KR20220007600A - 백반증의 치료에서 펜타사이클릭 트리테르펜 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 백반증의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 적어도 하나의 펜타사이클릭 트리테르펜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 중 하나를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 백반증의 치료에 사용되는, 적어도 하나의 펜타사이클릭 트리테르펜을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
백반증은 손, 발, 얼굴 또는 기타 다른 신체 부위 상의 백색 반점의 외양을 특징으로 하는 피부 감염증이다. 이러한 반점은 탈색, 즉 멜라닌세포의 소실에 의해 유발된다. 탈색은 다양한 중증도 및 다양한 크기의 백색 반점이 될 수 있다. 특정 경우에, 탈색된 영역 내에서 자라는 신체 또는 머리의 모발도 역시 백색이다. 백반증은 접촉으로 감염되거나 아프지도 않지만, 상당한 심리적 고통을 야기할 수 있다. 이로 인해 백반증은 종종 감추어지고, 의사의 치료를 충분히 받지 않는다. 어두운 피부색을 갖는 개인이 이에 가장 많이 걸린다. 백반증으로 전세계 인구 중 약 0.5% 내지 1%가 고생한다. 이것은 일반적으로 10세 내지 30세 연령에서 나타나고, 이들 환자 중 절반이 20세 이전에 걸린다. 따라서, 백반증은 어린 아동에게는 매우 드물다. 이것은 남성 및 여성 둘 다를 침범한다.
여러 유형의 백반증이 존재한다:
- 분절형 백반증으로 신체의 한쪽 측면 상에, 예를 들면 얼굴, 상체, 다리 또는 팔의 일부에 위치한다. 이러한 형태의 백반증은 아동 또는 청소년에서 더욱 보편적이다. 탈색된 영역은 신경분포 (innervation) 영역, 즉 특정한 신경에 의해 지배되는 피부의 영역에 해당한다. 이러한 형태는 수개월 이내에 신속하게 나타난 다음 일반적으로는 진행을 중단한다.
- 일반화된 백반증으로 상대적으로 종종 대칭적인 반점의 형태로 나타나고, 신체의 양쪽 측면, 구체적으로 반복된 마찰 또는 압력의 영역을 침범한다. 용어 일반화된이 반드시 반점이 광범위한 것을 의미하지 않는다. 반점이 작게 남아 국소화되거나, 신속하게 확산될 수 있기 때문에, 진행은 예측불가능하다.
- 전신 백반증으로 보다 드물고, 신속하게 전파되며, 거의 전신에 영향을 준다. 이 질환은 거의 모두 예측불가능한 속도로 진행되며, 분명한 이유가 없이 종결되거나, 전파될 수 있다. 백반증은 단계별로 진행할 수 있고, 때로 심리적 또는 신체적 촉발 사건 이후에 악화된다. 드문 경우에, 반점은 자발적으로 사라진다. 심미적 손상과는 상관없이, 백반증이 중증 질환은 아니다. 그러나, 백반증에 걸린 사람은 탈색된 영역이 더 이상 태양 광선에 대한 장벽으로서 작용하지 않기 때문에. 피부암이 발생할 위험을 증가시킨다. 또한, 이러한 사람은 다른 자가면역 질환에 더 많이 걸릴 수 있다.
백색 반점의 외양이 멜라닌세포의 파괴 때문인 것으로 알고 있지만, 백반증의 원인은 잘 알려져 있지 않다. 현재까지 다수의 가설이 멜라닌세포의 파괴를 설명하기 위해 제안되었다. 백반증은 아마도 유전적, 환경적 및 자가면역 기원을 갖는 병리학일 것이다. 실제로, 백반증에 걸린 사람은 멜라닌세포를 직접적으로 공격하고, 이들을 파괴하도록 돕는 비정상적 항체를 생산한다. 또한, 백반증은 종종 갑상샘 장애와 같은 다른 자가면역 질환과 관련되며, 이는 공통 메커니즘을 시사한다. 또한, 백반증은 전부가 명확하게 확인되지는 않은 유전적 요인과도 연관된다. 한 가족 내에서 다수의 사람이 백반증에 걸리는 것이 보편적이다. 10개 이상의 유전자가 관여할 것으로 여겨진다. 여러 연구에 따르면, 백반증에 걸린 사람의 멜라닌세포는 수많은 자유 라디칼을 축적시키고, 이는 멜라닌세포의 자가-파괴를 유발한다.
가장 최근의 논문에서, 2가지 가설이 연구자들의 관심을 끌고 있다. 첫 번째 가설은 CD8 "킬러" T 세포로 인한 것으로 생각되는 멜라닌세포 사멸에 중점을 둔다. 두 번째 가설은 멜라닌세포 탈착을 기초로 하고, 이 병리학에서 E-캐드헤린에 의해 제공된 멜라닌세포 - 각질형성세포 부착이 영향을 받으며, 이 단백질은 특이적으로 제 9형 금속프로테아제 (MMP-9)에 의해 분해된다. MMP-9는 산화적 스트레스 또는 분화된 CD4 T 림프구 (Th17)로부터 나온 인터류킨 17 (IL-17)와 같은 유도인자를 만날 때, 각질형성세포에 의해 과다생산된다. MMP-9는 E-캐드헤린 단백질을 특이적으로 분해하고, 멜라닌세포가 각질형성세포에 부착하지 못하도록 유도한다 (Boukhedouni et al., Pigment Cell Melanoma Research, 31(6), P003, 756-757, 2018). 또한, 림프구에 의해 생산된 IL-17은 각질형성세포에서 전-염증성 사이토카인 및 케모카인을 유도하고, 후자는 또한 멜라닌세포에 미치는 해로운 효과를 발휘하여 이들의 멜라닌 생산 기능을 손상시킨다 (Kotobuki et al., Pigment Cell Melanoma Research, 25(2): 219-230, 2012).
지금까지, 기존의 치료는 광범위하다. UVB를 사용한 광요법, 엑시머 레이저에 의한 국소 치료, 외과적 치료 및 세포 이식이 있다. 이러한 치료 모두는 위험을 동반하고, 부작용도 상당할 수 있다. 백반증에 대해 고려되고 있는 새로운 치료적 접근법은 주사로 투여되는 생물학적 분자이다. Th17 경로를 특이적으로 억제할 수 있는 항체가 최근에 임상 시험 중에 있다. 이들 치료는 매우 비싸고, 부작용 및 중독이 없지 않기 때문에 유리하지 않다.
따라서, 더 효과적이고, 부작용이 전혀 없으며, 비용 측면에서 보다 접근가능한 치료법이 매우 필요하다. 국소적 경로가 대안이지만, 소분자만이 표피를 통과하여 각질형성세포 및 멜라닌세포를 효과적으로 표적하는데 적합할뿐이다.
본 출원인은 백반증을 지연시키고/거나, 이의 진행을 안정화하거나, 심지어 역전시키는 국소 제형물로서 "신규한 (de novo)" 분자를 제안하고 있다.
따라서, 본 발명은 백반증의 치료 및 예방에 사용되는, 적어도 하나의 펜타사이클릭 트리테르펜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 백반증을 치료하고/거나 예방하는 방법으로서, 적어도 하나의 펜타사이클릭 트리테르펜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것에 의하는, 방법에 관한 것이다.
또한, 백반증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 사용되는, 적어도 하나의 펜타사이클릭 트리테르펜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 백반증의 치료 및/또는 예방을 위한, 적어도 하나의 펜타사이클릭 트리테르펜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
정의
본 발명에서, "약제학적으로 허용가능한"은 약제학적 화합물의 제조 시 유용하고, 일반적으로 안전하며, 비-독성이고, 생물학적으로 또는 달리 해롭지 않으며, 수의학적 및 인간 약제학적 용도 둘 다에 허용가능한 것을 의미하도록 의도된다.
화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본원에 정의된 바와 같은 약제학적으로 허용가능하고, 모체 화합물의 바람직한 약리학적 활성을 갖는 염을 의미하도록 의도된다.
구체적으로, 약제학적으로 허용가능한 염은
(1) 약제학적으로 허용가능한 무기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 질산 및 인산 등으로 형성되거나; 약제학적으로 허용가능한 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵탄산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시나프토산, 2-히드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 디벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트리메틸아세트산 및 트리플루오로아세트산 등으로 형성되는 약제학적으로 허용가능한 산 부가염; 및
(2) 모체 화합물에 존재하는 산 양성자가 금속 이온, 예를 들면 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온 또는 알루미늄 이온에 의해 치환될 때 형성되거나; 약제학적으로 허용가능한 유기 염기, 예컨대 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민 및 트로메타민 등으로, 또는 약제학적으로 허용가능한 무기 염기, 예컨대 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 소듐 카보네이트 및 수산화 나트륨 등과 배위 결합될 때 형성되는 약제학적으로 허용가능한 염기 부가염
을 포함한다.
이것은 화합물이 산 기능을 갖을 때 소듐 염일 수 있다.
"국소 적용"은 피부, 점막 및/또는 피부 부속기관에 대한 적용을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따르면, "치료"는 백반증의 진행 또는 발생의 억제 및/또는 감소, 보다 구체적으로 백반증의 퇴행, 바람직하게 소멸을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따르면, "예방"은 백반증을 예방하거나, 회피하거나, 이의 발병을 지연시키는 것으로 이해된다.
펜타사이클릭 트리테르펜
펜타사이클릭 트리테르펜은 자가면역 질환 및 특정 염증성 질환, 예컨대 건선, 아토피성 피부염, 류마티스성 관절염을 치료하는 본초 의약으로 알려져 있다. 이들 중 특히, 셀라스트라세애 (Celastraceae) 과의 식물 (트리프테리지움 윌포르디 (Tripterygium wilfordii), 트리프테리지움 레겔리 (Tripterygium regelii), 트리프테리지움 히포글라우쿰 (Tripterygium hypoglaucum) 및 셀라스트루스 오르비쿨라투스 (Celastrus orbiculatus))로부터 얻은 펜타사이클릭 트리테르펜이 공지되어 있다.
본 발명에 따르면, "펜타사이클릭 트리테르펜"은 셀라스트라세애 과의 식물의 세포에 의해 자연적으로 생산된 펜타사이클릭 트리테르펜, 구체적으로 (하기 화학식 I의) 틴게논 또는 메이탄신으로도 불리는 틴게닌 A, (하기 화학식 Ⅱ의) 22 베타-히드록시-틴게논으로도 불리는 틴게닌 B, 및 (하기 화학식 Ⅲ의) 트리프테린으로도 불리린 셀라스트롤을 의미하는 것으로 이해된다.
[화학식 I]
[화학식 Ⅱ]
[화학식 Ⅲ]
일 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 조성물은 틴게닌 A, 틴게닌 B, 셀라스트롤 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 하나 이상의 펜타사이클릭 트리테르펜(들)을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 틴게닌 A, 틴게닌 B 및 셀라스트롤 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 조성물은 정제된 형태로의 펜타사이클릭 트리테르펜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
본 발명의 의미에서, 펜타사이클릭 트리테르펜 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 "정제된 형태"는 순수한 형태의 화합물, 즉 펜타사이클릭 트리테르펜 화합물, 구체적으로 틴게닌 A, 틴게닌 B 및/또는 셀라스트롤, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 적어도 90% 중량%, 구체적으로 적어도 95% 중량%, 구체적으로 적어도 99% 중량% 포함하는 화합물을 의미하는 것으로 이해된다.
일 구현예에서, 펜타사이클릭 트리테르펜(들) 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 따른 조성물에서 셀라스트라세애 과의 식물 추출물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따르면, "셀라스트라세애 과의 식물"은 해당 과에 속하는 모든 식물, 구체적으로는 트리프테리지움 (Tripterygium), 베사 (Bhesa), 코코나 (Kokkona), 카타 (Catha), 유오니무스 (Euonymus), 오르토스페니아 (Orthosphenia), 디카르펠룸 (Dicarpellum), 셀라스트루스 (Celastrus,), 메이테누스 (Maytenus), 페리타사 (Peritassa), 시포노돈 (Siphonodon) 및 제도우스키아 (Rzedowskia) 속, 구체적으로 트리프테리지움, 메이테누스 및 셀라스트루스 속의 식물을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게, 트리프테리지움 윌포르디, 트리프테리지움 레겔리, 트리프테리지움 히포글라우쿰 및 셀라스트루스 오르비쿨라투스 또는 메이테누스 일리시폴리아 (Maytenus ilicifolia)와 같은 식물이고, 구체적으로 트리프테리지움 윌포르디, 트리프테리지움 히포글라우쿰 및 셀라스트루스 오르비쿨라투스, 구체적으로 트리프테리지움 윌포르디이다.
일 구현예에서, 본 추출물은 미정제이거나, 펜타사이클릭 트리테르펜(들), 구체적으로 틴게닌 A, 틴게닌 B 및/또는 셀라스트롤이 농축될 수 있다. 다음으로 추출물은 선택적으로 펜타사이클릭 트리테르펜이 아닌 식물로부터의 성분 (활성 성분을 포함함)을 포함할 수 있다.
"조 추출물"은 식물로부터 직접적으로 획득된 추출물을 의미하는 것으로 이해된다.
"농축된 조 추출물"은 펜타사이클릭 트리테르펜(들), 구체적으로 틴게닌 A, 틴게닌 B 및/또는 셀라스트롤의 양이 조 추출물 중 펜타사이클릭 트리테르펜의 양을 기준으로 하여, 30 중량% 이상, 구체적으로 50 중량% 이상인 추출물을 의미하는 것으로 이해된다.
일 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 조성물의 농축된 조 추출물은 농축된 조 추출물의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량% 내지 100 중량%의 펜타사이클릭 트리테르펜(들)을 포함한다.
정제된, 미정제 또는 농축된 추출물은 셀라스트라세애 과의 식물의 뿌리, 종자 및 공중 부분을 포함한 임의의 부분으로부터 획득될 수 있다.
대안적으로, 이들은 이들 식물의 식물 세포 배양물로부터 획득될 수 있다. 식물 세포 배양물의 경우에, 이러한 추출물은 구체적으로 상기 세포 배양물의 상청액, 현탁액 또는 바이오매스로부터 획득될 수 있다 (구체적으로, Coppede et al., Plant Cell Tiss. Organ. Cult., 118: 33-43, 2014에 기술된 바와 같음).
일 구현예에서, 농축된 조 추출물은 하기 공정
(i) 셀라스트라세애 과의 식물의 증식 배지에서 세포 증식 단계;
(ii) 단계 (i)에서 획득된 세포 배양물에 발현 칵테일을 첨가하는 발현 단계로서, 발현 칵테일은 적어도 하나의 모노카르복실 화합물 유형의 발현인자 (elicitor) 및 적어도 하나의 생물 발현인자를 포함하는, 단계; 및
(iii) 단계 (ii)에서 획득된 세포 배양물로부터 펜타사이클릭 트리테르펜이 농축된 조 추출물을 제조하는 단계
에 따라 획득된다.
본 발명에 따르면, "셀라스트라세애 과의 식물의 세포"는 식물의 임의의 부분, 종자, 뿌리, 공중 부분, 구체적으로 공중 부분의 세포를 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따르면, "공중 부분"은 지면 위에 위치하는 식물의 부분, 예를 들면 잎, 줄기, 잎꼭지 (petiole) 및/또는 화서부, 구체적으로 잎을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따르면, "셀라스트라세애 과의 식물의 세포 증식 단계"는 셀라스트라세애 과의 식물 세포가 증식 배지에서 이들의 증식에 적합한 조건 하에 현탁되는 단계를 의미하는 것으로 이해된다. 구체적으로, 이들 세포는 현탁되기 이전에 캘러스로부터 획득될 수 있다. 필요한 경우, 세포 현탁액은 증식 조건 하에 이들을 유지하기 위하여 정기적으로 재접종될 수 있다.
본 발명에 따르면, "캘러스"는 줄기 세포 또는 분열조직 세포로도 불리는 분화되지 않은 세포의 군집을 의미하는 것으로 이해된다.
캘러스 유도는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 획득될 수 있다. 본 발명에 따른 캘러스는 구체적으로 하기에 설명된 방식으로 획득될 수 있다. 셀라스트라세애 과, 예를 들면 트리프테리지움 윌포르디의 식물 부분, 구체적으로 공중 부분의 조직 추출물로부터 캘러스의 유도 과정은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 구체적으로, 캘러스 유도는
- 식물 조직, 예를 들면 약 1 cm2 크기의 잎 조각의 추출물을 획득하는 단계;
- 한천 증식 배지 위에 추출물을 배양하는 단계; 및
- 구체적으로 암소에서, 약 25℃ 내지 30℃의 온도로 배양하는 단계
에 의해 달성될 수 있다.
단계 (i): 세포 증식 단계
셀라스트라세애 과의 식물 세포의 배양을 알고 있는 당업자라면 이들의 증식에 필요한 증식 배지의 조성을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 바람직하게, 이러한 증식 배지는 분화되지 않은 형태로, 즉 만능의 형태로 세포의 증식을 허용할 것이다. 구체적으로, 분화되지 않은 형태로의 유지는 증식 배지에서 특정한 사이토키닌/오옥신 비율의 사용에 의해 획득될 수 있다. 구체적으로, 증식 배지는
- 구체적으로 NH4NO3, KNO3, CaCl2.2H2O, MgSO4.7H2O, KH2PO4 및 이들의 혼합물로부터 선택되고, 예를 들면 1,000 mg/L 내지 9,000 mg/L, 예를 들면 3,000 mg/L 내지 8,000 mg/L 증식 배지의 총 거대원소 농도의 적어도 하나의 거대원소; 증식 단계 동안, 증식 배지의 총 거대원소 농도는 구체적으로 3,000 mg/L 내지 5,500 mg/L 증식 배지일 것임;
- 구체적으로 KI, H3BO3, MnSO4.4H2O, ZnSO4.H2O, Na2MoO4.2H2O, CuSO4.5H2O, CoCl2.6H2O, FeSO4.7H2O, Na2EDTA.2H2O 및 이들의 혼합물로부터 선택되고, 예를 들면 10 mg/L 내지 200 mg/L, 구체적으로 50 mg/L 내지 150 mg/L 증식 배지의 총 미세원소 농도의 적어도 하나의 미세원소;
- 구체적으로 미오-이노시톨, 니코틴산, 피리독신-HCl, 티아민-HCl 및 이들의 혼합물로부터 선택되고, 예를 들면 0.01 g/L 내지 3 g/L, 구체적으로 0.05 g/L 내지 1 g/L 증식 배지의 범위일 수 있는 총 비타민 농도의 적어도 하나의 비타민;
- 예를 들면 0.05 mg/L 내지 5 mg/L, 구체적으로 1 mg/L 내지 4 mg/L 증식 배지의 범위일 수 있는 총 아미노산 농도의 적어도 하나의 아미노산, 구체적으로 글리신; 증식 단계 동안, 증식 배지의 아미노산 농도는 구체적으로 1 mg/L 내지 2.5 mg/L 증식 배지일 것임;
- 예를 들면 10 g/L 내지 70 g/L 증식 배지, 예를 들면 약 30 g/L의 총 탄소원 농도의 적어도 하나의 탄소원, 구체적으로 슈크로스;
- 구체적으로, 하나 이상의 사이토키닌, 구체적으로 키네틴 및/또는 6-퍼퓨릴아미노퓨린, 하나 이상의 오옥신, 구체적으로 2,4-디클로로펜옥시아세트산 (2,4-D), 및/또는 나프탈렌 아세트산 (NAA), 및 이들의 혼합물로부터 선택된 적어도 하나의 식물 호르몬 (식물 성장호르몬, 식물 성장인자 또는 식물 성장조절인자로도 불림); 증식 단계 동안 증식 배지는 구체적으로 적어도 하나의 사이토키닌 및 적어도 하나의 오옥신을 포함할 것임:
을 포함할 수 있다.
구체적으로, 식물 성장호르몬은 증식 배지에 분화되지 않은 형태로의 세포 증식을 허용하는 농도 및 비율로 첨가될 것이다. 구체적으로, 이들은 키네틴, 6-퍼퓨릴아미노퓨린, 2,4-디클로로펜옥시아세트산 (2,4-D), 나프탈렌 아세트산 (NAA), 및 이들의 혼합물로부터 선택되고, 보다 구체적으로 키네틴, 2,4-디클로로펜옥시아세트산 (2,4-D), 나프탈렌 아세트산 (NAA), 및 이들의 혼합물로부터 선택될 것이다. 구체적으로, 이것은 키네틴, 2,4-디클로로펜옥시아세트산 (2,4-D) 및 나프탈렌 아세트산의 혼합물일 수 있다.
구체적으로, 오옥신의 농도는 0.001 mg/L 내지 10 mg/L 증식 배지, 예를 들면 0.1 mg/L 내지 3 mg/L 증식 배지에 포함될 것이다.
구체적으로, 사이토키닌의 농도는 0.01 mg/L 내지 10.5 mg/L 증식 배지, 예를 들면 0.05 mg/L 내지 0.15 mg/L 증식 배지에 포함될 것이다.
일 구현예에서, 오옥신/사이토키닌 호르몬 비율은 0.2 내지 2.5 / 0.01 내지 0.5, 구체적으로 1 내지 2 / 0.05 내지 0.2에 포함될 것이고, 구체적으로 약 1.5 / 0.1일 것이다.
증식 배지는 멸균되고, 바람직하게 중성에 근접한 pH일 것이다.
본 발명에 따른 셀라스트라세애 과의 식물 세포의 증식에 적합한 증식 배지의 예는 구체적으로 무라쉬지 등 (Murashige and Skoog (1962))에 의해 또는 본 출원의 실시예에서 기술된다.
본 증식 배지는 예를 들면 다음의 조성을 갖을 수 있다 (농도는 세포가 없는 증식 배지의 부피를 기준으로 표현됨): 거대영양분: 1,650 mg/L의 NH4NO3, 1,900 mg/L의 KNO3, 440 mg/L의 CaCl2.2H2O, 370 mg/L의 MgSO4.7H2O, 170 mg/L의 KH2PO4; 미세원소: 0.83 mg/L의 KI, 6.2 mg/L의 H3BO3, 22.3 mg/L의 MnSO4.4H2O, 6.6 mg/L의 ZnSO4.H2O, 0.25 mg/L의 Na2MoO4.2H2O, 0.025 mg/L의 CuSO4.5H2O, 0.025 mg/L의 CoCl2.6H2O, 27.8 mg/L의 FeSO4.7H2O, 37.3 mg/L의 Na2EDTA.2H2O; 비타민: 100 mg/L의 미오-이노시톨, 0.5 mg/L의 니코틴산, 0.5 mg/L의 피리독신-HCl, 0.5 mg/L의 티아민-HCl; 아미노산: 2 mg/L의 글리신; 탄소원: 30 g/L의 슈크로스; 및 식물 호르몬: 1 mg/L의 나프탈렌 아세트산, 0.5 mg/L의 2,4-디클로로펜옥시아세트산, 0.1 mg/L의 키네틴, 모두가 멸균화 (예를 들면, 121℃에서 20분 동안 고압멸균 또는 0.2 μm 필터를 통한 여과) 이전에 pH 6으로 조정됨.
대안적으로, 증식 배지는 다음의 조성을 갖을 수 있다 (농도는 세포가 없는 증식 배지의 부피를 기준으로 표현됨): 거대영양분: 1,650 mg/L의 NH4NO3, 2,500 mg/L의 KNO3, 440 mg/L의 CaCl2.2H2O, 370 mg/L의 MgSO4.7H2O, 130 mg/L의 KH2PO4; 미세원소: 0.41 mg/L의 KI, 6.2 mg/L의 H3BO3, 22.3 mg/L의 MnSO4.4H2O, 7.5 mg/L의 ZnSO4.H2O, 0.25 mg/L의 Na2MoO4.2H2O, 0.025 mg/L의 CuSO4.5H2O, 0.025 mg/L의 CoCl2.6H2O, 19.85 mg/L의 FeSO4.7H2O, 26.64 mg/L의 Na2EDTA.2H2O; 비타민: 50 mg/L의 미오-이노시톨, 0.25 mg/L의 니코틴산, 0.25 mg/L의 피리독신-HCl, 0.25 mg/L의 티아민-HCl; 탄소원: 30 g/L의 슈크로스; 및 식물 호르몬: 0.083 mg/L의 키네틴, 0.575 mg/L의 2,4-디클로로펜옥시아세트산 (2,4-D), 0.350 mg/L의 나프탈렌 아세트산 (NAA).
대안적으로, 증식 배지는 다음의 조성을 갖을 수 있다 (농도는 세포가 없는 증식 배지의 부피를 기준으로 표현됨): 20 mL의 NH4NO3, 19 mM의 KNO3, 3 mM의 CaCl2.2H2O, 1.50 mM의 MgSO4.7H2O, 1.2 mM의 KH2PO4, 0.005 mM의 KI, 0.1 mM의 H3BO3, 0.1 mM의 MnSO4.4H2O, 0.04 mM의 ZnSO4.H2O, 0.001 mM의 Na2MoO4.2H2O, 0.0001 mM의 CuSO4.5H2O, 0.0001 mM의 CoCl2.6H2O, 0.1 mM의 FeSO4.7H2O, 0.1 mM의 Na2EDTA.2H2O; 0.5 mM의 미오-이노시톨, 0.004 mM의 니코틴산, 0.002 mM의 피리독신-HCl, 0.0015 mM의 티아민-HCl, 0.03 mM의 글리신, 87.6 mM의 슈크로스, 0.005 mM의 나프탈렌 아세트산, 0.002 mM의 2,4-디클로로펜옥시아세트산 및 0.0005 mM의 키네틴.
증식 배지의 접종은 캘러스 세포를 1 L의 증식 배지 중 20 g 내지 300 g, 바람직하게 1 L의 증식 배지 중 100 g 내지 200 g에 포함되는 농도, 예를 들면 1 L의 증식 배지 중 150 g의 농도로 현탁함으로써 수행될 수 있다. 증식 단계는 바이오매스 과증식 조건 하에서 일어날 것이다.
본 발명에 따르면, "바이오매스 과증식 조건"은 현탁된 세포의 증식에 필요한, 구체적으로 온도, 지속기간, 교반 및 광도의 조건을 의미하는 것으로 이해된다. 셀라스트라세애 과의 식물 세포의 배양을 알고 있는 당업자라면 바이오매스의 과증식을 위한 조건을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 일 구현예에서, 바이오매스 과증식 단계는 암소에서, 20℃ 내지 35℃, 구체적으로 27℃ 내지 28℃, 구체적으로 약 27℃ 또는 35℃에 포함된 온도로, 구체적으로 100 rpm 내지 200 rpm, 구체적으로 약 125 rpm (22.5 mm 궤도)에 포함된 교반 하에, 10일 내지 30일에 포함된 기간 동안, 구체적으로 15일의 배양으로 수행될 것이다.
이 단계 동안, 세포는 예를 들면 7일 내지 15일마다 "계대배양"되거나 번식될 수 있다. 세포의 계대배양은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 구체적으로 신선한 농축된 배지에서 세포 배양물의 일부를 희석하는 것으로 구성된다. 예를 들면, 배양물의 1/5를 초기 배양물의 부피에 상응하는 신선한 배지의 부피로 재현탁시킨다. 이것은 증식 상태에서 액체 배지로 세포주의 유지를 허용한다.
단계 (ii): 발현 (elicitation) 단계
증식 단계 이후에, 단계 (i)에서 획득된 세포는 발현 칵테일을 첨가하여 발현시킨다. 발현 칵테일이 첨가되었던 증식 배지는 "발현 배지"로서 지칭될 것이다. 발현 단계는 세포가 펜타사이클릭 트리테르펜과 같은 이차 대사물의 생합성을 촉진하는 생리학적 상태에서 유지되는 단계이다.
펜타사이클릭 트리테르펜의 생산은 발현 단계 동안 세포의 세포질에서 발생하고, 부분적으로 발현 배지 내로 확산될 수 있다. 따라서, 본 발명의 의미에서 발현 단계는 펜타사이클릭 트리테르펜, 보다 구체적으로 셀라스트롤, 틴게닌 A 및 틴게닌 B의 생산 단계 (생합성)에 상응한다.
바람직하게, 발현은 7일 내지 21일, 구체적으로 12일 내지 20일, 구체적으로 15일, 16일 또는 17일의 증식 단계 (구체적으로 계대배양 없음) 이후에 수행된다.
대안적으로, 발현 칵테일은 증식 단계 동안 획득된 세포 농도가 증식 배지에서 초기 세포 농도보다 배가되고, 구체적으로 2배 이상으로 배가될 때 첨가될 수 있다. 구체적으로, 발현 칵테일은 세포 농도가 200 g/L 이상, 예를 들면 200 g/L 내지 400 g/L, 구체적으로 약 300 g/L (증식 배지 L 당 세포수의 측면에서)일 때 첨가될 수 있다. 일 구현예에서, 발현 칵테일은 세포 농도가 증식 단계의 시작 시 150 g/L 내지 200 g/L부터 증식 단계의 종결 시 300 g/L 내지 400 g/L에 포함된 농도까지 증가한 배양물에 첨가될 것이다.
증식 단계에 이어서, 식물 세포는 증식 배지에 포함된 원소, 전부는 아니지만 대부분의 원소, 구체적으로 슈크로스와 같은 탄소원을 소모하였다. 따라서, 발현 칵테일을 첨가하기 이전에 또는 이와 동시에 배지의 조성을 회복시키는 것이 필요할 수 있다. 배지의 조성을 회복시키기 위하여, 구체적으로 증식 단계 이후에 획득된 세포 배양물은 예를 들면 디캔팅 또는 여과에 의해 농축될 수 있으며, 다음으로 신선한 배지가 이로부터 획득된 세포에 첨가될 수 있다. 이러한 경우에, 세포는 신선한 증식 배지에서 200 g/L 내지 400 g/L, 예를 들면 250 g/L 내지 350 g/L, 구체적으로 약 300 g/L (증식 배지 L 당 세포수의 측면에서)에 포함되는 농도 농도를 획득하도록 재현탁될 것이다.
대안적으로, 농축된 혼합물은 증식 배지의 원소 농도를 회복시키도록 세포 배양물에 첨가될 수 있다. 구체적으로, 농축된 혼합물은 발현 칵테일 직전에, 직후에 또는 이와 동시에 첨가될 수 있다. 예를 들면, 세포 배양물의 1/5를 농축된 증식 배지의 5배 등가 부피로 대체시킬 수 있다.
증식 배지에서 원소의 농도는 증식 단계 14일, 15일 또는 16일 이후에 제로에 근접하거나, 제로와 등가인 것으로 고려된다. 구체적으로, 미네랄 원소 (보다 구체적으로, 거대원소 및 미세원소) 및 탄소질 원소 (보다 구체적으로, 탄소원)의 농도는 증식 단계 14일, 15일 또는 16일 이후에 제로에 근접하거나, 제로와 등가인 것으로 고려된다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 증식 배지는 발현 단계의 시작 시 특히
- 구체적으로 NH4NO3, KNO3, CaCl2.2H2O, MgSO4.7H2O, KH2PO4 및 이들의 혼합물로부터 선택되고, 예를 들면 5,000 mg/L 내지 8,000 mg/L, 바람직하게 6,000 mg/L 증식 배지, 유리하게 6,000 mg/L 내지 8,000 mg/L에 포함된 총 거대영양분 농도의 적어도 하나의 거대영양분;
- 구체적으로 KI, H3BO3, MnSO4.4H2O, ZnSO4.H2O, Na2MoO4.2H2O, CuSO4.5H2O, CoCl2.6H2O, FeSO4.7H2O, Na2EDTA.2H2O 및 이들의 혼합물로부터 선택되고, 예를 들면 10 mg/L 내지 200 mg/L, 구체적으로 50 mg/L 내지 150 mg/L 증식 배지의 총 미세원소 농도의 적어도 하나의 미세원소;
- 구체적으로 미오-이노시톨, 니코틴산, 피리독신-HCl, 티아민-HCl 및 이들의 혼합물로부터 선택되고, 예를 들면 0.01 g/L 내지 3 g/L, 구체적으로 0.05 g/L 내지 1 g/L 증식 배지의 범위일 수 있는 총 비타민 농도의 적어도 하나의 비타민;
- 예를 들면 3 mg/L 내지 4 mg/L 증식 배지에 포함된 증식 배지에서의 농도의 적어도 하나의 아미노산, 구체적으로 글리신; 및
- 예를 들면 10 g/L 내지 70 g/L 증식 배지, 예를 들면 약 30 g/L의 총 탄소원 농도의 적어도 하나의 탄소원, 구체적으로 슈크로스
를 포함할 것이다. 일 구현예에서, 증식 배지는 발현 단계의 시작 시 사이토키닌 및 오옥신을 포함하지 않거나, 무시할만한 양, 구체적으로 0.001 g/mL의 양으로 포함할 것이다. 증식 배지는 발현 단계 동안 유리하게 멸균되고, 바람직하게 중성에 근접한 pH일 것이다.
구체적으로, 증식 배지는 발현 단계 동안 다음의 조성을 갖을 수 있다: 거대영양분: 2.8 g/L의 NH4NO3, 3 g/L의 KNO3, 0.45 g/L의 CaCl2.2H2O, 74 mg/L의 MgSO4.7H2O, 34 mg/L의 KH2PO4; 미세원소: 0.16 mg/L의 KI, 6.2 mg/L의 H3BO3, 18.5 mg/L의 MnSO4.4H2O, 6.6 mg/L의 ZnSO4.H2O, 0.25 mg/L의 Na2MoO4.2H2O, 0.025 mg/L의 CuSO4.5H2O, 0.025 mg/L의 CoCl2.6H2O, 28 mg/L의 FeSO4.7H2O, 37 mg/L의 Na2EDTA.2H2O; 비타민: 250 mg/L의 미오-이노시톨, 1.7 mg/L의 니코틴산, 1 mg/L의 피리독신-HCl, 1 mg/L의 티아민-HCl; 아미노산: 4 mg/L의 글리신; 탄소원: 30 g/L의 슈크로스.
본 발명에 따르면, "발현 칵테일"은 세포 분열을 중단시키기 위한 칵테일을 의미하는 것으로 이해된다. 이러한 발현 칵테일은 적어도 하나의 모노카르복실 화합물 유형의 발현인자 및 적어도 하나의 생물 발현인자를 포함한다. 발현 칵테일은 예를 들면 농축된 스톡 용액에 의해 배양 배지 내로 도입된다.
본 발명에 따르면, "모노카르복실 화합물 유형의 발현인자"는 보다 구체적으로, 바람직하게 5-클로로 살리실산 (5-클로로 SA), 살리실산 (SA), 아세틸 살리실산 (ASA), 에틸 에테르, 구체적으로 메틸 자스모네이트 (MeJa) 및 이들의 혼합물을 포함하거나, 이들로 이루어진 군으로부터 선택된 발현인자를 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 일 구현예에서, 모노카르복실 화합물 유형의 발현인자는 메틸 자스모네이트, 살리실산 및/또는 5-클로로 살리실산, 구체적으로 메틸 자스모네이트이다. 구체적으로, 모노카르복실 화합물 유형의 발현인자는 0.005 g/L 내지 0.1 g/L, 구체적으로 0.01 g/L 내지 0.05 g/L 발현 배지, 구체적으로 0.002 g/L 내지 0.004 g/L 발현 배지에 포함된 최종 농도를 획득하도록 첨가될 것이다.
본 발명에 따르면, "생물 발현인자"는 보다 구체적으로, 바람직하게 N-아세틸아미노글루코사민, 구체적으로 키틴, 키토산, 미생물 또는 곰팡이의 추출물, 올리고당류 (다당류, 펙틴, 셀룰로스)를 포함하거나, 이들로 이루어진 군으로부터 선택된 생물 발현인자를 의미하는 것으로 이해된다. 일 구현예에서, 생물 발현인자는 키틴이다. 키틴은 반복 단위인 베타-1,4 N-아세틸-D-글루코사민을 갖는 선형 중합체이다. 구체적으로, 생물 발현인자는 0.05 g/L 내지 50 g/L 발현 배지, 예를 들면 0.1 g/L 내지 10 g/L 발현 배지, 에를 들면 0.5 g/L 내지 7 g/L, 구체적으로 1 g/L 내지 5 g/L 발현 배지에 포함된 최종 농도를 획득하도록 첨가될 것이다.
일 구현예에서, 발현 칵테일은 메틸 자스모네이트를, 구체적으로 발현 배지에서 0.005 g/L 내지 0.1 g/L의 최종 농도로, 키틴을 구체적으로 1 g/L 내지 4 g/L 발현 배지의 최종 농도로 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따른 발현 칵테일은 적어도 하나의 식물 세포 분화인자 및/또는 적어도 하나의 테르펜 합성 경로 전구체를 추가로 포함할 것이다.
구체적으로, 본 발명에 따른 "식물 세포 분화인자"는 바람직하게 사이토키닌, 구체적으로 벤질아미노퓨린 (BAP), 앱시스산, 키네틴, 티디아주론, 6-γ,γ-디메틸알릴아미노퓨린 (2iP 또는 이소펜테닐아데닌) 또는 제아틴, 지베렐린 및 이들의 혼합물을 포함하거나, 이들로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 구체적으로 BAP 및/또는 2iP, 구체적으로 2iP이다.
구체적으로, 본 발명에 따른 "테르펜 합성 전구체"는 바람직하게 소듐 피루베이트, 포타슘 피로포스페이트, 메발론산, 제라니올, 파네솔, 이들의 피로포스페이트를 포함한 이소펜테닐, 디메틸알릴 형태, 소듐 아세테이트, 피루브산 및 이들의 혼합물, 구체적으로 제라니올, 파네솔, 소듐 피루베니트, 포타슘 피로포스페이트 및 이들의 혼합물, 예컨대 소듐 피루베이트 및/또는 포타슘 피로포스페이트를 포함하거나, 이들로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
구체적으로, BAP는 발현 배지에서 0.01 mg/L 내지 5 mg/L, 예를 들면 0.5 mg/L 및 5 mg/L 발현 배지에 포함된 최종 농도로 사용될 수 있다.
구체적으로, 5-클로로 살리실산 (5-클로로 SA)은 발현 배지에서 0.1 mg/L 내지 15 mg/L에 포함된 최종 농도로 사용될 수 있다.
구체적으로, 살리실산은 발현 배지에서 0.1 mg/L 내지 100 mg/L, 예를 들면 20 mg/L 내지 60 mg/L, 예를 들면 약 45 mg/L에 포함된 최종 농도로 사용될 수 있다.
구체적으로, 파네솔은 발현 배지에서 1 mg/L 내지 100 mg/L, 예를 들면 15 mg/L 내지 30 mg/L, 예를 들면 약 30 mg/L의 최종 농도로 사용될 수 있다.
구체적으로, 제라니올은 발현 배지에서 1 mg/L 내지 100 mg/L, 예를 들면 20 mg/L 내지 30 mg/L의 최종 농도로 사용될 수 있다.
구체적으로, 소듐 피루베이트는 발현 배지에서 100 mg/L 내지 5,000 mg/L, 예를 들면 500 mg/L 내지 2,000 mg/L의 최종 농도로 사용될 수 있다.
구체적으로, 포타슘 피로포스페이트는 발현 배지에서 1 mg/L 내지 2,000 mg/L, 예를 들면 100 mg/L 내지 1,000 mg/L 발현 배지의 최종 농도로 사용될 수 있다.
구체적으로, 2iP는 발현 배지에서 0.005 mg/L 내지 10 mg/L, 예를 들면 0.01 mg/L 내지 3 mg/L, 예를 들면 0.1 mg/L 내지 2 mg/L의 최종 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 발현 칵테일은 메틸 자스모네이트, 키틴, 소듐 피루베이트, 포타슘 피로포스페이트 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 발현 칵테일은 메틸 자스모네이트, 키틴, 소듐 피루베이트, 포타슘 피로포스페이트 및 선택적으로 BAP 및/또는 2iP를 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 발현 칵테일은 (괄호로 주어진 농도는 발현 배지에서의 농도에 해당하고, 초기 칵테일은 고려된 희석에 따라 다소간 농축될 수 있음) 소듐 피루베이트 (500 mg/L 내지 2,000 mg/L), 포타슘 피로포스페이트 (100 mg/L 내지 1,000 mg/L), 2iP (0.1 mg/L 내지 2 mg/L), 메틸 자스모네이트 (0.002 g/L 내지 0.005 g/L) 및 키틴 (1 g/L 내지 4 g/L)을 포함하거나, 이들로 구성된다.
또 다른 구현예에서, 발현 칵테일은 (괄호로 주어진 농도는 발현 배지에서의 농도에 해당하고, 초기 칵테일은 고려된 희석에 따라 다소간 농축될 수 있음) 벤질아미노퓨린 (BAP) (0.5 mg/L 내지 5 mg/L, 구체적으로 0.5 mg/L 내지 3 mg/L), 5-클로로살리실산 (5-클로로 SA) (2 mg/L 내지 6 mg/L, 구체적으로 3 mg/L 내지 5 mg/L, 예를 들면 약 3 mg/L 또는 약 5 mg/L), 아세틸살리실산 (ASA) 및또는 살리실산 (SA) (20 mg/L 내지 60 mg/L, 구체적으로 30 mg/L 내지 50 mg/L, 구체적으로 33 mg/L 내지 45 mg/L), 메틸 자스모네이트 (MeJA) (0.002 g/L 내지 0.005 g/L, 구체적으로 10 g/L 내지 40 mg/L), 및 파네솔 (F-OH) (19 g/L 내지 40 mg/L) 및/또는 제라니올 (20 g/L 내지 30 mg/L)을 포함하거나, 이들로 구성된다.
또 다른 구현예에서, 발현 칵테일은 (괄호로 주어진 농도는 발현 배지에서의 농도에 해당하고, 초기 칵테일은 고려된 희석에 따라 다소간 농축될 수 있음) 소듐 피루베이트 (500 mg/L 내지 2,000 mg/L), 포타슘 피로포스페이트 (100 mg/L 내지 1,000 mg/L), 2iP (0.1 mg/L 내지 1 mg/L), 메틸 자스모네이트 (MeJA) (0.002 g/L 내지 0.005 g/L, 구체적으로 10 g/L 내지 40 mg/L) 및 키틴 (1 g/L 내지 4 g/L)을 포함하거나, 이들로 구성된다.
또 다른 구현예에서, 발현 칵테일은 (괄호로 주어진 농도는 발현 배지에서의 농도에 해당하고, 초기 칵테일은 고려된 희석에 따라 다소간 농축될 수 있음) 소듐 피루베이트 (약 1.5 g/L), 포타슘 피로포스페이트 (약 0.4 g/L), 2iP (약 0.4 mg/L), 메틸 자스모네이트 (MeJA) (약 0.03 mg/L) 및 키틴 (약 2 g/L)을 포함하거나, 이들로 구성된다.
발현 단계 동안, 발현 칵테일을 첨가한 이후에, 배양은 구체적으로 50 rpm 내지 200 rpm, 구체적으로 약 125 rpm의 교반 하에, 3일 내지 30일, 구체적으로 10일 내지 25일, 구체적으로 12일 내지 15일의 기간 동안, 구체적으로 20℃ 내지 35℃에 포함된 온도, 구체적으로 약 27℃에서, 유리하게 배양 배지에 용해된 2% 내지 40%, 바람직하게 약 16%의 산소 수준으로 유지된다. 산소가 충분히 강화된 멸균 공기의 공급이 필요한 경우, 구체적으로 생물반응기의 사장 부피에 또는 배지의 확산에 의해 제공될 수 있다. 바람직하게, 발현 단계 (ii)는 암소에서 시행된다. 발현 단계 동안, 바람직하게 세포 배양물은 계대배양되지 않는다.
단계 (iii): 펜타사이클릭 트리테르렌이 농축된 조 추출물의 제조
발현 단계 이후에, 본 방법은 펜타사이클릭 트리테르렌이 농축된 조 추출물을 제조하는 단계를 포함한다.
구체적으로, 농축된 조 추출물은 바이오매스 및 배양 상청액을 분리함으로써 획득될 수 있다. 구체적으로, 분리는 직접 여과 (0 내지 50 μm)에 의해, 원심분리에 의해 또는 세포를 디캔팅함으로써 시행될 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 조성물에 포함되는 농축된 조 추출물은 이와 같이 회수된 배양 상청액으로 구성될 수 있다.
또한, 농축된 조 추출물은 바이오매스의 용해 이후에 획득될 수 있다. 예를 들면, 회수된 바이오매스에 포함된 세포는 물리적 (초음파 파쇄 또는 마쇄) 또는 화학적 (산 용해) 방법에 의해 용해될 수 있으며, 이러한 용해물은 다음으로 용매 추출에 착수된다. 다음, 구체적으로 세포질로부터의 트리테르펜을 포함하는 유기상은 구체적으로 디캔팅 또는 원심분리에 의해 회수된다. 용매는 구체적으로 에스테르 유형의 용매, 보다 구체적으로 알킬 아세테이트일 것이고, 알킬은 보다 구체적으로 1개 내지 6개 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형이고, 구체적으로 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트이다. 사용된 용매의 부피는 구체적으로 바이오매스의 중량 당 2 부피일 것이다.
바람직하게, 본 발명에 따라 사용되는 조성물의 농축된 조 추출물은 이와 같이 회수된 유기상에 해당할 것이다.
대안적으로, 농축된 조 추출물은 용매를 증발시키고, 이를 구체적으로 추출물의 용도 (화장품, 약제) 분야에 적응된 담체, 구체적으로 식물성 오일 또는 용매, 예컨대 구체적으로 펜틸렌 글리콜 (또는 페니톨), 또는 미리스톨 318®로 대체시킨 이후에 획득될 수 있다.
농축된 조 추출물이 정제되지 않은 때, 정제된 추출물을 제공하기 위하여, 본 발명에 따른 방법은 단계 (iii)에서 획득된 농축된 조 추출물로부터 하나 이상의 펜타사이클릭 트리테르펜의 정제된 추출물을 획득하는 단계 (iv)를 추가로 포함한다.
본 발명에 따라 정제된 조 추출물은 다음으로 추출물의 총 중량을 기준으로 하여 본 발명에 따른 하나 이상의 펜타사이클릭 트리테르펜을 90 중량% 초과, 구체적으로 95 중량% 초과, 구체적으로 98 중량% 초과로 포함할 것이다.
일 구현예에서, 본 발명에 따라 정제된 조 추출물은 추출물의 총 중량을 기준으로 하여 셀라스트롤을 60 중량% 이상, 구체적으로 80 중량% 이상, 구체적으로 90 중량% 이상, 구체적으로 95 중량% 이상, 구체적으로 98 중량% 이상, 구체적으로 100% 포함할 것이다. 이것은 추출물의 총 중량을 기준으로 하여 셀라스트롤을 50 중량% 내지 98 중량%, 구체적으로 70 중량% 내지 90 중량%, 구체적으로 76 중량% 내지 84 중량% 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따라 정제된 조 추출물은 추출물의 총 중량을 기준으로 하여 틴게닌 A를 1 중량% 내지 20 중량%, 구체적으로 5 중량% 내지 15 중량%, 구체적으로 8 중량% 내지 12 중량% 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따라 정제된 조 추출물은 추출물의 총 중량을 기준으로 하여 틴게닌 B를 1 중량% 내지 20 중량%, 구체적으로 5 중량% 내지 15 중량%, 구체적으로 8 중량% 내지 12 중량% 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명에 따라 정제된 조 추출물은
- 추출물의 총 중량을 기준으로 하여 셀라스트롤을 50 중량% 내지 98 중량%, 구체적으로 70 중량% 내지 90 중량%, 구체적으로 76 중량% 내지 84 중량%;
- 추출물의 총 중량을 기준으로 하여 틴게닌 A를 1 중량% 내지 20 중량%, 구체적으로 5 중량% 내지 15 중량%, 구체적으로 8 중량% 내지 12 중량%; 및
- 추출물의 총 중량을 기준으로 하여 틴게닌 B를 1 중량% 내지 20 중량%, 구체적으로 5 중량% 내지 15 중량%, 구체적으로 8 중량% 내지 12 중량%
포함한다.
본 발명에 따라 농축된 조 추출물의 정제는 구체적으로 펜타사이클릭 트리테르펜(들), 구체적으로 셀라스트롤, 틴게닌 A 및/또는 틴게닌 B의 상 분리에 의해, 구체적으로 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분획화에 의해 수행될 수 있으며, 이 공정에서 셀라스트롤, 틴게닌 A 및 틴게닌 B를 포함하는 426 nm에서 피크는 각각 19.75분, 18.03분 및 16.21분에서 나타난다.
조성물
일 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 조성물은 총 조성물의 중량을 기준으로 하여 셀라스트롤을 0.002 중량% 내지 10 중량%, 구체적으로 0.01 중량% 내지 2 중량%, 구체적으로 0.1 중량% 내지 1 중량% 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 조성물은 총 조성물의 중량을 기준으로 하여 틴게닌 A를 0.002 중량% 내지 10 중량%, 구체적으로 0.01 중량% 내지 2 중량%, 구체적으로 0.1 중량% 내지 1 중량% 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 조성물은 총 조성물의 중량을 기준으로 하여 틴게닌 B를 0.002 중량% 내지 10 중량%, 구체적으로 0.01 중량% 내지 2 중량%, 구체적으로 0.1 중량% 내지 1 중량% 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 조성물은 총 조성물의 중량을 기준으로 하여 펜타사이클릭 트리테르펜(들)을 0.002 중량% 내지 10 중량%, 구체적으로 0.01 중량% 내지 2 중량%, 구체적으로 0.1 중량% 내지 1 중량% 포함하고, 펜타사이클릭 트리테르펜(들)은 구체적으로 셀라스트롤, 틴게닌 A, 틴게닌 B 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다.
일 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 조성물은 총 조성물의 중량을 기준으로 하여 펜타사이클릭 트리테르펜(들)이 농축된 조 추출물을 0.002 중량% 내지 10 중량%, 구체적으로 0.01 중량% 내지 2 중량%, 구체적으로 0.1 중량% 내지 1 중량% 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 조성물은 0.5 중량% 내지 2 중량% 셀라스트롤, 0.01 중량% 내지 1 중량% 틴게닌 A 및/또는 0.01 중량% 내지 1 중량% 틴게닌 B를 포함한다. 일 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 조성물은 0.5 중량% 내지 2 중량% 셀라스트롤, 0.01 중량% 내지 1 중량% 틴게닌 A 및/또는 0.01 중량% 내지 1 중량% 틴게닌 B를 포함한다.
본 발명에 따라 사용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 바람직하게 국소 적용에 적합한 형태로의 본 발명에 따른 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 조성물은 이와 같이 활성 성분의 성질 및 접근성을 개선하기 위하여 구체적으로 투여를 허용하는 부형제를 갖는, 일반적으로 국소 투여를 위해 알려진 형태, 즉 구체적으로 로션, 샴푸, 밤, 폼, 젤, 분산제, 에멀전, 스프레이, 세럼, 마스크 또는 크림일 수 있다.
이러한 조성물은 일반적으로 본 발명에 따른 펜타사이클릭 트리테르펜(들)에 추가하여, 일반적으로 물- 또는 용매 기반의 생리학적으로 허용가능한 매질, 예를 들면 알코올, 에테르 또는 글리콜을 포함한다. 또한, 이들은 계면활성제, 복합제, 보존제, 안정화제, 유화제, 증점제, 젤화제, 보습제, 연화제, 미량 원소, 정유, 향미제, 염료, 습윤제 또는 지열 물 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 치료 지속기간의 제한 없이 매일, 하루 1회 또는 다회 사용될 수 있다.
도 1은 추출물 CCV의 HPLC 크로마토그램을 나타낸다.
실시예
실시예 1: 펜타사이클릭 트리테르펜이 농축된
트리프테리지움 윌포르디
의 식물 세포 배양 추출물을 획득하는 것
배양은 배양을 사토리우스 스테딤 바이오테크 (독일) 웨이브 반응기 (부피 5 L)에서 수행한다. 반응기에 얼렌메이어 플라스크 (상기에 언급된 배지 조성, 매개변수)로부터 나온 트리프테리지움 윌포르디의 현탁액을 접종한다. 연속적 교반 하에, 대략 17일째 최대 바이오매스에 도달한 이후에, 발현인자 칵테일 (메틸 자스모네이트 및 키틴)로의 발현 과정을 수행한다. 배양을 발현 15일 후 종결한다. 대부분의 바이오매스가 세포 현탁액을 나일론 필터 (20 내지 50 μm)를 통해 여과시켜 회수한다. 5 L의 현탁액으로부터, 약 1,925 g의 바이오매스를 회수한다. 이러한 바이오매스를 에틸 아세테이트 (또는 이소프로필 아세테이트) 대 바이오매스 중량의 비율 2 : 1 (부피 : 질량)로 추출한다 (본원에서 1,925 g의 바이오매스에 대한 3,850 mL의 용매). 다음으로, 바이오매스/용매 혼합물로 초음파 파쇄에 의해 또는 마쇄에 의한 물리적 추출에 착수한다. 다음으로, 유기상을 교반 하에 냉침 이후에 회수한다. 용매의 첨가 (이어지는 교반 하의 냉침 및 유기상의 회수)를 2회 반복한다. 용매를 진공 하에 농축하고, 다음으로 예를 들면 펜틸렌 글리콜에 용해시키고, 이 단계를 진공 하에 잔류 유기 용매를 제거하도록 처리함으로써 마칠 수 있다. "추출물 CCC"로 명명되는 하기 펜타사이클릭 트리테르펜인 셀라스트롤 (주요 피크), 틴게닌 A 및 틴게닌 B을 이와 같이 획득한다 (도 1 참조).
HPLC 조건: 얼라이언스 액체 크로마토그래피 장치 (워터스 2695 버전 2.03); 선파이어 C18 컬럼 100Å, 5 μm (4.6 mm × 150 mm). 용매 구배: 물/아세토니트릴, 유속 3 mL/분, λ460 nm에서 트리테르펜의 검출. 약리학적 활성에 사용된 이러한 추출물 (실시예 2 및 실시예 3)을 셀라스트롤의 농도로 적정한다. 셀라스트롤, 틴게닌 A 밑 틴게닌 B를 HPLC에 의한 분리 과정 이후에 수집하여 정제할 수 있다. 정제된 화합물을 DMSO에 재현탁한 다음, 각 테스트를 위해 적절한 완충액으로 희석시킨다.
실시예 2; 2가지 추출물 및 틴게닌 A, 틴게닌 B 및 셀라스트롤의 정제된 분자의 항-염증 및 항-MMP-9 활성
본 실시예에서는 식물 세포 배양물로부터 나온 2가지 상이한 추출물을 테스트한다. 추출물 2를 실시예 1에 따라 획득하고, 추출물 1을 동일한 배양물로부터의 상이한 발현 과정으로 메틸 자스모네이트 및 키틴 대신에 메틸 자스모네이트 및 아세틸살리산을 사용하여 획득한다. 추출물 1 및 추출물 2는 각 트리테르펜 성분 (틴게닌 A: TA, 틴게닌 B: TB, 셀라스트롤: CEL)의 %로서 추출물 중 TA, TB 및 CEL의 총량을 기준으로 하여 하기 표 1에 표현된다.
μg/mL (TA, TB 및 CEL의 건조 중량)로의 추출물 스톡 용액을 HPLC에 의해 정량화한다 (표준과 비교함). 테스트 산물을 DMSO에 용해시킨다 (스톡 용액). TA 및 TB에 대해 3가지 농도, 45, 135 및 405 ng/mL를 테스트한다. 셀라스트롤에 대해서도 3가지 농도, 15, 45 및 135 ng/mL를 테스트한다. 둘 다의 추출물의 경우에, 3가지 농도가 역시 추출물 1에 대해 (45, 135 및 405 ng/mL) 및 추출물 2에 대해 (20, 60 및 180 ng/mL) 테스트된다.
양성 대조군은 10 μM (DMSO에 희석됨)로 테스트된 JAK 저해제 (CAS 457081-03-7 캘바이오켐사)로 구성된다.
사용된 세포주는 인간 각질형성세포이고, 37℃에서 5% CO2의 대기 하에 배양된다.
인간 각질형성세포를 24-웰 플레이트 (웰 당 75,000개 세포)에 접종하고, 배양 배지 (0.25 ng/mL 표피 성장인자, 25 μg/mL 뇌하수체 추출물 및 25 μg/mL 젠타마이신이 보충된 각질형성세포-SFM)에서 48시간 동안 배양한다. 다음으로 배양 배지를 테스트될 시료를 포함하거나 포함하지 않는 (대조군) 신선한 배지로 교환하고, 세포를 다시 24시간 동안 배양한다 (테스트 배지: 25 μg/mL 젠타마이신이 보충된 각질형성세포-SFM). 절차를 각질형성세포 자극 사이토카인의 혼합물, 각각 3 ng/mL의 IL-17, 온코스타틴 M 및 TNFα의 존재 시, 다시 반복한다. 배양 시간이 RT-qPCR 실험의 경우 24시간 그리고 ELISA 실험의 경우 48시간이다. 다음으로 세포를 포스페이트 완충 식염수 (PBS) 용액으로 세척하고, -80℃에서 바로 냉동시킨다. 실험을 3벌씩 수행한다.
RT-qPCR 분석
유도 이후 각질형성세포에 의한 마커 DEFB4A, S100A7, CXCL10, CXCL11, CXCL16, CCL5, CCL20, IL-8 (CXCL8), IL-23A 및 MMP-9의 발현을 역전사효소 (로슈사) 및 정량적 PCR 키트를 사용하는 문헌에 설명된 바와 같이 RT-qPCR에 의해 결정한다. 2가지 양성 PCR 대조군 (전신 발현된 RPS28 및 GAPDH)을 동시에 사용하여 획득된 결과를 정규화한다.
마커 단백질 IL-8 및 MMP-9의 ELISA 분석
각 화합물의 단일 농도를 본 실험에서 테스트한다: TA (500 ng/mL), TB (500 ng/mL), 추출물 1 (200 ng/mL) 및 추출물 2 (150 ng/mL), 양성 대조군 (JAK 저해제, 10 μM). 인간 각질형성세포를 24-웰 플레이트 (웰 당 75,000개 세포)에 접종하고, 상기에 설명돤 바와 같이 동일한 배양 배지에서 24시간 동안만 배양한다. 다음으로 프로토콜은 이전의 것과 동일하고, 모든 실험 조건을 3벌씩 수행한다. 배양 시간의 종료 시, 마커 정량화 (IL-8 및 MMP-9)를 위해 상청액을 회수한다. 미가공 데이타를 마이크로소프트 엑셀 소프트웨어로 분석한다. 실험군 간의 비교를 쌍을 이루지 않은 스튜던트 t-테스트에 의해 수행한다.
결과 (RT-qPCR)
각각 3 ng/mL의 사이토카인 IL-17, 온코스타틴 M 및 TNFα의 혼합물로 24시간 동안 각질형성세포의 자극이 선천성 면역의 마커 및 기타 염증성 마커를 인코딩하는 유전자의 강한 상향조절을 특징으로 하는 전형적인 염증성 프로파일을 유도한다 (표 2).
10 μM로 테스트된 기준 화합물 (JAK 저해제)이 각질형성세포 자극의 모든 효과를 상쇄시키고, 사실상 상향조절된 모든 유전가가 이러한 저해제의 존재 시 더 이상 효과가 없다. 이러한 결과는 본 테스트를 입증하고 있다.
틴게닌 A, 틴게닌 B, 셀라스트롤 및 2가지 추출물의 염증성 마커에 미치는 효과는 하기 표 3 (자극된 인간 각질형성세포에서 유전자 발현에 미치는 틴게닌 A, 틴게닌 B 및 셀라스트롤의 효과) 및 표 4 (자극된 인간 각질형성세포에서 유전자 발현에 미치는 추출물 1 및 추출물 2의 효과)에 요약되어 있다.
이들 실험 조건 하에, 45, 135 및 405 ng/mL에서 테스트된 틴게닌 A 및 틴게닌 B는 평가된 마커 모두에서 농도 의존적 방식으로 이들 유전자의 하향조절을 나타낸다. 구체적으로, 틴게닌 A 및 틴게닌 B의 효과는 테스트된 가장 높은 농도에서 강하다. 유사하게, 테스트된 2가지 추출물의 효과는 본 테스트에서 평가된 마커의 발현을 농도 의존적 방식으로 감소시킨다. 따라서, 본 발명자들은 2가지 추출물에 존재하는 트리테르펜(들)이 주로 2가지의 가장 높은 농도에서 항-Th17 효과를 갖음을 보여주고 있다.
결과 (IL-8 및 MMP-9의 ELISA)
IL-8 및 MMP-9 방출에 미치는 틴게닌 A, 틴게닌 B, 셀라스트롤 및 추출물 둘 다의 효과는 하기 표 5에 요약되어 있다 (대조군 대비 *p < 0.05; **p < 0.01; ***p<0.001).
자극되지 않은 조건 하에, 낮은 수준의 IL-8 및 MMP-9가 각질형성세포에 의해 분비된다. 사이토카인의 혼합물에 의한 각질형성세포의 자극은 IL-8 및 MMP-9의 높은 방출을 유도한다. 기준 화합물로서 선택된 JAK 저해제 (10 μM)는 이들 2가지 마커의 방출을 강하게 및 통계적으로 유의하게 억제한다. 이러한 예상된 결과는 본 테스트를 입증하고 있다.
이들 실험적 조건 하에, 틴게닌 A (500 ng/mL), 틴게닌 B (500 ng/mL), 셀라스트롤 (100 ng/mL), 추출물 1 (200 ng/mL) 및 추출물 2 (150 ng/mL) 모두가 각질형성세포 자극으로 인해 IL-8 및 MMP-9 방출에 미치는 억제성 효과를 명백하게 나타낸다. 2가지 추출물 및 셀라스트롤은 틴게닌 A 및 틴게닌 B와 비교하여 더 강력한 항-염증 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명자들은 사이토카인의 혼합물에 의해 자극된 인간 각질형성세포의 모델에서, 추출물 1, 추출물 2 및 이들 추출물에 존재하여 단독으로 테스트된 펜타사이클릭 트리테르펜이 유전자 발현 수준에서 항-Th17 효과를 갖고, 이러한 효과가 단백질 수준에서 검증됨을 입증하고 있다. 조절가능한 양의 3가지 펜타사이클릭 트리테르펜을 포함하는 추출물이 훨씬 더 강한 억제성 활성 (Th17)을 갖음을 주목하는 것이 중요하다. 또한, 테스트된 이들 화합물 단독 및 추출물 모두가 백반증의 치료에 주요 표적 중 하나인 MMP-9을 억제할 수 있다.
실시예 3: 2가지 추출물, 및 틴게닌 A, 틴게닌 B 및 셀라스트롤의 정제된 분자의 항산화 활성
산화적 스트레스는 백반증의 가능한 발생 원인 중 하나이다. 본 실험의 목적은 각 펜타사이클릭 트리테르펜 및 2가지 추출물의 항산화 활성을 잘 알려진 양성 대조군, 비타민 C와 비교하여 측정하는 것이다. 사용된 튜브내 방법은 다발로스 등 (Davalos et al., J. Agric. Food Chem. 52(1): 48-54, 2004)에 의해 기술된 방법으로부터 적응된 ORAC (산소 라디칼 항산화 성능) 평가 방법이다. ORAC 인덱스는 실시예 1에 테스트된 각 화합물의 항산화 성능을 평가하는 것을 가능하게 한다. 이 테스트가 이들의 퍼옥실 자유 라디칼을 향한 항산화 성능에 따라 테스트된 다양한 화합물을 평가하고 분류하는 것을 가능하게 한다. AAPH (2,2'-아조비스-2-메틸-프로판이미다미드, 이염산염)가 퍼옥실 자유 라디칼의 출처이다. 본 테스트는 자유 라디칼에 의한 플루오레세인 분해의 역학을 모방하는데 사용된다. 이것이 시간 및 테스트된 추출물에 존재하는 항산화 활성 제제의 농도의 함수로서 형광의 감소를 유도한다. 3,4-디히드로-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조피란-2-카르복실산 또는 트로록스가 표준으로서 사용되고, 이것은 비타민 E (공지된 항산화제)의 친수성 유사체이다. 트로록스 (기준 범위) 또는 추출물 또는 펜타사이클릭 트리테르펜의 첨가는 플루오레세인을 분해로부터 보호한다. 이것은 트로록스 범위와 관련하여 측정된 항산화 활성을 평가하도록 만든다.
모든 용액을 75 mM 포스페이트 완충액, pH 7.6으로 만든다. 플루오레세인은 1.17 μM이다 (117 mM 스톡 용액). 125 mM의 AAPH가 사용 직전에 준비되고, 트로록스는 1 mM이다. 검정색 96-웰 플레이트에, 20 μL의 항산화제 (트로록스 범위 또는 테스트된 화합물) 및 160 μL의 1.17 μM의 플루오레세인을 첨가한다. 플레이트를 필름으로 덮은 다음 37℃에서 15분 동안 배양한다. AAPH 용액을 수동으로, 가능한 신속하게 웰 당 20 μL의 속도로 첨가한다. 다음으로 플레이트를 37℃에서 배양하고, 형광분광측정기 (스펙트라맥스사)로 측정한다. 판독을 90분 동안 매분마다 기록한다.
여기 파장이 485 nm이고, 방출 파장은 520 nm이다. 각 테스트를 3벌씩 수행한다.
각 실험에 대한 곡선 아래 영역 (AUC)을 계산한다. 순 AUC를 하기와 같이 결정한다.
순 AUC = 범위 점수 또는 시료 AUC - 공시료 AUC.
산정 곡선을 트로록스 농도 (μM) 대비 순 AUC를 사용하여 확립한다. 곡선의 방정식을 결정된 각 시료에 대한 트로록스 당량 (μM)을 결정하는데 사용한다.
μM로의 트로록스 당량 = a × (순 AUC)2 + b × (순 AUC),
여기서 a 및 b는 곡선의 방정식에 의해 결정된다.
결정되도록 측정된 값이 결정에 사용된 표준 범위에 속하도록 시료를 희석시킨다. 아스코르브산 (비타민 C)을 기준으로서 사용한다.
ORAC 인덱스는 트로록스의 몰% / 100 g의 물질에 해당한다.
하기 결과는 100 g의 추출물에 대한 트리테르펜, 틴게닌 A, 틴게닌 B 및 셀라스트롤로 계산된다. 즉 계산:
ORAC 인덱스 = μM로의 트로록스 당량 × 20 (테스트 분량) × (100,000 / [테스트 추출물 μL/mL] × 20 (테스트 분량)).
결과
본 실험의 결과는 항산화 활성 및 ORAC 인덱스 / 100 g 트리테르펜의 비교의 측면에서 하기 표 6에 제시된다.
따라서, ORAC 인덱스가 높을수록 항산화 활성이 커진다. 내림 차순 (ORAC 인덱스 / 100 g 트리테르펜)으로, 추출물 1 > 추출물 2 > 셀라스트롤 ≥ 틴게닌 B > 비타민 C > 틴게닌 A.
본 발명자들은 이들 실험적 조건 하에, 추출물 1 및 추출물 2가 기준 (비타민 C)보다 더 높은 항산화 능력을 갖으며, 추출물들이 단독 트리테르펜보다 더 강한 항산화 활성을 갖는 점을 입증하고 있다.
결론적으로, 본 발명자들은 놀랍게도, 트리테르펜 (틴게닌 A, 틴게닌 B, 셀라스트롤)을 포함하는 추출물이 강한 항-Th17 활성을 갖을 뿐만 아니라, 상당한 항산화 성질을 갖는 점을 밝히고 있다. 이러한 2가지 효과는 조합하여 정상 멘라닌세포 및 각질형성세포를 보존하고, 백반증의 진행을 예방하고, 안정화시키며, 잠재적으로 색소 침착을 회복하는데 매우 유익하다.
Claims (11)
- 백반증의 치료 및/또는 예방에 사용되는, 틴게닌 A, 틴게닌 B 및 셀라스트롤 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 틴게닌 A, 틴게닌 B 및 셀라스트롤 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 셀라스트라세애 (Celastraceae) 과의 식물 추출물 내에 존재하는, 조성물. - 제 2항에 있어서,
상기 셀라스트라세애 과의 식물은 트리프테리지움 윌포르디 (Tripterygium wilfordii), 트리프테리지움 히포글라우쿰 (Tripterygium hypoglaucum) 및 셀라스트루스 오르비쿨라투스 (Celastrus orbiculatus)로부터 선택되는, 조성물. - 제 2항 또는 제 3항에 있어서,
상기 추출물은 하기 공정
(i) 상기 셀라스트라세애 과의 식물의 증식 배지에서 세포 증식 단계;
(ii) 단계 (i)에서 획득된 세포 배양물에 발현 칵테일을 첨가하는 발현 단계로서, 상기 발현 칵테일은 적어도 하나의 모노카르복실 화합물 유형의 발현인자 (elicitor) 및 적어도 하나의 생물 발현인자를 포함하는, 단계; 및
(iii) 단계 (ii)에서 획득된 세포 배양물로부터 틴게닌 A, 틴게닌 B 및 셀라스트롤이 농축된 조 추출물을 제조하는 단계
에 의해 획득되는 농축된 조 추출물인, 조성물. - 제 4항에 있어서,
상기 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.01 중량% 내지 2 중량%의 농축된 조 추출물을 포함하는, 조성물. - 제 4항 또는 제 5항에 있어서,
상기 농축된 조 추출물은 상기 농축된 조 추출물의 총 중량을 기준으로 하여 90 중량% 내지 100 중량%의 틴게닌 A, 틴게닌 B 및 셀라스트롤을 포함하는, 조성물. - 제 4항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 농축된 조 추출물은
상기 추출물의 총 중량을 기준으로 하여, 1 중량% 내지 20 중량%, 구체적으로 5 중량% 내지 15 중량%, 구체적으로 8 중량% 내지 12 중량%의 틴게닌 A,
상기 추출물의 총 중량을 기준으로 하여, 1 중량% 내지 20 중량%, 구체적으로 5 중량% 내지 15 중량%, 구체적으로 8 중량% 내지 12 중량%의 틴게닌 B, 및
상기 추출물의 총 중량을 기준으로 하여, 적어도 60 중량%, 구체적으로 적어도 80 중량%의 셀라스트롤
을 포함하는, 조성물. - 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조성물은 국소 적용에 적합한 형태인, 조성물. - 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서,
백반증은 Th17 유형의 사이토카인 및 케모카인에 의해 매개되는, 조성물. - 제 9항에 있어서,
Th17 사이토카인은 멜라닌세포에 의한 멜라닌 생산의 억제를 유도하는, 조성물. - 제 9항 또는 제 10항에 있어서,
MMP-9 단백질이 각질형성세포에 의해 과발현되는, 조성물.
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