KR20220001404A - 롤투롤 공정으로 제조된 금속-그래핀 기반 표면 플라즈몬 공명 분자진단 장치 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 롤투롤 공정으로 제조된 금속(금 또는 은)-그래핀 기반 표면 플라즈몬 공명 기반의 생물학적 분자 검출장치 및 이의 제조방법 등에 관한 것이다. 본 발명을 이용하면, 롤투롤 공정을 이용하여 DNA, RNA, 단백질 등의 다양한 생물학적 분자를 검출할 수 있는 분자진단 장치를 제조할 수 있다. 특히 본 발명은 PCR 칩으로 구현될 수 있으며, 금속과 그래핀을 모두 이용함에 따라, 그래핀을 이용하는 경우보다 표면 플라즈몬 공명 특성이 더 강화되어 보다 민감하게 핵산증폭을 할 수 있다.

Description

롤투롤 공정으로 제조된 금속-그래핀 기반 표면 플라즈몬 공명 분자진단 장치 및 이의 제조방법{Roll-to-roll fabricated apparatus for molecular diagnosis through metal-graphene based surface plasmon resonance and Method of fabricating the same}
본 발명은 롤투롤 공정으로 제조된 금속(금 또는 은)-그래핀 기반 표면 플라즈몬 공명(metal-graphene based surface plasmon resonance) 기반의 생물학적 분자 검출장치(예컨대, 표면 플라즈몬 기반 PCR칩) 및 이의 제조방법 등에 관한 것이다.
일반적으로 롤투롤(Roll-to-Roll, R2R) 공정 장치는 롤(roll) 형태의 필름(film) 또는 웹(web)에 다양한 종류의 공정을 수행하는 장치를 의미한다. 이러한 롤투롤 공정 장치는 롤 형태로 권취된 필름을 풀어주는 언와인더(unwinder), 필름에 인쇄 공정 등 다양한 공정을 수행하는 공정 유닛들, 필름을 다시 롤 형태로 감아주는 리와인더(rewinder)를 포함하며, 이들 사이에서 필름을 이송하기 위한 다양한 이송 유닛들을 구비할 수 있다.
롤투롤 공정 장치의 일 예로, 피공정물인 필름의 표면에 다양한 패턴을 형성하는 롤투롤 인쇄 장치를 들 수 있다. 최근의 롤투롤 인쇄 장치는 전자 회로, 센서, 플렉서블 디스플레이(flexible display) 등의 다양한 전자 부품의 제조에 다양하게 활용되고 있다.
한편, 나노미터(nm) 크기의 금속 나노 입자는 외부에서 입사되는 특정한 주파수(파장)의 빛에 의하여 나노입자 전도대에 있는 전자들의 집단적인 진동(collective oscillation)이 일어나 전기 쌍극자 특성을 띠게 된다. 그 결과, 금속 나노입자는 해당 주파수(파장) 영역의 빛을 강하게 흡수 및 산란을 하는데, 이를 국부적 표면 플라즈몬 공명(Localized Surface Plasmon Resonance, LSPR)이라고 한다.
금속 나노입자의 외부 입사광에 대한 흡광도(extinction) 특성, 즉 흡수 및 산란 밴드의 세기나 주파수(파장) 등은 금속 나노입자의 종류, 크기, 모양에 따라 결정되는 특성을 가지고 있다. 뿐만 아니라, 흡수 및 산란 파장은 금속 나노입자의 외부환경, 즉 금속 나노입자 표면에 존재하는 주변 물질의 굴절률 변화에 크게 영향을 받는데, 이러한 성질을 이용하여 생체분자 및 화학물질을 검출하는 바이오, 화학 센서 분야 등에 널리 응용되고 있다.
대한민국 등록특허 제10-1768146호 대한민국 등록특허 제10-1787013호
본 발명자들은 생물학적 분자 검출을 위한 장치(예컨대, PCR칩, 미세유체칩, 바이오센서 등)를 롤투롤 공정으로 보다 효율적으로 단시간 내에 대량으로 제조하기 위한 기술을 개발하고자 노력하였으며, 또한 표면 플라즈몬 공명 특성이 증대되어 매우 민감하게 중합효소 연쇄반응(PCR)을 수행할 수 있는 장치를 개발하고자 노력하였다. 그 결과, 금속-그래핀 기반 표면 플라즈몬 공명 기반의 분자진단 장치를 개발함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 롤투롤 공정으로 제조된, 금속-그래핀 기반 표면 플라즈몬 공명 기반의 생물학적 분자 검출장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 생물학적 분자 검출장치 제조용 롤투롤 장치를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 롤투롤 공정을 이용하여 상기 생물학적 분자 검출장치를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 롤투롤(roll-to-roll) 공정으로 제조된 생물학적 분자 검출장치이며, 상기 검출장치는 상부 기판 및 하부 기판을 포함하며, 상기 상부 기판의 하단 또는 상기 하부 기판의 상단에는 그래핀(graphene) 박막이 배치되며, 상기 그래핀 박막과 기판의 사이 공간에는 시료 내의 생물학적 분자 검출을 위한 하나 이상의 반응 공간이 위치하며, 상기 반응 공간은 금 또는 은으로 제조된 금속 플라즈몬 웰(metal plasmonic well)인 것을 특징으로 하는, 롤투롤 공정으로 제조된, 금속-그래핀 기반 표면 플라즈몬 공명 기반의 생물학적 분자 검출장치를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 생물학적 분자 검출장치는 분자진단에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 그래핀 박막은 상부 기판의 하단과 하부 기판의 상단에 각각 배치되고, 상기 그래핀 박막의 사이 공간에 상기 반응 공간이 위치할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 생물학적 분자 검출장치는 중합효소 연쇄반응(PCR)용 장치로서, 상기 그래핀 박막 및 반응 공간에 빛을 조사하기 위한 광원(light source)을 더 포함하며, 상기 광원으로부터 노출된 빛은 상기 그래핀 박막과 반응 공간의 플라즈몬 광열 광-열 변환(plasmonic photothermal light-to-heat conversion)을 유도하여 상기 반응 공간에 위치하는 시료의 가열을 일으킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 중합효소 연쇄반응용 장치는 생물학적 분자의 온도를 모니터링 하는 온도 센서를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 중합효소 연쇄반응용 장치는 상기 광원 및 온도 센서에 결합된 컨트롤러(controller)를 더 포함하며, 상기 컨트롤러는 상기 온도 센서로부터 하나 이상의 데이터 획득 및 상기 광원의 작동을 제어할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 그래핀 박막은 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance)을 통한 광흡수율을 향상시키기 위한 나노미터 크기의 그래핀 양자점 입자일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 그래핀 박막은 그래핀 양자점을 포함하는(그래핀 양자점이 혼용된) 박막일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 기판은 반투명 또는 투명일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 중합효소 연쇄반응용 장치는 핵산을 실시간으로 검출하기 위하여 디지털 카메라, 포토다이오드(photodiode) 또는 분광 광도계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 생물학적 분자 검출장치는 미세유체 채널을 포함하는 미세유체칩 일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 반응 공간에는 시료 내 생물학적 타겟 분자와 결합할 수 있는 가이드 분자가 놓여지며, 상기 생물학적 타겟 분자와 가이드 분자의 결합에 의하여 변화되는 그래핀 박막 또는 금속 플라즈몬 웰의 표면 플라즈몬 공명을 감지하여 생물학적 분자를 검출할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 가이드 분자를 표면에 고정화 하여 사용하는 분자진단 기술과 다른 방식으로, 상기 반응 공간에는 시료 내 생물학적 타겟 분자에 상보적인 염기서열을 갖는 프라이머, 형광다이, 4종의 dNTP 분자 및 중합효소가 놓여지며, 핵산증폭 반응이 개시됨에 따라 발생하는 형광 강도를 측정하여 생물학적 분자를 검출하거나, 또는 상기 생물학적 타겟 분자와 4종의 dNTP 분자의 결합에 의하여 변화되는 그래핀 박막 또는 금속 플라즈몬 웰의 표면 플라즈몬 공명을 감지하여 생물학적 분자를 검출할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 가이드 분자는 상기 생물학적 타겟 분자와 상보적인 서열을 갖는 핵산, 또는 상기 생물학적 분자에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 생물학적 분자는, 핵산, 단백질, 펩타이드 및 폴리펩타이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본 발명은 기판에 시료 내의 생물학적 분자 검출을 위한 하나 이상의 반응 공간을 금 또는 은으로 제조된 금속 플라즈몬 웰(metal plasmonic well) 형태로 임프린팅 하는 임프린팅 유닛; 및 상기 반응 공간 상부를 그래핀-코팅 기판으로 라미네이션(lamination) 하는 라미네이팅 유닛을 포함하는, 생물학적 분자 검출장치 제조용 롤투롤 장치를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 롤투롤 장치는 기판을 그래핀으로 코팅하여 그래핀-코팅 기판을 제조하는 코팅 유닛을 더 포함하며, 상기 임프린팅 유닛은 상기 그래핀-코팅 기판에 반응 공간을 임프린팅 할 수 있다.
또한, 본 발명은 기판에 시료 내 생물학적 분자 검출을 위한 하나 이상의 반응 공간을 금 또는 은으로 제조된 금속 플라즈몬 웰 형태로 임프린팅 하는 단계; 및 상기 반응 공간 상부를 그래핀으로 라미네이션하는 단계를 포함하는, 롤투롤 공정으로 생물학적 분자 검출장치의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 제조방법은 임프린팅 하는 단계 전에 기판을 그래핀으로 코팅하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명을 이용하면, 롤투롤(R2R) 공정을 이용하여 DNA, RNA, 단백질 등의 다양한 생물학적 분자를 검출할 수 있는 분자진단 장치를 제조할 수 있다. 특히 본 발명은 PCR 칩으로 구현될 수 있으며, 금속과 그래핀을 모두 이용함에 따라, 그래핀을 이용하는 경우보다 표면 플라즈몬 공명 특성이 더 강화되어 보다 민감하게 핵산증폭을 할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 롤투롤 공정으로 제조된, 금속-그래핀 기반 표면 플라즈몬 공명 기반의 생물학적 분자 검출장치의 단면을 개략적으로 도시한 도이다.
도 2는 본 발명의 다른 실시예에 따른 롤투롤 공정으로 제조된, 금속-그래핀 기반 표면 플라즈몬 공명 기반의 생물학적 분자 검출장치의 단면을 개략적으로 도시한 도이다.
도 3은 본 발명의 생물학적 분자 검출장치가 중합효소 연쇄반응(PCR)용 장치인 경우의 구성을 개략적으로 도시한 도이다.
도 4는 본 발명의 생물학적 분자 검출장치가 미세유체 채널이 형성된 미세유체칩인 경우의 구성을 개략적으로 도시한 도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 생물학적 분자 검출장치 제조를 위한 롤투롤 장치의 각 구성요소를 보여준다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 생물학적 분자 검출장치 제조를 위한 롤투롤 장치의 작동을 보여준다.
이하, 본 발명의 실시예를 첨부된 도면들을 참조하여 더욱 상세하게 설명한다. 본 발명의 실시예는 여러 가지 형태로 변형할 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래의 실시예들로 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다. 따라서 도면에서의 요소의 형상은 보다 명확한 설명을 강조하기 위해 과장되게 도시된 부분도 있다. 또한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 안 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
도면을 참조하여 설명할 때 동일 하거나 대응하는 구성 요소는 동일한 도면부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 롤투롤 공정으로 제조된, 금속-그래핀 기반 표면 플라즈몬 공명 기반의 생물학적 분자 검출장치의 단면을 개략적으로 도시한 도이며, 도 2는 본 발명의 다른 실시예에 따른 금속-그래핀 기반 표면 플라즈몬 공명 기반의 생물학적 분자 검출장치의 단면을 개략적으로 도시한 도이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-그래핀 기반 표면 플라즈몬 공명 기반의 생물학적 분자 검출장치(100)는 상부 기판(20) 및 하부 기판(10)을 포함하며, 상기 상부 기판(20)의 하단에 그래핀(graphene) 박막(21)이 배치되며, 상기 그래핀 박막(21)과 하부 기판(10) 사이 공간에는 시료 내의 생물학적 분자 검출을 위한 하나 이상의 반응 공간(S)이 위치한다. 도 1에 도시된 바와 달리, 그래핀 박막은 하부 기판(10)의 상단에 배치될 수도 있다.
도 2를 참조하면, 본 발명의 다른 실시예에 따른 금속-그래핀 기반 표면 플라즈몬 공명 기반의 생물학적 분자 검출장치(100)는 상기 하부 기판(10)의 상단에도 그래핀 박막(11)이 배치되고, 상기 상하부 기판(20, 10)의 그래핀 박막(21, 11) 사이 공간에 상기 반응 공간(S)이 위치한다.
상기 기판(10, 20)의 재질은 크게 제한되지 않으며, 바이오센서, 바이오칩, 미세유체칩 등 생체분자의 검출을 위한 장치 제조에 통상적으로 사용되는 소재(예컨대, 플라스틱, 유리 등)를 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 생물학적 분자 검출장치(100)가 중합효소 연쇄반응(PCR)을 위한 것인 경우에는 반투명 또는 투명한 소재(예컨대, 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA))의 기판으로 제조될 수 있다.
상기 반응 공간(S)은 금 나노입자 또는 은 나노입자로 제조된 우물 형태의 금속 플라즈몬 웰(metal plasmonic well)로서, 시료 내에 존재하는 목적하는 생물학적 분자를 검출하기 위한 중합효소 연쇄반응이 일어나거나, 상기 생물학적 분자와 이에 결합하는 탐침(probe) 분자 사이의 결합 반응이 일어나는 공간이다. 본 발명에 마련된 그래핀 박막(11, 21) 및 반응 공간(S)인 금속 플라즈몬 웰은 상기 중합효소 연쇄반응에 필요한 열을 제공한다. 이때, 증폭을 위해 제어하는 온도 제어의 한 싸이클(예: 90℃-53℃-60℃)을 0.1초 안에 진행할 수 있어, 100회의 증폭을 수행하는데 10초의 시간 밖에 소요되지 않아, 형광법을 이용한 rt-PCR 및 디지털 PCR을 효율적으로 수행할 수 있는 플랫폼을 제공한다. 또한, 상기 생물학적 분자와 이에 결합하는 4종의 dNTP 또는 탐침(probe) 분자 사이의 결합 반응에 따라 발생하는 프로톤이 그래핀 박막(11, 21) 및/또는 금속 플라즈몬 웰에 영향을 주어 그래핀 또는 금속(금 또는 은)의 표면 플라즈몬 공명 현상의 변화가 나타난다. 이러한 표면 플라즈몬 공명 현상의 변화는 탐지하고자 하는 ssDNA 또는 ssRNA의 염기서열수(base unit)에 비례하여 정량적으로 감지함으로써 목적하는 생물학적 분자를 검출(확인)할 수 있다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 금속-그래핀 기반 표면 플라즈몬 공명 기반의 생물학적 분자 검출장치가 중합효소 연쇄반응(PCR)용 장치인 경우의 구성을 개략적으로 도시한 도이다.
도 3을 참조하면, 본 발명의 생물학적 분자 검출장치가 중합효소 연쇄반응을 위한 장치(110)인 경우, 그래핀 박막(11, 21)에 빛을 조사하기 위한 광원(light source, 30)을 더 포함한다. 상기 광원(30)으로부터 노출된 빛은 상기 그래핀 박막(11, 21)과 반응 공간(S)의 내부에 플라즈몬 광열 광-열 변환(plasmonic photothermal light-to-heat conversion)을 유도하여 상기 반응 공간(S)에 위치하는 생물학적 분자의 가열을 일으킨다.
물질과의 광자 상호 작용을 고려할 때, 광자의 흡수는 종종 열로 처리된다. 여기원(excitation source)으로부터 광자가 얇은 그래핀 분자 또는 금속 나노입자의 표면에 도달할 때, 플라즈몬-보조된 강한 광 흡수가 발생할 수 있다. 이것은 차례로 표면 근처에서 전자를 더 높은 에너지 상태로 여기하여, 100 fs 내에서 고온 전자를 생성할 수 있다. 이러한 고온 전자는 작은 전자 열 용량으로 인해 수천 도의 켈빈 온도에 도달할 수 있다. 또한, 고온 전자는 그래핀 박막과 금속 플라즈몬 웰 전체에 빠르게 확산되어 고온 전자를 균일하게 분포시킨다. 급속 가열은 5~10 ps 후에 고온 전자와 격자 포논(lattice phonons) 사이의 에너지 교환에 의해 평형 상태로 냉각된다. 따라서, 그래핀과 금속 플라즈몬 웰이 빛을 받을 때, 고온 그래핀 표면/금속 플라즈몬 웰과 시료 용액 사이의 큰 온도 차이가 발생하여, 100 ps 이상의 장시간 동안 시료 용액의 가열을 초래한다.
상기 그래핀 박막은 그라파이트를 박리시킨 그래핀 플레이크를 고분자 바인더(예컨대, carboxymethyl cellulose sodium salt)와 혼합하고 균질화하여 제조한 그래핀 잉크를 기판에 롤투롤 장비로 코팅하여 형성시킬 수 있다.
상기 그래핀 박막은 나노미터 크기의 양자점 형태의 입자로도 제조가능하며, 이에 따라 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance)을 통한 광흡수율을 광원의 파장별로 제어 가능하여 그래핀 박막의 플라즈몬 가열을 디자인할 수 있다.
상기 광원(30)은 LED, 다이오드 레이저(diode lasers), 다이오드 레이저 어레이(diode laser array), 양자 웰(수직)-공동 레이저(quantum well(vertical)-cavity laser) 등으로 구현될 수 있다. 또한, 광원의 방출 파장은 자외선(UV), 가시광선 또는 적외선(IR) 등 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 중합효소 연쇄반응(PCR)용 장치는 시료 용액의 온도를 모니터링 하는 온도 센서를 더 포함할 수 있다.
상기 온도 센서는 시료 및/또는 박막의 온도를 측정하는 플랫폼에 결합되거나 플랫폼을 향할 수 있다. 이러한 온도 센서는 플랫폼을 향하는 열전대(thermocouple) 또는 카메라(예를 들어, IR 카메라)와 같이 다수의 센서 타입을 포함할 수 있다.
또한, PCR 시스템이 샘플 용액의 핵산 및/또는 형광 신호를 실시간으로 검출하는 디지털 카메라, 포토다이오드(photodiode), 분광 광도계(spectrophotometer) 또는 유사한 촬상 장치(imaging device)와 같은 진단 장치와 통합되거나 호환될 수 있는 것이 이해될 것이다. 예를 들어, 상기 카메라는 스마트폰 카메라 일 수 있으며, 상기 스마트폰은 시료 용액을 분석하는 어플리케이션 소프트웨어를 포함한다.
일 실시예에서, 상기 센서 및 광원은 센서 데이터의 획득 및 광원의 제어를 위한 컴퓨팅 장치(computing unit)에 결합할 수 있다. 일반적으로, 컴퓨팅 장치는 프로세서 및 광원을 구동하기 위한(예를 들어, LED 타이밍, 강도/주입 전류 등을 제어하기 위한) 프로세서로 실행 가능한 어플리케이션 소프트웨어에 저장되는 메모리를 포함하여, 센서로부터 데이터를 획득하고 및/또는 핵산 및/또는 샘플 용액의 형광 신호의 디지털 카메라 실시간 검출과 같이 진단 장치로부터 데이터를 처리할 수 있다. 컴퓨팅 장치는 별개의 컴퓨터 또는 장치를 포함할 수 있거나, 나머지 구성 요소들을 가지는 마이크로컨트롤러 모듈(microcontroller module)에 통합될 수 있다.
도 4는 본 발명의 금속-그래핀 기반 표면 플라즈몬 공명 기반의 생물학적 분자 검출장치가 미세유체 채널이 형성된 미세유체칩(120)인 경우의 구성을 개략적으로 도시한 도이다.
도 4를 참조하면, 검출하고자 하는 생물학적 분자가 포함된 시료를 시료주입구(I)에 주입하면, 주입된 시료는 미세유체 채널을 통하여 반응 공간(S)으로 이동하게 된다. 상기 반응 공간(S)에는 시료 내 생물학적 타겟 분자와 결합할 수 있는 프라이머, 4종류의 디옥시리보뉴클레오타이드(dNTP), 형광다이 및 중합효소가 놓여져 있다. 플라즈모닉 공명에 의해 빠른 속도로 핵산증폭 반응이 개시됨에 따라 반응 공간(S)에서는 발생하는 형광 강도에 의해 타겟을 정량적으로 검출 가능하며, 또한 생물학적 타겟 분자(예컨대, RNA 또는 ssDNA)의 염기에 dNTP가 하나씩 페어링 하면서 프로톤이 발생하게 되며, 발생하는 프로톤이 그래핀 및/또는 금속 플라즈몬 웰에 영향을 주어 그래핀 및/또는 금속 플라즈몬 웰의 표면 플라즈몬 현상의 변화가 초래된다. 이러한 표면 플라즈몬 변화를 감지함으로써 목적하는 생물학적 분자를 검출할 수 있다.
상기 핵산증폭 반응이 일어나는 미세유체칩은 핵산증폭을 위한 구성요소, 예컨대, 도 3을 참조로 설명한 그래핀 박막(11, 21) 및 반응 공간(S)에 빛을 조사하기 위한 광원을 포함할 수 있다. 추가적으로, 상기 미세유체칩은 시료 준비, 시료 반응 및 시료 전달을 위한 구성을 포함할 수 있다.
또 다른 생물학적 분자 검출을 위한 방법으로서, 상기 반응 공간(S)에는 시료 내 생물학적 타겟 분자와 결합할 수 있는 가이드 분자(예컨대, 생물학적 분자와 상보적인 서열을 갖는 DNA 또는 RNA) 및 4종류의 dNTP 및 형광다이가 놓여져 있으며, 반응 공간(S)에서 매우 빠른 생물학적 분자의 증폭이 일어나며 형광을 나타내게 되어 정량 검출이 가능하며, 동시에 이러한 생물학적 타겟 분자와 가이드 분자가 결합하게 되면, 프로톤이 발생하게 되며, 발생한 프로톤이 그래핀 및/또는 금속 플라즈몬 웰에 영향을 주어 그래핀 및/또는 금속 플라즈몬 웰의 플라즈몬 현상의 변화가 초래된다. 이러한 플라즈몬 변화를 감지함으로써 목적하는 생물학적 분자를 검출할 수 있다.
상기 표면 플라즈몬 공명의 변화는 플라즈몬 공명 변화를 감지 및 검출할 수 있는 당해 분야에 알려진 기술을 제한 없이 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 표면 플라즈몬 공명 변화는 각도 가변형 표면 플라즈몬 공명 방식, 파장 가변형 표면 플라즈몬 공명 방식 또는 표면 플라즈몬 공명 이미징 방식에 의하여 감지 및 검출될 수 있다.
상기 미세유체 채널은 PDMS와 같은 미세유체 채널의 제조에 사용되는 소재를 제한 없이 사용할 수 있다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 생물학적 분자 검출장치 제조를 위한 롤투롤 장치의 각 구성요소(코팅 유닛, 임프린팅 유닛, 라미네이팅 유닛)를 보여주는 도이다.
도 5를 참조하면, 상기 롤투롤 장치는 기판에 시료 내의 생물학적 분자 검출을 위한 하나 이상의 반응 공간을 금속(금 또는 은) 플라즈몬 웰(metal plasmonic well) 형태로 임프린팅 하는 임프린팅 유닛 및 상기 반응 공간 상부를 그래핀-코팅 기판으로 라미네이션(lamination) 하는 라미네이팅 유닛을 포함한다. 또한, 상기 롤투롤 장치는 기판을 그래핀으로 코팅하여 그래핀-코팅 기판을 제조하는 코팅 유닛을 더 포함할 수 있으며, 이 경우 상기 임프린팅 유닛은 상기 코팅 유닛에서 제조된 그래핀-코팅 기판에 반응 공간을 임프린팅 하게 된다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 생물학적 분자 검출장치 제조를 위한 롤투롤 장치의 작동을 보여주는 도이다.
도 5 및 6을 참조로, 본 발명의 롤투롤 장치를 사용하여 본 발명의 일 실시예에 따른 생물학적 분자 검출장치를 제조하는 과정은 다음과 같다.
코팅 유닛에서 기판을 그래핀으로 코팅하게 된다. 상기 코팅 유닛은 그래핀 잉크를 기판에 코팅하는 장치이다. 그래핀 잉크는, 예를 들어 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다. 그라파이트(graphite)를 박리시킨 그래핀 플레이크 또는 양자점 그래핀을 소듐 디옥시콜레이트(sodium deoxycholate)와 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 염(carboxymethyl cellulose sodium salt)을 다양한 비로 물에 혼합하여(예를 들어, 무게비로 10(물):1:0.01:0.1)하여 프로브소니케이터를 이용하여 12시간 이상 균질화한다. 균질화 후 표면 장력과 점도를 측정하고, 인쇄 방법에 따라 점도를 제어하기 위하여 그래핀의 양과 바인더로 사용한 카복시메틸셀룰로오스 나트륨 염의 양을 조절할 수 있다.
다음으로, 임프린팅 유닛에서 생물학적 분자 검출을 위한 하나 이상의 반응 공간을 금(Au) 플라즈몬 웰 또는 은(Ag) 플라즈몬 웰 형태로 그래핀-코팅 기판에 형성시킨다(임프린팅). 일 특정예에서, 금이나 은 나노입자 기반 전도성 잉크를 R2R 그라비아 또는 옵셋을 이용하여 금속 미세우물을 기판(예컨대, 플라스틱 필름) 상에 인쇄할 수 있다. 이때 금이나 은의 미세우물은 직경이 수백 나노미터에서 수마이크론까지, 그리고 깊이는 수 마이크론까지 인쇄할 수 있다.
다음으로, 라미네이팅 유닛에서 그래핀 또는 양자점 그래핀이 코팅된 필름으로 라미네이션하여 생물학적 분자 검출장치를 제조한다. 상기 그래핀 코팅 필름은 R2R 슬롯다이나 콤마코팅을 이용하여 제조할 수 있다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
10: 하부 기판 11: 그래핀 박막
20: 상부기판 21: 그래핀 박막
S: 반응 공간 30: 광원
100: 금속-그래핀 기반 표면 플라즈몬 공명 기반의 생물학적 분자 검출장치
110: 중합효소 연쇄반응용 장치 120: 미세유체칩

Claims (14)

  1. 롤투롤(roll-to-roll) 공정으로 제조된 생물학적 분자 검출장치이며,
    상기 검출장치는 상부 기판 및 하부 기판을 포함하며, 상기 상부 기판의 하단 또는 상기 하부 기판의 상단에는 그래핀(graphene) 박막이 배치되며,
    상기 그래핀 박막과 기판의 사이 공간에는 시료 내의 생물학적 분자 검출을 위한 하나 이상의 반응 공간이 위치하며, 상기 반응 공간은 금 또는 은으로 제조된 금속 플라즈몬 웰(metal plasmonic well)인 것을 특징으로 하는, 롤투롤 공정으로 제조된, 금속-그래핀 기반 표면 플라즈몬 공명 기반의 생물학적 분자 검출장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 그래핀 박막은 상부 기판의 하단과 하부 기판의 상단에 각각 배치되고, 상기 그래핀 박막의 사이 공간에 상기 반응 공간이 위치하는 것을 특징으로 하는, 생물학적 분자 검출장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 생물학적 분자 검출장치는 중합효소 연쇄반응(PCR)용 장치로서, 상기 그래핀 박막 및 반응 공간에 빛을 조사하기 위한 광원(light source)을 더 포함하며,
    상기 광원으로부터 노출된 빛은 상기 그래핀 박막과 반응 공간의 플라즈몬 광열 광-열 변환(plasmonic photothermal light-to-heat conversion)을 유도하여 상기 반응 공간에 위치하는 시료의 가열을 일으키는 것을 특징으로 하는, 생물학적 분자 검출장치.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 중합효소 연쇄반응용 장치는 생물학적 분자의 온도를 모니터링 하는 온도 센서를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 생물학적 분자 검출장치.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 중합효소 연쇄반응용 장치는 상기 광원 및 온도 센서에 결합된 컨트롤러(controller)를 더 포함하며, 상기 컨트롤러는 상기 온도 센서로부터 하나 이상의 데이터 획득 및 상기 광원의 작동을 제어하는 것을 특징으로 하는, 생물학적 분자 검출장치.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 그래핀 박막은 표면 플라즈몬 공명(surface plasmon resonance)을 통한 광흡수율을 향상시키기 위한 나노미터 크기의 그래핀 양자점 입자인 것을 특징으로 하는, 생물학적 분자 검출장치.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 중합효소 연쇄반응용 장치는 핵산을 실시간으로 검출하기 위하여 디지털 카메라, 포토다이오드(photodiode) 또는 분광 광도계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 생물학적 분자 검출장치.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 생물학적 분자 검출장치는 미세유체 채널을 포함하는 미세유체칩인 것을 특징으로 하는, 생물학적 분자 검출장치.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 반응 공간에는 시료 내 생물학적 타겟 분자에 상보적인 염기서열을 갖는 프라이머, 형광다이, 4종의 dNTP 분자 및 중합효소가 놓여지며, 핵산증폭 반응이 개시됨에 따라 발생하는 형광 강도를 측정하여 생물학적 분자를 검출하거나, 또는 상기 생물학적 타겟 분자와 4종의 dNTP 분자의 결합에 의하여 변화되는 그래핀 박막 또는 금속 플라즈몬 웰의 표면 플라즈몬 공명을 감지하여 생물학적 분자를 검출하는 것을 특징으로 하는, 생물학적 분자 검출장치.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 생물학적 분자는, 핵산, 단백질, 펩타이드 및 폴리펩타이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는, 생물학적 분자 검출장치.
  11. 기판에 시료 내의 생물학적 분자 검출을 위한 하나 이상의 반응 공간을 금 또는 은으로 제조된 금속 플라즈몬 웰(metal plasmonic well) 형태로 임프린팅 하는 임프린팅 유닛; 및
    상기 반응 공간 상부를 그래핀-코팅 기판으로 라미네이션(lamination) 하는 라미네이팅 유닛을 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 생물학적 분자 검출장치 제조용 롤투롤 장치.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 롤투롤 장치는 기판을 그래핀으로 코팅하여 그래핀-코팅 기판을 제조하는 코팅 유닛을 더 포함하며, 상기 임프린팅 유닛은 상기 코팅 유닛에 의해 제조된 그래핀-코팅 기판에 반응 공간을 임프린팅 하는 것을 특징으로 하는, 생물학적 분자 검출장치 제조용 롤투롤 장치.
  13. 기판에 시료 내 생물학적 분자 검출을 위한 하나 이상의 반응 공간을 금 또는 은으로 제조된 금속 플라즈몬 웰(metal plasmonic well) 형태로 임프린팅 하는 단계; 및
    상기 반응 공간 상부를 그래핀으로 라미네이션하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 생물학적 분자 검출장치의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 제조방법은 임프린팅 하는 단계 전에 기판을 그래핀으로 코팅하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 생물학적 분자 검출장치의 제조방법.
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