KR20220016659A - 가시파래 추출물을 함유하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 식품소재 해조류 유래로 독성이 없어 안전하게 사용할 수 있으면서도, 뇌신경 보호 효능이 있는 인지기능 저하의 예방 또는 치료/증상개선용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 가시파래 추출물을 유효성분으로 함유하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료/증상개선용 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 식품소재 해조류 유래로 독성이 없어 안전하게 사용할 수 있으면서도, 뇌신경 보호 효능이 있어 인지기능 저하의 예방 또는 치료/증상개선에 효과적인 조성물에 관한 것이다.
전 세계적으로 친환경 식품에 대한 관심이 높아지면서 해조류에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다. 해조류는 식이섬유 뿐만 아니라 신체를 구성하고 대사를 돕는 칼슘, 철분, 마그네슘, 요오드 등의 무기질, 비타민과 다가불포화지방산 등이 풍부하다. 또한 다양하고 항산화 활성이 우수한 파이토케미컬(phytochemicals)이 함유되어 있어 만성질환, 암, 심혈관계 질환, 눈 건강과 관련된 질병의 치료 보조제, 약리 식품으로 각광받고 있다.
가시파래(Enteromorpha prolifera 또는 Ulva prolifera)는 중국과 일본, 국내 서산, 태안, 무안, 신안 등 서해안과 남해안의 갯벌에서 서식하는 갈파래과 녹조류의 다년생 해조류이다. 형태는 녹색 또는 연녹색을 띠며, 얇은 막으로 된 대롱 모양으로 기부근처나 윗부분에서 머리카락처럼 가느다란 가지를 낸다. 남서해안 지역에서는 단맛이 난다고 하여 감태라고 부르기도 하여, 갈조류인 감태(Ecklonia cava)와 혼동되어 잘못 소개되는 경우가 많다. 갈조류인 감태는 가시파래와는 달리 플로로탄닌을 다량 함유하고 있어 떫은 맛을 내기 때문에 식용으로는 거의 사용하지 않고 화장품과 약품 소재로 주로 사용하고 있다.
가시파래는 12월~3월 사이의 겨울에 주로 생산되나 서식환경의 변화로 자생지가 소멸하면서 생산량이 급격히 감소하여 2000년대 중반부터 양식을 시작하였다. 최근에는 자연채묘 양식 기술의 개발에 따라 동계를 제외하고는 연중 채묘가 가능하며, 다른 해조류에 비해 양식방법이 쉽고 경제성이 높으며 채취가 용이하여 새로운 양식 품종으로 각광받고 있다. 국내산 가시파래는 영양적 우수성이 보고되면서 고급 식재료로 일본, 유럽, 대만, 미국 등에 수출되고 있다. 국내에서는 가시파래를 다양한 식품에 접목하는 한편, 가시파래에 함유된 유용물질을 이용한 면역활성 증진 기능성 식품(등록특허 제10-1696076호), 항산화식품(등록특허 제10-0828701호), 항염증제(등록특허 제10-1110061호), 당뇨 예방 또는 치료제(공개특허 제10-2010-0001635호)가 개발되어 있다.
현대사회에서 기하급수적으로 늘어나는 정보의 홍수 속에서 인지기능은 청소년에서 노인에 이르기까지 중요한 관심의 대상이 되고 있다. 인지기능 장애란 기억력, 판단력, 언어능력, 계산능력, 감정조절능력 등에 이상이 생긴 것을 의미한다. 단순한 건망증과 같이 경미한 경우부터 정상 범위를 벗어나지만 일상생활을 수행하는 능력은 보존되어 있는 경도인지장애, 대인관계, 직업기능 및 일상생활 기능에 현저한 지장이 초래되는 치매상태까지 그 단계가 다양하다. 다양한 치매 원인 질환들 중에서 가장 많은 것은 알츠하이머 병과 혈관성 치매이지만, 그 밖에도 루이체 치매, 전측두엽 퇴행, 파킨슨병 등의 퇴행성 뇌질환들과 정상압 뇌수두증, 두부 외상, 뇌종양, 대사성 질환, 결핍성 질환, 중독성 질환, 감염성 질환 등 매우 다양한 원인 질환에 의해 치매가 발생할 수 있다. 최근 들어서는 노인성 치매 뿐 아니라 휴대전화나, PDA, 컴퓨터 등 다양한 디지털 기기에 의존한 나머지 기억력이나 계산능력과 같은 인지기능이 크게 감소한 디지털 치매가 젊은 사람들에게도 흔히 나타나고 있다. 인지기능 장애는 정상적인 개인생활은 물론 사회생활 자체를 불가능하게 만들며, 많은 사회적 비용 증가를 유발시킨다.
질환의 측면 뿐 아니라 신경변성과 같은 질병이 없는 일반인의 경우에도 사회적인 환경의 다변화에 따라 현대 사회를 살아가기 위해서는 많은 자극을 수용하기 위한 신속한 두뇌활동이 요구된다. 인지기능은 학습능력, 지적활동 능력과 직접적인 연관을 가진 것으로 궁극적으로는 삶의 질에 영향을 미친다. 이 때문에 장기간 학습활동이 필수적인 수험생에게는 기억력 증진 및 학습능력 향상에 효과가 있다는 '보약'은 물론, 단기적인 집중력 향상을 위하여 주의력 결핍 과잉행동장애의 치료제로 쓰이는 약물이 소위 '공부 잘하는 약'으로 남용되기도 한다. 이에 인지기능 장애의 유무와 무관하게 부작용 없이 안전하게 사용할 수 있으며 일반적으로 적용되어 인지기능 증진 효과를 나타내는 조성물의 개발이 요구되어 진다.
본 발명은 인체에 대한 안전성이 확립된 식품소재를 사용하여 부작용 없이 안전하게 사용할 수 있으며, 인지기능 장애의 예방, 치료 또는 증상개선에 효과적인 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 국내 자생 해조류 자원의 효능을 밝히고, 이의 새로운 용도를 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
전술한 목적을 달성하기 위한 본 발명은 가시파래 추출물을 유효성분으로 함유하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
가시파래 추출물은 시험관 내에서 글루타메이트에 의해 매개되는 신경독성에 대해 우수한 뇌신경보호 효능을 나타내었다. 인지기능 장애 실험모델을 대상으로 한 수미로 실험과 수동회피실험에서 실험동물의 인지기능 개선 효과를 확인하였다. 부가적으로 실험모델 동물들은 가시파래 추출물의 투여에 의해 뇌조직에서 아세틸콜린 에스테라제 및 콜린 아세틸트란스퍼라제의 활성이 조절되었으며, 알츠하이머의 병인으로 알려진 β-아밀로이드와 타우 단백질의 축적이 억제되었다. 해마 신경세포 수의 감소 역시 억제됨을 나타내서, 전체적으로 인지기능 장애의 예방 또는 치료에 유효성을 입증하였다.
본 발명에서 가시파래 추출물은 통상의 식물 추출물의 제조방법에 의해 제조될 수 있으며, 비극성 분획을 포함하는 것이 바람직하다. '비극성 분획'이란 비극성 용매를 사용하여 추출한 분획을 의미하는 것으로, 다당류와 같은 물질이 극성 분획에 포함되는 것에 비해 비극성 분획에는 소수성을 나타내는 유용물질들이 포함된다. 해조류의 폴리음이온성 다당류들에 대해서는 생리활성에 대한 많은 연구가 이루어져 있으므로, 본 발명의 실시예에서는 다당류가 아닌 비극성 분획에 대한 생리활성을 평가하였다. 가시파래 추출물의 제조를 위해서는 채취된 그대로의 생것이나, 건조물 또는 냉동된 것을 사용할 수 있으며, 효율적인 추출을 위해서 잘게 자르거나, 분쇄 또는 마쇄 후 추출하는 것이 더욱 바람직하다. 추출은 당업계에서 천연물의 추출에 사용되는 방법 중 어느 것을 사용하여도 무방하다. 예를 들면, 냉침, 열추출, 초음파추출, 초임계추출 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 비극성 분획의 제조 시 사용될 수 있는 용매로는 클로로폼, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 펜탄, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 에틸에테르 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있다. 비극성 분획의 제조 시에는 가시파래를 상기 용매를 사용하여 직접 추출할 수도 있으며, 또는 가시파래를 C1~C3의 알코올로 추출한 후, 상기 추출물을 사용하여 비극성 분획을 제조할 수 있다. 이러한 제조법은 특히 생 가시파래나 냉동 가시파래와 같이 젖어있는 상태의 가시파래를 원료로 사용하는 경우 유용하다. 젖어있는 상태의 가시파래에 비극성 용매를 첨가하는 경우에는, 비극성 용매가 가시파래의 유용성분과 직접 접촉하지 못하여 추출 효능이 저하될 수 있다. 그러나 가시파래의 건조분말을 원료로 사용한다면, 알코올 추출 단계를 거치지 않는다고 하여도 비극성 분획을 효율적으로 제조할 수 있다. 상기 추출물은 그 자체로 사용하거나, 농축하거나 혹은 건조해서 사용할 수 있으며, 건조 방법 역시 분무건조, 열건조, 동결건조 등 통상의 방법을 사용할 수 있음은 당연하다.
본 발명에서 인지기능 장애를 초래하는 질환으로는 건망증, 경도인지장애, 치매, 알츠하이머, 뇌신경질환, 주의력 결핍, 우울증, 약물중독, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 파킨슨병, 크로이츠펠트-야곱병, 전측부엽 퇴행, 알콜성 간손상 및 노화로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 인지기능 장애의 예방 및 치료용 약제로 이용하기 위하여, 약제학적 분야에서 공지의 방법에 의하여 제조될 수 있으며, 그 자체 또는 약학적으로 허용되는 담체(carrier), 부형제(forming agent), 희석제 등과 혼합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구 투여용 제제로 제형화하여 인지기능 장애의 예방 및 치료용 약제로 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 제제의 형태, 환자의 연령, 성별 및 상태, 증상의 정도 등에 따라 적절히 선택될 수 있으며, 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 일반적인 투여량은 0.001mg/kg·일~10g/kg·일이다. 본 발명의 조성물은 독성 및 부작용 없이 안전하게 사용할 수 있으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
또한 본 발명은 가시파래 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애의 예방 및 증상개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다. 상기 가시파래 추출물은 본 발명의 건강기능식품에 바람직하게는 0.01~100 중량%로 하여 첨가될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품 조성물의 유효용량은 상기 약학적 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다. 본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 또는 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들면, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 과자, 주류, 초콜릿, 비타민 복합제, 건강기능성 식품류 등이 있다.
이상과 같이 본 발명의 조성물은 뇌신경보호 효능이 우수하고, 인지기능 장애 실험모델에서도 인지기능 개선 효과가 우수하여 인지기능 장애의 예방 및 치료/증상개선에 유용하게 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 조성물은 천연물 중에서도 식품소재를 활용한 것으로서, 예방 목적으로 장기간 복용하는 경우에도 이에 수반되는 부작용에 대한 우려없이 안전하게 사용할 수 있다.
도 1은 글루타메이트 매개 신경 손상에서, 가시파래 추출물의 뇌신경 보호 효능을 보여주는 그래프.
도 2는 가시파래 추출물의 세포독성에 관한 그래프.
도 3은 글루타메이트 매개 신경 손상에서, 세포 내 ROS 수준에 대한 가시파래 추출물의 영향을 보여주는 그래프.
도 4는 글루타메이트 매개 신경 손상에서, 아포토시스에 대한 가시파래 추출물의 영향을 보여주는 그래프.
도 5는 가시파래 추출물이 수미로 실험에서의 도피대 탐색에 미치는 영향을 보여주는 그래프.
도 6은 가시파래 추출물이 수동회피에 미치는 영향을 보여주는 그래프.
도 7은 가시파래 추출물이 뇌 조직에서의 아세틸콜린 관련 효소의 활성화에 미치는 영향을 보여주는 그래프.
도 8은 가시파래 추출물이 해마의 신경세포에 미치는 영향을 보여주는 이미지 및 그래프.
도 9는 가시파래 추출물이 아밀로이드 및 타우의 발현에 미치는 영향을 보여주는 그래프.
도 2는 가시파래 추출물의 세포독성에 관한 그래프.
도 3은 글루타메이트 매개 신경 손상에서, 세포 내 ROS 수준에 대한 가시파래 추출물의 영향을 보여주는 그래프.
도 4는 글루타메이트 매개 신경 손상에서, 아포토시스에 대한 가시파래 추출물의 영향을 보여주는 그래프.
도 5는 가시파래 추출물이 수미로 실험에서의 도피대 탐색에 미치는 영향을 보여주는 그래프.
도 6은 가시파래 추출물이 수동회피에 미치는 영향을 보여주는 그래프.
도 7은 가시파래 추출물이 뇌 조직에서의 아세틸콜린 관련 효소의 활성화에 미치는 영향을 보여주는 그래프.
도 8은 가시파래 추출물이 해마의 신경세포에 미치는 영향을 보여주는 이미지 및 그래프.
도 9는 가시파래 추출물이 아밀로이드 및 타우의 발현에 미치는 영향을 보여주는 그래프.
이하 첨부된 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예는 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에게는 당연할 것이다.
[실시예]
실시예 1 : 가시파래 추출물의 제조
가시파래는 충남 서산에서 2019년 2월에 재배된 것(송원식품, 서산, 한국)을 구입하여 시료로 사용하였다. 가시파래 분말 200.0 g에 40배(w/v)의 95% 에탄올을 첨가하여 흔들어준 뒤, 하루동안 침지시킨 후 Whatman filter paper(No.2, Whatman Co., Buckinghamshire, UK)로 여과하는 것을 세번 반복하였다. 에탄올 여액을 혼합하여 4℃, 3,000 rpm에서 20분 동안 원심분리(Combi-514R, Hanil, Hwaseong, Korea) 하여 상층액을 분리하였다. 상층액을 감압 농축하여 에탄올 추출물 21.7 g을 얻었다.
에탄올 추출물을 200 mL 3차 증류수에 용해시킨 후, 200 mL 에틸아세테이트로 추출하였다. 수층과 에틸아세테이트층을 분리한 후, 수층을 동결건조하여 2.1g의 극성 분획을 얻었으며, 에틸아세테이트 층은 감압농축하여 2.6 g의 비극성 분획을 얻었다. 준비된 시료들은 -20℃에서 보관하여 하기 실시예의 실험에 사용하였다.
실시예 2 : 가시파래 추출물의 in-vitro 뇌 신경보호 효능 평가
글루타메이트(glutamate)에 의해 유도되는 신경 손상에 대한 가시파래 추출물의 뇌신경 보호 효능을 세포생존율과 산화스트레스 마커인 ROS(활성산소종)의 세포내 수준에 의해 평가하였다.
생쥐의 해마유래 세포주인 HT22세포를 사용하여, 96-웰 플레이트에 웰당 100㎖의 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) with 10% fetal bovine serum (FBS), 100 units/ml penicillin and 100 ㎍/㎖ streptomycin (Gibico-BRL, Grand Island, NY))와 함께 2×103 세포/웰의 농도로 분주하였다. 글루타메이트의 DMSO 용액(5 mM)에 상기 실시예 1에서 제조된 가시파래의 비극성 분획(EAEP)이 10, 25, 50, 100 또는 250 ㎍/㎖의 농도로 첨가하고, 이를 분주된 H22 세포에 가하여 37 ℃, 5% CO2 조건에서 12시간 배양하였다.
1) 세포생존율 평가
세포 배양 12시간 후의 세포생존율을 EZ-Cytox cell viability assay kit(DaeiLab Service)를 사용하여 제조자의 매뉴얼에 따라 측정하였다. 흡광율은 microplate reader (Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 사용하여 450 nm에서 측정하였으며, 세포생존율은 대조군에 대한 상대적인 값으로 결정하였다.
도 1은 가시파래의 비극성 분획의 첨가량에 따른 세포생존율에 대한 영향을 보여주는 그래프이다. 도 1에서 글루타메이트의 처리에 의해 세포생존율은 대조군의 50% 수준으로 감소하였다. 글루타메이트와 함께 가시파래 추출물을 처리하는 경우, 가시파래 추출물은 100 ㎍/㎖의 농도까지 농도 의존적으로 세포생존율을 증가시켰다.
도 2는 글루타메이트를 첨가하지 않은 세포에 가시파래 추출물을 처리하여 세포독성을 확인한 결과로, 가시파래 추출물은 100 ㎍/㎖의 농도까지 세포독성을 나타내지 않는 것을 확인할 수 있었다.
2) 세포 내 ROS 수준 분석
세포 배양 12시간 후 DCFDA(2',7'-dichlorofluorescein diacetate, Invitrogen)을 이용하여 Biochem. Biophys. Res. Commun. 18(2012) 658-664에 기재된 방법에 의해 세포 내 ROS 수준을 측정하였다. 즉, 세포를 10 μM DCFDA (in Hanks' balanced salt 용액)로 30분간 암실에서 염색한 후 DTX 880 Multimode Detector (Beckman Coulter, Brea, CA)를 사용하여 여기 파장 485 nm, 방출 파장 525nm의 조건에서 형광을 측정하고 그 결과를 도 3에 도시하였다.
도 3에서 글루타메이트의 자극에 의해 ROS의 양은 1.8 배 이상 증가하며, 가시파래 추출물은 농도 의존적으로 글루타메이트에 의한 ROS의 증가를 억제하여 50㎍/㎖ 투여군에서는 글루타메이트를 투여하지 않은 대조군과 유사한 값을 나타내었다.
3) 아포토시스에 대한 추출물의 저해 효능 평가
세포 배양 12시간 후 원심분리하여 상등액을 분리하고, 침전물을 세척하였다. Muse Annex V kit를 사용하여 제조사의 매뉴얼에 따라 Apoptotic 세포를 유세포 분석(Muse Cell Analyzer, Merck Millipore)으로 측정하였다. 각 시료의 세포 수는 10,000개로, apoptotic 세포와 necrotic 세포의 수를 %로 표시하여 도 4에 도시하였다. 도 4는 글루타메이트의 처리에 의해 아포토시스 관련 세포의 수가 증가하지만 가시파래 추출물의 첨가에 의해 농도 의존적으로 감소하는 것을 보여준다.
실시예 3 : 가시파래 추출물의 in-vivo 인지기능 개선 효능 평가
실험동물은 6주령의 웅성 ICR 마우스를 사용하였으며, 동물실험 윤리위원회의 심의를 거쳐 정상적인 사육환경을 갖춘 동물실험센터에서 사육하며 실험하였다.
실험동물은 표준식이(조단백질 20.0%이상, 조지방 4.5%이하, 조섬유 6.0%이하, 조회분 7.0%이하, 칼슘 0.56%이상, 인 1.0%이상, Purina Co. Louis, Missouri, USA)와 물을 자유롭게 공급하면서 1주일간 실험실 환경에 순화시킨 후 실험에 사용하였다. 실험은 치매 모델로 사용되는 스코폴라민(Scopolamine) 유도 모델을 사용하였으며, 실험군은 마우스 9마리씩을 하나의 군으로 하여 하기와 같이 6개의 그룹으로 분류하였다.
① CON : 대조군
② SCO : 스코폴라민 2 mg/kg·일 복강 투여
③ EAEP100 : 가시파래 추출물 100mg/kg·일 경구 투여
④ SEAEP50 : 스코폴라민 2 mg/kg·일 복강 투여 + 가시파래 추출물 50 mg/kg·일 경구 투여
⑤ SEAEP100 : 스코폴라민 2 mg/kg·일 복강 투여 + 가시파래 추출물 100 mg/kg·일 경구 투여
⑥ TAC : 스코폴라민 2 mg/kg·일 복강 투여 + 타크린(Tacrine) 10 mg/kg·일 경구 투여
1주일간 순화 후, 각 군에 따라 정해진 용량대로 가시파래 추출물(실시예 1에서 제조한 가시파래의 비극성 분획) 또는 타크린을 4주일간 매일 경구투여하였다. 가시파래 추출물이나 타크린을 투여하지 않는 실험군에는 대두유(corn oil)를 경구투여하였다. 스코폴라민은 약물 투여 시마다 2 ㎎/㎏을 복강 내 주사하였고 투여하지 않는 실험군에는 0.9% 식염수를 주사하였다.
1) 수미로 실험
모리스 수미로는 직경이 150㎝이고 높이가 약 60㎝인 수조로 수온이 23±1℃인 수돗물을 2/3정도 채우고, 그 안에 생쥐가 올라갈 수 있는 직경이 10㎝인 원통형 도피대를 설치하여 제작하였다.
실험 30일째(약물투여 23일째)부터 6일간 정해진 시간에 수미로 실험을 실시하며 도피대를 찾아가는 시간을 기록하여 작업기억을 측정하였다. 수미로 실험 중에도 약물과 스코폴라민의 투여는 지속적으로 이루어졌다. 도 5는 각 실험일에 도피대를 찾아가는 시간을 나타낸 그래프이며. 도 5의 (b)와 (c)는 각각 약6일째 도피대를 찾아가는 시간과 도피대를 제거하였을 때 도피대가 있던 지점을 오가는 횟수를 나타낸다.
도 5로부터 스코폴라민의 투여는 학습에 의해 도피대를 찾는 시간이 단축되는 것을 저해하고, 도피대를 찾는 횟수는 감소시켜 인지기능이 저하되었음을 알 수 있다. 가시파래 추출물은 스코폴라민에 의한 인지기능의 손상을 억제하고, 손상된 인지기능을 개선하여 실험 6일차에는 도피대를 찾는데 소요되는 시간이 정상군(CON)과 거의 유사한 정도였다. 도피대를 제거하였을 때 도피대가 있던 지점을 오가는 횟수에 있어서도, 가시파래 추출물은 현저한 효과를 나타내어 타크린보다 우수하였다. 처리 용량이 증가하면 인지기능 개선 효과도 증가하여 100 mg/kg 처리군은 실험 6일차에 도피대가 있던 지점을 오가는 횟수가 대조군 수준으로 회복되었다.
2) 수동회피실험
쥐는 야행성 동물이기 때문에 밝은 곳에서 어두운 곳으로 가려는 습성이 있다. 쥐가 어두운 곳으로 들어가는 경우 전기적 충격을 가하는 것에 의해 어두운 방과 전기충격의 관계를 습득하는 것을 측정하는 수동회피실험을 실시하였다.
칸막이를 이용하여 조명이 켜진 구획과 어두운 구획으로 나누어진 상자의 조명이 켜진 구획에 1)에서 수미로 실험 5일차부터 수미로 실험을 마친 마우스를 넣고, 마우스가 어두운 구획으로 넘어가는 즉시 스테인리스 그리드 바닥에 0.5 mA의 전류를 5초 동안 흘려 전기충격을 가하였다. 전기충격이 가해진 때로부터 조명이 켜진 구획으로 이동하여 입구가 닫힐 때까지의 시간을 측정하였다. 이때 각 실험이 끝난 후에는 직전 실험동물의 흔적을 지우기 위하여 70%의 알코올로 깨끗이 닦아 다음 실험에 영향을 주지 않도록 하였다. 장기기억에 대한 효과를 측정하기 위하여, 24시간 후 다시 조명이 켜진 구획에 위치시켰을 때 어두운 구획으로 들어가는 시간을 측정하였다.
도 6은 그 결과를 보여주는 그래프로 스코폴라민 투여 시 마우스는 전기자극을 회피하는 시간이 증가하여 인지기능이 감소함을 보여주었으며, 밝은 구획에서 어두운 구획으로의 이동에 소요되는 시간이 단축되어 장기 기억의 측면에서도 인지기능의 저하를 나타내었다. 가시파래 추출물의 투여는 그 자체만으로는 대조군과 비교하여 인지기능 개선 효과를 나타내지 않았으나, 스코폴라민 투여로 인해 저하된 인지기능은 효과적으로 개선시켰다. 가시파래 추출물의 투여 용량에 따른 인지기능 개선효과를 살펴보면, 학습 또는 추론에 대한 인지기능 개선에는 50 mg/kg 투여군에서 더 큰 효과를 나타내며, 가시파래 추출물의 투여용량이 증가하면서 장기기억이 더욱 효과적으로 개선됨을 추론할 수 있다.
수동회피실험을 마친 마우스는 희생시켜 뇌조직을 적출하였다. 적출된 뇌조직을 균질화하여 뇌 균질액을 제조하였으며, 한편으로는 10% 포르말린 용액에 고정시킨 후 파라핀에 넣고 슬라이스하여 뇌조직 절편 시료를 제조하여 하기 실험을 실시하였다.
3) 아세틸콜린 에스테라제 및 콜린 아세틸트란스퍼라제의 활성도에 대한 영향 평가
아세틸콜린은 신경말단에서 방출되는 신경전달물질로, 뇌 내에서 아세틸콜린의 부족은 인지능력 저하의 원인이 된다. 아세틸콜린 에스테라제(AChE)는 아세틸콜린을 특이적으로 분해하는 효소로 아세틸콜린에 의해 신경전달을 행하는 시냅스에 존재하여 아세틸콜린에 의한 신경전달을 정지시킨다. 콜린 아세틸트란스퍼라제(ChAT)는 아세틸콜린의 생합성에 관여하는 효소이다.
뇌 균질액 13 ㎕를 0.1M 인산 완충액에 넣고 15 mM acetylcholine iodide 13 ㎕, 10 mM Ellman's reagent 6.5 ㎕를 혼합하여 37℃에서 30분간 반응시켰다. 아세틸콜린 에스테라제의 활성도를 410nm에서 5분 동안 1분 간격으로 흡광도를 측정하여 흡광도의 변화로 관측하였다.
또한 ChAT Assay Kit를 사용하여 제조사의 매뉴얼에 따라 뇌 균질액 중 ChAT의 함량을 측정하였다.
도 7은 그 결과를 보여주는 그래프로, 예측한 바와 같이 스코폴라민은 AChE의 활성은 증가시키는 한편, ChAT의 활성은 약화시켜 뇌 조직 내 아세틸콜린의 농도를 저하시키는 효과를 나타내었다. AChE 억제제인 타크린은 AChE의 활성을 대조군과 유사한 수준으로 억제하였으며, ChAT 활성 역시 대조군과 유의적인 차이가 있기는 하지만 스코폴라민 투여군에 비해서는 증가하였다. 가시파래 추출물은 도 6의 결과와 마찬가지로 그 자체로는 대조군과 비교할 때 AChE 또는 ChAT 활성에 유의적인 영향을 미치지 못하였다. 그러나 스코폴라민과 함께 투여한 경우에는 농도 의존적으로 스코폴라민에 의한 AChE 및 ChAT 활성의 변화를 억제하여 인지기능 저하를 억제하는 효능이 있음을 나타내었다. 스코폴라민과 함께 가시파래 추출물 100 mg/kg을 투여한 실험군은 AChE와 ChAT 활성 모두가 대조군과 유의적인 차이를 나타내지 않아 스코폴라민에 의해 유도된 인지기능 저하를 효과적으로 억제함을 확인할 수 있다.
4) 해마 신경세포에 대한 영향 평가
해마는 측두엽의 양측에 존재하며, 서술기억과 공간기억을 관장한다. 해마는 치아이랑(denate gyrus, DG), CA1, CA2, CA3 및 해마이행부(subiculum)으로 구성된다. 이 중 특히 CA1과 CA3 영역의 신경세포 생존율은 장기 기억력에 중요한 것으로 알려져 있다.
이에 조직 염색을 통하여 CA1 및 CA3 영역에 생존한 신경세포의 수를 관측하였다. 도 8의 (a)는 염색된 조직의 현미경 이미지이고, (b)와 (c)는 각각 CA1 영역과 CA2 영역에서의 생존 신경세포 수를 나타낸 그래프이다. 스코폴란의 투여에 의해 CA1 및 CA3 영역의 생존 신경세포 수가 크게 감소하였으나, 가시파래 추출물은 신경세포 수의 감소를 억제하였다.
5) 아밀로이드 및 타우의 발현에 대한 영향 평가
뇌 균질액에 RIPA buffer를 가하여 추출하였다. 각 시료 내 단백질의 양을 정량(Bradford, 1976) 하여 동량(20-50 μg)으로 제조한 후 웨스턴 블랏에 의해 β-아밀로이드, 아밀로이드 전구체 단백질(amyloid precusor protein, APP) 및 p-tau 단백질의 발현을 정량 분석하였다. 도 9는 그 결과를 도시한 것으로, 상단은 웨스턴 블랏 결과를 보여주는 전기영동 이미지이며, 하단은 visualization(West One Western Blot Detecrtion system)에 의해 정량한 결과를 보여주는 그래프이다.
아밀로이드와 타우 단백질은 알츠하이머 질환의 원인 물질로 간주되는 것으로, 가시파래 추출물은 타우 단백질과 아밀로이드의 축적 억제에 탁월한 효능이 있음을 확인할 수 있다.
Claims (6)
- 가시파래 추출물을 유효성분으로 함유하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 가시파래 추출물은 가시파래의 비극성 분획을 포함하는 것을 특징으로 하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 2에 있어서,
상기 비극성 분획의 용매는,
클로로폼, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 펜탄, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 에틸에테르 및 테트라하이드로퓨란으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 3에 있어서,
상기 비극성 분획은,
가시파래를 C1~C3의 알코올로 추출한 추출물의 비극성 분획인 것을 특징으로 하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
상기 인지기능 장애는 건망증, 경도인지장애, 치매, 알츠하이머, 뇌신경질환, 주의력 결핍, 우울증, 약물중독, 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌손상, 파킨슨병, 크로이츠펠트-야곱병, 전측부엽 퇴행, 알콜성 간손상 및 노화로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상에 기인한 것을 특징으로 하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 가시파래 추출물을 유효성분으로 함유하는 인지기능 장애의 예방 또는 증상개선용 건강기능식품 조성물.
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| KR1020200096854A KR102429824B1 (ko) | 2020-08-03 | 2020-08-03 | 가시파래 추출물을 함유하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 조성물 |
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|---|---|---|---|
| KR1020200096854A KR102429824B1 (ko) | 2020-08-03 | 2020-08-03 | 가시파래 추출물을 함유하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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|---|---|---|---|---|
| KR100828701B1 (ko) | 2007-04-10 | 2008-05-13 | 전라남도 | 가시파래의 항산화 물질 추출 방법 및 그 추출물을 이용한식품의 제조 방법 |
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| KR101110061B1 (ko) | 2008-09-12 | 2012-03-14 | 재단법인 제주테크노파크 | 가시파래 추출물과 그것의 항염증제로서의 용도 |
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-
2020
- 2020-08-03 KR KR1020200096854A patent/KR102429824B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (4)
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| KR20100001635A (ko) | 2008-06-27 | 2010-01-06 | 목포대학교산학협력단 | 항당뇨 기능성 가시파래추출물, 그 추출물을 포함하는기능성식이식품 및 가시파래의 사용방법 |
| KR101110061B1 (ko) | 2008-09-12 | 2012-03-14 | 재단법인 제주테크노파크 | 가시파래 추출물과 그것의 항염증제로서의 용도 |
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ahn, C., et al., International Journal of Food Sciences and Nutrition, 2012, vol. 63, no. 2, pp. 187-193(2011.09.13) 1부.* * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102429824B1 (ko) | 2022-08-05 |
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