KR20130056784A - 염기, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물 - Google Patents
염기, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 부작용이 적고, 많은 아형을 가지는 라이노바이러스, 엔테로바이러스 또는 인플루엔자 바이러스와 같은 바이러스에 대하여, 효과적인 바이러스 증식 억제활성을 가지는 염기, 뉴클레오사이드, 또는 뉴클레오타이드에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항바이러스제로 유용하게 사용할 수 있는 염기, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드에 관한 것이다.
바이러스의 종류와 특성을 분류하는 명칭에 있어서 피코르나비리데(picornaviridae)에 속하는 바이러스는 모두 + strand 의 RNA를 유전체로 갖고 있으며 RNA 유전체가 7500nt 밖에 되지 않고 바이러스의 직경도 20-30nm 밖에 되지 않은 작은 바이러스로서 라이노바이러스(rhinovirus), 엔테로바이러스(enterovirus), 카디오바이러스(cardiovirus), 아프소바이러스(aphthovirus), 헤파토바이러스(hepatovirus) 등이 속하여 있다.
라이노바이러스를 억제하는 약제는, sICAM-1형으로 라이노바이러스가 수용체인 ICAM-1과의 결합을 억제하는 약제인 트레마캄라(Tremacamra)[Truner RB 등 1999, JAMA 281:1797-1804], 라이노바이러스(HRV)의 3C 프로테아제를 억제하는 기능을 가지는 약제[Wang, QM, 2001. Prog. drug Res. 229-253; Chen DH .등 2003. Bioorg Med Chem Lett 13:3531-3536.; Dragovich PS 등 2002. J Med Chem 45:1607-1623], 바이러스의 캡시드와 반응하는 제제로는 WIN 51711[Otto MJ 등 1985. Antimicrob Agents Chemother 27(6):883-886], 피로다비르(Pirodavir)[Brown RN 등 2005. Bioorg Med Chem Lett 15(8): 2051-2055], 플레코나릴(Pleconaril)[Pevear DC 등 1999. Antimicrob Agents Chemother 43(9):2109-2115], 바이러스 RNA 합성 저해제로는 엔비록심(enviroxime)[Carraso L. 1994. 64:215-290]들이 개발되고 있다.
그러나, 트레마캄라는 분사형 제제로 하루에 자주 처방해야 하며 효과도 낮은 단점이 있다. HRV 3C 프로테아제 저해제는 인 비트로 시험에서는 HRV 14 에 대하여 효능이 입증되었으나[Chen DH .등 2003. Bioorg Med Chem Lett 13:3531-3536], 원숭이를 감염모델로 한 시험에서 유의성 있는 결과를 얻지 못했다[Dragovich PS 등 2002. J Med Chem 45:1607-1623]. 피로다비르는 여러 혈청형의 라이노바이러스의 증식을 저해하나 약리역학의 값이 낮고 쉽게 가수분해되는 성질이 있어 치료의약으로 진행되지 못하고 있다. 플레코나릴은 라이노바이러스, 엔테로바이러스 등 넓은 적용 범위를 가지고 있으나[Hsiung GD & Wang JR 2000. J Microbiol Immunol Infect 33(1):1-8], 약제 상호작용, 한계효능, 내성바이러스의 생성으로 아직 미국 FDA로부터 승인을 받지 못하고 있다. RNAi도 최근 라이노바이러스 치료제로 연구되고 있으나[Phipps 등 2004. Antiviral Res. 61:49-55], 100여종이 넘는 라이노바이러스의 종류별로 표적 RNAi를 달리 제조해야하는 단점이 있다. 리바비린은 리보스 당에 트리아졸 카복사미드가 결합되어 형태의 화합물로 피코르나비리데에 속하면서 구제역을 일으키는 FMD바이러스[Arias A 등 2008, J Virol 82(4): 12346-12355], 수족구병을 일으키는 엔테로바이러스[Fengqin L 등 2010 J Ethnopharmacol 127(2):221-228], 라이노바이러스에 항바이러스능을 나타내는 보고가 있으며[Choi HJ 등 2010 J med Food 13(2): 326-328), 헤파토바이러스의 하나인 C형 간염바이러스의 감염질환에 인터페론과 같이 치료제로 사용되는 의약이다[Jain MK & Zoellner C 2010 Expert Opin Pharmacother 11(4):673-683]. 그러나 리바비린은 심각한 빈혈증을 유발하여 심장질환을 악화시키는 것으로 알려져 있으며, 이외에도 피곤증, 두통 등 여러 부작용을 유발하는 단점이 있다[MacNicholas R & Norris S 2010 Aliment Pharmacol Ther 31(9):929-937].
또한, 뉴클레오타이드나 뉴클레오사이드의 구조를 변형한 변형유도체에 대한 항바이러스능에 대한 선행기술(일본특허공보 3032576, 일본공개특허 2006-521320, 한국공개특허 2006-0127906, 한국공개특허 2004-0054775, De Clercq E 등 1986. Antimicro. Ahebts & Chem. 29(3): 482-487)에 대해서 알려져 있으나 변형되지 않은 뉴클레오타이드나 뉴클레오사이드의 항바이러스활성에 대해서는 상기 문헌 어디에도 연구된 바 없다.
한편, 인플루엔자 바이러스(Influenza virus)는 올소믹스비리데(Orthomyxoviridae)과에 속하는 바이러스로 독감을 수반한다. 현재 인플루엔자바이러스에 대한 항바이러스제는 타미플루(Tamiflu)와 릴렌자(Relenza) 가 의약으로 인정되고 있는데 타미플루는 알약이나 액상이고 릴렌자는 흡입형이다. 릴렌자는 흡입형이어서 오히려 호흡질환환자에게는 매우 불편하고 타미플루를 복용한 사람에게는 스티븐스 존스 병 또는 독성피부괴사 등의 심각한 부작용을 유발하는 단점이 있다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 라이노바이러스나 엔테로바이러스, 인플루엔자바이러스처럼 많은 아종을 나타내는 바이러스에 대한 항바이러스 활성이 있으면서도 부작용이 적은 화합물을 찾고자 예의 노력한 결과, 아데닌, 구아닌, 우라실, 사이토신, 아데노신, 구아노신, 우리딘, 사이티딘, 아데노신 이인산, 아데노신삼인산 등의 염기, 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드가 라이노바이러스, 엔테로바이러스 및 인플루엔자 바이러스에 대하여 선택적 항바이러스 활성을 가짐을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 부작용이 적고, 많은 아형을 가지는 라이노바이러스, 엔테로바이러스 또는 인플루엔자 바이러스와 같은 바이러스에 대하여, 효과적인 바이러스 증식 억제활성을 가지는 염기, 뉴클레오사이드, 또는 뉴클레오타이드를 제공하기 위한 것이다.
하나의 양태로서, 본 발명은 아데닌, 구아닌, 우라실, 사이토신, 아데노신, 구아노신, 우리딘, 사이티딘, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 "아데닌" 및 "구아닌"은 퓨린 염기로 DNA 및 RNA를 구성하는 기본 물질의 하나를 의미하고, "우라실" 및 "사이토신"은 피리미딘 염기로 DNA 및 RNA를 구성하는 기본 물질의 하나를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 "아데노신"은 퓨린 뉴클레오사이드로서 아데닌에 리보오스당이 결합되어 있는 구조이고, 아데노신 이인산과 아데노신 삼인산의 형태로 생체 내에서 에너지 전달에 매우 중요한 기능을 하고 있다.
본 발명에서 사용되는 "구아노신"은 퓨린 뉴클레오사이드로서, 구아닌에 리보오스당이 결합되어 있는 구조이다. 구아노신은 쉽게 인산화되어 사이클릭 구아노신 일인산, 구아노신 이인산 및 구아노신 삼인산의 형태로 생체 내에서 핵산의 합성과 에너지 전달에 중요한 기능을 하고 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "우리딘"은 우라실에 리보오스당이 결합된 구조로서, RNA의 합성 기질로 사용되며, "사이티딘"은 사이토신에 리보오스당이 결합된 구조로 DNA 및 RNA의 합성 기질로 사용된다.
본 발명에 따른 상기 아데닌, 구아닌, 우라실 및 사이토신의 염기;, 아데노신, 구아노신, 우리딘 및 사이티딘의 뉴클레오사이드; 및 아데노신 이인산과 아데노신 삼인산의 뉴클레오타이드는 상업적으로 판매되는 것을 구입하거나, 직접 합성하거나 또는 천연물 등으로부터 추출된 것을 사용할 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 염기, 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드는 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물과 결합하거나 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용된 "항바이러스"이란, 바이러스에 의한 세포변성 효과를 특이적으로 저해함으로써, 바이러스의 증식을 특이적으로 억제하는 작용을 의미한다. 바람직하게, 상기 바이러스는 라이노바이러스 또는 엔테로바이러스일 수 있다. 보다 바람직하게, 상기 라이노바이러스는 라이노바이러스 제2형, 제3형, 제6형, 제14형, 제15형 및 제40형 중 어느 하나일 수 있으며, 상기 엔테로바이러스는 엔테로바이러스 제71형일 수 있다.
본 발명에서 사용된 "라이노바이러스"는 피코르나비리데에 속하는 바이러스로서 바이러스의 직경이 20-30nm 밖에 되지 않은 작은 바이러스를 의미한다. 라이노바이러스는 라이노바이러스 A형과 라이노바이러스 B형 바이러스로 나뉘며 모두 주로 상기도 호흡기 조직에 감염하여 감기를 일으키는 바이러스로서 전체 감기원인 의 50% 이상을 차지한다. 감염의 주증상은 부비강염, 콧물, 중이염, 만성 기관지염 등으로 나타난다.
본 발명에서 사용된 "엔테로바이러스"는 라이노바이러스와 함께 피코르나비리데에 속하는 바이러스로서 심근염, 뇌척수염, 수족구병(Enterovirus 71) 등의 질병을 일으킨다.
본 발명에 따른 염기, 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드는 바이러스에 대한 선택적 증식억제 활성을 나타내기 때문에, 항바이러스용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 염기, 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드는 다양한 라이노바이러스의 아형에 대해 바이러스 증식억제 활성을 가짐으로써, 기존에 100여종이 넘는 라이노바이러스의 종류별로 표적 RNAi를 제조하거나, 일부 아형에만 유효한 항바이러스 활성을 나타내어, 여러 복합제제를 사용해야만 했던 단점 등을 해소할 수 있다.
또한, 기존에 항바이러스제로 사용되는 리바비린이 가지는 심각한 빈혈증, 피곤증, 두통의 부작용 또는 항인플루엔자 바이러스제로 사용되는 타미플루의 스티븐스 존슨 병 또는 독성피부괴사의 부작용, 릴렌자의 호흡질환 환자 적용 곤란성과 같은 단점을 가지지 않고, 선택적으로 바이러스 증식을 억제하는 활성을 가진다.
구체적인 일실시예에서, 라이노바이러스 2형에 대하여 아데닌, 구아닌, 우라실은 농도 100 ug/ml에서 일반적일 항바이러스제인 리바비린과 유사한 정도(약 100%)로 바이러스 증식을 억제하였다(도 1).
다른 구체적인 일실시예서, 라이노바이러스 6형에 대하여 구아노신 및 사이티딘은 각각 TCID50 0.87 ug/ml, 0.68 ug/ml로 대조군인 리바비린(TCID50 25.58 ug/ml) 보다 현저히 높은 항바이러스 활성을 나타냈다(표 2 및 도 4).
다른 구체적인 일실시예에서, 아데노신, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산은 농도 100 ug/ml에서 대부분 리바비린과 유사한 정도로 라이노바이러스 2형, 3형, 6형, 14형, 15형 및 40형의 증식을 억제하는 것을 확인하였다(표 3 및 도 6 내지 11). 또한, 다른 구체적인 일실시예에서, 아데닌의 엔테로바이러스 71형에 대한 유의성 있는 항바이러스 작용을 확인하였다(표 4 및 도 12).
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 아데닌 및 아데노신 중 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 항인플루엔자 바이러스용 약학적 조성물에 관한 것이다.
바람직하게, 상기 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 바이러스 A형일 수 있다.
구체적인 일실시에에서, 아데닌 및 아데노신은 농도 100 ug/ml에서 일반적인 항인플루엔자 바이러스제로 사용되는 타미플루와 유사한 정도(약 100%)로 바이러스의 증식을 억제하는 것을 확인하였다(표 5, 6 및 도 14, 15).
다른 하나의 양태로서, 본 발명의 조성물을 약학적으로 유효한 양으로 바이러스 감염 질환의 발병 또는 발병가능성이 있는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 질환의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 '예방'은, 본 발명의 염기, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드를 포함하는 조성물의 투여로 바이러스 감염 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 용어 '치료'는, 상기 염기, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드를 포함하는 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 '개체'란 바이러스 감염 질환이 이미 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 조성물을 개체에게 투여함으로써, 상기 질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용된 용어 '약학적으로 유효한 양'은 의학적 치료에 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 바이러스 감염 질환의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는, 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 일반적으로 1일에 50 ㎎/kg, 바람직하게는 20~100 ㎎/kg의 양이 투여되도록 하며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 수회, 바람직하게 1회 내지는 4회 분할 투여할 수 있으며, 이는 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 아데닌, 구아닌, 사이토신, 아데노신, 구아노신, 우리딘, 사이티딘, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 식품 조성물에 관한 것이다.
아데닌, 구아닌, 사이토신, 아데노신, 구아노신, 우리딘, 사이티딘, 아데노신 이인산, 아데노신 삼인산 또는 이들의 혼합물을 바이러스 감염의 예방 또는 개선을 목적으로 식품 조성물에 첨가될 수 있다. 상기 성분을 식품 첨가물로 사용할 경우, 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 과육의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 ~ 10 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다. 이들 성분들은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 아데닌, 구아닌, 사이토신, 아데노신, 구아노신, 우리딘, 사이티딘, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 살바이러스용 의약외품 조성물에 관한 것이다.
즉, 본 발명의 조성물은 살바이러스를 목적으로 의약외품 조성물에 첨가될 수 있다. 아데닌, 구아닌, 사이토신, 아데노신, 구아노신, 우리딘, 사이티딘, 아데노신 이인산, 아데노신 삼인산 또는 이들의 혼합물을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
바람직하게는, 상기 의약외품 조성물은 소독청결제, 샤워폼, 가그린, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제의 제조에 사용될 수 있다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 아데닌, 구아닌, 사이토신, 아데노신, 구아노신, 우리딘, 사이티딘, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 또는 살바이러스용 사료 첨가제에 관한 것이다.
상기 사료첨가제는 살바이러스 및 항바이러스 효능을 가지므로 가금류, 가축 등에게 꾸준히 섭취하게 함으로써 바이러스성 질환을 예방할 수 있고, 이미 발생한 바이러스성 질환을 개선시킬 수 있다. 사료는 영양가, 주성분, 유통, 수분 함량 배합상태 및 가공형태 등에 따라 여러 가지로 분류할 수 있으며, 상기 사료는 조사료, 농후사료, 보충사료, 단백질사료, 녹말사료, 지방질사료 또는 섬유질사료가 사용가능하나, 이에 한정하지 않는다.
또한 상기 사료첨가제는 추가적으로 가금류 및 가축 등에 허용되는 담체를 함유할 수 있다. 본 발명에 있어서는 상기 사료첨가제를 그대로 또는 공지의 담체, 안정제 등을 가할 수 있으며, 필요에 따라 비타민, 아미노산류, 미네랄 등의 각종 양분, 항산화제, 항생물질, 항균제 및 기타의 첨가제 등을 가할 수도 있으며, 그 형상으로서는 분체, 과립, 펠릿, 현탁액 등의 적당한 상태일 수 있다. 본 발명의 사료첨가제를 공급하는 경우는 가금류 및 가축 등에 대하여 단독으로 또는 사료에 혼합하여 공급할 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 사료첨가제를 함유하는 사료에 관한 것이다. 상기 설명한 사료첨가제를 다양한 동물의 사료나 음수의 원료 및 첨가제로 사용할 수 있으며, 상기 사료첨가제를 포함하는 사료 조성물로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른, 염기, 뉴클레오사이드, 또는 뉴클레오타이드는 부작용이 적고, 많은 아형을 가지는 라이노바이러스, 엔테로바이러스 또는 인플루엔자 바이러스와 같은 바이러스에 대하여, 효과적인 바이러스 증식 억제활성을 가지므로, 항바이러스용 약학적 조성물로 사용할 수 있다.
도 1은, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데닌, 구아닌, 우라실 및 사이토신의 라이노바이러스 2형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 2는, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데닌, 구아닌, 우라실 및 사이토신의 라이노바이러스 6형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 3은, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 구아노신, 우리딘 및 사이토신의 라이노바이러스 2형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 4는, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 구아노신, 우리딘 및 사이토신의 라이노바이러스 6형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 5는, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 구아노신, 우리딘 및 사이토신의 라이노바이러스 14형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 6는, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산의 라이노바이러스 2형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 7은, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산의 라이노바이러스 3형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 8은, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산의 라이노바이러스 6형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 9는, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산의 라이노바이러스 14형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 10은, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산의 라이노바이러스 15형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 11은, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산의 라이노바이러스 40형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 12는, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데닌, 구아닌, 우라실 및 사이토신의 엔테로바이러스 71형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 13은, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신 삼인산의 엔테로바이러스 71형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 14은, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데닌, 구아닌, 우라실 및 사이토신의 인플루엔자 바이러스 A형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 15은, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 구아노신, 우리딘 및 사이티딘의 인플루엔자 바이러스 A형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 2는, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데닌, 구아닌, 우라실 및 사이토신의 라이노바이러스 6형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 3은, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 구아노신, 우리딘 및 사이토신의 라이노바이러스 2형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 4는, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 구아노신, 우리딘 및 사이토신의 라이노바이러스 6형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 5는, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 구아노신, 우리딘 및 사이토신의 라이노바이러스 14형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 6는, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산의 라이노바이러스 2형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 7은, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산의 라이노바이러스 3형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 8은, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산의 라이노바이러스 6형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 9는, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산의 라이노바이러스 14형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 10은, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산의 라이노바이러스 15형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 11은, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산의 라이노바이러스 40형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 12는, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데닌, 구아닌, 우라실 및 사이토신의 엔테로바이러스 71형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 13은, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신 삼인산의 엔테로바이러스 71형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 14은, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데닌, 구아닌, 우라실 및 사이토신의 인플루엔자 바이러스 A형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
도 15은, 본 발명의 일실시예에 따른, 아데노신, 구아노신, 우리딘 및 사이티딘의 인플루엔자 바이러스 A형에 대한 항바이러스 활성 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실험재료>
시험 화합물인 아데닌, 구아닌, 우라실, 사이토신, 아데노신, 구아노신, 우리딘, 사이티딘, 아데노신 이인산(adenosine diphosphate, ADP) 및 아데노신 삼인산(adenosine triphosphate)은 각각 시그마(Sigma)사에서 구입하여 사용하였다.
대조군으로는 리바비린(Ribavirin)을 시그마(Sigma)로부터 구입하여 세포 배양용액에서 희석하여 사용하였다.
본 발명에 따른 염기, 뉴클레오사이드 및 뉴클레오타이드의 바이러스 억제활성을 측정하기 위해 사용된 바이러스는 라이노바이러스 2형(HRV-2), 라이노바이러스 3형(HRV-3), 라이노바이러스 6형(HRV-6), 라이노바이러스 14형(HRV-14), 라이노바이러스 15형(HRV-15), 라이노바이러스 40형(HRV-40), 엔테로바이러스 71형(EV71) 및 인플루엔자 A 바이러스(A/PR/8/34)를 사용하였다. 각각의 바이러스는 ATCC로부터 구입하여, 바이러스 활성을 배양 측정한 후, -70℃에 보관하여 사용하였다.
실시예
1: 아데닌, 구아닌,
우라실
및
사이토신의
라이노바이러스에 대한 항바이러스 활성 시험
Vero 세포(2x104개)를 96 웰 플레이트(well plates)의 각 웰에 넣고 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후에 각 웰의 배양 상등액을 제거하고 TCID50으로 적정한 라이노바이러스 2형 바이러스 용액을 각 웰에 넣은 다음, 아데닌, 구아닌, 우라실 및 사이토신의 농도가 각 0.1 ug/ml, 1 ug/ml, 10 ug/ml 및 100 ug/ml이 되도록 각 웰을 처리하였다. 아데닌, 구아닌, 우라실 및 사이토신의 바이러스 증식 억제능 측정은 한국등록특허 제10-0682069호에 제시된 방법에 따라 수행하였다.
구체적으로 바이러스 감염 시험이 종료된 후에 각 웰에 70% 아세톤 용액을 100 ㎕씩 첨가한 후 1시간 동안 4℃에서 방치하고 증류수로 수회 세척하였다. 그리고나서 실온에서 건조시킨 후 1%(v/v) 아세트산에 녹인 0.4%(w/v) SRB(sulforhodamine B) 용액 100 ㎕를 첨가해 30분 동안 염색시켰다. 세포와 결합하지 않은 SRB 염색액은 1%(v/v) 아세트산으로 수회 세척한 다음 다시 건조시켰다. 각 웰에 10 mM 트리스 용액(pH 10.5) 100 ㎕를 각 웰에 가하여 세포와 결합되어 있는 염색제를 충분히 녹인 후 560 nm에서 흡광도를 측정하였다. 각 처리군은 바이러스를 처리하지 않은 군(A), 아데닌, 구아닌, 싸이토신, 우라실 만을 처리한 군(B), 바이러스만을 처리한 군(C), 바이러스와 뉴클레오타이드를 같이 처리한 군(D)으로 표기하였고, 아데닌, 구아닌, 우라실 및 사이토신의 세포생존율(%)을 하기 수학식 1과 같이 계산하였고, 아데닌, 구아닌, 우라실 및 사이토신의 바이러스 증식 억제능(%)은 하기 수학식 2로 계산하였다. 그 결과를 하기 표 1 및 도 1, 2에 나타내었다. 결과에 대한 통계는 동일한 조건에서 수행한 3번의 실험결과 수치에 대한 평균값과 표준편차로 계산한 값이다.
[수학식 1]
세포생존율(%) = A/B X 100
[수학식 2]
바이러스 증식 억제증(%) = (D-C)/(B-C) X 100
| 구분 |
TCID50 (ug/ml) | |||
| 아데닌 | 구아닌 | 우라실 | 사이토신 | |
| 라이노바이러스 2형 | 1.43 | 3.92 | 14.6 | 8.83 |
| 라이노바이러스 6형 | 39.4 | 4.1 | 33.8 | 114.6 |
그 결과, 상기 표 1 및 도 1에서 나타나듯이, 아데닌, 구아닌, 우라실 및 사이토신은 농도가 증가함에 따라 대체로 항-라이노바이러스 활성이 증가하여, 농도 100 ug/ml에서는 대조군으로 사용한 항바이러스제 리바리린과 유사한 정도로 라이노바이러스 2형의 증식을 억제하는 것을 확인하였다.
또한, 표1 및 도 2에 나타나듯이, 아데닌, 구아닌은 농도 100 ug/ml에서 대조군으로 사용한 리바비린과 유사한 정도로 라이노바이러스 6형을 억제함으로써, 항-라이노바이러스 활성이 있음을 확인하였다.
실시예
2: 아데노신,
구아노신
,
우리딘
및
사이티딘의
라이노바이러스에 대한 항바이러스 활성 시험
아데닌, 구아닌, 우라실, 및 사이토신 대신에 아데노신, 구아노신, 우리딘 및 사이티딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여, 라이노바이러스 2형, 6형 및 14형에 대한 항바이러스 활성 시험을 수행하였고, 그 결과를 하기 표 2 및 도 3 내지 5에 나타내었다.
| 구분 |
TCID50 (ug/ml) | ||||
| 아데노신 | 구아노신 | 우리딘 | 사이티딘 | 리바비린 | |
| 라이노바이러스 2형 | 27.5 | -* | 0.88 | -* | 3.4 |
| 라이노바이러스 6형 | 10.7 | 0.68 | 59.4 | 0.68 | 25.58 |
| 라이노바이러스 14형 | 79.01 | -* | -* | -* | 6.15 |
* 바이러스 증식 억제율이 50%에 미치지 못함.
그 결과, 상기 표 2 및 도 3에 나타나듯이, 라이노바이러스 2형에 대하여 우리딘은 TCID50 0.88 ug/ml의 저해활성을 나타내어 대조군으로 사용한 리바비린보다 라이노바이러스 2형 억제 활성 우수함을 확인하였다.
또한, 상기 표 2 및 도 4에 나타나듯이, 라이노바이러스 6형에 대하여, 구아노신 및 사이티딘은 모두 TCID50 0.68 ug/ml의 저해활성을 나타내어, 대조군으로 사용한 리바비린보다 라이노바이러스 6형 억제 활성이 우수함을 확인하였다.
특히, 아데노신은 라이노바이러스 2형 및 6형에 대하여, 농도 100 ug/ml에서는 대조군으로 사용한 항바이러스제 리바리린과 유사한 정도(100%)로 라이노바이러스의 증식을 억제하는 것을 확인하였다.
상기 표 2 및 도 5에 나타나듯이, 라이노바이러스 14형에 대하여, 아데노신은 TCID50 79.01 ug/ml의 농도로 라이노바이러스 14형의 증식을 억제하는 것을 확인하였다.
실시예
3: 아데노신, 아데노신
이인산
및 아데노신
삼인산의
라이노바이러스에 대한 항바이러스 활성 시험
아데닌, 구아닌, 우라실, 및 사이토신 대신에 아데노신, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여, 라이노바이러스 2형, 3형, 6형, 14형, 15형 및 40형에 대한 항바이러스 활성 시험을 수행하였고, 그 결과를 하기 표 3 및 도 6 내지 11에 나타내었다.
| 구분 |
TCID50 (ug/ml) | |||
| 아데노신 | 아데노신 이인산 | 아데노신 삼인산 | 리바비린 | |
| 라이노바이러스 2형 | 27.5 | 19.6 | 13.3 | 3.4 |
| 라이노바이러스 3형 | 252.70 | 55.6 | 69.5 | 8.74 |
| 라이노바이러스 6형 | 10.7 | 72.3 | 107.7 | 62.3 |
| 라이노바이러스 14형 | 79.02 | 71.8 | 90.5 | 9.38 |
| 라이노바이러스 15형 | 35.3 | 31.3 | 53.2 | 23.4 |
| 라이노바이러스 40형 | 63.3 | 58.1 | -* | 60.3 |
* 바이러스 증식 억제율이 50%에 미치지 못함.
그 결과, 표 3 및 도 6 내지 11에 나타나듯이, 아데노신, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산은 농도 100 ug/ml에서 대부분 리바비린과 유사한 정도로 라이노바이러스 2형, 3형, 6형, 14형, 15형 및 40형의 증식을 억제하는 것을 확인하였다.
실시예
4: 아데닌, 구아닌,
우라실
및
사이토신의
엔테로바이러스에
대한 항바이러스 활성 시험
라이노바이러스 대신에 엔테로바이러스를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여, 아데닌, 구아닌, 우라실 및 사이토신의 엔테로바이러스 71형에 대한 항바이러스 활성 시험을 수행하였고, 그 결과를 하기 표 4 및 도 12에 나타내었다.
| 구분 |
TCID50 (ug/ml) | |||
| 아데닌 | 구아닌 | 우라실 | 사이토신 | |
| 엔테로바이러스 71형 | 83.4 | -* | -* | -* |
* 바이러스 증식 억제율이 50%에 미치지 못함.
그 결과, 표 4 및 도 12에 나타나듯이, 아데닌의 경우, TCID50 83.4 ug/ml로 항-엔테로바이러스 활성이 있음을 확인하였다.
실시예
5: 아데노신
삼인산의
엔테로바이러스에
대한 항바이러스 활성 시험
아데노신 삼인산 및 엔테로바이러스를 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여, 엔테로바이러스 71형에 대한 항바이러스 활성 시험을 수행하였고, 그 결과를 하기 표 5 및 도 13에 나타내었다. 대조군으로서, 수용성 덱사메타손, 베타-사이클로덱스트린, L-미모신, 이소프로필 베타-D-티오갈락토사이드를 사용하였다.
그 결과, 도 13에서 나타나듯이, 대조군으로 사용한 수용성 덱사메타손, 베타-사이클로덱스트린, L-미모신, 이소프로필 베타-D-티오갈락토사이드는 농도 100 ug/ml에서도 유효한 항바이러스 능을 관찰할 수 없었지만, 아데노신 삼인산(ATP)의 경우, 유의성 있게 엔테로바이러스 71형의 증식을 억제하는 것을 확인하였다.
실시예
6: 아데닌, 구아닌,
우라실
및
사이토신의
인플루엔자 바이러스 A형에 대한 항바이러스 활성 시험
인플루엔자 바이러스 A형(A/PR/8/34)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여, 아데닌, 구아닌, 우라실 및 사이토신의 항인플루엔자 바이러스 활성 시험을 수행하였고, 그 결과를 하기 표 5 및 도 14에 나타내었다.
| 구분 |
TCID50 (ug/ml) | ||||
| 아데닌 | 구아닌 | 우라실 | 사이토신 | 타미플루 | |
| 인플루엔자 바이러스 A형 |
47.1 | -* | -* | -* | 0.73 |
* 바이러스 증식 억제율이 50%에 미치지 못함.
그 결과, 표 5 및 도 14에 나타나듯이, 아데닌은 농도 100 ug/ml에서 항인플루엔자 바이러스 치료제인 타미플루와 유사한 정도로 인플루엔자 바이러스의 증식을 억제하는 것을 확인하였다.
실시예
7: 아데노신,
구아노신
,
우리딘
및
사이티딘의
인플루엔자 바이러스 A형에 대한 항바이러스 활성 시험
인플루엔자 바이러스 A형(A/PR/8/34) 및 아데노신, 구아노신, 우리딘 및 사이티딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법을 사용하여, 항인플루엔자 바이러스 활성 시험을 수행하였고, 그 결과를 하기 표 6 및 도 15에 나타내었다.
| 구분 |
TCID50 (ug/ml) | ||||
| 아데노신 | 구아노신 | 우리딘 | 사이티딘 | 타미플루 | |
| 인플루엔자 바이러스 A형 |
9.62 | -* | -* | -* | 0.73 |
* 바이러스 증식 억제율이 50%에 미치지 못함.
그 결과, 표 6 및 도 15에 나타나듯이, 아데노신은 농도 100 ug/ml에서 항인플루엔자 바이러스 치료제인 타미플루와 유사한 정도로 인플루엔자 바이러스의 증식을 억제하는 것을 확인하였다.
Claims (10)
- 아데닌, 구아닌, 우라실, 사이토신, 아데노신, 구아노신, 우리딘, 사이티딘, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 바이러스는 라이노바이러스 또는 엔테로바이러스인 것을 특징으로 하는 항바이러스용 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 라이노바이러스는 라이노바이러스 제2형, 제3형, 제6형, 제14형, 제15형 및 제40형 중 어느 하나인 것을 특징으로 하는 항바이러스용 약학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 엔테로바이러스는 엔테로바이러스 제71형인 것을 특징으로 하는 항바이러스용 약학적 조성물.
- 아데닌 및 아데노신 중 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 항인플루엔자 바이러스용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 바이러스 A형인 것을 특징으로 하는 항인플루엔자 바이러스용 약학적 조성물.
- 아데닌, 구아닌, 우라실, 사이토신, 아데노신, 구아노신, 우리딘, 사이티딘, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 식품 조성물.
- 아데닌, 구아닌, 우라실, 사이토신, 아데노신, 구아노신, 우리딘, 사이티딘, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 살바이러스용 의약외품 조성물.
- 아데닌, 구아닌, 우라실, 사이토신, 아데노신, 구아노신, 우리딘, 사이티딘, 아데노신 이인산 및 아데노신 삼인산으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 또는 살바이러스용 사료 첨가제.
- 제9항에 따른 사료 첨가제를 포함하는 사료.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020110122550A KR101675462B1 (ko) | 2011-11-22 | 2011-11-22 | 염기, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020110122550A KR101675462B1 (ko) | 2011-11-22 | 2011-11-22 | 염기, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20130056784A true KR20130056784A (ko) | 2013-05-30 |
| KR101675462B1 KR101675462B1 (ko) | 2016-11-14 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| KR1020110122550A KR101675462B1 (ko) | 2011-11-22 | 2011-11-22 | 염기, 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드를 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| KR (1) | KR101675462B1 (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023121362A1 (ko) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | 씨제이제일제당 (주) | 핵산 유래 뉴클레오사이드 아날로그 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항바이러스용 조성물 |
| KR20230096817A (ko) * | 2021-12-22 | 2023-06-30 | 씨제이제일제당 (주) | 핵산 유래 뉴클레오사이드 아날로그 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항바이러스용 조성물 |
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| US4046879A (en) * | 1975-03-05 | 1977-09-06 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Antiviral compositions |
| EP1000622A2 (en) * | 1998-10-30 | 2000-05-17 | Fujirebio Inc. | Antiviral agents |
| KR20040054775A (ko) * | 2001-11-14 | 2004-06-25 | 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 | 뉴클레오시드, 그들의 조합약과 알앤에이 바이러스성폴리머라제의 억제제로서의 사용방법 |
-
2011
- 2011-11-22 KR KR1020110122550A patent/KR101675462B1/ko active IP Right Grant
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| KR20230096817A (ko) * | 2021-12-22 | 2023-06-30 | 씨제이제일제당 (주) | 핵산 유래 뉴클레오사이드 아날로그 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 항바이러스용 조성물 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101675462B1 (ko) | 2016-11-14 |
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