KR20220008243A - 마이셀 복합체 및 이를 포함하는 약물전달체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 복합체 및 약물전달체에 관한 것으로, 소수성 산화망간 입자를 마이셀에 담지함으로써 생체 내에서 안정적으로 보호되어 종양부위로의 전달이 용이하다. 또한, 마이셀은 친수성 부위와 소수성 부위가 활성산소-분해성 링커(ROS-cleavable linker)로 결합되어 표적부위의 활성산소에 반응하여 분해됨으로써, 효율적으로 소수성 산화망간 입자를 방출할 수 있으며, 방출된 소수성 산화망간이 산소를 발생시켜 표적부위 미세환경을 변화시켜 마이셀에 담지된 약물의 치료 효과를 향상시킬 수 있다.

Description

마이셀 복합체 및 이를 포함하는 약물전달체{MICELLE COMPLEX AND DRUG DELIVERY SYSTEM COMPRISING THE SAME}
본 발명은 복합체 및 약물전달체에 관한 것이다.
본 발명은 방사선 치료 증진용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 광역학 치료 증진용 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 초음파 역학 치료 증진용 조성물에 관한 것이다.
약물전달 시스템은 기존 의약품의 부작용을 최소화하고 효능 및 효과를 극대화시켜 필요한 양의 약물, 예를 들어, 단백질, 핵산, 또는 기타 저분자 등을 효율적으로 전달할 수 있도록 하는 의약 기술을 의미한다. 신약 개발에 필요한 비용과 시간을 절감해 주는 상기 기술은 최근 나노기술과 결합하면서 의약계에서 새로운 부가가치를 창출하는 첨단기술의 한 분야로 자리 잡고 있으며, 미국과 일본 등 기술선진국들은 지난 80년대 후반부터 제약회사 등 기업을 중심으로 신약 개발과 함께 약물전달시스템의 개발에 전력을 쏟아 왔다.
종양 저산소증(Tumor hypoxia)은 과다 증식 암 세포를 둘러싼 왜곡된 종양 혈관 구조로 인해 대부분의 고형 종양 주위에 생체 외 산소 스트레스이다. 연구에 따르면 hypoxic 환경은 무혈성 저산소성 고형 종양에서 화학 요법 약물의 빈약한 침투로 인해 암세포에 화학 요법에 다약제 내성을 부여할뿐만 아니라 암세포에서 다약제 내성 P-GP1 (permeability glycoproteins) 수송체 단백질의 분비를 촉진한다. 또한, 저산소 암세포에 의해 고갈된 산소 레벨은 방사선 민감성 및 방사선 기반 치료 방법의 효능을 최대 3 배 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 저산소 부위에 효율적으로 전달되고, 저산소 환경을 효과적으로 억제하여 표적 조직의 미세환경 변화시켜 약물의 효과를 극대화할 수 있는 제제에 대한 연구가 필요하다.
한국공개특허 제2019-0125007호
본 발명은 표면이 소수성 치환기로 개질된 산화망간 입자가 마이셀에 담지되어 생체 내에서 안정성을 유지하며 순환할 수 있는 복합체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 소수성 산화망간 입자가 종양부위에서 활성산소와 반응하여 산소 발생을 유도하여 표적 조직의 미세환경을 변화시켜 마이셀에 담지된 약물의 효과 향상시키는 약물전달체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 방사선 치료 증진용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 광역학 치료 증진용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 초음파 역학 치료 증진용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 표면에 소수성 치환기를 갖는 산화망간 입자 및 이를 담지한 마이셀(micelle)을 포함하고, 상기 마이셀은 친수성 부위와 소수성 부위가 활성산소-분해성 링커(ROS-cleavable linker)로 결합된 복합체.
2. 위 1에 있어서, 상기 소수성 치환기는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30의 헤테로아릴기, 할로겐기, C1 내지 C30의 에스테르기 또는 할로겐 함유기인, 복합체.
3. 위 1에 있어서, 상기 산화망간은 MnO, Mn2O3, MnO2, Mn3O4 및 Mn2O5 중 어느 하나인, 복합체.
4. 위 1에 있어서, 상기 산화망간 입자는 입경이 10 내지 30nm인, 복합체.
5. 위 1에 있어서, 상기 링커는 티오케탈 링커(thioketal), TSPBA 링커(N1-(4-boronobenzyl)-N3-(4-boronophenyl)-N1,N1,N3,N3-tetramethylpropane-1,3-diaminium) 또는 AA 링커(aminoacrylate)인. 복합체.
6. 위 1에 있어서, 상기 마이셀의 친수성 부위는 수용성 고분자를 포함하고, 소수성 부위는 소수성 탄화수소 화합물을 포함하며, 상기 수용성 고분자 및 소수성 탄화수소 화합물은 티오케탈 링커로 결합된 것인, 복합체.
7. 위 6에 있어서, 상기 수용성 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 아크릴산계 중합체, 메타크릴산계 중합체, 폴리아미도아민, 폴리(2-히드록시프로필 메타크릴아미드)계 중합체, 수용성 폴리펩타이드, 수용성 다당체 또는 폴리글리세롤인, 복합체.
8. 위 6에 있어서, 상기 소수성 탄화수소 화합물은 헥사데실아민(hexadecylamine), 헵타데실아민(heptadecylamine), 스테아라민(stearamine), 노나데실아민(nonadecylamine), 도데실아민(dodecylamine), 비스(2-하이드록시에틸)라우릴아민(N,Nbis(2-hydroxyethyl)laurylamine), 리놀레산(linoleic acid), 리놀렌산(linolenic acid), 팔미트산(palmitic acid), 올레일아민(oleylamine), 헥사데칸산(hexadecanoic acid), 스테아르산(stearic acid), 올레산(oleic acid), 에이코세노산(eicosencic acid) 또는 에루크산(erucic acid)인, 복합체.
9. 위 1에 있어서, 상기 복합체는 상기 마이셀 100 중량부에 대해 상기 산화망간 입자를 5 내지 10 중량부 포함하는 것인, 복합체.
10. 위 1에 있어서, 상기 마이셀은 입경이 150 내지 250nm인, 복합체.
11. 표면에 소수성 치환기를 갖는 산화망간 입자 및 약물이 담지된 마이셀을 포함하고, 상기 마이셀은 친수성 부위와 소수성 부위가 활성산소-분해성 링커(ROS-cleavable linker)로 결합된 약물전달체.
12. 위 1 내지 10 중 어느 하나의 복합체 또는 위 11의 약물전달체를 포함하는 방사선 치료 증진용 조성물.
13. 위 1 내지 10 중 어느 하나의 복합체 또는 위 11의 약물전달체를 포함하는 광역학 치료 증진용 조성물.
14. 위 1 내지 10 중 어느 하나의 복합체 또는 위 11의 약물전달체를 포함하는 초음파 역학 치료 증진용 조성물.
본 발명은 소수성으로 표면이 개질된 산화망간 입자가 마이셀에 담지된 복합체에 관한 것으로, 소수성 산화망간을 마이셀에 담지함으로써 생체 내에서 안정적으로 보호되어 표적 부위로의 전달이 용이하다.
또한, 마이셀의 친수성 부위와 소수성 부위가 활성산소-분해성 링커(ROS-cleavable linker)로 결합되어 종양부위의 활성산소에 반응하여 분해됨으로써, 효율적으로 소수성 산화망간 입자를 방출할 수 있으며, 방출된 소수성 산화망간이 산소를 발생시켜 표적 부위의 미세환경을 변화시켜 마이셀에 담지된 약물의 효과를 향상시킬 수 있다.
도 1은 소수성 산화망간 나노입자의 제조과정을 나타낸 것이다.
도 2는 제조예 2의 PTS를 제조하는 반응식을 나타낸 것이다.
도 3은 제조예 1의 C12 알킬기를 갖는 소수성 산화망간의 XPS 스펙트럼 분석결과이다.
도 4는 제조예 1의 C12 알킬기를 갖는 소수성 산화망간의 EDS 원소 분석 결과이다.
도 5는 제조예 1의 C12 알킬기를 갖는 소수성 산화망간의 TEM 분석결과이다.
도 6은 실험예 2-1에 사용된 암세포의 명시야 이미지로, 실험에 사용된 모든 암 세포는 안정적이고 건강한 상태임을 나타낸다.
도 7은 실험예 2-1의 소수성 산화망간-마이셀 복합체의 산소 발생 효과를 GFP(Green fluorescent protein) 이미지로 확인한 것이다.
도 8은 실험예 2-2의 소수성 산화망간-마이셀 복합체의 산소 발생 효과를 FACS(Fluorescence-activated cell sorting) 및 형광 현미경으로 확인한 것이다.
도 9는 실험예 3의 실험 모식도를 나타낸 것이다.
도 10은 실험예 3에서 소수성 산화망간-마이셀 복합체의 종양 용적 감소 효과 및 체중 변화를 나타낸 것이다.
도 11은 실험예 3에서 소수성 산화망간-마이셀 복합체의 종양 용적 감소 효과를 육안으로 확인한 것이다.
도 12는 실험예 3에서 소수성 산화망간-마이셀 복합체의 간세포암 쥐 모델에 대한 생존율 증가 효과를 확인한 것이다.
도 13은 실험예 3에서 소수성 산화망간-마이셀 복합체의 간세포암 세포에 대한 종양 괴사 효과를 확인한 것이다.
도 14는 실험예 3에서 소수성 산화망간-마이셀 복합체의 간세포암 세포에 대한 세포 사멸 효과를 확인한 것이다.
도 15는 제조예 1의 알킬기의 길이에 따른 소수성 산화망간의 제조과정을 나타낸 것이다.
도 16은 제조예 1의 소수성 산화망간의 TEM 이미지이다.
본 발명은 표면에 소수성 치환기를 갖는 산화망간 입자 및 이를 담지한 마이셀(micelle)을 포함하고, 상기 마이셀은 친수성 부위와 소수성 부위가 활성산소-분해성 링커(ROS-cleavable linker)로 결합된 복합체 제공한다.
본 발명은 표면에 소수성 치환기를 갖는 산화망간 입자(이하, 소수성 산화망간으로 기재함)를 포함한다.
소수성 산화망간 입자는 산화망간이 마이셀의 소수성 부위에 안정적으로 담지될 수 있도록 산화망간의 표면에 소수성 치환기가 존재하도록 처리된 것이다.
상기 소수성 치환기는 예를 들어, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30의 헤테로아릴기, 할로겐기, C1 내지 C30의 에스테르기 또는 할로겐 함유기 등일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 산화망간은 예를 들어, 1-도데칸티올(1-Dodecanethiol), 1-옥타데칸티올(1-Octadecanethiol) 또는 1-헥산디올(1-hexanediol)을 처리하여 표면에 소수성 치환기 갖는 것일 수 있다.
산화망간은 이에 제한되지 않으나, MnO, Mn2O3, MnO2, Mn3O4 및 Mn2O5 중 어느 하나일 수 있으며, 바람직하게는 Mn3O4일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 산화망간은 염화망간을 알칼리성 용액(예를 들어, NaOH)으로 환원시켜 Mn(OH)2를 생성하고, MnO로 분해된 후, 대기 중 산소에 의해 산화되어 합성된 Mn3O4일 수 있다.
산화망간 입자는 상기와 같이 소수성 치환기로 표면 개질되어 마이셀의 코어부에 안정적으로 담지될 수 있다.
소수성 산화망간 입자는 입경이 10 내지 30nm 일 수 있다. 소수성 산화망간이 상기 입자범위인 경우, 마이셀의 소수성 코어에 고르게 분포되고, 안정적으로 담지될 수 있으며, 표적 부위에서 활성산소와의 반응성이 높아져 산소 발생을 증가시킬 수 있다.
마이셀은 친수성 부위와 소수성 부위로 이루어진다. 친수성 부위와 소수성 부위는 활성산소-분해성 링커(ROS-cleavable linker)로 결합된 것으로, 상기 링커는 친수성 부위와 소수성 부위를 연결하는 연결기로, 활성산소에 대한 민감도가 높아, 활성산소와 반응하여 그 결합이 끊어지는 것이다.
링커는 예를 들어, 티오케탈 링커(thioketal), TSPBA 링커(N1-(4-boronobenzyl)-N3-(4-boronophenyl)-N1,N1,N3,N3-tetramethylpropane-1,3-diaminium) 또는 AA 링커(aminoacrylate)등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
마이셀은 친수성 부위는 수용성 고분자로 이루어지고, 소수성 부위는 소수성 탄화수소 화합물로 이루어진 것일 수 있다.
마이셀은 수용성 고분자 및 소수성 탄화수소 화합물이 각각 티오케탈 링커(thioketal linker, TL)와 공유 결합된 양친성 고분자 화합물로 제조된 것일 수 있다. 구체적으로 상기 수용성 고분자의 일 말단 및 소수성 탄화수소 화합물의 일 말단은 각각 아미드기로 티오케탈 링커와 공유결합되어 수상에서 자기조립(Self-assembly)되어 제조되는 것일 수 있다.
티오케탈 링커는 수용성 고분자와 소수성 탄화수소 화합물을 연결하는 연결기로, 활성산소에 대한 민감도가 매우 높고, 정상적인 생리적 조건에서의 결합 안정성이 우수하여, 마이셀이 혈액 내에서 순환 중에 소수성 산화망간 입자를 조기에 누출하는 것을 방지할 수 있다.
수용성 고분자는 중량 평균 분자량의 범위는 500 ~ 10,000 g/mol인 것일 수 있고, 바람직하게 800 ~ 5,000 g/mol일 수 있고, 더욱 바람직하게 1,000 ~ 3,000 g/mol 인 것일 수 있다. 상기 수용성 고분자는 제한되지는 않으나, 폴리에틸렌글리콜, 아크릴산계 중합체, 메타크릴산계 중합체, 폴리아미도아민, 폴리(2-히드록시프로필 메타크릴아미드)계 중합체, 수용성 폴리펩타이드, 수용성 다당체 또는 폴리글리세롤 또는 이들의 유도체 등 일 수 있다.
수용성 폴리펩타이드는 제한되는 것은 아니나, 구체적으로 폴리글루타민산(polyglutamic acid), 폴리아스파르트산(polyaspartic acid), 폴리아스파트아미드(polyaspartamide), 및 이의 공중합체에서 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
수용성 다당체는 구체적으로 히알루론산, 알긴산, 덱스트란, 펙틴, 콘드로이틴 설페이트, 헤파린, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 및 이의 유도체에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
소수성 탄화수소 화합물은 소수성 특성을 가지는 탄화수소기를 포함하는 화합물로, 상기 탄화수소기는 탄소수 12 내지 22의 지방족 탄화수소기를 가지는 것일 수 있고, 상기 탄화수소기는 지방족 탄화수소기를 가지는 것일 수 있고, 구체적으로 직쇄형 지방족 탄화수소기를 가지는 것일 수 있다.
소수성 탄화수소 화합물은 이에 제한되지 않으나, 헥사데실아민(hexadecylamine), 헵타데실아민(heptadecylamine), 스테아라민(stearamine), 노나데실아민(nonadecylamine), 도데실아민(dodecylamine), 비스(2-하이드록시에틸)라우릴아민(N,Nbis(2-hydroxyethyl)laurylamine), 리놀레산(linoleic acid), 리놀렌산(linolenic acid), 팔미트산(palmitic acid), 올레일아민(oleylamine), 헥사데칸산(hexadecanoic acid), 스테아르산(stearic acid), 올레산(oleic acid), 에이코세노산(eicosencic acid) 또는 에루크산(erucic acid) 등 일 수 있다.
소수성 탄화수소 화합물은 중량 평균 분자량의 범위가 100 ~ 500 g/mol인 것일 수 있고, 바람직하게는 150 ~ 350 g/mol인 것일 수 있고, 더욱 바람직하게는 180 ~ 300 g/mol인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
소수성 탄화수소 화합물이 소수성 코어를 형성함에 따라, 소수성 코어부가 일정한 정도의 유동성(fluidity)를 가질 수 있다. 이러한 유동성은 특히 활성산소에 반응하여 소수성 코어에 위치하는 소수성 산화망간을 빠르게 방출할 수 있는 점에서 소수성 고분자가 형성하는 유동성이 낮은 소수성 코어부에 비해 유리한 장점을 가진다. 장쇄의 지방족 탄화수소기가 소수성 코어를 형성함으로써 소수성 코어에 충분한 소수성을 제공하여 소수성 산화망간을 안정적으로 담지하면서도 일정한 정도의 유동성을 제공함으로써, 활성산소에 분해성(ROS-labile)을 가지는 티오케탈 링커가 표적조직 주변의 활성산소에 민감하여 반응하여 쉽게 분해될 수 있다.
또한, 큰 소수성 고분자를 사용한 경우와 비교하여, 수상에서 자기조립되어 형성된 마이셀의 크기가 상대적으로 작더라도, 지방족 탄화수소기의 일정 정도의 유동성으로 인해 소수성 코어에 충분한 양의 소수성 산화망간을 안정적으로 포집할 수 있다.
수용성 고분자 및 소수성 탄화수소 화합물의 중량 평균 분자량의 비는 하기 식 1을 만족하는 것일 수 있다.
[식 1]
0.01 < HC/WSP < 0.3
(상기 식 1에서 WSP는 수용성 고분자의 중량평균 분자량을 의미하는 것이고, HC는 소수성 탄화수소 화합물의 분자량을 의미하는 것이다)
상기 식 1에서 HC/WSP의 값은 0.01 내지 0.3, 구체적으로는 0.04 내지 0.25, 더욱 구체적으로는 0.08 내지 0.2인 것일 수 있다. 상기 식 1을 만족하는 수용성 고분자와 소수성 탄화수소 화합물로 형성된 마이셀은, 종래의 마이셀과 달리, 소수성 탄화수소기의 분자량이 작아, 소수성 물질을 포함하는 수상에서 자기조립성이 우수하며, 속도론적으로 제어(kinetically controlled)되기보다 열역학적으로 제어(thermodynamically controlled)됨으로써, 재현성이 우수한 장점을 가진다. 더욱이, 생성되는 마이셀의 소수성 영역의 분자량이 작아, 2차 입자로 응집되지 않으며 분산성 및 안정성이 더욱 우수하고, 입자 크기가 작으며, 현저히 향상된 콜로이드 안정성을 가질 수 있어 바람직하다.
본 발명의 복합체는 상기 마이셀 100 중량부에 대해 산화망간 입자를 5 내지 10 중량부 포함하는 것일 수 있다. 소수성 산화망간이 마이셀에 상기 범위내로 포함되는 경우, 마이셀이 소수성 산화망간을 안정적으로 포집할 수 있으며, 종양 부위에서 소수성 산화망간을 효과적으로 방출시킬 수 있다. 또한, 소수성 산화망간이 적절한 함량으로 포함되어 표적부위에서 방출된 소수성 산화망간에 의한 산소발생량을 증가시켜 표적부위의 미세환경을 변화시켜 약물의 치료 효과를 향상시킬 수 있다.
본 발명의 복합체는 마이셀이 150 내지 250nm의 직경을 갖는 것일 수 있다. 마이셀이 상기 범위의 직경을 가짐으로써, 생체 내 순환이 용이하고, 활성산소에 의한 티오케탈 링크의 분해 및 소수성 산화망간 방출이 잘 이루어질 수 있다.
본 발명은 표면에 소수성 치환기를 갖는 산화망간 입자 및 약물이 담지된 마이셀을 포함하고, 상기 마이셀은 친수성 부위와 소수성 부위가 활성산소-분해성 링커(ROS-cleavable linker)로 결합된 약물전달체를 제공한다.
소수성 산화망간 및 마이셀은 전술한 바와 같다.
본 발명의 약물 전달체는 마이셀 내에 다양한 약물이 담지된 것일 수 있다. 약물 전달체에 담지된 약물은 표적 부위의 저산소 부위에서 소수성 산화망간과 함께 방출될 수 있으며, 소수성 산화망간에 의해 유도된 산소발생으로 변화된 조직 미세환경으로 인해 보다 높은 약효를 보일 수 있다.
상기 약물은 광감작제일 수 있다. 일반적으로 광감작제로 사용되는 물질이면 제한되지 않으나, 예를 들어, 포르피린계 화합물, 클로린계 화합물, 박테리오클로린계 화합물, 프탈로시아닌계 화합물, 나프탈로시아닌계 화합물 및 5-아미노레불린 에스테르계 화합물 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상을 포함하는 것 일 수 있다.
또한 상기 약물은 예를 들면 일반적인 의약, 약물, 전구약물 또는 목표기, 또는 목표기를 포함하는 약물 또는 전구약물일 수 있다. 예를 들어, 심혈관약, 특히 항고혈압제(예, 칼슘 채널 차단제, 또는 칼슘 길항제) 및 항부정맥제; 울혈성 심부전약; 근육수축제; 혈관확장제; ACE 억제제; 이뇨제; 탈산탈수효소 억제제; 심장 글리코시드; 포스포디에스테라제 억제제; 차단제; β 차단제; 나트륨 채널 차단제; 칼륨 채널 차단제; β-아드레날린 작용제; 혈소판 억제제; 안지오텐신 II 길항제; 항응고제; 혈전용해제; 출혈 치료제; 빈혈 치료제; 트롬빈 억제제; 항기생충제; 항균제; 항염증제, 특히 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 더욱 특히 COX-2 억제제; 스테로이드성 항염증제; 예방적 항염증제; 항녹내장제; 비만 세포 안정화제; 산동제; 호흡기계에 영향을 주는 약물; 알레르기성 비염약; 알파-아드레날린 길항제; 코르티코스테로이드; 만성 폐쇄성 폐질환약; 산틴-옥시다제 억제제; 항관절염제; 통풍 치료제; 자능성 약물 및 자능성 약물 길항제; 항결핵균제; 항진균제; 항원충제; 구충제; 항바이러스제, 특히 호흡기 항바이러스제, 헤르페스, 거대세포 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 및 간염 감염증에 대한 항바이러스제; 백혈병 및 카포시 육종 치료제; 통증 관리제, 특히 마취제 및 진통제, 오피오이드 수용체 작용제, 오피오이드 수용체 부분 작용제, 오피오이드 길항제, 오피오이드 수용체 혼합 작용제-길항제를 비롯한 오피오이드류; 신경이완제; 교감신경흥분제; 아드레날린 길항제; 신경전달 물질 흡수 및 방출에 영향을 주는 약물; 항콜린자극제; 항치질 치료제; 방사선 또는 화학요법 효과의 예방 또는 치료제; 지방생성제; 지방 감소제; 리파제 억제제와 같은 항비만제; 교감신경 흥분제; 양자 펌프 억제제와 같은 위궤양 및 염증 치료제; 프로스타글란딘; VEGF 억제제; 항과지질혈증제, 특히 스타틴; 중 추신경계(CNS)에 영향을 미치는 약물, 예를 들어 항정신, 항간질 및 항발작제(항경련제), 정신활성제, 자극제, 항불안 및 최면제; 항우울제; 항파킨슨제; 성적 호르몬과 같은 호르몬 및 이의 단편; 성장 호르몬 길항제; 고나도트로핀 방출 호르몬 및 이의 유사체; 스테로이드 호르몬 및 이의 길항제; 선택적 에스테로겐 조절제; 성장 인자; 인슐린, 인슐린 단편, 인슐린 유사체, 글루카곤 유사 펩티드 및 저혈당제와 같은 항당뇨제; H1 , H2, H3 및 H4 항히스타민; 펩티드, 단백질, 폴리펩티드, 핵산 및 올리고뉴클레오티드 약물; 천연 단백질, 폴리펩티드, 올리고뉴클레오티드 및 핵산 등의 유사체, 단편 및 변이체; 편두통을 치료하기 위해 사용되는 약물; 천식약; 콜린성 길항제; 글루코코르티코이드; 안드로겐; 항안드로겐; 아드레노코르티코이드 생합성의 억제제; 비포스포네이트와 같은 골다공증 치료제; 항갑상선제; 자외선 차단제, 자외선 예방 보호제 및 필터; 시토킨 길항제; 항종양제; 항알츠하이머제; HMGCoA 리덕타제 억제제; 피브레이트; 콜레스테롤 흡수 억제제; HDL 콜레스테롤 상승제; 트리글리세리드 감소제; 항노화 또는 항주름제; 호르몬의 발생을 위한 전구체 분자; 콜라겐 및 엘라스틴과 같은 단백질, 항균제; 항여드름제; 항산화제; 모발 치료제 및 피부 미백제; 자외선 차단제, 자외선 예방 보호제 및 필터; 인간 아포지질 단백질의 변이체; 호르몬의 발생을 위한 전구체 분자; 이의 단백질 및 펩티드; 아미노산; 포도씨 추출물과 같은 식물 추출물; DHEA; 이소플라본; 비타민, 피토스테롤 및 이리도이드 글리코시드를 비롯한 영양제, 세스퀴테르펜 락톤, 테르펜, 페놀 글리코시드, 트리테르펜, 히드퀴논 유도체, 페닐알카논; 레티놀 및 기타 레틴산 및 코엔자임 Q10을 비롯한 레티노이드와 같은 항산화제; 오메가-3-지방산; 글루코사민; 핵산, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 의약; 효소; 코엔자임; 시토킨 유사체; 시토킨 작용제; 시토킨 길항제; 면역글로불린; 항체; 항체 의약; 유전자 요법제; 지단백질; 에리트로포이에틴; 백신; 알레르기/천식, 관절염, 암, 당뇨병, 성장 장애, 심혈관질환, 염증, 면역장애, 대머리, 통증, 안과질환, 간질, 부인과 장애, CNS 질환, 바이러스 감염, 세균 감염, 기생충 감염, Gl 질환, 비만 및 혈액질환과 같은 인간 및 동물 질환의 치료 또는 예방을 위한 소분자 치료제 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본 발명은 전술한 복합체 또는 전술한 약물전달체를 포함하는 방사선 치료 증진용 조성물을 제공한다.
방사선 치료 대상이 되는 질환은 방사선 조사로 치료 효과가 나타날 수 있는 것이면 제한되지 않으나, 예를 들어, 암일 수 있다.
상기 암은 간세포암, 간전이암, 대장암, 폐암, 유방암, 담도암, 담낭암, 췌장암, 자궁경부암, 식도암, 뇌암, 직장암, 전립선암 및 두경부암으로 이루어진 군에서 선택된 하나일 수 있다.
상기 조성물은 방사선 조사 전, 방사선 조사 후 또는 방사선 조사와 동시에 투여되는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 방사선 조사 전에 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여와 방사선 조사를 함께 수행하는 경우 방사선 단독조사에 비해 우수한 방사선 치료 효과를 나타낼 수 있다.
전술한 복합체는 종양 조직의 저산소 부위에서 소수성 산화망간을 효과적으로 방출한다. 저산소 부위는 각종 약물의 침투가 어렵고 방사선 조사에 대해 저항력을 나타내어 약물이나 방사선 조사에 의한 치료 효과를 감쇠시키는 주요 원인이다.
본 발명의 조성물은 종양 조직의 저산소 부위에서 소수성 산화망간을 효과적으로 방출함으로써 종양 조직의 저산소 부위의 활성 산소가 산소로 전환되어 방사선 치료 효과를 높일 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 복합체 또는 전술한 약물전달체를 포함하는 광역학 치료 증진용 조성물을 제공한다.
상기 복합체에는 광역학 치료에 사용되는 약물이 추가로 담지될 수 있다.
상기 약물은 광감작제일 수 있고, 일반적으로 광감작제로 사용되는 물질이면 제한되지 않으나, 예를 들어, 포르피린계 화합물, 클로린계 화합물, 박테리오클로린계 화합물, 프탈로시아닌계 화합물, 나프탈로시아닌계 화합물 및 5-아미노레불린 에스테르계 화합물 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상을 포함하는 것일 수 있다.
광역학 치료 대상이 되는 질환은 레이저 조사로 치료 효과가 나타날 수 있는 것이면 제한되지 않으나, 예를 들어, 암일 수 있다.
상기 암은 간세포암, 간전이암, 대장암, 폐암, 유방암, 담도암, 담낭암, 췌장암, 자궁경부암, 식도암, 뇌암, 직장암, 전립선암 및 두경부암으로 이루어진 군에서 선택된 하나일 수 있다.
상기 조성물은 레이저 조사 전, 레이저 조사 후 또는 레이저 조사와 동시에 투여되는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 레이저 조사 전에 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여와 레이저 조사를 함께 수행하는 경우 레이저 단독조사에 비해 우수한 광역학 치료 효과를 나타낼 수 있다.
복합체에 담지된 광감작제는 소수성 산화망간과 함께 표적 부위의 저산소 부위에서 방출될 수 있다. 방출된 소수성 산화망간은 표적 부위에서 산소를 발생시켜 표적 부위의 미세 환경을 변화시킬 수 있고, 광감작제에 의한 치료 효과를 높일 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 복합체 또는 전술한 약물전달체를 포함하는 초음파 역학 치료 증진용 조성물을 제공한다.
초음파 역학 치료의 대상이 되는 질환은 초음파 처리로 치료 효과가 나타날 수 있는 것이면 제한되지 않으나, 예를 들어, 암일 수 있다..
상기 암은 간세포암, 간전이암, 유방암, 담도암, 췌장암 및 전립선암으로 이루어진 군에서 선택된 하나일 수 있다.
상기 조성물은 초음파 조사 전, 초음파 조사 후 또는 초음파 조사와 동시에 투여되는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 초음파 조사 전에 투여되는 것일 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여와 초음파 조사를 함께 수행하는 경우 초음파 단독 조사에 비해 우수한 초음파 역학 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 조성물은 종양 조직의 저산소 부위에서 소수성 산화망간을 효과적으로 방출함으로써 종양 조직의 저산소 부위의 활성 산소가 산소로 전환되어 초음파 치료 효과를 높일 수 있다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
제조예 1. 소수성 산화망간 제조
C6, C12 또는 C18 알킬기를 갖는 소수성 산화망간 입자를 제조하기 위해 하기 표 1의 재료들을 이용하였으며, 알킬기의 길이에 따른 소수성 산화망간 제조과정은 도 15와 같다.
C6 알킬기 C12 알킬기 C18 알킬기
망간(II) 염화물 이수화물 (MnCl₂.2H₂O)
2 mmol (323.74 mg in 2.5 distilled water)
NaOH
4 mmol (160 mg in 2.5 ml distilled water)
1-hexanethiol
1 mmol (142 μl or 118.17 mg)		 1-dodecanethiol
1 mmol (239 μl or 202.40 mg)		 1-octadecanethiol
1 mmol (286.56 mg in 1ml chloroform)
MnCl2를 완전히 녹이고, 2mmol의 MnCl2에 4mmol의 NaOH를 첨가하여 강하게 저어 환원시켜 Mn(OH)2를 얻었으며 시료가 갈색으로 변하는 것을 확인하였다. 그 후, Mn(OH)2 는 MnO로 분해되고, MnO는 대기 중 산소에 의해 Mn3O4로 산화되었다.
상기에서 얻어진 4mmol의 Mn3O4을 강하게 교반하면서 1-hexanethiol, 1-dodecanethiol 또는 1-octadecanethiol 1mmol을 반응시켜 Mn3O4 표면에 각 C6, C12 또는 C18 알킬기를 갖는 소수성 산화망간 입자를 제조하였다. 형성된 침전물은 에탄올로 세척(5000 rpm, 5분, 5회) 후 진공 건조 또는 공기 건조시키고, 건조된 침전물을 다시 증류수로 2회 세척 후 동결 건조시켜 최종적으로 소수성 산화망간 입자를 수득하였다.
제조예 2. 마이셀 제조
Step 1: 티오케탈링커(TL)의 제조
49 mmol의 3-머캅토프로피온산(3-mercaptopropionic acid)을 98 mmol의 무수 아세톤에 용해시키고, 23 ℃에서 6시간 동안 일정하게 교반하면서 생성된 생성물을 결정화 될 때까지 냉각시켰다. 결정화된 생성물을 여과하고, n-헥산(n-hexane)으로 헹구고, 이후 차가운 증류수로 한 번 더 헹군 후, 동결 건조시켰다.
Step 2: 티오케탈링커 접합된 폴리에틸렌 글리콜(PEG-TL)의 합성
상기 step 1에서 제조된 티오케탈링커(TL) 254 mg과 분자량 2 kDa의 메톡시-폴리에틸렌글리콜 아민(PEG-AM) 200 mg을 10 ml의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide, DMF)에 넣어 실온에서 혼합하여 혼합용액을 제조하였다. 이후, 제조된 혼합용액에 278 mg의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드[1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC] 및 345 mg의 N-하이드록시석신이미드(N-hydroxysuccinimide, NHS)를 첨가한 후, 16시간 동안 교반하였다. 교반 후, 혼합 용액을 증류수에 대해 molecular cut-off(MWCO)가 1,000인 조건에서 투석하여 반응 부산물을 제거한 다음 동결건조시켰다. 동결 건조된 분말을 1 ml DMF에 재용해시키고, 차가운 디에틸에테르(Diethyl ether)에 5회 반복하여 침전시켰다. 이후, 진공 건조시켜 티오케탈링커가 접합된 폴리에틸렌글리콜(PEG-TL)을 제조하였다.
Step 3: 폴리에틸렌글리콜-TL-스테아라민(PTS) 제조
상기 step 2에서 제조한 PEG-TL 100 mg과, 트리에틸아민(triethylamine, TEA) 80 ml 및 80 mg의 스테아라민(stearamine, C18)을 10 ml의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-Dimethylformamide, DMF)에 첨가하고 80 ℃에서 혼합하였다. 완전히 혼합한 혼합 용액에, 240 mg의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드[1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC] 및 145 mg의 하이드록시석신이미드(N-hydroxysuccinimide, NHS)를 첨가하고 하루동안 교반하였다. 반응 후, 용액을 증류수에 대해 molecular cut-off(MWCO)가 2,000인 조건에서 2일 동안 투석하여 정제한 후 동결건조하여, 폴리에틸렌글리콜-TL-스테아라민(PTS)을 제조하였다(도 2).
PTS로부터 제조된 고분자 마이셀은 CMC(critical micelle concentration)을 측정하기 위해 다양한 농도의 고분자 마이셀을 포함하는 수용액을 제조하였다. 형광 프로브로는 6.0x10-7M의 피렌(pyrene)을 사용하였으며, 형광분석기(Fluorescence spectrophotometer)에서 여기 파장은 336 nm로 설정하고, 발광파장은 360-450nm 범위에서 관찰하였다. 측정결과, PTS 고분자 마이셀의 CMC는 0.2 mg/mL로 나타났다.
고분자 마이셀의 형성을 확인하기 위해, D2O 용매 상에서 PTS를 자기조립한 용매를 제조한 후, PTS의 D2O 용액의 1H-NMR을 측정하였다. PTS는 D2O 용매 내에서 스테아릭기가 소수성 코어를 형성함에 따라 D2O 내에서 완전히 차단(shielding)되어, 알킬렌기에 의한 피크인 δ= 0.83 및 1.23에서의 피크가 거의 사라진 것으로 나타났다. 상기 결과는 PEG가 친수성 쉘을 형성하고, 스테아릭기가 소수성 코어를 형성하여 고분자 마이셀을 형성하였음을 시사한다.
제조예 3. 소수성 산화망간-마이셀 복합체 제조
제조예 1의 C12 알킬기를 갖는 소수성 산화망간 2 mg을 500 uL anhydrous DMSO에 용해하고, 10 mg의 PTS 고분자 마이셀을 500 uL anhydrous DMSO에 용해하여 두 용액을 섞어 총 1mL의 혼합 용액을 만든다. 20 mL의 3차 증류수를 50 mL tube에 담은 후 Probe sonication 하에 1 mL의 혼합 용액을 한 방울씩 떨어뜨린다. 이때 Probe sonication의 조건은 35% amplitude, 5sec on, 5sec off 펄스 모드로 5분 동안 진행하였다. 상기 제조 과정을 거친 용액은 membrane dialysis(12~14 kDa MWCO)를 1일 실시하여 DMSO 및 잔여 불순물을 제거한다. 또한 정성 여과지(6~10 um)를 이용하여 비정상 크기의 입자를 한번 더 걸러준다. 최종적으로 걸러진 입자는 동결 건조를 실시하여 고체상의 소수성 산화망간이 담지된 마이셀 복합체를 수득하였다.
실험예 1. 소수성 산화망간의 분석
제조예 1의 방법으로 제조된 소수성 산화망간 입자의 TEM 이미지 분석을 수행하였다. 도 16에 나타난 바와 같이, 알킬기의 길이와 무관하게 소수성 산화망간 나노입자가 안정적으로 형성되는 것을 확인할 수 있다.
제조예 1의 방법으로 제조된 C12 알킬기를 갖는 소수성 산화망간 입자의 XPS 스펙트럼 분석, EDS 원소 분석, TEM 이미지 분석을 수행하였다.
XPS 스펙트럼 분석 결과(도 3), Mn 2P의 XPS 스펙트럼은 641.42 eV 와 653.23 eV에 위치하는 두 개의 피크로 구성되며, 이러한 피크는 Mn 2P3/2 과 Mn 2P1/2 에 각각 기인하였다. 이 두 피크 사이의 에너지 격차는 11.81 eV 이며 Mn304 에 대한 보고된 문헌과 일치하지 않는다.
EDS 원소 분석 결과(도 4), 소수성 산화망간 나노입자의 Electron image의 위치와 검출 원소와의 위치 비교를 통해 입자가 Mn을 함유하고 있음을 확인하였으며, S 원소는 소수성 산화망간의 표면을 덮고 있는 C12-SH에서 기인한 것을 알 수 있다.
TEM 이미지 분석 결과(도 5), 소수성 산화망간 나노입자의 실측 사이즈는 20nm 이하인 것으로 관찰되었다.
실험예 2. 소수성 산화망간-마이셀 복합체의 산소 발생 효과
2-1. 간세포암 세포
2-1-1. 실험 방법
HepG2 tumor (간세포 암) 세포를 1×105 cell/well로 24 well plate에 접종한 뒤 이틀 뒤에 실험을 진행하였다. Hypoxia(저산소증) 환경의 경우, hypoxia chamber(Incubator)에 6시간 동안 넣어 주었다. 염색 시약은 Hypoxia Sensing fluorescent probe인 Image-iT green hypoxia reagent를 사용하였다.
2-1-2. 실험 결과
실험에 사용된 암세포의 bright field 이미지 촬영 결과(도 6), 실험에 사용된 모든 암 세포는 Hypoxia(저산소증), Normoxia(정상 산소증) 환경과 무관하게 안정적이고 건강한 상태임을 알 수 있다.
GFP(Green fluorescent protein) 이미지 촬영 결과(도 7), Normoxia 환경의 대조군(control)에서 녹색 형광이 전혀 나타나지 않은 것으로 보아 저산소 환경이 아님을 알 수 있다. Normoxia 환경의 경우, 소수성 산화망간-마이셀 복합체의 처리 유무와 상관 없이 녹색 형광을 나타내지 않았다.
Hypoxia 환경의 대조군의 경우 아주 강한 녹색 형광을 나타내는 바(도 7), 이는 저산소 환경임을 의미한다. Hypoxia 환경에서 소수성 산화망간-마이셀 복합체(25 μg/mL, 50 μg/mL)를 처리한 경우, 형광 강도가 점점 줄어드는 것을 확인할 수 있다. 이는 소수성 산화망간-마이셀 복합체가 Hypoxia 환경에서 산소를 발생시킴으로써 저산소 환경을 normoxia 환경으로 변화시켰음을 나타낸다.
2-2. 대장암 세포
2-2-1. 실험 방법
CT-26 tumor (대장암) 세포를 1×105 cells/well로 24 well plate에 접종한 뒤 이틀 뒤에 실험을 진행하였다. Hypoxia(저산소증) 환경의 경우, hypoxia chamber(Incubator)에 6시간 동안 넣어 주었다. 염색 시약은 Hypoxia Sensing fluorescent probe인 Image-iT green hypoxia reagent를 사용하였다.
2-2-2. 실험 결과
Hypoxia indicator(저산소증 표지자)를 이용하여 대장암 세포 내 hypoxia 정도를 FACS(Fluorescence-activated cell sorting) 장치를 이용하여 측정하였다. 그 결과(도 8a), 소수성 산화망간-마이셀 복합체의 사용량에 따라 hypoxia 정도가 감소함을 알 수 있다. 동일한 표지자를 이용하여 형광 현미경으로 촬영한 이미지(도 8b)를 참고하면, 이는 도 8a의 FACS 측정 결과와 유사한 형광 강도가 관찰됨을 알 수 있다.
실험예 3. 소수성 산화망간-마이셀 복합체의 간세포 암에 대한 항암 효과
3-1. 실험 방법
소수성 산화망간-마이셀 복합체의 간세포 암에 대한 항암 효과를 확인하기 위해 간세포 암(HepG2) 동물 모델을 이용하였다. 군 설정은 다음과 같다: NC(음성 대조군); RO(Radiation Only, 방사선 치료만 진행한 군) 5마리; RL(Radiation + Low dosage sample, 방사선 치료 및 낮은 농도(1 mg[Mn]/kg)의 소수성 산화망간-마이셀 복합체를 정맥 주사한 군) 5마리; 및 RH(Radiation + High dosage sample, 방사선 치료 및 높은 농도(7 mg[Mn]/kg)의 소수성 산화망간-마이셀 복합체를 정맥 주사한 군;) 5마리.
구체적인 실험 과정은 도 9에 나타난 바와 같다. 1일차에 RO군 4마리에 방사선 처리를 하였다. 그리고 같은 날 RL군 4마리 및 RH군 4마리에 각각 1 mg[Mn]/kg 및 7 mg[Mn]/kg의 소수성 산화망간-마이셀 복합체를 정맥 주사하고, 다음 날인 2일차에 RL군 4마리 및 RH군 4마리에 방사선 처리를 하였다. 3일차에 RL군 1마리 및 RH군 1마리를 추가하여 각각 1 mg[Mn]/kg 및 7 mg[Mn]/kg의 소수성 산화망간-마이셀 복합체를 정맥 주사하고, 다음 날인 4일차에 RL군 1마리 및 RH 1마리에 방사선 처리를 하였다. 4일차에 RO군 1마리를 추가하여 이에 대해서도 방사선 처리를 하였다.
3-2. 실험 결과
각 군별로 종양 용적(tumor volume), 체중(body weight) 변화 및 생존율을 확인하고, H&E(Hematoxylin and eosin) 염색 및 DAPI(4',6-diamidino-2-phenylindole) 염색을 수행하였다.
종양 용적은 NC(음성 대조군)에 비해 RO군, RL군, RH군에서 모두 종양 용적의 증가 정도가 현저히 낮았으며, 특히 RH군에서 종양 용적의 증가 정도가 가장 낮아 종양 용적 감소(tumor volume reduction)가 가장 잘 되고 있음을 알 수 있다(도 10a). 한편 군별로 체중에 유의한 차이는 없었다(도 10b). 도 11에 나타난 바와 같이, 실제 동물 사진에서도 RH군의 종양 용적이 현저히 감소하고 있음을 육안으로도 확인할 수 있다.
생존율 확인 결과(도 12), 시간이 지남에 따라 생존 곡선에서 NC(33 ± 3일)에 비해 RO군(75 ± 9일), RL군(85 ± 7일), RH군(80 ± 6일) 모두의 생존율이 높았고, 특히 RL군 및 RH군이 가장 오랜 기간 생존하였음을 알 수 있다.
H&E 염색 결과(도 13), NC군 및 RO군에 비해 RL군 및 RH군에서 종양 괴사(tumor necrosis)의 정도가 심한 것을 확인할 수 있고, 특히 RH군에서 종양 괴사가 가장 활발히 진행되고 있는 것을 확인할 수 있다.
DAPI 염색 결과(도 14), NC군 및 RO군에 비해 RL군 및 RH군에서 녹색으로 나타나는 세포 사멸(apoptosis)의 정도가 심한 것을 확인할 수 있고, 특히 RH군에서 세포 사멸이 가장 활발히 진행되고 있는 것을 확인할 수 있다.

Claims (14)

  1. 표면에 소수성 치환기를 갖는 산화망간 입자 및 이를 담지한 마이셀(micelle)을 포함하고, 상기 마이셀은 친수성 부위와 소수성 부위가 활성산소-분해성 링커(ROS-cleavable linker)로 결합된 복합체.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 소수성 치환기는 치환 또는 비치환된 C1 내지 C30의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C6 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C30의 헤테로아릴기, 할로겐기, C1 내지 C30의 에스테르기 또는 할로겐 함유기인, 복합체.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 산화망간은 MnO, Mn2O3, MnO2, Mn3O4 및 Mn2O5 중 어느 하나인, 복합체.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 산화망간 입자는 입경이 10 내지 30nm인, 복합체.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 링커는 티오케탈 링커(thioketal), TSPBA 링커(N1-(4-boronobenzyl)-N3-(4-boronophenyl)-N1,N1,N3,N3-tetramethylpropane-1,3-diaminium) 또는 AA 링커(aminoacrylate)인, 복합체.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 마이셀의 친수성 부위는 수용성 고분자를 포함하고, 소수성 부위는 소수성 탄화수소 화합물을 포함하며,
    상기 수용성 고분자 및 소수성 탄화수소 화합물은 티오케탈 링커로 결합된 것인, 복합체.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 수용성 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 아크릴산계 중합체, 메타크릴산계 중합체, 폴리아미도아민, 폴리(2-히드록시프로필 메타크릴아미드)계 중합체, 수용성 폴리펩타이드, 수용성 다당체 또는 폴리글리세롤인, 복합체.
  8. 청구항 6에 있어서, 소수성 탄화수소 화합물은 헥사데실아민(hexadecylamine), 헵타데실아민(heptadecylamine), 스테아라민(stearamine), 노나데실아민(nonadecylamine), 도데실아민(dodecylamine), 비스(2-하이드록시에틸)라우릴아민(N,Nbis(2-hydroxyethyl)laurylamine), 리놀레산(linoleic acid), 리놀렌산(linolenic acid), 팔미트산(palmitic acid), 올레일아민(oleylamine), 헥사데칸산(hexadecanoic acid), 스테아르산(stearic acid), 올레산(oleic acid), 에이코세노산(eicosencic acid) 또는 에루크산(erucic acid)인, 복합체.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 복합체는 상기 마이셀 100 중량부에 대해 상기 산화망간 입자를 5 내지 10 중량부 포함하는 것인, 복합체.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 마이셀은 입경이 150 내지 250nm인, 복합체.
  11. 표면에 소수성 치환기를 갖는 산화망간 입자 및 약물이 담지된 마이셀을 포함하고,
    상기 마이셀은 친수성 부위와 소수성 부위가 활성산소-분해성 링커(ROS-cleavable linker)로 결합된 약물전달체.
  12. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항의 복합체 또는 청구항 11의 약물전달체를 포함하는 방사선 치료 증진용 조성물.
  13. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항의 복합체 또는 청구항 11의 약물전달체를 포함하는 광역학 치료 증진용 조성물.
  14. 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항의 복합체 또는 청구항 11의 약물전달체를 포함하는 초음파 역학 치료 증진용 조성물.
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