KR20220027810A - 여드름이 생기기 쉬운 피부 및 여드름성 피부의 예방 및 관리에서 폴리리신 덴드리머의 사용 - Google Patents

여드름이 생기기 쉬운 피부 및 여드름성 피부의 예방 및 관리에서 폴리리신 덴드리머의 사용 Download PDF

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에스텔 로잉
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Abstract

본 발명은 잡티 또는 여드름이 생기기 쉬운 피부의 관리 또는 심상성 여드름의 치료 또는 예방을 위한 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다. 상기 폴리리신 덴드리머는 피부 미생물총을 회복시키거나 재균형화하기 위한 활성제로 사용된다. 상기 폴리리신 덴드리머는 또한 치료될 피부의 외관 및 촉감을 개선하거나 회복시키기 위한 활성제로 사용된다.

Description

여드름이 생기기 쉬운 피부 및 여드름성 피부의 예방 및 관리에서 폴리리신 덴드리머의 사용
본 발명은 여드름이 생기기 쉬운 피부 및 잡티가 생기기 쉬운 피부의 관리에서 활성 성분으로서의 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염의 비치료적 미용 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 심상성 여드름(acne vulgaris)의 치료 또는 예방에서 활성 성분으로서의 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
간단하게는 여드름이라고도 알려진 심상성 여드름(acne vulgaris)은 피지(피지 모낭)를 생성하는 샘(gland)의 흔한 만성 염증성 질환이다. 여드름은 피부 상에 염증성 융기(구진, 농포, 결절, 및 낭포), 면포(블랙헤드 및 화이트헤드), 및 흉터를 형성한다. 여드름은 피부과 의사 및 기타 헬스케어 제공자에 의해 치료되는 가장 흔한 장애 중 하나이다. 세계 인구의 90% 초과가 일생의 어느 시점에 여드름의 영향을 받는다. 여드름의 발병기전은 다인성이며, 상호연관된 기전을 가진 4가지 핵심 인자-피지 생성 증가, 각화항진(hyperkeratinization), 피부 염증, 및 큐티박테리움 아크네스(Cutibacterium acnes) 증식-을 포함한다.
큐티박테리움 아크네스(이전의 프로피오니박테리움 아크네스)는 피부의 인간 피지 모낭에 편재하여 존재하며, 얼굴과 등에 우세하다. C. 아크네스는 정상 피부 미생물총(microbiota)의 우세한 구성원이며 황색 포도상구균(Staphylococcus aureus)과 같은 일부 병원성 박테리아의 발달을 억제하고 털피지샘 모낭의 산성 pH를 유지함으로써 정상 피부 미생물총의 유지에 중요한 역할을 한다. 하지만, C. 아크네스는 편리공생적이며, 일반적으로 염증을 촉진하여 여드름의 발병기전에 관여하는 것으로 여겨진다. 실제로, 많은 연구에서 C. 아크네스는 피부에서 단핵구 및 각질형성세포에 의해 발현되는 톨-유사 수용체를 통해 선천성 면역을 활성화하고 인터루킨의 분비를 증가시키는 것으로 나타났다. 게다가, C. 아크네스는 특히 유치(indwelling) 의료 기기의 맥락에서 기회 감염(opportunistic infection)과 관련이 있는 것으로 나타났다. 피부 미생물총 균형, 여드름 염증 상태 및 기회 감염의 이중 역할은, C. 아크네스의 소정 균주가 높은 병원성 및 염증 가능성을 특징으로 할 수 있다는 가정으로 이어졌다.
계통발생학적 연구는 C. 아크네스의 유전적 개체군 구조에 대한 가치 있는 통찰을 제공했다. C. 아크네스는 전장 클론 구조(overall clonal structure)를 가지고 있으며, 이의 분리주는 유형 IA1, IA2, IB, IC, II, 및 III으로 지정된 통계적으로 유의한 다수의 분기군(clade) 또는 계통군(phylogroup)으로 분류될 수 있다. 계통군은 특정 유형의 감염과의 연관성에서 차이를 나타내며, 추정 독성 결정인자의 생성, 염증 가능성, 항생제 내성, 집합적 특성, 및 형태학적 특징에서 다양한 것으로 나타났다. C. 아크네스의 계통형 IA1, IA2, IB, IC는 여드름성 균주로 확인된 반면 계통형 II 및 III은 비여드름성 균주로 분류된다. 계통형 IA1은 여드름성 균주에서 가장 풍부한 균주인 것으로 나타난 반면 계통형 II 및 III은 대부분 건강한 비여드름성 피부에 존재한다.
실제로, 많은 독립적인 역학(epidemiological) 연구에서 IA1형 계통군으로부터의 클론 복합체와 중등도 내지 중증의 여드름 사이의 상관관계가 나타났다(Scholz et al., PlosOne, 2014, e104199, Barnard et al. Journal of Clinical Microbiology, 2015, 53, 1149-1155).
최근, Dagnelie 외(Acta Derm Venereol, 2018; 98:262-267)는 중증 여드름 환자 대 건강한 환자의 상이한 계통형, 클론 복합체(CC) 및 단일 유전자좌 서열 유형(SLST: single-locus sequence typing) 유형을 결정하고 비교하였다. 그들은 건강한 환자가 계통형 IA1(39.1%) 및 II(43.4%)를 보유하는 반면, 여드름 그룹은 IA1(84.4%)의, 특히 등(95.6%)에서의, 높은 우세를 보유했으며: IA1 SLST-유형은 중증 여드름과 상당히 관련되었음을 보여주었다. 중요하게는, Dagnelie 외는 얼굴과 등 모두의 염증성 중증 여드름이 C. 아크네스 다양성 개체군의 상당한 상실과 관련이 있다고 보고했다. 미생물총이 피부의 선천성 면역을 조절하기 때문에, 그러한 다양성의 상실은 염증을 촉발하고 염증성 여드름 병변을 촉진할 수 있다고 믿어진다. 매우 최근 간행물에서 Dagnelie 외는 피부 상에서 C. 아크네스 하위그룹 다양성의 상실이 선천성 면역 체계 활성화 및 이에 따른 피부 염증의 발병을 촉발한다는 증거를 제공했다(Dagnelie et al., JEADV, 2019; 33:2340-2348).
현재까지, 여드름을 중증도에 따라 관리하는 몇 가지 치료 방법이 있다. 이 치료법들은 본질적으로 두 가지 유형의 활성 성분-항염 작용을 발휘하고, 피부 박리를 정상화하고, 여드름용해(comedolytic) 작용을 발휘하는 국소 레티노이드, 및 피부 상에서 C. 아크네스의 전반적인 존재를 감소시키는 데 사용되는, 벤조일 퍼옥사이드와 같은 항생제 및 살균제-를 기반으로 한다. 중증도 및 중증 여드름의 치료는 일반적으로 국소 병용 요법을 벤질 퍼옥사이드 및 레티노이드 또는 항생제와 결합한다. 항생제 및 이소트레티노인을 사용한 경구 치료도 처방될 수 있다. 여성에게는, 복합 경구 피임약이 처방될 수도 있다. 불행히도 이러한 치료법들은 피부 자극, 피부염 또는 광과민성과 같은 몇 가지 결점도 가지고 있다. 또한 항생제의 사용은 항생제 내성 문제로 인해 논란이 되고 있으며, 미생물총 불균형으로 이어질 수 있다.
그러나, 이러한 치료법들 중 어느 것도 여드름성 C. 아크네스 균주과 비교하여 비여드름성 C. 아크네스 균주를 촉진하기 위해 피부 미생물총을 재균형화하는 것을 목표로 하지 않는다.
따라서, 여드름성 피부(acneic skin)뿐만 아니라 여드름이 생기기 쉬운 피부(acneic-prone skin) 및 잡티가 생기기 쉬운 피부(blemish-prone skin)를 관리하기 위한 대안적인 방법이 필요하다.
본 발명은 여드름이 생기기 쉬운 피부 및 잡티가 생기기 쉬운 피부의 관리에서 활성 성분으로서의 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염의 비치료적 미용 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 심상성 여드름(acne vulgaris)의 치료 또는 예방에서 활성 성분으로서의 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염의 용도에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염은, 피부 미생물총을 회복시키거나 재균형화하기 위한, 바람직하게는 피부 상의 C. 아크네스 다양성을 회복시키기 위한 활성 성분으로 사용된다. 예를 들어, 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염은, 피부 상의 여드름성 C. 아크네스 균주, 바람직하게는 계통형 IA1, IA2, IB 및 IC, 더 바람직하게는 계통형 IA1에 속하는 C. 아크네스 균주의 존재비를 감소시키기 위한 활성 성분으로 사용될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염은, 피부 상의 비여드름성 C. 아크네스 균주, 바람직하게는 계통형 II 또는 III, 바람직하게는 계통형 II에 속하는 C. 아크네스 균주의 존재비를 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염은, 여드름성 피부(acneic skin), 여드름이 생기기 쉬운 피부(acne-prone skin) 또는 잡티가 생기기 쉬운 피부(blemish-prone skin)에서 하기를 위한 활성 성분으로 사용된다:
- 피부 외관(aspect) 및 촉감(feel)의 개선, 및/또는
- 피부 편안함의 회복, 및/또는
- 잡티의 예방, 개선 또는 치료, 및/또는
- 피부 진정(soothing), 및/또는
- 피부 홍조 또는 피부 염증의 감소 또는 예방, 및/또는
- 피부 피지 분비의 감소, 및/또는
- 면포, 농포 및 구진과 같은 가시적 병변의 감소, 및/또는
- 피부 박리의 개선.
일부 구현예에서, 폴리리신 덴드리머는, 40 내지 60, 바람직하게는 48과 같은 46 내지 50의 DPn을 갖는 제2세대의 비접합(unconjugated) 폴리-L-리신 덴드리그래프트(dendrigraft)이다.
일부 다른 구현예에서, 폴리리신 덴드리머는 선형 폴리-L-리신 코어를 갖는 폴리-L-리신 덴드리그래프트이며, 여기서 ε-아미노 기는 폴리-L-리신 모이어티로 치환된다. 예를 들어, 선형 폴리-L-리신 코어가 6개 내지 10개, 바람직하게는 8개의 리신 잔기 길이를 함유하고/하거나, ε-아미노 기 상에 그래프트된 폴리-L-리신 모이어티가 2개 내지 6개, 바람직하게는 5개의 리신 잔기 길이를 갖는다.
일부 추가의 구현예에서, 폴리리신 덴드리머는 폴리양이온성 덴드리머 형태이며, 여기서 반대 음이온은 아세테이트이다. 이러한 덴드리머의 한 예는 도 7에 제공되어 있다.
폴리리신 덴드리머는 비-의약 조성물, 화장료 조성물 또는 피부미용 조성물에 활성 성분으로 존재할 수 있다. 관심 화장료 조성물의 예는 수딩 크림, 각질제거 제품, 데일리 크림 또는 젤 제품, 클래리파잉 토너 또는 로션, 퓨리파잉 클렌저, 블레미쉬 코렉터 크림 또는 스틱, 및 컨실러 스틱 또는 크림을 포함한다.
일부 구현예에서, 폴리리신 덴드리머는 비타민 A, 아다팔렌, 트레티노인, 또는 타자로텐과 같은 레티노이드, 벤조일 퍼옥사이드 및 데칸디올과 같은 살균제, 아젤라산, 살리실산, 댑손(dapsone) 또는 멜라루카 알테르니폴리아(Melaleuca alternifolia)(티 트리) 오일과 같은 항염증제, 홍조 방지제, 진정제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 활성 성분과 조합되어 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서의 폴리리신 덴드리머, 및 하나 또는 몇 개의 부형제를 포함하는, 여드름성 피부, 여드름이 생기기 쉬운 피부 또는 잡티가 생기기 쉬운 피부의 관리에 사용하기 위한 국소 조성물에 관한 것이다. 상기 국소 조성물은,
- 바람직하게는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 0.1 내지 100 ppm의 폴리리신 덴드리머,
- 0% 내지 20%의 하나 이상의 추가 활성제, 및
- 70% 내지 99.9999%의 하나 이상의 부형제
를 포함할 수 있으며, 여기서 백분율은 상기 조성물의 총 중량에 대한 중량으로 나타낸다.
본 발명의 추가의 목적은 폴리리신 덴드리머, 또는 그의 조성물의 유효량을 대상체에게 국소 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 여드름을 치료 또는 예방하기 위한 방법이다. 본 발명은 또한 폴리리신 덴드리머, 또는 그의 조성물의 유효량을 대상체에게 국소 투여하는 단계를 포함하는, 여드름 피부, 잡티가 생기기 쉬운 피부 또는 여드름이 생기기 쉬운 피부에서 미생물총을 회복시키거나 재균형화하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 폴리리신 덴드리머, 또는 그의 조성물의 유효량을 여드름, 잡티가 생기기 쉬운 피부, 또는 여드름이 생기기 쉬운 피부를 갖는 대상체에게 국소 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서의 피부 외관 및 촉감의 개선, 및/또는 피부 편안함의 회복, 및/또는 잡티 및/또는 여드름 병변의 예방, 개선 또는 치료, 및/또는 피부 진정, 및/또는 모공의 시인성의 감소(따라서 피부를 매끄럽게 함), 및/또는 피부 홍조 및/또는 피부 염증의 감소 또는 예방, 및/또는 피부 피지 분비의 감소, 및/또는 덜 번들거리는 및/또는 덜 오일리한 외관을 갖는 피부를 만드는 것, 및/또는 피부의 개선을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같이, 여드름이 생기기 쉬운 피부, 잡티가 생기기 쉬운 피부 또는 여드름성 피부의 관리 또는 치료를 위한 국소 조성물의 제조에서의 폴리리신 덴드리머, 바람직하게는 폴리-L-리신 덴드리머의 용도에 관한 것이다.
도 1은 정상 인간 진피 섬유아세포에서 본 발명에 따른 G2 덴드리머의 항염 효과를 나타낸다. 세포를 하이드로코르티손(0.05 μg/mL) 또는 G2 덴드리머(10-9 M, 10-8 M, 10-7 M 또는 10-6 M)의 존재 하에 0.0003 ng/mL IL-α로 처리하고 IL-8 ELISA 분석에 의해 IL-8 생성을 결정하였다. *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001.
도 2는 실시예 5에서 사용된 심상성 여드름의 생체 외 모델에서 제품 도포의 타임라인을 보여주는 개략도이다. D0, D1, D4 및 D6에서 G2 덴드리머를 2 ppm 또는 5 ppm 도포한 후, C. 아크네스(1시간)를 도포하였다.
도 3은 C. 아크네스로 챌린징된 인간 피부 외식편(explant)에서 TRL2 발현에 대한 G2 덴드리머의 효과를 나타낸다. C. 아크네스 또는 G2로 처리하지 않은 외식편을 대조군으로 사용하였다.
도 4는 C. 아크네스의 여드름성 균주(RT4 및 RT5) 및 C. 아크네스의 비여드름성 균주(RT6)의 막 유동성에 대한 G2 덴드리머의 효과를 나타낸다. G2 덴드리머는 여드름성 균주에서 막 유동성을 분명히 그리고 상당히 증가시킨다.
도 5a 내지 도 5e는 치료 28일 후의 염증성 병변(즉, 농포 및 구진)(도 5a), 잔류성(retentional) 병변(즉, 블랙헤드 및 화이트헤드)(도 5b), 및 블랙헤드의 수뿐만 아니라 피지 분비율(도 5c) 에 대한, G2 덴드리머(G2)를 함유하는 시험 크림 vs. 플라시보 크림(플라시보)을 사용한 치료의 효과를 평가하는 것을 목표로 하는 임상 연구의 결과를 나타낸다. 도 5e 및 5d는 치료 28일 후 각각 심슨 및 섀넌 지수(Simpson and Shannon index)를 사용한 C. 아크네스 균주 다양성을 나타낸다. 프로토콜 및 임상 시험의 결과는 실시예 8에 상세히 설명되어 있다.
도 6a 및 도 6b는 비여드름성 균주 RT6에 의해 형성된 생물막(biofilm) 및 여드름성 균주 RT5로 형성된 생물막에 대한 본 발명의 덴드리머의 영향을 나타낸다. G2 덴드리머는 두 균주 모두에서 생물막 두께를 감소시켰다. 중요하게는, G2 덴드리머는 RT5 균주에 의해 형성된 생물막에서 바이오매스 밀도를 상당히 감소시킨 한편, RT6 균주에 의해 형성된 생물막의 바이오매스 밀도에는 중요한 영향을 미치지 않았다.
도 7은 본 발명의 폴리리신 덴드리머의 한 예를 나타낸다.
본 출원인은 본 명세서에서 "G2 덴드리머"로 지칭되는 리신 잔기의 "트리형(tree like)" 중합체가, 20 ppm의 MIC를 갖는 계통형 IA1에 속하는 여드름성 C. 아크네스에 균주에 대해 항박테리아 활성을 나타낸다는 것을 보여주었다. 또한, G2 덴드리머는 각질용해 효과를 조절하고 P. 아크네스 집락화(colonization)와 관련된 것으로 알려진 면역 및 염증 캐스케이드를 감소시킨다. 본 출원인은 추가로 폴리-L-리신 덴드리머가 C. 아크네스의 여드름성 균주를 특이적으로 표적화할 수 있음을 보여주었다. 중요하게는, 실시예 6은 G2 덴드리머가 계통형 IA1에 속하는 여드름성 리보형(RT4 및 RT5)에서 막 유동성을 상당히 증가시키는 반면, 계통형 II에 속하는 비여드름성 리보형 RT6에 대해서는 중요한 영향을 미치지 않는다는 것을 보여주었다. 다시 말하면, 이 결과는 G2 덴드리머가 여드름성 균주의 세포막을 특이적으로 불안정화할 수 있고, 따라서 비여드름성 C. 아크네스 균주를 손상시키지 않으면서 이들의 증식을 억제할 수 있음을 시사한다. 게다가, 실시예 7은 G2 덴드리머가 여드름성 균주 RT5에 의해 형성된 생물막에서 바이오매스 밀도를 상당히 감소시키는 반면, 비여드름성 RT6 균주에 의해 형성된 생물막의 바이오매스 밀도에는 중요한 영향을 미치지 않음을 보여준다. 따라서 폴리리신 덴드리머는 생물막을 불안정하게 하여 여드름성 균주에 선별적이고 특이적인 억제 작용을 발휘하면서 생물막의 두께를 감소시킴으로써, 균주에 관계 없이 C. 아크네스 생물막에 의해 촉발되는 염증성 반응을 감소시킬 것으로 예상된다.
여드름성 피부에서 잡티 및 병변을 관리하고 피부 미생물총을 개선하는 본 발명의 G2 덴드리머의 효능이 임상적으로 확인되었다. 본 출원인은 G2 덴드리머를 낮은 농도(2 ppm)로 함유하는 크림을 사용한 28일 동안의 치료가 플라시보 크림을 사용한 치료와 비교하여, 특히 구진, 농포, 블랙헤드와 같은 여드름 잡티 및 병변, 및 잔류성 병변의 수를 감소시킴으로써, 피부의 외관을 상당히 개선하였음을 보여주었다. G2-함유 크림은 추가로 피부의 피지 분비율을 감소시킬 수 있었다. 중요하게는, 얼굴 샘플에 대해 수행된 게놈 분석은 G2 덴드리머 함유 조성물이 C. 아크네스 균주 다양성을 증가시켜 피부 미생물총을 개선하였음-G2-함유 조성물로 치료된 피부로부터의 샘플에서, 문헌에서 여드름을 촉진하는 균주로 확인된 계통형 IA1의 존재비는 감소한 반면, 비여드름성 계통형 II 균주의 존재비는 증가하였음-을 보여주었다. 다시 말하면, 폴리리신 덴드리머는 여드름성 피부에서 C. 아크네스 다양성을 재균형화할 수 있는 제제인 것으로 나타났다.
이러한 모든 결과는 함께 폴리리신 덴드리머가 여드름 피부 및 여드름이 생기기 쉬운 피부뿐만 아니라 잡티가 생기기 쉬운 피부에서 잡티를 관리하고 피부 미생물총을 회복시키는 데 효과적인 활성제임을 입증한다.
따라서, 본 발명은 여드름성 피부, 여드름이 생기기 쉬운 피부 및 잡티가 생기기 쉬운 피부의 관리에서 활성제로서의 폴리리신 덴드리머, 바람직하게는 폴리-L-리신 덴드리머의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 심상성 여드름의 예방 또는 치료에서 및/또는 심상성 여드름과 관련된 잡티 및 피부 병변의 관리에서 활성제로서의 폴리리신 덴드리머의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 여드름 피부, 여드름이 생기기 쉬운 피부 및 잡티-여드름 피부로부터 선택된 피부 유형을 갖는 대상체에서 하기를 위한 활성제로서의 폴리리신 덴드리머, 바람직하게는 폴리-L-리신 덴드리머의 용도에 관한 것이다:
- 피부 외관 및 촉감의 개선, 및/또는
- 피부 편안함의 회복, 및/또는
- 잡티의 예방, 개선 또는 치료, 및/또는
- 여드름 병변의 예방, 개선 또는 치료, 및/또는
- 피부 진정, 및/또는
- 모공의 시인성의 감소, 및/또는
- 피부 홍조 또는 피부 염증의 감소 또는 예방, 및/또는
- 피부 피지 분비의 감소, 및/또는 덜 번들거리는 및/또는 덜 오일리한 외관을 갖는 피부를 만드는 것
- 가시적 병변-블랙헤드, 농포 및 구진-의 감소, 및/또는
- (예를 들어, 각질용해 효과를 발휘함으로써) 피부 박리의 개선.
본 발명은 또한, 여드름 피부, 여드름이 생기기 쉬운 피부 또는 잡티가 생기기 쉬운 피부에서 미생물총을 회복시키거나 재균형화하는 폴리리신 덴드리머, 바람직하게는 폴리-L-리신 덴드리머의 용도에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명의 폴리리신 덴드리머는 피부에서, 바람직하게는 여드름 피부 및 여드름이 생기기 쉬운 피부에서 여드름성 C. 아크네스 균주의 존재비를 감소시키기 위한 제제로 사용된다. 또 다른 구현예 또는 추가의 구현예에서, 본 발명의 폴리리신 덴드리머는 피부에서, 바람직하게는 여드름 피부 또는 여드름이 생기기 쉬운 피부에서 비여드름성 C. 아크네스 균주의 존재비를 증가시키기 위한 것이다. 본 발명은 또한 여드름성 C. 아크네스 균주에 의한 피부 집락화를 예방하거나 감소시키는 폴리리신 덴드리머의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 여드름성 피부 또는 여드름이 생기기 쉬운 피부에서, 예를 들어 C. 아크네스 계통형 IA1의 존재비를 감소시키면서 C. 아크네스 계통형 II 또는 III의 존재비의 증가를 가능하게 함으로써, C. 아크네스 다양성을 증가시키기 위한 폴리리신 덴드리머의 용도에 관한 것이다.
더 일반적인 양태에서, 본 발명은 특히 여드름 피부 또는 여드름이 생기기 쉬운 피부에서 피부 미생물총 균형을 회복시키기 위한 활성제로서의 폴리리신 덴드리머, 바람직하게는 폴리-L-리신 덴드리머의 용도에 관한 것이다. 추가의 양태에서, 본 발명은 C. 아크네스 개체군의 불균형과 관련된 피부 군집붕괴(dysbiosis)를 예방하거나 치료하는 폴리리신 덴드리머, 바람직하게는 폴리-L-리신 덴드리머의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 특히 여드름성 피부, 여드름이 생기기 쉬운 피부 또는 잡티가 생기기 쉬운 피부를 갖는 대상체에서, 피부 미생물총 항상성을 유지하거나 회복시키기 위한 활성제로서의 폴리리신 덴드리머, 바람직하게는 폴리-L-리신 덴드리머의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 대상체에서 여드름성 피부, 여드름이 생기기 쉬운 피부 및 잡티가 생기기 쉬운 피부로부터 선택되는 피부 유형을 관리하기 위한 방법에 관한 것으로, 이는 상기 대상체에게 폴리리신 덴드리머의 유효량을 국소 투여하는 단계를 포함한다. 이러한 방법은 예를 들어 대상체에서 피부 잡티 및 피부 병변의 발병을 치료하고/하거나, 감소시키고/시키거나 지연시킴으로써, 대상체에서 피부의 외관을 개선할 수 있다.
본 발명은 또한 대상체에게 폴리리신 덴드리머의 유효량을 국소 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 여드름을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 여드름 피부, 여드름이 생기기 쉬운 피부 또는 잡티가 생기기 쉬운 피부를 갖는 대상체에게 폴리리신 덴드리머의 유효량을 국소 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서의 피부 외관 및 촉감의 개선, 및/또는 피부 편안함의 회복, 및/또는 잡티 및/또는 여드름 병변의 예방, 개선 또는 치료, 및/또는 피부 진정, 및/또는 모공의 시인성의 감소(따라서 피부를 매끄럽게 함), 및/또는 피부 홍조 및/또는 피부 염증의 감소 또는 예방, 및/또는 피부 피지 분비의 감소, 및/또는 덜 번들거리는 및/또는 덜 오일리한 외관을 갖는 피부를 만드는 것, 및/또는 피부의 개선을 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 대상체에게 폴리리신 덴드리머의 유효량을 국소 투여하는 단계를 포함하는, 여드름 피부 또는 여드름이 생기기 쉬운 피부에서 미생물총을 회복시키거나 재균형화하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같이, 여드름이 생기기 쉬운 피부, 잡티가 생기기 쉬운 피부 또는 여드름성 피부의 관리 또는 치료를 위한 국소 조성물의 제조에서, 폴리리신 덴드리머, 바람직하게는 폴리-L-리신 덴드리머의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 폴리리신 덴드리머, 예를 들어 G2 덴드리머, 및/또는 그의 염을 사용하여 심상성 여드름을 치료하고, 피부에서 염증성 반응을 감소시키고, 피부의 박리를 촉진하기 위한 국소 조성물 및 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 폴리리신 덴드리머, 예를 들어 비접합 폴리-L-리신 덴드리그래프트, 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 치료가 필요한 대상체의 피부에 도포하여, 대상체의 피부에서 염증성 반응을 감소시키는 단계를 포함하는, 피부에서 염증성 반응을 감소시키기 위한 방법에 관한 것으로, 여기서 염증성 반응은 큐티박테리움 아크네스에 대한 반응으로 IL-8 방출 또는 TLR2 과발현을 포함한다. 본 발명은 추가로 폴리리신 덴드리머, 예를 들어 비접합 폴리-L-리신 덴드리그래프트, 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 치료가 필요한 대상체의 피부에 도포하여, 대상체의 피부 세포의 박리를 촉진하는 단계를 포함하는, 피부 세포의 박리를 촉진하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 폴리리신 덴드리머는 국소 조성물, 통상적으로 약학 조성물, 화장료 조성물 또는 피부미용 조성물에 활성 성분으로 혼입될 수 있다.
통상적으로, 폴리리신 덴드리머는 국소 조성물에 0.1 ppm 내지 100 ppm, 바람직하게는 0.1 ppm 내지 20 ppm, 더 바람직하게는 0.5 내지 10 ppm, 예컨대 0.5 to 7 ppm, 예를 들어 0.5 내지 6 ppm의 농도로 존재한다. 국소 조성물 중 폴리리신 덴드리머의 농도뿐만 아니라 상기 국소 조성물의 도포 빈도는 치료할 피부 및/또는 치료의 단계에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 1일 1회 도포로, 4 ppm 미만, 예를 들어 2 ppm의 농도는 여드름이 생기기 쉬운 피부, 잡티가 생기기 쉬운 피부 및 경증 여드름을 갖는 피부를 치료하는 데 충분할 수 있다. 중등도 또는 중증 여드름을 갖는 피부를 치료하기 위해, 초기 치료 동안 1일 2회 도포로, 더 높은 농도의 폴리리신 덴드리머가 사용될 수 있다(예를 들어 4 내지 10 ppm, 예를 들어 4 또는 6 ppm). 도포의 용량 및 빈도는 일단 여드름과 관련된 피부 병변이 관리되면 감소될 수 있으며, 몇 주에 걸쳐 유지 치료가 실행될 수 있다.
폴리리신 덴드리머는 통상적으로 국소 경로에 의해 사용되며, 예를 들어 치료할 피부 영역, 예를 들어 여드름을 앓고 있는 피부 영역 또는 여드름이 생기기 쉬운 프로필 또는 잡티가 생기기 쉬운 프로필을 갖는 피부 영역에 도포된다. 통상적으로, 치료할 피부 영역은 하기에 설명되는 바와 같은 하나 또는 몇 개의 피부 잡티 및/또는 피부 병변, 및/또는 (예를 들어, 피지의 과다 생성으로 인한) 오일리한 외관을 나타낼 수 있다. 관심 피부 영역은 얼굴, 목, 가슴, 어깨 및 등을 이에 제한되지 않고 포함한다.
치료의 빈도는 다양할 수 있으며, 대상체의 피부 유형, 및/또는 존재하는 경우 여드름의 중증도에 따라 달라진다. 일반적으로, 폴리리신 덴드리머는 1일 1회 또는 2회 치료하기 위해 피부에 도포된다. 폴리리신 덴드리머를 사용한 치료는 연속되는 며칠, 예를 들어 7일 내지 28일, 또는 몇 개월(적어도 2, 3, 4, 6, 8 또는 10개월) 동안 지속될 수 있다.
특히 10 ppm 미만의 농도로, 본 발명의 폴리리신 덴드리머를 사용한 장기간의 치료는, 적어도 폴리리신 덴드리머가 C. 아크네스의 여드름성 균주를 특이적으로 표적화함으로써 피부 미생물총의 재균형을 촉진하기 때문에, 피부 자극과 같은 임의의 중요한 부작용을 갖는 환자에서 잘 용인될 것으로 예상된다.
덴드리머에 의해 발휘되는 효과는 피부 유형 및 도포 방식에 따라 치료적, 예방적 및/또는 미용적일 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 폴리리신 덴드리머의 용도는 잡티-여드름 피부 상에 도포되는 경우 비치료적 미용 용도일 수 있다.
대상체는 여드름을 앓고 있거나 여드름이 생기기 쉬운 또는 잡티가 생기기 쉬운 피부를 가진 임의의 대상체일 수 있다.
일부 구현예에서, 대상체는 10세 내지 18세, 바람직하게는 12세 내지 16세의 십대이다.
일부 구현예에서, 대상체는 여드름을 앓고 있으며 23세 초과이다.
또 다른 양태에서, 대상체는 23세 초과의 여성 또는 남성이다.
일부 다른 구현예에서, 대상체는 여드름이 생기기 쉬운 피부를 갖는다.
일부 추가의 구현예에서, 대상체는 경증 여드름, 중등도 여드름 또는 중증 여드름, 바람직하게는 중등도 또는 중증 여드름을 앓고 있다.
추가의 구현예에서, 대상체는 잡티가 생기기 쉬운 피부를 갖는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "잡티가 생기기 쉬운 피부"는 피부가 구진 및 농포와 같은 임의의 염증성 병변 없이, 일부 면포 및 여드름, 예를 들어 블랙헤드 및 화이트헤드를 발생시키는 경향이 있는 피부 유형을 지칭한다.
"잡티가 생기기 쉬운 피부"는 피지선이 다른 피부 유형보다 더 많은 피지를 생성한다는 사실 때문에 오일리하고 번들거리는 외관을 특징으로 할 수 있다. 이러한 피지 생성의 증가는, 일반적으로 안드로겐이라 칭하는 호르몬 물질의 생성이 증가하여, 결국 피지선을 자극하여 필요 이상으로 더 많은 피지를 생성하는 사춘기 동안 발생한다. 소정 호르몬 치료가 또한 피부 피지 과잉생성을 촉발할 수 있다. 이러한 지루(seborrhea)는 그 자체로 또한 정상적인 피부 탈락을 방해할 수 있고 피부 잡티를 유발한다. 일부 구현예에서, 잡티가 생기기 쉬운 피부를 갖는 대상체는 여드름, 특히 중증 또는 중등도 여드름의 개인 이력을 갖지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "여드름이 생기기 쉬운 피부"는 피부가 일부 면포 및 여드름과 심지어 일부 매우 적은 염증성 병변(통상적으로 구진)을 발생시키는 경향이 있는 피부 유형을 지칭한다. 일부 구현예에서, 여드름이 생기기 쉬운 피부를 갖는 대상체는 여드름의 개인 이력을 갖는 대상체, 즉 적어도 한 번의 여드름 에피소드를 이미 경험한 대상체, 또는 여드름의 가족력이 있는 대상체, 즉 중등도 또는 중증 여드름을 경험한 적어도 한 명의 가족 구성원(어머니, 아버지 또는 자매/형제)을 가진 대상체를 지칭한다.
"여드름이 생기기 쉬운 피부" 또는 "잡티가 생기기 쉬운 피부"는 엄격한 의미에서 피부 질환으로 고통받는 피부를 지칭하지 않지만, 적절히 관리하지 않으면 여드름으로 열화될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 본 명세서에서 "여드름 피부" 라고도 칭하는 "여드름성 피부"는 여드름(심상성 여드름이라고도 칭함)을 앓고 있는 피부를 지칭한다. 여드름은 염증이 있고 감염된 피지선에 의해 유발된 여드름을 특징으로 하는 털피지샘 유닛을 수반하는 비전염성, 염증성 피부 장애이다. 이 질환은 청소년기에 가장 흔하지만, 증상이 성인까지 지속될 수 있으며, 일부 사람들, 특히 여성은 25세 이후에 처음으로 증상을 경험한다. 지속적인 또는 늦게 발병하는 여드름은 아크네 타르다(acne tarda)로 알려져 있다. 여드름은 통상적으로 얼굴, 목, 어깨, 가슴 및 등에 나타난다. 여드름은 경증 여드름(면포성 여드름(Acne Comedonica)으로 알려짐)으로부터 중등도 여드름(구진농포성 여드름(Acne Papulopustulosa)) 내지 중등 여드름(집족성 여드름(Acne Conglobata))에 이르기까지 중증도가 다양하다. 경증 여드름은 다수의 블랙헤드, 화이트헤드 및 때때로 소수의 구진의 존재를 특징으로 한다. 중등도 여드름은 면포, 구진 및 농포의 존재를 특징으로 한다. 이 피부는 홍조가 나타나고 염증이 생길 수 있다. 마지막으로, 중증 여드름은 함께 그룹화되어 결절과 낭종을 형성할 수 있는 구진 및 농포를 포함한 다수의 염증이 있는 잡티를 특징으로 하는 흔하지 않은 형태의 여드름이다. 여드름의 발병기전은 다인성이며, 상호연관된 기전을 가진 4가지 핵심 인자-피지 생성 증가, 각화항진, 피부 염증, 및 큐티박테리움 아크네스 증식-을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "잡티"는 홍조, 여드름 또는 면포와 같은 임의의 피부 결점, 예를 들어, 잡티가 생기기 쉬운 피부(또는 여드름이 생기기 쉬운 피부)에서 관찰될 수 있는 피부 결점, 통상적으로 블랙헤드, 화이트헤드 및 기타 여드름과 같은 잔류성 병변을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "여드름 병변"은 여드름과 관련된 염증이 있는 염증성 병변, 예를 들어 중등도 및 중증 여드름에서 관찰되는 구진, 농포, 낭종 및 결절을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 여드름성 균주는 건강한 피부에서보다 여드름성 피부에서 통계적으로 더 풍부한 C. 아크네스 균주를 지칭한다. 큐티박테리움 아크네스는 6개의 주요 계통형, 즉 IA1, IA2, 1B, IC, II 및 III으로 세분화되었다(Dagnelie et al., 2018, 상기 참조). 피부에서, RT4 및 RT5 리보형과 같은 계통형 IA1에 속하는 박테리아가 여드름 피부에서 우세하다. 여드름성 균주는 계통형 IA1, 1A2, 1B 및 IC, 바람직하게는 IA1 및 IA2, 더 바람직하게는 리보형 I(RT1), 리보형 4(RT4) 및 리보형 5(RT5)와 같은 IA1을 포함한다.
비여드름성 균주는 여드름성 피부에서보다 건강한 피부에서 통계적으로 더 풍부한 C. 아크네스 균주를 지칭한다. 이러한 균주는 리보형 RT6과 같은 계통형 II 및 III을 포함한다.
C. 아크네스 계통형, 클론 복합체 및 단일 유전자좌 서열에 관한 더 상세한 사항은 Dagnelie 외(상기 참조) 및 Scholz 외, 2016을 참조할 수 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 폴리리신 덴드리머를 사용한 치료는 대상체의 피부에 존재하는 C. 아크네스의 총 개체군에서 C. 아크네스 계통형 I 균주의 존재비를 감소시킨다. 일부 다른 구현예에서, 본 발명의 폴리리신 덴드리머를 사용한 치료는 대상체의 피부에 존재하는 C. 아크네스의 총 개체군에서 C. 아크네스 계통형 II 또는 III 균주, 바람직하게는 계통형 II의 존재비를 증가시킨다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "피부 미생물총(skin microbiota)", "피부 미생물군집(skin microbiome)" 또는 "피부 상재균(skin flora)"은 피부, 통상적으로 인간 피부에 상주하고 박테리아, 마이코박테리아, 진균 및 기생 세균을 포괄하는 미생물을 지칭한다. 대부분은 표피의 표층과 모낭의 상부에서 발견된다. 피부 상재균은 일반적으로 비병원성이며, 편리공생적이거나 상리공생적이다. 이러한 미생물이 제공할 수 있는 이점은 일시적인 병원성 유기체가 영양분을 위해 경쟁하거나, 그들에 대항해 화학물질을 분비하거나, 피부의 면역 시스템을 자극함으로써 피부 표면에 집락화하는 것을 방지하는 것을 포함한다.
피부 미생물총을 "회복시키거나 재균형화하는"은 피부 건강을 촉진하고/하거나 건강한 피부에 상응하는 미생물 분포의 균형을 얻기 위해 미생물 다양성을 회복시키는 것을 의미한다. 본 발명의 맥락에서, 잡티가 생기기 쉬운 피부, 여드름이 생기기 쉬운 피부 또는 여드름성 피부에서 "미생물군집을 회복시키거나 재균형화하는" 또는 "C. 아크네스 분포를 회복시키거나 재균형화하는"은 피부 상의 여드름성 C. 아크네스 균주의 존재비를 감소시키는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, 이는 또한 피부 상의 비여드름성 균주를, 예를 들어 이들의 존재비를 증가시킴으로써, 촉진시키는 것을 포함한다. 일부 추가의 구현예에서, "C. 아크네스 분포를 회복시키거나 재균형화하는"은 본 발명의 폴리리신 덴드리머가 건강한 피부의 미생물군집의 C. 아크네스 개체군, 예를 들어 대상체에서 건강한 피부 영역의 C. 아크네스 개체군에 가깝거나 유사한 C. 아크네스 개체군을 수득하기 위해, 치료된 피부 영역에서 C. 아크네스 바이오매스 밀도를 조절하면서 C. 아크네스 다양성을 촉진할 수 있음을 의미한다. 이는 또한 도포된 조성물 또는 활성 성분이 비병원성이고 편리공생적인 박테리아 균주, 특히 C. 아크네스의 박테리아 균주에 대해 중요한 치사 작용을 발휘하지 않는다는 사실을 포함한다.
"여드름성 균주의 존재비를 감소시키는"이라는 표현은 대상체의 피부의 결정된 영역, 예를 들어 대상체의 얼굴 영역에 존재하는 C. 아크네스 박테리아의 총량과 비교하여 여드름성 C. 아크네스 균주에 속하는 박테리아의 양/비율을 감소시키는 것을 의미한다.
"비여드름성 균주의 존재비를 증가시키는"이라는 표현은 대상체의 피부의 결정된 영역, 예를 들어 대상체의 얼굴 영역에 존재하는 C. 아크네스 박테리아의 총량과 비교하여 비여드름성 C. 아크네스 균주에 속하는 박테리아의 양/비율을 증가시키는 것을 의미한다.
균주의 존재비/비율의 상당한 증가/감소는 치료 전에 결정된 존재비의 적어도 1%, 2%, 3%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35% 또는 45%의 변화와 같은 적어도 0.1%의 변화를 지칭한다.
C. 아크네스 균주의 존재비는 관심 피부 영역으로부터 표본(swab)에 대해 수행된 균유전체학에 의해 실시예 8에 나타낸 바와 같이 결정될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "미생물군집의 다양성을 증가시킨다"는 피부에 존재하는 상이한 박테리아 균주의 수를 증가시키는 것을 의미한다. 더 정확하게는, "C. 아크네스에 대한 다양성을 증가시키는"은 피부에서 비여드름성 균주의 수 및/또는 존재비를 증가시키는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "여드름이 생기기 쉬운 피부 또는 잡티가 생기기 쉬운 피부를 관리하는"은 여드름이 생기기 쉬운 피부 또는 잡티가 생기기 쉬운 피부의 시각적 외관을 개선하는 것, 예를 들어 본 발명의 치료로 피부가 덜 오일리한 외관을 갖고/갖거나, 더 적거나 감소된 잡티 및 여드름을 나타내고/나타내거나, 잡티가 덜 가시적이고/이거나, 피부가 잡티를 나타내는 경향이 더 적은 것을 의미한다.
"예방하는"이라는 표현은 잡티, 여드름 병변 또는 여드름과 같은 관심 장애의 발병을 지연시키거나 예방하는 것을 의미하고자 한다.
"상태를 치료하는"이라는 표현은 관심 상태 또는 이의 관련 징후, 예를 들어 여드름 및 관련 잡티 또는 병변의 발달을 감소시키거나, 줄이거나, 완화하거나, 수정하거나 늦추는 것을 의미하고자 한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "덴드리머"는 3차원의 고도로 정렬된 중합체 화합물을 구축하기 위해 초기 코어 분자로부터 출발하며 연속적인 "세대"로 추가되는 연속적인 층 또는 단계를 갖는 반복적인 반응 시퀀스에 의해 형성된 거대분자의 고도로 분지된 화합물이다. 덴드리머의 제조는 당업계에 기술되어 있다(예를 들어, 리신 유닛의 층을 기반으로 하는 덴드리머를 기술하는 US 4,289,872 및 US 4,410,688 참조).
본 발명의 덴드리머는 폴리리신 덴드리머, 더 바람직하게는 폴리-L-리신 덴드리그래프트와 같은 폴리-L-리신 덴드리머이다.
기존의 덴드리머와 마찬가지로, 세대-기반 스킴에서 그래프트된 덴드리머(본 명세서에서 덴드리그래프트라고도 칭함)의 제조는 중합 단계와 조합된-즉, 보호, 단량체 중합, 및 탈보호의 사이클(이른바 "~로부터(from) 그래프팅하는" 방법; Klok & Rodriguez Hernandez (2002) Macromolecules 35:8718-23)에 의한, 또는 보호, 축합 및 탈보호의 사이클에서 ABn 빌딩 블록으로서 분자 화합물 대신 미리 형성된 중합체를 사용하는 것(이른바 "~로(into) 그래프팅하는" 방법; Teertstra & Gauthier (2004) Prog. Polym. Sci. 29:277-327)에 의한- 보호 기 조작을 포함한다. G2 덴드리머는 더 이상 단일 분자 화합물이 아니기 때문에, 덴드리그래프트 중합체는 (예를 들어, US 4,289,872에 기재된 바와 같은) 기존의 덴드리머보다 덜 제어된 구조를 갖지만, 일반적으로 (예를 들어, 문헌[Rodriguez-Hernandez, et al. (2003) Biomacromolecules 4:249-258] 및 문헌[Klok, et al. (2002) Macromolecules 35:8718-8723]에 기재된 바와 같은) 과분지형 중합체에 비해 더 규칙적인 구조를 갖는다. 그럼에도, 이들의 합성 절차로 인해, 그래프트된 덴드리머의 분자량은 덴드리머의 분자량보다 각 세대에 따라 더 급속히 증가한다.
일부 구현예에서, 본 발명에 따른 폴리리신 덴드리머는, 본 명세서에서 "G2 폴리-L-리신 덴드리그래프트", "G2 덴드리머", "그래프트된 덴드리머", "그래프트된 폴리리신 덴드리머", 또는 "그래프트된 호모폴리리신 덴드리머", "리신 덴드리그래프트" 또는 "DGL"로도 상호교환가능하게 지칭되는 제2세대(G2) 그래프트된 폴리리신 덴드리머이다. G2 덴드리머는 C. 아크네스 증식을 억제하고 항염 효과를 촉진하는 데 선형 폴리리신보다 더 효과적인 것으로 나타났다.
본 발명의 방법에서 사용되는 G2 덴드리머는 본 명세서(실시예 1)에 기재된 바와 같이 또는 예를 들어, US 2008/0206183 또는 문헌[Collet, et al. (2010) Chem. Eur. J. 16:2309-16]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
소정 구현예에서, 폴리리신 덴드리머, 예를 들어 G2 덴드리머는 30개 내지 70개의 리신 잔기, 또는 더 바람직하게는 40개 내지 60개의 리신 잔기, 또는 가장 바람직하게는 48개의 리신 잔기로 구성된 호모폴리리신 덴드리그래프트이다. 소정 구현예에서, 폴리리신 덴드리머는 G2 덴드리머이고, 상기 G2 덴드리머는 48개의 리신 잔기를 포함하거나, 이로 이루어지거나, 이로 본질적으로 이루어진 호모폴리리신 덴드리그래프트이다. 바람직하게는, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 리신 잔기의 수는 상기 덴드리머 또는 덴드리그래프트의 평균 중합도(DPn)를 지칭한다.
본 발명의 소정 구현예에서, 본 발명의 덴드리머는 비접합된다. "비접합된" 폴리리신 덴드리그래프트 또는 덴드리머는 통상적으로 치료적 모이어티와 같은, 약학 또는 농업 물질과 같은 또 다른 물질과 공유 부착되지 않거나 회합되지 않은 폴리리신 덴드리그래프트 또는 덴드리머를 지칭한다. 다시 말하면, 본 발명의 덴드리머는 리신 이외의 임의의 치료적, 약학적 또는 미용적 모이어티가 결여될 수 있다. 일부 구현예에서, 리신 잔기는 본 발명의 폴리리신 덴드리머에 존재하는 유일한 빌딩 블록이다.
일부 구현예에서, 본 발명의 폴리리신 덴드리머는 선형 폴리리신 코어를 포함하는 덴드리그래프트이며, 여기서 상기 코어의 하나 또는 몇 개의(바람직하게는 모든) 리신 잔기의 측쇄 NH2 기(ε-아미노 기)는 폴리리신 모이어티로 치환된다. 예를 들어, 본 발명의 폴리리신 덴드리그래프트는 선형 폴리-L-리신 코어(즉, α-폴리-L-리신)를 포함할 수 있으며, 여기서 각각의 리신 잔기의 ε-NH2 기는 폴리-L-리신 모이어티, 바람직하게는 α-폴리-L-리신으로 치환된다. 선형 코어는 2개 내지 10개, 예를 들어 6개 내지 10개의 리신 잔기, 예를 들어 8개의 리신 잔기 길이를 포함할 수 있으며, 폴리-L-리신 치환체는 2개 내지 10개, 예를 들어 5개와 같은 3개 내지 8개의 리신 잔기 길이를 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 폴리리신 덴드리그래프트는 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다:
[화학식 I]
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상기 화학식에서, n은 2 내지 10, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9, 바람직하게는 6, 7, 8 또는 9, 더 바람직하게는 7의 정수이다.
[Lys]는 리신 잔기를 나타내고, n1은 폴리리신 모이어티, 바람직하게는 α-폴리리신 모이어티를 형성하기 위해 함께 연결되는 리신 모이어티의 수를 나타낸다. 각각의 n1은 2 내지 10, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8, 바람직하게는 3, 4, 5, 6, 또는 7, 훨씬 더 바람직하게는 4, 5 또는 6으로부터 독립적으로 선택되는 정수이다. 일부 구현예에서, 모든 n1은 동일하며 예를 들어 5이다.
본 발명의 덴드리그래프트의 평균 중합도(DPn)는 42 내지 58, 바람직하게는 46 내지 50, 더 바람직하게는 약 48이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 평균 중합도(DPn)는 본 발명에 따른 폴리리신 덴드리머에서 덴드리머 분자 당 리신 단량체의 평균 개수를 나타낸다.
일부 또는 추가의 구현예에서, 본 발명에 따른 덴드리그래프트의 질량 평균 몰 질량(Mw)은 7500 내지 10000, 바람직하게는 8600과 같은 8400 내지 8800 g.mol-1이다.
본 발명의 G2 덴드리머를 포함한 폴리리신 덴드리머는 다가양이온성 중합체이다. 본 명세서에서 합성되고 예시된 G2 덴드리머는 반대 음이온으로서 트리플루오로아세테이트(TFA)를 포함하지만, 이 음이온 성분은 바이카보네이트, 디하이드로젠 포스페이트, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 시트레이트, 또는 아세테이트와 같은 다양한 다른 반대 음이온과 교환될 수 있다.
따라서, 본 발명은 G2 덴드리머와 같은 폴리리신 덴드리머뿐만 아니라 그의 염을 포함한다. 적절한 반대 음이온은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 클로라이드, 시트레이트, 포스페이트, 카보네이트 및 이들의 조합, 바람직하게는 아세테이트, 클로라이드, 카보네이트 및 이들의 조합, 더 바람직하게는 아세테이트이다.
소정 구현예에서, 덴드리머의 반대 음이온은 아세테이트이다. 실제로, 본 출원인은 시험관 내에서 아세테이트 반대 음이온을 갖는 G2 덴드리머가 클로라이드 또는 카보네이트 반대 음이온을 갖는 G2 덴드리머보다 개선된 항염증 활성을 가짐을 보여주었으며: 실제로, 반대 음이온으로서 아세테이트를 갖는 G2 덴드리머는 시험관 내 진피 섬유아세포에서 IL1-α 자극 후 Il-8 생성을 관리하는 데 더 효과적이다.
아세테이트 반대 음이온에서 TFA 반대 음이온을 교환하기 위해, 다양한 방법론을 사용할 수 있다. 한 가지 방법은 암모늄 바이카보네이트 용리 완충액(0.1 M)을 사용한 크로마토그래피 모드에서 입체 배제 지지체(G25)의 사용을 포함한다. 크로마토그래피 후, 중합체는 바이카보네이트 완충액에서 회수되고 회전 증발기에서 건조됨으로써 바이카보네이트 반대 음이온을 갖는 중합체를 제공한다. 이어서 이 반대 음이온은 pH 6.5에서 아세트산으로 중화하여 아세테이트 음이온으로 교환될 수 있다. 이어서 생성물을 동결건조에 의해 건조시킨다. 대안으로서, 중합체 용액을 암모늄 아세테이트 완충액에서 투석하여 TFA 반대 음이온을 교환한다. 또 다른 대안으로서, 중합체를 아세테이트에서 미리 조절된 음이온 교환 수지에 적용한다. 교환 성능은 19F NMR에 의해, 백분율 분석에 의해, 또는 LC/MS에서 TFA 이온에 대한 검색에 의해 확인할 수 있다.
본 발명의 방법 및 용도에 사용되는 경우, 폴리리신 덴드리머, 예를 들어 G2 덴드리머, 및/또는 그의 염은 화장료 조성물, 약학 조성물 또는 피부미용 조성물에 존재하는 미용 활성 성분으로서 제공될 수 있다.
예를 들어, 화장료 조성물은 항여드름 제품, 어반 케어 제품, 스무딩 크림, 각질제거 제품, 데일리 보호 제품, 클래리파잉 토너 또는 로션, 퓨리파잉 클렌저, 블레미쉬 코렉터 크림 또는 스틱, 컨실러 스틱 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 폴리리신 덴드리머는, 예를 들어 여드름이 생기기 쉬운 피부 또는 잡티가 생기기 쉬운 피부에 적합한 비-의약 조성물, 화장료 조성물 또는 피부미용 조성물에 혼입된다.
따라서, 소정 구현예에서, 폴리리신 덴드리머, 예를 들어 G2 덴드리머는 피부에 국소적으로 또는 국부적으로 도포되는 조성물 또는 제형의 성분이다. 소정 구현예에서, 조성물은 클렌저, 토너, 로션, 용액, 젤, 크림, 연고 또는 폼의 형태이다. 이와 관련하여, 폴리리신 덴드리머, 예를 들어 G2 덴드리머를 함유하는 제형 또는 조성물은 국소적 또는 국부적 도포에 알맞거나 적합하다.
본 발명에 따른 폴리리신 덴드리머, 예를 들어 G2 덴드리머를 함유하는 조성물은 점성 또는 반(semi)-점성 유체일 수 있거나, 스프레이 또는 에어로졸에서 사용될 수 있는 것과 같은 더 낮은 점성의 유체일 수 있다. 조성물은 용액, 현탁액 또는 에멀젼의 형태를 취할 수 있다. 조성물은 분말 또는 과립과 같은 고체의 형태를 취할 수 있으며, 이는 사용 전에 액체(예를 들어, 물)에 첨가되도록 설계될 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 투여를 용이하게 하기 위해, 스폰지, 면봉, 브러쉬, 패드, 티슈, 천, 와이프, 스킨 패치 또는 드레싱(붕대, 석고, 피부 접착제 또는 티슈 표면에 적용하기 위해 설계된 기타 물질을 포함함)과 같은 담체에 적용되거나 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약학(수의학도 포함하지만 바람직하게는 인간임) 용도, 및/또는 화장료, 피부미용 또는 다른 비-약학 케어 목적(예를 들어, 피부 세정을 위해, 또는 피부의 외관, 촉감 또는 냄새를 개선하기 위한)을 위한 것일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 국소 제형에 사용되는 것으로 알려진 부형제 및 기타 다른 첨가제를 함유할 수 있다. 국소 또는 국부 도포를 위해 설계된 제형에 사용하기에 적합한 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있을 것이다. 이에 포함되는 것들은 제형에 대한 의도된 모드 및 도포 부위에 따라 달라질 것이다. 이의 예는 피부에 국소 도포하기 위한 제형의 맥락에서, 예를 들어 문헌[Williams' Transdermal and Topical Drug Delivery (Pharmaceutical Press, 2003)] 및 다른 유사한 참고 서적에서 찾을 수 있다. 또한 국소 전달 전략의 검토를 위한 문헌[Date, et al. ((2006) Skin Pharmacol. Physiol. 19(1):2-16)], 및 또한 문헌[Skin Delivery Systems ((2006) John J Wille, Ed, Blackwell Publishing)]을 참조한다.
사용되는 부형제(들)는 예를 들어 원하는 전달 부위 및/또는 시간을 표적화하기 위해, 의도된 투여 부위에서, 조성물 또는 조성물 성분의 방출을 표적화하거나 제어하는 데 적합한 것일 수 있다. 그러한 부형제는 예를 들어 피부의 부위, 예를 들어 피부 각질층 또는 털피지샘 모낭에, 또는 모낭(hair follicle)에 조성물을 표적화할 수 있다. 이들은 특정 기간 동안에 걸쳐 조성물의 방출을 지연시키거나 다르게는 제어할 수 있다.
조성물을 피부에 국소 도포하고자 하는 경우, 부형제라고도 지칭되는 적합한 첨가제의 예는 희석제, 충전제, 담체, 연화제, 보습제, 향료, 항산화제, 방부제, 안정화제, 겔화제 및 계면활성제; 및/또는 화장료 또는 약학 분야의 제형에 일반적으로 사용되는 기타 다른 물질을 포함한다. 기타 다른 것들은 문헌[Williams' Transdermal and Topical Drug Delivery](상기 참조)에서 찾을 수 있다. 하지만, 여드름의 치료의 경우, 조성물이 연화제를 함유하지 않는 것이 바람직할 수 있다.
폴리리신 덴드리머, 예를 들어 G2 덴드리머, 및/또는 그의 염은 개별적으로 또는 함께 사용될 수 있거나, 항미생물(특히 항박테리아) 제제 또는 항염증제와 같은 하나 이상의 추가의 활성 성분과 조합되어 사용될 수 있다. 추가의 활성 성분은 하나의 단일 조성물에서 폴리리신 덴드리머와 조합되거나, 다른 경로(예를 들어 경구 경로)에 의한 것을 포함하여 별도로 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 추가의 활성 성분(들) 및 폴리리신 덴드리머는 동일한 조성물 내에서 조합된다.
예를 들어, 상기 제형은 항여드름제, 젖산과 같은 각질용해제, 여드름용해제, 각질형성세포 및/또는 피지세포 기능을 정상화할 수 있는 제제, 리코칼콘(Licochalcone) A 및 글리시리자 인플라타(Glycyrrhiza Inflata) 추출물과 같은 항염증제, 항증식제, 항생제, 항안드로겐, 피지조절제(sebostatic)/피지억제제(피지분비조절제(seboregulator)라고도 함)(예를 들어, 레몬머틀(Backhousia citriodora)의 천연 추출물), 항소양제, 면역조절제, 항자극제 또는 진정제(예를 들어, 분홍바늘꽃(Epilobium angustifolium)의 추출물), 상처 치유 촉진제, 자외선차단제, 피부 미백제, 항노화 성분, 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다.
예를 들어, 항여드름제는 비타민 A, 아다팔렌, 트레티노인, 또는 타자로텐과 같은 레티노이드, 벤조일 퍼옥사이드 및 데칸디올과 같은 살균제, 클린다마이신 또는 에리트로마이신과 같은 항생제, 아젤라산, 살리실산, 댑손 또는 멜라루카 알테르니폴리아(티 트리) 오일과 같은 항염증제 및 이들의 조합을 이에 제한되지 않고 포함한다.
피지분비 조절제의 예로는, 아마 리그난, 쌀가루, 아연 글루코네이트, 사르코신, 계피(Cinnamomum zeylanicum) 껍질의 추출물, 아보카도 추출물, 호주 레몬머틀(Australian Backhousia citriodora) 잎 유래 추출물, 붉은 토끼풀(Trifolium Pratense)(클로버) 꽃 추출물 및 이들의 조합을 언급할 수 있다.
홍조 방지제로는, 사포닌, 플라보노이드, 루스코게닌, 에스큘로사이드 및 이들을 함유하는 추출물, 예를 들어 루스쿠스(Ruscus)의 추출물, 및 또한 소정 에센셜 오일, 예를 들어 라벤더 또는 로즈마리 에센셜 오일을 언급할 수 있다.
진정제의 예로는, 알란토인, 알로에 추출물, 금잔화(Calendula officinalis) 추출물, 자작나무(예를 들어 백자작나무(Betula alba)) 추출물, 버드나무(분홍바늘꽃(Epilobium angustifolium)) 추출물, 태즈매니아 페퍼(예를 들어 Tasmania Lanceolata) 추출물, 밤(예를 들어 유럽밤나무(Castenea sativa)) 추출물, 수레국화(예를 들어 Centaurea cyanus) 추출물, 병풀(예를 들어 Centella asiatica) 추출물, 쇠뜨기(예를 들어 Equisetum arvense) 추출물, 회향(예를 들어 Foeniculum vulgare) 추출물, 일반 위치하젤(예를 들어 Hamamelis virginiana) 추출물, 아이비(예를 들어 Hedera helix) 추출물, 로젤(Habiscus sabdariffa) 추출물, 백합(예를 들어 Lilium candidum) 추출물, 일반 아욱(예를 들어 분홍당아욱(Malva sylvestris)) 추출물, 레몬 밤(예를 들어 Melissa officinalis) 추출물, 골무꽃(예를 들어 황금(Scutellaria baicalensis)) 추출물, 미모사(예를 들어 Mimosa tenuiflora) 추출물, 양지꽃(예를 들어 Potentilla erecta) 추출물, 극한환경 미생물로부터의 엑소폴리사카라이드(예를 들어 알테로모나스균(Alteromonas) 발효) 추출물, 올리고당들 또는 올리고당의 추출물, 예를 들어 아마 추출물, 팔미토일 트리펩티드-8과 같은 펩티드, 및 이들의 조합을 언급할 수 있다.
예를 들어, 폴리리신 덴드리머는 조성물에 존재할 수 있다. 상기 화장료 조성물은 하나 이상의 부형제 및 선택적으로 미용적 또는 약학적 효과를 갖는 하나 이상의 추가의 활성제를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 조성물에 존재하는 추가의 활성제(들)은 미용 활성 성분이다.
"미용 활성제"라는 표현은 피부에 적어도 하나의 미용 효과를 발휘할 수 있는 화합물을 지칭한다. 용어 "미용 효과"는 피부의 외관 또는 촉감을 수정하고/하거나 개선하는 것, 외부 공격(태양, 바람, 습기, 건조함, 화학 제품)으로부터 보호하는 것, 또는 노화 또는 사춘기와 관련된 현상을 예방하고/하거나 교정하는 것을 목적으로 하는 임의의 비치료적 효과를 의미하고자 한다.
통상적으로, 상기 조성물은
- 0.1 내지 100 ppm의 본 발명의 폴리리신 덴드리머
- 0% 내지 20%의 하나 이상의 추가 활성제, 및
- 70% 내지 99.9999%의 하나 이상의 부형제
를 포함하며, 여기서 백분율은 상기 조성물의 총 중량에 대한 중량으로 나타낸다.
바람직하게는, 상기 조성물은 화장료 조성물 또는 피부미용 조성물이다.
일부 구현예에서, 폴리리신 덴드리머, 예를 들어 G2 덴드리머는 항미생물제 및/또는 항염증제와 상승적인 조합으로 사용되어, 유사하거나 개선된 효과를 달성하기 위해 하나 또는 두 제제의 투여량의 감소를 허용할 수 있다. 이는 더 적은 용량의 사용을 허용하여, 잠재적인 독성 발생률을 감소시키고 값비싼 항미생물제의 비용을 낮출 것이다.
이러한 맥락에서, 추가의 항미생물제는 살생물제, 소독제, 방부제, 항생제, 박테리오파지, 효소, 항부착소(anti-adhesin), 면역글로불린, 항미생물 활성 항산화제, 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있으며; 특히 프로피오니박테리아에 대한 살균제로서 활성일 수 있다. 소정 구현예에서, 항미생물제는 페니실린, 세팔로스포린, 카르바세펨 세파마이신, 카르바페넴, 모노박탐, 아미노글리코시드, 글리코펩티드, 퀴놀론, 테트라사이클린, 마크롤라이드, 또는 플루오로퀴놀론과 같은 항생제이다. 특정 항생제의 예는 페니실린 G, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 클록사실린, 디클록사실린, 암피실린, 아목시실린, 티카르실린, 카르베니실린, 메즐로실린, 아즐로실린, 피페라실린, 이미페넴, 아즈트레오남, 세팔로틴, 세파졸린, 세파클로르, 세파만돌 포르메이트 나트륨, 세폭시틴, 세푸록심, 세포니시드, 세피네타졸, 세포테탄, 세프프로질, 로라카르베프, 세페타메트, 세포페라존, 세포탁심, 세플리족심, 세프트리악손, 세프타지딤, 세페핌, 세픽심, 세프포독심, 세프술로딘, 플레록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신, 에녹사신, 로메플록사신, 시녹사신, 독시사이클린, 미노사이클린, 테트라사이클린, 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네틸마이신, 토브라마이신, 스트렙토마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 에리트로마이신, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리트로마이신 에틸 숙시네이트, 에리트로마이신 글루코헵토네이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 반코마이신, 테이코플라닌, 클로람페니콜, 클린다마이신, 트리메토프림, 설파메톡사졸, 니트로푸란토인, 리팜핀, 무피로신, 메트로니다졸, 세팔렉신, 록시트로마이신, 코-아목시클라부네이트, 피페라실린 및 타조박탐의 조합, 및 이들의 다양한 염, 산, 염기 및 기타 유도체, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
폴리리신 덴드리머, 예를 들어 G2 덴드리머, 및/또는 그의 염은 또한 항진균제와 조합하여 사용할 수 있다. 예시적인 항진균제는 테르비나핀 하이드로클로라이드, 니스타틴, 암포테리신 B, 그리세오풀빈, 케토코나졸, 미코나졸 니트레이트, 플루시토신, 플루코나졸, 이트라코나졸, 클로트리마졸, 벤조산, 살리실산, 및 셀레늄 설파이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
폴리리신 덴드리머, 예를 들어 G2 덴드리머, 및/또는 그의 염은 또한 항바이러스제와 조합하여 사용할 수 있다. 예시적인 항바이러스제는 아만타딘 하이드로클로라이드, 리만타딘, 아시클로비르, 팜시클로비르, 포스카넷, 간시클로비르 나트륨, 이독수리딘, 리바비린, 소리부딘, 트리플루오리딘, 발라시클로비르, 비다라빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 지도부딘, 인터페론 알파, 및 에독수딘을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
폴리리신 덴드리머, 예를 들어 G2 덴드리머, 및/또는 그의 염은 또한 항기생충제와 조합하여 사용할 수 있다. 예시적인 항기생충제는 피레트린/피페로닐 부톡사이드, 퍼메트린, 요오도퀴놀, 메트로니다졸, 디에틸카르바마진 시트레이트, 피페라진, 피란텔 파모에이트, 메벤다졸, 티아벤다졸, 프라지콴텔, 알벤다졸, 프로구아닐, 퀴니딘 글루코네이트 주사, 퀴닌 설페이트, 클로로퀸 포스페이트, 메플로퀸 하이드로클로라이드, 프리마퀸 포스페이트, 아토바쿠온, 코-트리목사졸(설파메톡사졸/트리메토프림), 및 펜타미딘 이세티오네이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
위에 언급한 바와 같이, 폴리리신 덴드리머, 예를 들어 G2 덴드리머, 및/또는 그의 염은 다른 알려진 항염증제와 상승적인 조합으로 사용될 수 있다. 항염증제는 코르티코스테로이드(예를 들어, 하이드로코르티손, 트리암시놀론), 비스테로이드성 항염증성 약물(NSAID)(예를 들어, 나부메톤, 인도메티신, 나프록센, 이부프로펜), 항염증성 사이토카인(예를 들어, IL-4, IL-10, IL-13), 사이토카인 길항제(예를 들어, IL-1 수용체 길항제, TNF-α 모노클로날 항체, 가용성 TNF 수용체, 혈소판 인자 4) 등을 제한 없이 포함한다. 또한 예를 들어, US 6,190,691; US 5,776,892; US 4,816,449; 및 US RE37,263을 참조한다.
본 발명의 방법에 사용되는 제형은 화장료; 스킨 케어 제제(예를 들어, 피부 클렌저, 토너 또는 모이스처라이저); 데오도란트 또는 발한 억제제; 클렌징 제제(예를 들어 페이셜 워시); 의학(수의학을 포함함) 제제; 코스메슈티컬 제제; 세면용품(toiletry product)(예를 들어 목욕 또는 샤워 첨가제 또는 비누)에 혼입될 수 있고, 따라서 이들 형태로 적용될 수 있다. 제형은 피부 클렌저와 같은 워시-오프 피부 트리트먼트 제품, 또는 특히 리브-온(leave-on) 피부 트리트먼트 제품일 수 있거나, 이에 혼입될 수 있다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 폴리리신 덴드리머, 예를 들어 G2 덴드리머, 및/또는 그의 염은 항박테리아 활성을 나타내고 피부 세포에 대한 소정 C. 아크네스 균주의 부착을 감소시킨다. 따라서, 본 발명의 일 양태는 비접합 폴리-L-리신 덴드리그래프트, 및/또는 그의 염을 함유하는 조성물의 항박테리아-유효량을 치료를 필요로 하는 대상체의 피부에 도포함으로써 심상성 여드름을 치료하기 위한 방법이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "항박테리아 활성제"는 C. 아크네스, 바람직하게는 여드름성 C. 아크네스 균주의 성장 및 증식을 예방하거나 감소시킬 수 있는 활성제를 지칭한다.
위에 언급한 바와 같이, "여드름" 또는 "심상성 여드름"은 구진, 농포, 결절, 및 개방 및 폐쇄 면포와 같은 다양한 염증 및 비염증 병변을 특징으로 하는 얼굴 및 상부 몸통의 털피지샘 모낭의 다인성 질환이다. 따라서 이의 치료는 이러한 증상 중 임의의 것의 치료(예방 또는 감소를 포함함)를 포함할 수 있으며, 항여드름제로서의 사용에 대한 참조는 그에 따라 해석될 수 있다. 특히, 여드름의 치료는 여드름과 관련된 병변의 치료(예방을 포함함)를 포함한다. 또한 여드름 또는 그의 증상을 유발하거나 다르게는 그와 관련될 수 있는 프로피오니박테리아 활성의 억제를 포함한다. 본 발명의 맥락에서, 이는 특히 염증이 있는 여드름 병변의 치료일 수 있다.
여드름의 치료는 인간 또는 동물, 특히 인간에서 치료적 및 예방적 치료 둘 모두를 포함한다. 이는 상태의 완전한 또는 부분적인 근절, 관련 증상의 제거 또는 개선, 상태의 후속 발병 억제, 및/또는 상태의 후속 발생의 예방, 또는 위험 감소를 포함할 수 있다. 이는 특히 본 명세서에 기재된 바와 같이 비접합 G2 덴드리머, 및/또는 그의 염의 사용을 포함할 것이다. 소정 구현예에서, 본 방법은 얼굴 피부에 존재하는 C. 아크네스와 관련된 심상성 여드름의 치료를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 비접합 폴리-L-리신 덴드리그래프트, 및/또는 그의 염을 함유하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체의 피부에 도포함으로써 피부에서 염증성 반응을 감소시키기 위한 방법에 관한 것이다. 소정 구현예에서, 염증성 반응은 P. 아크네스에 대한 반응으로 IL-8 방출 또는 TLR2 과발현을 포함한다. IL-8 방출 또는 TLR2 과발현의 측정가능한 감소는 임의의 통상의 기술 또는 본 명세서에 예시된 기술을 사용하여 평가할 수 있다. 바람직하게는, 폴리리신 덴드리머, 예를 들어 비접합 폴리-L-리신 덴드리그래프트, 및/또는 그의 염은, 비접합 폴리-L-리신 덴드리그래프트, 및/또는 그의 염과 접촉되지 않은 피부와 비교하여, IL-8 단백질 생성 및/또는 TLR2 과발현에서 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% 또는 80%의 감소를 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 폴리리신 덴드리머, 예를 들어 비접합 폴리-L-리신 덴드리그래프트, 및/또는 그의 염을 함유하는 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체의 피부에 도포함으로써 피부 세포의 박리를 촉진하기 위한 방법이다. 박리는 피부의 상층부를 구성하는 표피가 지속적으로 재생되고 있다는 사실과 관련된 자연 현상이다. 정상적인 박리 과정 동안, 최상층의 각질세포가 표피의 표면으로부터 분리된다. 본 방법에 따르면, 폴리리신 덴드리머, 예를 들어 비접합 폴리-L-리신 덴드리그래프트를 피부의 표면에 도포하는 것은 박리를 촉진하고/하거나 표피 재생 과정을 자극한다.
폴리리신 덴드리머, 예를 들어 비접합 폴리-L-리신 덴드리그래프트 및/또는 그의 염을 함유하는 조성물을 대상체의 피부에 "도포하는 것", "도포", "투여하는 것" 또는 "투여"는 조성물을 사용한 국소 또는 국부 피부 치료를 포함한다. 소정 구현예에서, 폴리리신 덴드리머, 예를 들어 G2 덴드리머 및/또는 그의 염은 대상체의 얼굴 피부에 도포된다.
폴리리신 덴드리머, 예를 들어 G2 덴드리머 및/또는 그의 염을 함유하는 조성물을 사용한 치료를 필요로 하는 대상체는 G2 덴드리머 및/또는 그의 염이 이점, 예를 들어 항여드름 활성, 항염증 활성 또는 각질용해 활성을 제공할 상태의 위험이 있거나, 그러한 상태에 걸리기 쉽거나, 그러한 상태를 갖는 임의의 대상체를 지칭한다. 일부 구현예에서, 본 발명의 방법은 십대의 여드름 문제 감소, 피부 염증 감소 및 성인 피부의 외관 또는 촉감 개선에 특히 유용하다.
폴리리신 덴드리머, 예를 들어 비접합 G2 덴드리머 및/또는 그의 염을 함유하는 조성물의 유효량은, 완전히 또는 부분적으로, 하나 이상의 여드름성 C. 아크네스 균주의 박테리아 성장의 측정가능한 억제; 염증성 반응, 예를 들어 C. 아크네스에 대한 반응으로 IL-8 방출 또는 TLR2 과발현의 측정가능한 감소; 및/또는 피부 세포의 측정가능한 박리를 제공하는 양을 지칭할 수 있다. 이는 또한 여드름성 피부 또는 여드름이 생기기 쉬운 피부에서 잡티를 개선하거나 치료할 수 있는 양을 지칭할 수 있다.
폴리리신 덴드리머, 예를 들어 비접합 G2 덴드리머, 및/또는 그의 염을 함유하는 조성물의 유효량은 약 0.01 ppm 내지 약 100 ppm, 또는 더 바람직하게는 약 0.1 ppm 내지 50 ppm, 또는 가장 바람직하게는 약 1 ppm 내지 10 ppm의 폴리리신 덴드리머, 예를 들어 비접합 G2 덴드리머, 및/또는 그의 염을 포함한다.
소정 양태에서, 본 발명의 조성물의 용도는 비치료적 목적을 위한 것이다. 이 양태에 따르면, 조성물은 항여드름/항염증제 또는 특히 비치료적 목적, 예를 들어 피부, 특히 얼굴 피부의 외관 또는 촉감을 개선하기 위한 것과 같은 미용 목적을 위한 스킨 케어제로서 사용된다.
본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 더 상세하게 설명된다.
실시예 1: DGL G2의 합성
폴리(L-리신)의 제1세대의 합성을 3단계 시퀀스(스킴 1)에 의해 수행하였다.
[스킴 1]
Figure pct00002
i) NO, O2, MeCN, 0℃, 1h; ii) NaHCO3 (0.2N), 0℃, 15 h;
iii) NH3, H2O/MeOH, 40℃, 15 h.
Ne-트리플루오로아세틸-L-리신의 N-카르바모일화는 C-Lys(Tfa)을 제공하였다. 아세토니트릴 중 C-Lys(Tfa)의 NO-매개 니트로소화는 단량체 Lys(Tfa)-NCA를 제공하였으며, 이는 이어서 수성 탄산수소나트륨(pH 6.5) 중에서 반응하여 Ne-보호된 올리고(L-리신) G1P를 제공하였다. 니트로소화 및 중축합 단계 둘 모두는 NCA 중간체와 생성 중합체인 G1P를 분리하지 않고 한 포트에서 수행되었으며, 반응 매질로부터 자연적으로 침전되었다. G1P 중합체는 여과에 의해 분리되었고 ε-아미노 기는 메탄올/물 중에서 암모니아로 G1P를 알칼리 처리하여 탈보호되었다. 탈보호는 대략 8의 DPn을 갖는 올리고(L-리신) G1을 C-Lys(Tfa)로부터의 50% 내지 60%의 전체 수율로 산출했다.
후속으로 다중-세대 시퀀스에서 상기 기재된 반응 시퀀스(스킴 1)를 실행하여 수지상 물질을 제조하였다. 폴리(L-리신) G1(단량체 단위로 30% w/w; 0.36 당량)의 존재 하에 수성 NaHCO3 중에서 조 Lys(Tfa)-NCA를 반응시키자, 중합체 G2P가 반응 매질로부터 자연적으로 침전되었으며, 이는 분리 후, 알칼리성 Ne-탈보호를 거쳐 약 48의 DPn 및 C-Lys(Tfa)로부터 36%의 전체 수율을 갖는 폴리(L-리신) G2를 제공했다. 이어서, 트리플루오로아세테이트 염을 아세테이트 염으로 전환시키기 위해 이온 교환을 수행했다.
실시예 2: G2 덴드리머에 의한 C. 아크네스 의 억제
배양물에서 C. 아크네스의 성장을 억제하는 것에 대한 G2 덴드리머의 효과를 평가하였다. G2 덴드리머는 10-2 M 내지 10-5 M의 범위의 최종 농도로 사용되었다. 실험은 여드름을 유발하는 것으로 알려진 균주인 C. 아크네스 균주 IP 53117T(FR2844715 A1 참조)를 사용하여 수행되었다. 이 균주는 계통형 1A1로부터의 리보형 1(RT1)에 속하며, 따라서 여드름성 균주이다.
박테리아(108 CFU/ml)를 일정 범위의 G2 덴드리머 농도를 함유하는 96-웰 플레이트에 접종하였다. 37℃에서 24 내지 48시간 동안 인큐베이션한 후, MIC(최소 억제 농도)를 가시적인 성장이 없는 가장 낮은 농도로 시각적으로 정의하였다. 2개의 개별적인 실험 결과에 기초하여, 이 분석은 C. 아크네스 균주 IP 53117T에 대한 G2 덴드리머의 MIC가 1.6~2.3 X 10-5 M(10~20 ppm)임을 나타내었다. 따라서, G2 덴드리머는 시험 C. 아크네스 균주에 대한 성장을 상당히 억제하며 따라서 고용량(20 ppm)에서 살균 효과를 나타낸다.
실시예 3: 각질형성세포 배양물에서 C. 아크네스 부착에 대한 G2 덴드리머의 효과
심상성 여드름의 초기 단계는 피부 표면에 박테리아가 정착하는 것, 즉 집락화이다. 집락화는 박테리아 부착에 따라 달라진다. 따라서, G2 덴드리머가 배양물 중 각질형성세포에 대해 여드름성 C. 아크네스 균주의 부착을 억제할 수 있는지 여부를 결정하였다.
각질형성세포는 인간 상피 세포주 NCTC 2544로부터 분리되었다(Neufahrt, et al. (1978) Arch. Dermaol. Res. 256(3):255-60). 배양물은 10% 소태아 혈청, 1% 항생제(페니실린/스트렙토마이신), 및 1% L-글루타민을 함유하는 둘베코 수정 이글 배지(DMEM)로 5% CO2 및 95% 습도 하에서 37℃에서 유지되었다.
박테리아 부착을 모니터링하기 위하여, IP 53117T 박테리아 균주(여드름성 계통형 IA1에 속함)의 아데닌을 삼중수소로 표지하고 각질형성세포의 표면에 대한 박테리아 부착을 방사능을 계수하여 결정하였다.
방법 1. 표지된 박테리아(2x108 미생물/mL)를 다양한 양의 G2 덴드리머(10-5 M 내지 6.25 x 10-6 M의 최종 농도)와 조합하고 각질형성세포의 단층 표면에 침착시켰다. 2시간 동안의 인큐베이션(37℃, 5% CO2) 후, 세포를 인산염 완충 식염수(PBS)로 세척하여 비부착 박테리아를 제거하였다.
방법 2. 각질형성세포를 G2 덴드리머로 24시간 동안 전처리하였다. 이어서, 표지된 박테리아(2x108 미생물/mL)를 G2 덴드리머의 사전 제거 없이 세포 단층에 2시간 동안 첨가하였다.
이 분석의 결과는 2시간 후, 덴드리머가 G2 덴드리머가 없을 때의 C. 아크네스의 부착과 비교하여, 각각 10-5 M, 5 X 10-6 M 및 2.5 X 10-6 M에서 각질형성세포 표면에 대한 C. 아크네스의 부착을 50%, 40% 및 29% 억제했음을 나타내었다. 24-시간 전처리 후, G2 덴드리머는 G2 덴드리머가 없을 때의 C. 아크네스의 부착과 비교하여, 각각 10-5 M, 5 X 10-6 M 및 2.5 X 10-6 M에서 각질형성세포 표면에 대한 C. 아크네스의 부착을 50%, 51% 및 35% 억제했다. 이 두 가지 분석(동시 또는 전처리)의 결과에 기초하면, G2 덴드리머는 강력한 항부착 활성을 나타내는 것으로 나타났다. 따라서, G2 덴드리머는 즉, 여드름성 균주에 의한 과도한 박테리아 부착 또는 집락화를 예방함으로써 심상성 여드름의 초기 단계를 차단하는 데 유용하다.
실시예 4: 정상 인간 피부 섬유아세포에서 염증에 대한 G2 덴드리머의 효과
C. 아크네스가 염증성 반응을 일으키는 데 관여한다는 증거가 있다. 특히, C. 아크네스에 의한 톨 유사 수용체 2(TLR2)의 자극은 인터루킨 8 및 12(IL-8 및 IL-12)의 농도 증가를 가져오는 것으로 나타났다(Kim, et al. (2002) J. Immunol. 169(3):1535-41). 따라서, 정상 인간 진피 섬유아세포(NHDF)의 염증에 대한 G2 덴드리머의 효과를 평가하였다. NHDF는 인간 진피로부터 분리되었고, 10% 소태아 혈청, 1% 항생제(페니실린/스트렙토마이신), 및 1% L-글루타민을 함유하는 DMEM에서 5% CO2 및 95% 습도 하에서 37℃에서 유지되었다.
IL-8는 손상되거나 염증이 있는 조직을 침범하기 위해 호중구 및 기타 면역 세포의 동원을 통해 피부의 염증성 반응을 매개한다. IL-8 분비는 전염증성(pro-inflammatory) 사이토카인 IL-1α로 활성화된 후 배양된 인간 진피 섬유아세포에서 유도될 수 있다(Larsen, et al. (1989) Immunology 68(1):31-6). 따라서, 비융합성(non-confluent) NHDF 세포는, 양성 항염증성 대조군으로서 G2 덴드리머(10-9 M, 10-8 M, 10-7 M 또는 10-6 M) 또는 하이드로코르티손(0.05 μg/mL)의 존재 또는 부재 하에, IL-8 생성의 유도제로서인 IL1-α(0.1 ng/mL)로 처리되었다. 섬유아세포로부터의 IL-8 방출은 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA)에 의해 결정되었다.
이 분석의 결과(도 1)는 하이드로코르티손이 IL-8 생성을 83% 감소시킴을 나타낸다. 동일한 실험 조건 하에서, G2 덴드리머는 IL1-α-유도된 IL-8 생성을 66 내지 81% 감소시켰다. 따라서, G2 덴드리머는 C. 아크네스 집락화와 관련된 것으로 알려진 인간 진피 섬유아세포에서의 염증 캐스케이드를 약화시킬 수 있다.
실시예 5: 인간 피부 외식편에서 G2 덴드리머 항여드름 및 각질용해 활성
G2 덴드리머의 항여드름 및 각질용해 활성을 입증하기 위하여, 인간 피부 외식편을 동결 건조된 P. 아크네스(C. 아크네스 균주 IP 53117T - RT1 -계통형 IA1)에 노출시켜 생체 내 여드름을 생체 외 시뮬레이션하였다.
피부 처리. 성형 수술을 받은 환자(백인 여성, 26세)로부터 15개의 인간 피부 시편을 얻었다. 피부 외식편을 배양물에서 8일 동안 유지시켰다. G2 덴드리머(2 및 5 ppm)를 사용한 1-시간 처리는 0, 1, 4 및 6일째에 동결 건조된 C. 아크네스(30 μL)의 도포와 동시에 수행되었다(도 2). 8일째에, 외식편을 고정하고 파라핀에 포매하였다. 5 μm의 두꺼운 부분을 마손 삼색 염색(Masson's Trichrome stain) 또는 항-TLR2 항체로 염색하였다.
각질용해 효과의 평가. 외식편의 일반적인 형태, 특히 피부각질층을 분석하였다. 수집 및 보관 소프트웨어 Leica IM1000로 구동되는 디지털 카메라(tri-CCD)가 장착된 Leica Orthoplan 현미경으로 영상을 촬영하였다.
TLR2의 면역염색. TLR2는 여드름에 대한 피부의 염증성 반응을 매개하는 것으로 알려져 있다(Kim, et al. (2002) J. Immunol. 169(3):1535-41; McInturff & Kim (2005) Semin. Cutan. Med. Surg. 24(2):73-8). 따라서, 냉동 절편의 TLR2 단백질을 항-TLR2(클론 TL2.1; Santa Cruz)로 평가했다. 절편을 항-TLR2 항체의 1:25 희석액으로 4℃에서 밤새 인큐베이션하고 후속으로 항체 결합을 비오틴/스트렙타빈-FITC 접합체로 검출했다. 핵을 프로피디움 요오다이드로 염색했다.
IL1-α 사이토카인의 정량화. 배양 배지 중 IL1-α의 농도를 ELISA 분석 키트(Cayman, Ann Arbor, MI)를 사용하여 결정하였다. 흡광도는 마젤란 소프트웨어와 조합된 마이크로플레이트 리더 Tecan Infinite M200 Pro를 사용하여 측정하였다.
결과. 2 ppm의 G2 덴드리머의 국소 도포는 피부 각질층의 상부 층의 중간 정도의 분리를 유도하였고 하부 층은 더 적층된 채로 남아 있었다. 이에 비해, 5 ppm G2 덴드리머의 도포는 더 낮은 박리를 유도하였다. 이러한 각질용해 활성에 비추어볼 때, G2 덴드리머는 피부 박리를 촉진하는 데 유용하다.
TLR2 발현과 관련하여, 2 및 5 ppm의 G2 덴드리머의 국소 도포는 C. 아크네스에 의해 유도된 TLR2 과발현의 완전한 억제를 가져왔다.
염증성 반응을 평가하기 위하여, IL1-α 생성을 정량화했다(도 3). 1일째(D1)에, C. 아크네스는 대조군 조건(즉, 처리하지 않은 외식편)과 비교하여, IL1-α 생성의 중요한 증가를 유도하지 않았다. 또한, C. 아크네스 처리와 비교하여, G2 덴드리머는 각각 2 및 5 ppm에서 1일째에 IL1-α 생성을 49% 및 42%로 상당히 감소시켰다. 생존 4일 후(D4), IL1-α의 방출은 대조군 조건에서 53%로 상당히 감소했다. 더욱이, C. 아크네스 처리와 비교하여, 2 ppm 및 5 ppm G2 덴드리머는 4일째에 IL1-α 생성의 감소(각각 28% 및 27%)를 제공하였다. 따라서, G2 덴드리머는 C. 아크네스 성장을 감소시키고, 최적의 피부 보호를 위해 면역 및 염증 캐스케이드를 약화시키고, 각질용해 효과를 제공한다.
실시예 6: G2 덴드리머는 C. 아크네스 계통형 IA1에 속하는 C. 아크네스 균주에서 막 유동성을 선별적으로 증가시킨다.
큐티박테리움 아크네스의 3가지 박테리아 균주의 막 유동성에 대한 G2 덴드리머의 영향을 시험하였다. C. 아크네스의 시험된 2가지 균주는 계통형 IA1에 속하는 "여드름성" 균주(RT4 및 RT5)인 한편, 마지막 하나는 계통형 II에 속하는 비여드름성 균주(RT6)이다.
RT4, RT5 및 RT6(C. 아크네스 균주)의 여러 집락을 스크래핑하여 강화 클로스트리디움 배지(RMC 배지)에 넣었다. 혐기성 상태를 생성하기 위해 RMC로 완전히 채우기 전에 튜브를 몇 초 동안 와류시키고 균질화하였다. 이어서 튜브를 37℃에서 적어도 48시간 동안 인큐베이션하였다.
박테리아 배양물을 수집하고 OD를 580 nm에서 취했다. 접종 후, 박테리아를 마이크로플레이트에 보내고 G2 덴드리머를 처리하거나 처리하지 않았다. 혐기성 챔버에서 2시간 후, 플레이트를 마이크로플레이트 리더로 72시간 동안 옮겼다(OD 580 nm, 30분마다 측정).
이어서 각각의 C. 아크네스 균주에 대해 박테리아의 생성 시간을 분석하였다. G2 덴드리머를 다음 농도: 6. 10-6M, 및 6. 10-7M에서 시험하였다.
-결과
결과는 도 4에 나타나 있다. 접종 72시간 후, G2 덴드리머(6.10-6M)는 대조군과 비교하여 여드름성 균주 RT4 및 RT5의 막 강성률(rigidity)을 상당히 감소시켰다. 중요하게는, G2 덴드리머는 6.10-6 M에서 RT6 균주에 대해 어떠한 중요한 효과도 나타내지 않는다. 다시 말하면, G2 덴드리머는 비여드름성 균주(RT6)와 비교하여 여드름성 균주 RT4 및 RT5에서 막 유동성에 대한 특이적 효과를 나타낸다.
막 유동성의 이러한 증가는 여드름성 계통형 IA1의 여드름 균주의 박테리아 막을 불안정하게 하고, 따라서 계통형 II의 비여드름성 계통형 균주를 유지하고 심지어 촉진하면서 여드름 균주의 성장을 제한할 것으로 예상된다.
실시예 7: 여드름성 균주의 생물막 형성에 대한 G2 덴드리머의 효과
- 프로토콜
박테리아 균주 및 박테리아 배양
큐티박테리움 아크네스 여드름성 균주 리보형 5(RT5) HL043PA2/HM-514 및 큐티박테리움 아크네스 비여드름성 균주 리보형 6(RT6) HL110PA3/HM-554를 BEI Resources American Type Culture Collection(미국 버지니아주 소재)로부터 입수했다. 이들 두 균주는 각각 계통형 IA1 및 II에 속한다(McDowell, 2017). -80℃에서 보관된 박테리아를, 초기에 RT6 균주의 경우 뇌-심장 주입(BHI, BD) 한천 플레이트에, RT5 균주의 경우 강화 클로스트리디움 배지(RCM) 한천 플레이트에 플레이팅하고, BD GasPackTM System을 사용하여 37℃에서 무산소 조건에서 배양하였다. 집락을 12 ml의 RCM을 함유하는 멸균 원추형 15-mL 튜브(Falcon)로 옮기고 균질화를 위해 와류시킨 후, 팔콘 튜브를 RCM 배지로 완전히 채우고 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션한다.
유리 슬라이드에서 생물막 형성
G2 덴드리머에 노출되는 동안 큐티박테리움 아크네스 생물막 형성을 평가하기 위해, 편평한 유리 바닥이 있는 24-웰 배양 플레이트를 사용하였다(Sensoplate, Greiner bio-one, 독일 소재). 72시간 박테리아 배양물(상기 단락 참조)을 실온에서 10분 동안 7,500 g로 원심분리하였다. 박테리아 펠릿을 5 ml의 멸균 생리수(SPW) 중에 재현탁하였다. 마지막으로, 300 μl의 박테리아 접종물(OD580nm = 0.8)을 24-웰 배양 플레이트의 8개의 중앙 웰에 넣었다. 플레이트를 박테리아의 1차 부착을 촉진하기 위해 혐기성 조건에서 3시간 인큐베이션하였다. 이 인큐베이션 기간 후, 생리수를 각 웰에서 조심스럽게 제거하고, G2-덴드리머가 보충되거나 보충되지 않은 1 ml의 박테리아 배양 배지(RCM)를 첨가하였다. 플레이트를 혐기성 Whitley A85 Workstation에서 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션하였다.
- 72시간 후(바이오필름 형성), 플랑크톤 세포를 제거하기 위해 각 웰에서 RCM 배지를 조심스럽게 제거하였다. 다음으로, 300 μl의 SYTO 9 녹색 형광 핵산 염색(Thermofisher)을 각 웰에 첨가하고 암(darkness) 조건에서 20분 인큐베이션하였다. 그 후, SYTO 9 염색을 제거하고 300 μl의 SPW를 각 웰에 첨가하였다. CLSM 관찰을 63x 오일 침지 대물렌즈를 사용하여 Zeiss LSM710(Carl Zeiss Microscopy, 독일 오버코헨 소재)로 즉시 수행하였다. Syto 9는 488 nm에서 여기되었고 형광 방출이 500 내지 550 nm에서 검출되었다. 전체 생물막 깊이에 걸쳐 모든 마이크로미터에서 영상을 촬영하였다. 3차원(3D) 영상의 시각화 및 처리를 위해, Zen 2.1 SP1 소프트웨어(Carl Zeiss Microscopy, 독일 오버코헨 소재)를 사용하였다. COMSTAT 소프트웨어(http://www.imageanalysis.dk/)(Heydorn et al., 2000)를 사용하여 영상 스택의 정량적인 분석을 수행하였다. 최대 및 평균 생물막 두께(μm)와 바이오매스 부피(μm3 /μm2)를 결정하였다. 각 연구는 최소 3회 반복하였다.
- 결과
G2 덴드리머는 RT5(-48%) 및 RT6(-32%) 균주 모두에 대해 생물막의 두께를 감소시키는 것으로 나타났다. 중요하게는, 생물막 두께의 감소는 비여드름성 균주 RT6에 대해서보다 여드름성 균주 RT5에 대해 훨씬 더 중요했다. 더욱이, 도 6에 나타난 바와 같이, G2 덴드리머는 RT5(-50%)의 경우 생물막의 바이오매스 밀도를 상당히 감소시켰지만 RT6의 경우에는 생물막의 바이오매스 밀도에 영향을 미치지 않았다.
결론적으로, 폴리리신 덴드리머는 생물막을 불안정하게 하여 여드름성 균주에 대한 선별적이고 특이적인 억제 작용을 발휘하면서 생물막의 두께를 감소시킴으로써, 균주에 상관없이 C. 아크네스 생물막에 의해 촉발되는 염증성 반응을 감소시킬 것으로 예상된다. 이러한 불안정화 효과는 비여드름성 균주 RT6의 경우 바이오매스 밀도가 변화되지 않고 유지되기 때문에 관찰되지 않았다.
중요하게는, 이러한 결과는 폴리리신 덴드리머가 여드름성 RT5 균주에서 막 유동성을 증가시키고, 비여드름성 RT6 균주에서는 그렇지 않은 것을 나타내는 실시예 6과 일치한다.
실시예 8: 임상 연구
얼굴에 번들거림이 있고 여드름 피부가 되기 쉬운 20명의 백인 대상체(대상체 중 50%는 14세 내지 25세이고 대상체 중 50%는 26세 내지 40세임)에 2 ppm의 G2 덴드리머를 함유하는 크림(시험 크림) 또는 플라시보 크림을 28일 동안 1일 2회 얼굴 반쪽에 도포했다.
시험 제형(G2 덴드리머 제형)은 하기와 같았다:
Figure pct00003
G2 덴드리머는 여드름성 병변을 감소시키고 피지 배출율을 조절함으로써 여드름성 피부의 외관을 상당히 개선하였다.
플라시보 제형은 G2 덴드리머가 물로 대체된 것을 제외하고는 시험 제형과 유사하였다. 도포 전(D0) 얼굴의 병변 수와 비교하여, 28일의 사용 후에 여드름원성 가능성 및 항결점 효과를 평가한다:
- 임상 시험 : 도포 전(D0) 얼굴의 병변 수와 비교하여, 28일의 사용 후에 시험 크림 vs. 플라시보의 여드름원성 가능성 및 항결점 효과를 평가하였다. D0 및 D28에서, 피부과의사는 피부를 검사하고 각 등록 대상체의 각 얼굴 반쪽에 있는 전체적인 염증성 병변뿐만 아니라 구진 및 농포를 계수하였다. 피부과의사는 또한 각 환자의 각 얼굴 반쪽에 있는 전체적인 잔류성 병변 및 블랙헤드의 수를 결정하였다. 결과는 도 5a, 5b 및 5c에 나타나 있다.
- 피지 수준 측정 : 28일째에 COURAGE and KHAZAKA SM 810 PC Sebumeter®를 사용하여 피부 표면으로 배출되는 피지의 양을 정량적으로 평가하였다. 결과는 도 5d에 나타나 있다.
결과:
도 5a 내지 5c에 도시된 바와 같이, G2 덴드리머를 포함하는 시험 크림은 플라시보 크림과 비교하여 28일의 처리 후에 블랙헤드, 잔류성 병변 및 염증성 병변의 수를 상당히 감소시켰다. 더욱이, 시험 크림은 또한 플라시보 크림과 비교하여 여드름성 피부에 의한 피지 배출율을 상당히 감소시켰다(도 5d). 이 모든 데이터는 함께 G2 덴드리머가 여드름성 장애를 관리하는 효과적인 제제임을 입증한다.
* G2 덴드리머는 여드름성 피부의 미생물총을 개선시킨다
28일의 처리 후, 균유전체학 분석에 의해 C. 아크네스 균주를 정량화하고 C. 아크네스 다양성에 대한 시험 크림 vs. 플라시보 크림의 효과를 결정하기 위해, 각 등록 지원자의 각 얼굴 반쪽에 대해 피부 샘플링(표본)을 수행했다.
이 균유전체학 연구의 원리는 큐티박테리움 아크네스의 영역을 증폭하고 앰플리콘(amplicon)을 시퀀싱하는 것이다. 앰플리콘 서열은 앰플리콘 서열을 SLST 유형 및 분기군 및 계통형에 연결한 SLST 참조 데이터베이스(http://medbac.dk/slst/pacnes)와 비교된다. 이 방법론은 변형이 있는 Scholtz et al.의 간행물(Scholz, 2014, 상기 참조)에 기초한다. SLST 유형 및 분기군 및 계통형의 존재비 및 다양성을 각 샘플에 대해 계산하고, 활성 제형으로 치료된 지원자로 구성된 그룹과 플라시보 제형으로 치료된 지원자 사이의 치료 효과를 평가하기 위해 비교하였다.
프로토콜
표본을 냉동하고 DNA 추출까지 -80℃에서 보관하였다. DNA 추출 및 정제는 Qiagen DNeasy PowerSoil Kit(Cat # 12888)를 사용하여 수행하였다. 요약하면, 세포를 기계적(비드 비팅) 및 화학적(세제) 처리의 조합에 의해 용해시켰다. 이어서 추출된 DNA를 실리카 막에서 정제했다.
원래의 큐티박테리움 아크네스 SLST 방법(Scholz, 2014, 상기 참조)은 612개 염기 쌍의 영역을 증폭하는데, 이는 Illumina 기술을 사용하여 시퀀싱하기에는 너무 크다. 영역 또는 497개 염기 쌍을 증폭하는 새로운 프라이머가 설계되었으며, 정방향 프라이머는 원래의 74개 뉴클레오티드 다운스트림에 배치되고 역방향은 26개 뉴클레오티드 업스트림에 배치된다. 이러한 변형은 SLST 유형 A1 및 A6 또는 SLST 유형 E3 및 E7 사이의 구별을 허용하지 않을 것이다. 두 경우 모두, 이러한 변이체는 동일한 분기군 및 계통형에 속한다. DNA 시퀀싱을 쌍을 이룬 말단(paired-end) 기술을 사용하여 Illumina Miseq에서 수행하였다. 모든 서열 처리는 QIIME2 제품군(https://qiime2.org/)을 사용하여 수행하였다. 품질 필터링 후, 판독 쌍(reads pair)은 중첩에 의해 합병되고, 클러스터링되었으며, 키메라 서열은 제거되었다. SLST 유형은 99% 상동성 임계값을 사용하여 큐티박테리움 아크네스 SLST 참조 데이터베이스(http://medbac.dk/slst/pacnes)에 대한 서열에 할당되었다.
데이터 분석.
입력 데이터
원시 데이터를 전체 합계 척도법(TSS: Total Sum Scaling) 절차(즉 주어진 샘플에 대해, 각 SLST 존재비를 모든 분류군 존재비의 합계로 나눔)을 사용하여 정규화하였다.
존재비 데이터를, 그룹 사이에 통계적으로 비교하기 전에, 하나의 샘플에서만 관찰된 SLST 유형을 제거하여 추가로 필터링하였다.
희박성(rarefaction)
희박성 곡선-f(서열 번호) = SLST 번호-을 Past 3.20 소프트웨어(https://palaeo-electronica.org/2001_1/past/issue1_01.htm)로 그렸다. 이 곡선은 시퀀싱 깊이가 충분한지(곡선이 고원(plateau)에 도달할 때)를 그래픽으로 평가할 수 있게 한다.
알파(α)-다양성
섀넌 및 심슨 다양성 지수를 Past 3.20 소프트웨어를 사용하여 계산하였다. 이 2가지 알파-다양성-섀넌 엔트로피 유사 다양성 및 심슨(1-D) 다양성- 측정을 각 샘플의 분류학적 다양성을 특성화하는 데 사용하였다. 두 지수 값은 모두 풍부함(상이한 분류군의 수) 및 군집의 균등성(equitability)에 따라 달라지며, 심슨 지수는 풍부함이 낮은 분류군에 의한 영향을 덜 받는다. 두 경우 모두에서, 지수는 다양성에 따라 증가한다. SLST의 수(풍부함)가 제시되어 있으며, 이는 또한 높은 그리고 낮은 풍부 SLST에 동일한 가중치를 부여하는 바이어스를 갖는 다양성 메트릭으로 간주될 수 있다.
모든 경우에서, SLST 유형 정규화된 존재비 데이터를 계산에 사용했다.
존재비 비교
각 수준의 균주 유형 존재비는 매개변수 쌍을 이루는 스튜던트 T-검정(Student T-test) 및 비-매개변수 윌콕손 검정(Wilcoxon Test) 및 사인 검정(Sign Test)을 사용하여 비교했다. SLST 유형 정규화 및 필터링된 존재비 데이터를 계산에 사용했다.
결과
이 연구는 문헌에 기재된 계통형과 모두 관련된, 시험된 샘플 중 32개의 SLST 유형을 식별하는 것을 유도하였다.
계통형 IA1이 가장 대표적인 계통형이고, SLST 유형 A1이 주요 유형이었으며, 그 뒤를 계통형 II, IB, IA2, IC 및 III이 이었다. 이러한 재분배는 시험 크림 또는 플라시보 크림으로 처리된 샘플에 대해 동일하였다. 계통형 재분배는 개인(연령, 성별)뿐만 아니라 샘플링 영역에 따라 다양하였다. 계통형 IA1은 얼굴 샘플에 비해 대부분의 등 샘플에서 더 풍부하였다. 본 발명자들의 연구 결과는 계통형 IA1이 건강한 피부보다 여드름 피부에서 더 풍부한 반면 계통형 II는 건강한 피부보다 여드름성 피부에서 덜 풍부한 것으로 기술되었음을 추가로 나타내는 Dagnelie 외의 연구(Dagnelie, 2018, 상기 참조)와 일치했다.
도 5e 및 5f에 나타난 바와 같이, 시험 크림을 사용한 치료는 28일의 치료 후 플라시보 크림과 비교하여 균주 다양성을 증가시켰다. 본 발명자들은 시험 조성물을 사용한 치료가 특히 남성 대상체 및 적어도 23세의 대상체에서 플라시보 크림과 비교하여 여드름성 IA1 계통형 존재비의 감소 및 비여드름성 계통형 II의 증가를 가져온다는 것에 주목한다. 따라서 G2 덴드리머는 비여드름성 균주를 촉진하면서 여드름성 균주를 제한함으로써 여드름성 피부에서 C. 아크네스 군집에 대한 유익한 작용을 발휘한다. 다시 말하면, G2 덴드리머는 여드름성 피부 및 여드름이 생기기 쉬운 피부에서 C. 아크네스 군집을 재균형화하는 데 사용될 수 있다.

Claims (19)

  1. 여드름이 생기기 쉬운 피부(acne-prone skin) 및 잡티가 생기기 쉬운 피부(blemish-prone skin)의 관리에서 활성 성분으로서의 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염의 비치료적 미용 용도.
  2. 심상성 여드름(acne vulgaris)의 치료에 활성 성분으로 사용하기 위한 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염.
  3. 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염이, 피부 미생물총(microbiota)을 회복시키거나 재균형화하기 위한, 바람직하게는 피부 상의 큐티박테리움 아크네스(Cutibacterium acnes) 다양성을 회복시키기 위한 활성 성분으로 사용되는, 제1항의 미용 용도, 또는 제2항에 따라 사용하기 위한 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염.
  4. 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염이, 피부 상의 여드름성 C. 아크네스 균주, 바람직하게는 계통형 IA1, IA2, IB 및 IC, 더 바람직하게는 계통형 IA1에 속하는 C. 아크네스 균주의 존재비를 감소시키기 위한 활성 성분으로 사용되는, 제1항 또는 제3항의 미용 용도, 또는 제2항 또는 제3항에 따라 사용하기 위한 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염.
  5. 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염이, 피부 상의 비여드름성 C. 아크네스 균주, 바람직하게는 계통형 II 또는 III, 바람직하게는 계통형 II에 속하는 C. 아크네스 균주의 존재비를 증가시키기 위해 사용되는, 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항의 미용 용도, 또는 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염.
  6. 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염이 하기를 위한 활성 성분으로 사용되는, 제1항 및 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항의 미용 용도, 또는 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염:
    - 피부 외관(aspect) 및 촉감(feel)의 개선, 및/또는
    - 피부 편안함의 회복, 및/또는
    - 잡티의 예방, 개선 또는 치료, 및/또는
    - 피부 진정(soothing), 및/또는
    - 피부 홍조 또는 피부 염증의 감소 또는 예방, 및/또는
    - 피부 피지 분비의 감소, 및/또는
    - 면포, 농포 및 구진과 같은 가시적 병변의 감소, 및/또는
    - 피부 박리의 개선.
  7. 폴리리신 덴드리머가, 40 내지 60, 바람직하게는 48과 같은 46 내지 50의 DPn을 갖는 제2세대의 비접합(unconjugated) 폴리-L-리신 덴드리그래프트(dendrigraft)인, 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항의 미용 용도, 또는 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염:
  8. 폴리리신 덴드리머가, 선형 폴리-L-리신 코어를 갖는 폴리-L-리신 덴드리그래프트이고, 여기서 ε-아미노 기는 각각 폴리-L-리신 모이어티로 치환된, 제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항의 미용 용도, 또는 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염:
  9. 선형 폴리-L-리신 코어가 6개 내지 10개, 바람직하게는 8개의 리신 잔기 I 길이를 함유하고/하거나, ε-아미노 기 상에 그래프트된 폴리-L-리신 모이어티가 2개 내지 6개, 바람직하게는 5개의 리신 잔기 길이를 갖는, 제8항의 미용 용도, 또는 제8항에 따라 사용하기 위한 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염.
  10. 폴리리신 덴드리머가 폴리양이온성 덴드리머 형태이고, 여기서 반대 음이온은 아세테이트인, 제1항 및 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항의 미용 용도, 또는 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염.
  11. 폴리리신 덴드리머가 비-의약 조성물, 화장료 조성물 또는 피부미용 조성물에 존재하는, 제1항 및 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항의 미용 용도, 또는 제2항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염.
  12. 폴리리신 덴드리머가 수딩 크림, 각질제거 제품, 데일리 크림 또는 젤 제품, 클래리파잉 토너 또는 로션, 퓨리파잉 클렌저, 블레미쉬 코렉터 크림 또는 스틱, 및 컨실러 스틱 또는 크림으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화장료 조성물에 활성 성분으로 존재하고, 상기 화장료 조성물은 여드름성 피부, 잡티가 생기기 쉬운 피부 또는 여드름이 생기기 쉬운 피부에 사용되기 위한 것인, 제1항 및 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항의 미용 용도, 또는 제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염.
  13. 폴리리신 덴드리머가 비타민 A, 아다팔렌, 트레티노인, 또는 타자로텐과 같은 레티노이드, 벤조일 퍼옥사이드 및 데칸디올과 같은 살균제, 아젤라산, 살리실산, 댑손(dapsone) 또는 멜라루카 알테르니폴리아(Melaleuca alternifolia)(티 트리) 오일과 같은 항염증제, 홍조 방지제, 진정제 및 이들의 조합으로부터 선택되는 활성 성분과 조합되어 사용되는, 제1항 및 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항의 미용 용도, 또는 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 폴리리신 덴드리머 또는 그의 염.
  14. 활성 성분으로서의 폴리리신 덴드리머, 및 하나 또는 몇 개의 부형제를 포함하는, 여드름성 피부(acneic skin), 여드름이 생기기 쉬운 피부(prone-acne skin) 또는 잡티가 생기기 쉬운 피부(blemish-prone skin)의 관리에 사용하기 위한 국소 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    - 바람직하게는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 0.1 내지 100 ppm, 바람직하게는 0.1 내지 10 ppm의 폴리리신 덴드리머,
    - 0% 내지 20%의 하나 이상의 추가 활성제, 및
    - 70% 내지 99.9999%의 하나 이상의 부형제
    를 포함하며, 여기서 백분율은 상기 조성물의 총 중량에 대한 중량으로 나타내는 국소 조성물.
  16. 바람직하게는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 폴리리신 덴드리머, 또는 그의 조성물의 유효량을 대상체에게 국소 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 여드름을 치료 또는 예방하기 위한 방법.
  17. 바람직하게는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 폴리리신 덴드리머, 또는 그의 조성물의 유효량을 상기 대상체에게 국소 투여하는 단계를 포함하는, 여드름 피부, 잡티가 생기기 쉬운 피부 또는 여드름이 생기기 쉬운 피부에서 미생물총을 회복시키거나 재균형화하기 위한 방법.
  18. 바람직하게는 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 폴리리신 덴드리머, 또는 그의 조성물의 유효량을 여드름, 잡티가 생기기 쉬운 피부, 또는 여드름이 생기기 쉬운 피부를 갖는 대상체에게 국소 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서의 피부 외관 및 촉감의 개선, 및/또는 피부 편안함의 회복, 및/또는 잡티 및/또는 여드름 병변의 예방, 개선 또는 치료, 및/또는 피부 진정, 및/또는 모공의 시인성의 감소(따라서 피부를 매끄럽게 함), 및/또는 피부 홍조 및/또는 피부 염증의 감소 또는 예방, 및/또는 피부 피지 분비의 감소, 및/또는 덜 번들거리는 및/또는 덜 오일리한 외관을 갖는 피부를 만드는 것, 및/또는 피부의 개선을 위한 방법.
  19. 바람직하게는 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은, 여드름이 생기기 쉬운 피부, 잡티가 생기기 쉬운 피부 또는 여드름성 피부의 관리 또는 치료를 위한 국소 조성물의 제조에서의 폴리리신 덴드리머의 용도.
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