)니코티네이트(3.0 g, 13.04 mmol)의 교반된 용액에 TBAF(5.11 g, 19.56 mmol) 및 TMS-CN(2.59 g, 26.1 mmol)을 첨가하고 질소 하에 25~30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 25 mL 물로 희석하고 수성층을 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 취합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 헥산 중 20~40% 에틸 아세테이트를 사용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 원하는 메틸 2-(시아노메틸)니코티네이트로서 수득하였다(수율 = 1.6 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.78 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
단계-3: 메틸 2-(2-아미노에틸)니코티네이트 중염산염:
파르 진탕기 반응기에서, 메탄올:DCM(부피: 30ml, 비율: 3:1) 중 메틸 2-(시아노메틸)니코티네이트(0.50 g, 2.84 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(0.302 g, 0.284 mmol)를 첨가하고 HCl(0.35 ml, 4.26 mmol) 및 반응물을 수소 압력 50 psi 하의 파르 진탕기에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고 상기 셀라이트 층을 과량의 MeOH로 세척하였다. 여액은 감압 하에 농축하여 메틸 2-(2-아미노에틸)니코티네이트 염산염을 수득하였(수율 = 0.5 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 - 8.71 (m, 1H), 8.33 - 8.23 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 3.92 - 3.88 (m, 3H).
메틸 2-(3-아미노프로필)벤조에이트(중간체 22)의 합성
단계-1: 메틸 2-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)벤조에이트의 합성:
메틸 2-요오도벤조에이트(3.00 g, 11.45 mmol)를 20 mL DMF에 용해시키고 질소를 통과시켜 용액을 탈기하였다. 30 mL THF 중 2-(3-(9-보라비시클로[3.3.1]노네인-9-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온(3.54 g, 11.45 mmol)의 용액(Angewandte Chemie, International Edition, 46(40), 7671-7673; 2007에서와 같이 합성됨)을 여기에 첨가한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.66 g, 0.57 mmol) 및 15 mL 중 3M K2CO3의 탈기 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 후, 에틸 아세테이트로 희석하고 유기층을 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 조 생성물을 컬럼 상에서 정제하였다(수율 = 1.2 g, 32%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.75 - 7.71 (m, 2H), 7.42 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.10 - 1.96 (m, 2H).; LCMS: m/z = 323.84 (M+H)+
단계-2: 메틸 2-(3-아미노프로필)벤조에이트의 합성:
단계 1에서 수득한 메틸 2-(3-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)프로필)벤조에이트로부터 중간체 9의 단계 2에 기재된 유사한 절차에 따라 합성하였다(수율 = 150 mg, 84%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.28 - 7.24 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.78 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H).; GCMS: m/z = 193.14 (M).+
2-(3-(4-에톡시-4-옥시도-1,4-아자포스피네인-1-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온(중간체 23)의 합성
단계-1: 2-(3-(4-에톡시-4-옥시도-1,4-아자포스피네인-1-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온의 합성:
25 mL DMF 중 4-에톡시-1,4-아자포스피네인 4-옥사이드(1.50 g, 9.19 mmol)(WO 2008090570에 보고된 절차에 따라 제조됨)의 용액에 탄산칼륨(3.18 g, 22.98 mmol) 및 2-(3-브로모프로필)이소인돌린-1,3-디온(3.20 g, 11.95 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 완전한 변환 후, 반응 혼합물을 농축하여 DMF를 제거하고 DCM 중 0~5% 메탄올을 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(3-(4-에톡시-4-옥시도-1,4-아자포스피네인-1-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온을 수득하였다(수율 = 2.1 g, 65%). LCMS: 351.2 (M+H)+
단계-2: 1-(3-아미노프로필)-4-에톡시-1,4-아자포스피네인 4-옥사이드의 합성:
30 mL 에탄올 중 2-(3-(4-에톡시-4-옥시도-1,4-아자포스피네인-1-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온(2.100 g, 5.99 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (1.78 ml, 36.0 mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 수득한 고체를 부흐너 깔때기를 통해 여과하고 여액을 농축하여 1-(3-아미노프로필)-4-에톡시-1,4-아자포스피네인 4-옥사이드를 수득하였다(1.1 g, 4.99 mmol, 83% 수율). LCMS: m/z = 221.4 (M+H)+
실시예 1: (1S,4S)-4-((E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 1)
(E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실산(중간체 1)(0.25 g, 0.33 mmol) 및 메틸 (1s,4s)-4-아미노시클로헥산-1-카복실레이트 염산염(0.08 g, 0.42 mmol)을 10 mL DMF에 용해시켰다. TBTU(0.17 g, 0.53 mmol)에 이어서 디이소프로필에틸아민(0.35 ml, 2.00 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, DMF를 감압하에 농축하고 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 조 생성물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: m/z = 889.19 (M+H)+
그런 다음, 메틸 에스테르(0.12 g, 0.14 mmol)를 THF-MeOH-H2O(2:2:1)의 혼합물 25 mL에 용해시킨 후 LiOH(34 mg, 0.81 mmol)를 첨가함으로써 에스테르 가수분해를 실시하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 휘발성 물질을 농축시킨 후, 2N HCl을 첨가하여 생성물 산을 침전시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 역상 분취용 크로마토그래피로 정제하여 최종 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. (수율 = 30 mg, 25%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8.29 - 8.16 (m, 2H), 8.01 (brs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (brs, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.50 - 5.46 (m, 2H), 4.88 (brs, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.48 - 4.37 (m, 4H), 4.21 - 4.00 (m, 1H), 3.94 - 3.81 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 8H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 4H), 1.26 (m, 6H).; LCMS: m/z = 875.06 (M+H)+; HPLC Purity: 98.19%
실시예 2: (1R,4R)-4-((E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산 나트륨염(화합물 2)
실시예 1의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 메틸 (1R,4R)-4-아미노시클로헥산-1-카르복실레이트 염산염으로부터 합성하였다.
대안적으로, 커플링을 또한 하기에 언급된 절차에 따라 상이한 커플링제를 사용하여 실시하였다.
(E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실산(중간체 1)(19 g, 25.3 mmol) 및 메틸 (1R,4R)-4-아미노시클로헥산-1-카복실레이트 염산염(6.38 g, 32.9 mmol)을 150 mL DMSO에 용해시켰다. HOBt(11.64 g, 76 mmol) 및 EDC(19.43 g, 101 mmol)를 혼합물에 첨가한 다음, DIPEA(31.0 ml, 177 mmol)를 첨가하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 모니터링되는 바와 같이 반응을 완료한 후, 혼합물을 교반하면서 물에 부어서 조 생성물을 고체로서 침전시키고, 아세토니트릴에 이어서 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 조 생성물을 컬럼 정제하여 극성 불순물을 제거한 후 1L의 THF-MeOH(1:1)에 현탁시키고 70℃로 1시간 동안 가열한 후 용매 처리하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 고체를 여과하여 정제된 생성물을 수득하였다(수율 = 15g, 67%).
그런 다음, 메틸 에스테르(15 g, 16.87 mmol)를 THF-MeOH-H2O(2:2:1)의 혼합물 325 mL에 용해시킨 후 LiOH(5.67 g, 135 mmol)를 첨가함으로써 에스테르 가수분해를 실시하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 휘발성 물질을 농축시킨 후, 2N HCl을 첨가하여 생성물 산을 침전시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 최종 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. (수율 = 13 g, 88%).
그런 다음, 산(11.7 g, 13.37 mmol)을 메탄올 300 mL에 현탁시키고 물 60 mL에 용해된 중탄산나트륨(1.11 g, 13.24 mmol)을 첨가하여 나트륨 염으로 변환시켰다. 불균질한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 그 시간까지 현탁액을 유백색 용액으로 제거하였다. 휘발성 물질을 농축하고 잔류물을 동결건조하여 표제 화합물의 나트륨 염을 수득하였다(수율 = 11 g, 92%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (brs, 1H), 7.94 (brs, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.28 (brs, 1H), 6.48 (s, 2H), 5.56 - 5.38 (m, 2H), 4.88 (brs, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.43 - 4.36 (m, 4H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 2.31 - 2.24 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 2.05 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 4H), 1.43 - 1.32 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 6H); LCMS: m/z = 875.18 (M+H)+; HPLC Purity: 99.02%
실시예 3: (E)-N-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 나트륨염(화합물 3)
(E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실산(중간체 1)(0.35 g, 0.47 mmol) 및 3-(1H-테트라졸-5-일)프로판-1-아민(Synth. Commun., 2000, 30(9), 1587-1591에서와 같이 합성됨)(0.16 g, 1.35 mmol)을 10 mL DMF에 용해시켰다. TBTU(0.22 g, 0.7 mmol)에 이어서 디이소프로필에틸아민(0.33 ml, 1.86 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, DMF를 감압하에 농축하고 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 조 생성물을 역상 분취용 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 그런 다음, 분리된 화합물을 실시예 2에 개략된 바와 같이 이의 나트륨 염으로 변환시켰다(수율 = 72 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.87 (brs, 1H), 9.04 (brs, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.63 - 7.48 (m, 2H), 7.36 (brs, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.58 - 5.34 (m, 2H), 4.89 (brs, 4H), 4.57 - 4.50 (m, 6H), 4.46 - 4.39 (m, 2H), 3.42 - 3.38 (m, 2H), 2.75 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.26 (t, J = 6.5 Hz, 6H); LCMS: m/z = 858.93 (M+H)+; HPLC Purity: 99.74%
실시예 4: (E)-N-(2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 4)
(E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실산(중간체 1)(0.35 g, 0.47 mmol) 및 2-(1H-테트라졸-5-일)에탄-1-아민(0.16 g, 1.4 mmol)(중간체 2)을 10 mL DMF에 용해시켰다. TBTU(0.22 g, 0.7 mmol)에 이어서 디이소프로필에틸아민(0.33 ml, 1.86 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, DMF를 감압하에 농축하고 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 조 생성물을 역상 분취용 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 = 35 mg, 9%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.90 (brs, 2H), 8.67 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.88 (s, 4H), 4.53 (m, 4H), 4.42 (q, J = 6.0 Hz, 4H), 3.65 (q, J = 6.7 Hz, 3H), 3.17 - 3.14 (m, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.29 - 1.23 (m, 6H); LCMS: m/z = 845.05 (M+H)+; HPLC Purity: 99.78%
실시예-5: (E)-2-(2-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)에틸)벤조산 나트륨염(화합물 5)
(E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실산(중간체 1)(4.2 g, 5.60 mmol) 및 메틸 2-(2-아미노에틸)벤조에이트 염산염(Angewandte Chemie, International Edition, 56(43), 13351-13355; 2017에 보고된 바와 같이 합성됨)(1.81 g, 8.40 mmol)을 20 mL DMF에 용해시켰다. TBTU(5.40 g, 16.80 mmol)에 이어서 디이소프로필에틸아민(3.91 ml, 22.41 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, DMF를 감압하에 농축하고 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 조 생성물을 역상 분취용 크로마토그래피로 정제하여 메틸 에스테르 중간체를 수득하였다(수율 = 1.1 g, 22%). LCMS: m/z = 911.06 (M+H)+
그런 다음, 메틸 에스테르(1.05 g, 1.15 mmol)를 THF-MeOH-H2O(3:3:1)의 혼합물 45 mL에 용해시킨 후 LiOH(0.193 g, 8.07 mmol)를 첨가함으로써 에스테르 가수분해를 실시하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 휘발성 물질을 농축시킨 후, 2N HCl을 첨가하여 생성물 산을 침전시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 최종 생성물을 백색 고체(0.99 g, 96%)로서 수득하고 실시예 2에 개략된 절차에 따라 이의 나트륨 염으로 변환시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.81 (brs, 2H), 11.45 (brs, 1H), 8.32 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 3H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.31 (brs, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 6.53 (s, 2H), 5.50 (brs, 2H), 4.87 (brs, 4H), 4.56 - 4.42 (m, 8H), 3.49 - 3.43 (m, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 2H), 2.36 - 2.33 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.7 Hz, 6H); LCMS: m/z = 897.06 (M+H)+; HPLC Purity: 99.04%
실시예-6: (E)-N-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 나트륨염(화합물 6)
실시예-1의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 (1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)사이클로헥산-1-아민 트리플루오로아세테이트(중간체 3a)로부터 합성하고 실시예 2에 개략된 절차에 따라 이의 나트륨 염으로 변환시켰다. (수율 = 60 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.89 (brs, 2H), 8.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.39 (brs, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.89 (s, 4H), 4.53 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 4.44 (d, J = 5.3 Hz, 4H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 2.98 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 3H), 2.08 (s, 6H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.70 - 1.52 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H). ).; LCMS: m/z = 899.9 (M+H)+; HPLC Purity: 99.22%
실시예-7: (E)-N-((1S,4S)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 7)
실시예-1의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 (1S,4S)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥산-1-아민 트리플루오로아세테이트(중간체 4)로부터 합성하였다. (수율 = 15 mg, 8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.88 (brs, 2H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 (brs, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.47 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.88 (s, 4H), 4.52 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 4.41 (dt, J = 11.5, 5.5 Hz, 4H), 4.05 - 3.88 (m, 1H), 3.06 - 2.91 (m, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 2.08 (s, 6H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.69 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 6H); LCMS: m/z = 899.19 (M+H)+; HPLC Purity: 98.38%
실시예-8: (E)-1-(3-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 나트륨염(화합물 8)
실시예-1의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 에틸 1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(중간체 5)로부터 합성하고 실시예 2에 개략된 절차에 따라 이의 나트륨 염으로 변환시켰다. (수율 = 650 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.85 (brs, 2H), 8.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.50 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.89 (s, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.43 (q, J = 4.9 Hz, 4H), 4.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H).; LCMS: m/z = 901.19 (M+H)+; HPLC Purity: 99.36%
실시예-9: (E)-2-((4-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복스아미도)메틸)니코틴산(화합물 9)
실시예-1의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 메틸 2-(아미노메틸)니코티네이트 중염산염(중간체 6)으로부터 합성하였다(수율 = 12 mg, 5.2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.91 (s, 2H), 9.04 (s, 1H), 8.68 - 8.61 (m, 1H), 8.21 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 6.55 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.92 (d, J = 18.5 Hz, 6H), 4.54 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 4.44 (s, 4H), 2.33 - 2.28 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.28 - 1.20 (m, 6H). LCMS: m/z = 883.93 (M+H)+; HPLC Purity: 99.04%
실시예-10: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 10)
실시예-1의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 1-(3-아미노프로필)-1,4-디히드로-5H-테트라졸-5-온(중간체 7)으로부터 합성하였다(수율 = 16 mg, 8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.90 (brs, 2H), 8.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.54 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (brs, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.89 (s, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.43 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H).; LCMS: m/z = 875.06 (M+H)+; HPLC Purity: 99.70%
실시예-11: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 11)
실시예-1의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 3-(3-아미노프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온(중간체 8)으로부터 합성하였다(수율 = 20 mg, 7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.90 (brs, 2H), 8.63 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (brs, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.89 (s, 4H), 4.54 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 4.44 (brs, 4H), 3.38 - 3.31 (m, 2H), 2.56 - 2.53 (m, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.87 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H).; LCMS: m/z = 875.06 (M+H)+ ; HPLC Purity: 97.09%
실시예 12: (8S,E)-N4-((1R,4S)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 나트륨염(화합물 12)
단계 1: 에틸 4-클로로-3-(3-히드록시-2-(메톡시메톡시)프로폭시)-5-니트로벤조에이트의 합성
및
THF(400 ml) 중 에틸 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조에이트(50 g, 204 mmol), 2-(메톡시메톡시)프로판-1,3-디올(55.4 g, 407 mmol), 트리페닐포스핀(107 g, 407 mmol)의 냉각된 용액에 DIAD(79 ml, 407 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 TLC로 모니터링하고 완료 후 감압 하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 거울상이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 또한, 거울상이성질체는 키랄 칼럼(Chiral Pak) IG 30X250 mm 5μ를 사용하여 키랄 분취용 HPLC로 피크 1(RT: 6.47) 및 피크 2(RT: 7.22)로서 분리하였다.
피크 1: 에틸 4-클로로-3-(3-히드록시-2-(메톡시메톡시)프로폭시)-5-니트로벤조에이트(거울상이성질체 1, 15.5 gm, 36.9%)
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 12.0, 3.7 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS: m/z 362 [M+H]+
피크 2: 에틸 4-클로로-3-(3-히드록시-2-(메톡시메톡시)프로폭시)-5-니트로벤조에이트(거울상이성질체 2, 12.6 gm, 29.5%)
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.90 - 4.82 (m, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.14 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 12.0, 3.7 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).; LCMS: m/z 362 [M+H]+
단계 2: tert-부틸 4-클로로-3-(3-(2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-3-니트로페녹시)-2-(메톡시메톡시)프로폭시)-5-니트로벤조에이트의 합성
THF(200 ml) 중 터트-부틸 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조에이트(7.52 g, 27.5 mmol), 에틸 4-클로로-3-(3-히드록시-2-(메톡시메톡시)프로폭시)-5-니트로벤조에이트(단계 1의 거울상이성질체 1, 10.0 g, 27.5 mmol), 트리페닐포스핀(10.82 g, 41.2 mmol)의 냉각된 용액에 DIAD(10.69 ml, 55.0 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고 완료 후 감압 하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(8.89 gm, 수율: 70.2%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.58 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 2H), 4.43 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H), 1.57 (s, 9H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: tert-부틸 (S)-4-클로로-3-(3-(2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-3-니트로페녹시)-2-히드록시프로폭시)-5-니트로벤조에이트의 합성
디클로로에탄(200 ml) 중 터트-부틸-4-클로로-3-(3-(2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-3-니트로페녹시)-2-(메톡시메톡시)프로폭시)-5-니트로벤조에이트(단계 2, 12 g, 19.37 mmol), 사브롬화 탄소(1.285 g, 3.87 mmol), 트리페닐 포스핀(1.016 g, 3.87 mmol)의 냉각된 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고 완료 후 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(7.99 gm, 수율: 72.4%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 6H), 1.63 (s, 9H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
터트-부틸 (S)-4-클로로-3-(3-(2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-3-니트로페녹시)-2-히드록시프로폭시)-5-니트로벤조에이트의 절대 입체화학을 (S)-옥시란-2-일메탄올로부터의 합성을 통해 확인:
tert-부틸 (S)-4-클로로-3-(3-(2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-3-니트로페녹시)-2-히드록시프로폭시)-5-니트로벤조에이트의 합성
THF(150 ml) 중 에틸 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조에이트(2.0 g, 8.14 mmol), (S)-옥시란-2-일메탄올(0.603 g, 8.14 mmol), 트리페닐포스핀(4.27 g, 16.29 mmol)의 냉각된 용액에 DIAD(3.17 ml, 16.29 mmol)를 적가하고, 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고 완료 후 농축하여 조 물질을 수득하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 (R)-4-클로로-3-니트로-5-(옥시란-2-일메톡시)벤조에이트를 수득하였다(1.4 gm, 수율: 57%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 11.2, 2.6 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 2.99 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 4.8, 2.6 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
IPA 100 ml 중 터트-부틸 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조에이트(1.524 g, 5.57 mmol), 에틸(R)-4-클로로-3-니트로-5-(옥시란-2-일메톡시)벤조에이트(1.4 g, 4.64 mmol), 2,6-루티딘(1.622 ml, 13.92 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고 완료 후 감압 하에 농축하여 조 물질을 수윽하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 (S)-4-클로로-3-(3-(2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-3-니트로페녹시)-2-히드록시프로폭시)-5-니트로벤조에이트를 수득하였다(2.2 gm, 수율: 75%).
단계 3 생성물의 절대 입체화학을 상기 생성물(터트-부틸 (S)-4-클로로-3-(3-(2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-3-니트로페녹시)-2-히드록시프로폭시)-5-니트로벤조에이트)로 키랄 HPLC를 실시하여 확인하였고, 두 생성물에 대하여 키랄 HPLC(Chiral Pak IG 30X250 mm 5μ)에서 RT는 모두 동일했지만(RT: 9.99), 이의 (R)거울상이성질체의 RT는 11.13이었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 6H), 1.63 (s, 9H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 4: tert-부틸 (S)-4-클로로-3-(3-(2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-3-니트로페녹시)-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)프로폭시)-5-니트로벤조에이트의 합성
디클로로메탄(100 ml) 중 터트-부틸 (S)-4-클로로-3-(3-(2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-3-니트로페녹시)-2-히드록시프로폭시)-5-니트로벤조에이트(단계 3, 8.0 g, 13.90 mmol), 2,6-루티딘(5.96 g, 55.6 mmol)의 냉각된 용액에 트리플산 무수물(7.85 g, 27.8 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고 완료 후 디클로로메탄으로 희석하고 1N HCl로 중지하고 두 층을 분리하고 유기층을 물로 세척하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(9.8 gm, 수율: 98%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.63 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 5: tert-부틸 3-((2R)-2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-(2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-3-니트로페녹시)프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤조에이트의 합성
THF(100 ml) 중 (1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염(4.15 g, 27.7 mmol)의 냉각된 용액에 트리에틸 아민(7.72 ml, 55.4 mmol)을 첨가하고 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 터트-부틸 (S)-4-클로로-3-(3-(2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-3)-니트로페녹시)-2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)프로폭시)-5-니트로벤조에이트(단계 4, 9.8 g, 13.85 mmol)를 첨가하고 동일한 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고 완료 후 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(6.5 gm, 수율: 70.6%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.61 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.40-3.20 (m, 3H), 2.06 (s, 4H), 1.62 (s, 9H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS: m/z 669.97[M+H]+
단계 6: 3-(tert-부틸) 11-에틸 (7R,E)-1,13-디아미노-7-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트의 합성
밀봉된 튜브 내 에탄올(80 ml) 중 터트-부틸 3-((2R)-2-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-3-(2-클로로-5-(에톡시카르보닐)-3-니트로페녹시)프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤조에이트(단계 5, 6.5 g, 9.69 mmol)의 용액에 (E)-부트-2-엔-1,4-디아민 중염산염(2.159 g, 13.57 mmol) 및 DIPEA(13.55 ml, 78 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 105℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고 완료 후 실온으로 냉각하고 수득한 고체를 여과하고 건조하여 조 물질을 원하는 생성물로서 수득하였다(5.96 gm, 수율: 89.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 5.63 (s, 2H), 4.37 (q, J = 6.1, 5.5 Hz, 4H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 5H), 4.18 (s, 1H), 4.06 (m, 2H), 3.77 (dd, J = 9.8, 5.5 Hz, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 1.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LCMS: m/z 684.27[M+H]+
단계 7: 3-(tert-부틸) 11-에틸 (7R,E)-1,13-디아미노-7-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트의 합성
THF(75 ml) 및 에탄올(75 ml) 중 3-(터트-부틸) 11-에틸(7R,E)-1,13-디아미노-7-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트(단계 6, 6.0 g, 8.78 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 디티온산 나트륨(15.28 g, 88 mmol)(물 50 ml 중 용액)을 첨가하였다. 수산화암모늄(27.3 ml, 176 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 고체를 여과하고 유기 용매를 진공 하에 모액으로부터 제거하였다. 물(20 ml)을 첨가하고 에틸 아세테이트 중 10% 메탄올로 추출하였다(3회). 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 고체를 에테르로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(5.1 gm, 수율: 93.2%).
LCMS: m/z 624.09 [M+H]+
단계 8: 12-(tert-부틸) 4-에틸 (8R,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실레이트의 합성
DMF(부피: 50 ml) 중 3-(터트-부틸) 11-에틸 (7R,E)-1,13-디아미노-7-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트의 교반된 용액에 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 이소티오시아네이트(2.87 g, 14.72 mmol)를 0℃에서 첨가하고 30분 동안 교반한 후 EDC(6.27 g, 32.7 mmol) 및 트리에틸아민(9.12 ml, 65.4 mmol)을 0℃에서 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 물을 첨가하고 고체를 여과하고 건조하여 조 물질을 수득하였고, 이를 용리액으로서 디클로로메탄 중 메탄올을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(4.0 gm, 수율: 52.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.92 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 4.95 (m, 2H), 4.87 - 4.75 (m, 2H), 4.63 - 4.55 (m, 2H), 4.49 (d, J = 6.7 Hz, 4H), 4.37 - 4.30 (m, 4H), 3.97 (m, 2H), 3.70 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.30 (s, 6H), 1.82 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.24 (m, 6H).
LCMS: m/z 946.32 [M+H]+
단계 9: (8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-(에톡시카르보닐)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복실산의 합성
DCM(40 ml) 중 12-(터트-부틸) 4-에틸 (8R,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실레이트(단계 8, 4.0 g, 4.23 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(13.03 ml, 169 mmol)을 25℃에서 첨가하고 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 감압 하에 농축하고 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켜 조 물질을 수득하였고 추가 변환을 진행하였다(3.75 gm, 수율: 99%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.00 (s, 2H), 10.40-10.25 (br s, 1H), 7.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.53 (s, 2H), 5.02 - 4.92 (m, 4H), 4.88-4.76 (m, 2H), 4.51 (q, J = 7.6 Hz, 6H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 4.28 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.69-3.61 (m, 1H), 2.38-2.29 (m, 2H), 2.18 (q, J = 7.5, 7.0 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
LCMS: m/z 890.06 [M+H]+
단계 10: 에틸 (8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실레이트의 합성
(8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-4-(에톡시카르보닐)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복실산을 DMF(10 ml)에 용해시키고, TBTU(1.764 g, 5.48 mmol) 및 DIPEA(3.68 ml, 21.07 mmol)를 첨가하였다. 염화암모늄(7.89 g, 147 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축한 다음, 물을 첨가하고 수득한 고체를 여과하고 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다(3.70 gm, 수율: 98%).
LCMS: m/z 889.06 [M+H]+
단계 11: (8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실산의 합성
에탄올(40 ml) 및 THF(:40 ml) 중 에틸 (8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실레이트(단계 10, 3.70 g, 4.16 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 물(10 ml) 중 수산화리튬 수화물(1.746 g, 41.6 mmol) 용액을 첨가하고 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하고, 반응물을 감압 하에 농축하고 물을 첨가하고 1N HCl을 사용하여 pH를 산성으로 조절하고 고체 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(3.4 gm, 수율: 94.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.20 - 12.81 (m, 2H), 11.73 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (m, 3H), 7.45 (s, 1H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 6.53 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 5.12 - 4.77 (m, 6H), 4.50 (m, 7H), 4.41 - 4.26 (m, 2H), 3.85 - 3.55 (m, 5H), 2.33 (s, 1H), 2.15 (s, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.81 - 1.72 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
LCMS: m/z 861.05 [M+H]+
단계 12: (8S,E)-N4-((1R,4S)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 나트륨염의 합성(화합물 12)
(8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실산을 DMSO(10 ml), EDC(401 mg, 2.091 mmol) 및 DIPEA(0.609 ml, 3.48 mmol)에 용해시키고, (1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥산-1-아민 염산염(중간체 3b)(284 mg, 1.394 mmol)을 첨가하였다. HOBT(320 mg, 2.091 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하여 DIPEA를 제거한 다음, 물을 첨가하고 수득한 고체를 여과하고 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다. 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. 그런 다음, 분리된 생성물을 실시예 2에 개략된 바와 같이 이의 나트륨 염으로 변환시켰다(0.14 gm, 수율: 19.8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.87 (s, 2H), 8.27 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.99 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 4.80 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.50 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 3.94 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.69 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.54 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.97 (m, 5H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 (m, 5H), 1.25 (m, 6H); LCMS: m/z 1010.21 [M+H]+; HPLC Purity: 99.89%
실시예 13: (8R,E)-N4-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 나트륨염(화합물 13)
실시예 12의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 실시예 12의 단계 1 생성물(거울상이성질체) 및 (1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥산-1-아민 염산염(중간체 3b)으로부터 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.87 (s, 2H), 8.27 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.99 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 4.80 (m, 2H), 4.62 (m, 2H), 4.50 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 3.94 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.69 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.54 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.97 (m, 5H), 1.82 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.60 (m, 5H), 1.25 (m, 6H); LCMS: m/z 1010.21 [M+H]+; HPLC Purity: 99.81%
실시예 14: (1S,4R)-4-((8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산 나트륨염(화합물 14)
단계 1: 메틸 (1S,4R)-4-((8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실레이트의 합성
(8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실산(실시예 12의 단계 11 생성물, 600 mg, 0.697 mmol)을 DMSO(10 ml), EDC(401 mg, 2.091 mmol) 및 DIPEA(0.609 ml, 3.48 mmol)에 용해시키고, 메틸 (1R,4R)-4-아미노시클로헥산-1-카르복실레이트 염산염(284 mg, 1.394 mmol)을 첨가하였다. HOBT(320 mg, 2.091 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하여 DIPEA를 제거한 다음, 물을 첨가하고, 수득한 고체를 여과하고 건조하여 조 물질을 수득하고 이를 역상 분취용 HPLC로 정제하여 원하는 화합물을 수득하였다(0.23 gm, 수율: 49.4%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.86 (bs, 2H), 8.21 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.49 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.40 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.99 (m, 2H), 4.79 (m, 2H), 4.60 (dt, J = 9.8, 4.4 Hz, 2H), 4.50 (m, 4H), 3.94 (m, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 3.69 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.61 (m, 5H), 3.53 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.93 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.04 (s, 6H), 1.99-1.90 (m, 6H), 1.81 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.51 - 1.36 (m, 4H), 1.25 (m, 6H); LCMS: m/z 1000.21 [M+H]+
단계 2: (1S,4R)-4-((8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산 나트륨염(화합물 14)
메틸 (1S,4R)-4-((8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd :8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실레이트(단계 1, 210 mg, 0.210 mmol)를 THF(10 ml), 메탄올(10 ml) 및 물(5 ml)에 용해시켰다. 수산화리튬 수화물(88 mg, 2.100 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 다음, 물을 첨가하고, 묽은 HCl로 중화시키고, 고체를 여과한 다음, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 그런 다음, 분리된 산을 실시예 2에 개략된 바와 같이 이의 나트륨 염으로 변환시켰다(0.15 gm, 수율: 72.4%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (s, 2H), 12.11 (s, 1H), 11.3 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.99 (m, 4H), 4.81 (m, 2H), 4.50 (m, 6H), 4.25 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.69-3.51 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.25 (m, 6H); LCMS: m/z 986.21 [M+H]+; HPLC Purity: 99.80%
실시예 15: (1R,4R)-4-((8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산 나트륨염(화합물 15)
실시예 12 & 14의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 실시예 12의 단계 1 생성물(거울상이성질체 2) 및 메틸 (1R,4R)-4-아미노시클로헥산-1-카르복실레이트 염산염으로부터 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.94 (s, 2H), 12.11 (s, 1H), 11.3 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 4H), 7.46 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 4.99 (m, 4H), 4.81 (m, 2H), 4.50 (m, 6H), 4.25 (m, 1H), 3.78 (m, 2H), 3.69-3.51 (m, 2H), 2.99-2.89 (m, 1H), 2.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (m, 4H), 1.97 (s, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.25 (m, 6H); LCMS: m/z 986.21 [M+H]+; HPLC Purity: 99.75%
실시예 16: (8S,E)-N4-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 나트륨염(화합물 16)
실시예 12의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 실시예 12의 단계 11의 생성물 및 3-(1H-테트라졸-5-일)프로판-1-아민으로부터 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.88 (s, 2H), 8.57 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.99 (m, 2H), 4.85 - 4.75 (m, 2H), 4.60 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.94 (m, 2H), 3.68 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.98 (dd, J = 15.1, 7.7 Hz, 4H), 1.81 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H); LCMS: m/z 970.33 [M+H]+; HPLC Purity: 99.61%
실시예 17: (8R,E)-N4-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 나트륨염(화합물 17)
실시예 12의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 실시예 12(거울상이성질체 2)의 단계 1의 생성물 및 3-(1H-테트라졸-5-일)프로판-1-아민으로부터 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.88 (s, 2H), 8.57 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.99 (m, 2H), 4.85 - 4.75 (m, 2H), 4.60 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.94 (m, 2H), 3.68 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.57 - 3.49 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 1.98 (dd, J = 15.1, 7.7 Hz, 4H), 1.81 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H); LCMS: m/z 970.33 [M+H]+; HPLC Purity: 99.90%
실시예 18: 1-(3-((8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 나트륨염(화합물 18)
실시예 12 & 14의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 실시예 12의 단계 11 생성물(거울상이성질체 1) 및 에틸 1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트로부터 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (bs, 2H), 12.32 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.11 - 4.75 (m, 6H), 4.50 (m, 6H), 4.23 (m, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.74 - 3.49 (m, 3H), 3.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.22 - 1.75 (m, 11H), 1.24 (m, 6H); LCMS: m/z 1012.21 [M+H]+; HPLC Purity: 98.43%
실시예 19: 1-(3-((8R,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산 나트륨염(화합물 19)
실시예 12 & 14의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 실시예 12의 단계 1 생성물(거울상이성질체 2) 및 에틸 1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트로부터 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.96 (bs, 2H), 12.32 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.47 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.11 - 4.75 (m, 6H), 4.50 (m, 6H), 4.23 (m, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.74 - 3.49 (m, 3H), 3.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.94 (m, 1H), 2.30 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.22 - 1.75 (m, 11H), 1.24 (m, 6H); LCMS: m/z 1012.21 [M+H]+; HPLC Purity: 99.78%
실시예 20: (1R,4R)-4-((E)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 20)
단계-1: 디에틸 2-((1R,5S)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)말론산
클로로포름(50 ml) 중 디에틸 2-브로모말로네이트(5.0 g, 20.91 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄 염산염(4.69 g, 31.4 mmol) 및 TEA(14.58 ml, 105 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC를 사용하여 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중 15~20% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비 플래시로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(3.5 g, 61.7% 수율).
LCMS (ESI): m/z 272.08 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.20 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 4.15 (m, 4H), 2.70 (dd, J = 11.0, 2.1 Hz, 2H), 2.61 (dt, J = 10.8, 1.3 Hz, 2H), 1.92 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계-2: 2-((1R,5S)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로판-1,3-디올
THF(20 ml) 중 디에틸 2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)말로네이트(3.50 g, 12.90 mmol)를 THF(20 ml) 중 리튬 알루미늄 수소화물(2.448 g, 64.5 mmol) 용액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 25 ml 및 포화 NaCl 수용액을 적가하여 중지시켰다. 수득한 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여액을 농축하여 조 생성물을 수득하였고, 이를 디클로로메탄 중 10% 메탄올을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다(1.5 g, 62.1% 수율).
LCMS (ESI): m/z 188.14 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.16 (dq, J = 4.5, 2.2 Hz, 2H), 3.44 (qd, J = 10.9, 6.1 Hz, 4H), 2.69 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 2H), 2.44 (dt, J = 11.2, 1.3 Hz, 2H), 2.36 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 2H).
단계 3: 디에틸 5,5'-((2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로)-3-니트로벤조에이트)
에틸 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조에이트(514 g, 2094 mmol), 2-((1R,5S)-8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로판-1,3-디올(196 g, 1047 mmol) 및 트리페닐포스핀(1098 g, 4187 mmol)을 6 L의 THF에 용해시키고 DIAD(0.814 L, 4187 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하고, 완료 후 반응 혼합물을 농축하여 조 물질을 수득하였다. 상기 조 물질을 에틸 아세테이트에 현탁시키고 -78℃에서 30분 동안 교반한 후 침전된 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로 분쇄하고 -78℃에서 30분 동안 교반한 후 침전된 순수 생성물을 여과하고 차가운 에탄올로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 수득하였다(수율: 400 g, 60%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.57 - 4.46 (m, 4H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.20 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.80 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 642.3 (M+H)+
단계 4: 디에틸 (E)-7-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,13-디니트로-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트
10 리터 오토클레이브에서 에탄올(3700 ml) 및 THF(500 mL)의 용매 혼합물 중 디에틸 5,5'-((2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트(단계 3, 400 g, 623 mmol)의 용액에 (E)-부트-2-엔-1,4-디아민 중염산염(139 g, 872 mmol) 및 DIPEA(1087 ml, 6226 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 수득한 고체를 여과하고 건조하여 생성물을 적색 고체로서 수득하였다(수율: 360 g, 88%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 8.26 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.66 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.40 (dd, J = 9.8, 5.0 Hz, 2H), 4.34 - 4.24 (m, 8H), 4.05 (dd, J = 15.5, 6.7 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 9.8, 6.0 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 10.9, 2.1 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 656.10 (M+H)+
단계 5: 디에틸 (E)-1,13-디아미노-7-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트
THF(1500 ml) 및 에탄올(500 ml) 중 디에틸 (E)-7-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,13-디니트로-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트의 교반된 현탁액에 0℃에서 디티온산 나트륨(531 g, 3050 mmol)(물 750 ml 중 용액)을 첨가하였다. 수산화암모늄(713 ml, 4576 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 고체를 여과하고 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 DCM(4x250 ml)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 고체를 에테르로 세척하여 조 디아민을 수득하여 다음 단계에서 그대로 사용하였다(수율: 167 g, 92%).
LCMS (ESI): m/z 596.4 (M+H)+
단계 6: 디에틸 (E)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실레이트의 합성
DMF(1200 ml) 중 디에틸 (E)-1,13-디아미노-7-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트(단계 5, 143 g, 240 mmol)의 교반된 용액에 DMF 100 ml 중 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 이소티오시아네이트(89 g, 456 mmol)를 0℃에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. EDC(138 g, 720 mmol) 및 TEA(201 ml, 1440 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후 혼합물은 감압 하에 농축하고 물을 첨가하고 수득한 고체를 여과하고 건조하여 조 물질을 수득하였다. 그런 다음, 이를 헥산 중 50% EA로 세척하여 비극성 불순물을 제거한 다음 아세토니트릴 중 10% THF로 극성 불순물을 제거하여 순수한 생성물을 수득하였다(수율: 100 g, 45%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.93 (s, 2H), 7.84 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.68 - 7.49 (m, 2H), 6.53 (s, 2H), 5.44 (brs, 2H), 4.87 (brs, 4H), 4.61 - 4.48 (m, 10H), 4.41 - 4.23 (m, 4H), 3.04 (s, 1H), 2.87 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.67 (m, 4H), 1.99 (s, 6H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) : m/z 917.94 (M+H)+
단계 7: (E)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실산
메탄올(1000 ml) 및 THF(1000 ml)의 용매 혼합물 중 디에틸 (E)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실레이트(단계 6, 100 g, 109 mmol)의 교반된 용액에 300 mL H2O에 용해시켜 수산화리튬 일수화물(36.6 g, 871 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 LCMS로 모니터링하고, 완료 후 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 물을 첨가하였다. 1N HCl을 이용하여 pH를 6으로 조절하고 석출된 고체를 여과하였다. 고체 이산을 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다(수율: 92 g, 98%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.71 (s, 2H), 7.54 (s, 2H), 6.46 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 4.98 - 4.76 (m, 4H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 6H), 4.27 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.07 (s, 1H), 2.87 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 2.06 (s, 6H), 2.04 - 2.01 (m, 2H), 1.74 (dd, J = 7.9, 3.9 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) : m/z 862.05 (M+H)+
단계 8: (E)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-12-(((1R,4R)-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)카르바모일)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실산
6 mL DMF 중 (E)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실산(단계 7, 0.6 g, 0.70 mmol)의 교반된 용액에 메틸 (1R,4R)-4-아미노시클로헥산-1-카르복실레이트 염산염(0.17 g, 0.87 mmol), [벤조트리아졸-1-일옥시(디메틸아미노)메틸리덴]-디메틸아자늄;테트라플루오로보레이트(0.34 g, 1.04 mmol) 및 DIPEA(0.24 mL, 1.39 mmol)를 순차적으로 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하고, 완료 후 반응 혼합물을 농축하고 물을 첨가하여 고체를 형성하였고, 이를 여과하고 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
LCMS (ESI): m/z 1001.21 (M+H)+
단계 9: 메틸 (1R,4R)-4-((E)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8 ,9,10-c'd']디인덴-12-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실레이트
5 mL DMF에 용해된 (E)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-12-(((1R,4R)-4-(메톡시카르보닐)시클로헥실)카르바모일)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실산(단계 8, 0.6 g, 0.60 mmol)의 교반된 용액에 염화암모늄(0.16 g, 3.00 mmol), [벤조트리아졸-1-일옥시(디메틸아미노)메틸리덴]-디메틸아자늄;테트라플루오로보레이트(0.29 g, 0.90 mmol) 및 DIPEA(0.155 g, 1.199 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하고, 완료 후 반응 혼합물을 농축하고 물을 첨가하여 고체를 형성하였고, 필요한 생성물을 역상 분취용 크로마토그래피로 조 물질로부터 정제하였다.
LCMS (ESI): m/z 1000.33 (M+H)+
단계 10: (1R,4R)-4-((E)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 20)
정제 후 수득한 메틸 (1R,4R)-4-((E)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8 ,9,10-c'd']디인덴-12-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실레이트(단계 9, 0.12 g, 0.12 mmol)를 6 mL 메탄올:THF:H2O(1:1:1)의 용매 혼합물에 현탁시켰다. LiOH(0.03 g, 1.20 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 가수분해를 완료한 후, 휘발성 물질을 농축하고, 물을 첨가하여 반응 혼합물을 희석시켰다. 그런 다음, 용액을 1N HCl로 조심스럽게 중화시켰다. 생성된 현탁액을 원심분리하고 고체를 수집하고 건조시켜 (1R,4R)-4-((E)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-4-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(0.09 g, 76% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 2H), 8.22 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.53 (m, 2H), 5.46 (m, 2H), 4.87 (m, 4H), 4.65 - 4.44 (m, 6H), 4.29 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.73 - 2.66 (m, 2H), 2.18 (s, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 12H), 1.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.42 (m, 4H), 1.27 - 1.23 (m, 6H); LCMS (ESI): mm/z 986.21 (M+H)+; HPLC Purity: 99.19%
실시예 21: (E)-N-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 21)
단계 1: (E)-12-((3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)카르바모일)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실산
(E)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실산 및 3-(1H-테트라졸-5-일)프로판-1-아민 염산염을 사용하여 실시예 20의 단계 8에 설명된 절차에 따라 유사하게 합성하였다.
LCMS (ESI): m/z 971.33 (M+H)+
단계 2: (E)-N-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
단계 1의 생성물 및 염화암모늄을 사용하고 역상 분취용 크로마토그래피로 정제함으로써 실시예 20의 단계 9에 상술된 절차에 따라 유사하게 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.88 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 8.58 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.53 (m, 2H), 5.49 (m, 2H), 4.88 (m, 4H), 4.63 - 4.44 (m, 6H), 4.29 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.96 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.88 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.81 - 2.62 (m, 2H), 2.20 - 1.92 (m, 10H), 1.75 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 1.30 - 1.23 (m, 6H); LCMS (ESI): m/z 970.20 (M+H)+; HPLC Purity: 96.27%
실시예 22: (E)-N-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 22)
단계 1: (E)-12-(((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)카르바모일)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실산
(E)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실산 및 (1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)사이클로헥산-1-아민 염산염을 사용하여 실시예 20의 단계 8에 설명된 절차에 따라 유사하게 합성하였다.
LCMS (ESI) : m/z 1011.21 (M+H)+
단계 2: (E)-N-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드
단계 1의 생성물 및 염화암모늄을 사용하고 역상 분취용 크로마토그래피로 정제함으로써 실시예 20의 단계 9에 상술된 절차에 따라 유사하게 합성하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.95 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.53 (m, 2H), 5.47 (m, 2H), 4.88 (m, 4H), 4.71 - 4.48 (m, 6H), 4.30 (s, 2H), 4.20 (q, J = 10.5 Hz, 2H), 3.98 - 3.75 (m, 1H), 3.09 (s, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.70 - 2.65 (m, 1H), 2.12 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 11H), 1.76 (s, 2H), 1.62 (m, 4H), 1.29 - 1.23 (m, 6H); LCMS (ESI) : m/z 1010.21 (M+H)+; HPLC Purity: 97.05%
실시예 23: (E)-1-(3-(8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 23)
실시예 20의 단계 8, 9 & 10에 기재된 유사한 절차에 따라 실시예 20의 단계 7의 생성물 및 에틸 1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(중간체 5)로부터 합성하였다.(수율: 22.0%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (brs, 1H), 8.40 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (brs, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.50 (s, 2H), 5.54 - 5.31 (m, 2H), 4.88 (m, 4H), 4.63 - 4.46 (m, 6H), 4.28 (s, 2H), 4.21 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.27 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.88 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.76 - 2.65 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 10H), 1.83 - 1.66 (m, 2H), 1.24 (m, 6H); LCMS (ESI) : m/z 1012.21 (M+H)+; HPLC Purity: 99.29%
실시예 24: (E)-N-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 24)
단계 1: 디에틸 5,5'-((2-(메톡시메톡시)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)의 합성
THF(2 L) 중 에틸 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조에이트(325 g, 1323 mmol), 2-(메톡시메톡시)프로판-1,3-디올(90 g, 662 mmol), 트리페닐포스핀(694 g, 2646 mmol))의 냉각된 용액에 DIAD(0.515 l, 2646 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하여 조 물질을 수득하고, 이 IPA(200 ml)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반한 다음, -78℃에서 30분 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 잘 건조시켜 순수한 디에틸 5,5'-((2-(메톡시메톡시)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트를 수득하였다(수율 = 230 g, 59%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.58 - 4.40 (m, 10H), 3.48 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 2: 디에틸 5,5'-((2-히드록시프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)의 합성
DCM(150 ml) 및 에탄올(150 ml) 중 디에틸 5,5'-((2-(메톡시메톡시)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)(단계 1, 23.0 g, 38.9 mmol)의 냉각된 용액에 디옥산 중 HCl(97.2 ml, 388.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하고 DCM(200 ml)에 용해시키고 8% 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 증류하여 디에틸 5,5'-((2-히드록시프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)를 수득하였다(수율 = 21.0 g, 97%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.10 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.61 (p, J = 5.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 7H), 3.72 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 5H).
단계 3: 디에틸 5,5'-((2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)의 합성
DCM(200 ml) 중 디에틸 5,5'-((2-히드록시프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)(단계 2, 21.0 g, 38.4 mmol)의 냉각된 용액에 2,6-루티딘(17.9 ml, 153.5 mmol), 트리플루오로메탄술폰산 무수물(16.2 g, 57.6 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 2N 수성 HCl에서 중지하고 DCM으로 추출하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 디에틸 5,5'-((2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)를 수득하였다(수율 = 24.0 g, 92%).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.15 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 5.64 (p, J = 4.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.66 (m, 4H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.73 (s, 1H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 4: 디에틸 5,5'-((2-모르폴리노프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)의 합성
THF(300 ml) 중 모르폴린(1.924 g, 22.08 mmol)의 냉각된 용액에 TEA(1.847 ml, 13.25 mmol)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, THF(30 ml) 중 디에틸 5,5'-((2-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)(단계 3, 7.5 g, 11.04 mmol)의 용액을 첨가하고, 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 생성물을 수득하였다(수율 = 2.8 g, 41.1%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 5.7 Hz, 4H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.53 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.44 (m, 1H), 2.79 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 615.84 (M+H)+
단계 5: 디에틸 (E)-7-모르폴리노-1,13-디니트로-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트
1 리터 오토클레이브에서 에탄올(350 ml) 및 THF(50 mL)의 용매 혼합물 중 디에틸 5,5'-((2-모르폴리노프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트(단계 4, 40.0 g, 62.6 mmol)의 용액에 (E)-부트-2-엔-1,4-디아민 중염산염(13.9 g, 87.2 mmol) 및 DIPEA(108 ml, 622.6 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 110℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 수득한 고체를 여과하고 건조하여 생성물을 적색 고체로서 수득하였다(수율: 36.0 g, 88%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (m, 2H), 8.26 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.73 - 5.63 (m, 2H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 4.35 - 4.24 (m, 6H), 4.11 - 4.01 (m, 2H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.64 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 2.74 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) : m/z 629.96 (M+H)+
단계 6: 디에틸 (E)-1,13-디아미노-7-모르폴리노-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트
THF(150 ml) 및 에탄올(50 ml) 중 디에틸 (E)-7-모르폴리노-1,13-디니트로-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트(단계 5, 20.0 g, 30.8 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 디티온산 나트륨(53.1 g, 305.0 mmol)(물 750 ml 중 용액)을 첨가하였다. 수산화암모늄(71.3 ml, 457.6 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 고체를 여과하고 유기 용매를 진공 하에 제거하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 DCM(2x250 ml)으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 조 잔류물을 수득하였다. 고체를 에테르로 세척하여 조 디아민을 수득하여 다음 단계에서 그대로 사용하였다(수율: 16.7 g, 92%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.31 - 7.08 (m, 4H), 7.04 - 7.01 (m, 2H), 7.00 - 6.92 (m, 2H), 5.52 - 5.39 (m, 2H), 4.34 - 4.20 (m, 8H), 3.71 - 3.61 (m, 4H), 3.57 - 3.46 (m, 4H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.87 - 2.67 (m, 4H), 1.31 - 1.27 (m, 6H); LCMS (ESI): m/z 570.20 (M+H)+
단계 7: 디에틸 (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실레이트
DMF(120 ml) 중 디에틸 디에틸(E)-1,13-디아미노-7-모르폴리노-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트(단계 6, 14.3 g, 24.5 mmol)의 교반된 용액에 DMF 20 ml 중 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 이소티오시아네이트(8.9 g, 45.6 mmol)를 0℃에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. EDC(13.8 g, 72.0 mmol) 및 TEA(20.1 ml, 144.0 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후 혼합물은 감압 하에 농축하고 물을 첨가하고 수득한 고체를 여과하고 건조하여 조 물질을 수득하였다. 그런 다음, 이를 헥산 중 50% EA로 세척하여 비극성 불순물을 제거한 다음 아세토니트릴 중 10% THF로 극성 불순물을 제거하여 순수한 생성물을 수득하였다(수율: 10.0 g, 45%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.92 (s, 2H), 7.84 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 6.55 (s, 2H), 5.62 - 5.49 (m, 2H), 4.97 - 4.82 (m, 4H), 4.70 - 4.59 (m, 2H), 4.59 - 4.48 (m, 4H), 4.38 - 4.24 (m, 6H), 3.76 - 3.62 (m, 4H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 4H), 2.08 (s, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 6H); LCMS (ESI): m/z 892.06 (M+H)+
단계 8: (E)-4-(에톡시카르보닐)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복실산
에탄올(20 ml) 및 THF(20 ml) 중 디에틸 (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실레이트(단계 7, 1.0 g, 1.089 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 H2O(부피: 5 ml)에 용해시켜 수산화리튬 수화물(0.183 g, 4.36 mmol)을 첨가하고 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하고 반응을 감압 하에 농축하고 물을 첨가하고 1N HCl을 사용하여 pH를 산성으로 조절하고, 고체를 침전시키고 이를 여과하고 건조시켜 (E)-4-(에톡시카르보닐)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd :8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복실산을 수득하였다(600 mg, 61.9% 수율).
LCMS (ESI): m/z 864.06 (M+H)+
단계 9: 에틸 (E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실레이트
(E)-4-(에톡시카르보닐)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복실산(단계 8, 1.0 g, 1.124 mmol)을 DMF(10 ml)에 용해시키고, EDC(0.470 g, 1.461 mmol) 및 DIPEA(0.981 ml, 5.62 mmol)를 첨가하였다. 염화 암모늄(2.104 g, 39.3 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 건조될 때까지 농축한 다음, 물을 첨가하고 수득한 고체를 여과하고 건조시켜 생성물을 수득하였다(600 mg, 0.674 mmol, 60.9% 수율).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.97 - 12.84 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.08 - 4.73 (m, 4H), 4.70 - 4.47 (m, 6H), 4.41 - 4.30 (m, 2H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 3.79 - 3.60 (m, 4H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 4H), 2.09 - 2.04 (m, 6H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 - 1.25 (m, 6H); LCMS (ESI) : m/z 863.18 (M+H)+
단계 10: (E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실산
MeOH(10 ml) 및 THF(10 ml) 중 에틸 에틸 (E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실레이트(단계 9, 900 mg, 1.012 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 H2O(부피: 5 ml)에 용해시켜 수산화 리튬 수화물(425 mg, 10.12 mmol)을 첨가하고 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하고, 반응물을 감압 하에 농축하고 물을 첨가하고 1N HCl을 사용하여 pH를 산성으로 조절하고 고체 침전물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다(840 mg, 수율: 86%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.89 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.44 - 5.29 (m, 2H), 5.20 - 5.08 (m, 2H), 5.03 - 4.84 (m, 4H), 4.57 - 4.37 (m, 6H), 4.08 - 4.01 (m, 4H), 3.70 - 3.47 (m, 5H), 2.05 - 2.03 (m, 6H), 1.27 - 1.23 (m, 6H); LCMS (ESI): m/z 835.26 (M+H)+
단계 11: (E)-N-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 24)
(E)-12-카바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실산(단계 10, 600 mg, 0.697 mmol)을 DMSO(10 ml), EDC(401 mg, 2.091 mmol) 및 DIPEA(0.609 ml, 3.48 mmol)에 용해시키고, (1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥산-1-아민 염산염(284 mg, 1.394 mmol)(중간체 3b)을 첨가하였다. HOBT(320 mg, 2.091 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응을 TLC로 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축하여 DIPEA를 제거한 다음, 물을 첨가하고 수득한 고체를 여과하고 건조시켜 원하는 생성물을 수득하였다. 역상 분취용 HPLC로 정제하였다. (수율: 21.0%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.88 (s, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.54 (m, 2H), 5.61 - 5.46 (m, 2H), 4.98 - 4.81 (m, 4H), 4.72 - 4.62 (m, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 3H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.95 - 3.77 (m, 2H), 3.74 - 3.60 (m, 4H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.92 - 2.77 (m, 4H), 2.22 - 1.88 (m, 10H), 1.71 - 1.48 (m, 4H), 1.30 - 1.20 (m, 6H); LCMS (ESI): m/z 984.08 (M+H)+; HPLC Purity: 99.36%
실시예 25: (E)-N-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 25)
실시예 24의 단계 11에 기재된 유사한 절차에 따라 실시예 24의 단계 10의 생성물 및 3-(1H-테트라졸-5-일)프로판-1-아민으로부터 합성하였다(수율: 26.0%)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.01 - 12.81 (m, 2H), 8.60 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.53 (s, 2H), 5.60 - 5.42 (m, 2H), 5.04 - 4.81 (m, 4H), 4.72 - 4.59 (m, 2H), 4.58 - 4.46 (m, 4H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.73 - 3.63 (m, 4H), 3.41 - 3.37 (m, 2H), 3.16 (s, 1H), 3.00 - 2.91 (m, 2H), 2.90 - 2.77 (m, 4H), 2.06 (s, 6H), 2.04 - 1.93 (m, 4H), 1.33 - 1.25 (m, 6H); LCMS (ESI) : m/z 944.20 (M+H)+; HPLC Purity: 99.22%
실시예 26: (1R,4R)-4-((E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 26)
실시예 14의 단계 1 & 2에 기재된 유사한 절차에 따라 실시예 24의 단계 10의 생성물 및 메틸 (1R,4R)-4-아미노시클로헥산-1-카르복실레이트 염산염으로부터 합성하였다(수율: 24.0%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.87 (s, 1H), 8.28 - 8.08 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.53 (s, 2H), 5.70 - 5.34 (m, 2H), 5.05 - 4.78 (m, 4H), 4.65 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 4.56 - 4.37 (m, 4H), 4.30 - 4.09 (m, 2H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.74 - 3.62 (m, 4H), 3.21 - 3.08 (m, 1H), 2.96 - 2.76 (m, 4H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 2.09 (m, 6H), 2.00 - 1.88 (m, 4H), 1.53 - 1.32 (m, 4H), 1.31 - 1.24 (m, 6H); LCMS (ESI) m/z 960.20 (M+H)+; HPLC Purity: 99.02%
실시예 27: (E)-1-(3-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 27)
실시예 14의 단계 1 & 2에 기재된 유사한 절차에 따라 실시예 24의 단계 10의 생성물 및 에틸 1-(3-아미노프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트(중간체 5)로부터 합성하였다(수율: 28.0%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.54 (s, 2H), 5.52 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 5.00 - 4.77 (m, 4H), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.59 - 4.44 (m, 4H), 4.30 - 4.14 (m, 6H), 3.75 - 3.61 (m, 4H), 3.27 - 3.22 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 2.90 - 2.77 (m, 4H), 2.06 (s, 8H), 1.29 - 1.25 (m, 8H); LCMS (ESI) : m/z 986.21 (M+H)+; HPLC Purity: 99.26%
실시예 28: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(2-모르폴리노에틸)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 염산염(화합물 28)
(E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실산(중간체 1)(0.2 g, 0.27 mmol) 및 2-모르폴리노에탄-1-아민(0.17 g, 1.33 mmol)(중간체 2)을 5 mL DMF에 용해시켰다. TBTU(0.17 g, 0.54 mmol)에 이어서 디이소프로필에틸아민(0.28 ml, 1.60 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, DMF를 감압하에 농축하고 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 조 생성물을 역상 분취용 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 그런 다음, 이를 3N 메탄올성 HCl과 함께 15분 동안 교반하고, 혼합물을 농축하고 생성된 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하여 염산염으로 변환시켜 염을 회백색 고체(15 mg, 6.5%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (brs, 2H), 10.67 (brs, 1H), 8.95 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.03 (brs, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (brs, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.56 - 5.42 (m, 2H), 4.89 (brs, 4H), 4.55 - 4.42 (m, 8H), 4.02 - 3.99 (m, 2H), 3.83 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.59 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.37 - 3.31 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.30 - 1.25 (m, 6H).; LCMS: m/z = 862.18 (M+H)+; HPLC Purity: 98.18%
실시예 29 (E)-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르보닐)글리신(화합물 29)
(E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실산(중간체 1)(0.3 g, 0.40 mmol) 및 터트-부틸 글리시네이트(0.17 g, 0.80 mmol)를 5 mL DMF에 용해시켰다. TBTU(0.19 g, 0.60 mmol)에 이어서 디이소프로필에틸아민(0.28 ml, 1.60 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, DMF를 감압하에 농축하고 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 조 생성물을 역상 분취용 크로마토그래피로 정제하여 터트-부틸 에스테르 중간체를 수득하였다(70 mg, 20%). LCMS: m/z = 877.06 (M+H)+
10 mL DCM 중 터트-부틸 (E)-3-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복사미도)프로파노에이트(70 mg, 0.08 mmol)의 교반된 용액에 TFA(0.13 ml, 1.60 mmol)를 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. LCMS로 모니터링한 터트-부틸 기를 탈보호한 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고 생성된 고체를 에테르로 세척하고 건조하여 최종 생성물을 수득하였다(39 mg, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (brs, 2H), 8.86 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.38 (brs, 1H), 6.56 (s, 2H), 5.54 - 5.48 (m, 2H), 4.89 (brs, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.47 - 4.41 (m, 4H), 3.96 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.30 - 1.24 (m, 6H).; LCMS: m/z = 807.04 (M+H)+; HPLC Purity: 100.0%
실시예 30: (E)-N-(2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)에틸)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 염산염(화합물 30)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)에탄-1-아민(중간체 9)으로부터 합성하였다(수율 = 80 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (bs, 1H), 9.07 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.03 (bs, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38 (bs, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.57 - 5.43 (m, 2H), 4.89 (bs, 4H), 4.56 - 4.43 (m, 10H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 3.16 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 2.32 - 2.23 (m, 4H), 2.08 (s, 6H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.27 (m, 6H).; LCMS: m/z = 888.19 (M+H)+; HPLC Purity: 99.79%
실시예 31: (E)-3-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로판산(화합물 31)
실시예 29의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 터트-부틸 3-아미노프로파노에이트로부터 합성하였다(수율 = 40 mg, 61%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (brs, 2H), 8.56 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (brs, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.51 - 5.48 (m, 2H), 4.88 (brs, 4H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.46 - 4.40 (m, 4H), 3.50 - 3.46 (m, 2H), 2.56 - 2.55 (m, 2H), 2.31 - 2.25 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.29 - 1.25 (m, 6H).; LCMS: m/z = 821.05 (M+H)+; HPLC Purity: 99.18%
실시예 32: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-모르폴리노프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 염산염(화합물 32)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 3-모르폴리노프로판-1-아민으로부터 합성하였다(수율 = 61 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (brs, 2 H), 10.79 (s, 1H), 8.80 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.02 (bs, 1H), 7.80 - 7.64 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (bs, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.59 - 5.35 (m, 2H), 4.89 (bs, 4H), 4.60 - 4.46 (m, 8H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.80 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 3.47 - 3.33 (m, 4H), 3.21 - 3.01 (m, 4H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1, 1.4 Hz, 6H).; LCMS: m/z = 876.18 (M+H)+; HPLC Purity: 99.25%
실시예 33: (E)-N-(3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 염산염(화합물 33)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로판-1-아민(중간체 10)으로부터 합성하였다(수율 = 60 mg, 14%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (brs, 1H), 8.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.03 (brs, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (brs, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.63 - 5.35 (m, 2H), 4.89 (brs, 4H), 4.61 - 4.39 (m, 10H), 3.40 - 3.25 (m, 4H), 3.09 (t, J = 10.2 Hz, 4H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.03 - 1.89 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.1, 1.5 Hz, 6H).; LCMS: m/z = 902.19 (M+H)+; HPLC Purity: 99.17%
실시예 34: (E)-N-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)부틸)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 염산염(화합물 34)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)부탄-1-아민(중간체 11)으로부터 합성하였다(수율 = 20 mg, 7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (brs, 2H), 10.11 (brs, 1H), 8.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 (brs, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (brs, 1H), 6.56 (s, 2H), 5.59 - 5.39 (m, 2H), 4.89 (brs, 4H), 4.56 - 4.44 (m, 10H), 3.35 - 3.27 (m, 4H), 3.11 - 3.02 (m, 4H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 2H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H).; LCMS: m/z = 915.57 (M+H)+; HPLC Purity: 98.36%
실시예 35: (E)-(2-(4-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복스아미도)에틸)-L-프롤린 염산염(화합물 35)
(E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복실산(중간체 1)(0.25 g, 0.33 mmol) 및 메틸 (2-아미노에틸)-L-프롤리네이트(WO2017202390에서 합성됨)(0.11 g, 0.66 mmol)(중간체 2)를 5 mL DMF에 용해시켰다. TBTU(0.22 g, 0.70 mmol)에 이어서 디이소프로필에틸아민(0.23 ml, 1.33 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그런 다음, DMF를 감압하에 농축하고 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 조 생성물을 역상 분취용 크로마토그래피로 정제하여 메틸 에스테르 중간체를 수득하였다. LCMS: m/z = 904.19 (M+H)+
그런 다음, 메틸 에스테르(0.015 g, 0.017 mmol)를 THF-MeOH-H2O(2:2:1)의 혼합물 2.5 mL에 용해시킨 후 LiOH(4 mg, 0.083 mmol)를 첨가함으로써 에스테르 가수분해를 실시하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 휘발성 물질을 농축시킨 후, 2N HCl을 첨가하여 생성물 산을 침전시켰다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 최종 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(10 mg, 65%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (brs, 2H), 9.08 (brs, 1H), 8.06 (brs, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (brs, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.57 - 5.40 (m, 2H), 4.89 (brs, 4H), 4.64 - 4.32 (m, 10H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.76 - 3.54 (m, 4H), 2.32 - 2.24 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 10H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H).; LCMS: m/z = 890.06 (M+H)+; HPLC Purity: 95.03%
실시예 36: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 염산염(화합물 36)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로판-1-아민(US 20070293494에서와 같이 합성됨)으로부터 합성하였다(수율 = 60 mg, 13%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85(brs, 2H) 10.84 (brs, 1H), 8.78 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.03 (brs, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (brs, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.57 - 5.41 (m, 2H), 4.89 (brs, 4H), 4.56 - 4.51 (m, 4H), 4.46 - 4.43 (m, 4H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.31 - 3.11 (m, 6H), 3.02 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H).; LCMS: m/z = 953.20 (M+H)+; HPLC Purity: 99.88%
실시예 37: (E)-N-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 염산염(화합물 37)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로판-1-아민(US 20050256153에서와 같이 합성됨)으로부터 합성하였다(수율 = 65 mg, 15%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (brs, 2H), 10.66 (s, 1H), 8.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.02 (brs, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 2H), 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.39 (brs, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.57 - 5.40 (m, 2H), 4.89 (brs, 4H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.43 (q, J = 5.8 Hz, 4H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 4H), 3.26 - 3.10 (m, 4H), 2.41 - 2.28 (m, 4H), 2.10 - 2.06 (m, 6H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.27 (td, J = 7.1, 1.7 Hz, 6H).; LCMS: m/z = 910.19 (M+H)+; HPLC Purity: 99.03%
실시예 38: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(4-모르폴리노부틸)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 염산염(화합물 38)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 4-모르폴리노부탄-1-아민(Eur. J. Med. Chem., 2014, 84:200-205에서와 같이 합성됨)으로부터 합성하였다(수율 = 20 mg, 8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (brs, 1H), 8.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.04 (brs, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 2H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.39 (brs, 1H), 6.56 (s, 2H), 5.58 - 5.39 (m, 2H), 4.89 (m, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.46 - 4.43 (m, 4H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 4H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.76 (s, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H).; LCMS: m/z = 890.19 (M+H)+; HPLC Purity: 96.77%
실시예 39: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(4-플루오로피페리딘-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 염산염(화합물 39)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 3-(4-플루오로피페리딘-1-일)프로판-1-아민(중간체 12)으로부터 합성하였다(수율 = 15 mg, 5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (brs, 2H), 10.42 (s, 1H), 8.78 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.03 (brs, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (brs, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.55 (s, 1H) 5.61 - 5.40 (m, 2H), 4.89 (brs, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.48 - 4.41 (m, 4H), 3.57 - 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.33(m, 4H), 3.19 - 3.00 (m, 4H), 2.59 -2.55 (m, 2H), 2.34 - 2.26 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.31 - 1.25 (m, 6H).; LCMS: m/z = 892.19 (M+H)+; HPLC Purity: 99.79%
실시예-40: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(메틸술포닐)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 40)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 메탄술폰아미드로부터 합성하였다(수율 = 18 mg, 5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.97 - 12.88 (m, 2H), 12.18 (brs, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (s, 1H),7.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (brs, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.89 (brs, 4H),4.54 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.43 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.32 - 2.27 (m, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 6H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 6H).;LCMS: m/z = 826.92 (M+H)+
실시예 41: (R,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 41)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 (R)-3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로판-1-아민(중간체 13)으로부터 합성하였다(수율 = 20 mg, 7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (s, 2H), 8.51 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (brs, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.32 - 5.07 (m, 1H), 4.89 (brs, 4H), 4.54 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 4.43 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 3H), 2.32 - 2.25 (m, 2H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.08 (s, 6H), 1.98 - 1.78 (m, 1H), 1.77 - 1.68 (m, 2H), 1.26 (d, J = 7.3 Hz, 6H).; LCMS: m/z = 878.19 (M+H)+; HPLC Purity: 97.69%
실시예 42: (S,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 42)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 (S)-3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로판-1-아민(중간체 14)으로부터 합성하였다(수율 = 18 mg, 6%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 - 8.40 (m, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (brs, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.30 - 5.20 (m, 1H), 4.89 (s, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.43 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.34 - 3.31 (m, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 2H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.45 - 2.40 (m, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.08 (s, 6H), 1.96 - 1.78 (m, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS: m/z = 878.19 (M+H)+; HPLC Purity: 95.28%
실시예 43: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(2-(메틸술폰아미도)에틸)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 43)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 N-(2-아미노에틸)메탄술폰아미드(Organometallics, 2012, 31(16):5958-5967에서와 같이 합성됨)로부터 합성하였다(수율 = 18 mg, 5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (brs, 2H), 8.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (brs, 1H), 7.19 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.89 (brs, 4H), 4.66 - 4.31 (m, 8H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.37 - 2.29 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.35 - 1.20 (m, 6H).; LCMS: m/z = 870.18 (M+H)+; HPLC Purity: 96.74%
실시예 44: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 44)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 3-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)프로판-1-아민(중간체 15)으로부터 합성하였다(수율 = 9 mg, 3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (brs, 2H), 8.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (brs, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.89 (brs, 4H), 4.66 - 4.19 (m, 8H), 3.26 - 3.15 (m, 3H), 3.06 - 2.99 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.41 - 2.28 (m, 4H), 2.08 (s, 6H), 2.02 - 1.89 (m, 4H), 1.76 - 1.55 (m, 4H), 1.31 - 1.18 (m, 6H).; LCMS: m/z = 952.20 (M+H)+; HPLC Purity: 98.13%
실시예 45: (E)-N-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 45)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로판-1-아민(중간체 16)으로부터 합성하였다(수율 = 18 mg, 5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (brs, 2H), 8.50 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H ), 7.53 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (brs, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.89 (brs, 4H), 4.69 - 4.21 (m, 8H), 2.89 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 2H), 2.48 - 2.15 (m, 8H), 2.07 (s, 6H), 1.79 - 1.65 (m, 2H), 1.30 - 1.18 (m, 6H).; LCMS: m/z = 896.19 (M+H)+; HPLC Purity: 96.30%
실시예 46: (E)-N-(3-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 염산염(화합물 46)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 3-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)프로판-1-아민(WO2005058871에서와 같이 합성됨)으로부터 합성하였다(수율 = 50 mg, 11%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (brs, 2H), 8.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.38 (brs, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.89 (brs, 4H), 4.52 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.78 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 2.60 - 2.55(m, 2H), 2.32 -2.26 (m, 4H), 2.08 (s, 6H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.57 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.05 (d, J = 6.2 Hz, 6H).; LCMS: m/z = 904.31 (M+H)+; HPLC Purity: 99.10%
실시예 47: (E)-N-(3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 염산염(화합물 47)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 4-(3-아미노프로필)티오모르폴린 1,1-디옥시드(WO2014104272에서와 같이 합성됨)로부터 합성하였다(수율 = 60 mg, 13%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (brs, 2H), 8.48 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (brs, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.89 (brs, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.43 (q, J = 5.4 Hz, 4H), 3.12 - 3.06 (m, 4H), 2.93 - 2.88 (m, 4H), 2.57 - 2.54 (m, 4H), 2.32 - 2.27 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.71 - 1.69 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H).; LCMS: m/z = 925.19 (M+H)+; HPLC Purity: 99.03%
실시예 48: (E)-N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 48)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민으로부터 합성하였다(수율 = 18 mg, 5%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (brs, 2H), 8.53 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 3H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (brs, 1H), 7.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.50 (brs, 2H), 4.89 (brs, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.43 (q, J = 5.2 Hz, 4H), 4.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.28 - 3.26 (m, 2H), 2.33 - 2.26 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.98 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 6H).; LCMS: m/z = 856.93 (M+H)+; HPLC Purity: 95.10%
실시예 49: (S,E)-2-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)-3-(디메틸아미노)프로판산(화합물 49)
실시예 35의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 메틸 (S)-2-아미노-3-(디메틸아미노)프로파노에이트 2,2,2-트리플루오로아세테이트(EP1366018, 2016에서와 같이 합성됨)으로부터 합성하였다(수율 = 10 mg, 38%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 2H), 8.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 4.7, 1.3 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.49 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.89 (s, 4H), 4.52 - 4.40 (m, 9H), 3.07 - 2.85 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 6H), 2.39 - 2.22 (m, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H).; LCMS: m/z = 864.06 (M+H)+ ; HPLC Purity: 96.40%
실시예 50: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(피리딘-2-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 50)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 3-(피리딘-2-일)프로판-1-아민(MedChemComm, 2014, 5(1):72-81에서와 같이 합성됨)으로부터 합성하였다(수율 = 80 mg, 19%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.89 (brs, 2H), 8.60 - 8.52 (m, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.53 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 (brs, 1H), 7.31 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.89 (brs, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.47 - 4.40 (m, 4H), 2.87 - 2.75 (m, 2H), 2.57 - 2.53 (m, 2H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 6H).; LCMS: m/z = 868.06 (M+H)+ ; HPLC Purity: 99.49%
실시예 51: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 포르메이트(화합물 51)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 3-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로판-1-아민(US2005/256153에서와 같이 합성됨)으로부터 합성하였다(수율 = 60 mg, 13%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 2H), 8.48 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.00 (brs, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 (brs, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.89 (brs, 4H), 4.54 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 4.43 (q, J = 5.2 Hz, 4H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.34 - 3.26 (m, 2H), 3.00 - 2.93 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.97 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.66 (m, 4H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H).; LCMS: m/z = 942.20 (M+H)+ ; HPLC Purity: 99.43%
실시예 52: (E)-N-(3-(3,3-디메틸모르폴리노)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 52)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 3-(3,3-디메틸모르폴리노)프로판-1-아민(중간체 17)으로부터 합성하였다(수율 = 6 mg, 2%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (brs, 2H), 8.43 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 (brs, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.89 (s, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.43 (q, J = 5.5 Hz, 4H), 3.60 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.36 - 3.29 (m, 2H), 3.21 (s, 2H), 2.51 - 2.45 (m, 2H), 2.41 - 2.37 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.65 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.94 (s, 6H).; LCMS: m/z = 904.19 (M+H)+; HPLC Purity: 96.54%
실시예-53: (E)-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르보닐)글리실-L-발린(화합물 53)
실시예-29의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 터트-부틸 글리실-L-발리네이트(Eur. J. Org. Chem., 2017, 37:5592-5596에서와 같이 합성됨)로부터 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91(brs, 2H), 8.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.02 (brs, 2H), 7.71 (s, 2H), 7.54 (brs, 2H), 7.38(brs, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.89 (brs, 4H), 4.53 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 4.43 (d,J = 5.2 Hz, 4H), 4.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.88 (m, 2H), 2.42 - 2.40 (m, 1H),2.30 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 0.89 (dd, J = 6.9, 1.6 Hz,6H).; LCMS: m/z = 906.19 (M+H)+
실시예-54: (E)-N,N'-(12-카르바모일-4-(1H-테트라졸-5-일)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-1,15-디일)비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드)(화합물 54)
단계 1: 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조니트릴의 합성
4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤즈아미드(2.0 g, 9.23 mmol)를 25 mL 아세토니트릴 중 트리클로로메틸카르보노클로리데이트(7.31 g, 36.9 mmol)에 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 물을 첨가하여 반응을 중지시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 취합한 유기 용액을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.9 Hz, 1H).
단계 2: 4-클로로-3-(3-(2-클로로-5-시아노-3-니트로페녹시)프로폭시)-5-니트로벤즈아미드의 합성
4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤즈아미드(500 mg, 2.31 mmol)를 20 ml 마이크로웨이브용 바이알 내 6 ml NMP에 용해시키고 1,3-디브로모프로판(1.4 g, 6.93 mmol)에 이어서 DIPEA(1.21 ml, 6.93 mmol)를 이에 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 100 ml의 물에 붓고 수성상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 취합한 유기 용액을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(3-브로모프로폭시)-4-클로로-5-니트로벤즈아미드를 중간체로서 수득하였다. 이를 20 ml 마이크로웨이브용 바이알 내 6 ml NMP에 용해시키고 4-클로로-3-히드록시-5-니트로벤조니트릴(458 mg, 6.93 mmol)에 이어서 DIPEA(1.21 ml, 6.93 mmol)를 이에 첨가하고 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃에서 3시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 혼합물을 100 ml의 물에 붓고 침전된 생성물을 여과하고 건조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 - 8.23 (m, 1H), 8.08 (dd, J = 10.8, 1.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.48 - 4.44 (m, 2H), 3.41 - 3.25 (m, 2H),2.20 - 2.18 (m, 2H).
단계 3: (E)-11-시아노-1,13-디니트로-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3-카르복스아미드의 합성
4-클로로-3-(3-(2-클로로-5-시아노-3-니트로페녹시)프로폭시)-5-니트로벤즈아미드(1.1 g, 2.42 mmol)를 10 mL DMSO에 용해시키고 (E)-부트-2-엔-1,4-디아민 중염산염(0.38 g, 2.42 mmol)에 이어 DIPEA(3.38 ml, 19.33 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 100 ml의 물에 붓고 생성물을 고체로서 침전시키고 여과하고 건조시켰다. LCMS: m/z = 469.09 (M+H)+
단계 4: (E)-1,13-디아미노-11-시아노-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3-카르복스아미드의 합성
(E)-11-시아노-1,13-디니트로-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3-카르복스아미드(1 g, 4.27 mmol)를 25 THF 및 10 mL MeOH의 혼합물에 용해시키고, 50 mL 물 중 차아황산나트륨(7.43 g, 42.7 mmol)의 용액을 0℃에서 이에 첨가한 후 암모니아 수용액(9.24 ml, 107 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 LCMS로 판단한 바와 같이 반응 완료 후 휘발성 물질을 농축하고 잔류물을 1:1 THF 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 반복적으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 조 생성물을 수득한 후 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LCMS: m/z = 409.29 (M+H)+
단계 5: (E)-1,15-디아미노-4-시아노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복스아미드 디히드로브로마이드의 합성
(E)-1,13-디아미노-11-시아노-7,8,14,15,18,19-헥사히드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자시클로펜타데신-3-카르복스아미드(700 mg, 1.714 mmol)를 50 mL DMF에 현탁시키고 브롬화 시안(1.8 g, 17.14 mmol)을 이에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하고 현탁액은 서서히 균질한 녹색 용액으로 변하였다. 반응의 진행을 LCMS로 모니터링하였다. 완료 후, DMF를 감압 하에 농축하고 수득한 고체를 MeCN-MeOH(7:3)의 혼합물로 세척하고 여과하여 생성물을 디히드로브로마이드 염으로서 수득하였다. LCMS: m/z = 459.29 (M+H)+
단계 6: (E)-N,N'-(12-카르바모일-4-시아노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-1,15-디일)비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드)
(E)-1,15-디아미노-4-시아노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복스아미드 디히드로브로마이드(150 mg, 0.24 mmol) 및 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산(112 mg, 0.72 mmol)을 5 ml NMP에 용해시키고 DIPEA(0.34 ml, 1.93 mmol)에 이어서 HATU(276 mg, 0.725 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 마이크로웨이브에서 130℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 차가운 포화 식염수에 붓고 침전된 갈색 고체를 여과하였다. 고체를 아세토니트릴로 여러 번 세척하고 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 - 7.31 (m, 4H), 6.56 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.88 (s, 4H), 4.62 - 4.32 (m, 9H), 2.29 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.32 - 1.22 (m, 6H).; LCMS: m/z = 731.65 (M+H)+
단계 7: (E)-N,N'-(12-카르바모일-4-(1H-테트라졸-5-일)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-1,15-디일)비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드)
(E)-N,N'-(12-카르바모일-4-시아노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-1,15-디일)비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드)(170 mg, 0.233 mmol)을 밀봉된 튜브 내에서 10 mL DMF에 용해시켰다. 아지드화나트륨(378 mg, 5.82 mmol) 및 염화암모늄(311 mg, 5.82 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, DMF를 증류 제거하고 물을 첨가하여 조 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하고 역상 분취용 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 - 12.85 (m, 2H), 8.01 (brs, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.38 (brs, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.61 - 5.45 (m, 2H), 4.90 (brs, 4H), 4.60 - 4.50 (m, 4H), 4.50 - 4.32 (m, 4H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.31 - 1.25 (m, 6H).; LCMS: m/z = 774.16 (M+H)+
실시예-55: (1S,3S)-3-((E)-4-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복스아미도)시클로부탄-1-카르복실산(화합물 55)
실시예 35의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 에틸 (1S,3S)-3-아미노시클로부탄-1-카르복실레이트(중간체 18)로부터 합성하였다(수율 = 25 mg, 54%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.90 (s, 2H), 8.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.89 (s, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.43 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 2.46 (t, J = 4.8 Hz, 5H), 2.27 (dd, J = 20.0, 9.5 Hz, 4H), 2.08 (s, 6H), 1.34 - 1.20 (m, 6H). LCMS: m/z = 847.05 (M+H)+; HPLC Purity: 91.42%
실시예-56: (1R,3R)-3-((E)-4-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복스아미도)시클로부탄-1-카르복실산(화합물 56)
실시예 35의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 에틸 (1R,3R)-3-아미노시클로부탄-1-카르복실레이트(중간체 19)로부터 합성하였다(수율 = 18 mg, 7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.85 (s, 3H), 8.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 12.9, 1.2 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 18.8, 1.4 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.89 (s, 4H), 4.56 (dq, J = 21.0, 7.5 Hz, 5H), 4.44 (s, 4H), 2.42 - 2.22 (m, 5H), 2.08 (d, J = 6.1 Hz, 5H), 1.31 - 1.16 (m, 8H). LCMS: m/z = 847.05 (M+H)+; HPLC Purity: 91.06%
실시예-57: (E)-1-((12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)메틸)시클로프로판-1-카르복실산의 합성(화합물 57)
실시예 35의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 에틸 1-시아노시클로프로판-1-카르복실레이트(중간체 20)로부터 합성하였다(수율 = 22 mg, 17%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.55 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.88 (s, 4H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.43 (q, J = 4.5 Hz, 4H), 3.59 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.30 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 7H), 1.07 (q, J = 3.8, 3.3 Hz, 2H), 0.96 (q, J = 4.3, 3.9 Hz, 2H). LCMS: m/z = 847.05 [M+H]+; HPLC Purity: 99.57%
실시예-58: (E)-2-(2-(4-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복스아미도)에틸)니코틴산(화합물 58)
실시예 35의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 메틸 2-(2-아미노에틸)니코티네이트 중염산염(중간체 21)으로부터 합성하였다(수율 = 14 mg, 8.3%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 28.5, 1.3 Hz, 3H), 7.47 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 5.50 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.89 (s, 3H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.44 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 3.72 (q, J = 6.6 Hz, 3H), 3.49 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.57 - 2.52 (m, 11H), 2.29 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 5H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H). LCMS: m/z = 898.90 (M+H)+; HPLC Purity: 99.20%
실시예-59: (E)-2-(3-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)벤조산(화합물 59)
실시예 35의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 메틸 2-(3-아미노프로필)벤조에이트(중간체 22)로부터 합성하였다(수율 = 25 mg, 16%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (brs, 3H), 8.51 (s, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.57 - 7.44 (m, 3H), 7.43 - 7.28 (m, 3H), 6.54 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.89 (s, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.42 (brs, 4H), 3.33 - 3.25 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 6H).; LCMS: m/z = 911.06 (M+H)+; HPLC Purity: 98.37%
실시예-60: (E)-N-(3-(4-에톡시-4-옥시도-1,4-아자포스피네인-1-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드, 염화수소염(화합물 60)
실시예 28의 합성에 대해 기재된 유사한 절차에 따라 중간체 1 및 2-(3-(4-에톡시-4-옥시도-1,4-아자포스피네인-1-일)프로필)이소인돌린-1,3-디온(중간체 23)으로부터 합성하였다(수율 = 12 mg, 15.7%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 8.80 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.05 (bs, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (bs, 1H), 6.57 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 5.57 - 5.43 (m, 2H), 4.89 (bs, 4H), 4.53 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.45 (q, J = 5.3 Hz, 4H), 4.13 - 3.97 (m, 2H), 3.83 - 3.59 (m, 2H), 3.59 - 3.37 (m, 2H), 3.38 - 3.29 (m, 2H), 3.28 - 3.11 (m, 4H), 2.34 - 2.21 (m, 4H), 2.09 (s, 6H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.34 - 1.21 (m, 9H).; LCMS: m/z = 92.50 (M+H)+; HPLC Purity: 98.37%
생물학적 분석 - UHPLC에 의한 겉보기 용해도/확장된 동적 용해도의 측정
시험 샘플 준비: 약 0.5 mg의 시험 샘플을 칭량하고 96웰 플레이트의 1 mL 유리 삽입물에 이중으로 옮겼다. 5 μL의 DMSO 및 1 ml의 인산염 완충액을 첨가하였다. 37℃의 회전식 진탕기에서 24시간 동안 평형을 유지하였다. 이후 상온으로 냉각시킨 후 96웰 플레이트(240 x 10 RPM에서 20분 동안)를 원심분리하고 상층액을 수집 플레이트에 넣고 내열성 알루미늄 시트로 덮거나 또는 상층액 물질을 HPLC 샘플 바이알로 직접 취하였다.
바탕 및 선형성 용액으로 희석제를 이중으로 주입하였다. 크로마토그램을 기록하고 검량곡선, 농도(X축) 대 면적(y축)을 작성하였다. 검량곡선의 상관계수는 0.95 이상이어야 한다. 상기 기준을 통과하면, 시험 샘플을 주입하고 크로마토그램을 기록하였다. 포화 피크가 관찰되는 경우, 시험 샘플을 희석제로 적절히 희석하였다.
검량곡선의 기울기와 절편을 계산하였다. 표준곡선에서 샘플의 용해도를 μM(마이크로몰) 단위로 결정하였다.
화합물은 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 가용성이었고, 이는 STING 작용제의 투여(예컨대, 정맥내 투여)에 필수적인 특성이다.
표 2. 용해도 데이터
화합물 번호 용해도(마이크로몰)
2(나트륨 염) 3569
3(나트륨 염) 928
4 149
5(나트륨 염) 1120
6(나트륨 염) 3499
8(나트륨 염) 5229
9 100
10 631
11 98
12(나트륨 염) 14227
14(나트륨 염) 6799
16(나트륨 염) 243
18(나트륨 염) 250
생물학적 분석 - THP1 세포주에서 인간 STING 신호전달의 자극
인간 THP1-블루(Blue)™ ISG SEAP 기반 리포터 세포주(인비트로겐(Invivogen))를 사용하여 화합물의 STING 활성화 가능성을 시험하였다. 간단히 말해서, 96웰 플레이트의 THP1-블루 ISG 세포(100,000개 세포/웰)를 다양한 농도의 시험 및 참조 화합물로 처리하고 37℃에서 5% CO2와 함께 18~20시간 동안 배양하였다. 대조군 미처리 세포도 설정하였다. 배양 후, 세포 상청액을 콴티블루(QuantiBlue)TM 기질 시약(인비트로겐)을 사용하여 SEAP(분비된 배아 알칼리 인산분해효소) 활성에 대해 시험하였다. 페라스타(PheraStar)/테칸(Tecan) 판독기를 사용하여 620 nm의 파장에서 흡광도를 측정하여 청색 생성물의 형성을 정량화하였다. 각 데이터 포인트에 대한 중복 판독값의 평균을 시험 또는 참조 화합물의 농도에 대한 그래프패드(GraphPad) 프리즘 6에 표시함으로써 EC50 값을 계산하였다. SEAP 유도의 배수 또는 상이한 데이터 포인트에서의 발광 증가는 자극되지 않은 세포 대조군 세트에 대해 추정하였다.
화합물 2, 3, 4, 5, 6, 8, 11, 12, 14, 16 및 18은 1 내지 10 nM 범위의 EC50 값을 나타내었다.
화합물 1, 7, 9, 10, 17, 19, 20 및 22는 11~100 nM 범위의 EC50 값을 나타내었다.
화합물 13, 15, 21, 23, 24, 25, 26 및 27은 101 nM - 2.5 마이크로몰의 EC50 값을 나타내었다.
STING 작용제에 대한 반응으로 마우스 또는 인간 전혈에서 사이토카인 분비의 정량화
화합물은 사이토카인 분비, 특히 마우스 또는 인간 전혈에서 IFNβ을 유도하는 능력에 대해 시험하였다. 마우스 혈액은 항응고제로 헤파린을 사용하여 C57 마우스로부터 수집하였다. 인간의 혈액은 헤파린 나트륨을 함유한 진공채혈관에서 수집하였다. 마우스 또는 인간 혈액을 2X 페니실린-스트렙토마이신 용액을 함유하는 무혈청 RPMI 배지로 1:3 비율(4배)로 희석하였다. 희석된 전혈(150 μL)을 U 자형 바닥 플레이트에 분주하고 RPMI 배지에서 제조한 50 μl 시험 화합물을 첨가하고 피펫으로 2회 혼합한 후 플레이트를 37℃에서 4시간(마우스) 및 5시간(인간) 동안 배양하였다. 시험 화합물은 3 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 배양 기간 후, 샘플을 2500 rpm에서 5분 동안 원심분리하고, 상청액을 수집하고 V자형 바닥 플레이트로 옮기고 -80℃에서 즉시 보관하였다. 샘플은 마우스 IFNβ(베리카인(VeriKine) 마우스 IFN 베타 ELISA, PBL 분석 과학, Catalog No 42400-2) 또는 인간 IFNβ(베리카인 인간 IFN 베타 ELISA, PBL 분석 과학, Catalog No 41410-2)을 각각 측정하는 상업적으로 입수 가능한 키트를 활용하여 ELISA로 IFNβ의 정량화를 진행하였다. IFNβ 수준은 pg/mL로 표시하였다.
마우스 전혈 분석에서, 화합물 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16 및 18은 4시간 시점에서 1 μM 농도에서 200~1000 pg/mL 범위의 IFNβ 분비를 나타내었다.
인간 전혈 분석에서, 화합물 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 14, 16 및 18은 5시간 시점에서 3 μM 농도에서 200~600 pg/mL 범위의 IFNβ 분비를 나타내었다.
정맥내(i.v.)에 의한 CT26 동종이식 BALB/c 마우스 모델에서 종양 부피에 대한 화합물의 효과 투여
5~8주령의 건강한 암컷 BALB/c 마우스를 연구 동물 시설(RAF)에서 입수하였다. 상기 마우스를 실험 동물실의 개별 환기 케이지(IVC)에 수용하고 세포 접종 최소 5일 전에 순화시켰다. 모든 실험 활동은 멸균성을 보장하기 위해 생물안전 캐비닛 내에서 실시하였다. 무균 조건 하에서, BALB/c 마우스에 26G ½” 멸균 바늘이 장착된 1 mL 일회용 주사기를 사용하여 10만 CT26 단일 세포 현탁액(결장직장암 모델)을 접종하여 동종이식 종양 모델을 생성하였다. 각 마우스의 오른쪽 옆구리 부위에 인산완충식염수(PBS) 배지에 100 μL의 CT26 세포 현탁액을 접종하였다. 마우스를 비히클 대조군을 포함한 다양한 치료군에서 종양 부피의 대략 동일한 평균 및 동일한 변동(S.E.M.)으로 세포 접종 후 상이한 군으로 무작위화하였다.
종양이 만져지면 버니어 캘리퍼로 종양 크기를 측정하였다. 종양 부피(T.V.)는 하기의 공식을 사용하여 계산하였다:
종양 부피(mm 3 ) = (L ×W2)/2
여기서, L- 종양 길이, W- 종양 너비
마우스를 종양 세포 접종 후 치료 1일째에 대략적으로 동일한 평균 및 동일한 변동에 따라 종양 부피를 기준으로 선택하고 필요한 수의 군으로 무작위 배정하였다. 모든 연구 군은 1일, 4일 및 8일째 투여 일정에 정맥내 경로를 통해 5 mL/kg의 용량 부피로 측면 꼬리 정맥을 통해 처치하였다.
종양 크기는 매주 2회 버니어 캘리퍼로 측정하고 마우스의 체중을 매일 기록하였다.
퍼센트 종양 성장 억제(% TGI)는 하기의 공식을 사용하여 계산하였다:
% TGI = [1- (Tf - Ti)/ (Cf - Ci)] ×100
여기서, Tf 및 Ti는 각각 최종 및 초기 시험 종양 부피이고 Cf 및 Ci는 각각 최종 및 초기 대조군 평균 종양 부피이다.
퍼센트 종양 퇴화(% TGI)는 하기의 공식을 사용하여 계산하였다:
% TR = [(최초 T.V. - 최종 T.V.) / (최초 T.V.)] × 100
여기서, T.V. = 종양 부피
체중 변화(%)는 공식을 사용하여 계산하였다:
체중 변화(%) = [(최종 B.Wt.) - (초기 B.Wt.) / 초기 B.Wt.] × 100
여기서, B.Wt.= 체중
도 1a 및 도 1b는 CT26 이소성 동종이식 BALB/c 마우스 모델에서 본 발명의 대표적인 화합물인 화합물 2가 종양 부피 감소 및 체중 변화에 각각 미치는 영향을 도시하며, 이는 9명의 대상체 중 7명이 완전한 종양 퇴화를 보이면서 화합물 2가 종양 부피를 감소시킨다는 것을 나타낸다. 화합물 2를 1일, 4일 및 8일에 표시된 용량으로 대상체(n=9)에게 투여하였다.
도 2a 및 도 2b는 CT26 이소성 동종이식 BALB/c 마우스 모델에서 본 발명의 대표적인 화합물인 화합물 6이 종양 부피 감소 및 체중 변화에 각각 미치는 영향을 도시하며, 이는 9명의 대상체 중 7명이 완전한 종양 퇴화를 보이면서 화합물 6이 종양 부피를 감소시킨다는 것을 나타낸다. 화합물 6을 1일, 4일 및 8일에 표시된 용량으로 대상체(n=9)에게 투여하였다.
도 3a 및 도 3b는 CT26 이소성 동종이식 BALB/c 마우스 모델에서 본 발명의 대표적인 화합물인 화합물 8이 종양 부피 감소 및 체중 변화에 각각 미치는 영향을 도시하며, 이는 9명의 대상체 중 5명이 완전한 종양 퇴화를 보이면서 화합물 8이 종양 부피를 감소시킨다는 것을 나타낸다. 화합물 8을 1일, 4일 및 8일에 표시된 용량으로 대상체(n=9)에게 투여하였다.
도 4a 및 도 4b는 CT26 이소성 동종이식 BALB/c 마우스 모델에서 본 발명의 대표적인 화합물인 화합물 12가 종양 부피 감소 및 체중 변화에 각각 미치는 영향을 도시하며, 이는 10명의 대상체 중 8명이 완전한 종양 퇴화를 보이면서 화합물 12가 종양 부피를 감소시킨다는 것을 나타낸다. 화합물 12를 1일, 4일 및 8일에 표시된 용량으로 대상체(n=10)에게 투여하였다.
도 5a 및 도 5b는 CT26 이소성 동종이식 BALB/c 마우스 모델에서 본 발명의 대표적인 화합물인 화합물 14가 종양 부피 감소 및 체중 변화에 미치는 영향을 도시하며, 이는 9명의 대상체 중 6명이 완전한 종양 퇴화를 보이면서 화합물 14가 종양 부피를 감소시킨다는 것을 나타낸다. 화합물 14를 1일, 4일 및 8일에 표시된 용량으로 대상체(n=9)에게 투여하였다.
도 6은 화합물 2가 2개의 상이한 용량에서 종양 부피를 감소시키는(화합물 2의 두 용량에 대한 플롯 라인(plot line)이 서로 겹침) CT26 이소성 동종이식 BALB/c 마우스 모델에서 화합물 2의 높은 용량에서의 영향을 도시한다. 화합물 2를 1일, 4일 및 8일에 표시된 용량으로 대상체(n=10)에게 투여하였다.
추가로, 화합물 2, 6, 8, 12 또는 14가 0.375 mpk(mg/kg)로 투여되거나 또는 화합물 2는 1.5 mpk(mg/kg) 또는 3 mpk(mg/kg)로 투여될 때, 75% 초과의 마우스가 CT26 이소성 동종이식 BALB/c 마우스 모델에서 21일 후에 70% 초과의 종양 퇴화를 나타내었다. 또한, 화합물 2는 체중에 대한 유의적인 영향 없이(<10%) 3 mpk(mg/kg)에서도 높은 효능을 유지하였다.
화합물 2, 6, 8, 12 및 14로 치료한 후 종양에서 면역 세포 침윤의 약동학 및 약력학 프로파일링 및 추정
CT26(쥐의 결장직장암) 종양 보유 마우스에서 단일 용량의 정맥내 투여 후 마우스 혈장 내에서 혈청 및 종양 사이토카인 수준 및 해당 화합물 농도를 결정하였다. 간단히 말해서, 6~8주령 군의 나이브 BALB/c 마우스에 인산염 완충 식염수(PBS) 중 10만 CT-26 세포/동물을 피하로 접종하였다. 150~300 mm3의 종양 부피에 도달하면, 동물에게 5 mL/kg의 용량 부피 내에 0.375 mg/kg의 비히클, 시험 화합물, 화합물 2, 화합물 6, 화합물 8, 화합물 12 및 화합물 14의 단일 정맥내 용량을 투여하였다. 혈액 및 종양 샘플을 투여 후 24시간까지 다양한 시점에서 수거하였다. 사이토카인 추정(ELISA)을 위해 종양 샘플을 균질화하고 제조하고 화합물 농도를 LC-MS/MS로 측정하였다. 혈청 분취액 및 종양 샘플을 급속 동결하고 추가 분석이 있을 때까지 -80°C에서 보관하였다. 혈청 및 종양 샘플은 R&D 시스템(콴티카인(Quantikine) 마우스 IL-6 및 TNFα 키트) 및 PBL 바이오사이언스(베리카인 마우스 IFNβ 키트)의 키트를 사용하여 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)에 의해 인터페론 베타(IFNβ), 인터루킨-6(IL-6) 및 종양 괴사 인자 알파(TNFα)에 대해 평가하였다.
마우스 혈청 샘플에서 사이토카인 분석: IL-6 및 TNFα 추정을 위해, 50 μL의 시험 샘플 또는 내부 표준 또는 대조군을 이중으로 웰에 적용하고 실온에서 2시간 동안 배양한 후, 흡인 및 400 μL의 세척 완충액으로 4회 세척하였다. 100 μL의 마우스 IL-6 또는 TNFα 접합체 용액을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 추가로 배양한 후 4회 세척 주기를 실시하였다. 100 μL의 기질 용액을 30분 후에 정지 용액을 첨가하면서 각 웰에 첨가하였다. 광학 밀도는 평균 450 nm에서 측정하였고 각각의 바탕 대조군을 뺀 후 추가 계산에 사용하였다. 사이토카인 농도는 4개의 매개변수 로지스틱(4-PL) 곡선 맞춤을 사용하여 참조 표준 곡선에 샘플의 광학 밀도를 보간하여 결정하였다. 사이토카인 농도는 각각의 희석 인자로 정규화하였고 pg/mL로 표시하였다. IFNβ 추정을 위해, 100 mL 시험 샘플 또는 내부 표준 또는 대조군을 이중으로 웰에 적용하고 실온에서 1시간 동안 배양한 후 3회 세척하고 항 마우스 IFNβ 항체 용액을 추가 1시간 배양하였다. 그런 다음, 서양고추냉이 과산화효소(HRP) 용액을 첨가하고 3회 세척한 후 TMB 기질을 첨가하고 450 nm에서 광학 밀도를 판독하였다. 광학 밀도는 공백을 빼고 4개 매개변수 로지스틱(4-PL) 곡선 맞춤을 사용하여 참조 표준으로 보간하였다. 사이토카인 농도는 각각의 희석 인자로 정규화하였고 pg/mL로 표시하였다. 표 4 및 표 5는 상이한 투여 용량에서 혈청 및 종양 내 화합물 2, 6, 8, 12 및 14에 대한 사이토카인 수준을 나타낸다.
종양 샘플에서 사이토카인 분석: 종양 샘플을 비드 기반 균질화기에서 균질화하고 1% 트리톤(Triton) X-100 및 프로테아제 억제제가 보충된 완충액으로 용해물을 제조하였다. 사이토카인 수준은 ELISA로 추정하였고 pg/g 종양으로 표시하였다.
혈장 및 종양 샘플의 생물학적 분석: 시험 화합물의 혈장 및 종양 농도는 LC-MS/MS 방법으로 결정하였다. 비드 기반 균질화기를 사용하여 종양 샘플을 균질화하였다. 혈장 샘플 및 종양 균질물은 각각의 내부 표준을 함유하는 유기 용액으로 단백질 침전 방법을 사용하여 추출하였다. 혈장 및 종양 농도는 각각의 보정 곡선에 대해 결정하였다. 표 3은 상이한 투여 용량에서 혈장 및 종양 내 화합물 2의 농도를 나타내었다. 표 4는 상이한 투여 용량에서 혈장 및 종양 내 화합물 6, 8, 12, 및 14의 농도를 나타내었다. 표 5는 상이한 용량에서 혈청 및 종양 내 화합물 2의 사이토카인 수준을 나타내었다. 표 6은 0.375 mpk에서 혈청 및 종양 내 화합물 6, 8, 12, 및 14의 사이토카인 수준을 나타내었다.
화합물은 혈장보다 종양에서 더 느린 제거를 나타내었으며, 이는 또한 혈청과 비교하여 종양에서 더 높은 사이토카인 수준에 반영된다. 또한, 24시간에도 종양에서 상당한 수준의 사이토카인이 관찰되었다. 화합물 2는 종양에서 지속적인 수준을 나타내었고 지속된 사이토카인 수준과도 상관관계가 있어 더 높은 내성을 제공하였다.
표 3. 상이한 용량에서 혈장 및 종양 중 화합물 2의 농도
화합물 2(mg/kg) 시간
(h) 		혈장 농도
(μM) 		종양 농도
(μM)
0.093 3.5 0.11 ± 0.01 0.07 ± 0.02
8 0.03 ± 0.00 0.06 ± 0.03
0.187 3.5 0.22 ± 0.02 0.09 ± 0.02
8 0.04 ± 0.01 0.12 ± 0.08
0.375 3.5 0.47 ± 0.06 0.23 ± 0.12
8 0.08 ± 0.01 0.14 ± 0.05
12 0.05 ± 0.01 0.11 ± 0.06
표 4. 0.375 mpk에서 혈장 및 종양 내 화합물 6, 8, 12 및 14의 농도
화합물 용량
(mg/kg) 		시간
(h) 		혈장 농도
(μM) 		종양 농도
(μM)
화합물 6 0.375 3.5 0.44 ± 0.14 0.29 ± 0.12
8 0.13 ± 0.06 0.25 ± 0.04
12 0.05 ± 0.01 0.20 ± 0.05
24 0.01, BLQ, BLQ 0.26 ± 0.03
화합물 8 0.375 3.5 0.04 ± 0.01 0.09 ± 0.01
8 0.02 ± 0.01 0.06 ± 0.01
12 0.02 ± 0.01 0.06 ± 0.00
24 BLQ BLQ
화합물 12 0.375 3.5 0.44 ± 0.05 0.36 ± 0.13
8 0.18 ± 0.05 0.19 ± 0.08
12 0.09 ± 0.02 0.30 ± 0.12
24 0.02 ± 0.00 0.13 ± 0.04
화합물 14 0.375 3.5 0.45 ± 0.07 0.17 ± 0.02
8 0.09 ± 0.01 0.13 ± 0.02
12 0.07 ± 0.06 0.16 ± 0.06
24 BLQ 0.18 ± 0.06
표 5. 상이한 용량에서 혈청 및 종양 내 화합물 2의 사이토카인 수준
화합물 2(mg/kg) 시간
(h) 		혈청 사이토카인(pg/ml) 종양 사이토카인(pg/g)
IFNβ IL-6 TNFα IFNβ IL-6 TNFα
0.093 3.5 446 1323 261 4000 4580 2460
8 64 662 210 955 1100 637
0.187 3.5 1920 3139 574 4169 4798 3201
8 127 738 136 962 2244 531
0.375 3.5 8540 6014 1242 8044 8103 6074
8 263 1201 160 1723 2715 617
12 14 372 50 323 2794 298
표 6. 0.375 mpk에서 혈청 및 종양 내 화합물 6, 8, 12 및 14의 사이토카인 수준
화합물 용량
(mg/kg) 		시간
(h) 		혈청 IFNβ 종양 IFNβ
화합물 6 0.375 3.5 3375 ± 528.4 6931 ± 1236.8
8 215 ± 39.9 1814 ± 369.3
12 BLQ 1916 ± 842.7
24 BLQ 506 ± 239.1
화합물 8 0.375 3.5 20553 ± 3011.24 7975 ± 1164.2
8 307 ± 64.6 1182 ± 321.2
12 43 ± 33.5 284 ± 84.2
24 BLQ 197 ± 84.7
화합물 12 0.375 3.5 4248 ± 706 6190 ± 687.0
8 568 ± 48.6 1144 ± 128.9
12 16 ± 15.7 789 ± 378.2
24 BLQ 94 ± 48.3
화합물 14 0.375 3.5 768 ± 330.8 2433 ± 653.8
8 415 ± 8.7 2137 ± 261.8
12 5 ± 5 752 ± 126.6
24 BLQ 380 ± 239
종양 내 면역세포 침윤의 추정: CT-26 종양 보유 Balb/c 마우스에 0.375 mg/kg의 시험 화합물을 정맥내 처치하고 혈액 및 종양은 처치 시작 후 24시간 및 96시간에 CD8+, CD3+ 및 CD45+ T세포 분석을 위해 처리하였다. 혈액 샘플을 RBC 용해시키고 원심분리에 의해 세포를 회수하였다. PBS로 세척한 후, 트루스테인(TruStain) FcX™ 차단 항체를 사용하여 세포를 차단하고 형광단 태그된 항 CD45, 항 CD3 및 항 CD8 항체로 염색하였다. 종양 샘플을 잘게 썰고 Dnase(0.05 mg/ml)를 함유한 새로 제조된 콜라게나제-IV 용액(1 mg/ml)을 사용하여 37℃ 및 150~200 rpm에서 1~1.5시간 동안 조직 소화를 실시하였다. 단일 세포 현탁액을 100 μm 메쉬를 통해 여과하여 제조하고 세포 생존율을 확인하였다. 세포는 상기에서 언급한 다양한 항체로 염색하였다. 별개의 T세포 하위 집합을 FACS 칸토(Canto) II(BD)에서 분석하고 CD45+ 림프구 집단의 초기 게이팅 후 각 집단의 백분율을 계산하였다.
화합물 2(도 7a 및 도 7b), 6, 8 또는 12를 0.375 mg/kg 용량의 단일 i.v.로 치료한 경우 치료 개시 후 96시간에 비히클 처리된 군과 비교하여 종양을 침윤하는 %CD3+CD8+ T세포의 증가가 나타났다 - 표 7.
예를 들어, 도 7a는 비히클(DMA(10%) CrEL(10%): PEG300(20%): N. Saline(60%))로 처리한 후 96시간째에 종양에서 CD3+CD8+ T세포 침윤 백분율의 유세포 분석 플롯을 도시한다. 도 7b는 본 발명의 대표적인 화합물인 화합물 2로 처리한 후 96시간째에 종양에서 CD8+ T세포 침윤 백분율의 유세포 분석 플롯의 대표적인 데이터를 도시하며, 이는 비히클 대조군에 비해 T세포 침윤의 더 높은 백분율을 나타낸다.
표 7. 치료 96시간 후 종양에서의 %CD3 + CD8 + T세포 침윤
치료 %CD3 + CD8 + T 세포
비히클 5.3 ± 0.8
화합물 2(0.375 mg/kg) 11.2 ± 0.2
비히클 8.8 ± 1.6
화합물 8(0.375 mg/kg) 15.5 ± 2.2
화합물 6(0.375 mg/kg) 13.9 ± 1.3
비히클 4.4 ± 0.6
화합물 12(0.375 mg/kg) 12.2 ± 0.5
암 모델 유형의 치료
일련의 암 유형에 대해 변형된 상기 단락[0608]에 기재된 방법을 사용하여 다양한 암 종양 모델을 생성한다. 암 세포주는 공지된 방법을 사용하여 마우스에 동종 이식한다. 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물 또는 이의 전구약물의 투여 후 마우스에서 종양 크기는 비히클 대조군에 비해 감소될 것으로 예상된다. 하기의 세포 유형은 다양한 암 유형에 대한 모델로서 역할할 수 있다: 4-T1 및 EMT-6(유방암), B16BL6 및 B16F10(흑색종), H22(간암), RM1(전립선암) 및 Pan02(췌장암).
본원에 기재되고 청구된 발명은 본 발명의 구체적 개시에 제시되거나 기재되거나 참조된 것들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 많은 특성 및 구현예를 가진다. 이는 모든 것을 포함하는 것으로 의도되지 않으며 본원에 기재되고 청구된 발명은 제한이 아닌 예시의 목적으로 포함된 본 발명의 구체적 개시에서 확인된 특징들 또는 구현예들에 또는 이에 의해 제한되지 않는다. 당업자는 많은 구성요소 및 매개변수가 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 일정 정도로 변경 또는 수정되거나 공지된 등가물로 대체될 수 있음을 쉽게 인식할 것이다. 상기 수정 및 등가물은 개별적으로 제시된 것처럼 본원에 포함됨을 이해해야 한다. 본 발명은 또한 개별적으로 또는 집합적으로 본 명세서에서 언급되거나 표시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물, 및 상기 단계 또는 특징들 중 임의의 2개 이상의 임의의 및 모든 조합을 포함한다.
본원에 참조되거나 언급된 모든 특허, 간행물, 과학 기사, 웹사이트 및 기타 문서 및 자료는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련자의 기술 수준을 나타내며, 각 참조 문서 및 자료는 개별적으로 그 전체가 원용되거나 또는 그 전체가 본원에 제시된 것과 동일한 정도로 본원에 포함된다. 출원자는 상기 특허, 간행물, 과학 기사, 웹사이트, 전자적으로 입수 가능한 정보 및 기타 참조 자료 또는 문서로부터의 임의의 및 모든 자료 및 정보를 본 명세서에 물리적으로 통합할 수 있는 권리를 보유한다. 본 명세서에서의 모든 출원, 특허 및 간행물에 대한 참조는 그들이 유효한 선행 기술을 구성하거나 전세계 어느 국가에서나 일반적인 일반 지식의 일부를 형성하는 것으로 인정되거나 어떤 형식으로든 이를 암시하는 것이 아니며 그렇게 받아들여서도 안 된다.
본원에 기재된 특정 방법 및 조성물은 바람직한 구현예를 나타내고 예시적이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서를 고려할 때 당업자들은 다른 목적, 양태 및 구현예들은 떠올릴 것이며, 이는 특허청구범위의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 사상 내에 포함된다. 본 발명의 범위 및 사상을 벗어남이 없이 본원에 개시된 본 발명에 대해 다양한 대체 및 변형이 이루어질 수 있다는 것은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 본원에 적합하게 예시적으로 기재된 본 발명은 본질적으로 본원에 구체적으로 개시되지 않은 임의의 요소 또는 요소들, 또는 제한 또는 제한들의 부재 하에 실시할 수 있다. 따라서, 예를 들어 본원의 각 경우 및 본 발명의 구현예 또는 실시예에서, 용어 "포함하는", "본질적으로 구성되는" 및 "~로 구성된"이라는 용어들 중 임의의 것은 본 명세서에서 다른 두 용어 중 하나로 대체될 수 있다. 본원에 적합하게 예시적으로 기재된 방법 및 공정은 상이한 순서의 단계로 실시될 수 있고, 본원 또는 청구범위에 지시된 단계의 순서로 반드시 제한되지는 않는다. 또한, 본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수형 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다. 그 어떠한 경우에도, 특허는 본원에 구체적으로 개시된 특정 실시예 또는 구현예 또는 방법에 제한되는 것으로 해석하지 않는다. 그 어떠한 경우에도, 특허청의 심사관이나 기타 공무원 또는 직원이 한 임의의 진술에 의해 특허가 제한되는 것으로 해석하지 않으며, 단 그러한 진술이 출원자가 답변서에서 구체적으로 및 무조건적으로 명백하게 채택된 경우는 예외이다. 또한, 제목, 표제 등은 본 문서에 대한 독자의 이해를 돕기 위해 제공되며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본원에 언급된 본 발명의 양태, 구현예 또는 구성요소의 임의의 예는 비제한적인 것으로 간주되어야 한다.
사용된 용어 및 표현은 제한이 아닌 설명의 용어로서 사용되며, 상기 용어 및 표현의 사용은 제시되고 설명된 기능 또는 그 일부의 등가물을 배제할 의도는 없지만, 청구된 바와 같은 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능함을 알 수 있다. 따라서, 본 발명은 바람직한 구현예 및 선택적인 특징에 의해 구체적으로 개시되었지만, 본원에 개시된 개념의 수정 및 변형은 당업자에 의해 결정될 수 있고 이러한 수정 및 변형은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되는 것으로 이해한다.
본 발명은 본원에 광범위하고 일반적으로 설명되었다. 일반 개시 내용에 속하는 보다 좁은 종 및 아속 그룹의 각각은 또한 본 발명의 일부를 형성한다. 이는 절단된 재료가 본원에 구체적으로 인용되는지 여부와 관계없이 임의의 주요 대상을 속에서 제거하는 경우 본 발명의 일반적인 설명을 포함한다.
다른 구현예들이 하기의 청구범위 내에 있다. 또한, 본 발명의 특징 또는 양태는 마쿠쉬(Markush) 군의 관점에서 설명되는 경우, 당업자는 본 발명이 마쿠쉬 군의 임의의 개별 구성요소 또는 구성요소들의 하위군의 관점에서도 설명된다는 것을 인식할 것이다.

Claims (26)

  1. 일반 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물로서,

    여기서,
    G1은 -CH2- 또는 에서 독립적으로 선택되고;
    G2는 -CH=CH-이고;
    고리 A는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    고리 B는 방향족 고리이고;
    고리 C는 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴이고;
    R1은 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CONHSO2R3a, 및 -CON(R3)2;에서 독립적으로 선택되고;
    R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-C5단일고리 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소, 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 선택적으로 치환된 아릴알킬, 및 에서 독립적으로 선택되고; 두 고리 B 상의 R1 치환이 CON(R3)2인 경우, 적어도 하나의 R1 치환에 대해 두 R3 치환은 동시에 수소일 수 없고;
    R3a는 선택적으로 치환된 알킬, 및 선택적으로 치환된 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;
    R3b는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬에서 독립적으로 선택되고;
    m은 1이고;
    n은 0이고;
    o는 1이고;
    P는 0, 1, 또는 2에서 선택되고;
    ‘알킬’ 기가 치환된 경우, 수소, 옥소(=O), 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -N(R4)2, -C(=O)OH, -N(H)-SO2-알킬, 및 -OR4에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    ‘탄소고리’ 또는 ‘시클로알킬’ 기가 치환된 경우, 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -N(R4)2, -C(=O)OH, 및 -OR4에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    ‘헤테로고리’ 또는 ‘헤테로시클릴’ 기가 치환된 경우, 옥소(=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 헤테로시클릴, -OR4, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, -SO2R4a, -C(=O)OH, -C(=O)N(H)R4, -C(=O)N(알킬)R4, -N(H)C(=O)R4a, -N(H)-SO2-알킬, -N(H)R4, 및 -N(알킬)R4에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    상기 ‘아릴’ 기가 치환된 경우, 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)알킬, -SO2-알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH2, -SO2N(알킬)알킬, -SO2N(H)알킬, -SO2NH2, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, 및 -C(=O)OH에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    상기 ‘헤테로아릴’ 기가 치환된 경우, 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)알킬, -SO2-알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH2, -SO2N(알킬)알킬, -SO2N(H)알킬, -SO2NH2, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, 및 -C(=O)OH에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R4는 수소, 알킬, 및 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4a는 알킬, 및 시클로알킬에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
  2. 일반 화학식(I)의 화합물, 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물로서,

    여기서,
    G1은 -CH2- 또는 에서 독립적으로 선택되고;
    G2는 -CH=CH-이고;
    고리 A는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    고리 B는 방향족 고리이고;
    고리 C는 선택적으로 치환된 5원 헤테로아릴이고;
    R1은 -CON(R3)2이고;
    R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-C5단일고리 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;
    R3은 수소, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴알킬에서 독립적으로 선택되고, 적어도 하나의 R1 치환에 대해 두 R3 치환은 동시에 수소일 수 없고;
    m은 1이고;
    n은 0이고;
    o는 1이고;
    P는 0, 1, 또는 2에서 선택되고;
    ‘알킬’ 기가 치환된 경우, 수소, 옥소(=O), 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -N(R4)2, -C(=O)OH, -N(H)-SO2-알킬, 및 -OR4에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    ‘탄소고리’ 또는 ‘시클로알킬’ 기가 치환된 경우, 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -N(R4)2, -C(=O)OH, 및 -OR4에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    ‘헤테로고리’ 또는 ‘헤테로시클릴’ 기가 치환된 경우, 옥소(=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 헤테로시클릴, -OR4, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, -SO2R4a, -C(=O)OH, -C(=O)N(H)R4, -C(=O)N(알킬)R4, -N(H)C(=O)R4a, -N(H)-SO2-알킬, -N(H)R4, 및 -N(알킬)R4에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    상기 ‘아릴’ 기가 치환된 경우, 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)알킬, -SO2-알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH2, -SO2N(알킬)알킬, -SO2N(H)알킬, -SO2NH2, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, 및 -C(=O)OH에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    상기 ‘헤테로아릴’ 기가 치환된 경우, 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)알킬, -SO2-알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH2, -SO2N(알킬)알킬, -SO2N(H)알킬, -SO2NH2, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, 및 -C(=O)OH에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R4는 수소, 알킬, 및 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4a는 알킬, 및 시클로알킬에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
  3. 일반 화학식(II)의 화합물, 및 이의 호변이성질체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 전구약물로서,

    여기서,
    R3m은 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴알킬이고;
    G1은 -CH2- 또는 에서 독립적으로 선택되고;
    고리 A는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R2a, R2b, R2c, 및 R2d는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 및 선택적으로 치환된 C3-C5단일고리 시클로알킬에서 각각 독립적으로 선택되고; '알킬' 기가 치환된 경우, 할로겐, 옥소(=O), 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -N(R4)2, -C(=O)OH, -N(H)-SO2-알킬, 및 -OR4에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    ‘탄소고리’ 또는 ‘시클로알킬’ 기가 치환된 경우, 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -N(R4)2, -C(=O)OH, 및 -OR4에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    ‘헤테로고리’ 또는 ‘헤테로시클릴’ 기가 치환된 경우, 옥소(=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 헤테로시클릴, -OR4, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, -SO2R4a, -C(=O)OH, -C(=O)N(H)R4, -C(=O)N(알킬)R4, -N(H)C(=O)R4a, -N(H)-SO2-알킬, -N(H)R4, 및 -N(알킬)R4에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    상기 ‘아릴’ 기가 치환된 경우, 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)알킬, -SO2-알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH2, -SO2N(알킬)알킬, -SO2N(H)알킬, -SO2NH2, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, 및 -C(=O)OH에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    상기 ‘헤테로아릴’ 기가 치환된 경우, 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)알킬, -SO2-알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH2, -SO2N(알킬)알킬, -SO2N(H)알킬, -SO2NH2, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, 및 -C(=O)OH에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환되고;
    각각의 R4는 수소, 알킬, 및 시클로알킬에서 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4a는 알킬, 및 시클로알킬에서 독립적으로 선택되는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    G1은 -CH2인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    G1은 인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    고리 A는 인, 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2는 메틸 또는 에틸인, 화합물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 -CON(R3)2이고, R3은 수소, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴알킬에서 독립적으로 선택되고, 적어도 하나의 R1 치환에 대해 두 R3 치환은 동시에 수소일 수 없는, 화합물.
  10. 제3항에 있어서,
    R3m은
    인, 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2는 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이고; G2는 -CH=CH-이고; 고리 C는 피라졸이고; 고리 B는 방향족 고리이고; n은 0이고; m은 1이고; p는 1 또는 2이고; o는 1이고; G1은 -CH2- 또는 이고, 고리 A는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, R1은 -CON(R3)2이고, R3은 수소, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, 및 선택적으로 치환된 아릴알킬이고, 적어도 하나의 R1 치환에 대해 두 R3 치환은 동시에 수소일 수 없는, 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은:
    (1S,4S)-4-((E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 1);
    (1R,4R)-4-((E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 2);
    (E)-N-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 3);
    (E)-N-(2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 4);
    (E)-2-(2-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)에틸)벤조산(화합물 5);
    (E)-N-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 6);
    (E)-N-((1S,4S)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 7);
    (E)-1-(3-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 8);
    (E)-2-((12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)메틸)니코틴산(화합물 9);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 10);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 11);
    (8S,E)-N4-((1R,4S)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 12);
    (8R,E)-N4-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 13);
    (1S,4R)-4-((8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 14);
    (1R,4R)-4-((8R,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 15);
    (8S,E)-N4-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 16);
    (8R,E)-N4-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 17);
    1-(3-((8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 18);
    1-(3-((8R,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 19);
    (1R,4R)-4-((E)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 20);
    (E)-N-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 21);
    (E)-N-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 22);
    (E)-1-(3-(8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 23);
    (E)-N-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 24);
    (E)-N-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 25);
    (1R,4R)-4-((E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 26);
    (E)-1-(3-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 27);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(2-모르폴리노에틸)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 28);
    (E)-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르보닐)글리신(화합물 29);
    (E)-N-(2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)에틸)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 30);
    (E)-3-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로판산(화합물 31);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-모르폴리노프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 32);
    (E)-N-(3-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 33);
    (E)-N-(4-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)부틸)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 34);
    (E)-(2-(4-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-12-카르복스아미도)에틸)-L-프롤린(화합물 35);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 36);
    (E)-N-(3-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 37);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(4-모르폴리노부틸)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 38);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(4-플루오로피페리딘-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 39);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(메틸술포닐)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 40);
    (R,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 41);
    (S,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(3-플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 42);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(2-(메틸술폰아미도)에틸)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 43);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(4-(메틸술포닐)피페리딘-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 44);
    E)-N-(3-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 45);
    (E)-N-(3-((2R,6S)-2,6-디메틸모르폴리노)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 46);
    (E)-N-(3-(1,1-디옥시도티오모르폴리노)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 47);
    (E)-N-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 48);
    (S,E)-2-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)-3-(디메틸아미노)프로판산(화합물 49);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(피리딘-2-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 50);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 51);
    (E)-N-(3-(3,3-디메틸모르폴리노)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 52);
    (E)-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르보닐)글리실-L-발린(화합물 53);
    (E)-N,N'-(12-카르바모일-4-(1H-테트라졸-5-일)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-1,15-디일)비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미드(화합물 54);
    (1S,3S)-3-((E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로뷰테인-1-카르복실산(화합물 55);
    (1R,3R)-3-((E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로부탄-1-카르복실산(화합물 56);
    (E)-1-((12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)메틸)시클로프로판-1-카르복실산(화합물 57);
    (E)-2-(2-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)에틸)니코틴산(화합물 58);
    (E)-2-(3-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)벤조산(화합물 59);
    (E)-N-(3-(4-에톡시-4-옥시도-1,4-아자포스피난-1-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 60)에서 선택되는, 화합물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은:
    (1S,4S)-4-((E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 1);
    (1R,4R)-4-((E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 2);
    (E)-N-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 3);
    (E)-N-(2-(1H-테트라졸-5-일)에틸)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 4);
    (E)-2-(2-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)에틸)벤조산(화합물 5);
    (E)-N-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 6);
    (E)-N-((1S,4S)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 7);
    (E)-1-(3-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 8);
    (E)-2-((12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)메틸)니코틴산(화합물 9);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(5-옥소-4,5-디히드로-1H-테트라졸-1-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 10);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-N-(3-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로필)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 11);
    (8S,E)-N4-((1R,4S)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 12);
    (8R,E)-N4-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 13);
    (1S,4R)-4-((8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 14);
    (1R,4R)-4-((8R,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 15);
    (8S,E)-N4-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 16);
    (8R,E)-N4-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 17);
    1-(3-((8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 18);
    1-(3-((8R,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 19);
    (1R,4R)-4-((E)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 20);
    (E)-N-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 21);
    (E)-N-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 22);
    (E)-1-(3-(8-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 23);
    (E)-N-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 24);
    (E)-N-(3-(1H-테트라졸-5-일)프로필)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 25);
    (1R,4R)-4-((E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 26);
    (E)-1-(3-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 27)에서 선택되는, 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은:
    (1R,4R)-4-((E)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 2);
    (E)-N-((1R,4R)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 6);
    (E)-1-(3-(12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)프로필)-1H-피라졸-4-카르복실산(화합물 8);
    (8S,E)-N4-((1R,4S)-4-(1H-테트라졸-5-일)시클로헥실)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 12);
    (1S,4R)-4-((8S,E)-8-(3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)-12-카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라히드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자시클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4-카르복스아미도)시클로헥산-1-카르복실산(화합물 14)에서 선택되는, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 청구된 바에 따른 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 적어도 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 청구된 바에 따른 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 STING의 활성화가 유익한 질병 또는 병태 치료용 약제를 제조하기 위한, 사용.
  17. STING의 활성화가 이를 필요로 하는 대상체에서 유익한 질병 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 청구된 바에 따른 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료학적 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 질환 또는 병태는 암 또는 하나 이상의 감염성 질환인, 방법.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 질환 또는 병태는 암이고, 상기 암은 하나 이상의 고형 종양, 백혈병, 림프종, 또는 이의 조합인, 방법.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 질환 또는 병태는 하나 이상의 감염성 질환이고, 감염성 질환은 바이러스 감염, 박테리아 감염, 또는 이의 조합인, 방법.
  21. 제18항 또는 제19항에 있어서,
    상기 암은 뇌암, 신장암, 고환암, 요도암, 직장암, 나팔관암, 음경암, 질암, 위암, 피부암, 간암, 위장관기질종양, 요로상피암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 골암, 구강암, 난소암, 자궁암, 두경부 편평세포암종, 자궁내막암, 담낭암, 신장암, 방광암, 구강 인두암, 림프절암, 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종 또는 연조직 육종, 섬유육종, 연골육종, 혈관종, 기형종, 지방종, 점액종, 섬유종, 횡문근종, 기형종, 담관암종, 골수종, 유잉 육종, 골수종, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 여포성 림프종, 외투세포 림프종, 버키트 림프종, 림프모구 T세포 림프종, 변연부 림프종, 피부 T세포 림프종, CNS 림프종, 소형 림프구성 림프종, 림프형질세포성 림프종, 미만성 대세포 림프종(DLBCL), 말초 T세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 원발성 종격동 림프종, 균상 식육종, 소형 비분리 세포 림프종, 림프모구 림프종, 면역모세포 림프종, 원발성 삼출성 림프종, HIV 관련(또는 AIDS 관련) 림프종, 림프모구 T세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 T세포 백혈병, 림프모구 T세포 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 모세포 백혈병, 만성 호중구 백혈병, 외투 세포 백혈병, 급성 거핵구 백혈병, 다발성 골수종, 거핵모구 백혈병, 적백혈병, 형질세포종, 전골수구 백혈병, 만성 골수단핵구 백혈병, 골수이형성 증후군, 골수섬유증, 만성 골수성 백혈병, 진성 다혈구증, 혈소판증가증, 만성 림프구성 백혈병, 전림프구성 백혈병, 모세포 백혈병, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 캐슬만병, 만성 호중구 백혈병, 면역모세포 대세포 백혈병 및 형질세포종에서 선택되는, 방법.
  22. 제18항 또는 제20항에 있어서,
    상기 질병 또는 병태는 HIV, HPV, HCV, HBV, 알파바이러스, 로타바이러스 또는 인플루엔자 감염인, 방법.
  23. 제17항에 있어서,
    상기 대상체에게 하나 이상의 추가 요법을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 추가 요법은 화학요법, 면역요법, 방사선요법, 또는 이의 조합인, 방법.
  25. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    백신 보조제로서 사용하기 위한, 화합물.
  26. (i) 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에서 청구된 바에 따른 화학식(I), 화학식(II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 {ii} 하나 이상의 항원, 하나 이상의 항원 조성물, 또는 이의 조합을 포함하는, 조성물.
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