KR20220006459A - 하이드로퀴논 안정화 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 하이드로퀴논 (Hydroquinone) 또는 그 유도체를 유효 성분으로 포함하고, 폴록사머(poloxamer)를 이용하여 하이드로퀴논 또는 그 유도체가 안정화된 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다. 본 개시의 조성물은 하이드로퀴논 또는 이의 유도체의 가용화 농도를 높이고, 수상에서 고농도에서도 석출 없이 높은 용해 안정성을 가질 수 있으며, 열, 산소, 또는 빛 등과 같은 외부 자극에 대한 산화 반응을 방지함으로써 보존 안정성을 증가시킬 수 있고, 변색을 예방할 수 있어, 하이드로퀴논의 산화 산물에 의한 독성이 감소되고 염증반응을 줄일 수 있다. 또한, 본 개시의 조성물은 마이셀을 통해 하이드로퀴논 또는 그 유도체의 피부투과율이 향상되어 미백효능을 높일 수 있으므로, 하이드로퀴논 또는 그 유도체를 유효성분으로 함유하는 미백 개선에 유용하다.
Description
본 발명은 하이드로퀴논 또는 그 유도체를 유효 성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 피부 부작용을 최소화하며, 또한 피부투과율을 증가시킬 수 있어 미백 개선 효과를 극대화할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
피부는 인체를 보호하는 기능을 가진 중요한 조직으로 크게 표피, 진피, 피하조직으로 나뉜다. 표피의 기저층에 존재하는 멜라노사이트로부터 만들어지는 멜라닌은 빛 에너지를 흡수하여 UV에 의한 손상으로부터 진피 이하의 기관을 보호하는 역할을 한다. 그러나 환경오염에 의한 자외선 노출 증가와 노화에 의해, 멜라닌이 과도하게 합성되거나 각화작용이 원활이 이루어지지 않아 멜라닌이 축적되는 경우 색소가 침착되어 기미, 주근깨를 형성하며 피부색이 어두워지게 된다.
이러한 색소 침착 현상을 방지하기 위해서 종래의 화장품 분야에서는 코지산(Kojic acid), 비타민 C (L-ascorbic acid), 글루타치온 (Glutathione) 등이 일반적으로 사용되어 왔다. 그러나 이들은 미백효과가 그리 크지 않다. 반면, 하이드로퀴논은 상기 성분들과 달리 미백효과가 탁월하나, 공기나 빛에 의한 산화로 변색되기 쉬운 문제를 가진다. 산화된 하이드로퀴논은 벤조퀴논(p-benzoquinone)을 거쳐 퀸하이드론(Quinhydrone)을 생성하며 이들은 세포 독성을 유발하고 발암 및 알러지 유발 특성을 가진다고 알려져 있다.
이러한 문제로 인하여 하이드로퀴논은 각 나라별로 제한적인 농도만 허가되고 있으며, 종래에는 하이드로퀴논의 산화 등을 방지하기 위해 밀폐 차광 용기를 이용하고 있다. 그러나, 제품을 개봉한 후에는 산소나 빛에 대한 노출이 불가피한 실정이다. 이러한 이유로 pH를 4 근처로 조절하거나, 다양한 항산화제(예를 들어, 아스코르브산)를 적용하여 하이드로퀴논의 산화를 줄이는 방법이 보고되어 있다. 그러나 아스코르브산이 항산화제로 첨가된 하이드로퀴논 연고 사용시 피부 알레르기가 보고 되고 있으며, 비타민 E (Vitamin E)나 아스코르브산를 적용하는 경우 항산화제 자체의 변색이 유발되는 경우가 있다.
한편, 다이메틸아이소소바이드(Dimethyl isosorbide (DMI))를 피부 투과 촉진제로 적용하여 하이드로퀴논의 피부투과율은 높일 수 있는 기술이 알려져 있으나, 이러한 기술에서는 고온에서의 하이드로퀴논의 변색은 막을 수 없는 문제가 있다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 피부 투과율이 개선될 뿐만 아니라 하이드로퀴논의 산화 안정성이 확보된 하이드로퀴논 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 상기 피부 투과율, 산화 안정성뿐만 아니라 제형 안정성도 확보된, 하이드로퀴논을 유효 성분으로 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 위와 같은 장점을 가져 결과적으로는 피부 부작용이 최소화되고, 피부 미백 효과가 극대화된 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 개시는 하이드로퀴논 (Hydroquinone) 또는 그 유도체를 유효 성분으로 포함하고, 폴록사머(poloxamer)를 이용하여 하이드로퀴논 또는 그 유도체가 안정화된 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 개시의 일 양태는 또한, 하이드로퀴논 (Hydroquinone) 또는 그 유도체를 유효 성분으로 포함하고, 폴록사머(poloxamer)를 이용하여 하이드로퀴논 또는 그 유도체가 안정화되며, 2가지 이상의 폴록사머를 혼합해 사용함으로써 유효 성분의 산화 안정성 및 제형 안정성이 더욱 개선된 조성물을 제공한다.
본 발명자들은 폴록사머로 마이셀을 형성하고 하이드로퀴논 또는 이의 유도체를 이러한 마이셀 내부 또는 주변에 위치시킴으로써 하이드로퀴논 또는 이의 유도체의 함량을 높이고 이를 안정화할 수 있을 뿐만 아니라, 피부 투과도 또한 개선할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다. 또한, 본 발명자들은 친수성 블록의 길이가 다른 2종 이상의 폴록사머를 함께 이용하여 3성분 혼합체(하이드로퀴논 또는 이의 유도체 및 2종의 폴록사머)를 형성함으로써 하이드로퀴논 또는 이의 유도체의 안정성을 더욱 개선할 수 있을 뿐만 아니라 외부가 수상인 환경에서도 겔화 등을 방지하고 제형 안정성을 개선할 수 있음을 확인하여 본 발명의 일 측면을 완성하였다. 본 개시의 3성분 혼합체는 입체적 방해(steric hindrance)에 의해 겔화가 방지되고 친수성 블럭이 서로 엉켜 형성된 공간에 하이드로퀴논 포집 효율을 높일 수 있는 것으로 추측되나, 본 개시는 이러한 이론적 추측에 한정되는 것은 아니다.
따라서, 본 개시의 일 양태는 블록공중합체 폴록사머(Poloxamer) 1종 이상을 이용하여 자기 조립(self-assembly)으로 마이셀을 형성하고 마이셀에 하이드로퀴논을 포집함으로써 산화 또는 빛에 의한 변색을 방지하여 피부 부작용을 최소화하며, 또한 피부투과율을 증가시킬 수 있는 조성물을 제공한다. 본 개시의 다른 양태는 하이드로퀴논 또는 이의 유도체를 유효 성분으로 포함하고, 1종 이상 (바람직하게는, 2종 이상) 폴록사머 마이셀(micelle)을 포함하고 있으며, 마이셀이 포함된 외부상은 수상(water phase)인 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.
본 개시에 있어, 상기 유효 성분으로서 하이드로퀴논 또는 그 유도체는 하이드로퀴논, 하이드로퀴논 모노벤질 에테라, 하이드로퀴논 모노메틸 에테르 및 하이드로퀴논 모노에틸 에테르로 이루어지는 군 중 1종 이상을 선택할 수 있으며, 바람직하게는 하이드로퀴논을 사용할 수 있다.
하이드로퀴논 또는 그 유도체는 조성물 총 중량에 대해 0.1~10 중량%, 바람직하게는 0.5~8 중량%, 더욱 바람직하게는 1~5 중량%의 양으로 함유되는 것이 바람직하다. 10 중량% 이상의 양으로 함유될 경우 마이셀로 포집되지 못하고 남은 하이드로퀴논이 산화되거나 외부에 존재하여 변색을 유발하는 문제가 발생할 수 있다.
본 개시에 있어, PEO-PPO-PEO로 구성된 삼중공중합체인 폴록사머로는 예를 들어, 폴록사머 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403, 407 등이 사용될 수 있다 (폴록사머 명칭에 포함된 3자리 숫자 중 첫 두 자리는 PPO의 분자량 (g/mol)을 100으로 나눈 대략 값을 의미하며, 마지막 한 자리는 폴록사머 중 PEO 함량 백분율을 10으로 나눈 값을 의미한다).
본 개시에 있어, 용어 "약" 또는 "대략"은 해당 수치의 ±20%를 의미하며, 바람직하게는 해당 수치의 ±10%를 의미한다.
본 개시에 있어, 폴록사머의 사용량은 조성물 총 중량에 대해 0.1~40 중량%로 함유되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물 총 중량 대비 0.1~20중량%, 더욱 바람직하게는 0.5~10중량%, 더욱 더 바람직하게는 2.5~5중량%를 이용할 수 있다. 다만, 폴록사머의 최소 함량은 마이셀을 형성할 수 있을 정도는 되어야 한다. 폴록사머의 함량이 너무 적을 때에는 하이드로퀴논을 포집할 만큼 마이셀이 충분히 마련되지 않고, 함량이 너무 높아지는 경우 겔화되는 문제가 발생할 우려가 있다.
본 개시의 폴록사머의 경우 고압 유화와 같은 별도의 공정이 필요한 리포좀(liposome)이나 나노에멀젼(nanoemulsion)과는 달리 특별한 공정이 필요 없이, 즉, 자기 조립(self-assembly)을 통해 제조 가능하여 생산적인 면에서 좀 더 효율성 있는 가용화 및 마이셀 형성방법이라 할 수 있다.
바람직하게, 본 개시의 일 양태에 따른 조성물은 폴록사머로 2가지 이상의 폴록사머를 포함하는 것이 바람직한데, 2가지 중 1가지 폴록사머(제1폴록사머)는 PPO 분자량이 약 1200-1800 g/mol이고, PEO 함량 백분율이 약 30-80%인 폴록사머, 바람직하게는 40-80%인 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 188, 185, 124, 184 등)이고, 다른 1가지 폴록사머(제2폴록사머)는 PPO 분자량이 약 3000-4500 g/mol이고, PEO 함량 백분율이 약 30-80%인 폴록사머, 바람직하게는 40-80%인 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 338, 407, 334, 335 등)이다. 물성이 다른 2가지 폴록사머를 혼합해 사용할 경우 하이드로퀴논의 산화 방지와 동시에 제형의 겔화 방지 측면에서 더욱 더 바람직하다.
보다 바람직하게, 본 개시의 일 양태에 따른 조성물은 폴록옥시프로필렌의 분자량이 약 1800 g/mol이고, 폴리옥시에틸렌의 함량이 약 80 중량%인 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 188)을 포함하고, 폴록옥시프로필렌의 분자량이 약 3300 g/mol이고, 폴리옥시에틸렌의 함량이 약 80 중량%인 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 338)와 폴록옥시프로필렌의 분자량이 약 4000 g/mol이고, 폴리옥시에틸렌의 함량이 약 70 중량%인 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 407) 중 어느 하나 이상을 포함한다. 즉, 본 개시의 일 양태에 따른 바람직한 조성물은 폴록사머 188과 338의 조합, 폴록사머 188과 407의 조합, 또는 폴록사머 188, 338 및 407의 조합을 포함한다.
상기 제1폴록사머 및 제2폴록사머가 사용될 경우 이들의 혼합 중량비는 1:0.1~10일 수 있으며, 1:0.2~5가 바람직하고, 1:0.8~1.2 중량비로 사용되는 것이 더욱 바람직하다.
본 개시의 다른 양태에 있어, 폴록사머의 조합이 사용될 경우, 예를 들어, 제1폴록사머와 제2폴록사머가 1 : 0.01~1의 무게 비율로 혼합되어 사용될 수 있다. 즉, 제1폴록사머가 동등 함량이거나 상대적으로 더 작은 함량으로 사용되는 것이 본 발명의 여러 목적상 더 바람직하다.
본 개시에 따른 조성물은, 하이드로퀴논 또는 이의 유도체의 안정성을 더욱 개선하기 위하여 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 항산화제는 마이셀에 포집된 하이드로퀴논의 보존안전성 개선 효과를 더욱 높이기 위해 사용되는 것으로, 소듐바이설파이트, 소듐설파이트, 비타민 C 및 그 유도체, 비타민 E 및 그 유도체, 디부틸히드록시톨루엔(BHT), 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 글루타치온(Glutathione) 중 1종 이상을 사용할 수 있다. 만약 사용된다면, 상기 항산화제는 조성물 총 중량에 대해 0.05~15 중량%로 함유되는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 0.1~10 중량%의 양으로 함유되는 것이 바람직하다. 과량의 항산화제는 항산화제 자체의 변색이 유발되거나 블록공중합체에 의한 마이셀의 상 분리 현상을 초래할 수 있다. 다만, 본 발명의 조성물에 포함되는 상기 항산화제는 하이드로퀴논 또는 이의 유도체의 안정성을 더욱 더 개선하기 위한 것이므로, 항산화제의 첨가는 선택적인(optional) 사항이다.
본 개시에 따른 조성물은 상기 성분들 이외에 하이드로퀴논 또는 그 유도체을 용해하는 물질로서, 물과 친수성 용매를 포함하며, 이러한 성분들은 상기 하이드로퀴논 또는 그 유도체, 폴록사머 및 항산화제를 제외한 중량을 차지하게 된다.
상기 친수성 용매로는 다가 알코올 또는 휘발성 유기용매 등이 사용될 수 있다. 구체적으로는 폴리에틸렌글리콜, 프리필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 글리세린, 1,3-부탄디올, 아이소프로필알코올, 에탄올 등이 포함되지만 이제 제한되지는 않는다. 바람직하게는 아이소프로필알코올 및/또는 에탄올이 사용될 수 있으며, 상기의 친수성 용매는 조성물의 총 중량에 대해 5~50 중량%의 양으로 사용할 수 있다. 친수성 용매의 사용이 본 발명에 있어서 제한적인 것은 아니나, 사용할 경우 하이드로퀴논 또는 그 유도체의 보존안정성을 높일 수 있으며 보다 용이하게 마이셀을 형성시킬 수 있다.
본 개시에 따른 조성물은 외부가 수상인 액상 조성물일 수 있으나, 액상 조성물을 동결건조 또는 분무건조에 의해 고형화 또는 분말화된 것도 포함된다. 이러한 고형화 또는 분말화 조성물은 사용 전에 수상에 분산시켜 사용하게 되며 결과적으로 이러한 고형 조성물에서도 본 개시 조성물의 제형 안정성이 중요하다.
본 개시의 조성물은 유효 성분으로 하이드로퀴논 또는 이의 유도체를 포함하므로, 미백 개선용 조성물이 될 수 있다. 또 본 개시의 다른 양태에서 본 개시의 조성물은 피부 적용 조성물이다. 본 개시의 조성물은 약학 조성물 또는 화장료 조성물일 수 있다.
본 개시의 조성물은 화장품 또는 의약품 등 해당분야에서 이용되는 통상의 제조법에 따라 화장료 또는 약학 조성물 등으로 제조될 수 있다. 이에 따른 본 발명의 조성물은 스킨, 세럼, 젤, 로션, 크림, 파우더, 패치 등의 형태로 제형화되어 다양하게 적용될 수 있으며, 피부에 적용하게 되면 미백효과의 효능을 제공할 수 있다.
본 발명에 기재된 모든 성분은, 바람직하게는, 한국, 중국, 미국, 유럽, 일본 등의 관련 법규, 규범 (예를 들어, 화장품 안전 기준 등에 관한 규정(한국), 화장품 안전 기술 규범(중국), 위생 규범(중국)) 등에서 규정한 최대사용치를 초과하지 않는다. 즉, 바람직하게, 본 발명에 따른 화장료, 약학 또는 퍼스널 케어용 조성물은 각국의 관련 법규, 규범에서 허용되는 함량 한도로 본 발명에 따른 성분들을 포함한다.
본 개시는 하이드로퀴논 또는 이의 유도체의 가용화 농도를 높이고, 수상에서 고농도에서도 석출 없이 높은 용해 안정성을 가질 수 있으며, 열, 산소, 또는 빛 등과 같은 외부 자극에 대한 산화 반응을 방지함으로써 보존 안정성을 증가시킬 수 있고, 변색을 예방할 수 있어, 하이드로퀴논의 산화 산물에 의한 독성이 감소되고 염증반응을 줄일 수 있는 하이드로퀴논 또는 이의 유도체 함유 조성물을 제공한다. 또한, 본 개시의 조성물은 마이셀을 통해 하이드로퀴논 또는 그 유도체의 피부투과율이 향상되어 미백효능을 높일 수 있으므로, 하이드로퀴논 또는 그 유도체를 유효성분으로 함유하는 미백 개선에 유용하다.
도 1은 중심부의 소수성 폴리옥시프로필렌과 양쪽의 친수성 폴리옥시에틸렌으로 이루어진 트리블럭 공중합체인 폴록사머를 이용해 하이드로퀴논을 포집한 마이셀의 개략도이다.
도 2는 안정화한 하이드로퀴논의 세포독성 감소를 평가한 실험 결과이다.
도 3은 안정화한 하이드로퀴논의 변색 감소를 사진으로 평가한 실험 결과이다.
도 4는 안정화한 하이드로퀴논의 변색 감소를 평가한 색차도 실험 결과이다.
도 5는 돼지피부에 실시예 1과 비교예 2를 도포한 결과이다.
도 6은 안정화한 하이드로퀴논의 피부전달 효율 증가 효과를 평가한 실험 결과이다.
도 7은 3D스킨에 실시예 1, 비교예 1, 및 비교예 2를 도포한 후 3일 후 단면을 절단하여 멜라닌의 변화를 확인한 결과이다.
도 8은 폴록사머의 종류가 하이드로퀴논의 안정성 및 겔화에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 9는 폴록사머의 함량이 하이드로퀴논의 가혹 안정성에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 2는 안정화한 하이드로퀴논의 세포독성 감소를 평가한 실험 결과이다.
도 3은 안정화한 하이드로퀴논의 변색 감소를 사진으로 평가한 실험 결과이다.
도 4는 안정화한 하이드로퀴논의 변색 감소를 평가한 색차도 실험 결과이다.
도 5는 돼지피부에 실시예 1과 비교예 2를 도포한 결과이다.
도 6은 안정화한 하이드로퀴논의 피부전달 효율 증가 효과를 평가한 실험 결과이다.
도 7은 3D스킨에 실시예 1, 비교예 1, 및 비교예 2를 도포한 후 3일 후 단면을 절단하여 멜라닌의 변화를 확인한 결과이다.
도 8은 폴록사머의 종류가 하이드로퀴논의 안정성 및 겔화에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 9는 폴록사머의 함량이 하이드로퀴논의 가혹 안정성에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1 및 비교예 1 내지 2의 제조 또는 준비
먼저 하기 표 1에 나타낸 조성대로 본 발명에 따른 실시예 1, 비교예 1, 및 비교예 2를 제조하였다.
| 구성 | 물질 (단위: 중량%) | 실시예 1 | 비교예 1 또는 2 |
| 블록공중합체1(제1폴록사머) | 폴록사머(Poloxamer) 188 | 10 | 0 |
| 블록공중합체2(제2폴록사머) | 폴록사머(Poloxamer) 338 | 10 | 0 |
| 항산화제 | 소듐메타바이설파이트 (Sodium metabisulfite) | 0.5 | 0 |
| 친수성용매 | 디프로필렌글리콜 | 6.6 | 6.6 |
| 유효성분 | 하이드로퀴논 | 4 | 4 |
| 증류수 | up to 100 | up to 100 |
실시예 1은 블록공중합체에 포집된 하이드로퀴논 조성물이다. 비교예 1은 블록공중합체에 포집되지 않은 하이드로퀴논 조성물이다. 비교예 2는 포집되지 않은 하이드로퀴논 조성물을 50 ℃에서 12주간 변색시킨 조성물이다.
구체적으로 다음과 같이 제조하였다. 일정량의 증류수를 50~60℃로 유지하며 블록공중합체1을 표 1의 비율에 따라 혼합하였다. 블록공중합체1이 완전히 용해될 때까지 1000 rpm으로 교반한 후 10℃의 온도로 냉각하였다. 냉각된 용액에 블록공중합체2를 서서히 첨가하여 마이셀이 형성되도록 상온에서 교반하였다. 이후 진공펌프로 진공을 잡아 기포를 제거해준 뒤, 상온에서 항산화제와 친수성 용매를 교반하여 섞었다. 이후 하이드로퀴논을 첨가하여 마이셀에 하이드로퀴논이 포집되도록(도 1 참조) 1200 rpm으로 교반하였다.
비교예 1 내지 2는 블록공중합체 없이 친수성용매, 및 하이드로퀴논을 표 1과 같이 비율에 따라 상온에서 1000 rpm으로 혼합하였다.
비교예 3과 4로는 시판중인 하이드로퀴논을 포함한 크림을 사용하였다. 비교예 2와 4는 하이드로퀴논의 산화에 의한 세포독성 효과를 확인하기 위해 50℃에서 12주간 보관하여 산화시킨 후 사용하였다.
시험예 1. 안정화시킨 하이드로퀴논의 세포독성 측정
쥐의 멜라노마세포 (B-16 mouse melanoma cell)의 배양액에 실시예 1 및 비교예 1 내지 4 조성물을 첨가하여, 동일 농도에서의 세포 독성을 CCK-8 키트 (Cell Counting Kit-8; Dojindo 회사, 일본)로 측정하였다. B16 세포를 96 well 세포 배양판에 분주한 뒤, 조성물 내 하이드로퀴논의 농도가 0, 0.6, 1.26, 2.5, 5, 10, 20, 40, 및 80 μg/ml이 되도록 처리하였다. 48시간 후 CCK-8 용액을 첨가하였다. 1시간 후 세포배양액의 흡광도를 405nm에서 측정하여 세포독성을 측정하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타난 바와 같이, 아무 처리하지 않은 대조 세포군의 생존율을 100%로 하였을 때, 폴록사머를 이용하여 마이셀에 포집시킨 하이드로퀴논(실시예 1)은 40 μg/ml의 농도에서 50%의 세포 생존율을 나타내었다. 반면, 수상에 폴록사머 없이 용해시킨 하이드로퀴논(비교예 1 및 2)은 10 μg/ml 농도에서 40% 이하의 세포 생존율을 나타내었다. 또한 시중에 판매중인 하이드로퀴논 크림은 50℃에서 산화시켜 변색된 경우(비교예 4) 10 μg/ml 농도에서 50%의 세포 생존율을 나타내었다. 이러한 결과는 본 발명의 폴록사머를 이용해 마이셀에 포집시킨 하이드로퀴논이 멜라닌 생성 세포에서의 독성 감소효과가 있음을 시사한다.
시험예 2. 안정화시킨 하이드로퀴논의 변색도 측정
상기 실시예 1 및 비교예 1의 조성물의 보존안전성을 확인하였다. 시험 샘플들을 50℃에 12주간 보관한 뒤, 색차도를 계산하였다. 50℃에 보관하기 전, 후(0, 12주) 조성물을 각각 96well 불투명 white plate에 100 μl씩 옮겨담은 뒤, Chromameter CR-400(미놀타 사, 일본)로 L값(lightness), a값(redness), b값(yellowness)을 3회 반복 측정하였다. 전반적인 색차도는 
값으로 나타내었다. 색차도 비교를 위한 기본값은 표준 플레이트에 하이드로퀴논을 녹인 용매인 물을 동량 넣은 것을 기준으로 하였다. 그 결과를 도 3 및 4에 나타내었다.
도 3 및 도 4에 나타나 있듯이, 50℃에서 12주가 지난뒤, 비교예 1의 포집되지 않은 하이드로퀴논은 색차도의 변화가 42로 높은 수치를 나타내었다. 반면, 실시예 1의 폴록사머로 포집된 하이드로퀴논은 색차도의 변화가 6으로 비교예 1의 0주차 값과 유사하였다. 따라서, 본 발명의 폴록사머를 이용해 마이셀에 포집시킨 하이드로퀴논은 보존 안전성을 높일 수 있음을 시사한다.
시험예 3. 안정화시킨 하이드로퀴논의 피부전달능 평가
상기 실시예 1 및 비교예 1의 조성물의 피부 전달능을 평가하였다. 시험 샘플에 대해 porcine skin (돼지피부)를 이용하여 경피흡수 실험을 수행하였다. 프란츠셀 (Franz diffusion cell)의 리셉터(receptor)에 50% 에탄올을 채우고, 도너(donor)와 리셉터 사이에 돼지피부 표피가 위로 (donor 방향으로) 향하게 하고 진피는 아래로 (receptor 방향으로) 향하게 장착하였다. 실시예 1 및 비교예 1의 조성물을 0.1 ml씩 피부에 도포한 후 고르게 펴주었다. 그 후 18시간 동안 항온항습기에 넣어둔 후 피부조직을 회수하였다. 조성물에 노출된 피부조직만 이용하였으며 각질, 표피, 진피층으로 구분하여 분석하였다. 각질층은 각질테이프(D-Squame standard sampling disc)를 이용하였다. 남은 돼지피부는 70℃에서 15초간 데운 뒤 표피와 진피층으로 분리하였으며 피부층마다 포함된 하이드로퀴논은 50% 에탄올로 용해시켰다. 그 결과를 도 5 및 6에 나타내었다.
도 6에 나타나는 바와 같이, 실시예 1의 2가지 블록공중합체로 포집한 하이드로퀴논은 비교예 1에 비해 각질, 표피, 진피층에서 3배 이상의 높은 피부투과율을 나타내었다. 이를 통해, 본 개시에 따른, 하이드로퀴논을 포집한 폴록사머 마이셀은 피부로의 하이드로퀴논 전달효율도 높일 수 있음을 시사한다.
시험예 4. 안정화시킨 하이드로퀴논의 인공피부에서의 미백 및 염증평가
상기 실시예 1 및 비교예 1 내지 2의 미백효능을 비교하였으며, 표피와 멜라닌형성세포로 구성된 3D 인공피부(테고사이언스, 한국)를 이용하였다. 인공피부를 UVB를 50 mJ/cm2으로 처리한 후, 각 조성물을 25 μl씩 인공피부에 도포하였다. 3일간 배양한 후, 파라핀블럭으로 3D피부를 절편하여 미백효능을 측정하였고, 배양액으로는 염증평가를 진행하였다. 미백효능은 멜라닌 양의 변화로 평가하였다. 폰타나 마손(Fontana-Masson) 염색을 통해 멜라닌을 염색하고, 현미경으로 40x 배율로 이미징한 뒤 ImageJ 프로그램을 이용하여 멜라닌 양을 정량하였다. 염증 평가는 염증성 분비 인자인 인터루킨 1a의 분비량을 이용하였으며, ELISA kit(알엔디시스템, 미국)를 이용하여 배양액 내 인터루킨 1a의 분비량을 측정하였다. 3D 인공 피부에서 멜라닌 형성 억제 효능 및 염증 평가 결과를 표 2 및 도 7에 나타내었다.
| N=2 (Image 30 spots) | 색소침착억제효능 (vs UVB 단독) | 염증 평가 (vs HQ 4% 대비) |
| UVB | 0 | - |
| UVB + 비교예 1 | 39.2% * | 100% |
| UVB + 비교예 2 | 14.9% | 116% |
| UVB + 실시예 1 | 56.0% ** | 66% |
(* p<0.05, **p<0.005)
표 2 및 도 7에 나타나는 바와 같이, 포집하지 않은 하이드로퀴논을 도포한 비교예 1과 50℃에 보관하여 변색된 하이드로퀴논을 도포한 비교예 2의 경우 색소침착억제 효능이 각각 대략 39%, 15%인 반면, 블록공중합체로 포집하여 안정화시킨 하이드로퀴논인 실시예 1의 경우 56%의 높은 색소침착억제 효능을 나타내었다. 또한 염증인자인 인터루킨 1a 결과 역시 안정화시킨 하이드로퀴논의 경우 34% 감소된 것으로 나타났다. 이를 통해, 본 발명의 폴록사머를 이용해 마이셀에 안정화시킨 하이드로퀴논은 피부 미백효능을 증가시키며 염증과 같은 부작용도 감소시킬 수 있음을 시사한다.
폴록사머의 종류에 따른 영향 평가
하기 표 3의 처방에 따라 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 다양한 폴록사머를 함유한 조성물들을 제조하였다.
| 물질 (단위: 중량%) | 폴록사머 2종 혼합 | 폴록사머 1종 단독 |
| 폴록사머 1 | 10 | 20 |
| 폴록사머 2 | 10 | - |
| 아스코르빅산 | 1 | 1 |
| 디프로필렌글리콜 | 6.6 | 6.6 |
| 하이드로퀴논 | 4 | 4 |
| 증류수 | up to 100 | up to 100 |
그 후, 상온에서 14일 동안 방치 후 변색 여부 및 겔화 정도를 평가하여 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8에 나타나는 바와 같이, 제1폴록사머로 폴록사머 188을 사용하고, 제2폴록사머로 338 또는 407 혼합한 경우에 변색이 가장 적었다. 또, 폴록사머 407을 단독으로 혹은 338과 혼합한 경우, 겔화 현상으로 가용화 측면이 덜 바람직하였다.
폴록사머의 함량에 따른 영향 평가
하기 표 4와 같이, 실시예 1과 같은 구성을 가지되, 폴록사머 총 함량만 0-8%로 변경하여 제조하였으며, 제1폴록사머 (폴록사머 188)과 제2폴록사머 (폴록사머 338)는 1:1의 중량 비율을 유지하였다.
| 물질 (단위: 중량%) | #1 | #2 | #3 | #4 | #5 | #6 | #7 | #8 |
| 폴록사머 1 (Poloxamer 188) | 0 | 1 | 1.25 | 1.5 | 2 | 2.5 | 3 | 4 |
| 폴록사머 2 (Poloxamer 338) | 0 | 1 | 1.25 | 1.5 | 2 | 2.5 | 3 | 4 |
| 소듐메타바이설파이트 | 0.3 | |||||||
| 디프로필렌글리콜 | 6 | |||||||
| 하이드로퀴논 | 4 | |||||||
| 증류수 | up to 100 | |||||||
이후 다소 가혹 조건인 60℃에서 경시안정성을 관찰하였으며, 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9에 나타나는 바와 같이, 6주까지는 2.5~6 중량%의 폴록사머가 안정적이었으며, 12주 이상까지는 2.5~5 중량%의 폴록사머를 사용하였을 때 하이드로퀴논의 안정성이 더욱 좋았다. 다만, 이러한 결과를 가혹 조건의 결과이며 상온에서는 다른 함량에서도 충분히 유통 가능한 안정성을 달성할 수 있었다.
Claims (8)
- 하이드로퀴논(Hydroquinone) 또는 그 유도체를 유효 성분으로 포함하고, 폴록사머(poloxamer)를 이용하여 하이드로퀴논 또는 그 유도체가 안정화된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 폴록사머는 2가지 이상의 조합인, 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 폴록사머는 PPO 분자량이 약 1200-1800 g/mol이고, PEO 함량 백분율이 약 30-80%인 제1폴록사머 및 PPO 분자량이 약 3000-4500 g/mol이고, PEO 함량 백분율이 약 30-80%인 제2폴록사머의 조합인, 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 제1폴록사머는 폴록사머 188이고, 제2폴록사머는 폴록사머 338, 폴록사머 407 또는 이들의 혼합물인, 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 유도체는 하이드로퀴논 모노벤질 에테라, 하이드로퀴논 모노메틸 에테르, 하이드로퀴논 모노에틸 에테르, 또는 이들의 혼합물인, 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 폴록사머 마이셀(micelle)을 포함하고 있으며, 마이셀이 포함된 외부상은 수상(water phase)인, 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 미백 개선용인, 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 항산화제를 추가로 포함하는, 조성물.
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