KR20210154572A - 항코로나바이러스능을 가지는 콜린 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 콜린유도체 화합물의 항코로나바이러스 용도에 관한 것으로, 구체적으로, 본 발명은 콜린유도체 배당체 화합물의 조합을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물; 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 및 사료조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 코로나바이러스에 대한 감염 억제 효과를 나타내므로, 상기 바이러스 질환의 예방 또는 치료를 위한 항바이러스제 개발에 이용될 수 있다.

Description

항코로나바이러스능을 가지는 콜린 유도체 {Choline derivatives comprising anti-corona activity}
본 발명은 콜린유도체 화합물의 항코로나바이러스 용도에 관한 것으로, 구체적으로, 본 발명은 콜린 유도체 화합물의 조합을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물; 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 및 사료 조성물에 관한 것이다.
2019년 중국 우한시에서 시작된 호흡기질환은 코로나바이러스 감염으로 인한 질병으로 심한 호흡기증상을 나타내면서 감염환자의 상당수가 사망까지 이르게 되고 있다. 코로나바이러스 감염증에 대한 공인된 치료제로는 리바비린(ribavirin), 펜시클로비르(penclovir), 니타코사니드(nitazoxanide), 나파모스태트(nafamostat), 클로르퀴닌(chloroquinie)등이 알려져 있으며 이외에도 렘디시비르(GS-5734,remdesivir), 파비피라비르(favipiravir)가 코로나바이러스 감염증 치료에 사용되고 있으나 효과가 낮고 핵산아날로그형의 항바이러스제들의 특성상 변종바이러스의 발생율이 높아 2종이상의 항바이러스제를 같이 적용하고 있다[Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu j, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. 2020. Remdesvir and choloquinie effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus(2019-nCoV) in vitro. Cell Research 30: 269-271].
리바비린을 비롯한 렘디시비르 등의 코로나바이러스 감염증에 사용되는 항바이러스제들은 대부분 RNA polymerase 억제능을 가지는 물질들이다. 다만, 렘디시비르에 대한 내성을 가진 코로나바이러스의 일종인 마우스 간염바이러스가 발견되었으며 기존의 항바이러스제의 효과가 없는 실정이다.
Caspase-3 효소는 세포괴사를 유도하는 과정에서 매우 중요한 역할을 하고 있는 효소이다(Harrington HA, Ho KL, Ghosh S, Tung KC. 2008. Construction and analysis of a modular model of caspase activation in apoptosis. Theoretical Biol. & Med Modelling. 5(1):26-41). Caspase3 효소는 세포괴사를 유도하여 바이러스의 전파를 증진시킨다(Biddeshi DK, Tan Y, Bigot Y, Federici BA. 2005. A viral caspase contributes to modified apoptosis for virus transmission. Genes & Development 19:1416-1421). 이러한 현상은 여러 코로나바이러스에서 발견된다. 사스 코로나바이러스 역시 caspase-3 효소를 활성화하여 세포괴사를 유도한다(Tan, YJ, Fielding BC, Goh PY. Shen S, Tan THP, Lim SG, Hong W. 2004. Virology 78(24): 14043-14047). MERS 코로나바이러스도 caspase-3효소를 활성화하여 숙주세포의 괴사를 유도한다 (Chu H, Zhou J, Wong BHY,BHY, Li C, Chan JFW, Cheng ZS, Yang D, Wang, D, Lee ACY, Li C, Yeung ML, Cai JP, Chan IHY, Ho WK, To KKW, Zheng BJ, Yao Y, Qin C, Yuen KY. 2016. Middle East respiratory syndrome coronavirus efficiently infect human primary T lymphocyte and activate extrinsic and intrinsic apoptosis pathway. Journal of Inf. Disease. 213: 904-914). 코로나바이러스의 하나인 PEDV는 숙주세포의 caspase-3효소를 활성화하여 숙주세포의 괴사를 유도한다(Chen Y, Zhang Z, Li j, Gao, Y, Zhou L, Ge X, Han J, Guo X, Yang H. 2018. Porcine epidemic diarrhea virus S1 protein is the critical inducer of apoptosis. Virology Journal. 15: 170-181). 다른 코로나바이러스인 TGEV도 caspase-3 효소를 활성화하여 숙주세포괴사를 유발하며 (Yang CW, Yang YN, Liang PH, Chen CM, Chen WL, Chang HY, Chao YS, Lee SJ. 2007. Microbiol. Agent & Chemochemtherapy 51911): 3924-3931), 또 다른 코로나바이러스인 canine coronavirus 도 caspase-3를 활성화하여 숙주세포 괴사를 유도한다(Ruggieri A, Trani LD, Gatto I, Franco M, Vignolo E, Bedini B, Elia G, Buonavoglia C. 2007. Canine coronavirus induce apoptosis in cultured cells. Veterinary Microbiol. 121:64-72). 쥐 코로나바이러스도 도 caspase-3를 활성화하여 숙주세포 괴사를 유도한다 (Liu Y, Pu Y, Zhang X. 2006. Role of the mitochondrial signaling pathway in murine coronavirus-induced oligodendrocyte apoptosis. J of Virology. 80: 396-403). 말 코로나바이러스도 같은 기작으로 숙주세포의 괴사를 유발하여 바이러스의 감염이 확산된다(Suzuki K, Matsui Y, Miura Y, Sentsui H. 2008. Equine coronavirus induces apoptosis in cultured cell. Veterinary Microbiol. 129 :390-395).
Caspase-3의 활성을 저해하는 것으로 알려진 물질은 CDP-choline이 있다(Morton CC, Aitchison AJ, Gehrig K, Ridgway ND. 2013. Mechanism for suppression of the CDP-choline pathway during apoptosis. J Lipid Research 54: 3373-2284). CDP-choline은 포스파티딜콜린 생성과정에 관여하는 물질로서 caspase-3를 억제한다.
CDP-choline은 허혈성뇌졸증에 치료제로 사용되는 의약(Sahota P, Savitz SI. 2011. Investigational therapies for ischemic stroke : neuroprotection and neurorecovery. Neurotherapeutics. 8: 434-451)으로 항코로나바이러스능에 대하여는 아직 연구된 바 없다.
또한, 현재까지 개발된 항바이러스들은 심한 부작용을 나타내고 있으므로, 그 응용에 있어서 많은 주의가 필요하다. 이러한 치료제는 효과적이지 못하며 부작용 또한 나타나고 있는 실정이다. 그러므로 코로나바이러스의 발생을 예방하고 치료하기 위한 감염 억제 효과가 뛰어나고 독성이 적은 우수한 새로운 코로나 바이러스제의 개발의 필요성이 증가하고 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은, 신규 코로나바이러스 치료제를 개발하기 위한 노력을 계속한 결과, 포스파티딜콜린 생성에 관여하는 물질인 CDP-Choline 이 항코로나바이러스 활성을 가짐을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 주된 목적은 하나 이상의 포스파티딜 합성경로 관여 물질을 포함하는, 항바이러스용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 바이러스 관련 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 포함하는 바이러스 관련 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품, 의약외품 조성물, 및 사료 조성물을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기의 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 하나 이상의 *?*포스파티딜콜린 합성경로 관여 물질을 포함하는, 항바이러스용 조성물을 제공한다.
상기 포스파티딜콜린 합성경로 관여 물질은 콜린, 포스포콜린, 싸이티딘 삼인산, 씨디피콜린, 포스포릴콜린, 또는 포스파티딜콜린을 의미한다.
콜린(Choline)은 아데노신 삼인산(ATP, adenosine triphosphate)의 관여 하에 콜린카네이즈(choline kinase)효소에 의해 포스포콜린(phosphocholine)으로 변화된다. 한편 뉴클레오사이드 핵산의 일종인 싸이티딘(cytidine)은 인산화과정에 의해 싸이티딘 삼인산(CTP, Cytidine triphosphate)으로 바뀐다. 포스포콜린에 싸
이티딘 삼인산을 첨가하면 씨이피콜린(CDP-choline)이 형성된다(A.L.Henneberry 외 3인, 2001. Mole.Bioliology of the Cell 12:511-520p). 씨디피콜린에 디아실글리세롤(diacylgylcerol)을 첨가하면 포스파티딜콜린(phophatidylcholine) 이 형성된다.
도 1에 기재된 것과 같이, 여러 코로나바이러스들은 캐스페이즈 3 효소를 활성화시켜서 숙주세포의 세포괴사를 유발한다. 숙주세포의 괴사를 통해 처음 감염된 숙주세포에서 생성된 자손 바이러스는 다른 세포로 전파가 매우 용이하게 이루어진다(Buenz EJ & Lowe CL. Trends in Microbiology. 2006. 14(1): 28-36).
따라서 코로나바이러스가 다른 세포, 다른 조직으로 확산, 증식하면서 숙주세포를 괴사시킴으로써 감염증상이 나타나는 것이다.
본 발명자들은 본 발명의 포스파티딜콜린 합성경로 관여 물질이, 바이러스의 캐스페이즈 3 효소의 활성을 억제함으로써 세포괴사를 억제하여, 자손 바이러스의 방출을 억제함으로써, 항바이러스능을 나타냄을 확인하였다.
*?*본 발명의 용어, 항바이러스란 바이러스의 증식을 억제하는 것을 의미한다. 본 발명의 일 구체예로, 상기 코로나바이러스는 바이러스는 돼지 유행성 설사 바이러스(PEDV), 돼지 전염성 위장염 바이러스(TGEV), 돼지호흡기코로나바이러스(PRCV), 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV) 및 신종코로나바이러스(CoVID-19), 개 코로나바이러스 (canine coronavirus), 말 코로나바이러스(equine coronavirus일 수 있으나, 이에 제한 되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에서는 상기 항바이러스용 조성물의 돼지 유행성 설사 바이러스(PEDV), 돼지 전염성 위장염 바이러스(TGEV)에 대하여 그 억제 활성 효과를 확인하였다 (실시예 1 및 2).
상기 결과는 각 코로나바이러스간의 polymerase 아미노산 서열의 동질성이 50%이상으로, 아미노산 서열 유사성을 포함하면 75% 이상으로 유사성이 매우 높으며, 특히 PEDV polymerase gene에서 485th-545th 아미노산 서열은 SARS coV2와 유사성 일치도가 100%에 이른다는 점을 고려하면, 상기 코로나바이러스에 대한 항바이러스능이 다른 코로나바이러스에도 적용 가능하며, 본 발명의 항바이러스용 조성물이 항코로나능을 가지고 있음을 시사하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물; 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어,“코로나바이러스 감염질환”이란, 코로나바이러스의 감염으로 유발되는 질환을 의미한다.
상기 용어, “감염”은 병원성 미생물이 숙주가 되는 생물체의 체내에 침입하여, 발육 증식한 상태를 의미한다.
본 발명의 일 구체예로, 상기 코로나바이러스 감염질환이란, 사람에서는 코감기, 기침, 가래, 기관지염 또는 중증호흡기질환 등 일 수 있으며, 동물에서는 간염, 뇌염, 신경질환, 중증호흡기질환, 심한 설사나 호흡기질환, 복막염 등 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 용어, "예방"은 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 코로나바이러스에 의한 감염질환의 발병을 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "치료"는 상기 약학 조성물의 투여에 의해 코로나바이러스 감염질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, “약학적으로 허용 가능한 염”이란, 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 의미하는 것으로, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리락틱액시드(Poly Lactic Acid), 폴리-L-락틱액시드(poly-L-lactic acid), 광물유 등을 들 수 있다.
상기 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 담체의 형태로는 각종 부정형의 담체, 마이크로 스피어, 나노파이버 등을 포함할 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 추출물과 이의 분획물들에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함된 약학적으로 허용 가능한 염의 함량은 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 0.1~1000μg/ml, 구체적으로 0.1~200μg/ml, 0.1~100μg/ml으로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 20-200mg, 구체적으로 70-2000mg으로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
이때, 상기 “코로나바이러스 감염질환”, “예방”및 “치료”의 정의는 전술한 바와 같다.
본 발명의 용어, “투여”는 적절한 방법으로 개체에게 상기 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미한다.
본 발명의 용어, "개체"는 코로나바이러스 감염질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 예방 또는 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
상기 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여할 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여할 수 있다. 또한, 단일 또는 다중 투여할 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 구체적인 예로, 상기 약학적 조성물은 일반적으로 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있으나, 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 성인을 기준으로 1일 용량(1-4정, 100-2000밀리그람)을 1일1-2회나누어_복용한다. 1일 용량은 환자의 증상에_따라 조절한다
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
이때, 상기 “코로나바이러스 감염질환”, “예방”의 정의는 전술한 바와 같다.
본 발명의 식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하며, 일반약품과는 달리 천연물에서 추출한 활성성분인 상기 화합물 1을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있으므로, 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선 목적으로 매우 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 용어, "개선"은 상기 식품 조성물의 섭취로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 용어, "식품"은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강기능식품 및 건강식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
본 발명의 용어, “건강기능성 식품(health functional food)”은 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다.
여기서 '기능(성)'은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 상기 건강식품(health food)은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)은 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강기능식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용될 수 있다.
구체적으로, 상기 건강기능식품은 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품 소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.
본 발명의 건강기능식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품 조성물은 식품으로 인정되는 제형이면 다양한 형태의 제형으로 제한 없이 제조될 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄; 및 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.
또한, 상기 건강기능식품 조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별하고 적절한 양으로 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
이때, 상기 “코로나바이러스 감염질환”, “예방”, “개선”의 정의는 전술한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "사료 첨가제"는 영양적 또는 특정 목적을 위하여 사료에 미량으로 첨가되는 물질을 총칭하는 것으로, 본 발명에서는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선을 목적으로 첨가되는 물질을 의미한다. 여기서, 동물이란 가축 및 애완동물을 포함하는 개념이다.
본 발명의 사료 첨가제에 포함할 수 있는 성분으로는, 필수 성분으로 유효성분을 함유하는 외에 다른 성분에는 특별히 제한이 없다. 본 발명의 사료 첨가제에는 품질 저하를 방지하기 위해 첨가되는 결착제, 유화제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있고, 효용 증대를 위하여 첨가되는 아미노산제, 비타민제, 효소제, 생균제, 향미제, 비단백태 질소화합물, 규산염제, 완충제, 착색제, 추출제, 올리고당 등을 추가로 포함할 수 있으며, 그 외에도 사료 혼합제 등을 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 코로나바이러스에 대한 감염 억제 효과를 나타내므로, 상기 바이러스 질환의 예방 또는 치료를 위한 항바이러스제 개발에 이용될 수 있다
도1:CDP-choline이 코로나바이러스의 증식을 억제한 기작을 설명한 것이다.
도2: CDP-choline의 세포안전성과 코로나바이러스에 대한 항바이러스능 효과를 나타낸 것이다.
도3: 리바비린의 투여시간별 항바이러스능 효과를 나타낸 것이다.
도4: CDP-choline의 투여시간별 항바이러스능 효과를 나타낸 것이다
2019년 중국 우한시에서 시작된 호흡기질환은 코로나바이러스 감염으로 인한 질병으로 심한 호흡기증상을 나타내면서 감염환자의 상당수가 사망까지 이르게 되고 있다. 코로나바이러스 감염증에 대한 공인된 치료제로는 리바비린(ribavirin), 펜시클로비르(penclovir), 니타코사니드(nitazoxanide), 나파모스태트(nafamostat), 클로르퀴닌(chloroquinie)등이 알려져 있으며 이외에도 렘디시비르(GS-5734,remdesivir), 파비피라비르(favipiravir)가 코로나바이러스 감염증 치료에 사용되고 있으나 효과가 낮고 핵산아날로그형의 항바이러스제들의 특성상 변종바이러스의 발생율이 높아 2종이상의 항바이러스제를 같이 적용하고 있다[Wang M, Cao R, Zhang L, Yang X, Liu j, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. 2020. Remdesvir and choloquinie effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus(2019-nCoV) in vitro. Cell Research 30: 269-271].
리바비린을 비롯한 렘디시비르 등의 코로나바이러스 감염증에 사용되는 항바이러스제들은 대부분 RNA polymerase 억제능을 가지는 물질들이다. 다만, 렘디시비르에 대한 내성을 가진 코로나바이러스의 일종인 마우스 간염바이러스가 발견되었으며 기존의 항바이러스제의 효과가 없는 실정이다.
Caspase-3 효소는 세포괴사를 유도하는 과정에서 매우 중요한 역할을 하고 있는 효소이다(Harrington HA, Ho KL, Ghosh S, Tung KC. 2008. Construction and analysis of a modular model of caspase activation in apoptosis. Theoretical Biol. & Med Modelling. 5(1):26-41). Caspase3 효소는 세포괴사를 유도하여 바이러스의 전파를 증진시킨다(Biddeshi DK, Tan Y, Bigot Y, Federici BA. 2005. A viral caspase contributes to modified apoptosis for virus transmission. Genes & Development 19:1416-1421). 이러한 현상은 여러 코로나바이러스에서 발견된다. 사스 코로나바이러스 역시 caspase-3 효소를 활성화하여 세포괴사를 유도한다(Tan, YJ, Fielding BC, Goh PY. Shen S, Tan THP, Lim SG, Hong W. 2004. Virology 78(24): 14043-14047). MERS 코로나바이러스도 caspase-3효소를 활성화하여 숙주세포의 괴사를 유도한다 (Chu H, Zhou J, Wong BHY,BHY, Li C, Chan JFW, Cheng ZS, Yang D, Wang, D, Lee ACY, Li C, Yeung ML, Cai JP, Chan IHY, Ho WK, To KKW, Zheng BJ, Yao Y, Qin C, Yuen KY. 2016. Middle East respiratory syndrome coronavirus efficiently infect human primary T lymphocyte and activate extrinsic and intrinsic apoptosis pathway. Journal of Inf. Disease. 213: 904-914). 코로나바이러스의 하나인 PEDV는 숙주세포의 caspase-3효소를 활성화하여 숙주세포의 괴사를 유도한다(Chen Y, Zhang Z, Li j, Gao, Y, Zhou L, Ge X, Han J, Guo X, Yang H. 2018. Porcine epidemic diarrhea virus S1 protein is the critical inducer of apoptosis. Virology Journal. 15: 170-181). 다른 코로나바이러스인 TGEV도 caspase-3 효소를 활성화하여 숙주세포괴사를 유발하며 (Yang CW, Yang YN, Liang PH, Chen CM, Chen WL, Chang HY, Chao YS, Lee SJ. 2007. Microbiol. Agent & Chemochemtherapy 51911): 3924-3931), 또 다른 코로나바이러스인 canine coronavirus 도 caspase-3를 활성화하여 숙주세포 괴사를 유도한다(Ruggieri A, Trani LD, Gatto I, Franco M, Vignolo E, Bedini B, Elia G, Buonavoglia C. 2007. Canine coronavirus induce apoptosis in cultured cells. Veterinary Microbiol. 121:64-72). 쥐 코로나바이러스도 도 caspase-3를 활성화하여 숙주세포 괴사를 유도한다 (Liu Y, Pu Y, Zhang X. 2006. Role of the mitochondrial signaling pathway in murine coronavirus-induced oligodendrocyte apoptosis. J of Virology. 80: 396-403). 말 코로나바이러스도 같은 기작으로 숙주세포의 괴사를 유발하여 바이러스의 감염이 확산된다(Suzuki K, Matsui Y, Miura Y, Sentsui H. 2008. Equine coronavirus induces apoptosis in cultured cell. Veterinary Microbiol. 129 :390-395).
Caspase-3의 활성을 저해하는 것으로 알려진 물질은 CDP-choline이 있다(Morton CC, Aitchison AJ, Gehrig K, Ridgway ND. 2013. Mechanism for suppression of the CDP-choline pathway during apoptosis. J Lipid Research 54: 3373-2284). CDP-choline은 포스파티딜콜린 생성과정에 관여하는 물질로서 caspase-3를 억제한다.
CDP-choline은 허혈성뇌졸증에 치료제로 사용되는 의약(Sahota P, Savitz SI. 2011. Investigational therapies for ischemic stroke : neuroprotection and neurorecovery. Neurotherapeutics. 8: 434-451)으로 항코로나바이러스능에 대하여는 아직 연구된 바 없다.
또한, 현재까지 개발된 항바이러스들은 심한 부작용을 나타내고 있으므로, 그 응용에 있어서 많은 주의가 필요하다. 이러한 치료제는 효과적이지 못하며 부작용 또한 나타나고 있는 실정이다. 그러므로 코로나바이러스의 발생을 예방하고 치료하기 위한 감염 억제 효과가 뛰어나고 독성이 적은 우수한 새로운 코로나 바이러스제의 개발의 필요성이 증가하고 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은, 신규 코로나바이러스 치료제를 개발하기 위한 노력을 계속한 결과, 포스파티딜콜린 생성에 관여하는 물질인 CDP-Choline 이 항코로나바이러스 활성을 가짐을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.

Claims (5)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00001

  2. 제1항에 있어서, 상기 코로나 바이러스는 돼지 유행성 설사 바이러스(PEDV), 돼지 전염성 위장염 바이러스(TGEV), 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV) 및 신종코로나바이러스(CoVID-19, 개 코로나바이러스에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 코로나 바이러스는 돼지 유행성 설사 바이러스(PEDV), 돼지 전염성 위장염 바이러스(TGEV), 돼지호흡기코로나바이러스(PRCV), 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV) 및 신종코로나바이러스(CoVID-19), 개 코로나바이러스에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인 약학적 조성물.
  4. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 식품.
    [화학식 1]
    Figure pat00002


  5. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
    [화학식 1]
    Figure pat00003





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