KR20220035119A

KR20220035119A - 디클로르펜아미드 조성물 및 사용 방법

Info

Publication number: KR20220035119A
Application number: KR1020227001229A
Authority: KR
Inventors: 프레드릭 코헨
Original assignee: 스트롱브릿지 더블린 리미티드
Priority date: 2019-06-18
Filing date: 2020-06-11
Publication date: 2022-03-21
Also published as: US20210290542A1; EP3972579A1; BR112021025455A2; CA3143958A1; IL289073A; EP3972579A4; JP2022536955A; AU2020296816A1; WO2020257037A1; CO2021018010A2; CN114945362A; MX2021016044A

Abstract

하기를 포함하는 약학 조성물이 제공된다: (a) 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 하나 이상의 과립내 부형제를 포함하는 과립; 및 적어도 하나의 방출 개질제를 포함하는 과립외 부분. 또한, 약학 조성물의 제조 방법 및 사용 방법이 제공된다.

Description

디클로르펜아미드 조성물 및 사용 방법

본 출원은 2019년 6월 18일에 출원된 미국 출원 번호 62/863,125에 대한 우선권을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로서 인용된다.

디클로르펜아미드는 화학적으로 4,5-디클로로-1,3-벤젠디술폰아미드로 알려진, 디클로로화 벤젠디술폰아미드이다. 실험식은 C₆H₆Cl₂N₂O₄S₂ 이고 이의 구조식은 하기와 같다:

디클로르펜아미드의 제형은 미국 식품의약국 (FDA) 에서 KEVEYIS® 에 대해 승인된 약물 라벨에 이미 보고되어 있으며, 이는 1차 고칼륨혈증성 주기적 마비, 1차 저칼륨혈증성 주기적 마비, 및 반응이 변할 수 있는 상태의 이종 그룹인 관련 변형을 치료하기 위해 지시된다. 초기 투여량은 50 mg/일이고, 1일 1회 또는 2회 (비스 인 디엠, BID) 이며, 이는 200 mg/일까지의 주별 간격으로 조정될 수 있다. 제형은 불활성 성분으로서 락토오스 일수화물, 마그네슘 스테아레이트 및 전호화 옥수수 전분을 포함한다.

디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구용 생체이용 투여 형태를 개발할 필요가 있다.

요약

하기를 포함하는 약학 조성물이 제공된다:

(a) 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하나 이상의 과립내 부형제를 포함하는 과립; 및

(b) 적어도 하나의 방출 개질제를 포함하는 과립외 부분; 여기서 방출 개질제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 이의 혼합물임,

조성물은 37±0.5℃ 에서 0.5% 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드와 함께 900 mL 의 포스페이트 완충액 pH 8.0 에서 분당 75 회전의 교반 속도로 패들 방법 (USP 장치 2) 을 사용하여 측정시 약 6 시간 내지 약 10 시간 사이에 적어도 약 80% 의 평균 약물 방출의 용해 프로파일을 가짐.

또한, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립, 적어도 하나의 방출 개질제, 및 선택적으로, 하나 이상의 과립외 부형제를 혼합하여 정제 블렌드를 형성하는 단계; 및 상기 정제 블렌드를 압축하여 정제를 형성하는 단계를 포함하는, 본원에 기재된 약학 조성물의 제조 방법이 제공된다.

또한, 본원에 개시된 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 1차 고칼륨혈증성 주기적 마비, 1차 저칼륨혈증성 주기적 마비, 또는 관련 변형을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 이들 및 다른 양상은 다음의 상세한 설명의 관점에서 명백할 것이다. 이를 위해, 특정 배경 정보, 절차, 화합물, 및/또는 조성물을 보다 상세히 기술하는 다양한 참고문헌이 본원에 개시되며, 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

상세한 설명

다음의 설명에서, 특정한 특정 세부사항들이 다양한 구현예의 철저한 이해를 제공하기 위해 기술된다. 하지만, 본 발명은 이들 특정 상세사항 없이도 실시될 수도 있음을 당업자가 이해할 것이다. 다른 경우들에 있어서, 널리 공지된 구조는 구현예의 설명을 불필요하게 복잡하게 하는 것을 회피하도록 제시되거나 설명되지 않았다. 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 이하의 명세서 및 청구범위에 걸쳐, "포함한다" 및 "포함하는" 과 같은 단어 "포함한다" 및 그의 변형은 열린, 포괄적 의미로, 즉 "포함하는, 그러나 이에 제한되지 않음" 으로 해석되어야 한다. 또한, 본원에서 제공된 표제들은 오직 편의를 위한 것이고, 청구된 발명의 범위 또는 의미를 해석하도록 의도되지 않는다.

본 명세서 전반에서 "하나의 구현예" 또는 "구현예" 또는 "일부 구현예" 또는 "특정 구현예" 에 대한 언급은 구현예에 대해 기재된 특정한 특성, 구조 또는 특징이 적어도 하나의 구현예에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체의 곳곳에 기재된 어구 "하나의 구현예에서" 또는 "구현예에서" 또는 "일부 구현예에서" 또는 "특정 구현예에서" 는 모두 반드시 동일한 구현예를 참조하는 것은 아니다. 또한, 특정 특징들, 구조들 또는 특성들은 하나 이상의 구현예에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수도 있다.

또한, 본 명세서 및 첨부된 청구항들에서 사용된 바와 같이, 단수 형태의 부정관사 및 정관사 ("a," "an" 및 "the") 는, 문맥이 달리 명확하게 진술하지 않는 한, 복수의 지시대상들을 포함한다.

둘 이상의 항목의 목록에서의 경우 용어 "및/또는" 은, 열거된 항목 중 어느 하나가 그 자체로 또는 열거된 항목 중 하나 이상과 조합으로 이용될 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 표현 "A 및/또는 B" 는, A 및 B 중 어느 하나 또는 둘 모두, 즉 A 단독, B 단독, 또는 A 및 B 의 조합을 의미하는 것으로 의도된다. 표현 "A, B 및/또는 C" 는, A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B 의 조합, A 및 C 의 조합, B 및 C 의 조합, 또는 A, B 및 C 의 조합을 의미하는 것으로 의도된다.

값 범위가 개시되고 표기 "n₁ 내지 ... n₂" 또는 "n₁ 과 ... n₂ 사이" 가 사용되는 경우 (n₁ 및 n₂ 는 수임), 달리 명시되지 않는 한, 이러한 표기는 수 그 자체 및 그들 사이의 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 범위는 말단 값 사이에서 및 말단 값을 포함하여 적분 또는 연속적일 수 있다. 예를 들어, 범위 "1 내지 3 μM (마이크로몰)" 은 1 μM, 3 μM, 및 유효 숫자의 임의의 수 사이의 모든 것 (예를 들어, 1.255 μM, 2.1 μM, 2.9999 μM 등) 을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 사용되는 바와 같은, 용어 "약" 은, 오차 범위 내에서 가변적인 값을 표시하는, 변형되는 수치 값을 한정한다. 데이터의 표 또는 차트에서 주어진 평균 값에 대한 표준 편차와 같은 오차 범위가 인용되지 않는 경우, 용어 "약" 은 유효 숫자를 고려하여, 인용된 값을 포함하는 범위 및 숫자를 반올림하거나 내림하여 포함될 수 있는 범위도 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "질환" 은, 정상적인 기능을 손상시키고, 전형적으로 징후 및 증상을 식별함으로써 나타나며, 인간 또는 동물의 수명 또는 삶의 질을 떨어뜨리는 인간 또는 동물 신체 또는 이의 부분 중 하나의 비정상적인 상태를 모두가 반영한다는 점에서, 일반적으로 용어 "장애", "증후군" 및 "병상" (의학적 병상에서와 같음) 과 동의어이고, 상호 교환적으로 사용되는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 바와 같은, 작용제, 화합물, 약물, 조성물 또는 조합물의 "유효량" 및 "치료적 유효량" 은 대상체 또는 환자 (예를 들어, 인간 대상체 또는 환자) 에게 투여시 일부 원하는 치료 효과를 생성하는데 비독성이고 효과적인 양이다. 대상체에 대한 정확한 치료적 유효량은, 예를 들어, 대상체의 크기 및 건강, 상태의 성질 및 정도, 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제의 조합, 및 당업자에게 공지된 다른 변수에 의존할 수 있다. 주어진 상황에 대한 유효량은 일상적인 실험에 의해 결정되고 임상의의 판단 내에 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은, "환자", "개인" 또는 "대상체" 는 치료를 원하는 사람 또는 치료를 원하는 사람을 포함하는 포유동물을 의미하며, 일반적으로 치료의 수용자를 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같은, "약학적으로 허용가능한" 이란 생물학적이지 않거나 또는 달리 바람직하지 않은 물질을 의미하고, 다시 말해서, 물질이 그것이 함유된 조성물의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하거나 또는 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 야기시키지 않고 환자에게 투여된 약학 조성물 내로 혼입될 수 있다. "약학적으로 허용가능한" 이라는 용어가 약학적 담체 또는 부형제를 지칭하기 위해 사용될 때, 담체 또는 부형제가 필요한 독성학적 및 제조 시험 기준을 충족하였거나 미국 식품의약국에서 제조한 비활성 성분 가이드에 포함되어 있음을 의미한다. "약리학적 활성" (또는 "활성") 유도체 또는 유사체에서와 같이 "약리학적 활성" (또는 단순히 "활성") 은 모 화합물과 동일한 종류의 약리학적 활성을 가지고, 그 정도가 대략 동등한 유도체 또는 유사체를 의미한다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 무기산이나 유기산으로 형성된 산 부가염을 포함한다. 자유 카르복실기로 형성된 염은 또한 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도될 수 있다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17.sup.th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418,　Berge　et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19 and in Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)] 에서 찾아진다.

약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 하기 산으로부터 형성될 수 있다: 1-히드록시-2-나프토산; 2,2-디클로로아세트산; 2-히드록시에탄술폰산; 2-옥소글루타르산; 4-아세트아미도벤조산; 4-아미노살리실산; 아세트산; 아디프산; 아스코르브산 (L); 아스코르브산 (D); 아스파르트산 (L); 아스파르트산 (D); 벤젠술폰산; 벤조산; 캄포르산 (+); 캄포르산 (-); 캄포르-10-술폰산 (+); 캄포르-10-술폰산 (-); 카프르산 (데칸산); 카프로산 (헥산산); 카프릴산 (옥탄산); 카르본산; 신남산; 시트르산; 사이클람산; 도데실황산; 에탄-1,2-디술폰산; 에탄술폰산; 포름산; 푸마르산; 갈락타르산; 겐티스산; 글루코헵톤산 (D); 글루코헵톤산 (L); 글루콘산 (D); 글루콘산 (L); 글루쿠론산 (D); 글루쿠론산 (L); 글루탐산; 글루타르산; 글리세로인산; 글리콜산; 히푸르산; 브롬화수소산; 염산; 이소부티르산; 락트산 (DL); 락토비온산; 라우르산; 말레산; 말산 (- L); 말산 (D); 말론산; 만델산 (DL); 메탄술폰산; 나프탈렌-1,5-디술폰산; 나프탈렌-2-술폰산; 니코틴산; 질산; 올레산; 옥살산; 팔미트산; 파모산; 인산; 프로프리온산; 피로글루탐산 (- L); 피로글루탐산 (D); 살리실산; 세바크산; 스테아르산; 숙신산; 황산; 타르타르산 (+ L); 타르타르산 (D); 티오시안산; 톨루엔술폰산 (p); 및/또는 운데실렌산.

약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성될 수 있다. 무기 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유도된 염은 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 디시클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 에틸렌디아닐린, N-메틸글루카민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오브로민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 Berge et al. 을 참조한다.

용어 "치료적으로 효과적인" 은, 질환 또는 장애의 치료에서, 또는 임상적 종점의 영향에 대해 사용되는 활성 성분의 양을 한정하는 것으로 의도된다.

용어 "치료적으로 허용가능한" 은, 과도한 독성, 자극 및 알레르기 반응 없이, 환자의 조직과의 접촉에 사용하기에 적합하고, 합리적인 이점/위험 비율에 상응하며, 이들의 의도하는 용도에 유효한 화합물 (또는 염, 호변이성질체, 쯔비터이온 형태 등) 을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같은, 환자의 "치료" 에 대한 언급은 예방을 포함하는 것으로 의도된다. 치료는 또한 본질적으로 선제적일 수 있으며, 즉 이것은 질환의 방지를 포함할 수 있다. 질환의 방지는, 예를 들어 병원체에 의한 감염의 방지의 경우에서와 같이, 질환으로부터의 완전한 보호를 포함할 수 있거나, 질환 진행의 방지를 포함할 수 있다. 예를 들어, 질환의 방지는 임의의 수준의 질환과 관련된 임의의 효과의 완전한 배제를 의미할 수는 없지만, 대신에 질환의 증상을 임상적으로 유의한 또는 검출 가능한 수준으로 방지하는 것을 의미할 수 있다. 질환의 방지는 또한 질환의 후기 단계로의 질환 진행의 방지를 의미할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은, 화합물의 "상향-적정" 은 환자에 대한 용량-제한 불내성 전에 발생하는 치료 효과를 달성하기 위해 화합물의 양을 증가시키는 것을 의미한다. 상향-적정은 동일하거나 상이할 수 있는, 하나 이상의 용량 증분으로 달성될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은, 약학 조성물과 관련하여 용어 "안정한" 은, 약학 조성물이 고밀도 폴리에틸렌 (HDPE) 용기에 7 일 또는 35 일 동안 보관 시, 주위 온도 (15-25℃) 및 75% 상대 습도에서 총 불순물이 1.0% 이하를 나타낸다.　

본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "고체 투여 형태" 또는 "투여 형태" 또는 "조성물" 이란 본원에서 사용되는 바와 같이 정제, 캡슐, 스페로이드제, 미니-정제, 펠릿, 과립, 알약 등과 같이 투여에 적합한 고체 투여 형태를 의미한다.　

본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "충전제" 는 약학 조성물의 제조에 있어서 원하는 벌크, 유동 특성 및 압축 특성을 생성하는데 사용되는 불활성 물질을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "결합제" 는 과립 및/또는 정제가 요구되는 기계적 강도로 형성될 수 있고, 정제가 압축된 후에 함께 보유되어, 포장, 선적 및 일상적인 취급 동안 성분 분말로 분해되는 것을 방지하도록 보장하기 위해 사용되는 불활성 물질을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "활택제" 는 과립의 유동성을 촉진하는데 사용되는 불활성 물질을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "낮은 내지 중간" 점도는 약 15 mPas 내지 약 1000 mPas 범위의 점도를 의미한다. 셀룰로오스성 유도체의 점도를 결정하는 것은 표준 기술 및 당분야의 등급, 예를 들어 HPMC 에 기초하고, 점도는 우베로데 (Ubbelohde) 점도계를 사용하여 2% 용액으로 20℃ 에서 결정될 수 있다는 것이 당분야에서 인식된다.

하기를 포함하는 약학 조성물이 제공된다:

상기 조성물은 37±0.5℃ 에서 0.5% 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드와 함께 900 mL 의 포스페이트 완충액 pH 8.0 에서 분당 75 회전의 교반 속도로 패들 방법 (USP 장치 2) 을 사용하여 측정시 약 6 내지 10 시간 사이에 적어도 약 80% 의 평균 약물 방출의 용해 프로파일을 가짐.

약학 조성물은 경구 투여를 목적으로 하는 고체 투여 형태이다. 일부 구현예에서, 약학 조성물은 정제이다.

일부 구현예에서, 과립은 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약 25 mg 내지 약 200 mg 의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 과립은 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약 100 mg 내지 약 200 mg 의 양으로 포함한다. 일부 구현예에서, 과립은 25 mg 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 과립은 50 mg 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 과립은 100 mg 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 구현예에서, 과립은 200 mg 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

일부 구현예에서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 50% w/w 내지 약 70% w/w 의 양으로 과립 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 60% w/w 내지 약 65% w/w 의 양으로 과립 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 62% w/w 의 양으로 과립 내에 존재한다.

일부 구현예에서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 15% w/w 내지 약 45% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 15% w/w 내지 약 25% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 20% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 35% w/w 내지 약 45% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 40% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재한다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 과립내 부형제는 충전제, 결합제 및 활택제로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 충전제는 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 카르멜로오스, 당 알코올 (예컨대, 만니톨, 소르비톨 및 자일리톨), 카올린, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 전분, 이소말툴로오스 유도체의 혼합물 (예컨대, galenIQ) 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 충전제는 락토오스이다. 특정 구현예에서, 락토오스는 락토오스 일수화물 (예컨대 락토오스 Lactose FastFlo), 락토오스 DT (직접 정제화), 락토오스 무수, 분무-건조된 일수화물 락토오스, 락토오스-316 Fast Flo, 다른 부형제와 함께 공-가공된 미세결정질 셀룰로오스 (예컨대 락토오스 일수화물로 공-가공된 미세결정질 셀룰로오스 (MicroceLac 100) 및 콜로이드성 이산화규소로 공-가공된 미세결정질 셀룰로오스 (SMCCSO, Prosolv 50 및 Prosolv HD 90), 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 락토오스는 락토오스 일수화물이다. 락토오스 일수화물은 무정형, 결정형 또는 이들의 혼합물이다.

일부 구현예에서, 충전제는 전분이다. 특정 구현예에서, 전분은 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 전호화 전분, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 충전제는 셀룰로오스이다. 특정 구현예에서, 셀룰로오스는 결정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 결정질 셀룰로오스는 미세결정질 셀룰로오스 (예컨대, Avicel PH 101, Avicel PH102, Avicel PH 200, Avicel PH 105, Avicel DG, Ceolus KG 802, Ceolus KG 1000, SMCCSO 및 Vivapur 200) 이다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 충전제는 미세결정질 셀룰로오스 및 락토오스 일수화물의 혼합물이다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 충전제는 약 20% w/w 내지 약 40% w/w 의 양으로 과립 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 충전제는 약 25% w/w 내지 약 35% w/w 의 양으로 과립 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 충전제는 약 30% w/w 의 양으로 과립 내에 존재한다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 충전제는 약 15% w/w 내지 약 50% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 충전제는 약 15% w/w 내지 약 25% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 충전제는 약 19% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 충전제는 약 35% w/w 내지 약 45% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 충전제는 약 42% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재한다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 결합제는 다양한 등급의 히드록시프로필 셀룰로오스, 다양한 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 다양한 등급의 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 분말화된 아카시아, 젤라틴, 구아 검, 카보머, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 전분 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.　

일부 구현예에서, 결합제는 전분이다. 특정 구현예에서, 전분은 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 전호화 전분, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 전분은 전호화 전분이다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 결합제는 약 5% w/w 내지 약 15% w/w 의 양으로 과립 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 결합제는 약 7% w/w 내지 약 10% w/w 의 양으로 과립 내에 존재한다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 충전제는 약 2% w/w 내지 약 10% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 결합제는 약 2% w/w 내지 약 5% w/w 의 양으로 과립 내에 존재한다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 활택제는 활석, 콜로이드성 실리카 (콜로이드성 이산화규소), 옥수수전분, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 콜로이드성 실리콘, 실리콘 히드로겔, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 활택제는 무수 콜로이드성 실리카와 같은 콜로이드성 실리카이다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 활택제는 약 0% w/w 내지 약 2% w/w 의 양으로 과립 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 활택제는 약 0.3% w/w 내지 약 0.5% w/w 의 양으로 과립 내에 존재한다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 활택제는 약 0 내지 약 2% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 활택제는 약 0.3 내지 약 0.5% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재한다.

일부 구현예에서, 방출 개질제는 저점도 내지 중점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 이의 혼합물로부터 선택되는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 이의 혼합물이다. 일부 구현예에서, 방출 개질제는 Methocel E, Methocel E3, Methocel E5, Methocel E6, Methocel E15, Methocel　E50, Methocel K, Methocel K3, Methocel K4M, Methocel K15M, Methocel　K100LV, Methocel K100M, Methocel, Hypromellose　타입 1828, Hypromellose　타입 2208, Hypromellose　타입 2906, Hypromellose　타입 2910, Metolose 60SH (타입 2910), Metolose 65SH (타입 2906), Metolose 90SH (타입 2208), Methocel A, Methocel A15, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M, Metolose SM, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 이의 혼합물이다. 일부 구현예에서, 방출 개질제는 Hypromellose K100LV 및 Hypromellose E50, 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 방출 개질제는 Hypromellose K100LV 및 Hypromellose E50 의 혼합물이다.

일부 구현예에서, 방출 개질제는 약 30% w/w 내지 약 40% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재한다. 일부 구현예에서, 방출 개질제는 약 35% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재한다.

일부 구현예에서, 과립외 부분은 하나 이상의 과립외 부형제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 과립외 부형제는 하나 이상의 윤활제를 포함한다. 윤활제는 약 0% w/w 내지 약 10 중량% 의 양으로 존재할 수 있다. 윤활제의 비제한적인 예로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 (스테아린), 수소화 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 글리세릴 베헤네이트를 포함한다. 일부 구현예에서, 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 과립외 부형제는 하나 이상의 충전제를 포함한다.

일부 구현예에서, 과립은 하기를 포함한다:

디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;

미세결정질 셀룰로오스;

락토오스 일수화물;

전호화 전분; 및

콜로이드성 실리카.

일부 구현예에서, 과립외 부분은 하기를 포함한다:

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물;

미세결정질 셀룰로오스;

콜로이드성 실리카; 및

마그네슘 스테아레이트.

일부 구현예에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:

일부 구현예에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:

일부 구현예에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:

일부 구현예에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:

일부 구현예에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:

일부 구현예에서, 약학 조성물은 하기를 포함한다:

일부 구현예에서, 환자는 1 일 2 회 50 mg 내지 1 일 2 회 100 mg 의 투여량을 받을 수 있다. 일부 구현예에서, 투여량은 1 일 1 회 50 mg 이다. 일부 구현예에서, 투여량은 격일 1 회 50 mg 이다. 일부 구현예에서, 투여량은 1 일 1 회 25 mg 이다. 일부 구현예에서, 투여량은 격일 1 회 25 mg 이다.

일부 구현예에서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 1 일 당 25 mg 내지 200 mg 이다.

일부 구현예에서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량은 1 일 2 회 50 mg 이다.

일부 구현예에서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 변형된 투여량이 투여될 때까지 매주 간격으로 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 상향 적정을 포함하는 적정 방식을 통해 투여된다. 일부 구현예에서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 변형된 투여량은 200 mg 이다.

또한, 본원에 기재된 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 1차 고칼륨혈증성 주기적 마비, 1차 저칼륨혈증성 주기적 마비, 또는 관련 변형을 치료하는 방법이 제공된다.

일부 구현예에서, 질환은 1차 고칼륨혈증성 주기적 마비, 1차 저칼륨혈증성 주기적 마비, 및 관련 변형; 알랜드 아일랜드 안질환 심방 세동, 브루가다 증후군, 심근병증, 소뇌 증후군, 추상체-간상체 이영양증, 망막색소 변성증의 낭성 황반 부종, 드레이벳 증후군, 간질, 간질 뇌병증, 발작적 실조증, 근긴장증 증후군, 에피소드 통증 증후군, 편마비성 편두통, 열성 발작, 심장 마비, 두개내 고혈압, 긴 QT 증후군, 신경병증, 야간 실명, 발작 운동-유도된 운동이상증, 레트 증후군, 동부전 증후군, 척수소뇌성 실조증, 갑작스런 유아 사망 증후군 (SIDS), 티모시 증후군, 및 심실 세동으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 질환은 1차 고칼륨혈증성 주기적 마비, 1차 저칼륨혈증성 주기적 마비, 및 관련 변형으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 질환은 1차 고칼륨혈증성 주기적 마비이다. 일부 구현예에서, 질환은 1차 저칼륨혈증성 주기적 마비이다. 일부 구현예에서, 질환은 1차 고칼륨혈증성 주기적 마비에 대한 관련 변형이다. 일부 구현예에서, 질환은 1차 저칼륨혈증성 주기적 마비에 대한 관련 변형이다.

일부 구현예에서, 질환은 알랜드 아일랜드 안질환이다. 일부 구현예에서, 질환은 가족성 심방 세동과 같은 심방 세동이다. 일부 구현예에서, 질환은 브루가다 증후군, 예컨대 유형 1 또는 유형 3 이다. 일부 구현예에서, 질환은 심근병증, 예컨대 확장형 심근병증이다. 일부 구현예에서, 질환은 글리코실화의 선천적 장애인, 포스포만노뮤타제 2 (PMM2) 결핍증에서의 소뇌 증후군이다. 일부 구현예에서, 질환은 X-연관된 추상체-간상체 이영양증과 같은 추상체-간상체 이영양증이다. 일부 구현예에서, 질환은 망막색소 변성증의 낭성 황반 부종이다. 일부 구현예에서, 질환은 드레이벳 증후군이다. 일부 구현예에서, 질환은 전신성 간질, 간질 제2형, 또는 열성 발작을 갖는 간질과 같은 간질이다. 일부 구현예에서, 질환은 간질 뇌병증, 상기 질환의 상염색체 우성 형태인 초기 영아 간질 뇌병증이다. 일부 구현예에서, 질환은 발작적 실조증, 예컨대 유형 1, 유형 2, 또는 유형 5, 또는 근긴장증 증후군이다. 일부 구현예에서, 질환은 가족성 에피소드 통증 증후군과 같은 에피소드 통증 증후군이다. 일부 구현예에서, 질환은 편두통 유형, 가족성 편두통 유형 1 및 3 이다. 일부 구현예에서, 질환은 가족성 열성 발작과 같은 열성 발작이다. 일부 구현예에서, 질환은 비진행성 심장 블록, 및 진행성 심장 블록 유형 IA 와 같은 심장 블록이다. 일부 구현예에서, 질환은 특발성 두개내 고혈압과 같은 두개내 고혈압이다. 일부 구현예에서, 질환은 긴 QT 증후군-3 이다. 일부 구현예에서, 질환은 신경병증, 유전성 신경병증, 감각 신경병증, 및 자율신경 신경병증 유형 VII 이다. 일부 구현예에서, 질환은 선천적 야맹증, 및 X-연관된 야맹증과 같은 야맹증이다. 일부 구현예에서, 질환은 발작 운동-유도된 운동이상증이다. 일부 구현예에서, 질환은 레트 증후군이다. 일부 구현예에서, 질환은 동부전 증후군이다. 일부 구현예에서, 질환은 척수소뇌성 실조증, 예컨대 척수소뇌성 실조증 유형 6 이다. 일부 구현예에서, 질환은 갑작스런 유아 사망 증후군 (SIDS) 이다. 일부 구현예에서, 질환은 티모시 증후군이다. 일부 구현예에서, 질환은 가족성 심실 세동과 같은 심실 세동이다.

또한, 다음을 포함하는, 상기 청구항들 중 어느 하나의 약학 조성물의 제조 방법이 제공된다:

디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립, 적어도 하나의 방출 개질제, 및 선택적으로, 하나 이상의 과립외 부형제를 혼합하여 정제 블렌드를 형성하는 단계; 및

정제 블렌드를 압축하여 정제를 형성하는 단계.

일부 구현예에서, 과립은 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 과립내 부형제의 혼합물을 습식 과립화하는 단계; 및 습식 과립을 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.

상기에 기술된 다양한 구현예는 추가 구현예를 제공하도록 조합될 수 있다. 본 명세서에서 인용되고/되거나 출원 데이타 시트에서 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공개물, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 공개물을 포함하는 모든 참조는 그들 전문이 참조로 본 명세서에 편입된다. 구현예의 양상은, 필요하다면 추가의 구현예를 제공하기 위해 다양한 특허, 출원 및 공개물의 개념을 적용하도록 변형될 수 있다. 그러한 참조에 대한 논의는 단지 그들의 저자가 한 주장을 요약하기 위한 것이다. 어떤 참조 (또는 어떤 참조의 일부) 가 종래 기술 (또는 전혀 종래 기술) 과 관련성이 없다는 것은 인정되지 않는다. 출원인은 인용된 참조의 정확성과 적절성에 이의를 제기할 권리를 보유한다.

이들 및 다른 변화는 상기 상술한 설명의 관점에서 구현예에 대해 이루어질 수 있다. 대체로, 하기 청구항에서, 사용된 용어는 명세서 및 청구항에 개시된 특별한 구현예로 청구항을 제한하는 것으로 해석되어서는 안되지만, 이러한 청구항이 부여하는 균등물의 전체 범위와 함께 모든 가능한 구현예를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구항은 본 개시물에 의해 한정되지 않는다.

본원에 기재된 약학 조성물, 방법 및 용도는 본 발명의 범위에 대한 제한이 아닌 예시로서 포함되는, 하기 예시적인 구현예 및 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 것이다.

실시예

실시예 1

제약 개발에서 "디자인 공간" 의 개념은 ICH Q8 지침 (EMEA/CHMP/167068/2004-ICH Q8) 문서 공개를 통해 점점 더 수용되고 있다. 디자인 공간의 개념에 기초하여, 제형은 용량 및 부형제 '디자인 공간' 내에서 선택된다. 투여량 및 부형제 '디자인 공간' 은 하기에 나타낸 바와 같이, 약물 물질 수준 및 2 개의 히프로멜로오스 등급의 비율에 대한 정량적 조성물의 범위를 갖는 4 가지 제형에 의해 괄호로 묶인다. 또한, 과립외 미세결정질 셀룰로오스 (MCC) 수준은 약물 투여량의 변화를 보상하도록 조정되며; 제형의 모든 다른 과립외 성분은 일정하게 유지될 것이다.

디클로르펜아미드 내과립 (Intragranule)

활성 성분 디클로르펜아미드 및 과립내 부형제를 칭량하고 (미세결정질 셀룰로오스, 락토오스 일수화물, 전호화 전분 및 실리카, 콜로이드성 무수) 를 적합한 크기의 과립화 용기에 옮기고 혼합하였다. 이어서, 생성된 블렌드를 스크리닝하고, 과립화 용기로 되돌려보내고 혼합하였다. 이어서, 관개용 멸균수를 사용하여 블렌드를 과립화하였다. 과립화가 완료된 후, 생성된 과립을 혼합하여 균질성을 확보하였다. 이어서, 습윤 과립을 스크리닝하고 건조시켰다. 과립으로부터 물이 제거되는 것을 보장하기 위해 공정 중 제어로서 건조 손실 (LOD) 시험을 수행하였다. 이어서, 건조된 과립을 스크리닝하여 디클로르펜아미드 내과립을 생성하였다. 내과립은 추가 공정 전에 저장될 수 있다.

디클로르펜아미드 변형 방출 프로토타입 정제

과립외 부형제 (미세결정질 셀룰로오스 (필요한 경우), Hypromellose K100LV, Hypromellose E50, 실리카, 콜로이드성 무수 및 마그네슘 스테아레이트) 를 사용 전에 미리 스크리닝하였다. 디클로르펜아미드 내과립과 스크리닝된 과립외 부형제 (마그네슘 스테아레이트를 제외하고) 를 적절한 크기의 혼합 용기로 옮기고 블렌딩하였다. 이어서, 블렌드를 스크리닝하고, 혼합 용기로 되돌려보내고 블렌딩하였다. 예비-스크리닝된 마그네슘 스테아레이트를 혼합 용기에 첨가하고 블렌딩하여 디클로르펜아미드 정제 블렌드를 제조하였다. 정제 블렌드를 정제로 압축하였다.

분석, 식별 및 관련 물질

역상 구배 HPLC 방법을 분석, 식별 및 관련 물질 시험에 사용하였다. 자세한 방법은 하기에 제공된다.

분석 방법, ID 및 관련 물질

용해 방법

약전 용해 방법 (harmonized monograph Ph. Eur. 2.9.3 / USP　<711>) 을 사용하였다. 상세한 사항은 하기에 주어진다.

샘플을 하기 제공된 HPLC 방법을 사용하여 디클로르펜아미드 함량에 대해 분석하였다.

용해를 위한 HPLC 분석 방법

4 개의 대표 배치 (각 프리젠테이션 FPA - FPD 의 하나의 배치) 에 대한 배치 분석 데이터는 하기에 제공된다. 이전에 논의된 바와 같이, 디클로르펜아미드 변형 방출 프로토타입 정제, 100 - 200 mg FPA, FPB, FPC 및 FPD 의 조성은 본 임상 연구에서 제조되고 투여될 정의된 디자인 공간 내의 임의의 디클로르펜아미드 변형 방출 프로토타입 정제, 100 - 200 mg 의 잠재적 조성을 묶는다.

디클로르펜아미드 변형 방출 프로토타입 정제, 100 - 200 mg 제형 FPA, FPB, FPC, FPD 에 대한 분석 데이터

안정성 데이터

대표 배치에 대한 안정성 데이터는 하기에 제시된다.

디클로르펜아미드 변형 방출 프로토타입 정제, 100 - 200 mg FPA (저용량, 서방출) 에 대한 안정성 데이터

디클로르펜아미드 변형 방출 프로토타입 정제, 100 - 200 mg FPB (저용량, 급속방출) 에 대한 안정성 데이터

디클로르펜아미드 변형 방출 프로토타입 정제, 100 - 200 mg FPC (고용량, 서방출) 에 대한 안정성 데이터

디클로르펜아미드 변형 방출 프로토타입 정제, 100 - 200 mg FPD (고용량, 급속방출) 에 대한 안정성 데이터

상기 안정성 데이터에 기초하여, 15℃ 내지 25℃ 에서 저장될 때 디클로르펜아미드 변형 방출 프로토타입 정제, 100 - 200 mg FPA, FPB, FPC 및 FPD 에 적어도 35 일의 저장 수명이 할당되었다.

전술한 상세한 설명 및 첨부 예들은 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위에 대한 제한으로서 취해지지 않으며, 이는 단지 첨부된 청구항들 및 이들의 균등물들에 의해 정의되는 것으로 이해된다. 당업자라면 개시된 구현예에 대한 다양한 변경 및 수정이 명백할 것이다. 본 발명의 화학적 구조, 치환기, 유도체, 중간체, 합성, 제형, 또는 방법, 또는 용도의 이러한 변경 및 변형의 임의의 조합과 관련된 것들을 비제한적으로 포함하는 이러한 변경 및 변형은 그 취지 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있다.

Claims

하기를 포함하는 약학 조성물로서:
(a) 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 하나 이상의 과립내 부형제를 포함하는 과립; 및
(b) 적어도 하나의 방출 개질제를 포함하는 과립외 부분; 여기서 방출 개질제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 이의 혼합물임,
조성물은 37±0.5℃ 에서 0.5% 헥사데실트리메틸암모늄 브로마이드와 함께 900 mL 의 포스페이트 완충액 pH 8.0 에서 분당 75 회전의 교반 속도로 패들 방법 (USP 장치 2) 을 사용하여 측정시 약 6 시간 내지 약 10 시간 사이에 적어도 약 80% 의 평균 약물 방출의 용해 프로파일을 가지는, 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 과립이 100 mg 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
제 1 항에 있어서, 과립이 200 mg 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 50% w/w 내지 약 70% w/w 의 양으로 과립 내에 존재하는 약학 조성물.
제 4 항에 있어서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 60% w/w 내지 약 65% w/w 의 양으로 과립 내에 존재하는 약학 조성물.
제 5 항에 있어서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 62% w/w 의 양으로 과립 내에 존재하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 15% w/w 내지 약 45% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재하는 약학 조성물.
제 7 항에 있어서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 15% w/w 내지 약 25% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재하는 약학 조성물.
제 8 항에 있어서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 20% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재하는 약학 조성물.
제 7 항에 있어서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 35% w/w 내지 약 45% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재하는 약학 조성물.
제 10 항에 있어서, 디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 약 40% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 과립내 부형제가 충전제, 결합제 및 활택제로부터 선택되는 약학 조성물.
제 12 항에 있어서, 하나 이상의 충전제가 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 카르멜로오스, 당 알코올, 카올린, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 전분, 이소말툴로오스 유도체의 혼합물, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
제 13 항에 있어서, 충전제가 락토오스이고, 락토오스가 락토오스 일수화물, 락토오스 DT (직접 정제화), 락토오스 무수, 분무 건조된 일수화물 락토오스, 락토오스-316 Fast Flo, 다른 부형제와 함께 공-가공된 미세결정질 셀룰로오스, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
제 14 항에 있어서, 락토오스가 락토오스 일수화물인 약학 조성물.
제 13 항에 있어서, 충전제가 전분이고, 전분이 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 전호화 전분, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
제 13 항에 있어서, 충전제가 셀룰로오스이고, 셀룰로오스가 결정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
제 17 항에 있어서, 결정질 셀룰로오스가 미세결정질 셀룰로오스인 약학 조성물.
제 13 항에 있어서, 하나 이상의 충전제가 미세결정질 셀룰로오스 및 락토오스 일수화물의 혼합물인 약학 조성물.
제 12 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 충전제가 약 20 내지 약 40% w/w 의 양으로 과립 내에 존재하는 약학 조성물.
제 20 항에 있어서, 하나 이상의 충전제가 약 25% w/w 내지 약 35% w/w 의 양으로 과립 내에 존재하는 약학 조성물.
제 21 항에 있어서, 하나 이상의 충전제가 약 30% w/w 의 양으로 과립 내에 존재하는 약학 조성물.
제 12 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 충전제가 약 15% w/w 내지 약 50% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재하는 약학 조성물.
제 23 항에 있어서, 하나 이상의 충전제가 약 15% w/w 내지 약 25% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재하는 약학 조성물.
제 24 항에 있어서, 하나 이상의 충전제가 약 19% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재하는 약학 조성물.
제 23 항에 있어서, 하나 이상의 충전제가 약 35% w/w 내지 약 45% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재하는 약학 조성물.
제 26 항에 있어서, 하나 이상의 충전제가 약 42% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재하는 약학 조성물.
제 12 항에 있어서, 하나 이상의 결합제가 다양한 등급의 히드록시프로필 셀룰로오스, 다양한 등급의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 다양한 등급의 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 분말화된 아카시아, 젤라틴, 구아 검, 카보머, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 전분 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
제 28 항에 있어서, 결합제가 전분이고, 전분이 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 전호화 전분, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
제 29 항에 있어서, 전분이 전호화 전분인 약학 조성물.
제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 결합제가 약 5 내지 약 15% w/w 의 양으로 과립 내에 존재하는 약학 조성물.
제 31 항에 있어서, 하나 이상의 결합제가 약 7 내지 약 10% w/w 의 양으로 과립 내에 존재하는 약학 조성물.
제 28 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 결합제가 약 2% w/w 내지 약 10% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재하는 약학 조성물.
제 33 항에 있어서, 하나 이상의 결합제가 약 2% w/w 내지 약 5% w/w 의 양으로 과립 내에 존재하는 약학 조성물.
제 12 항에 있어서, 하나 이상의 활택제가 활석, 콜로이드성 실리카 (콜로이드성 이산화규소), 옥수수전분, 칼슘 실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 콜로이드성 실리콘, 실리콘 히드로겔, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
제 35 항에 있어서, 하나 이상의 활택제가 콜로이드성 실리카인 약학 조성물.
제 35 항 또는 제 36 항에 있어서, 하나 이상의 활택제가 약 0% w/w 내지 약 2% w/w 의 양으로 과립 내에 존재하는 약학 조성물.
제 37 항에 있어서, 하나 이상의 활택제가 약 0.3% w/w 내지 약 0.5% w/w 의 양으로 과립 내에 존재하는 약학 조성물.
제 35 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 활택제가 약 0 내지 약 2% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재하는 약학 조성물.
제 39 항에 있어서, 하나 이상의 활택제가 약 0.3 내지 약 0.5% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, 방출 개질제가 저점도 내지 중점도 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 이의 혼합물로부터 선택되는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 이의 혼합물인 약학 조성물.
제 41 항에 있어서, 방출 개질제가 Methocel E, Methocel E3, Methocel E5, Methocel E6, Methocel E15, Methocel　E50, Methocel K, Methocel K3, Methocel K4M, Methocel K15M, Methocel　K100LV, Methocel K100M, Methocel, Hypromellose　타입 1828, Hypromellose　타입 2208, Hypromellose　타입 2906, Hypromellose　타입 2910, Metolose 60SH (타입 2910), Metolose 65SH (타입 2906), Metolose 90SH (타입 2208), Methocel A, Methocel A15, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4m, Metolose SM, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 이의 혼합물인 약학 조성물.　
제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 방출 개질제가 Hypromellose K100LV 및 Hypromellose E50, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, 방출 개질제가 Hypromellose K100LV 및 Hypromellose E50 의 혼합물인 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, 방출 개질제가 약 30% w/w 내지 약 40% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재하는 약학 조성물.
제 45 항에 있어서, 방출 개질제가 약 35% w/w 의 양으로 약학 조성물 내에 존재하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 과립외 부분이 하나 이상의 과립외 부형제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제 47 항에 있어서, 하나 이상의 과립외 부형제가 하나 이상의 윤활제를 포함하는 약학 조성물.
제 47 항에 있어서, 하나 이상의 과립외 부형제가 하나 이상의 충전제를 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 과립이 하기:
디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염;
미세결정질 셀룰로오스;
락토오스 일수화물;
전호화 전분; 및
콜로이드성 실리카
를 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 50 항 중 어느 한 항에 있어서, 과립외 부분이 하기:
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물;
미세결정질 셀룰로오스;
콜로이드성 실리카; 및
마그네슘 스테아레이트
를 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 제조 방법으로서, 하기 단계:
디클로르펜아미드,또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 과립, 적어도 하나의 방출 개질제, 및 선택적으로, 하나 이상의 과립외 부형제를 혼합하여 정제 블렌드를 형성하는 단계; 및
정제 블렌드를 압축하여 정제를 형성하는 단계
를 포함하는 제조 방법.
제 52 항에 있어서, 과립이 하기:
디클로르펜아미드, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 하나 이상의 과립내 부형제의 혼합물을 습윤 과립화하는 단계; 및
습윤 과립을 건조시키는 단계
를 포함하는 방법에 의해 제조되는 제조 방법.
제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항의 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 1차 고칼륨혈증성 주기적 마비, 1차 저칼륨혈증성 주기적 마비, 또는 관련 변형을 치료하는 방법.