KR20210151951A - 키랄 인돌 화합물 및 그 용도 - Google Patents

키랄 인돌 화합물 및 그 용도 Download PDF

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KR20210151951A
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그레이엄 존슨
피터 콜라보노
폴 제라드 피어슨
데이비드 더글라스 매닝
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아리아젠, 인크.
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Abstract

본 발명은 구조식 2의 인돌 화합물 및 그의 약학 조성물, 및 이를 필요로 하는 환자의 면역계를 자극하고 암을 치료하기 위한 그들의 용도에 관한 것이다.

Description

키랄 인돌 화합물 및 그 용도
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2019년 4월 15일에 출원된 미국 가출원 62/834,140호 및 2019년 6월 13일에 출원된 미국 가출원 62/861,123호로부터의 우선권을 주장하며, 이들의 내용은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 키랄 인돌 화합물 및 암환자 또는 면역 자극을 필요로 하는 환자와 같은, 키랄 인돌 화합물을 필요로 하는 환자의 치료에서의 그들의 용도에 관한 것이다.
아릴 탄화수소(Ah) 수용체(AhR)는 리간드-유도성 전사 인자이고 염기성 헬릭스-루프-헬릭스/Per-Arnt-Sim(bHLH/PAS) 수퍼패밀리의 구성원이다. AhR은 이의 리간드에 결합하면, 세포 분열, 어팝토시스, 세포 분화, 지방 분화, 시상하부 작용, 혈관신생, 면역계 조절, 최기성, 종양형성, 종양 진행, 염소여드름, 소모성, 호르몬계(예를 들어, 에스트로겐 및 안드로겐)의 작용, 및 P450 패밀리의 유전자의 발현을 비롯한 일련의 생물학적 과정을 매개한다(Poland et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 22:517-554 (1982); Poellinger et al., Food Addit Contam.17(4):261-6 (2000); Bock et al., Biochem. Pharmacol.69(10):1403-1408 (2005); Stevens et al., Immunology 127(3):299-311 (2009); Puga et al., Biochem Pharmacol.69(2):199- 207 (2005); Safe et al., Int J Oncol.20(6):1123-8 (2002); Dietrich et al., Carcinogenesis 31(8):1319-1328 (2010); 미국 특허 7,419,992호). 리간드화 수용체(liganded receptor)는 세포질로부터 핵으로의 위치변경, Ah 수용체 핵 수송체로 불리는 다른 인자와의 이종이량체화 및 AhR-조절된 유전자의 Ah 반응 요소에의 이종이량체의 결합을 통해 생물학적 과정에 참여하여, 그들 유전자의 전사의 향상 또는 억제를 야기한다.
AhR은 상이한 친화성으로, 폴리시클릭 방향족 탄화수소, 예를 들어, 3-메틸코란트렌(3-MC), 및 할로겐화 방향족 탄화수소, 예를 들어, 2,3,7,8-테트라클로로다이벤조-p-다이옥신(TCDD)을 비롯한, 외인성 화학물질 또는 인공 리간드의 여러 기에 결합할 수 있다. 이들 AhR 인공 리간드를 이용한 연구는 AhR 시스템의 이해를 진전시키는데 도움을 주었다. AhR을 위한 내인성 또는 생리학적 리간드는 하기 구조를 가진 2-(1'H-인돌-3'-카르보닐)-티아졸-4-카르복실산 메틸 에스테르(ITE)로 확인되었다:
[구조식 1]
Figure pct00001
.
예를 들어, Song et al., PNAS USA 99(23):14694-9 (2002); 및 미국 특허 6,916,834호를 참고한다.
본 발명은 인간 아릴 탄화수소 수용체(AhR)의 활성을 조절하는데에 유용한 인돌 화합물, 이들 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약학 조성물, 또는 AhR 활성의 조절로부터 이익을 얻을 수 있는 환자에서 질병 및 병태를 치료함에 있어서 이들 화합물 및 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 식 2의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약학적 허용 염을 제공한다:
[구조식 2]
Figure pct00002
상기 식에서:
X1은 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X2는 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X3은 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X4는 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4의 각각은 선택적으로 헤테로방향족을 형성하도록 선택되고, X1과 인접 탄소 사이, X2와 인접 탄소 사이, X1과 X4 사이, X2와 X3 사이 및 X3과 X4 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며, X1, X2, X3 및 X4 의 원자가는 H 또는 C1-C6 알킬로 완성되며(즉, 고리는 방향족이거나, 부분 포화되거나, 포화될 수 있음);
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R2는 ORO, N(RN)2 또는 SRS이며;
RO는 H, CN, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오 또는 카르보닐아미노이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알카노일은 O, S 또는 NR(여기서 NR은 N-C1-C6 알킬일 수 있음)에 의해 선택적으로 개재되거나, 포스페이트 모이어티이며;
RS는 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
각각의 RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
R3a는 수소, 중수소, 시아노 또는 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R3은 중수소, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, C1-C6 아실, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이고, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이고, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이고, R2는 바람직하게는 =O일 수 있으며, R3은 바람직하게는 -OR일 수 있으며, 여기서 R은 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이고, R2는 바람직하게는 =O일 수 있으며, R3은 바람직하게는 -OR일 수 있으며, 여기서 R은 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, R2 및 R3은 바람직하게는 각각 독립적으로 -OR 또는 -NRaRb일 수 있으며, 여기서 R, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR12(n = 0 내지 2이고, R12는 S에 직접 연결됨)로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R12는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
화합물은 R2/R3/R3a로 치환된 탄소에서 거울상 이성질체적으로 순수하며, 선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 식 2a의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약학적 허용 염을 제공한다:
[구조식 2a]
Figure pct00003
상기 식에서:
X는 O(산소) 또는 S(황)이며;
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R2는 ORO, N(RN)2 또는 SRS이며;
RO는 H, CN, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오 또는 카르보닐아미노이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알카노일은 O, S 또는 NR(여기서 NR은 N-C1-C6 알킬일 수 있음)에 의해 선택적으로 개재되거나, 포스페이트 모이어티이며;
RS는 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
각각의 RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
R3a는 수소, 중수소, 시아노 또는 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R3은 중수소, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, C1-C6 아실, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이고, R10은 S에 직접 연결됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이고, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이고, R2는 바람직하게는 =O일 수 있으며, R3은 바람직하게는 -OR일 수 있으며, 여기서 R은 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이고, R2는 바람직하게는 =O일 수 있으며, R3은 바람직하게는 -OR일 수 있으며, 여기서 R은 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, R2 및 R3은 바람직하게는 각각 독립적으로 -OR 또는 -NRaRb일 수 있으며, 여기서 R, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR12(n = 0 내지 2이고, R12는 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R12는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
화합물은 R2/R3/R3a로 치환된 탄소에서 거울상 이성질체적으로 순수하며, 선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 식 3의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약학적 허용 염을 제공한다:
[구조식 3]
Figure pct00004
상기 식에서:
X1은 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X2는 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X3은 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X4는 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4의 각각은 선택적으로 헤테로방향족을 형성하도록 선택되고, X1과 인접 탄소 사이, X2와 인접 탄소 사이, X1과 X4 사이, X2와 X3 사이 및 X3과 X4 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있고, X1, X2, X3 및 X4의 원자가는 H 또는 C1-C6 알킬로 완성되며(즉, 고리는 방향족이거나, 부분 포화되거나, 포화될 수 있음);
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, 여기서 Ra는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR12(n = 0 내지 2이고, R12는 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R12는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R2 및 R9는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬, -NR2aC(O)OR2b, -NR2aC(O)R2b, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2R2a, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2NR2aR2b, -(C0-C6 알킬)-SO2NHCOR2a, -(C0-C6 알킬)-SO2NHR2a, -(C0-C6 알킬)-CONR2aOR2b,
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이고, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 하이드록시, 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이며, 화합물은 R2 또는 R9 모이어티에서 거울상 이성질체적으로 순수하며;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이고, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명은 식 3a의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약학적 허용 염을 추가로 제공한다:
[구조식 3a]
Figure pct00010
상기 식에서:
X는 O(산소) 또는 S(황)이며;
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, 여기서 Ra는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR12(n = 0 내지 2이고, R12는 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R12는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R2 및 R9는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬, -NR2aC(O)OR2b, -NR2aC(O)R2b, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2R2a, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2NR2aR2b, -(C0-C6 알킬)-SO2NHCOR2a, -(C0-C6 알킬)-SO2NHR2a, -(C0-C6 알킬)-CONR2aOR2b,
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이고, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 하이드록시, 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이며, 화합물은 R2 또는 R9 모이어티에서 거울상 이성질체적으로 순수하며;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명은 식 3b의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약학적 허용 염을 추가로 제공한다:
[구조식 3b]
Figure pct00016
상기 식에서:
X는 O(산소) 또는 S(황)이며;
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, 여기서 Ra는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR12(n = 0 내지 2이며, R12는 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R12는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R2 및 R9는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬, -NR2aC(O)OR2b, -NR2aC(O)R2b, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2R2a, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2NR2aR2b, -(C0-C6 알킬)-SO2NHCOR2a, -(C0-C6 알킬)-SO2NHR2a, -(C0-C6 알킬)-CONR2aOR2b,
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이며, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 하이드록시, 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이며, 화합물은 R2 또는 R9 모이어티에서 거울상 이성질체적으로 순수하며;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명은 식 3c의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약학적 허용 염을 제공한다:
[구조식 3c]
Figure pct00022
상기 식에서:
X1은 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X2는 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X3은 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X4는 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4의 각각은 선택적으로 헤테로방향족을 형성하도록 선택되고, X1과 인접 탄소 사이, X2와 인접 탄소 사이, X1과 X4 사이, X2와 X3 사이 및 X3과 X4 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있으며, X1, X2, X3 및 X4의 원자가는 H 또는 C1-C6 알킬로 완성되고(즉, 고리는 방향족이거나, 부분 포화되거나, 포화될 수 있음);
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, 여기서 Ra는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR12(n = 0 내지 2이며, R12는 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R12는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R2 및 R9는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬, -NR2aC(O)OR2b, -NR2aC(O)R2b, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2R2a, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2NR2aR2b, -(C0-C6 알킬)-SO2NHCOR2a, -(C0-C6 알킬)-SO2NHR2a, -(C0-C6 알킬)-CONR2aOR2b,
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이며, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 하이드록시, 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이며, 화합물은 R2 또는 R9 모이어티에서 거울상 이성질체적으로 순수하며;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 식 4의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약학적 허용 염을 제공한다:
[구조식 4]
Figure pct00028
상기 식에서:
X는 O(산소) 또는 S(황)이며;
Y는 결합, O(산소), S(황) 또는
Figure pct00029
이며;
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R2는 ORO, N(RN)2 또는 SRS이며;
RO는 H, CN, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오 또는 카르보닐아미노이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알카노일은 O, S 또는 NR(여기서 NR은 N-C1-C6 알킬일 수 있음)에 의해 선택적으로 개재되거나, 포스페이트 모이어티이며;
RS는 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
각각의 RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
R3a는 수소, 중수소, 시아노 또는 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R3은 중수소, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, C1-C6 아실, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이며, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
화합물은 R2/R3/R3a로 치환된 탄소에서 거울상 이성질체적으로 순수하며; 선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명은 식 5의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약학적 허용 염을 추가로 제공한다:
[구조식 5]
Figure pct00030
상기 식에서:
X는 O(산소) 또는 S(황)이며;
Y는 결합, O(산소), S(황) 또는
Figure pct00031
이며;
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R2 및 R9는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬, -NR2aC(O)OR2b, -NR2aC(O)R2b, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2R2a, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2NR2aR2b, -(C0-C6 알킬)-SO2NHCOR2a, -(C0-C6 알킬)-SO2NHR2a, -(C0-C6 알킬)-CONR2aOR2b,
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이며, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 하이드록시, 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이며, 화합물은 R2 또는 R9 모이어티에서 거울상 이성질체적으로 순수하며;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 식 6의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약학적 허용 염을 제공한다:
[구조식 6]
Figure pct00037
상기 식에서:
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, 여기서 Ra는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR14(n = 0 내지 2이며, R14는 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R14는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
B1, B2, B3, B4, B5 및 B6은 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
R9 및 R10은 그 수가 함께 B1, B2, B3, B4, B5 및 B6의 각각의 원자가를 완성하며, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬, -NR2aC(O)OR2b, -NR2aC(O)R2b, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2R2a, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2NR2aR2b, -(C0-C6 알킬)-SO2NHCOR2a, -(C0-C6 알킬)-SO2NHR2a, -(C0-C6 알킬)-CONR2aOR2b,
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR12(n = 0 내지 2이며, R12는 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R12는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및
Figure pct00043
로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 하이드록시, 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이며,
R2 및 R3은 -NRaRb(Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실임), 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, C1-C6 아실, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR13(n = 0 내지 2이며, R13은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R13은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 화합물은 R9 또는 R10 모이어티에서 거울상 이성질체적으로 순수하며;
선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 식 2, 2a, 3, 3a, 3b, 3c, 4, 5, 및 6의 각각에서, R4, R5, R6 및 R7의 각각은 수소이다. 다른 실시형태에서, R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나는 F, Cl 또는 Br일 수 있으며, R4, R5, R6 및 R7의 나머지는 수소이다. 또 다른 실시형태에서, R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 2개는 독립적으로 F, Cl 또는 Br일 수 있으며, R4, R5, R6 및 R7 중 나머지는 수소이다. F, Cl 또는 Br은 인돌 고리 탄소 5, 6 또는 7에 있을 수 있다.
일부 실시형태에서, 식 2a, 3, 3a, 3b, 3c, 4, 5, 및 6의 각각에서, R9는 수소일 수 있다. R2는 아실, 시아노, 하이드록실-치환된 C1-C6 알킬, 아미노-치환된 C1-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환된 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아미노, 하이드록실 또는 C1-C6 알킬로 치환될 수 있다. 아미노는 비치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, 식 2, 2a, 및 4의 각각에서, R2는 에스테르일 수 있다.
일부 실시형태에서, 식 2, 2a, 및 4의 각각에서, R2는 하이드록실 또는 아미노일 수 있고 R3은 알킬, 아릴, 니트로 또는 시아노일 수 있다. R9는 수소일 수 있다. 아미노는 치환되거나 비치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 식 8a, 8b, 8c, 또는 8d의 구조를 가진 화합물 또는 그의 약학적 허용 염을 제공한다:
[구조식 8a]
Figure pct00044
[구조식 8b]
Figure pct00045
[구조식 8c]
Figure pct00046
[구조식 8d]
Figure pct00047
상기 식에서:
R4, R5, R6 및 R7은 수소 및 할로로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
Ro는 수소, 중수소, 알킬, 아릴 또는 아실이며; 그리고
RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이다.
일 실시형태에서, Ro는 H 또는 알킬이다. 다른 실시형태에서, Ro는 아실, 예를 들어, 치환되거나 비치환된 C1-C6 아실이다. 치환되거나 비치환된 C1-C6 아실은 O, S 또는 NR(여기서 NR은 N-C1-C6 알킬일 수 있음)에 의해 선택적으로 개재된, 치환된 C2, C3, C4, C5 또는 C6 아실일 수 있다. 치환기는 할로, 카르복실, 아미노, 하이드록실, 알콕시 또는 포스포네이트 모이어티일 수 있다. 아미노 모이어티는 다이알킬아미노 모이어티, 예를 들어, 다이메틸아미노, 모르폴리노, 피페라지닐 또는 바이피페리디닐일 수 있다.
구조식 8a 또는 8b의 화합물의 일 실시형태에서, R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나는 F, Cl 또는 Br이고, R4, R5, R6 및 R7의 나머지는 수소다. 다른 실시형태에서, R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 2개는 F, Cl 또는 Br이고, R4, R5, R6 및 R7 의 나머지는 수소다.
일 실시형태에서, R5는 F이고, R4, R6 및 R7은 수소다. 다른 실시형태에서, R6은 F이고, R4, R5 및 R7은 수소다. 또 다른 실시형태에서, R7은 F이고, R4, R5 및 R6은 수소다.
일 실시형태에서, R5는 Cl이고, R4, R6 및 R7은 수소다. 다른 실시형태에서, R6은 Cl이고, R4, R5 및 R7은 수소다. 또 다른 실시형태에서, R7은 Cl이고, R4, R5 및 R6은 수소다.
일 실시형태에서, R5 및 R6은 F이고, R4 및 R7은 수소다. 다른 실시형태에서, R5 및 R7은 F이고, R4 및 R6은 수소다. 또 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 F이고, R4 및 R5는 수소다.
일 실시형태에서, R5 및 R6은 Cl이고, R4 및 R7은 수소다. 다른 실시형태에서, R5 및 R7은 Cl이고, R4 및 R6은 수소다. 또 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 Cl이고, R4 및 R5는 수소다.
일부 실시형태에서, R4, R5, R6 및 R7의 각각은 수소다.
일부 실시형태에서, RN은 포스페이트 모이어티일 수 있다. 포스페이트 모이어티는 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00048
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있으며, Rx는 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있으며, Ry는 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있거나, Rx 및 Ry는 함께 C3-C8 시클로알킬을 형성하며, Q1 + 및 Q2 +는 각각 독립적으로 일양이온(monocation)일 수 있거나 함께 이양이온(dication)일 수 있거나, Q1 + 또는 Q2 + 중 하나가 C1-C6 알킬, 벤질, 알릴 또는 -(CR2R3-O)-R23일 수 있으며, R2, R3 및 R23의 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있다. 일부 실시형태에서, 포스페이트 모이어티는 인-함유 아르알킬기, 예를 들어, 벤질기일 수 있다.
일부 실시형태에서, n은 0 또는 1일 수 있다.
일부 상황에서, Q1 + 및 Q2 +는 각각 독립적으로 알칼리 금속일 수 있다.
일부 상황에서, Q1 + 및 Q2 +는 각각 독립적으로 리튬, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 알킬 암모늄 및 포스포늄으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 상황에서, Q1 + 및 Q2 +는 함께 알칼리 토금속 염으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 상황에서, Q1 + 및 Q2 +는 각각 독립적으로 아연, 칼슘 및 마그네슘으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물(ARI-164), 또는 그의 약학적 허용 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물(ARI-165), 또는 그의 약학적 허용 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물(ARI-186), 또는 그의 약학적 허용 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물(ARI-092), 또는 그의 약학적 허용 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물(ARI-192), 또는 그의 거울상 이성질체 또는 약학적 허용 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물(ARI-193), 또는 그의 거울상 이성질체 또는 약학적 허용 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물(ARI-196), 또는 그의 거울상 이성질체 또는 약학적 허용 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물(ARI-197), 또는 그의 거울상 이성질체 또는 약학적 허용 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물(ARI-198), 또는 그의 거울상 이성질체 또는 약학적 허용 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물(ARI-199), 또는 그의 거울상 이성질체 또는 약학적 허용 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 표 1의 화합물로부터 선택된 화합물(ARI-205), 또는 그의 거울상 이성질체 또는 약학적 허용 염을 제공한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 면역계를 자극하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 환자는 투여 단계 후 백혈구, 대식세포, 호중구, 림프구(예를 들어, B 림프구 및/또는 T 림프구), 천연 킬러(NK) 세포, 수지상 세포, 및 혈소판으로 이루어지는 군으로부터 선택된 세포의 증가된 카운트, 또는 자극된 면역계를 나타내는 사이토카인의 증가된 수준을 가진다. 일부 실시형태에서, 화합물은 환자에서 IL-21 수준을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 환자는 암을 가진다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 암은 혈액 암(예를 들어, 림프종, 백혈병 또는 골수종), 또는 고형 종양이다. 일부 실시형태에서, 암은 미만성 거대 B-세포 림프종, 변연부 림프종, 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 림프종, 전림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM), 소포 림프종, 외투 세포 림프종(MCL), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 다발성 골수종, 전립선암, 난소암, 자궁관암, 자궁경부암, 유방암, 폐암(예를 들어, 비-소세포 폐암), 피부암(예를 들어, 흑색종), 결장직장암, 위암, 췌장암, 간암, 신장암, 방광암, 연조직암, 신경교종 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 다른 암 치료제, 예를 들어, 면역 관문 억제제(예를 들어, PD-1, PD-L1, 및/또는 PD-L2 억제제)를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 환자가 관해상태인 동안 화합물의 유지 용량 1회 이상을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 (예를 들어, 면역 조절장애 또는 자가면역 질환, 예를 들어, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 전신 홍반 루푸스, 크론병, 궤양성 대장염, 또는 건선을 가진 환자에서) 면역계를 조절하거나 자극하기 위해 또는 본 발명에서 개시된 치료 방법에서 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하기 위해 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물 또는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 면역계를 조절하거나 자극하기 위한 또는 본 발명에서 개시된 치료 방법에서 이를 필요로 하는 환자에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 본원에 개시된 화합물의 용도를 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 화합물을 포함하는, 키트를 비롯한 제조 물품을 제공한다.
본 발명은 또한 구조식 9의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약학적 허용 염을 제조하는 방법을 제공하며:
[구조식 9]
Figure pct00049
상기 식에서:
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R3은 중수소, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, C1-C6 아실, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이며, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R3a는 수소, 중수소, 시아노 또는 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
Ro는 수소, 중수소, 알킬, 아릴 또는 아실이며;
각각의 RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있으며;
상기 방법은
(i) 구조식 10의 화합물을 촉매의 존재하에서 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드와 접촉시켜 구조식 11의 화합물을 생성하는 단계;
[구조식 10]
Figure pct00050
[구조식 11]
Figure pct00051
(ii) 구조식 11의 화합물을 하나 이상의 알킬화제(들)와 접촉시켜 구조식 12의 화합물을 생성하는 단계;
[구조식 12]
Figure pct00052
(iii) 구조식 12의 화합물을 유기리튬 염기의 존재하에서 구조식 13의 화합물과 접촉시켜 구조식 14의 화합물을 생성하는 단계;
[구조식 13]
Figure pct00053
[구조식 14]
Figure pct00054
(iv) 구조식 14의 화합물을 산-염기 가수분해시켜 구조식 9의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 RN의 각각은 수소다.
일부 실시형태에서, R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나는 F, Cl 또는 Br이고 R4, R5, R6 및 R7의 나머지는 수소다.
일부 실시형태에서, Ro, R3 및 R3a는 독립적으로 H 또는 알킬이다.
일부 실시형태에서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N이다.
일부 실시형태에서, 구조식 9의 화합물은 NHRo/R3/R3a로 치환된 탄소에서 거울상 이성질체적으로 순수하다.
일부 실시형태에서, R3 및 R3a는 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 비롯한 3- 내지 12-원 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 촉매는 전이 금속 알콕시드이다.
구체적 실시형태에서, 전이 금속 알콕시드는 티타늄 알콕시드이다.
본 발명은 또한 (S)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은
티아졸-4-카르브알데히드를 티타늄 이소프로폭시드의 존재하에서 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드와 접촉시켜 (S,E)-2-메틸-N-(티아졸-4-일메틸렌)프로판-2-설핀아미드를 생성하는 단계;
(S,E)-2-메틸-N-(티아졸-4-일메틸렌)프로판-2-설핀아미드를 에틸마그네슘 브로마이드와 접촉시켜 (S)-2-메틸-N-(1-(티아졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드를 생성하는 단계;
(S)-2-메틸-N-(1-(티아졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드를 유기리튬 염기의 존재하에서 tert-부틸 6-플루오로-3-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-인돌-1-카르복실레이트와 접촉시켜 (S)-N-((S)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 생성하는 단계; 및
(S)-N-((S)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 산-염기 가수분해시켜 (S)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논을 수득하는 단계를 포함한다.
도 1은 실시예 1에 따른 ARI-164 및 ARI-165를 위한 합성 도식을 보여준다.
도 2는 실시예 2에 따른 ARI-164 및 ARI-165를 위한 합성 도식을 보여준다.
도 3은 실시예 3에 따른 ARI-092 및 ARI-094를 위한 합성 도식을 보여준다.
도 4는 실시예 4에 따른 ARI-164 및 ARI-165를 위한 키랄 합성 도식을 보여준다.
도 5는 실시예 5에 따른 PTC17341-138 및 PTC17341-139를 위한 합성 도식을 보여준다.
도 6은 실시예 6에 따른 PTC17341-133A 및 PTC17341-133B를 위한 합성 도식을 보여준다.
도 7a는 실시예 9-13에 따른 화합물 ARI-196, ARI-197, ARI-198, ARI-199, 및 ARI-205를 위한 합성 도식을 보여준다.
도 7b는 실시예 14에 따른 화합물 ARI-192를 위한 합성 도식을 보여준다.
도 7c는 실시예 15에 따른 화합물 ARI-193을 위한 합성 도식을 보여준다.
도 8은 실시예 16에 따른 화합물 ARI-075를 위한 합성 도식을 보여준다.
도 9는 실시예 18에 따른 화합물 ARI-209를 위한 합성 도식을 보여준다.
도 10은 실시예 20에 따른 화합물 ARI-215를 위한 합성 도식을 보여준다.
도 11은 실시예 22에 따른 화합물 ARI-221을 위한 합성 도식을 보여준다.
도 12는 실시예 23에 따른 화합물 ARI-225를 위한 합성 도식을 보여준다.
도 13은 실시예 24에 따른 화합물 ARI-226을 위한 합성 도식을 보여준다.
도 14는 실시예 25에 따른 화합물 ARI-217을 위한 합성 도식을 보여준다.
도 15a는 실시예 26에 따른 화합물 ARI-186을 위한 합성 도식을 보여준다.
도 15b는 실시예 27에 따른 화합물 ARI-232를 위한 합성 도식을 보여준다.
도 15c는 실시예 28에 따른 화합물 ARI-233을 위한 합성 도식을 보여준다.
도 15d는 실시예 29에 따른 화합물 ARI-234를 위한 합성 도식을 보여준다.
도 15e는 실시예 30에 따른 화합물 ARI-235를 위한 합성 도식을 보여준다.
도 15f는 실시예 31에 따른 화합물 ARI-236을 위한 합성 도식을 보여준다.
도 16a는 Balb/C 마우스에서 5 mg/kg의 IV 투여 후 ARI-186의 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 16b 및 16c는 Balb/C 마우스에서 10 mg/kg 또는 40 mg/kg의 PO 투여 후 ARI-186의 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 16d는 Balb/C 마우스에서 40 mg/kg의 IP 투여 후 ARI-186의 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 17a 및 17b는 각각 제1일과 제5일에 SD 래트에서 10 mg/kg의 PO 투여 후 ARI-186의 개별 혈장 농도-시간 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 18a 및 18b는 각각 제1일과 제5일에 SD 래트에서 10 mg/kg의 PO 투여 후 ARI-224의 개별 혈장 농도-시간 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 19a 및 19b는 각각 제1일과 제5일에 SD 래트에서 10 mg/kg의 PO 투여 후 ARI-226의 개별 혈장 농도-시간 프로파일을 보여주는 그래프이다.
도 20a 및 20b는 EMT-6 동계 마우스 종양 모델에서 ARI-143, ARI-164 및 ARI-165의 종양 억제 활성을 비교하는 그래프이다.
도 20c는 Pan02 동계 마우스 종양 모델에서 ARI-164(80 mpk) 및 ARI-186(20 mpk)의 종양 억제 활성을 비교하는 그래프이다.
도 21a-g는 4T-1, A20, EMT-6, Pan02, H22, LL/2, 및 MC38 동계 마우스 종양 모델에서 ARI-164, 항-PD-1, 및 그들의 조합의 종양 억제 활성을 비교하는 그래프이다.
본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 달리 구체적으로 정의되지 않으면 본 발명이 관련되는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 것과 동일하다.
하기에 개시된 모이어티는 치환되거나 비치환될 수 있다. "치환된"은 분자 또는 R-기의 수소 원자가 중수소, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시알킬, 알킬티오, 트리플루오로메틸, 아실옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 메르캅토, 카르복시, 시아노, 아실, 아릴옥시, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 모르폴리노, 피페리디노, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 니트로, 포스핀, 포스피네이트, 포스포네이트, 설파토, =O, =S, 또는 다른 R-기와 같은 하나 이상의 추가의 R-기로 치환되는 것을 지칭한다. 달리 나타내지 않는 경우, 선택적으로 치환된 기는 기의 각각의 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있다. 본원에서 고려되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정적이거나(예를 들어, 수분 또는 다른 화학적 반응 조건의 부재 하에서 40℃ 이하의 온도에서 유지될 때 1 주 이상 실질적으로 변경되지 않거나), 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 야기하는 것이다.
"하이드록시", "티올", "시아노", "니트로", 및 "포르밀"은 각각 -OH, -SH, -CN, -NO2, 및 -CHO를 지칭한다.
"아실옥시"는 RC(=O)O- 라디칼을 지칭하며, 여기서 R은 본원에 개시된 바와 같은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 이는 C1-C4 아실옥시 라디칼이며, 이는 아실옥시기의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬 부분의 쇄 또는 고리 원자 더하기 아실의 카르보닐 탄소, 즉, 다른 고리 또는 쇄 원자 더하기 카르보닐의 총 수를 지칭한다. 만일 R 라디칼이 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이면, 헤테로 고리 또는 쇄 원자는 쇄 또는 고리 원자의 총 수에 기여한다.
"알킬"은 선형, 분지형, 및 시클릭 연결성의 조합을 비롯하여, 선형, 분지형, 또는 시클릭 방식으로 연결된 1-18개, 1-16개, 1-12개, 1-10개, 바람직하게는 1-8개, 더욱 바람직하게는 1-6개의 비치환되거나 치환된 수소-포화 탄소의 기를 지칭한다. 비제한적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 및 펜틸을 포함한다.
"시클로알킬"은 탄소와 수소를 함유하는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 비-방향족 라디칼을 지칭하며, 포화되거나 부분 불포화될 수 있다. 시클로알킬기는 3 내지 10개 고리 원자를 가진 기(예를 들어, C3-C10 시클로알킬)를 포함한다. 본원에서 나타날 때마다, "3 내지 10"과 같은 수치 범위는 주어진 범위내의 각 정수를 지칭하며; 예를 들어, "3 내지 10개 탄소 원자"는 시클로알킬기가 3개 탄소 고리 원자, 4개 탄소 고리 원자, 5개 탄소 고리 원자 등으로 구성될 수 있으며, 최대 10 개 탄소 고리 원자를 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 이는 C3-C8 시클로알킬 라디칼이다. 일부 실시형태에서, 이는 C3-C5 시클로알킬 라디칼이다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로셉틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 및 노르보르닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "시클로알킬"은 또한 시클로알킬 고리들이 하나의 탄소 원자를 공유하는 나선 고리 시스템을 지칭한다.
"헤테로시클로알킬"은 2 내지 12개 고리 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 6개 헤테로원자를 포함하는 3- 내지 18-원 비방향족 고리(예를 들어, C3-C18 헤테로시클로알킬) 라디칼을 지칭한다. 본원에서 나타날 때마다, "3 내지 18"과 같은 수치 범위는 주어진 범위내의 각 정수를 지칭하며; 예를 들어, "3 내지 18개 고리 원자"는 헤테로시클로알킬기가 3개 고리 원자, 4개 고리 원자, 등으로 구성될 수 있으며, 최대 18 개 고리 원자를 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 이는 C5-C10 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 이는 C4-C10 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시형태에서, 이는 C3-C10 헤테로시클로알킬이다. 헤테로시클로알킬 라디칼은 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리 시스템일 수 있으며, 융합되거나 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 헤테로시클로알킬 라디칼내의 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 존재한다면, 하나 이상의 질소 원자가 선택적으로 4기화(quaternize)될 수 있다. 헤테로시클로알킬 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 헤테로시클로알킬은 고리(들)의 임의의 원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 그러한 헤테로시클로알킬 라디칼의 예는 6,7-다이하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘, 다이옥소라닐, 티에닐[1,3]다이티아닐, 데카하이드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로푸릴, 트리티아닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 및 1,1-다이옥소-티오모르폴리닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 헤테로시클로알킬기는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 다이하이드로옥사졸릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 인돌리닐, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀린 및 벤즈옥사지닐이며, 바람직하게는 다이하이드로옥사졸릴 및 테트라하이드로푸라닐이다.
"할로"는 임의의 할로겐 원자 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 또는 요오드(I)를 지칭한다. 이러한 할로기의 구체적인 예는 불소이다.
"할로알킬"은 1개 이상의 할로(들)로 치환된 알킬을 지칭한다.
"알케닐"은 적어도 1개의 탄소-대-탄소 이중 결합을 갖는, 선형, 분지형, 시클릭, 또는 이의 조합인, 2-18개, 2-16개, 2-12개, 2-10개, 예를 들어 2-8개(예를 들어, 2-6개) 탄소를 함유하는 비치환되거나 치환된 탄화수소의 기를 지칭한다.
"할로알케닐"은 1개 이상의 할로(들)로 치환된 알케닐을 지칭한다.
"알키닐"은 적어도 1개의 탄소-대-탄소 삼중 결합을 갖는, 선형, 분지형, 시클릭, 또는 이의 조합인, 2-18개, 2-16개, 2-12개, 2-10개, 예를 들어 2-8개(예를 들어, 2-6개) 탄소를 함유하는 비치환되거나 치환된 탄화수소의 기를 지칭한다.
"할로알키닐"은 1개 이상의 할로(들)로 치환된 알키닐을 지칭한다.
"아미노 보호기"는 합성 절차 동안 원하지 않는 반응에 대해 아미노기를 보호하는 것으로 의도된 기를 지칭하며, 이는 추후에 제거되어 아민을 드러낼 수 있다. 일반적으로 사용되는 아미노 보호기는 Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T. W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, N.Y., (3rd Edition, 1999)에 개시된다. 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 피발로일, t-부틸아세틸, 2-클로로아세틸, 2-브로모아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, o-니트로페녹시아세틸, 알파-클로로부티릴, 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-브로모벤조일, 4-니트로벤조일, 등과 같은 아실기; 벤젠설포닐, p-톨루엔설포닐 등과 같은 설포닐기; 벤질옥시카르보닐(Cbz), p-클로로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, 3,4-다이메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-다이메톡시벤질옥시카르보닐, 2,4-다이메톡시벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로-4,5-다이메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시카르보닐, 1-(p-바이페닐릴)-1-메틸에톡시카르보닐, 알파,알파-다이메틸-3,5-다이메톡시벤질옥시카르보닐, 벤즈하이드릴옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐(Boc), 다이이소프로필메톡시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 에톡시카르보닐, 메톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(Alloc), 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에틸옥시카르보닐(Teoc), 페녹시카르보닐, 4-니트로페녹시카르보닐, 플루오레닐-9-메톡시카르보닐(Fmoc), 시클로펜틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 페닐티오카르보닐 등과 같은 알콕시- 또는 아릴옥시-카르보닐기(보호된 아민과 우레탄을 형성함); 벤질, 트리페닐메틸, 벤질옥시메틸 등과 같은 아르알킬기; 및 트리메틸실릴 등과 같은 실릴기를 포함한다. 아미노 보호기는 또한 시클릭 아미노 보호기, 예를 들어, 헤테로사이클 내로 아미노 질소를 포함시킨 프탈로일 및 다이티오석신이미딜을 포함한다. 통상적으로, 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 벤조일, 피발로일, t-부틸아세틸, 페닐설포닐, Alloc, Teoc, 벤질, Fmoc, Boc 및 Cbz를 포함한다.
"아미노"는 비치환된 아미노기 및 치환된 아미노기, 예를 들어 1 차 아민, 2 차 아민, 3 차 아민 및 4 차 아민을 지칭한다. 구체적으로, "아미노"는 -NRaRb를 지칭하며, 여기서 둘 모두 N에 직접 연결된 Ra 및 Rb는 수소, 중수소, 할로, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오, 질소 보호기, -(CO)-알킬, -(CO)-O-알킬, 또는 -S(O)nRc(n = 0 내지 2이고, Rc는 S에 직접 연결됨)로부터 독립적으로 선택될 수 있으며, 여기서 Rc는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 또는 할로티오카르보닐티오로부터 독립적으로 선택된다.
"아릴"은 C6-C14 방향족 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, 아릴은 페닐, 나프틸, 또는 플루오레닐일 수 있다.
"헤테로아릴"은 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들어, N, O 또는 S를 갖는 C6-C14 방향족 탄화수소를 지칭한다. 헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 헤테로아릴의 예는, 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조다이옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조[b][1,4]다이옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조다이옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 시클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-다이하이드로-5H-시클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-다이하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-다이하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-다이하이드로-5H-벤조[6,7]시클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 다이벤조푸라닐, 다이벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라자닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로시클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로시클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로시클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사다이아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-시클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 티아피라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴은 다이티아지닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이속사졸릴, 옥사다이아졸릴(예를 들어, (1,3,4)-옥사다이아졸릴, 또는 (1,2,4)-옥사다이아졸릴), 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피라질, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, (1,2,3)-트리아졸릴, (1,2,4)-트리아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴, 5-아미노-1,2,4-옥사다이아졸릴, 5-아미노-1,3,4-옥사다이아졸릴, 5-아미노-1,3,4-옥사다이아졸릴, 3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸릴, 5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸릴, 5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸릴, 5-(메틸아미노)-1,2,4-옥사다이아졸릴, 5-(아미노메틸)-1,2,4-옥사다이아졸릴, 5-(아미노메틸)-1,3,4-옥사다이아졸릴, 5-아미노-4-시아노옥사졸릴, 5,6-다이클로로-1H-인돌릴, 5,6-다이플루오로-1H-인돌릴, 5-클로로-1H-인돌릴, 5,6-다이브로모-1H-인돌릴, 5-플루오로-1H-인돌릴, 5-메톡시-1H-인돌릴, 7-플루오로-1H-인돌릴, 6-시아노-1H-인돌릴, 5-시아노-1H-인돌릴, 4-플루오로-1H-인돌릴, 5,6-다이플루오로-1H-인돌릴, 6-플루오로-1H-인돌릴, 또는 5,7-다이플루오로-1h-인돌릴일 수 있다.
헤테로아릴기 상의 치환기는 알킬 (예를 들어, C1-C6 알킬), 아미노, 시아노, 할로(예를 들어, 플루오로, 브로모, 및 클로로), 알킬아미노(예를 들어, C1-C6 알킬아미노), 메틸렌아미노, 니트로, 또는 하이드록실일 수 있다. 헤테로아릴기는 2, 3 또는 4개 치환기를 가질 수 있다.
"카르보사이클"은 C6-C14 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, 아릴은 페닐, 나프틸, 또는 플루오레닐일 수 있다.
"헤테로사이클"은 N, O, 또는 S와 같은 헤테로원자 1개 이상을 가진 C6-C14 시클릭 탄화수소를 지칭한다.
"알콕시"는 산소 원자에 연결된 알킬(-O-알킬)을 지칭한다.
"할로알콕시"는 산소 원자에 연결된 할로알킬(-O-할로알킬)을 지칭한다.
"티오알콕시"는 황 원자에 연결된 알킬(-S-알킬)을 지칭한다.
"할로티오알콕시"는 황 원자에 연결된 할로알킬(-S-할로알킬)을 지칭한다.
"카르보닐"은 -(CO)-를 지칭하고, (CO)는 산소가 이중 결합으로 탄소에 연결된다는 것을 나타낸다.
"알카노일" 또는 "아실"은 카르보닐기에 연결된 알킬[-(CO)-알킬]을 지칭한다.
"할로알카노일" 또는 "할로아실"은 카르보닐기에 연결된 할로알킬[-(CO)-할로알킬]을 지칭한다.
"티오카르보닐"은 -(CS)-를 지칭하고, (CS)는 황이 이중 결합으로 탄소에 연결된다는 것을 나타낸다.
"티오알카노일(또는 티오아실)"은 티오카르보닐기에 연결된 알킬[-(CS)-알킬]을 지칭한다.
"할로티오알카노일" 또는 "할로티오아실"은 티오카르보닐기에 연결된 할로알킬[-(CS)-할로알킬]을 지칭한다.
"카르보닐옥시"는 산소 원자에 연결된 알카노일(또는 아실)[-O-(CO)-알킬]을 지칭한다.
"할로카르보닐옥시"는 산소 원자에 연결된 할로알카노일(또는 할로아실)[-O- (CO)-할로알킬]을 지칭한다.
"카르보닐티오"는 황 원자에 연결된 알카노일(또는 아실)[-S-(CO)-알킬]을 지칭한다.
"할로카르보닐티오"는 황 원자에 연결된 할로알카노일(또는 할로아실)[-S- (CO)-할로알킬]을 지칭한다.
"티오카르보닐옥시"는 산소 원자에 연결된 티오알카노일(또는 티오아실)[- O-(CS)-알킬]을 지칭한다.
"할로티오카르보닐옥시"는 산소 원자에 연결된 할로티오알카노일(또는 할로티오아실)[-O-(CS)-할로알킬]을 지칭한다.
"티오카르보닐티오"는 황 원자에 연결된 티오알카노일(또는 티오아실)[-S- (CS)-알킬]을 지칭한다.
"할로티오카르보닐티오"는 황 원자에 연결된 할로티오알카노일(또는 할로티오아실)[-S-(CS)-할로알킬]을 지칭한다.
인돌 화합물
본 발명의 양태는 인간 아릴 탄화수소 수용체(AhR)를 조절할 수 있는 인돌 화합물에 관한 것이다. 이들 화합물은 AhR에 특이적으로 결합한다. 이론에 구애됨 없이, 본 화합물 중 하나에 의해 결합된 AhR은 수용체의 면역-자극 활성에 대해 작용되는 것으로 고려된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 식 2의 구조 또는 이의 약학적 허용 염을 갖는다:
[구조식 2]
Figure pct00055
상기 식에서:
X1은 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X2는 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X3은 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X4는 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4의 각각은 선택적으로 헤테로방향족을 형성하도록 선택되고, X1과 인접 탄소 사이, X2와 인접 탄소 사이, X1과 X4 사이, X2와 X3 사이 및 X3과 X4 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있고, X1, X2, X3 및 X4의 원자가는 H 또는 C1-C6 알킬로 완성되며(즉, 고리는 방향족이거나, 부분 포화되거나, 포화될 수 있음);
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R2는 ORO, N(RN)2 또는 SRS이며;
RO는 H, CN, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오 또는 카르보닐아미노이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알카노일은 O, S 또는 NR(여기서 NR은 N-C1-C6 알킬일 수 있음)에 의해 선택적으로 개재되거나, 포스페이트 모이어티이며;
RS는 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
각각의 RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
R3a는 수소, 중수소, 시아노 또는 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R3은 중수소, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, C1-C6 아실, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이고, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이고, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이고, R2는 바람직하게는 =O일 수 있으며, R3은 바람직하게는 -OR일 수 있으며, 여기서 R은 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이고, R2는 바람직하게는 =O일 수 있으며, R3은 바람직하게는 -OR일 수 있으며, 여기서 R은 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, R2 및 R3은 바람직하게는 각각 독립적으로 -OR 또는 -NRaRb일 수 있으며, 여기서 R, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR12(n = 0 내지 2이고, R12는 S에 직접 연결됨)로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R12는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
화합물은 R2/R3/R3a로 치환된 탄소에서 거울상 이성질체적으로 순수하며, 선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물은 식 2a의 구조 또는 그의 약학적 허용 염을 가진다:
[구조식 2a]
Figure pct00056
상기 식에서:
X는 O(산소) 또는 S(황)이며;
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R2는 ORO, N(RN)2 또는 SRS이며;
RO는 H, CN, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오 또는 카르보닐아미노이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알카노일은 O, S 또는 NR(여기서 NR은 N-C1-C6 알킬일 수 있음)에 의해 선택적으로 개재되거나, 포스페이트 모이어티이며;
RS는 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
각각의 RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
R3a는 수소, 중수소, 시아노 또는 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R3은 중수소, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, C1-C6 아실, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이고, R10은 S에 직접 연결됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이고, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이고, R2는 바람직하게는 =O일 수 있으며, R3은 바람직하게는 -OR일 수 있으며, 여기서 R은 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이고, R2는 바람직하게는 =O일 수 있으며, R3은 바람직하게는 -OR일 수 있으며, 여기서 R은 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, R2 및 R3은 바람직하게는 각각 독립적으로 -OR 또는 -NRaRb일 수 있으며, 여기서 R, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR12(n = 0 내지 2이고, R12는 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R12는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
화합물은 R2/R3/R3a로 치환된 탄소에서 거울상 이성질체적으로 순수하며, 선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물은 식 3의 구조 또는 그의 약학적 허용 염을 갖는다:
[구조식 3]
Figure pct00057
상기 식에서:
X1은 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X2는 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X3은 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X4는 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4의 각각은 선택적으로 헤테로방향족을 형성하도록 선택되고, X1과 인접 탄소 사이, X2와 인접 탄소 사이, X1과 X4 사이, X2와 X3 사이 및 X3과 X4 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있고, X1, X2, X3 및 X4의 원자가는 H 또는 C1-C6 알킬로 완성되며(즉, 고리는 방향족이거나, 부분 포화되거나, 포화될 수 있음);
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, 여기서 Ra는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR12(n = 0 내지 2이고, R12는 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R12는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R2 및 R9는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬, -NR2aC(O)OR2b, -NR2aC(O)R2b, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2R2a, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2NR2aR2b, -(C0-C6 알킬)-SO2NHCOR2a, -(C0-C6 알킬)-SO2NHR2a, -(C0-C6 알킬)-CONR2aOR2b,
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이고, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 하이드록시, 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이며, 화합물은 R2 또는 R9 모이어티에서 거울상 이성질체적으로 순수하며;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이고, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물은 식 3a의 구조 또는 그의 약학적 허용 염을 갖는다:
[구조식 3a]
Figure pct00063
상기 식에서:
X는 O(산소) 또는 S(황)이며;
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, 여기서 Ra는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이고, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R2 및 R9는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬, -NR2aC(O)OR2b, -NR2aC(O)R2b, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2R2a, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2NR2aR2b, -(C0-C6 알킬)-SO2NHCOR2a, -(C0-C6 알킬)-SO2NHR2a, -(C0-C6 알킬)-CONR2aOR2b,
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이고, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 하이드록시, 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이며, 화합물은 R2 또는 R9 모이어티에서 거울상 이성질체적으로 순수하며;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물은 식 3b의 구조 또는 그의 약학적 허용 염을 갖는다:
[구조식 3b]
Figure pct00069
상기 식에서:
X는 O(산소) 또는 S(황)이며;
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, 여기서 Ra는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R2 및 R9는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬, -NR2aC(O)OR2b, -NR2aC(O)R2b, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2R2a, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2NR2aR2b, -(C0-C6 알킬)-SO2NHCOR2a, -(C0-C6 알킬)-SO2NHR2a, -(C0-C6 알킬)-CONR2aOR2b,
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이며, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 하이드록시, 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이며, 화합물은 R2 또는 R9 모이어티에서 거울상 이성질체적으로 순수하며;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물은 식 3c의 구조 또는 그의 약학적 허용 염을 갖는다:
[구조식 3c]
Figure pct00075
상기 식에서:
X1은 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X2는 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X3은 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X4는 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4의 각각은 선택적으로 헤테로방향족을 형성하도록 선택되고, X1과 인접 탄소 사이, X2와 인접 탄소 사이, X1과 X4 사이, X2와 X3 사이 및 X3과 X4 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있고, X1, X2, X3 및 X4의 원자가는 H 또는 C1-C6 알킬로 완성되며(즉, 고리는 방향족이거나, 부분 포화되거나, 포화될 수 있음);
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, 여기서 Ra는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR12(n = 0 내지 2이며, R12는 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R12는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R2 및 R9는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬, -NR2aC(O)OR2b, -NR2aC(O)R2b, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2R2a, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2NR2aR2b, -(C0-C6 알킬)-SO2NHCOR2a, -(C0-C6 알킬)-SO2NHR2a, -(C0-C6 알킬)-CONR2aOR2b,
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이며, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 하이드록시, 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이며, 화합물은 R2 또는 R9 모이어티에서 거울상 이성질체적으로 순수하며;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 화합물은 식 4의 구조 또는 그의 약학적 허용 염을 갖는다:
[구조식 4]
Figure pct00081
상기 식에서:
X는 O(산소) 또는 S(황)이며;
Y는 결합, O(산소), S(황) 또는
Figure pct00082
이며;
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R2는 ORO, N(RN)2 또는 SRS이며;
RO는 H, CN, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오 또는 카르보닐아미노이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알카노일은 O, S 또는 NR(여기서 NR은 N-C1-C6 알킬일 수 있음)에 의해 선택적으로 개재되거나, 포스페이트 모이어티이며;
RS는 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
각각의 RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
R3a는 수소, 중수소, 시아노 또는 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R3은 중수소, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, C1-C6 아실, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이며, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
화합물은 R2/R3/R3a로 치환된 탄소에서 거울상 이성질체적으로 순수하며; 선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물은 식 5의 구조 또는 그의 약학적 허용 염을 갖는다:
[구조식 5]
Figure pct00083
상기 식에서:
X는 O(산소) 또는 S(황)이며;
Y는 결합, O(산소), S(황) 또는
Figure pct00084
이며;
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R2 및 R9는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬, -NR2aC(O)OR2b, -NR2aC(O)R2b, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2R2a, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2NR2aR2b, -(C0-C6 알킬)-SO2NHCOR2a, -(C0-C6 알킬)-SO2NHR2a, -(C0-C6 알킬)-CONR2aOR2b,
Figure pct00085
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이며, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 하이드록시, 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이며, 화합물은 R2 또는 R9 모이어티에서 거울상 이성질체적으로 순수하며;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물은 구조식 6 또는 그의 약학적 허용 염을 갖는다:
[구조식 6]
Figure pct00090
상기 식에서:
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이거나, 또는
R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, 여기서 Ra는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR14(n = 0 내지 2이며, R14는 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R14는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
B1, B2, B3, B4, B5 및 B6은 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
R9 및 R10은 그 수가 함께 B1, B2, B3, B4, B5 및 B6의 각각의 원자가를 완성하며, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬, -NR2aC(O)OR2b, -NR2aC(O)R2b, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2R2a, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2NR2aR2b, -(C0-C6 알킬)-SO2NHCOR2a, -(C0-C6 알킬)-SO2NHR2a, -(C0-C6 알킬)-CONR2aOR2b,
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR12(n = 0 내지 2이며, R12는 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R12는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및
Figure pct00096
로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 하이드록시, 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이며,
R2 및 R3은 -NRaRb(Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실임), 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, C1-C6 아실, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR13(n = 0 내지 2이며, R13은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R13은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 화합물은 R9 또는 R10 모이어티에서 거울상 이성질체적으로 순수하며;
선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
식 2, 2a, 3, 3a, 3b, 3c, 4, 5, 및 6의 각각에서, 일부 실시형태에서, R4, R5, R6 및 R7의 각각은 수소다. 다른 실시형태에서, R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나는 F, Cl 또는 Br일 수 있으며, R4, R5, R6 및 R7의 나머지는 수소다. 또 다른 실시형태에서, R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 둘은 독립적으로 F, Cl 또는 Br일 수 있으며, R4, R5, R6 및 R7의 나머지는 수소다. F, Cl 또는 Br은 인돌 고리 탄소 5, 6 또는 7에 있을 수 있다.
식 2a, 3, 3a, 3b, 3c, 4, 5, 및 6의 각각에서, 일부 실시형태에서, R9는 수소일 수 있다. R2는 아실, 시아노, 하이드록실-치환된 C1-C6 알킬, 아미노-치환된 C1-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환된 아릴 또는 헤테로아릴은 할로, 아미노, 하이드록실 또는 C1-C6 알킬로 치환될 수 있다. 아미노는 비치환될 수 있다.
식 2, 2a, 및 4의 각각에서, 일부 실시형태에서, R2는 에스테르일 수 있다.
식 2, 2a, 및 4의 각각에서, 일부 실시형태에서, R2는 하이드록실 또는 아미노일 수 있으며 R3은 알킬, 아릴, 니트로 또는 시아노일 수 있다. R9는 수소일 수 있다. 아미노는 치환되거나 비치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화합물은 구조식 8a, 8b, 8c, 또는 8d, 또는 그의 약학적 허용 염을 갖는다:
[구조식 8a]
Figure pct00097
[구조식 8b]
Figure pct00098
[구조식 8c]
Figure pct00099
[구조식 8d]
Figure pct00100
상기 식에서:
R4, R5, R6 및 R7은 수소 및 할로로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
Ro는 수소, 중수소, 알킬, 아릴 또는 아실이며; 그리고
RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이다.
일 실시형태에서, Ro는 H 또는 알킬이다. 다른 실시형태에서, Ro는 아실, 예를 들어, 치환되거나 비치환된 C1-C6 아실이다. 치환되거나 비치환된 C1-C6 아실은 O, S 또는 NR(여기서 NR은 N-C1-C6 알킬일 수 있음)에 의해 선택적으로 개재된, 치환된 C2, C3, C4, C5 또는 C6 아실일 수 있다. 치환기는 할로, 카르복실, 아미노, 하이드록실, 알콕시 또는 포스포네이트 모이어티일 수 있다. 아미노 모이어티는 다이알킬아미노 모이어티, 예를 들어, 다이메틸아미노, 모르폴리노, 메틸피페라지닐, 피페라지닐 또는 바이피페리디닐일 수 있다.
구조식 8a 또는 8b의 화합물의 일 실시형태에서, R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나는 F, Cl 또는 Br이고, R4, R5, R6 및 R7의 나머지는 수소다. 다른 실시형태에서, R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 2개는 F, Cl 또는 Br이고, R4, R5, R6 및 R7 의 나머지는 수소다.
일 실시형태에서, R5는 F이고, R4, R6 및 R7은 수소다. 다른 실시형태에서, R6은 F이고, R4, R5 및 R7은 수소다. 또 다른 실시형태에서, R7은 F이고, R4, R5 및 R6은 수소다.
일 실시형태에서, R5는 Cl이고, R4, R6 및 R7은 수소다. 다른 실시형태에서, R6은 Cl이고, R4, R5 및 R7은 수소다. 또 다른 실시형태에서, R7은 Cl이고, R4, R5 및 R6은 수소다.
일 실시형태에서, R5 및 R6은 F이고, R4 및 R7은 수소다. 다른 실시형태에서, R5 및 R7은 F이고, R4 및 R6은 수소다. 또 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 F이고, R4 및 R5는 수소다.
일 실시형태에서, R5 및 R6은 Cl이고, R4 및 R7은 수소다. 다른 실시형태에서, R5 및 R7은 Cl이고, R4 및 R6은 수소다. 또 다른 실시형태에서, R6 및 R7은 Cl이고, R4 및 R5는 수소다.
일부 실시형태에서, R4, R5, R6 및 R7의 각각은 수소다.
일부 실시형태에서, RN은 포스페이트 모이어티일 수 있다. 포스페이트 모이어티는 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure pct00101
상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있으며, Rx는 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있으며, Ry는 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있으며, 또는, 함께 Rx 및 Ry는 C3-C8 시클로알킬을 형성하며, Q1 + 및 Q2 + 는 각각 독립적으로 일양이온일 수 있거나 함께 이양이온일 수 있거나, Q1 + 또는 Q2 + 중 하나가 C1-C6 알킬, 벤질, 알릴 또는 -(CR2R3-O)-R23일 수 있으며, R2, R3 및 R23의 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있다.
일부 실시형태에서, n은 0 또는 1일 수 있다.
일부 상황에서, Q1 + 및 Q2 +는 각각 독립적으로 알칼리 금속일 수 있다.
일부 상황에서, Q1 + 및 Q2 +는 각각 독립적으로 리튬, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 알킬 암모늄 및 포스포늄으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 상황에서, Q1 + 및 Q2 +는 함께 알칼리 토금속 염으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 상황에서, Q1 + 및 Q2 +는 각각 독립적으로 아연, 칼슘 및 마그네슘으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
예시적인 인돌 화합물이 하기 표 1에 나타난다.
[표 1]
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
상기 예시된 화합물의 단일 입체화학 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 약학적 허용 염이 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 적절한 경우, 약학적 허용 염은 예를 들어, 적합한 무기 및 유기산 및 염기로부터 유래될 수 있다.
본원에서 개시된 화합물은 약학적으로 순수한 화합물로서 단리될 수 있다. 화합물은 오일, 결정질 고체 또는 비-결정질 고체로서 단리될 수 있다. R2/R3/R3a로 치환된 탄소 주변에서 거울상 이성질체적으로 순수할 때, 화합물은 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 적어도 99.5% 거울상 이성질체 과잉률(ee)일 수 있다. R2/R3/R3a로 치환된 탄소에서 거울상 이성질체 배열은 (R) 배열일 수 있다. 대안적으로, R2/R3/R3a로 치환된 탄소에서 거울상 이성질체 배열은(S) 배열일 수 있다. R2/R3/R3a로 치환된 탄소에서 거울상 이성질체 배열은 (+) 배열일 수 있다. 대안적으로, R2/R3/R3a로 치환된 탄소에서 거울상 이성질체 배열은 (-) 배열일 수 있다.
적절한 경우, 산 부가 염은 정제된 화합물을 가능한 경우, 이의 유리-염기 형태로, 적합한 유기 또는 무기산과 반응시키고 이에 따라 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 약학적 허용 산 부가 염의 예는 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기산, 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산으로 형성된 아미노기의 염을 제한없이 포함한다.
적절한 경우, 염기 부가 염은 정제된 화합물을 이의 산 형태로 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시키고 이에 따라 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 이러한 염은, 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 리튬, 및 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 마그네슘 및 칼슘), 암모늄 및 N+(C1-4 알킬)4 염을 제한없이 포함한다.
다른 약학적 허용 염은 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 및 발레레이트 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 화합물은 ARI-164 또는 ARI-165, 또는 그의 약학적 허용 염으로부터 선택될 수 있다.
AhR 자극에 있어서 인돌 화합물의 활성은 예를 들어, 하기에 기재된 EROD 분석에 의해 측정될 수 있다. EROD 분석은 예를 들어, 인간 또는 마우스 간세포 세포주에서 수행될 수 있다. 본 발명의 인돌 화합물은 인간 또는 마우스 EROD 분석에서 약 100 nM 이하(예를 들어, 50 nM 이하, 40 nM 이하, 30 nM 이하, 20 nM 이하, 10 nM 이하, 9 nM 이하, 8 nM 이하, 7 nM 이하, 6 nM 이하, 5 nM 이하, 4 nM 이하, 3 nM 이하, 2 nM 이하, 1 nM 이하, 또는 0.1 nM 이하)의 EC50을 가질 수 있다.
AhR의 면역-자극 활성에 대한 인돌 화합물의 아고니스트 효과는 하기에 기재된 대로, CD4+ T 세포로부터의 IL-21 분비를 억제하는 화합물의 능력에 의해 측정될 수 있다. 그러한 분석에서, 본 발명의 인돌 화합물은 약 500 nM 이하(예를 들어, 400 nM 이하, 300 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 이하, 50 nM 이하, 40 nM 이하, 30 nM 이하, 20 nM 이하, 10 nM 이하, 5 nM 이하, 1 nM 이하, 또는 0.1 nM 이하)의 IC50을 가질 수 있다.
본 발명 인돌 화합물의 PK 프로파일은 하기 실시예에서 예시된다. 화합물은 2 mg/kg IV 투여 또는 10 mg/kg 경구 투여에 대해 0.05 내지 2 시간의 Tmax, 300 내지 50,000 ng/mL의 Cmax, 0.5 내지 5 시간의 T1/2, 또는 1,000 내지 25,000 hr ng/kg의 AUC를 가질 수 있다.
본 발명의 인돌 화합물은 당업계에 알려진 방법에 의해 또는 하기 실시예에 예시된 방법에 의해 합성될 수 있다.
포스페이트 유도체의 합성은 2018년 9월 21일에 출원된 미국 가출원 62/734,989호에 개시되며, 그 전체가 참고로 포함된다.
본원에서 개시되고 청구된 화합물 부류는 개시된 방법에 의해 제조되었으며 다양한 시험관내 항온처리뿐만 아니라 래트, 개 및 원숭이에서의 생체내 연구에서 시험되었다.
본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 예를 들어, ARI-164, ARI-165, ARI-186, ARI-187 등이다. 키랄성(chirality)은 이들 화합물에 향상된 효능과 시험관내 및 생체내 안정성을 부여할 수 있다. 실시예에서 상세히 논의된 바처럼, 본원에 개시된 화합물의 여러 키랄 알콜 및 키랄 아민 유도체가 개선된 효능 및 세포 산화에 대한 감소된 민감성을 나타냈다. 추가로, 이들 키랄 화합물 중 다수의 개선된 효능 및/또는 안정성은 바람직한 거울상 이성질체 형태와 연합되었다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 구조식 9의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 약학적 허용 염의 제조 방법에 대한 것이다:
[구조식 9]
Figure pct00128
상기 식에서:
Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R3은 중수소, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, C1-C6 아실, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이며, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
R3a는 수소, 중수소, 시아노 또는 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
Ro는 수소, 중수소, 알킬, 아릴 또는 아실이며;
각각의 RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있으며;
상기 방법은
(i) 구조식 10의 화합물을 촉매의 존재하에서 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드와 접촉시켜 구조식 11의 화합물을 생성하는 단계;
[구조식 10]
Figure pct00129
[구조식 11]
Figure pct00130
(ii) 구조식 11의 화합물을 하나 이상의 알킬화제(들)와 접촉시켜 구조식 12의 화합물을 생성하는 단계;
[구조식 12]
Figure pct00131
(iii) 구조식 12의 화합물을 유기리튬 염기의 존재하에서 구조식 13의 화합물과 접촉시켜 구조식 14의 화합물을 생성하는 단계;
[구조식 13]
Figure pct00132
[구조식 14]
Figure pct00133
(iv) 구조식 14의 화합물을 산-염기 가수분해시켜 구조식 9의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
구체적 실시형태에서, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 RN의 각각은 수소다.
구체적 실시형태에서, R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나는 F, Cl 또는 Br이고 R4, R5, R6 및 R7의 나머지는 수소다.
구체적 실시형태에서, Ro, R3 및 R3a는 독립적으로 H 또는 알킬이다.
구체적 실시형태에서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나는 N이다.
구체적 실시형태에서, 구조식 9의 화합물은 NHRo/R3/R3a로 치환된 탄소에서 거울상 이성질체적으로 순수하다.
일부 실시형태에서, R3 및 R3a는 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 비롯한, 3- 내지 12-원 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 촉매는 전이 금속 알콕시드이다.
구체적 실시형태에서, 전이 금속 알콕시드는 예를 들어, 티타늄 이소프로폭시드와 같은, 티타늄 알콕시드이다.
일부 실시형태에서, 알킬화제는 금속 알킬, 예를 들어, 단독 또는 RoX 또는 (Ro)2Zn과 조합된 R3aMgX이며, 여기서 X는 F, Cl, Br, 또는 I이다.
일부 실시형태에서, 이 방법은 구조식 ARI-179, ARI-186, ARI-187, ARI-218, ARI-219, ARI-226, ARI-232, ARI-233, ARI-234, ARI-235, ARI-236의 화합물 등을 비롯한 본원에 개시된 다른 화합물을 제조하기 위해 이용될 수 있다.
본원에서 달리 정의되지 않으면, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가진다. 예시적인 방법과 재료가 하기에 개시되지만, 본원에 개시된 것과 유사하거나 등가인 방법과 재료 또한 본 발명의 실시 또는 시험에 이용될 수 있다. 상충되는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 우선할 것이다. 일반적으로, 본원에 기재된 세포 및 조직 배양, 분자 생물학, 면역학, 미생물학, 유전학, 분석 화학, 합성 유기 화학, 의료 및 약 화학, 및 단백질 및 핵산 화학 및 하이브리드화와 관련되어 사용된 명명법, 및 기술은 당업계에 잘 알려지고 일반적으로 사용되는 것이다. 효소 반응 및 정제 기술은 당업계에서 일반적으로 수행되는 바와 같이 또는 본원에 기재된 바와 같이, 제조사의 설명서에 따라 수행된다. 또한, 맥락에 의해 달리 요구되지 않는 경우, 단수형은 복수형을 포함해야 하며 복수 용어는 단수형을 포함해야 한다. 본 명세서 및 실시형태에 걸쳐, 단어 "갖다" 및 "포함하다", 또는 변형, 예를 들어, "갖는다", "갖는", "포함한다", 또는 "포함하는"은 명시된 정수 또는 정수의 그룹의 포함을 의미하지만, 임의의 다른 정수 또는 정수의 그룹의 배제를 의미하지 않는 것으로 이해될 것이다. 본원에 언급된 모든 간행물 및 다른 참고문헌은 그 전체가 참고로 포함된다. 다수의 문서가 본원에 인용되지만, 이 인용은 이들 문서 중 임의의 것이 당업계의 공통의 일반 지식의 일부를 형성한다고 인정하는 것은 아니다.
본 발명이 더 잘 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 개시된다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적이며 어떤 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예
실시예 1: (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(PTC17341-123A, ARI-164) 및 (R)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(PTC17341-123B, ARI-165)의 제조
Figure pct00134
단계 1. (6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(PTC17341-123, ARI-161)의 제조
Figure pct00135
EtOH/THF(50 mL/50 mL) 중의 1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로판-1-온(ARI-143; 4.0 g, 13.2 mmol)의 빙냉 현탁액에, 소듐 보로하이드라이드(503 mg, 13.2 mmol)를 소량씩(portionwise) 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 나타나면, 혼합물을 아세톤(2 mL)으로 켄칭(quench)시키고 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 그 후 잔류물을 물(100 mL)로 희석한 후, EtOAc(100 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로 배산(trituration)하여 (6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(3.9 g, 97% 수율)을 제공하였다.
단계 2. (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(PTC17341-123A, ARI-164) 및 (R)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필 아세테이트(Ac-ARI-165)의 제조
Figure pct00136
아세톤(200 mL) 중의 (6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(6.0 g, 19.7 mmol) 및 비닐 아세테이트(8.5 g, 99 mmol)의 실온 용액에 노보짐(Novozym) 435(6.0 g, 10000 PLU/g)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 25℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3:1 내지 1:1)에 의한 잔류물의 정제는 (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(2.3 g, 38% 수율) 및 (R)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필 아세테이트(2.8 g, 41% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00137
키랄-HPLC 순도: 100%(Rt 10.826 분)
선광도: -39.7˚(CH3CN, c = 0.310, 20℃)
단계 3. (R)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(PTC17341-123B, ARI-165)의 제조
Figure pct00138
리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(0.8 g, 19 mmol)를 THF(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중의 (R)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필 아세테이트(2.0 g, 5.8 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 1M 수성 HCl로 pH 6으로 산성화시키고, EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산(1:5, 20 mL)으로 배산하고, 이어서 여과 및 건조하여 황색 고체로서 (R)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(1.5 g, 85% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00139
키랄-HPLC 순도: 97. 9%(Rt 13.547 분)
선광도: +40.3˚(CH3CN, c = 0.330, 20℃)
실시예 2: SFC에 의한 (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(PTC17341-123A, ARI-164) 및 (R)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(PTC17341-123B, ARI-165)의 분리
1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로판-1-온(ARI-143; 5.5 g)의 환원으로부터 유도된 라세믹 (6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(4.9 g)의 SFC 분리는 (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(1.60 g, 100% ee, 33% 수율) 및 (R)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(1.75 g, 96.7 % ee, 37% 수율)을 제공하였다.
실시예 3: (S)-(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)(1H-인돌-3-일)메타논 (PTC17341-16A, ARI-092) 및 (R)-(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)(1H-인돌-3-일)메타논(PTC17341-16A, ARI-094)의 제조
Figure pct00140
단계 1. (4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)(1H-인돌-3-일)메타논(PTC17341-16)의 제조
Figure pct00141
EtOH/THF(50 mL/50 mL) 중의 1-(2-(1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로판-1-온(ARI-002; 1.4 g, 5 mmol)의 빙냉 현탁액에, 소듐 보로하이드라이드(190 mg, 5 mmol)를 소량씩 첨가한 후, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. TLC에 의해 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 나타나면, 혼합물을 아세톤(2 mL)으로 켄칭시키고 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 그 후 잔류물을 물(100 mL)로 희석한 후, EtOAc(100 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 2:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 라세믹 (4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)(1H-인돌-3-일)메타논(690 mg, 49% 수율)을 제공하였다.
단계 2. (S)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)(1H-인돌-일)메타논(PTC17341-16A, ARI-092) 및 (R) (4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)(1H-인돌-3-일)메타논(PTC17341-16B, ARI-094)으로의 (4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)(1H-인돌-3-일)메타논 (PTC17341-16)의 키랄 분리
키랄 prep-HPLC에 의한 라세믹 (4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)(1H-인돌-3-일)메타논(690 mg)의 분리는 (S)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)(1H-인돌-일)메타논(115 mg, 100% ee, 173% 수율, Rt 12.138 분) 및 (R)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)(1H-인돌-일)메타논(135 mg, 96.7% ee, 19% 수율, Rt 15.243 분)을 제공하였다.
실시예 4: (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(ARI-164; 주요 생성물) 및 (R)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(ARI-165; 부수 생성물)의 키랄 합성
THF(20 mL) 중의 1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로판-1-온(150 mg, 0.5 mmol)의 빙냉 용액에 (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘(톨루엔 중에 1M, 0.1 mL, 0.1 mmol)을 첨가한 후, BH3-THF 용액(1M, 0.5 mL, 0.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하여 실온으로 가온한 후, 밤새 교반하였다. 혼합물을 아세톤(2 mL)으로 켄칭하고 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 그 후 잔류물을 물(100 mL)로 희석한 후, EtOAc(100 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3:1 내지 1:1)에 의한 잔류물의 정제는 화합물 (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(50 mg, 34% 수율, 93.5%의 키랄 HPLC 순도)을 제공하였다.
실시예 5: (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-메톡시프로필)티아졸릴)메타논(PTC17341-138; ARI-184)의 제조
Figure pct00142
THF(50 mL) 중의 (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(1.0 g, 3.3 mmol) 및 테트라플루오로보릭산(50% 수성, 0.1 mL)의 빙냉 용액에 새로 제조된 다이아조메탄 용액(에틸 에테르중, 50 mmol)을 적가하였다. TLC에 의해 출발 물질이 완전히 소모된 것으로 나타나면, 반응 혼합물을 아세트산(0.5 mL)으로 켄칭시키고 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 물(100 mL)로 희석한 후, EtOAc(100 mL x 4)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc = 3:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-메톡시프로필)티아졸릴)메타논(550 mg, 52% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00143
키랄-HPLC 순도: 99.8%(Rt 24.148 분)
실시예 6: (R)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-메톡시프로필)티아졸-2-일)메타논(PTC17341-139; ARI-178)의 제조
Figure pct00144
(R)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논을 (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논 대신 사용한 것을 제외하고, 실시예 5에 기재된 방법에 따라 (R)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-메톡시프로필)티아졸-2-일)메타논(450 mg, 45% 수율)을 합성하였다.
Figure pct00145
(키랄-HPLC 순도: 98.1% (Rt 25.706 분)
실시예 7: PTC17341-133A (R)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논(PTC17341-133A; ARI-187)의 제조
Figure pct00146
단계 1. (R)- tert -부틸 3-(4-(1-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)프로필)티아졸-2-카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트(1)의 제조
Figure pct00147
(S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논 (1.6 g, 5 mmol) 및 Boc2O(1.2 g, 5.6 mmol)를 THF(50 mL)에 용해시키고, 이어서 DMAP(20 mg, cat.) 및 TEA(2 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 물(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 그 후 1N 수성 HCl(100 mL x 2) 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트에서 건조시키고 농축하여 Boc-ARI-165(1.65 g)를 생성하여, 이것을 추가 정제없이 이용하였다.
다음으로, THF(40 mL) 중의 트리페닐포스핀(1.6 g, 6.4 mmol), 화합물 Boc-ARI-165(1.65 g, 4 mmol) 및 프탈이미드(0.8 g, 5 mmol)의 빙냉 용액에, DIAD (1.2 g, 6 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 16 시간 동안 추가로 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(100 mL x 2) 및 이어서 소듐 바이설페이트의 5% 용액(100 mL x 2)으로 세척하고, 건조시키고 건조될 때까지 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(헥산/EtOAc=5:1 내지 3:1)에 의한 잔류물 정제는 (R)-tert-부틸 3-(4-(1-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)프로필)티아졸-2-카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트(520 mg, 19% 수율)를 제공하였다.
단계 2. (R)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논(PTC17341-133A; ARI-187)의 제조
Figure pct00148
(R)-tert-부틸 3-(4-(1-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)프로필)티아졸-2-카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트(500 mg, 0.94 mmol)를 하이드라진 하이드레이트(80% 용액, 60 mL) 및 EtOH(15 mL)에서 현탁시키고, 생성된 혼합물을 10 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 그 후 실온으로 냉각시킨 후 여과하였다. 여과물을 건조되도록 농축시키고, 잔류물을 EtOAc/헥산으로 배산하여 화합물 (R)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논(160 mg, 56% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00149
키랄-HPLC 순도: 100%(Rt 12.890 분).
실시예 8: (S)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논(PTC17341-133B; ARI-186)의 제조
Figure pct00150
단계 1. (S)- tert -부틸 3-(4-(1-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)프로필)티아졸-2-카르보닐) -6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트(2)의 제조
Figure pct00151
(R)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논을 (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논 대신 이용한 것을 제외하고, 실시예 7의 단계 1에 기재된 방법에 따라 (S)-tert-부틸 3-(4-(1-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)프로필)티아졸-2-카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트를 합성하였다.
단계 2. (S)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논(PTC17341-133B)의 제조
Figure pct00152
(S)-tert-부틸 3-(4-(1-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)프로필)티아졸-2-카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트를 (R)-tert-부틸 3-(4-(1-(1,3-다이옥소이소인돌린-2-일)프로필)티아졸-2-카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트 대신 이용한 것을 제외하고, 실시예 7의 단계 3에 기재된 방법에 따라 (S)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논(410 mg, 78% 수율)을 합성하였다.
Figure pct00153
키랄-HPLC 순도: 100%(Rt 11.890 분)
실시예 9: (S)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필 4-모르폴리노부타노에이트 하이드로클로라이드(ARI-197)의 제조
Figure pct00154
THF(67.2 mL) 및 피리딘(6.52 mL, 81 mmol) 중의 (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(4.09 g, 13.44 mmol)의 빙냉 용액에, 4-브로모부타노일 클로라이드(1.968 mL, 16.13 mmol)를 시린지를 이용하여 5-10분에 걸쳐 적가하였다. 5분 후, 차가운 배스를 제거하고 반응물을 주위 온도로 천천히 가온하였다. LC-MS(ESI-MS: m/z 453/455 [M+H]+)에 의해 결정할 때, 완료 시에, 반응 혼합물을 열없이 감압하에서 농축시키고, EtOAc와 포화 NaHCO3 수용액 사이에서 분할시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 황색 고체로 농축시켰다. 고체를 톨루엔 2 분액으로 공동-증발시키고, 잠깐 고 진공에 둔 후, 추가 정제없이 사용하였다.
DMF(25 mL) 중의 조(crude) (S)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필 4-브로모부타노에이트(13.44 mmol)의 용액에 모르폴린(7.05 mL, 81 mmol)을 첨가하였다. LC-MS(ESI-MS: m/z 460 [M+H]+)에 의해 결정할 때 반응의 완료 시에, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 부은 후 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물 및 이어서 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하였다. 셀라이트를 여과물에 첨가하고 혼합물을 건조되도록 농축시켰다. 크로마토그래피 분리(330 g 실리카겔, CH2Cl2 내지 40% 80:18:2 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)는 아민 유리 염기 (S)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필 4-모르폴리노부타노에이트를 황색 고체로서 생성하였다. 고체를 몇 시간 동안 고 진공에 둔 후, CH2Cl2(50 mL)에서 용해시켰다. 이 용액에, 약간 과량의 HCl(다이옥산 중에 4N; 3.70 mL, 14.78 mmol)(pH 종이에 의해 산성으로 확인)을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 건조되도록 농축하여 황색 고체를 제공하였다. 동일한 절차에 의해 앞서 제조된 유리 염기의 작은 배스(3.29 mmol)를 이 시점에 조합하였다. 조합된 배치를 물과 아세토니트릴에서 용해시키고, 0.2 마이크론 나일론 필터를 통해 여과한 후, 동결건조하여 (S)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필 4-모르폴리노부타노에이트 하이드로클로라이드(7.53 g, 15.19 mmol)를 연황색 고체로서 제공하였다. 알콜로부터의 전체 수율(총 16.73 mmol)은 90%였다.
Figure pct00155
비 선광도(Specific Rotation): -67.8˚ (CH3CN, c = 0.12, 20℃).
실시예 10: (S)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필 4-(4-메틸피페라진-1-일)부타노에이트 다이하이드로클로라이드(ARI-196)의 제조
Figure pct00156
1-메틸피페라진을 모르폴린 대신 사용한 것을 제외하고, 실시예 9에 기재된 방법에 따라 (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(1.046 g, 3.44 mmol)으로부터 (S)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필 4-(4-메틸피페라진-1-일)부타노에이트 다이하이드로클로라이드(902 mg, 1.65 mmol)를 합성하였다.
Figure pct00157
비 선광도: -63.6˚ (CH3CN, c = 0.055, 20℃).
C24H29FN4O3S·2HCl·1.45 H2O의 원소 분석:
이론: C-50.43; H-5.98; Cl-12.4; N-9.8.
실험: C-50.16; H-5.67; Cl-12.56; N-9.68.
실시예 11: (S)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필 4-(다이메틸아미노)부타노에이트 하이드로클로라이드(ARI-198)의 제조
Figure pct00158
다이메틸아민(THF 중에 2M)을 모르폴린 대신 이용한 것을 제외하고, 실시예 9에 기재된 방법에 따라 (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(0.512 mmol)으로부터 (S)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필 4-(다이메틸아미노)부타노에이트 하이드로클로라이드(125 mg, 0.275 mmol, 53% 수율)를 합성하였다.
Figure pct00159
실시예 12: ((S)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필 4-([1,4'-바이피페리딘]-1'-일)부타노에이트 다이하이드로클로라이드(ARI-199)의 제조
Figure pct00160
모르폴린 대신 4-피페리디노피페리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 9에 기재된 방법에 따라 (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(0.493 mmol)으로부터 (S)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필 4-(다이메틸아미노)부타노에이트 다이하이드로클로라이드(204 mg, 0.329 mmol, 96 % 수율)를 합성하였다.
Figure pct00161
실시예 13: (S)-1-(2-(6-플루오로-1 H -인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필 2-모르폴리노아세테이트 하이드로클로라이드(ARI-205)의 제조
Figure pct00162
클로로아세틸 클로라이드를 4-브로모부타노일 클로라이드 대신 사용한 것을 제외하고, 실시예 9에 기재된 방법에 따라 (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논으로부터 (S)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필 2-모르폴리노아세테이트 하이드로클로라이드를 합성하였다.
Figure pct00163
실시예 14: 소듐 (S)-5-(1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로폭시)-5-옥소펜타노에이트(ARI-192)의 제조
Figure pct00164
피리딘(0.12 mL, 1.484 mmol)을 (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(105 mg, 0.345 mmol)과 글루타릭 안하이드라이드(39.4 mg, 0.345 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 60℃로 가열하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 1:1 MeOH/H2O(10 mL)로 처리한 후, 1.5 mL의 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 다음으로, 용액을 농축하고 MeOH를 이용하여 샘플을 셀라이트상에 흡착시켰다. 크로마토그래피 분리(100 g C18, 10% CH3CN/H2O 내지 CH3CN + 0.1%TFA, 건조 로딩된 셀라이트)는 TFA로 오염된 연황색 고체로서 생성물을 생성하였다. 그 후 물질을 역시 TFA로 오염된 다른 이전의 배치(50 mg)와 조합하였다. 조합된 물질을 MeOH를 이용하여 셀라이트상에 흡착시켰다. 추가의 크로마토그래피 분리(100 g C18, 10% CH3CN/H2O 내지 CH3CN, 건조 로딩된 셀라이트)로 생성물을 생성하였고, 이어서 이것을 1:1 MeOH/H2O에 용해(take up)시키고 Na+ 형태의 50-100 메쉬 이온 교환 수지인 다우엑스(Dowex) 50Wx8(1.5 g, 0.191 mmol)을 통과시켰다. 잔류물을 농축시키고 H2O/CH3CN으로부터 동결건조하여 황색 고체로서 소듐 (S)-5-(1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로폭시)-5-옥소펜타노에이트(84 mg, 0.191 mmol)를 제공하였다. 전체적 수율은 0.789 mmol의 알콜로부터 24%였다.
Figure pct00165
실시예 15: 소듐 (S)-(4-(1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로폭시)-4-옥소부틸)포스포네이트(ARI-193)의 제조
Figure pct00166
단계 1. CH2Cl2(5 mL) 중의 4-포스포노부탄산(168 mg, 0.999 mmol)의 빙냉 현탁액에, 옥살릴 클로라이드(0.338 mL, 4.00 mmol)를 첨가한 후 2 방울의 DMF를 첨가하였다. 3 시간 후, 기포발생이 멈추었으며 고체가 되도록 용매를 증발시켰다. 고체를 톨루엔과 공동-증발시키고, 고 진공하에서 건조시킨 후, 그대로 직접 이용하였다.
단계 2. THF(10 mL) 및 피리딘(0.457 mL, 5.65 mmol) 중의 (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시프로필)티아졸-2-일)메타논(215 mg, 0.706 mmol) 의 빙냉 용액에, 단계 1에서 제조된 시약 5.67 mL(3:1 THF:DCM 중에 23.25 mg/mL) (132 mg, 0.706 mmol)을 적가하였다. 그 후, LC-MS가 불완전 반응을 나타낼 때 단계 1에서 제조된 시약(3:1 THF:DCM 중에 23.25 mg/mL) 추가 2 mL을 첨가하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 물로 처리하고 대부분의 용매를 감압하에서 농축시켰다. 그 후 잔류물을 EtOAc와 1N HCl(aq) 사이에서 분할하였다. 유기층이 진한 슬러리가 되었으므로, 이것을 물 및 이어서 염수로 처리하였다. 이어서 에멀젼을 부흐너(Buchner) 깔때기를 이용하여 여과하고 고체를 필터에서 밤새 건조시켰다. 여과물의 EtOAc 층을 농축시키고 생성된 잔류물을 MeOH를 이용하여 고체와 재조합하였다. 물 및 포화 NaHCO3 수용액의 첨가 후, 혼합물을 셀라이트상에 흡착시킨 후 건조시되도록 농축시켰다. 크로마토그래피 분리(100 g C18, 10% CH3CN/H2O 내지 CH3CN, 건조 로딩된 셀라이트)는 물과 아세토니트릴로부터의 동결건조 후 황색 고체로서 소듐 (S)-(4-(1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로폭시)-4-옥소부틸)포스포네이트(143 mg, 0.287 mmol)를 생성하였다.
Figure pct00167
실시예 16: 2-(2-(1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)-2-아미노아세토니트릴의 제조
Figure pct00168
단계 1: tert-부틸 3-(4-(아미노(시아노)메틸)티아졸-2-카르보닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(93-1)의 제조
Figure pct00169
트리메틸실릴 시아나이드(0.74 mL, 5.5 mmol)를 THF(5 mL) 및 NH3-MeOH(7M 용액, 20 mL) 중의 tert-부틸-3-(4-포르밀티아졸-2-카르보닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(1.40 g, 4 mmol) 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후 건조되도록 농축시켜 화합물 93-1(2.0 g, ~100% 수율)을 제공하고 이를 추가 정제없이 다음 단계를 위해 이용하였다.
단계 2: 2-(2-(1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)-2-아미노아세토니트릴(ARI-075)의 제조
Figure pct00170
화합물 93-1(2.00 g, 5 mmol)을 0℃에서 TFA/DCM(10 mL/10 mL)에 용해시켰다. 그 후 혼합물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 다음으로, 혼합물을 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 KHCO3(50 mL) 및 EtOAc(50 mL)에서 현탁시키고, 0.5 시간 동안 교반한 후, 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 물(30 mL x 3) 및 EtOAc(30 mL x 3)로 세척한 후, 건조시켜 화합물 ARI-075(680 mg, 43% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00171
실시예 17: 2-아미노-2-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)아세토니트릴(ARI-173)의 제조
Figure pct00172
tert-부틸-3-(4-포르밀티아졸-2-카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트를 tert-부틸-3-(4-포르밀티아졸-2-카르보닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트 대신 이용한 것을 제외하고 실시예 16에 기재된 방법에 따라 2-아미노-2-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)아세토니트릴을 합성하였다.
Figure pct00173
실시예 18: (6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(2-하이드록시부탄-2-일)티아졸-2-일)메타논(PTC17341-143; ARI-209)의 제조
Figure pct00174
단계 1: P2-(티아졸-4-일)부탄-2-올(143-1)의 제조
Figure pct00175
THF(100 mL) 중의 1-(티아졸-4-일)프로판-1-온(3.0 g, 21 mmol)의 용액을 교반하고 N2 하에서 -10℃로 냉각시켰다. 다음으로, MeMgI(Et2O 중에 3M, 33 mL, 0.1 mol)를 30분에 걸쳐서 0~10℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반한 후, 수성 포화 NH4Cl(100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(100 mL x 2)로 세척하고, 건조시키고, 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 =1:5)에 의해 정제하고 2-(티아졸-4-일)부탄-2-올(1.9 g, 57% 수율)을 오일로서 제공하였다.
단계 2: (S)-4-(2-(트리에틸실릴옥시)부탄-2-일)티아졸 (143-2)의 제조
Figure pct00176
화합물 143-1(1.9 g, 12.08 mmol)을 DCM(21 ml)에서 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이미다졸(1.33 g, 19.9 mmol)을 첨가한 후 0~20℃에서 DCM(8 mL)중의 TES-Cl(2.2 g, 14.6 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물, 수성 5% KHSO4(x3), 포화 수성 NaHCO3(x 3) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 감압하에서 증류에 의해 정제하여 화합물 143-2(2.5 g, 76% 수율)를 오일로서 제공하였다.
단계 3: (6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(2-(트리에틸실릴옥시)부탄-2-일)티아졸-2-일)메타논(143-3)의 제조
Figure pct00177
THF(13 mL) 및 톨루엔(13 mL) 중의 143-2(1.45 g, 5.34 mmol) 의 용액을 -78℃로 냉각시키고 sec-BuLi(헥산중의 1.3M 용액, 5.1 mL, 6.6 mmol)를 10분에 걸쳐서 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, THF (14 mL)중의 화합물 tert-부틸 6-플루오로-3-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(2.15 g, 6.68 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후 0℃로 가온시키고 수성 10% NH4Cl로 켄칭하였다. 유기상을 수집하고 물(x 2), 포화 수성 NaHCO3(x 2) 및 염수(x 1)로 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, K2CO3(0.74 g, 5.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 EtOH에서 배산하여 화합물 143-3(1.5 g, 65% 수율)을 제공하였다.
단계 4: (6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(2-하이드록시부탄-2-일)티아졸-2-일)메타논(PTC17341-143; ARI-209)의 제조
Figure pct00178
테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트(TBAF, 9.0 g, 28.7 mmol)를 THF(15 mL)중의 화합물 143-3(1.5 g, 3.5 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반한 후 H2O로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 유기상을 수집하고 물(x 2), 포화 수성 NaHCO3(x 2) 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 EtOH/H2O(9:1)로 재결정화하여 화합물 PTC17341-143(ARI-209; 735 mg, 66% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00179
실시예 19: (6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(3-하이드록시펜탄-3-일)티아졸-2-일)메타논(PTC17341-142; ARI-210)의 제조
Figure pct00180
EtMgI를 MeMgI 대신 이용한 것을 제외하고 실시예 18에 기재된 방법에 따라 (6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(3-하이드록시펜탄-3-일)티아졸-2-일)메타논을 합성하였다.
Figure pct00181
실시예 20: (1H-인돌-3-일)(4-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)메타논(PTC17341-157; ARI-215)의 제조
Figure pct00182
단계 1: 티아졸-4-카르보니트릴(157-1)의 제조
Figure pct00183
THF(500 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸티아졸-4-카르복스아미드(17.2 g, 0.10 mol)의 용액을 교반하고 N2 하에서 -10℃로 냉각시켰다. 다음으로, MeMgI(Et2O 중에 3 M, 200 mL, 0.60 mol)를 30 분에 걸쳐 0~10℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 2 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl(500 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(500 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(500 mL x 2)로 세척하고, 건조시키고, 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 =1:5)에 의해 정제하고 화합물 157-1(9.3 g, 65% 수율)을 오일로서 제공하였다.
단계 2: 4-(2-(트리에틸실릴옥시)프로판-2-일)티아졸(157-2)의 제조
Figure pct00184
157-1(9.4 g, 65.6 mmol)을 DCM(113 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이미다졸(72.0 g, 1.06 mol)을 첨가한 후, DCM(85 mL)중의 TES-Cl(11.9 g, 79 mmol)의 용액을 0~20℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물, 수성 5% KHSO4(x 3), 포화 수성 NaHCO3(x 3) 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 감압하에서 증류에 의해 정제하여 화합물 157-2(9.6 g, 57% 수율)를 오일로서 제공하였다.
단계 3: (1H-인돌-3-일)(4-(2-(트리에틸실릴옥시)프로판-2-일)티아졸-2-일) 메타논(157-3)의 제조
Figure pct00185
THF(8 mL)과 톨루엔(8 mL) 중의 4-(2-(트리에틸실릴옥시)프로판-2-일)티아졸(7.2 g, 28 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, sec-BuLi(헥산 중에 1.3 M 용액, 28 mL, 36.4 mmol)을 10분에 걸쳐 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, THF(100 mL) 중의 tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(10.65 g, 35 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반하고, 0℃로 가온시키고 수성 10% NH4Cl로 켄칭하였다. 유기상을 수집하고 물(x 2), 포화 수성 NaHCO3(x 2) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, K2CO3(3.87 g, 28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 EtOH에서 배산하여 화합물 157-3(6.5 g, 58% 수율)을 제공하였다.
단계 4: (1H-인돌-3-일)(4-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)메타논(PTC17341-157)의 제조
Figure pct00186
테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트(TBAF, 9.0 g, 28.7 mmol)를 실온에서 THF(50 mL) 중의 화합물 157-3(4.8 g, 11.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반한 후, H2O(100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 수집하고 물(500 mL x 2), 포화 수성 NaHCO3(100 mL x 2) 및 염수(100 mL x 1)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 EtOH/H2O(9:1, 300 mL)로 재결정화시켜 화합물 PTC17341-157을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00187
실시예 21: (6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)메타논(ARI-220)의 제조
Figure pct00188
tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-인돌-1-카르복실레이트 대신 tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고 실시예 20에 기재된 방법에 따라 (6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-일)메타논을 합성하였다.
Figure pct00189
실시예 22: (6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시시클로프로필)티아졸-2-일)메타논(PTC17341-158; ARI-221)의 제조
Figure pct00190
단계 1: 1-(티아졸-4-일)에타논(158-1)의 제조
Figure pct00191
THF(1 L)중의 화합물 N-메톡시-N-메틸티아졸-4-카르복스아미드(110.0 g, 0.643 mol)의 용액을 교반하고 N2 하에서 -10℃로 냉각시키고, MeMgBr(1 M)을 1 시간에 걸쳐 0~10℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl(500 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, EtOAc(1 L x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수(500 mL x 2)로 세척하고, 건조시키고, 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 감압하에서 증류에 의해 정제하여 화합물 158-1(12.1 g, 69% 수율)을 오일로서 제공하였다.
단계 2: 4-(1-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)비닐)티아졸(158-2)의 제조
Figure pct00192
tert-부틸다이메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(TBS-OTf, 15 mL, 56.3 mmol)를 DCM(100 mL) 중의 화합물 158-1(5.5 g, 43.3 mmol) 및 TEA(6.6 g, 65 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 (50 mL x 1) 및 염수(50 mL x 1)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 =1:30)에 의해 정제하여 화합물 158-2(6.8 g, 65% 수율)를 오일로서 제공하였다.
단계 3: 4-(1-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)시클로프로필)티아졸(158-3)의 제조
Figure pct00193
다이에틸징크 용액(헥산 중에 1.0 M, 15.6 mL, 15.6 mmol)을 0℃에서 10분에 걸쳐 DCM(100 mL) 중의 화합물 158-2(780 mg, 3.9 mmol) 및 다이이오도메탄(4.2 g, 15.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(50 mL)로 켄칭하고 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 =1:20)에 의해 정제하고 화합물 158-3(350 mg, 45% 수율)을 오일로서 제공하였다.
단계 4: (4-(1-(tert-부틸다이메틸실릴옥시)시클로프로필)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논(158-4)의 제조
Figure pct00194
THF(44 mL) 및 톨루엔(44 mL) 중의 158-3(3.23 g, 12.7 mmol) 의 용액을 -78℃로 냉각시키고 sec-BuLi(헥산 중의 1.3 M 용액, 12.1 mL, 15.7 mmol)을 10 분에 걸쳐서 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, THF(43 mL) 중의 화합물 tert-부틸-6-플루오로-3-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(5.1 g, 15.8 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 0℃로 가온하고 수성 10% NH4Cl로 켄칭하였다. 유기상을 수집하고 물(x 2), 포화 수성 NaHCO3(x 2) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, K2CO3(1.75 g, 12.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 EtOH에서 배산하여 화합물 158-4(2.9 g, 55% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5: (6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-하이드록시시클로프로필)티아졸-2-일)메타논(PTC17341-158)의 제조
Figure pct00195
테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트(TBAF, 4.83 g, 17.3 mmol)를 실온에서 THF(30 mL) 중의 화합물 158-4(2.88 g, 6.91 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반한 후, H2O로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 유기상을 수집하고 물(x 2), 포화 수성 NaHCO3(x 2) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 EtOH/H2O(9:1)로 재결정화하여 황색 고체로서 PTC17341-158(1.8 g, 86% 수율)을 제공하였다.
Figure pct00196
실시예 23: (4-(1-아미노시클로프로필)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논(PTC17341-159; ARI-225)의 제조
Figure pct00197
단계 1: 티아졸-4-카르보니트릴(159-1)의 제조
Figure pct00198
TEA(76 g, 748 mmol) 및 TFAA(108 g, 512 mmol)를 DCM(800 mL) 중의 티아졸-4-카르복실산(21.46 g, 166.2 mmol)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 6 시간 동안 교반한 후, H2O 및 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후, 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 물(x 3) 및 EtOAc(x 3)로 세척하고, 건조하여 화합물 159-1(15.2 g, 83% 수율)을 오일로서 제공하였다.
단계 2: 1-(티아졸-4-일)시클로프로판아민(159-2)의 제조
Figure pct00199
티타늄(IV) 이소프로폭시드(15.1 mL, 55 mmol)를 THF(100 mL) 중의 화합물 159-1(5.5 g, 50 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, EtMgBr(2 M Et2O 용액, 50 mL, 0.1 mol)을 0℃에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 진한 흑색 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, BF3.Et2O(12.5 mL, 0.1 mol)를 적가하고 15분 동안 교반하였다. 반응물을 1 N 수성 HCl(18 mL)로 켄칭하고, 30 분 동안 교반한 후, 1 N 수성 NaOH로 pH 9로 알칼리화하였다. 혼합물을 DCM(200 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조되도록 농축하여 조 화합물 159-2(3.1 g, 44% 수율)를 오일로서 제공하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계를 위해 사용하였다.
단계 3: N,N-다이알릴-1-(티아졸-4-일)시클로프로판아민(159-3)의 제조
Figure pct00200
KOH(7.9g, 142 mmol) 및 알릴 브로마이드(19.3 g, 142 mmol)를 DMF(20 mL) 중의 화합물 159-2(3.1 g, 22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 H2O(50 mL)로 켄칭하고, DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/헥산 =1:3)에 의해 정제하고 화합물 159-3(2.2 g, 45% 수율)을 오일로서 제공하였다.
단계 4: (4-(1-(다이알릴아미노)시클로프로필)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일) 메타논(159-4)의 제조
Figure pct00201
THF(65 mL) 및 톨루엔(65 mL) 중의 화합물 159-3(4.43 g, 20.1 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고 sec-BuLi(헥산중에 1.3 M 용액, 19.2 mL, 25 mmol)를 10 분에 걸쳐 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, THF(68 mL) 중의 화합물 tert-부틸 6-플루오로-3-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-인돌- 1-카르복실레이트(8.1 g, 25.1 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반한 후 0℃로 가온하고 수성 10% NH4Cl로 켄칭하였다. 유기상을 수집하고 물(x 2), 포화 수성 NaHCO3(x 2) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, K2CO3(2.78 g, 20.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 EtOH에서 배산하여 화합물 159-4(3.3 g, 43% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 5: (4-(1-아미노시클로프로필)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논(PTC17341-159)의 제조
Figure pct00202
Pd(PPh3)4(0)(1 g)를 DCM(20 mL) 중의 화합물 159-4(2.0 g, 4.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 피페리딘(2 방울) 및 AcOH(20 방울)를 첨가한 후, 혼합물을 N2 하에서 5 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 건조되도록 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/DCM/MeOH =10:10:1)에 의해 정제하고 황색 고체 형태의 화합물 PTC17341-159를 제공하였다(460 mg, 28% 수율).
Figure pct00203
실시예 24: (4-(2-아미노프로판-2-일)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논(PTC17341-161; ARI-226)의 제조
Figure pct00204
단계 1: (6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(2-(트리에틸실릴옥시)프로판-2-일)티아졸-2-일) 메타논(161-1)의 제조
Figure pct00205
THF(130 mL) 및 톨루엔(130 mL) 중의 4-(2-(트리에틸실릴옥시)프로판-2-일)티아졸(10.1 g, 39.3 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, sec-BuLi(헥산 중의 1.3 M 용액, 37.4 mL, 48.7 mmol)을 10 분에 걸쳐 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 0.5 시간 동안 교반한 후, THF(130 mL) 중의 tert-부틸-6-플루오로-3-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(15.8 g, 49.1 mmol)의 용액을 10 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 -78℃에서 교반한 후 0℃로 가온하고 수성 10% NH4Cl로 켄칭하였다. 유기상을 수집하고 물(x 2), 포화 수성 NaHCO3(x 2) 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, K2CO3(5.4 g, 39.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 EtOH에서 배산하여 화합물 161-1(11.0 g, 67% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2: (6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(2-하이드록시프로판-2-일)티아졸-2-일) 메타논(161-2)의 제조
Figure pct00206
테트라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트(TBAF, 9.0 g, 28.7 mmol)를 THF(50 mL) 중의 화합물 161-1(4.8 g, 11.5 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반한 후, H2O(100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 유기상을 수집하고 물(500 mL x 2), 포화 수성 NaHCO3(100 mL x 2) 및 염수(100 mL x 1)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 EtOH/H2O(9:1, 300 mL)로 재결정화하여 161-2 (4.9 g, 90% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3: N-(2-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로판-2-일) 아세트아미드(161-3)의 제조
Figure pct00207
AcOH(40 mL) 중의 화합물 161-2(3.9 g, 7.5 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 아세토니트릴(1 mL) 및 진한 H2SO4(20 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 60℃로 가열하고 N2 하에서 5 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석시키고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/DCM/THF =3:3:1)에 의해 정제하고 화합물 161-3(1.6 g, 62% 수율)을 제공하였다.
단계 4: (4-(2-아미노프로판-2-일)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논(PTC17341-161)의 제조
Figure pct00208
KOH(2.6 g, 46 mmol)를 글리콜(50 mL) 중의 화합물 161-3(1.6 g, 4.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 175℃로 가열하고 8 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고, EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 건조되도록 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(EtOAc/DCM/THF/MeOH =3:3:1:1)에 의해 정제하고 화합물 PTC17341-161(900 mg, 64% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00209
실시예 25: D 3 -ARI-164(ARI-217)의 제조
단계 1: D 3 -ARI-143의 제조
Figure pct00210
NaOH(2.65 g, 66 mmol)를 DMSO-d6(20 mL) 및 D2O(3 mL) 중의 1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로판-1-온(2.0 g, 6.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 95℃로 가열하고 8 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하였다. 고체를 수집하고, DMSO-d6(20 mL) 및 D2O(3 mL)에 용해시키고, NaOH(2.65 g, 66 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 95℃로 가열하고 8 시간 동안 교반하였다. NMR이 중수소화 비율 >99%를 나타날 때까지 이 과정을 2-3회 반복하였다. 마지막으로, 고체를 수집하고 EtOAc로 세척하고, 건조하여 D 3 -ARI-143(1.1 g, 55% 수율, NMR에 의한 중수소화 비율 99%)을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00211
단계 2: D 3 -ARI-164의 제조
Figure pct00212
화합물 D 3 -ARI-143(150 g, 0.50 mol)을 THF(1 L)에 용해시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, (R)-(+)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘(톨루엔 중에 1 M, 100 mL, 0.1 mol)을 첨가한 후, BH3-THF 용액(1M, 500 mL, 0.5 mol)을 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 키랄 HPLC는 약 90% D 3 -ARI-143이 소모되었음을 나타냈으며 2가지 이성질체(S:R=8:2)를 제공하였다. 혼합물을 아세톤(200 mL)의 첨가로 조심스럽게 켄칭한 후, 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 아세톤(2 L)에 용해시키고, 비닐 아세테이트(500 mL) 및 노보짐 435(100.0 g, 10000 u/g)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 40℃에서 48 시간 동안 교반하였다.
이 혼합물을 여과하여 노보짐 435를(재순환을 위해) 수집하고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/EtOH로 배산하여 D 3 -ARI-164(1.1 g, 50% 수율, 키랄 HPLC에 의해 ee 98.2%, NMR에 의해 중수소화 비 99%)를 황색 고체로서 제공하고 모액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/EtOAc/THF = 3:1:1)에 의해 추가 정제하여 D 3 -ARI-164(15.7 g, 10% 수율. 2 배치는 53% 수율로서 80.2 g을 제공하였음) 및 화합물 Ac-D 3 -ARI-164(16.3 g, 10% 수율)의 다른 배치를 제공하였다.
Figure pct00213
실시예 26: (S)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논(ARI-186)의 제조
Figure pct00214
단계 1: (S,E)-2-메틸-N-(티아졸-4-일메틸렌)프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00215
20 mL 마이크로웨이브 용기에서, 티아졸-4-카르브알데히드(1.27 g, 11.23 mmol)를 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.36 g, 11.23 mmol)와 조합한 후, 티타늄 이소프로폭시드(6.65 ml, 22.45 mmol)를 첨가하였다. 용기를 15 분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 70℃로 가열하였다. 완료 시에, 현탁액은 완전히 용액이 되었다. 냉각된 반응 혼합물과 병행 반응 혼합물(18.83 mmol의 알데히드 1로부터 앞서 유도됨)을 300 mL의 EtOAc 및 5 mL의 포화 NaCl의 신속 교반 용액에 첨가하였다. 미세한 백색 침전물이 생겼으며 이는 셀라이트 패드에서의 여과에 의해 제거하였다. TLC(EtOAc/헵탄)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 셀라이트상에 흡착시킨 후, 건조되도록 농축시켰다. 크로마토그래피(40 g 실리카겔, 헵탄 내지 80% EtOAc/헵탄)는 회백색 고체를 제공하였다. 고체를 CH2Cl2 및 헵탄과 2회 공동증발시킨 후, 고진공에 두어 (S,E)-2-메틸-N-(티아졸-4-일메틸렌)프로판-2-설핀아미드(5.46 g, 25.2 mmol, 84% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00216
단계 2: (S)-2-메틸-N-(1-(티아졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00217
THF(24 mL) 중의 (S,E)-2-메틸-N-(티아졸-4-일메틸렌)프로판-2-설핀아미드(511 mg, 2.36 mmol)의 -78℃ 용액에 에틸마그네슘 브로마이드(THF 중에 1.0 M)(2.60 mL, 2.60 mmol)를 적가하였다. 용액은 첨가시에 투명하고 무색으로 유지되었다. 반응물을 밤새 천천히 실온으로 가온하였다. 아침에, 포화 NH4Cl을 첨가하였다. HPLC는 5.69:1 비를 나타냈다. 또한, 부수 생성물이 형성되었으며 이는 환원 생성물 (S)-2-메틸-N-(티아졸-4-일메틸)프로판-2-설핀아미드로 확인되었다. 포화 NH4Cl 및 이어서 EtOAc의 첨가에 의해 반응물을 켄칭하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 크로마토그래피(24 g 실리카겔, 헵탄 내지 EtOAc, 건조 로딩된 실리카겔)는 1H NMR에 의해 부분입체 이성질체의 혼합물로서(5.8:1 부분입체 이성질체 비) 그리고 CH2Cl2/헵탄과의 공동-증발 후 백색 고체로서 원하는 생성물을 제공하였다(493 mg, 85%). 이 혼합물의 분액을 결정화에 대해 평가하였다. 고체 설핀아미드(304 mg)에 다이클로로메탄(2 mL)을 첨가하고, 용해시에, 헵탄(8.00 mL)을 첨가하였다. 무색 용액을, DCM이 천천히 빠져나가도록 하기 위하여 블리드 니들(bleed needle)을 이용하여 N2 하에서 실온에서 교반하였다. 가장자리에서 고체가 형성되기 시작하였다. 혼합물을 잠깐 초음파처리하여 상당한 고체를 제공하였다. 1 시간 후, 여과에 의해 고체를 분리하였으며 진공 건조 후 53.9 mg이 생성되었다. 1H NMR은 단지 1%의 부수적인 부분입체 이성질체가 존재하는 것으로 추정하였다. 농축된 여과물로부터의 결정의 두번째 일부를 더 느린 결정화 과정을 이용하여 분리하였다. 과량의 CH2Cl2(10 mL)를 헵탄(25 ml)과 조합하였다. 밤새 증발시켜 이것을 천천히 농축시켰다. 생성된 고체를 백색 니들로서 분리하였다(83.4 mg). 1H NMR은 단지 1%의 부수적인 부분입체 이성질체가 존재하는 것으로 추정하였다. 이것은 배치 1과 조합되어 45% 전체 수율을 제공하였다.
Figure pct00218
HPLC = 4.74 분, C18 키네텍스(Kinetex).
Figure pct00219
단계 3: (S)-N-((S)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00220
500 uL의 THF 중의 (S)-2-메틸-N-(1-(티아졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드(59.5 mg, 0.241 mmol)의 -78℃ 용액에, 기밀 시린지를 이용하여 n-부틸리튬(헥산 중에 1.6 M)(0.309 mL, 0.495 mmol)을 첨가하였다. 용액은 처음 1 eq의 BuLi에 대해 투명하게 유지되었다. 두번째 당량의 첨가시에, 용액은 연한 황색으로 변했다. 반응 혼합물을 40 분에 걸쳐서 -40℃로 가온하였다. 이 용액을 THF(0.5 mL) 중의 tert-부틸 6-플루오로-3-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(89 mg, 0.276 mmol)의 -15℃ 용액 내로 캐뉼러로 적가하였다. 이음이온 용기(dianion vessel)를 500 uL의 THF로 세정하고 캐뉼러를 통해 바인렙(Weinreb) 용기 내로 옮겼다. 이음이온의 첨가시에, 용액은 선녹색으로 변했다. ~15 분 후, 녹색이 흐린 황녹색이 되었다. 다시 20 분 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고 교반하였다. 이어서, 0.5 mL의 3 N HCl을 첨가하여 바인렙 중간체가 완전히 분해되도록 하였다. 워크-업(work-up) 용액은 마침내 황녹색에서 황색/오렌지색이 되었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 조 (S)-N-((S)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(0.241 mmol로 추정)를 제공하였다. LCMS는 원하는 Boc 생성물(ESI MS m/z 508 [M+H]+) 및 des-Boc 생성물(ESI MS m/z 408 [M+H]+) 둘 모두를 보여준다. 생성물을 추가 정제없이 이용하였다.
단계 4: (S)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논의 제조
Figure pct00221
조 tert-부틸 3-(4-(1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)프로필)티아졸-2-카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트(122 mg, 0.241 mmol)에 MeOH(10 ml) 및 이어서 HCl(다이옥산 중에 4 M)(1 ml, 4.00 mmol)을 첨가하였다. LCMS는 주로 설핀아미드 탈보호를 보여준다. 반응물을 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 처리하고 1 mL의 2N NaOH를 첨가하였다. 잔류물을 MeOH를 이용하여 셀라이트에 흡착시킨 후 건조되도록 농축시켰다. 역상 크로마토그래피(30 g C18, 10% H2O/CH3CN + 0.1% NH4OH 내지 50% CH3CN, 건조 로드)는 깨끗한 분리를 제공하여 동결건조 후 (4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논(48.2 mg, 66%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LCMS는 원하는 Boc 생성물(ESI MS m/z 304 [M+H]+) 둘 모두를 보여주었다. 주요 부분입체 이성질체 체류 시간 = 4.38 분(ARI-186), OJ-X, 4.6 x 150 mm, 5 마이크론, 25% MeOH + 0.05% DEA/CO2 등용매, 2.2 mL/분, 컬럼 온도: 35℃, 254 nM uv 및 질량 검출. 부수적 부분입체 이성질체 = 4.13 분(ARI-187).
실시예 27: (S)-(4-(1-아미노에틸)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논(ARI-232)의 제조
Figure pct00222
단계 1: (S)-2-메틸-N-((S)-1-(티아졸-4-일)에틸)프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00223
CH2Cl2(20 mL) 중의 (S,E)-2-메틸-N-(티아졸-4-일메틸렌)프로판-2-설핀아미드(506 mg, 2.339 mmol)의 -78℃ 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중에 3.0 M)(0.858 mL, 2.57 mmol)를 적가하였다. 첨가시에 용액은 뚜렷한 발열없이 점점 황색이 되었다. 밤새 반응물을 실온으로 천천히 가온하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축시켰다. 1H NMR은 8:1 비의 부분입체 이성질체를 나타낸다. 입체화학은 그리냐르(Grignard)가 EtMgBr 케이스와 유사하게 거동한 것으로 가정하고 실험적으로 할당된다. 크로마토그래피(24 g 실리카겔, 헵탄 내지 EtOAc, 건조 로드 실리카겔)는 좋지 않은 형상의 용출 프로파일을 제공하였다. 분획을 조합하였다. 고체(466 mg, 8:1 부분입체 이성질체 비)를 CH2Cl2(15 mL)를 이용하여 용해시킨 후 50 mL의 헵탄을 첨가하였다. 연속적인 교반은 결정을 제공하였다. 여과에 의해 니들(396.5 mg, 73% 수율)을 분리하였다. 1H NMR은 3.8%의 부수적인 부분입체 이성질체가 존재하는 것으로 추정한다. 고체(396.5 mg)를 최소량의 CH2Cl2(~2 mL)에 용해시킨 후 8 mL의 헵탄을 첨가하였다. 혼합물을 교반하였다. 5분 이내에 결정이 형성되었다. 혼합물을 잠깐 초음파처리하여 결정을 더 작게 만든 후 용기에 뚜껑을 닫고 밤새 교반하였다. 미세한 백색 니들을 여과에 의해 분리하여 (S)-2-메틸-N-((S)-1-(티아졸-4-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(318 mg, 58.5% 전체 수율)를 제공하였다. 1H NMR은 <1%의 부수적인 부분입체 이성질체가 존재하는 것으로 추정하였다.
Figure pct00224
부수적인 부분입체 이성질체(선택된 뚜렷이 분리된 시그널만이 참고로 제공):
Figure pct00225
단계 2: tert -부틸 3-(4-(( S )-1-((( S )- tert -부틸설피닐)아미노)에틸)티아졸-2-카르보닐)-6-플루오로-1 H -인돌-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00226
1.5 mL의 THF 중의 (S)-2-메틸-N-(1-(티아졸-4-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(156 mg, 0.671 mmol)의 -78℃ 현탁액에 시린지를 이용하여 n-부틸리튬(헥산 중에 1.6 M)(0.860 mL, 1.376 mmol)을 첨가하였다. 현탁액은 연한 분홍색으로 변했으며 -50℃로 가온한 후 완전히 용해되었다. 이 용액을 THF(0.5 mL) 중의 tert-부틸 6-플루오로-3-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(238 mg, 0.738 mmol)의 -35℃ 용액 내로 캐뉼러를 통해 적가하였다. 이음이온 용기를 500 uL의 THF로 세정하고 캐뉼러를 통해 바인렙 용기 내로 옮겼다. 이음이온의 첨가시에, 용액은 올리브색으로 그리고 그 후 선녹색으로 변했다. ~20 분 후, 녹색이 진한 황녹색이 되었다(이제 -15℃). 다시 20 분 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하고 교반하였다. 이어서, 0.5 mL의 3 N HCl을 첨가하여 바인렙 중간체가 완전히 분해되도록 하였다. 워크-업 용액은 마침내 황녹색에서 황색/오렌지색이 되었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 tert-부틸 3-(4-((S)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)에틸)티아졸-2-카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.671 mmol)를 제공하였다. LCMS는 원하는 Boc 생성물(ESI MS m/z 494 [M+H]+) 및 des-Boc 생성물(ESI MS m/z 394 [M+H]+) 둘 모두를 보여준다. 생성물을 추가 정제없이 이용하였다.
단계 3: ( S )-(4-(1-아미노에틸)티아졸-2-일)(6-플루오로-1 H -인돌-3-일)메타논
Figure pct00227
조 tert-부틸 3-(4-((S)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)에틸)티아졸-2-카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.671 mmol)에 MeOH(10 ml) 및 그 후 HCl(다이옥산 중에 4 M)(1 ml, 4.00 mmol)을 첨가하였다. LCMS는 주로 설핀아미드 탈보호를 보여준다. 반응물을 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(10 mL)로 처리하고 1 mL의 2 N NaOH를 첨가하였다. 완료 시에, 잔류물을 MeOH를 이용하여 셀라이트에 흡착시킨 후 건조되도록 농축시켰다. 역상 크로마토그래피(100 g C18, 10% H2O/CH3CN + 0.1% NH4OH 내지 50% CH3CN, 건조 로드) 및 이어서 순상 크로마토그래피(24 g 실리카겔, CH2Cl2 내지 18:2:80 MeOH:NH4OH:CH2Cl2, 건조 로드)는 동결건조 후 (S)-(4-(1-아미노에틸)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논(151 mg, 78%)을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00228
실시예 28: (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-(메틸아미노)에틸)티아졸-2-일)메타논(ARI-233)의 제조
Figure pct00229
단계 1: tert-부틸 3-(4-((S)-1-(((S)- tert -부틸설피닐)(메틸)아미노)에틸)티아졸-2-카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00230
2 mL의 THF 중의 (S)-2-메틸-N-(1-(티아졸-4-일)에틸)프로판-2-설핀아미드(144 mg, 0.620 mmol)의 -78℃ 현탁액에 시린지를 이용하여 n-부틸리튬(헥산 중에 1.6 M)(0.794 mL, 1.27 mmol)을 첨가하였다. 이 황색 용액을 40 분에 걸쳐서 천천히 -40℃로 가온하였다. 이음이온을 THF(0.5 mL) 중의 tert-부틸 6-플루오로-3-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(220 mg, 0.682 mmol)의 -15℃ 용액 내로 캐뉼러를 통해 적가하였다. 이음이온 용기를 500 uL의 THF로 세정하고 캐뉼러를 통해 바인렙 용기 내로 옮겼다. 이음이온의 첨가시에, 용액은 올리브색으로 그리고 그 후 선녹색으로 변했다. ~15 분 후, 녹색이 진한 황녹색이 되었다. 다시 20 분 후, 이오도메탄(0.039 mL, 0.620 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온으로 가온시킨 후 포화 NH4Cl을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 교반하였다. 이어서 0.5 mL의 3 N HCl을 첨가하여 바인렙 중간체가 완전히 분해되도록 하였다. 워크-업 용액은 마침내 황녹색에서 황색/오렌지색이 되었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 tert-부틸 3-(4-((S)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)(메틸)아미노)에틸)티아졸-2-카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.620 mmol)를 제공하였다. LCMS는 원하는 Boc 생성물(ESI MS m/z 508 [M+H]+) 및 des-Boc 생성물(ESI MS m/z 408 [M+H]+) 둘 모두를 보여준다. 생성물을 추가 정제없이 이용하였다.
단계 2: (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-(메틸아미노)에틸)티아졸-2-일)메타논의 제조
Figure pct00231
조 tert-부틸 3-(4-((S)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)(메틸)아미노)에틸)티아졸-2-카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트(0.621 mmol)에 MeOH(10 ml) 및 이어서 HCl(다이옥산 중에 4 M)(2 ml, 8.00 mmol)을 첨가하였다. LCMS는 주로 설핀아미드 탈보호를 보여주었다. 반응물을 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(10 mL)로 처리하고 2 mL의 2 N NaOH를 첨가하였다. 완료 시에(<1 시간), 잔류물을 MeOH를 이용하여 실리카겔에 흡착시킨 후 건조되도록 농축시켰다. 크로마토그래피(40 g 실리카겔, CH2Cl2 내지 18:2:80 MeOH:NH4OH:CH2Cl2, 건조 로드)는 아세토니트릴과 물로부터 동결건조 후 (S)-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)(4-(1-(메틸아미노)에틸)티아졸-2-일)메타논(68.4 mg, 36%)을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00232
실시예 29: (4-(아미노메틸)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논 (ARI-234)의 제조
Figure pct00233
단계 1: (S)-2-메틸- N -(티아졸-4-일메틸)프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00234
MeOH(20 mL) 중의 (S,E)-2-메틸-N-(티아졸-4-일메틸렌)프로판-2-설핀아미드(361 mg, 1.669 mmol)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(126 mg, 3.34 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 물(5 mL)을 첨가하고, 0.328 mmol의 (S,E)-2-메틸-N-(티아졸-4-일메틸렌)프로판-2-설핀아미드를 이용한 병행 반응으로부터의 조 물질과 조합하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 건조되도록 농축시킨 후, MeOH를 이용하여 실리카겔에 흡착시킨 후 건조되도록 농축시켰다. 크로마토그래피(24 g 실리카겔, CH2Cl2 내지 80:18:2 CH2Cl2:MeOH:NH4OH, 건조 로드)는 CH2Cl2/헵탄과의 공동-증발 후 (S)-2-메틸-N-(티아졸-4-일메틸)프로판-2-설핀아미드(415 mg, 95%)를 백색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00235
단계 2: tert-부틸 ( S )-3-(4-(((tert-부틸설피닐)아미노)메틸)티아졸-2-카르보닐)-6-플루오로-1 H -인돌-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00236
5 mL의 THF 중의 (S)-2-메틸-N-(티아졸-4-일메틸)프로판-2-설핀아미드(415 mg, 1.901 mmol)의 -78℃ 용액에 시린지를 이용하여 n-부틸리튬(헥산 중에 1.6 M)(2.435 mL, 3.90 mmol)을 첨가하였다. 용액은 연한 분홍색으로 그리고 그 후 황색으로 변했다. 40 분에 걸쳐서 -40℃로 가온한 후, 이 용액을 THF(3 mL) 중의 tert-부틸 6-플루오로-3-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(674 mg, 2.091 mmol)의 -15℃ 용액 내로 캐뉼러를 이용하여 적가하였다. 이음이온 용기를 2 mL의 THF로 세정하고 캐뉼러를 통해 바인렙 용기 내로 옮겼다. 이음이온의 첨가시에, 용액은 올리브색으로 변했다. ~15 분 후, 반응물은 오렌지 브라운색으로 변했다. 반응물을 1 시간에 걸쳐서 5℃로 가온한 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 이어서 1 mL의 3 N HCl을 첨가하여 바인렙 중간체가 완전히 분해되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 tert-부틸 (S)-3-(4-(((tert-부틸설피닐)아미노)메틸)티아졸-2-카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트(1.901 mmol)를 제공하였다. LCMS는 원하는 Boc 생성물(ESI MS m/z 480 [M+H]+) 및 des-Boc 생성물(ESI MS m/z 380 [M+H]+) 둘 모두를 보여준다. 생성물을 추가 정제없이 이용하였다.
단계 3: (4-(아미노메틸)티아졸-2-일)(6-플루오로-1 H -인돌-3-일)메타논
Figure pct00237
조 tert-부틸 (S)-3-(4-(((tert-부틸설피닐)아미노)메틸)티아졸-2-카르보닐)-6-플루오로-1H-인돌-1-카르복실레이트(1.901 mmol)에 MeOH(10 ml) 및 이어서 HCl(다이옥산 중에 4 M)(2 ml, 8.00 mmol)을 첨가하였다. LCMS는 주로 설핀아미드 탈보호를 보여준다. 완료 시에(< 1 시간), 반응물을 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(15 mL)로 처리하고 4 mL의 2 N NaOH를 첨가하였다. 완료 시에(<1 시간), 잔류물을 MeOH를 이용하여 실리카겔에 흡착시킨 후 건조되도록 농축시켰다. 크로마토그래피(40 g 실리카겔, CH2Cl2 내지 18:2:80 MeOH:NH4OH:CH2Cl2, 건조 로드)는 황색 고체를 제공하였다. 고체를 뜨거운 MeOH에서 용해시킨 후 활성탄으로 처리하였다. 여과는 아세토니트릴과 물로부터 동결건조 후 (4-(아미노메틸)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논(404 mg, 77%)을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00238
실시예 30: (S)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(1H-인돌-3-일)메타논(ARI-235)의 제조
Figure pct00239
단계 1: ( S )-2-메틸- N -(( S )-1-(티아졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00240
메틸마그네슘 브로마이드(다이에틸에테르 중에 3 M)(1.200 ml, 3.60 mmol) 및 다이에틸징크(톨루엔 중에 15 wt%)(1.079 ml, 1.200 mmol)의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 후, -78℃로 냉각하였다. 그 후 THF(15 ml) 중의 (S,E)-2-메틸-N-(티아졸-4-일메틸렌)프로판-2-설핀아미드(519 mg, 2.399 mmol)의 용액을 40 분에 걸쳐서 천천히 적가하고 다시 20 분 동안 -78℃에서 교반하였다. 포화 NH4Cl을 첨가하고 배스를 제거하였다. EtOAc를 첨가하고 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축하여 5.8:1 비의 원하는 (S,S) 대 (S:R) 생성물 및 단지 1.7%의 환원된 이민(즉, (S)-2-메틸-N-(티아졸-4-일메틸)프로판-2-설핀아미드)로 이루어지는 백색 고체 581 mg을 제공하였다. 조 고체를 끓는 헵탄(50 mL)으로 용해시켰다. 열을 제거하고 혼합물을 교반하였다. 이어서 백색 고체가 나타났다. 혼합물을 잠깐 초음파처리하고 여과에 의해 고체를 수집하여 430 mg을 제공하였다. 1H NMR은 주로 (S,S) 부분입체 이성질체 더하기 1.9%의 (S,R) 부분입체 이성질체 및 미량의 (S)-2-메틸-N-(티아졸-4-일메틸)프로판-2-설핀아미드를 보여준다. 두번째 결정화는 백색 고체(430 mg)를 끓는 헵탄(10 mL)으로 처리함으로써 이루어졌다. 뜨거운 용액을 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 고체를 잠깐 초음파처리한 후 진공 여과에 의해 분리하여 (S)-2-메틸-N-((S)-1-(티아졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드(399 mg, 67% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR은 <1%의 (S, R) 부분입체 이성질체를 나타낸다.
Figure pct00241
단계 2: tert-부틸 3-(4-(( S )-1-((( S )-tert-부틸설피닐)아미노)프로필)티아졸-2-카르보닐)-1 H -인돌-1-카르복실레이트의 제조
Figure pct00242
8 mL의 THF 중의 (S)-2-메틸-N-((S)-1-(티아졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드(658 mg, 2.67 mmol)의 -78℃ 현탁액에 시린지를 이용하여 n-부틸리튬(헥산 중에 1.6 M)(3.42 mL, 5.48 mmol)을 첨가하였다. 현탁액은 황색 용액이 되었으며, 40 분에 걸쳐서 -40℃로 가온한 후, 이 용액을 THF(3 mL) 중의 tert-부틸 3-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-인돌-1-카르복실레이트(895 mg, 2.94 mmol)의 -15℃ 용액 내로 캐뉼러를 이용하여 적가하였다. 이음이온 용기를 2 mL의 THF로 세정하고 캐뉼러를 통해 바인렙 용기 내로 옮겼다. 이음이온의 첨가시에, 용액은 녹색으로 변했다. ~15 분 후, 반응물은 오렌지 브라운색으로 변했다. 반응물을 1 시간에 걸쳐서 5℃로 가온한 후, 반응물을 포화 NH4Cl로 켄칭하였다. 이어서 1 mL의 3 N HCl을 첨가하여 바인렙 중간체가 완전히 분해되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 조 tert-부틸 3-(4-((S)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)프로필)티아졸-2-카르보닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(2.67 mmol)를 제공하였다. LCMS는 원하는 Boc 생성물(ESI MS m/z 490 [M+H]+) 및 des-Boc 생성물(ESI MS m/z 388 [M-H]-) 둘 모두를 보여준다. 생성물을 추가 정제없이 이용하였다.
단계 3: ( S )-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(1H-인돌-3-일)메타논의 제조
Figure pct00243
조 tert-부틸 3-(4-((S)-1-(((S)-tert-부틸설피닐)아미노)프로필)티아졸-2-카르보닐)-1H-인돌-1-카르복실레이트(2.67 mmol)에 MeOH(15 ml) 및 그 후 HCl(다이옥산 중 4 M)(3 ml, 12.00 mmol)을 첨가하였다. LCMS는 주로 설핀아미드 탈보호를 보여준다. 완료 시에(< 1 시간), 반응물을 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(15 mL)로 처리하고 4 mL의 2 N NaOH를 첨가하였다. 완료 시에, 잔류물을 중성일 때까지 3 N HCl로 처리하였다. 용매를 건조되도록 농축시켰다. 그 후 조 물질을 MeOH를 이용하여 실리카겔에 흡착시킨 후 건조되도록 농축시켰다. 크로마토그래피(40 g 실리카겔, CH2Cl2 내지 18:2:80 MeOH:NH4OH:CH2Cl2, 건조 로드)는 아세토니트릴과 물로부터 동결건조 후 (S)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(1H-인돌-3-일)메타논을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00244
실시예 31: (S)-N-((2-(1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(ARI-236)의 제조
Figure pct00245
단계 1: (S)- N -((2-(1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드의 제조
Figure pct00246
THF(3900 ㎕) 중의 (S)-2-메틸-N-(티아졸-4-일메틸)프로판-2-설핀아미드(298 mg, 1.365 mmol)의 -78℃ 현탁액에 n-부틸리튬(헥산 중에 1.6 M)(1749 ㎕, 2.80 mmol)을 첨가하였다. 현탁액은 연황색 용액이 되었으며 40 분에 걸쳐서 -40℃로 가온하였다. 별도로, 실온에서 THF(4 mL) 중의 N-메톡시-N-메틸-1H-인돌-3-카르복스아미드(307 mg, 1.501 mmol)를 소듐 하이드라이드(85 mg, 2.125 mmol)로 처리하여 회색 고체의 진한 현탁액을 제공하였다. 이 혼합물을 -40℃로 냉각한 후 상기에서 앞서 준비된 이음이온을 캐뉼러에 의해 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온하였다. 생성된 황갈색 용액을 포화 NH4Cl로 처리하였다. EtOAc 및 3 N HCl(1 mL)을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 고체로 농축하였다(1.365 mmol; ESI MS m/z 362 [M + H]+). 조 물질을 그대로 취하였다.
단계 2: (4-(아미노메틸)티아졸-2-일)(1H-인돌-3-일)메타논의 제조
Figure pct00247
조 (S)-N-((2-(1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아미드(1.365 mmol)에 MeOH(15 ml) 및 그 후 HCl(다이옥산 중 4 M, 3 ml, 12.00 mmol)을 첨가하였다. 완료 시에(< 1 시간), 반응물을 건조되도록 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(15 mL)로 처리하고 중성일 때까지 포화 NaHCO3로 처리하였다. 용매를 건조되도록 농축시켰다. 그 후 조 물질을 MeOH를 이용하여 실리카겔에 흡착시킨 후 건조되도록 농축시켰다. 크로마토그래피(25 g 실리카겔, CH2Cl2 내지 18:2:80 MeOH:NH4OH:CH2Cl2, 건조 로드)는 아세토니트릴과 물로부터 동결건조 후 (4-(아미노메틸)티아졸-2-일)(1H-인돌-3-일)메타논(231 mg, 65% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure pct00248
실시예 32: (S)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논의 제조
Figure pct00249
(S)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논은 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복스아미드를 N-메톡시-N-메틸-1H-인돌-3-카르복스아미드 대신 사용하는 것을 제외하고, 실시예 31에 기재된 방법에 따라 (S)-2-메틸-N-((S)-1-(티아졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드 및 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복스아미드로부터 합성될 수 있다.
실시예 33: (S)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메타논의 제조
Figure pct00250
(S)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메타논은 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르복스아미드를 N-메톡시-N-메틸-1H-인돌-3-카르복스아미드 대신 사용되는 것을 제외하고, 실시예 31에 기재된 방법에 따라 (S)-2-메틸-N-((S)-1-(티아졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드 및 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르복스아미드로부터 합성될 수 있다.
실시예 34: (S)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)메타논의 제조
Figure pct00251
(S)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)메타논은 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카르복스아미드가 N-메톡시-N-메틸-1H-인돌-3-카르복스아미드 대신 사용되는 것을 제외하고, 실시예 31에 기재된 방법에 따라 (S)-2-메틸-N-((S)-1-(티아졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드 및 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카르복스아미드로부터 합성될 수 있다.
실시예 35: (S)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메타논의 제조
Figure pct00252
(S)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메타논은 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드가 N-메톡시-N-메틸-1H-인돌-3-카르복스아미드 대신 사용되는 것을 제외하고, 실시예 31에 기재된 방법에 따라 (S)-2-메틸-N-((S)-1-(티아졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드 및 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드로부터 합성될 수 있다.
실시예 36: (S)-(4-(1-아미노에틸)티아졸-2-일)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논의 제조
Figure pct00253
(S)-(4-(1-아미노에틸)티아졸-2-일)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논은 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복스아미드가 N-메톡시-N-메틸-1H-인돌-3-카르복스아미드 대신 이용되는 것을 제외하고, 실시예 31에 기재된 방법에 따라 (S)-2-메틸-N-(1-(티아졸-4-일)에틸)프로판-2-설핀아미드 및 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복스아미드로부터 제조될 수 있다.
실시예 37: (S)-(4-(1-아미노에틸)티아졸-2-일)(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메타논의 제조
Figure pct00254
(S)-(4-(1-아미노에틸)티아졸-2-일)(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메타논은 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르복스아미드가 N-메톡시-N-메틸-1H-인돌-3-카르복스아미드 대신 이용되는 것을 제외하고, 실시예 31에 기재된 방법에 따라 (S)-2-메틸-N-(1-(티아졸-4-일)에틸)프로판-2-설핀아미드 및 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르복스아미드로부터 제조될 수 있다.
실시예 38: (S)-(4-(1-아미노에틸)티아졸-2-일)(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)메타논의 제조
Figure pct00255
(S)-(4-(1-아미노에틸)티아졸-2-일)(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)메타논은 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카르복스아미드가 N-메톡시-N-메틸-1H-인돌-3-카르복스아미드 대신 이용되는 것을 제외하고, 실시예 31에 기재된 방법에 따라 (S)-2-메틸-N-(1-(티아졸-4-일)에틸)프로판-2-설핀아미드 및 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-카르복스아미드로부터 제조될 수 있다.
실시예 39: (S)-(4-(1-아미노에틸)티아졸-2-일)(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메타논의 제조
Figure pct00256
(S)-(4-(1-아미노에틸)티아졸-2-일)(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메타논은 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드가 N-메톡시-N-메틸-1H-인돌-3-카르복스아미드 대신 이용되는 것을 제외하고, 실시예 31에 기재된 방법에 따라 (S)-2-메틸-N-(1-(티아졸-4-일)에틸)프로판-2-설핀아미드 및 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드로부터 제조될 수 있다.
실시예 40: (4-((S)-1-(메틸아미노)에틸)티아졸-2-일)(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논의 제조
Figure pct00257
(S)-2-메틸-N-(1-(티아졸-4-일)에틸)프로판-2-설핀아미드를 -20℃로 냉각된 건조 THF에 용해시키고 여기에 1 당량의 소듐 하이드라이드를 첨가할 것이다. 용액을 10 분 동안 교반한 후 여기에 1.2 당량의 메틸이오다이드를 첨가할 것이다. 용액을 2 시간 동안 교반한 후, 건조되도록 증발시킨 후, 건조 THF에 재용해시키고 용액을 질소 대기하에서 여과할 것이다. 그 후 THF 용액을 -78℃로 냉각시키고 여기에 1.1 당량의 n-BuLi을 첨가할 것이다. 그 후 용액을 -40℃로 가온할 것이다. 이 용액을 -15℃에서 유지된 THF 중의 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르복스아미드의 소듐염의 사전형성 용액((4-(아미노메틸)티아졸-2-일)(1H-인돌-3-일)메타논의 THF 용액에 1 당량의 소듐 하이드라이드의 첨가에 의해 제조됨)에 캐뉼러에 의해 첨가할 것이다. 밤새 실온으로 가온 후, 용액을 실시예 31에 기재된 대로 워크업할 것이다.
실시예 41: (4-((S)-1-(메틸아미노)에틸)티아졸-2-일)(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)메타논의 제조
Figure pct00258
(S)-2-메틸-N-(1-(티아졸-4-일)에틸)프로판-2-설핀아미드를 -20℃로 냉각된 건조 THF에 용해시키고 여기에 1 당량의 소듐 하이드라이드를 첨가할 것이다. 용액을 10 분 동안 교반한 후 1.2 당량의 메틸이오다이드를 첨가할 것이다. 용액을 2 시간 동안 교반한 후, 건조되도록 증발시킨 후, 건조 THF에 재용해시키고 용액을 질소 대기하에서 여과할 것이다. 그 후 THF 용액을 -78℃로 냉각시키고 1.1 당량의 n-BuLi을 첨가할 것이다. 그 후 용액을 -40℃로 가온할 것이다. 이 용액을 -15℃에서 유지된 THF 중의 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-카르복스아미드의 소듐염의 사전형성 용액((4-(아미노메틸)티아졸-2-일)(1H-인돌-3-일)메타논의 THF 용액에 1 당량의 소듐 하이드라이드의 첨가에 의해 제조됨)에 캐뉼러에 의해 첨가할 것이다. 밤새 실온으로 가온 후, 용액을 실시예 31에 기재된 대로 워크업할 것이다.
실시예 42: (4-((S)-1-(메틸아미노)에틸)티아졸-2-일)(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)메타논의 제조
Figure pct00259
(S)-2-메틸-N-(1-(티아졸-4-일)에틸)프로판-2-설핀아미드를 -20℃로 냉각된 건조 THF에 용해시키고 여기에 1 당량의 소듐 하이드라이드를 첨가할 것이다. 용액을 10 분 동안 교반한 후 여기에 1.2 당량의 메틸이오다이드를 첨가할 것이다. 용액을 2 시간 동안 교반한 후, 건조되도록 증발시킨 후, 건조 THF에 재용해시키고 용액을 질소 대기하에서 여과할 것이다. 그 후 THF 용액을 -78℃로 냉각시키고 여기에 1.1 당량의 n-BuLi을 첨가할 것이다. 그 후 용액을 -40℃로 가온할 것이다. 이 용액을 -15℃에서 유지된 THF 중의 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[3.2-c]피리딘-3-카르복스아미드의 소듐염의 사전형성 용액((4-(아미노메틸)티아졸-2-일)(1H-인돌-3-일)메타논의 THF 용액에 1 당량의 소듐 하이드라이드의 첨가에 의해 제조됨)에 캐뉼러에 의해 첨가할 것이다. 밤새 실온으로 가온 후, 용액을 실시예 31에 기재된 대로 워크업할 것이다.
실시예 43: (4-((S)-1-(메틸아미노)에틸)티아졸-2-일)(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)메타논의 제조
Figure pct00260
(S)-2-메틸-N-(1-(티아졸-4-일)에틸)프로판-2-설핀아미드를 -20℃로 냉각된 건조 THF에 용해시키고 여기에 1 당량의 소듐 하이드라이드를 첨가할 것이다. 용액을 10 분 동안 교반한 후 1.2 당량의 메틸이오다이드를 첨가할 것이다. 용액을 2 시간 동안 교반한 후, 건조되도록 증발시킨 후, 건조 THF에 재용해시키고 용액을 질소 대기하에서 여과할 것이다. 그 후 THF 용액을 -78℃로 냉각시키고 1.1 당량의 n-BuLi을 첨가할 것이다. 그 후 용액을 -40℃로 가온할 것이다. 이 용액을 -15℃에서 유지된 THF 중의 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-카르복스아미드의 소듐염의 사전형성 용액((4-(아미노메틸)티아졸-2-일)(1H-인돌-3-일)메타논의 THF 용액에 1 당량의 소듐 하이드라이드의 첨가에 의해 제조됨)에 캐뉼러에 의해 첨가할 것이다. 밤새 실온으로 가온 후, 용액을 실시예 31에 기재된 대로 워크업할 것이다.
실시예 44: 인간 HepG2 세포에서 CYP1A1의 자극
CYP1A1 유도는 AhR 시그널링 경로의 조절 하에 있다. 본 실시예는 본원에 개시된 인돌 화합물의 AhR 조절 활성을 평가한 시험관 내 분석(7-에톡시-레소루핀-O-디에틸라제(EROD) 분석)을 개시한다. 이 분석에서는, 인돌 화합물을 인간 HepG2 세포 또는 마우스 Hepa1-6 세포와 항온처리하였다. 세포에서 CYP1A1의 활성은 기질 7-에톡시레소루핀의 전환에 의해 측정하였으며, 판독값은 전환 생성물과 연합된 형광 신호이다. 인돌 화합물의 EC50 값 및 분석에서 그들에 의해 유도된 최대 발광을 측정하였다.
재료
인간 HepG2 세포를 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)(Catalog 85011430-1VL)로부터 입수하였다.
방법
인간 HepG2 세포를 조직 배양 플라스크에서 60 - 80% 융합까지 성장시키고, 비-효소적 세포 해리 용액(세포 제거기(cell stripper))으로 들어올리고, 5,000 세포/웰로 384-웰 플레이트에 접종하고, 시험 화합물로 처리하고 37℃에서 밤새 20 시간 동안 항온처리하였다. 처리 배지를 제거하고 기질 7-에톡시레소루핀(ETX)의 용액을 첨가하여 반응을 시작하였다. 플레이트를 30 분 동안 37℃에서 항온처리하였다. 이어서 조절된(tempered) 메탄올을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 플렉스스테이션(FLEXSTATION) III 장비(몰레큘러 디바이스(Molecular Devices))에서 530 nm에서 여기를 가지고 590 nm에서 형광 방출을 측정하였다.
결과
표 2는 인간 HepG2 세포를 이용한 ARI-001(ITE), ARI-143, ARI-145, ARI-146, ARI-164, ARI-186, ARI-187, ARI-194, ARI-195, ARI-210, ARI-211, ARI-212, ARI-213, ARI-214, ARI-215, ARI-218, ARI-219, ARI-220, ARI-221, ARI-222, ARI-223, ARI-224, ARI-225, ARI-226, ARI-228, 및 ARI-229 유도체의 EROD 분석 데이터를 보여준다.
[표 2]
인간 HepG2 세포에서 EROD 분석 데이터
Figure pct00261
상기 표로부터의 결과는 여러 키랄 알콜 및 키랄 아민이 특히, 인간 HepG2 세포에서 키랄 선호도 및 효능을 나타냈음을 보여준다:
ARI-186은 EC50에 의해 ARI-187보다 9.5배 더 강력하고 EC90에 의해 20.5배 더 강력했으며;
ARI-186은 EC50에 의해 ARI-164보다 17.8배 더 강력하고 EC90에 의해 18.0배 더 강력했으며;
ARI-224는 EC50에 의해 ARI-164보다 3.1배 더 강력하고 EC90에 의해 0.90배 더 강력했으며; 그리고
ARI-226은 EC50에 의해 ARI-164보다 4.2배 더 강력하고 EC90에 의해 4.2배 더 강력했다.
놀랍게도, S vs R에 대한 키랄 선호도는 여러 경우에 유지되었다. 예를 들어, ARI-186은 EC50에 의해 ARI-187보다 9.6배 더 강력하고 EC90에 의해 20.6배 더 강력했다. 유사하게, ARI-218은 EC50에 의해 ARI-219보다 19.7배 더 강력하고 EC90에 의해 53배 더 강력했다.
실시예 45: 인돌 화합물의 대사 안정성의 결정
간은 약물 대사를 위해 신체에서 중요한 장기이다. 이 실시예는 인간 및 래트 간세포 둘 모두를 사용하여 본원에 개시된 인돌 화합물의 대사 안정성을 평가하는 간세포 고유 제거율(intrinsic clearance) 분석을 개시한다. 측정된 파라미터는 t1/2(반감기), CLint(고유 제거율), 및 EH(간 추출비)를 포함한다.
재료
테스토스테론(Lot FE111011-01)을 세릴리언트(Cerilliant)(텍사스주 라운드 록)로부터 입수하였다. 7-하이드록시쿠마린(Lot 11631ED)을 시그마 알드리치(미주리주 세인트루이스)로부터 입수하였다. 10 명의 공여자 남성으로부터 풀링된(pooled) 저온보존된 인간 간세포(X008001), 저온보존된 수컷 IRC/CD-1 마우스 간세포(M005052), 인비트로그로(INVITROGRO) HI 배지(항온처리), 및 인비트로그로 HT 배지(해동)를 바이오리클라메이션(Bioreclamation) IVT(메릴랜드주 발티모어)로부터 입수하였다. 모든 용매를 상업적 공급원으로부터 입수하였으며 추가 정제없이 사용하였다.
방법
간세포에서 대사 안정성
각각의 시험 화합물을 DMSO 중 1 mM 저장액으로서 제조하였다. 시험 화합물 및 양성 대조군의 2 μM 용액을 인비트로그로 HI 배지(항온처리)에서 제조하였다. 이들 용액을 37℃, 5% CO2, 및 98% 습도를 유지하도록 설정된 살균 항온처리기에서 사전-가온시켰다. 저온보존된 간세포를 항온처리 배지에서 2 x 106 생세포/mL의 농도로 제조하고 항온처리기에서 사전-가온시켰다. 그 후, 화합물 용액 및 간세포 혼합물을 1:1(v:v)의 비로 조합하였다. 반응 혼합물의 최종 부피는 750 μL였고, 1 μM 시험 화합물(7-하이드록시쿠마린에 대해 10 μM) 및 1 x106 세포를 함유하였다. 반응 혼합물을 플레이트 셰이커 상의 항온처리기 내에 두었다. 0, 15, 30, 60, 90, 및 120 분의 항온처리 후에, 100 μL의 반응 혼합물을 항온처리 플레이트로부터 제거하고 96-웰 크래쉬(crash) 플레이트의 지정된 웰에서 150 μL의 빙냉 아세토니트릴과 혼합하였다. 96-웰 크래쉬 플레이트를 15 분 동안 얼음 상에 두고, 샘플을 원심분리하여(3,600 RPM, 10 분, 4℃) 단백질을 침전시켰다. 상청액을 96-웰 얕은 주입 플레이트에서 0.15 μM 베라파밀 및/또는 1 μM 톨부타마이드(각각 양성 및 음성 모드에 대한 내부 표준)를 함유하는 물로 1:1(v:v)로 희석하였다. 이 플레이트를 LC-MS 분석을 위해 밀봉하였다. 모든 측정을 이중으로 수행하였다.
LC-MS 분석
액체 크로마토그래피
칼럼: 워터스 아틀란티스(Waters Atlantis) T3 칼럼, 100Å, 3 ㎛, 2.1 mm X 50 mm(Part #186003717). 이동상 A: 0.1% 포름산을 갖는 물. 이동상 B: 0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴. 유속: 0.7 mL/분. 구배 프로그램:
Figure pct00262
총 수행 시간: 3 분. 오토샘플러: 10 μL 주입 부피. 오토샘플러 세척액: A: 90% 물, 10 % 아세토니트릴; B: 90% 아세토니트릴, 10% 물.
질량 분석기
장비: AB SCIEX API4000. 인터페이스: 터보 이온스프레이(Turbo Ionspray). 모드: Q1 다중 이온.
방법: 3.0 분 지속. 질량 분석기 공급원 설정:
Figure pct00263
데이터 및 계산
60분에서의 t 1/2 , CL int , E H , 및 %R 의 결정
남아있는 잔류 화합물(%R)을 0 시점에 대해 비교하여 LC-MS 피크 영역으로부터 결정하였다. 대사 반감기(t1/2) 및 고유 제거율(CLint) 값을 ln(%R) 대 시간의 그래프의 기울기 및 항온처리기 내에 존재하는 간세포의 농도로부터 계산하였다. 60 분의 % 잔류를 % 잔류 시점에 의해 생성된 기울기 식에 60 분 값을 대입함으로써 계산하였다.
생체내 간 제거율의 계산
생체내 간 제거율 CLH를 다음 식에 따라 잘 교반된 간 모델을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00264
상기 식에서, QH는 총 간 혈류이고, fu는 약물의 비결합된 분획이고, CL'int는 다음과 같이 정의된다:
CL'int = CLint x (106 세포/간 중량 g) x (간 중량 g/체중 kg).
이 연구에서 사용된 첫번째 근사치에서, fu = 1이다.
간 추출비 EH는 다음 식을 이용하여 계산하였다:
Figure pct00265
모든 종에 대한 계산에서 사용되는 상응하는 생리학적 파라미터를 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
CLH의 계산을 위해 사용된 포유동물 종의 생리학적 파라미터
Figure pct00266
결과
표 4는 인간 및 래트 간세포에서 분석된 본원에 개시된 다양한 인돌 화합물의 t1/2, CLint, 및 EH를 보여준다.
[표 4]
인돌 화합물의 대사
Figure pct00267
Figure pct00268
이들 결과는 래트에서, ARI-186이 제거율이 매우 낮으며, CLint가 4.1 ㎕/분/106 세포이고 간 추출비가 21.6%였음을 나타낸다. 이 CLint 값은 ARI-164의 값보다 1.8배 더 낮다. 인간에서는, AR-186은 또한 제거율이 낮았으며, CLint가 1.5 ㎕/분/106 세포이고 간 추출비가 8.7%였다. 이 CLint 값은 ARI-164의 값보다 10.8배 더 낮다. ARI-224 및 ARI-226은 래트에서 ARI-164보다 약간 더 낮은 값을 가졌다. 하지만, 인간 세포에서, 두 화합물 모두 ARI-164에 비하여 CLint 에서 적어도 4배 개선을 가졌다.
실시예 46: 인돌 화합물의 CYP 프로파일링
본 발명의 화합물의 대사에 대한 CYP1A2 및 CYP3A4의 기여를 조사하기 위하여, 인간 간 마이크로좀을 선택적 화학 억제제 푸라필린(1A2) 및 케토코나졸(3A4)의 존재하에서 30 분 동안 시험 화합물과 항온처리하였다.
결과:
표 5는 시험된 화합물의 대사 전환률을 보여준다.
[표 5]
인돌 화합물의 CYP 프로파일링
Figure pct00269
이전 연구를 확인하면서, ARI-164는 30 분내에 대사 전환을 가지며 37% 대사되는 것으로 나타났다. 푸라필린의 존재하에서는, 단지 4%의 ARI-164만이 대사되어, 1A2 억제제에 의한 89% 억제를 보여주었다. 하지만, 케토코나졸의 존재하에서는, 단지 8%의 억제 효과뿐이었다. 따라서, ARI-164는 CYP1A2에 의해 선택적으로 대사된다.
ARI-186은 매우 낮은 전환 화합물인 것으로 나타났으며, 30분 내에 단지 13%만이 대사되었다. 중요하게도, 푸라필린 또는 케토코나졸 어느 것도 ARI-186 대사에 큰 영향을 미치지 않았다.
ARI-224 및 ARI-226은 유사하게 낮은 전환이었으며, 푸라필린 또는 케토코나졸의 존재하에서 대사에 영향이 거의 또는 전혀 없었다.
따라서, ARI-186, ARI-224, 및 ARI-226은 ARI-164의 CYP1A1/1A2-매개된 산화를 선택적으로 제거하는 한편, 효능을 보존하거나 개선하는 것으로 나타난 화합물이다.
놀랍게도, 여러 키랄 쌍이 전환 및 CYP 대사 책임 면에서 명백한 차이를 나타내는 것으로 보였다. 예를 들어, ARI-223은 CYP1A2 대사 기여를 가지고 높은 전환인 반면 ARI-224는 아니었다. 유사하게, ARI-225는 CYP1A2 대사 기여를 가지고 높은 전환인 반면 ARI-226은 아니었다. 또한, ARI-228은 CYP1A2 대사 기여를 가지고 높은 전환인 반면 ARI-229는 아니었다.
실시예 47: 마우스 및 래트에서 생체내 약동학 연구
이 실시예는 마우스와 래트에서 ARI-164, ARI-165, ARI-186, ARI-224, 및 ARI-226의 약동학(PK) 연구를 개시한다. 본 연구에서는, 시험 화합물을 2 mg/kg으로 정맥내로(IV) 또는 10, 30, 또는 40 mg/kg으로 경구로(PO), 마우스 및/또는 래트 그룹에게(각 그룹에서 N = 3) 제공하였다. CYP1A1/1A2 대사에 대한 감소된 민감성이 축적 증가를 유도하는지 여부를 평가하기 위하여 ARI-186, ARI-224 및 ARI-226을 10 mg/kg으로 5일 동안 매일 래트에게 경구로 제공하였다. IV 투여를 DMSO에서 제형화하는 한편, PO 투여는 PEG400과 Tween 80의 50/50 혼합물(ARI-164, ARI-165, ARI-186, ARI-224, ARI-226을 위한 단일 투여 마우스 및 래트 연구) 또는 PEG400/콜리포(Kolliphor) HS15/올레산 45/45/10(ARI-164 반복 투여 래트 연구)에서 제형화하였다. 혈액 샘플을 투약 전에 그리고 투약 후 24 시간의 기간에 걸쳐 수집하였다. 시험 화합물의 혈장 농도를 HPLC에 의해 결정하였다.
결과:
하기의 표 6a-h는 래트와 마우스에서 선택 화합물에서의 PK 연구의 결과를 보여준다.
[표 6a]
ARI-164의 2 mg/kg IV 또는 10 mg/kg 경구 투여 후 래트에서 단일 투여 PK 연구
ARI-164 PK 파라미터
Figure pct00270
[표 6b]
ARI-165의 2 mg/kg IV 또는 10 mg/kg 경구 투여 후 래트에서 단일 투여 PK 연구
ARI-165 PK 파라미터
Figure pct00271
[표 6c]
ARI-164의 30 mg/kg 경구 투여 후 래트에서 반복 투여 PK 연구
Figure pct00272
[표 6d]
ARI-186의 10 mg/kg 경구 투여 후 래트에서 반복 투여 PK 연구
Figure pct00273
[표 6e]
ARI-164의 40 mg/kg 경구 투여 후 마우스에서 단일 투여 PK 연구
Figure pct00274
[표 6f]
마우스에서 ARI-186의 단일 투여 PK 연구
Figure pct00275
[표 6g]
ARI-224의 10 mg/kg 경구 투여 후 래트에서 반복 투여 PK 연구
Figure pct00276
[표 6h]
ARI-226의 10 mg/kg 경구 투여 후 래트에서 반복 투여 PK 연구
Figure pct00277
본 연구는 놀랍게도 ARI-186의 단일 40 mg/kg 경구 투여 후, AUC가 73,900 ng*hr/ml이고 경구 생체이용률이 75.7%임을 보여주었다(표 6f). 이것은 15.1% 경구 생체이용률로 단지 3,008 ng*hr/ml을 이루었던 ARI-164의 단일 40 mg/kg 경구 투여에 비하여 주된 개선이다(표 6e). 이것은 AUC에서 24.6배 개선이고 경구 생체이용률에서 5.0배 개선이다. ARI-186의 반감기는 7.6 시간 범위내였고, 마우스에서 1.4 시간인 ARI-164 반감기보다 유의하게 더 길었다.
ARI-164는 30 mg/kg으로 매일 래트에서 반복 경구 투약 후 노출에서 90% 초과의 감소를 나타낸 반면, ARI-186은 제1일에 5,940 ng*hr/ml에서 제5일에 29,100 ng*hr/ml까지 4.9배 축적을 나타내어, ARI-186에서의 시험관내 결과를 확인하며 ARI-186이 5회 투여 후 정상-상태 약동학을 이루었음을 제안하는 것 또한 놀라웠다.
또한, ARI-186이 5일의 반복 투약 후 정상 상태를 향한 축적을 나타낸 반면, 놀랍게도, ARI-224 및 ARI-226은 그렇지 않았다(표 6g 및 6h). 사실상, ARI-224 및 ARI-226은 CYP1A1/1A2의 유도 후 증가된 제거를 나타냈다. 이것은 이들 화합물의 각각이 동일한 키랄 아미노기뿐만 아니라 동일한 6-플루오로 인돌 모이어티를 보유함에도 불구하고, 분자의 티아졸 말단에서의 구조 변화가 이들 분자의 CYP 대사 프로파일에 유의하게 기여함을 제안한다.
실시예 48: 동물 모델에서 ARI-143, ARI-164 및 ARI-165의 항-종양 활성
이 실시예는 동계 마우스 종양 모델에서 ARI-143, ARI-164, ARI-165, 및 ARI-186의 항암 효능을 평가한 생체내 연구를 개시한다. EMT-6 또는 Pan02 암 세포가 피하로 이식된 마우스를 후술하는 바처럼, ARI-143, ARI-164, ARI-165, ARI-186, 또는 비히클 대조군으로 처리하였다.
재료 및 방법
세포 배양
종양 세포의 단층 배양을 5% CO2의 분위기 중 37℃에서 10% 소태아혈청이 보충된 DMEM 또는 RPMI1640 배지에서 시험관내에서 유지하였다. 지수함수적 성장 단계의 세포를 수집하고 종양 접종 전에 세포 계수기에 의해 정량화하였다. 사용된 세포주를 하기 표에 기재하였다.
Figure pct00278
피하 동계 마우스 종양 모델
하기 표에 나타낸 바와 같이 암컷 BALB/C 또는 C57BL/6 마우스에게 이들의 우측 하부 또는 전방 옆구리에 암 세포를 접종함으로써 2 개의 피하 동계 마우스 종양 모델을 생성하였다:
Figure pct00279
각각의 마우스에게 0.1 mL의 PBS 중의 종양 세포를 피하로 접종하였다. 처리는 평균 종양 크기가 대략 80-120mm3(약 100mm3)에 도달하였을 때 개시하였다. 각각의 연구 그룹에서 시험 화합물의 투여 및 동물 수를 연구 설계에 나타내었다. 종양 세포 접종 일자를 제0일로서 나타내었다.
시험 화합물의 제형화
ARI-143, ARI-164, 및 ARI-165를 26.7 mg/ml의 최종 농도로 DMSO에 용해시키고 실온에서 저장하였다. ARI-164 및 ARI-186의 Pan02 연구에서, 두 화합물 모두 100% PEG400에 용해시켰다.
연구 설계
평균 종양 크기가 대략 90mm3에 도달하였을 때 동물의 무작위화를 개시하여, 마우스 연구 그룹을 형성하였다. 무작위화를 다중-작업 방법(스터디디렉터(StudyDirector)TM 소프트웨어, 버전 3.1.399.19)/무작위화된 블록 설계를 사용하는 "대응 분포(Matched distribution)" 방법을 기본으로 하여 수행하였다. 마우스 그룹(각각의 그룹 당 10 마리)을 28일 이상 동안 매일, 복강내(ip) 주사에 의해 20-80 mg/kg의 용량의 비히클(DMSO 또는 PEG400) 또는 시험 화합물로 처리하였다.
관찰 및 데이터 수집
종양 세포 접종 후, 마우스를 이환율 및 사망률에 대해 매일 체크하였다. 일상 모니터링 동안, 마우스를 종양 성장 및 이동성, 음식 및 물 소비량, 체중 증가/손실(체중을 무작위화 후 주 당 2 회 측정하였음), 눈/털 소광(matting), 및 임의의 다른 이상과 같은 행동에 대한 처리의 임의의 효과에 대해 체크하였다. 사망률 및 관찰된 임상 징후를 개별 마우스에 대해 상세히 기록하였다.
종양 부피를 캘리퍼를 사용하여 2 차원으로 주 당 2 회 측정하고, 부피를 다음 식을 사용하여 mm3로 표현하였다:
V = (L x W x W)/2,
상기 식에서, V는 종양 부피이고, L은 종양 길이(최장 종양 치수)이고 W는 종양 폭(L에 대해 수직인 최장 종양 치수)이다. 투약뿐 아니라, 종양 및 체중 측정을 라미나 플로우 캐비넷(Laminar Flow Cabinet)에서 수행하였다. 체중 및 종양 부피를 스터디디렉터TM 소프트웨어(버전 3.1.399.19)를 사용하여 측정하였다.
투약 휴지기
투약 휴지기를 체중 손실(BWL) >30%의 1 회 측정 후 마우스에게 제공하였다. 투약 휴지기의 길이는 체중이 BWL<30%로 회복되도록 충분히 길었으며, 이때 처리를 재개하였다. 마우스에게는 투약 휴지기 동안 임의의 추가 영양 보충제를 먹이지 않았다.
실험 종결
종양 성장 억제 %(TGI %)는 약물 화합물의 항종양 활성에 대한 지표이며, 다음과 같이 나타낸다:
TGI(%) =100 x (1-T/C),
상기 식에서, T 및 C는 각각 주어진 일자에 처리된 그룹 및 대조군 그룹의 평균 종양 부피(또는 중량)이다. 그룹 사이의 평균 종양 부피(MTV)에서의 차이의 통계적 분석을 비히클 그룹의 MTV가 인도적 종료점에 도달한 일자에 수집된 데이터를 사용하여 수행하여, TGI를 연구에 등록된 모든 또는 대부분의 마우스에 대해 유도할 수 있었다.
모든 동물의 체중을 연구에 걸쳐 모니터링하였으며, 이들이 연구 개시에서의 체중과 비교하여 체중의 20%를 초과하여 잃고 72 시간 이내에 회복할 수 없는 경우 이들을 안락사시켰다.
동일한 그룹의 모든 마우스를 MTV가 2000 mm3에 도달하였을 때 희생시키거나, 개별 마우스를 종양 부피가 3000 mm3에 도달하였을 때 희생시킬 것이다.
동족식인을 단념시키기 위해, 궤양 형성 또는 괴저성 종양을 나타내는 임의의 동물을 즉시 분리시키고 홀로 수용시키고 동물을 안락사시키기 전에 또는 종양 관해가 완료될 때까지 매일 모니터링할 것이다. 종양의 표면 상에 대략 25% 이상의 종양 궤양을 갖는 마우스를 안락사시킬 것이다.
통계 분석
2 개 그룹 사이의 비교를 위해, 스튜던트 t-검정(Student's t-test)을 수행하였다. 모든 데이터를 SPSS 18.0 및/또는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 5.0을 사용하여 분석하였다. P < 0.05를 통계적으로 유의미한 것으로 고려하였다.
결과
생체내 연구를 상기-기재된 동계 마우스 종양 모델에서 수행하여 ARI-143, ARI-164, ARI-165, 및 ARI-186의 항-종양 활성을 평가하였다.
[표 7]
TGI 데이터 - ARI-164 vs ARI-165
Figure pct00280
[표 8]
TGI 데이터 - ARI-143 vs ARI-164 vs ARI-165
Figure pct00281
[표 9]
TGI 데이터 - ARI-164 vs ARI-186
Figure pct00282
놀랍게도, ARI-186은 80 mpk에서 ARI-164가 효과적이었던 것보다 Pan02 종양을 억제하는데 있어서 20 mpk에서 훨씬 더 효과적이었다. 연구 제18일에, ARI-186 20 mpk는, 비히클에 비하여 35% 종양 억제를 야기한 ARI-164 80 mpk에 비교할 때 비히클에 비하여 62% 종양 억제를 야기하였다(도 20c).
실시예 49: 항-PD-1 항체와 조합된 ARI-164의 생체내 항-종양 활성
이 실시예에서는, 항-PD-1 항체와 ARI-164의 조합의 생체내 항-종양 효능을 7마리 피하 동계 마우스 종양 모델의 패널을 이용하여 평가하였다.
재료 및 방법
피하 동계 마우스 종양 모델
하기 표 10에 나타낸 바와 같이 암컷 BALB/C 또는 C57BL/6 마우스에게 이들의 우측 하부 또는 우측 전방 옆구리에 암 세포를 접종한 후 무작위화함으로써 7 마리의 피하 동계 마우스 종양 모델을 생성하였다.
[표 10]
Figure pct00283
항-PD-1 항체, ARI-164의 제형화
6.61 mg/ml의 농도의 래트 단클론 항-마우스 PD-1 항체(아이소타입 IgG2a, κ)의 용액을 바이오엑스셀(BioXcell)(InVivoMAb 항-마우스 PD-1(CD279), Clone RMP1-14, Cat# BE0146))로부터 입수하고 4℃에서 저장하였다. 항체 용액을 PBS로 희석하여 1 mg/ml 투약 용액을 수득하였다.
ARI-164 분말을 -20℃에서 저장하였다. 화합물의 분말을 DMSO에 용해시켜 40 mg/kg으로 마우스에게 투여하기 위한 26.7 mg/ml의 투약 용액을 수득하였다.
연구 설계 및 무작위화
7마리의 피하 동계 마우스 종양 모델을 이용한 7개 연구를 수행하였다. 각 연구에서, 80마리 마우스를 등록하고 8개의 상이한 연구 그룹에 무작위로 할당하였으며, 각 연구 그룹에는 10 마리 마우스가 있었다. 무작위화시에 평균 종양 크기는 대략 80-120 mm3(약 100 mm3)였다. 무작위화는 "대응 분포" 무작위화 방법(스터디디렉터TM 소프트웨어, 버젼 3.1.399.19)을 기초로 수행하였다.
표 6은 연구 설계 및 투여의 실제 투약 빈도와 수를 보여준다. 모든 약물과 비히클 대조군은 복강내로 마우스에게 주사하였다.
[표 11]
Figure pct00284
Figure pct00285
상기 실시예 48에서 기재한 대로 데이터를 수집하고 분석하였다.
결과
종양 성장 억제
도 21a-g는 각각 연구 1-7에 따라 나타낸 대로 연구 그룹에서 상이한 연구 일자에 평균 종양 부피를 보여주는 그래프이다. TGI 데이터가 표 12에 요약된다.
[표 11]
종양 모델에서 TGI
Figure pct00286
4T-1은 항-PD-1에 저항성인 매우 공격적인 유방암 계통이다. 놀랍게도, ARI-164가 종양 성장을 지연시켜 생존 곡선을 향상시켰을 뿐아니라, 항-PD-1 항체와의 조합은 연구 제31일에 종양 성장 억제에서 통계적으로 유의한 델타를 야기하였다(도 21a).
항-PD-1 항체와 ARI-164의 조합은 A20 모델에서 연구 제28일에 유의한 종양 억제를 유도하였다(도 21b).
항-PD-1 항체와 ARI-164의 조합은 EMT-6 모델에서 연구 제30일에 유의한 종양 억제를 유도하였다(도 21c).
항-PD-1 항체와 ARI-164의 조합은 주어진 Pan02가 항-PD-1에 거의 완전히 비민감성임에도 불구하고 Pan02에서 연구 제55일에 종양 억제 증가를 유도하였으며, 이 활성의 대부분은 ARI-164에 기인한 것으로 보인다(도 21d).
항-PD-1 항체와 ARI-164의 조합은 H22 모델에서 연구 제24일에 유의한 종양 억제를 유도하였다(도 21e).
항-PD-1 항체와 ARI-164의 조합은 연구 제32일에 종양 억제를 유도하였으나, 이 활성의 대부분은 ARI-164에 기인한 것으로 보인다(도 21f).
항-PD-1 항체와 ARI-164의 조합은 MC38 모델에서 연구 제27일에 유의한 종양 억제를 유도하였다(도 21g).

Claims (84)

  1. 구조식 2의 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
    [구조식 2]
    Figure pct00287

    상기 식에서:
    X1은 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X2는 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X3은 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X4는 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4의 각각은 선택적으로 헤테로방향족을 형성하도록 선택되고, X1과 인접 탄소 사이, X2와 인접 탄소 사이, X1과 X4 사이, X2와 X3 사이 및 X3과 X4 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있고, X1, X2, X3 및 X4의 원자가는 H 또는 C1-C6 알킬로 완성되며(즉, 고리는 방향족이거나, 부분 포화되거나, 포화될 수 있음);
    Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
    R2는 ORO, N(RN)2 또는 SRS이며;
    RO는 H, CN, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오 또는 카르보닐아미노이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알카노일은 O, S 또는 NR(여기서 NR은 N-C1-C6 알킬일 수 있음)에 의해 선택적으로 개재되거나, 포스페이트 모이어티이며;
    RS는 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
    각각의 RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
    R3a는 수소, 중수소, 시아노 또는 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R3은 중수소, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, C1-C6 아실, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이고, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이고, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이고, R2는 바람직하게는 =O일 수 있으며, R3은 바람직하게는 -OR일 수 있으며, 여기서 R은 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
    R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이고, R2는 바람직하게는 =O일 수 있으며, R3은 바람직하게는 -OR일 수 있으며, 여기서 R은 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
    R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, R2 및 R3은 바람직하게는 각각 독립적으로 -OR 또는 -NRaRb일 수 있으며, 여기서 R, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
    R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR12(n = 0 내지 2이고, R12는 S에 직접 연결됨)로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R12는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    화합물은 R2/R3/R3a로 치환된 탄소에서 거울상 이성질체적으로 순수하며; 선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
  2. 구조식 2a의 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
    [구조식 2a]
    Figure pct00288

    상기 식에서:
    X는 O(산소) 또는 S(황)이며;
    Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
    R2는 ORO, N(RN)2 또는 SRS이며;
    RO는 H, CN, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오 또는 카르보닐아미노이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알카노일은 O, S 또는 NR(여기서 NR은 N-C1-C6 알킬일 수 있음)에 의해 선택적으로 개재되거나, 포스페이트 모이어티이며;
    RS는 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
    각각의 RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
    R3a는 수소, 중수소, 시아노 또는 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R3은 중수소, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, C1-C6 아실, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이고, R10은 S에 직접 연결됨)로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이고, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이고, R2는 바람직하게는 =O일 수 있으며, R3은 바람직하게는 -OR일 수 있으며, 여기서 R은 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
    R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이고, R2는 바람직하게는 =O일 수 있으며, R3은 바람직하게는 -OR일 수 있으며, 여기서 R은 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 또는
    R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, R2 및 R3은 바람직하게는 각각 독립적으로 -OR 또는 -NRaRb일 수 있으며, 여기서 R, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
    R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR12(n = 0 내지 2이고, R12는 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R12는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    화합물은 R2/R3/R3a로 치환된 탄소에서 거울상 이성질체적으로 순수하며, 선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
  3. 구조식 3의 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
    [구조식 3]
    Figure pct00289

    상기 식에서:
    X1은 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X2는 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X3은 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X4는 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4의 각각은 선택적으로 헤테로방향족을 형성하도록 선택되고, X1과 인접 탄소 사이, X2와 인접 탄소 사이, X1과 X4 사이, X2와 X3 사이 및 X3과 X4 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있고, X1, X2, X3 및 X4의 원자가는 H 또는 C1-C6 알킬로 완성되며(즉, 고리는 방향족이거나, 부분 포화되거나, 포화될 수 있음);
    Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
    R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
    R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이거나, 또는
    R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, 여기서 Ra는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
    R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR12(n = 0 내지 2이고, R12는 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R12는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R2 및 R9는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬, -NR2aC(O)OR2b, -NR2aC(O)R2b, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2R2a, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2NR2aR2b, -(C0-C6 알킬)-SO2NHCOR2a, -(C0-C6 알킬)-SO2NHR2a, -(C0-C6 알킬)-CONR2aOR2b,
    Figure pct00290
    Figure pct00291
    Figure pct00292
    Figure pct00293
    Figure pct00294
    , 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이고, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 하이드록시, 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이며, 화합물은 R2 또는 R9 모이어티에서 거울상 이성질체적으로 순수하며;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이고, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
    선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
  4. 구조식 3a의 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
    [구조식 3a]
    Figure pct00295

    상기 식에서:
    X는 O(산소) 또는 S(황)이며;
    Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
    R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
    R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이거나, 또는
    R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, 여기서 Ra는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
    R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR12(n = 0 내지 2이고, R12는 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R12는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R2 및 R9는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬, -NR2aC(O)OR2b, -NR2aC(O)R2b, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2R2a, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2NR2aR2b, -(C0-C6 알킬)-SO2NHCOR2a, -(C0-C6 알킬)-SO2NHR2a, -(C0-C6 알킬)-CONR2aOR2b,
    Figure pct00296
    Figure pct00297
    Figure pct00298
    Figure pct00299
    Figure pct00300
    , 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이고, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 하이드록시, 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이며, 화합물은 R2 또는 R9 모이어티에서 거울상 이성질체적으로 순수하며;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
    선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
  5. 구조식 3b의 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
    [구조식 3b]
    Figure pct00301

    상기 식에서:
    X는 O(산소) 또는 S(황)이며;
    Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
    R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
    R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이거나, 또는
    R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, 여기서 Ra는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
    R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR12(n = 0 내지 2이며, R12는 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R12는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R2 및 R9는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬, -NR2aC(O)OR2b, -NR2aC(O)R2b, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2R2a, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2NR2aR2b, -(C0-C6 알킬)-SO2NHCOR2a, -(C0-C6 알킬)-SO2NHR2a, -(C0-C6 알킬)-CONR2aOR2b,
    Figure pct00302
    Figure pct00303
    Figure pct00304
    Figure pct00305
    Figure pct00306
    , 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이며, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 하이드록시, 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이며, 화합물은 R2 또는 R9 모이어티에서 거울상 이성질체적으로 순수하며;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
    선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
  6. 구조식 3c의 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
    [구조식 3c]
    Figure pct00307

    상기 식에서:
    X1은 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X2는 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X3은 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고; X4는 N(질소), O(산소), S(황) 또는 C(탄소)이고, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고, X1, X2, X3 및 X4의 각각은 선택적으로 헤테로방향족을 형성하도록 선택되고, X1과 인접 탄소 사이, X2와 인접 탄소 사이, X1과 X4 사이, X2와 X3 사이 및 X3과 X4 사이의 결합은 단일 결합 또는 이중 결합일 수 있고, X1, X2, X3 및 X4의 원자가는 H 또는 C1-C6 알킬로 완성되며(즉, 고리는 방향족이거나, 부분 포화되거나, 포화될 수 있음);
    Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
    R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
    R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이거나, 또는
    R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, 여기서 Ra는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
    R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR12(n = 0 내지 2이며, R12는 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R12는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R2 및 R9는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬, -NR2aC(O)OR2b, -NR2aC(O)R2b, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2R2a, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2NR2aR2b, -(C0-C6 알킬)-SO2NHCOR2a, -(C0-C6 알킬)-SO2NHR2a, -(C0-C6 알킬)-CONR2aOR2b,
    Figure pct00308
    Figure pct00309
    Figure pct00310
    Figure pct00311
    Figure pct00312
    , 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이며, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 하이드록시, 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이며, 화합물은 R2 또는 R9 모이어티에서 거울상 이성질체적으로 순수하며;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
    선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
  7. 구조식 4의 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
    [구조식 4]
    Figure pct00313

    상기 식에서:
    X는 O(산소) 또는 S(황)이며;
    Y는 결합, O(산소), S(황) 또는
    Figure pct00314
    이며;
    Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R2는 ORO, N(RN)2 또는 SRS이며;
    RO는 H, CN, 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오 또는 카르보닐아미노이고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알카노일은 O, S 또는 NR(여기서 NR은 N-C1-C6 알킬일 수 있음)에 의해 선택적으로 개재되거나, 포스페이트 모이어티이며;
    RS는 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
    각각의 RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
    R3a는 수소, 중수소, 시아노 또는 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R3은 중수소, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, C1-C6 아실, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이며, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    화합물은 R2/R3/R3a로 치환된 탄소에서 거울상 이성질체적으로 순수하며; 선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
  8. 구조식 5의 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
    [구조식 5]
    Figure pct00315

    상기 식에서:
    X는 O(산소) 또는 S(황)이며;
    Y는 결합, O(산소), S(황) 또는
    Figure pct00316
    이며;
    Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
    R2 및 R9는 수소, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬, -NR2aC(O)OR2b, -NR2aC(O)R2b, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2R2a, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2NR2aR2b, -(C0-C6 알킬)-SO2NHCOR2a, -(C0-C6 알킬)-SO2NHR2a, -(C0-C6 알킬)-CONR2aOR2b,
    Figure pct00317
    Figure pct00318
    Figure pct00319
    Figure pct00320
    Figure pct00321
    , 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이며, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 하이드록시, 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이며, 화합물은 R2 또는 R9 모이어티에서 거울상 이성질체적으로 순수하며;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
    선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
  9. 구조식 6의 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
    [구조식 6]
    Figure pct00322

    상기 식에서:
    Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
    R1 및 R1a는 함께 =NRb를 형성하며, 여기서 Rb는 H, C1-C6 알킬, 하이드록시, C1-C6 알콕시(-O-알킬), C1-C6 아실옥시, 아미노 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
    R1 및 R1a는 함께 =CRbRc를 형성하며, 여기서 Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이거나, 또는
    R1 및 R1a는 함께 =O, =NORa 또는 =S를 형성하며, 여기서 Ra는 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실이거나, 또는
    R1 및 R1a는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR14(n = 0 내지 2이며, R14는 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R14는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
    B1, B2, B3, B4, B5 및 B6은 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
    R9 및 R10은 그 수가 함께 B1, B2, B3, B4, B5 및 B6의 각각의 원자가를 완성하며, 수소, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬, -NR2aC(O)OR2b, -NR2aC(O)R2b, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2R2a, -(C0-C6 알킬)-CONHSO2NR2aR2b, -(C0-C6 알킬)-SO2NHCOR2a, -(C0-C6 알킬)-SO2NHR2a, -(C0-C6 알킬)-CONR2aOR2b,
    Figure pct00323
    Figure pct00324
    Figure pct00325
    Figure pct00326
    Figure pct00327
    , 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 니트로, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR12(n = 0 내지 2이며, R12는 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R12는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및
    Figure pct00328
    로 이루어지는 군으로부터 선택되며,
    R2a 및 R2b는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 알콕시(-O-알킬), 하이드록시, 티오알콕시(-S-알킬), 시아노(-CN) 또는 아미노이며,
    R2 및 R3은 -NRaRb(Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 아실임), 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, C1-C6 아실, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR13(n = 0 내지 2이며, R13은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R13은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 화합물은 R9 또는 R10 모이어티에서 거울상 이성질체적으로 순수하며;
    선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있다.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4, R5, R6 및 R7의 각각이 수소인 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나가 F, Cl 또는 Br이고, R4, R5, R6 및 R7의 나머지가 수소인 화합물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 2개가 독립적으로 F, Cl 또는 Br이며, R4, R5, R6 및 R7의 나머지가 수소인 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    F, Cl 또는 Br이 인돌 고리 탄소 5, 6 또는 7에 있는 화합물.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 하이드록실이고, R3이 알킬, 아릴, 니트로 또는 시아노인 화합물.
  15. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 아미노이고, R3이 알킬, 아릴, 니트로 또는 시아노인 화합물.
  16. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 메톡시이고, R3이 알킬, 아릴, 니트로 또는 시아노인 화합물.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3a가 수소인 화합물.
  18. 제17항에 있어서,
    아미노가 비치환된 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 수소인 화합물.
  20. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 아실, 시아노, 하이드록실-치환된 C1-C6 알킬, 아미노-치환된 C1-C6 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물.
  21. 제20항에 있어서,
    아릴이 치환된 아릴인 화합물.
  22. 제21항에 있어서,
    아릴이 할로, 아미노, 하이드록실 또는 C1-C6 알킬로 치환된 화합물.
  23. 제22항에 있어서,
    아미노가 비치환된 아미노인 화합물.
  24. 제20항에 있어서,
    헤테로아릴이 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  25. 제24항에 있어서,
    헤테로아릴이 할로, 아미노, 하이드록실 또는 C1-C6 알킬로 치환된 화합물.
  26. 제25항에 있어서,
    아미노가 비치환된 아미노인 화합물.
  27. 구조식 8a 또는 구조식 8b의 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
    [구조식 8a]
    Figure pct00329

    [구조식 8b]
    Figure pct00330

    상기 식에서:
    R4, R5, R6 및 R7은 수소 및 할로로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    Ro는 수소, 중수소, 알킬, 아릴 또는 아실이며; RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이다.
  28. 구조식 8c 또는 구조식 8d의 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
    [구조식 8c]
    Figure pct00331

    [구조식 8d]
    Figure pct00332

    상기 식에서:
    R4, R5, R6 및 R7은 수소 및 할로로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며;
    Ro는 수소, 중수소, 알킬, 아릴 또는 아실이며; RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이다.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서,
    Ro가 H 또는 알킬인 화합물.
  30. 제27항 또는 제28항에 있어서,
    Ro가 아실인 화합물.
  31. 제27항 또는 제28항에 있어서,
    Ro는 치환되거나 비치환된 C1-C6 아실이며, 여기서 치환되거나 비치환된 C1-C6 아실은 O, S 또는 NR(여기서 NR은 N-C1-C6 알킬일 수 있음)에 의해 선택적으로 개재된, 치환된 C2, C3, C4, C5 또는 C6 아실일 수 있으며, 여기서 치환기는 할로, 카르복실, 아미노, 하이드록실, 알콕시 또는 포스포네이트 모이어티인 화합물.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나가 F, Cl 또는 Br이고, R4, R5, R6 및 R7의 나머지가 수소인 화합물.
  33. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 2개가 F, Cl 또는 Br이고, R4, R5, R6 및 R7의 나머지가 수소인 화합물.
  34. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 F이고, R4, R6 및 R7이 수소인 화합물.
  35. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 F이고, R4, R5 및 R7이 수소인 화합물.
  36. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 F이고, R4, R5 및 R6이 수소인 화합물.
  37. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 Cl이고, R4, R6 및 R7이 수소인 화합물.
  38. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 Cl이고, R4, R5 및 R7이 수소인 화합물.
  39. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 Cl이고, R4, R5 및 R6이 수소인 화합물.
  40. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6이 F이고, R4 및 R7이 수소인 화합물.
  41. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R7이 F이고, R4 및 R6이 수소인 화합물.
  42. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 및 R7이 F이고, R4 및 R5가 수소인 화합물.
  43. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R6이 Cl이고, R4 및 R7이 수소인 화합물.
  44. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 및 R7이 Cl이고, R4 및 R6이 수소인 화합물.
  45. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 및 R7이 Cl이고, R4 및 R5가 수소인 화합물.
  46. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4, R5, R6 및 R7의 각각이 수소인 화합물.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    RN이 포스페이트 모이어티인 화합물.
  48. 제47항에 있어서,
    포스페이트 모이어티가 아르알킬 포스페이트이거나 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure pct00333

    상기 식에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있으며, Rx는 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있으며, Ry는 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있거나, Rx 및 Ry는 함께 C3-C8 시클로알킬을 형성하며, Q1 + 및 Q2 +는 각각 독립적으로 일양이온(monocation)일 수 있거나 함께 이양이온(dication)일 수 있거나, Q1 + 또는 Q2 + 중 하나가 C1-C6 알킬, 벤질, 알릴 또는 -(CR2R3-O)-R23일 수 있으며, R2, R3 및 R23의 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬일 수 있다.
  49. 제48항에 있어서,
    n이 0 또는 1인 화합물.
  50. 제48항에 있어서,
    Q1 + 및 Q2 +가 각각 독립적으로 알칼리 금속인 화합물.
  51. 제48항에 있어서,
    Q1 + 및 Q2 +가 각각 독립적으로 리튬, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 알킬 암모늄 및 포스포늄으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  52. 제48항에 있어서,
    Q1 + 및 Q2 +가 함께 알칼리 토금속 염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  53. 제48항에 있어서,
    Q1 + 및 Q2 +가 각각 독립적으로 아연, 칼슘 및 마그네슘으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 화합물.
  54. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
    Figure pct00334
  55. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
    Figure pct00335
  56. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 또는 약학적 허용 염:
    Figure pct00336
  57. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 또는 약학적 허용 염:
    Figure pct00337
  58. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 또는 약학적 허용 염:
    Figure pct00338
  59. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 또는 약학적 허용 염:
    Figure pct00339
  60. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 또는 약학적 허용 염:
    Figure pct00340
  61. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 또는 약학적 허용 염:
    Figure pct00341
  62. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 또는 약학적 허용 염:
    Figure pct00342
  63. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 또는 약학적 허용 염:
    Figure pct00343
  64. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 또는 약학적 허용 염:
    Figure pct00344
  65. 표 1에 열거된 화합물 중 어느 하나로부터 선택된 화합물 또는 그의 거울상 이성질체 또는 약학적 허용 염.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
  67. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제66항의 약학 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 면역계의 자극 또는 조절을 필요로 하는 환자의 면역계를 자극하거나 조절하는 방법.
  68. 제67항에 있어서,
    화합물이 환자에서 IL-21 수준을 감소시키는 방법.
  69. 제67항 또는 제68항에 있어서,
    환자가 암을 가진 방법.
  70. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제66항의 약학 조성물의 치료적 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 환자의 암을 치료하는 방법.
  71. 제70항에 있어서,
    암이 림프종, 백혈병, 골수종, 전립선암, 폐암, 난소암, 자궁경부암, 유방암, 피부암, 결장직장암, 위암, 췌장암, 간암, 신장암, 방광암, 연조직암, 신경교종 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서,
    다른 암 치료제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  73. 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항의 방법에서 면역계를 자극하거나 조절하기 위해 또는 암을 치료하기 위해 사용하기 위한 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제66항의 약학 조성물.
  74. 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항의 방법에서 면역계를 자극하거나 조절하기 위한 또는 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  75. 구조식 9의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 또는 약학적 허용 염을 제조하는 방법:
    [구조식 9]
    Figure pct00345

    상기 식에서:
    Z1은 N 또는 CR4이고, Z2는 N 또는 CR5이고, Z3은 N 또는 CR6이고, Z4는 N 또는 CR7이고, Z5는 N 또는 CR8이고, Z6은 N 또는 C이고, Z7은 N 또는 C이고, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 및 Z7 중 2개 이하는 N이며;
    R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR11(n = 0 내지 2이며, R11은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되며, R11은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R3은 중수소, 시아노, 포르밀, 푸릴, 니트로, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, C1-C6 아실, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오, 할로티오카르보닐티오 및 -S(O)nR10(n = 0 내지 2이며, R10은 S에 직접 연결됨)으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, R10은 수소, 중수소, 할로, 아미노, 하이드록시, 티올, 시아노, 포르밀, 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 아실옥시, 알콕시, 할로알콕시, 티오알콕시, 할로티오알콕시, 알카노일, 할로알카노일, 티오알카노일, 할로티오알카노일, 카르복시, 카르보닐옥시, 할로카르보닐옥시, 카르보닐티오, 할로카르보닐티오, 티오카르보닐옥시, 할로티오카르보닐옥시, 티오카르보닐티오 및 할로티오카르보닐티오로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R3a는 수소, 중수소, 시아노 또는 C1-C6 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    Ro는 수소, 중수소, 알킬, 아릴 또는 아실이며;
    각각의 RN은 H, CN, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카노일, 카르보닐옥시, 카르보닐티오, 카르보닐아미노 또는 포스페이트 모이어티이며;
    선택적으로, 인접한 R 기는 함께 3- 내지 12-원 고리를 형성할 수 있으며;
    상기 방법은
    (i) 구조식 10의 화합물을 촉매의 존재하에서 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드와 접촉시켜 구조식 11의 화합물을 생성하는 단계;
    [구조식 10]
    Figure pct00346

    [구조식 11]
    Figure pct00347

    (ii) 구조식 11의 화합물을 하나 이상의 알킬화제와 접촉시켜 구조식 12의 화합물을 생성하는 단계;
    [구조식 12]
    Figure pct00348

    (iii) 구조식 12의 화합물을 유기리튬 염기의 존재하에서 구조식 13의 화합물과 접촉시켜 구조식 14의 화합물을 생성하는 단계;
    [구조식 13]
    Figure pct00349

    [구조식 14]
    Figure pct00350

    (iv) 구조식 14의 화합물을 산-염기 가수분해시켜 구조식 9의 화합물을 수득하는 단계
    를 포함한다.
  76. 제75항에 있어서,
    R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 RN의 각각이 수소인 방법.
  77. 제75항에 있어서,
    R4, R5, R6 및 R7 중 적어도 하나가 F, Cl 또는 Br이고 R4, R5, R6 및 R7의 나머지가 수소인 방법.
  78. 제75항에 있어서,
    Ro, R3 및 R3a가 독립적으로 H 또는 알킬인 방법.
  79. 제75항에 있어서,
    Z1, Z2, Z3, Z4, Z5, Z6 또는 Z7 중 적어도 하나가 N인 방법.
  80. 제75항에 있어서,
    구조식 9의 화합물이 NHRo/R3/R3a로 치환된 탄소에서 거울상 이성질체적으로 순수한 방법.
  81. 제75항에 있어서,
    R3 및 R3a가 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 비롯한 3- 내지 12-원 고리를 형성하는 방법.
  82. 제75항에 있어서,
    촉매가 전이 금속 알콕시드인 방법.
  83. 제75항에 있어서,
    전이 금속 알콕시드가 티타늄 알콕시드인 방법.
  84. 티아졸-4-카르브알데히드를 티타늄 이소프로폭시드의 존재하에서 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아미드와 접촉시켜 (S,E)-2-메틸-N-(티아졸-4-일메틸렌)프로판-2-설핀아미드를 생성하는 단계;
    (S,E)-2-메틸-N-(티아졸-4-일메틸렌)프로판-2-설핀아미드를 에틸마그네슘 브로마이드와 접촉시켜 (S)-2-메틸-N-(1-(티아졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드를 생성하는 단계;
    (S)-2-메틸-N-(1-(티아졸-4-일)프로필)프로판-2-설핀아미드를 유기리튬 염기의 존재하에서 tert-부틸 6-플루오로-3-(메톡시(메틸)카르바모일)-1H-인돌-1-카르복실레이트와 접촉시켜 (S)-N-((S)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 생성하는 단계; 및
    (S)-N-((S)-1-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-카르보닐)티아졸-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아미드를 산-염기 가수분해시켜 (S)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논을 수득하는 단계
    를 포함하는, (S)-(4-(1-아미노프로필)티아졸-2-일)(6-플루오로-1H-인돌-3-일)메타논의 제조 방법.
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