KR20210151911A - 나트륨-수소 교환기 3 억제제 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식의 나트륨-수소 교환기 3(NHE3) 억제제 화합물, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 나트륨 및/또는 인산염 수치 상승과 연관된 소정의 질환의 치료를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다:
Description
본 발명은 신규의 나트륨-수소 교환기 3(NHE3: sodium-hydrogen exchanger 3) 억제제 화합물, 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 나트륨 및/또는 인산염 수치 상승과 연관된 소정의 질환의 치료를 위한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 소정의 나트륨 의존적 인산염 동시수송체(NPT2b: sodium-dependent phosphate co-transporter) 억제제와의 조합에서 신규의 NHE3 화합물의 용도에 관한 것이다.
NHE3은 포유동물 소장, 대장, 쓸개, 신장 근위관 및 헨레 고리(loop of Henle)의 두꺼운 부분 및 얇은 부분에 존재하는 상피 나트륨-수소 교환기이다. 장에서, NHE3 조절은 소화의 일부로서 급성으로 생기고, 즉각적인 식후인지 기간에 억제된다. NHE3 눌 마우스는 불안한 나트륨-유체 균형을 나타내서, 부피 항상성을 보존하는 데 있어서의 NHE3의 역할을 강조하고, NHE3이 장 나트륨 흡수에 대한 주요 기여자라는 것을 나타낸다. 또한, 최근의 생체내 연구는 NHE3 억제가 장 인산염 흡수를 감소시킨다는 것을 보여주었다(문헌[Orlowski, J., et al., Pflugers Arch. ― Eur. J. Physiol., 2004, 447:549-565, King, A.J., et al., Sci. Transl. Med., 2018, 10, 1-17]).
서구식 식사에 고유한 과도한 나트륨 소모는 고혈압의 징후와 강하게 연관되고, 이는 결국 심혈관 질환 및 신장 질환의 위험의 증가와 연관된다. 나트륨 섭취의 최적 수준의 유지는 혈압을 관리하고 심혈관 질환 및 신장 질환을 예방하는 것을 도울 수 있다(문헌[Weintraub, W.S., et al., J. Am. Coll. Cardiol., 2015, 65 (10), 1042-1050]).
만성 신장 질환(CKD: chronic kidney disease) 및 말기 신장 질환(ESRD: end-stage renal disease)에서의 신장 클리어런스의 감소는 인산염 부담을 증가시키는데, 이는 신장 속발성 부갑상선 기능항진증을 촉진하고 결국에는 고인혈증을 발생시킬 수 있다(문헌[Wolf M., J. Am. Soc. Nephrol., 2010, 21,1427-1435]). CKD는 인간뿐만 아니라 성체 고양이 및 개에서 고인혈증의 가장 흔한 원인이다(문헌[Kidder, A., et al, J. Feline Med. Sur., 2009, 11, 913-924]). 고인혈증의 잘 입증된 결과는 심혈관 질환(CVD)이고, 이는 혈관 및 심장 판막 석회화, 좌심실비대, 심부전, 부정맥 및 돌연 심장사로 나타날 수 있다(문헌[Fujii, H., et al., Clin. Exp. Nephrol., 2017, 21(S1), S53-S63]). 인산염 부담 증가로 인해 생긴 속발성 부갑상선 기능항진증은 또한 골 질환으로 이어질 수 있다(문헌[Yuen, N.K., et al., Perm. J., 2016, 20(3), 15-127]).
식이 인산염 제한 및 인산염 흡수의 억제제의 사용을 통해 장 인산염 흡수를 효과적으로 감소시키는 것은 CKD에서 인산염 부담을 감소시키고, 스쿠알렌을 감소시키는 것을 도울 수 있는데, 이는 CVD, 골 질환 및 추가의 신장 질환 악화에 기여한다.
국제공개 WO 2010/078449호는 유체 보유 또는 염분 과다와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료에서 NHE 매개된 역수송을 억제하기 위한 화합물 및 방법을 개시한다. 국제공개 WO 2014/169094호는 NHE3 결합 화합물 및 인산염 수송을 억제하기 위한 방법을 개시한다.
상기의 관점에서 장에서의 과도한 나트륨 흡수 및 인산염 흡수가 고혈압, CKD, CVD, 골 질환과 같은 질환의 발생률 및 관련된 사망률의 증가에 기여한다고 인식된다. 따라서, 이 병태에 대한 대안적인 치료, 특히 NHE3을 억제하는 치료에 대한 필요성이 있다. 특히, NHE3 억제에 높은 정도의 선택도를 보유하면서 생체내 나트륨 흡수 및 인산염 흡수를 감소시키는 데 있어서 효과적인 화합물의 필요성이 있다. 더욱이, NPT2b 억제제 화합물과 조합되어 효과적인 NHE3 억제제 화합물을 갖는 것이 바람직하다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 I
식 중, R 둘 다는 CN이거나, R 둘 다는 C(O)NH2임.
특정 실시형태에서, R 둘 다는 C(O)NH2이다.
특정 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다:
화학식 Ia
추가의 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
추가의 실시형태에서, 상기 화합물은 하기의 디하이드로클로라이드 염이다:
특정 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물이다:
특정 실시형태에서, 상기 화합물은 하기의 디하이드로클로라이드 염이다:
본 발명은 또한 CKD, 고인혈증, 속발성 부갑상선 기능항진증, 심부전, 고혈압 및 CVD로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 고양이에게 투여하는 단계를 포함하는 고양이에서 CKD를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 CKD, 고인혈증, 속발성 부갑상선 기능항진증, 심부전 및 CVD로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 조합된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효적인 조합을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다:
화학식 II
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 조합된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효적인 조합을 이를 필요로 하는 고양이에게 투여하는 단계를 포함하는 고양이에서 CKD를 치료하는 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 특히, 본 발명은 CKD, 고인혈증, 속발성 부갑상선 기능항진증, 심부전, 고혈압 또는 CVD의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 고양이에서의 CKD의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 CKD, 고인혈증, 속발성 부갑상선 기능항진증, 심부전 또는 CVD의 치료에서 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과의 동시의 조합, 별개의 조합 또는 순차적인 조합으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 고양이에서의 CKD의 치료에서 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과의 동시의 조합, 별개의 조합 또는 순차적인 조합으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 CKD, 고인혈증, 속발성 부갑상선 기능항진증, 심부전 또는 CVD의 치료에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과의 동시의 조합, 별개의 조합 또는 순차적인 조합으로 사용하기 위한 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 고양이에서의 CKD의 치료에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과의 동시의 조합, 별개의 조합 또는 순차적인 조합으로 사용하기 위한 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 화학식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
더욱이, 본 발명은 CKD, 고인혈증, 속발성 부갑상선 기능항진증, 심부전, 고혈압 또는 CVD를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. 일 실시형태에서, 본 발명은 고양이에서 CKD를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 화합물 및 조합은 고인혈증, 특히 ESRD 또는 CKD에서의 고인혈증 또는 가족성 고인혈증; 부갑상선 기능항진증, 특히 CKD와 연관된 속발성 부갑상선 기능항진증; 인산칼슘 신장 결석; CKD 또는 ESRD와 연관된 심장 판막 석회화; CKD와 연관된 골절; 카시필라시스; 종양성 석회화증; 및 급성 신장 질환을 포함하는 나트륨 및/또는 인산염 불균형과 연관된 질환 및 병태의 치료에 사용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 유리 산이다. 특정 실시형태에서, 화학식 II의 화합물은 이나트륨염이다. 화학식 II의 유리 산 화합물은 본원에서 "화합물 A"라 불린다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 기존의 증상 또는 장애를 제한하거나 둔화시키거나 중지시키거나 이의 진행 또는 중증도를 역행시키는 것을 지칭한다.
일 실시형태에서, 치료되는 포유동물은 인간이다. 다른 실시형태에서, 포유동물은 고양이 또는 개, 바람직하게는 고양이이다.
본원에 사용된 "유효량"이라는 용어는 포유동물에 대한 단일 용량 또는 다중 용량 투여 시 진단 또는 치료를 받고 있는 환자에서 원하는 효과를 제공하는 화학식 I의 화합물 또는 화학식 II의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양 또는 용량을 지칭한다.
기지의 기법의 사용에 의해, 그리고 유사한 상황 하에 얻은 결과를 관찰하여 당업자는 유효량을 결정할 수 있다. 환자에 대한 유효량을 결정하는 데 있어서, 비제한적인 예로서 환자의 종; 환자의 체격, 연령, 식이 및 일반 건강상태; 관여된 특정 질환 또는 장애; 질환 또는 장애의 정도, 또는 관여도, 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여된 제제의 생체이용률 특징; 선택된 투약 요법; 동반 의약의 사용; 및 다른 관련 상황을 포함하는 다수의 인자들이 고려된다. 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물은 약 0.01 내지 약 15 mg/kg 체중의 범위 내에 해당하는 1일 복용량에서 효과적이다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물은 화합물이 생체이용 가능하게 만드는 임의의 경로에 의해 투여된 약제학적 조성물로서 제형화된다. 바람직하게는, 이러한 조성물은 경구 투여를 위한 것이다. 이러한 약제학적 조성물 및 이를 제조하는 공정은 당해 분야에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Remington, J. P., "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", L.V. Allen, Editor, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, 2012] 참조).
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 치료학적 사용시 사용될 수 있으며, 소정의 구성이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 하기 목록은 이러한 구성을 기재한다. 이 우선성은 치료학적 사용 및 본 발명의 화합물 둘 다에 적용 가능하다고 이해될 것이다.
당업자는 R 둘 다가 C(O)NH2인 화합물에 대해 아미딘 우레아 모이어티가 E 구성 또는 Z 구성으로 존재할 수 있고 이들 사이에 용이하게 전환될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 본 발명의 화합물은 E 이성질체 및 Z 이성질체 둘 다뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함한다.
화학식 I의 화합물은 하기, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
화학식 Ia'
화학식 Ia''
화학식 Ib'
화학식 Ib''
화학식 Ic'
화학식 Ic''
본 발명이 모든 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체뿐만 아니라 라세미체를 포함하는 상기 화합물의 거울상이성질체의 혼합물을 고려하지만, 화학식 Ia' 및 화학식 Ia''의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이 특히 바람직하다. 특히, 화학식 Ia''의 화합물의'디하이드로클로라이드 염이 바람직하다.
선택적 결정화 기법, 키랄 크로마토그래피(예를 들어, 문헌[J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981] 및 문헌[E.L. Eliel and S.H. Wilen," Stereochemistry of Organic Compounds", Wiley-Interscience, 1994] 참조), 또는 초임계 유체 크로마토그래피(SFC: supercritical fluid chromatography)(예를 들어, 문헌[T. A. Berger; "Supercritical Fluid Chromatography Primer," Agilent Technologies, July 2015] 참조)와 같은 방법에 의해 본 발명의 화합물의 합성에서 임의의 편리한 지점에서 당업자가 개별 거울상이성질체를 분리하거나 분할할 수 있다.
당해 분야에 잘 알려진 표준 조건 하에 적합한 용매 중에 예를 들어 화학식 I의 화합물의 적절한 유리 염기 형태 및 적절한 약제학적으로 허용 가능한 산의 반응에 의해 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이 형성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Bastin, R.J., et al.; Org. Process. Res. Dev., 4, 427-435, 2000] 및 문헌[Berge, S.M., et al.; J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977] 참조). 특히, 화학식 I의 화합물의 바람직한 염은 디하이드로클로라이드 염이다.
당해 분야에 잘 알려진 표준 조건 하에 적합한 용매 중에 예를 들어 화학식 II의 화합물의 적절한 유리 산 형태 및 적절한 약제학적으로 허용 가능한 염기의 반응에 의해 화학식 II의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이 형성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Bastin, R.J., et al.; Org. Process. Res. Dev., 4, 427-435, 2000] 및 문헌[Berge, S.M., et al.; J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977] 참조). 특히, 화학식 II의 화합물의 바람직한 염은 이나트륨염이다.
국제공개 WO 2018/034883호는 나트륨 의존적 인산염 동시수송체 2b(NPT2b 또는 NaPiIIb)의 억제제인 화학식 II의 화합물을 포함하여 화합물의 속을 기재한다. 능동 수송에 의해 인산염 흡수를 촉진하는 소장의 내강 표면에서 NPT2b가 발견된다. 국제공개 WO 2018/034883호에 기재된 방법에 의해 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다.
당해 분야에 공지된 다양한 절차에 의해 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 제조할 수 있는데, 이들 중 일부는 하기 제법 및 실시예에 예시되어 있다. 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 분쇄 및 결정화를 포함하는 당해 분야에 잘 공지된 종래의 방법에 의해 각각의 단계의 생성물을 회수할 수 있다. 시약 및 출발 물질은 당업자에게 용이하게 이용 가능하다. 본 발명의 범위를 제한함이 없이, 본 발명을 더 예시하기 위해 하기 제법 및 실시예가 제공된다. 또한, 당업자는 당업자가 제조할 수 있는 상응하는 원하는 입체화학 구성으로 출발 재료 또는 중간체를 사용하여 화학식 I의 화합물이 제조될 수 있다는 것을 인식한다.
하기에 소정의 약어가 정의되어 있다: "ACN"은 아세토니트릴을 지칭하고; "BCECF-AM"은 2′,7′-비스(2-카복시에틸)-5(6)-카복시플루오레세인 아세톡시메틸 에스테르를 지칭하고; "BSA"는 소 혈청 알부민을 지칭하고; "DCM"은 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로메탄을 지칭하고; "DMSO"는 디메틸 설폭사이드를 지칭하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하고; "ES/MS"는 전기분무 질량 분광법을 지칭하고; "EMS"는 에틸 메탄설포네이트를 지칭하고; "EtOH"는 에탄올 또는 에틸 알코올을 지칭하고; "FBS"는 소 태아 혈청을 지칭하고; "h"는 시간 또는 시간들을 지칭하고; "HEPES"는 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄 설폰산을 지칭하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고; "IC50"은 최대 절반 억제에서의 억제제 농도를 지칭하고; "LC-MS"는 액체 크로마토그래피 ― 질량 분광법을 지칭하고; "MeOH"는 메탄올을 지칭하고; "min"은 분 또는 분들을 지칭하고; "MTBE"는 메틸 tert-부틸 에테르를 지칭하고; "m/z"는 질량 대 전하 비를 지칭하고; "Pd(dba)2"는 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)을 지칭하고; "RT"는 실온을 지칭하고; "TLC"는 박층 크로마토그래피를 지칭한다.
AGILENT® HP1260 액체 크로마토그래피 시스템에서 LC-MS를 수행한다. ES/MS(포지티브 모드 및/또는 네가티브 모드에서 획득됨)에 의해 평균 분광법 측정을 달성하고, ELSD를 갖거나 가지지 않을 수 있는 HPLC에 접속된 Mass Selective Detector 쿼드러플 질량 분광기에서 수행한다. LC-MS 조건(낮은 pH): 칼럼: PHENOMENEX® GEMINI® NX C18 2.0 × 50 mm 3.0 μm, 110 Å; 구배: 1.5분에 5% 내지 95% B, 이어서 0.5분 동안 95% B; 칼럼 온도: 50℃ +/- 10℃; 유속: 1.2 mL/분; 1 μL 주입 부피; 용매 A: 0.1% HCOOH와 함께 탈이온수; 용매 B: 0.1% 포름산과 함께 ACN; 파장 200 내지 400 nm 및 212 내지 216 nm. HPLC에 ELSD가 장착되면, 설정은 45℃ 증발기 온도, 40℃ 분무기 온도 및 1.6 SLM 기체 유속이다. 대안적인 LC-MS 조건(높은 pH): 칼럼: Waters xBridge® C18 칼럼 2.1×50 mm, 3.5 μm; 구배: 1.5분에 5% 내지 95% B, 이어서 0.50분 동안 95% B; 칼럼 온도: 50℃ +/- 10℃; 유속: 1.2 mL/분; 1 μL 주입 부피; 용매 A: 10 mM NH4HCO3 pH 9; 용매 B: ACN ; 파장: 200 내지 400 nm 및 212 내지 216 nm; ELSD를 가지면: 45℃ 증발기 온도, 40℃ 분무기 온도 및 1.60 SLM 기체 유속.
제법 1
4-(3-벤질설파닐페닐)-6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린
동일한 규모로 동시에 3개의 반응을 설정한다. 각각의 반응에 대해, 용액 1 및 용액 2, 두 개의 용액을 제조한다. 용액 1: 자일렌(1.08 L) 중의 4-(3-브로모페닐)-6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린(54.0 g, 145.5 mmol)의 용액에 질소 하에 15℃에서 Pd(dba)2(3.35 g, 5.82 mmol) 및 Xantphos(3.37 g, 0.04 당량, 5.82 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 용액 2: 자일렌(1.08 L) 중의 K2CO3(10.1 g, 72.7 mmol)의 혼합물에 질소 하에 0℃에서 페닐메탄티올(27.1 g, 218.3 mmol)을 적가한다. 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한다. 용액 1을 15℃에서 용액 2에 적가하고, 140℃에서 12시간 동안 혼합물을 교반한다.
3개의 반응 혼합물을 합하고, 물(500 mL)로 세척한다. 유기 층을 농축하고, 석유 에테르 중의 1% 내지 17% EtOAc의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(92 g, 50%)을 생성한다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28-7.17 (m, 8H), 7.05-7.04 (m, 1H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.74-6.69 (m, 1H), 4.15-4.04 (m, 3H), 3.76 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 11.2, 7.2 MHz, 1 H), 2.50-2.42 (m, 4H).
제법 2
3-(6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-일)벤젠설포닐 클로라이드; 하이드로클로라이드 염
동일한 규모로 동시에 2개의 반응을 설정한다. 각각의 반응에 대해, ACN(690 mL) 중의 4-(3-벤질설파닐페닐)-6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린(50.0 g, 121 mmol), 아세트산(52.17 g, 868.8 mmol) 및 물(62 mL)의 교반된 혼합물에 0℃에서 1,3-디클로로-5,5-디메틸-이미다졸리딘-2,4-디온(47.5 g, 241 mmol)을 부분으로 첨가한다. 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 반응 혼합물을 진공에서 농축한다. 각각의 반응물에 MTBE(200 mL) 및 HCl(1,4-디옥산 중의 4 M 용액, 10 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 함께 합한다. 30분 동안 교반하고, 여과로 고체를 수집한다. 고체를 MTBE(100 mL)로 세척하여 표제 화합물(112 g)을 생성하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용한다. 정량적 수율을 추정하여, 순도는 103 g의 이론적 수율에 기초하여 92% w/w에서 추정된다. TLC (1:6 EtOAc : 석유 에테르) R f = 0.05.
제법 3
tert-부틸 N-[2-[2-[2-[[3-[(4S)-6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-일]페닐]설포닐아미노]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트
무수 DCM(120 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]카바메이트(5.22 g, 21.0 mmol) 및 트리메틸아민(6.38 g, 8.79 mL, 63.0 mmol, 3.00 당량)의 용액에 라세믹 3-(6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-일)벤젠설포닐 클로라이드(Abacipharm, 8.21 g, 21.0 mmol)를 첨가하고, 질소 하에 RT에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한다. 오일 잔류물에 EtOAc(50 mL)를 첨가하고, 고체를 여과하고, 여과액을 진공애서 농축하여 오렌지색의 오일을 얻는다. EtOAc로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색의 오일로서 라세믹 화합물(6.92 g, 55%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.42-5.05 (br m, 1H), 4.29 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 3.55-3.46 (m, 8H), 3.34-3.25 (m, 2H), 3.14-3.08 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 11.5, 5.29 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 11.5, 7.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
95:5의 EtOH:ACN으로 용리하는 629 mg의 11회 주입으로 Chiralpak® AD(8 × 35 cm) 칼럼(유속 400 mL/분, 260 nm에서의 검출)에서 거울상이성질체를 분리하여 제2 용리 이성질체로서 표제 화합물(2.94 g, 23%)을 얻는다. 키랄 HPLC(칼럼: Chiralpak® AD-H 4.6 × 150 mm, 유속: 0.6 mL/분, 검출: 250 nm, 용리제: 95:5의 EtOH:ACN)는 99% 초과의 ee를 나타낸다.
대안적인 합성
DCM(1.70 L) 중의 tert-부틸 N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]카바메이트(57.1 g, 230 mmol)의 용액에 0℃에서의 트리에틸아민(65.2 g, 645 mmol)을 첨가한다. 3-(6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-일)벤젠설포닐 클로라이드; 하이드로클로라이드 염(제법 2에 따라 제조된 재료; 84.0 g, 181 mmol)을 0℃에서의 혼합물에 부분으로 첨가한다. 혼합물을 25℃까지 가온하고, 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 3-(6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-일)벤젠설포닐 클로라이드; 하이드로클로라이드 염(제법 2에 따라 제조된 재료; 52 g, 총 104 g에 대해 각각 112 mmol, 224 mmol)으로 시작하여 본질적으로 상기에 기재된 것처럼 제조된 2개의 반응 혼합물과 합한다. 생성된 혼합물을 얼음물(1.8 L)에 붓고, 이후 유기 층을 물(2 × 1.5 L)로 세척하고 농축하여 황색의 잔류물을 생성시킨다. DCM 중의 1% 내지 2% MeOH의 구배를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 오일로서 라세믹 화합물(157 g, 64% 수율)을 생성시킨다.
이 라세믹 재료(157 g, 261 mmol)를 상기처럼 제조된 추가의 라세믹 재료(23 g, 38 mmol)와 합한다. MeOH 중의 70:30의 CO2 : (0.1% NH4OH)로 용리하는 Chiralpak® AD-H(5 μm, 3 × 25 cm) 칼럼(유속 70 g/분, 220 nM에서의 UV 검출기)을 사용하여 SFC에 의해 거울상이성질체를 분리하여 황색의 검질의 제2 용리 이성질체(99% 초과의 ee)로서 표제 화합물(50 g, 28%)을 얻는다. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 602/604 [M+H]+.
제법 4
N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-3-[(4S)-6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-일]벤젠설폰아미드 디하이드로클로라이드
tert-부틸 N-[2-[2-[2-[[3-[(4S)-6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-일]페닐]설포닐아미노]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트(2.94 g, 4.88 mmol)에 1,4-디옥산 중의 4 M 염화수소(10 mL, 40 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 백색의 폼(2.85 g, >100%)을 얻는다. 고진공 하에 밤새 건조하고, 추가의 조작 없이 사용한다. ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 502/504 [M+H]+
제법 5
N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-3-[(4S)-6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-일]벤젠설폰아미드
10 g의 Isolute® SCX 칼럼을 사용하여 N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-3-[(4S)-6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-일]벤젠설폰아미드 디하이드로클로라이드(992 mg, 1.84 mmol)를 정제하여 투명한 무색의 반고체(740 mg, 80%)로서 740 mg의 유리 염기를 얻는다.
제법 6
N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-3-[(4S)-6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-일]벤젠설폰아미드
15℃에서의 MeOH(190 mL) 중의 tert-부틸 N-[2-[2-[2-[[3-[(4S)-6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-일]페닐]설포닐아미노]에톡시]에톡시]에틸]카바메이트(48 g, 80 mmol)에 1,4-디옥산 중의 4 M 염산(100 mL, 400 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 RT에서 밤새 교반한다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물(150 mL)에 용해한다. pH 9 내지 10까지 5 N NaOH(30 mL) 및 2 N NaOH(50 mL)를 이 용액에 첨가하고, 이후 20% 수성 Na2CO3(75 mL)을 첨가하여 용액이 pH 11이 된다. 수성 혼합물을 EtOAc(2 × 200 mL, then 1 × 100 mL)로 추출한다. 유기물을 합하고, 포화 수성 염화나트륨(120 mL)과 20% Na2CO3(30 mL)의 혼합물로 세척한다. 유기물을 황산나트륨 위에서 건조하고, 진공에서 농축한다. 잔류물을 톨루엔에 용해하고, 진공에서 농축하고, 이후 이 조작을 2회 더 반복한다. 잔류물을 DCM에 용해하고, 진공에서 농축하고, 이후 이 조작을 2회 더 반복하여 내부 표준품으로서 아니솔과의 1H-NMR 비교에 기초하여 90 중량%에 근사한 순도로 어두운 황색의 오일(42 g, 94%)을 얻는다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.72 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 7.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74-6.72 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.67 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.62-3.49 (m, 9H), 3.11 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.91 (dd, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 2.87 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.58 (dd, J = 11.7, 7.4 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H). ES/MS m/z (35Cl/37Cl) 502/504 [M+H]+.
실시예 1
2-시아노-1-[4-[[N'-시아노-N-[2-[2-[2-[[3-[(4S)-6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-일]페닐]설포닐아미노]에톡시]에톡시]에틸]카바미미도일]아미노]부틸]-3-[2-[2-[2-[[3-[(4S)-6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-일]페닐]설포닐아미노]에톡시]에톡시]에틸]구아니딘
1,4-디옥산(10 mL) 및 피리딘(10 mL) 중의 N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-3-[(4S)-6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-일]벤젠설폰아미드(제법 5에 따라 제조됨; 740 mg, 1.47 mmol)의 용액에 디페녹시메틸렌시안아미드(351 mg, 1.47 mmol)를 첨가하고, 질소 하에 RT에서 밤새 교반한다. 부탄-1,4-디아민(65 mg, 0.74 mmol)을 첨가하고, 60℃에서 24시간 동안 가열하고, 이후 90℃에서 밤새 가열한다. RT까지 반응 혼합물을 냉각한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 5% 수성 탄산칼륨으로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘 위에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 오렌지색의 오일을 얻는다. DCM 중의 0% 내지 10% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 미정제 혼합물을 정제하여 황색의 폼(591 mg, 67%)으로서 표제 화합물을 얻는다. ES/MS m/z (35Cl) 1193 [M+H]+
대안적인 합성
1,4-디옥산(240 mL) 중의 N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-3-[(4S)-6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-일]벤젠설폰아미드(제법 6에 따라 제조됨; 90 중량% 순도, 24.5 g, 44 mmol)의 용액에 피리딘(17.7 mL, 219 mmol) 및 디페녹시메틸렌시안아미드(10.5 g, 44 mmol)를 첨가하고, 질소 하에 RT에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물에 부탄-1,4-디아민(1.93 g, 21.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 4개의 동일 부분으로 분할하고, 각각의 부분을 21시간 동안 90℃로 가열한다. 반응물의 각각의 부분에 부탄-1,4-디아민(102 mg, 1.16 mmol) 및 1,4-디옥산(5 mL)을 첨가하고, 90℃에서 23시간 동안 계속해서 가열한다. LC-MS에 의해 결정된 것처럼 시아노이소우레아 중간체 : 표제 화합물의 1:5 비율 초과를 나타내는 반응 혼합물의 부분에 부탄-1,4-디아민(42 mg, 0.48 mmol) 및 1,4-디옥산(5 mL)을 첨가한다. 반응 혼합물의 모든 부분을 90℃에서 밤새 계속해서 가열하고, 이후 RT로 냉각한다. 반응 부분을 합한다. 혼합물을 N-[2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에틸]-3-[(4S)-6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-일]벤젠설폰아미드(90 중량% 순도)(10.05 g, 각각 18.00 mmol 및 5.20 g, 9.32 mmol)를 사용하여 본질적으로 동일한 방식으로 제조된 2개의 다른 배치와 합한다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM(250 mL)에 용해하고, 이후 유기물을 5% 수성 탄산칼륨(2 × 80 mL)으로 세척한다. 수성 세척액을 합하고, DCM(2 × 40 mL)으로 추출한다. 모든 유기 세척액을 함께 합하고, 포화 수성 염화나트륨(80 mL)으로 세척한다. 유기물을 무수 황산나트륨 위에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 황갈색의 오일을 얻는다. DCM 중의 8% 내지 16% EtOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 미정제 재료를 정제한다. 이후, DCM 중의 5% 내지 12% 및 2% 내지 12% MeOH의 구배로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 재료를 2회 재정제한다. DCM 중의 2% 내지 12% MeOH의 구배로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 불순한 분획을 재정제하고, 순수한 재료를 합하여 미백색의 폼 고체(15.3 g, 36%)로서 표제 화합물을 얻는다. ES/MS m/z (35Cl) 1193 [M+H]+.
실시예 2
[[4-[[N'-카바모일-N-[2-[2-[2-[[3-[(4S)-6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-일]페닐]설포닐아미노]에톡시]에톡시]에틸]카바미미도일]아미노]부틸아미노]-[2-[2-[2-[[3-[(4S)-6,8-디클로로-2-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-4-일]페닐]설포닐아미노]에톡시]에톡시]에틸아미노]메틸렌]우레아 디하이드로클로라이드
실시예 1(670 mg, 0.562 mmol)에 트리플루오로아세트산(10 mL) 및 물(1 mL)을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반한다. 감압 하에 휘발물을 제거한다. 잔류물을 최소양의 MeOH에 용해하고, 10 g의 Isolute® SCX 칼럼을 통해 정제하여 황색의 폼(629 mg)을 얻는다. 분취용 HPLC[칼럼: Phenomenex® Kinetex® EVO C18 100 × 30 mm, 5 μm 입자 크기, 50℃에서의 인라인 가열기; 용리제: ACN 중의 51% 내지 86%(10 mM NH4HCO3 중의 5% MeOH)]에 의해 정제하여 오렌지색의 오일(253 mg, 37%)로서 유리 염기로서 표제 화합물을 얻는다. ES/MS m/z (35Cl) 1229 [M+H]+. 바이알에서 유리 염기 화합물(223 mg, 0.181 mmol)을 DCM(0.5 mL)에 용해하고, 염산(디에틸 에테르 중의 1 M 용액, 1 mL)을 진탕하며 적가한다. 용액으로부터 백색의 고체가 침전한다. 혼합물을 5분 동안 진탕시키고, 이후 진공에서 농축하여 미세한 백색의 분말(236 mg, 100%)로서 표제 화합물을 얻는다. ES/MS m/z (35Cl) 1229 [유리 염기 M+H]+, 1227 [유리 염기 M-H]+
대안적인 합성
하기 방식으로 동일한 부분의 2개의 혼합물을 준비한다: 각각의 부분에 대해, 실시예 1의 화합물(5.1 g, 4.3 mmol), 디옥산 중의 4 M 염산(50 mL, 200 mmol) 및 물(25 mL)을 혼합한다. 각각의 용액을 2시간 동안 65℃로 가열한다. 혼합물을 RT로 냉각하고, RT에서 밤새 교반하고, 이후 이들을 실시예 1의 화합물(3.1 g, 2.6 mmol)로 시작하여 본질적으로 동일한 방식으로 제조된 다른 배치와 함께 합한다. 진공에서 혼합물을 농축한다. 물/EtOH(1:2, 100 mL)를 잔류물에 첨가하고, 진공에서 농축한다. 이 조작을 3회 반복한다. 잔류물에 EtOH를 첨가하고, 45℃에서 10분 동안 교반하고, 이후 진공에서 농축한다. 이 조작을 3회 반복한다. 진공에서 RT에서 22시간 동안 잔류물을 건조한다. 잔류물에 실시예 1(1 g, 0.8 mmol)에 의해 상기에 기재된 것과 본질적으로 동일한 방식으로 제조된 생성물의 다른 배치를 첨가한다. 진공에서 RT에서 23시간 동안, 50℃에서 16시간 동안, 55℃에서 6시간 동안 및 RT에서 72시간 동안 건조하여 표제 화합물(14.7 g, 94%)을 생성한다. ES/MS m/z (35Cl) 1229 [유리 염기 M+H]+.
검정
시험관내 NHE3 억제 활성
NHE3 검정을 생성하기 위해 내인성으로 NHE 결핍인 세포주에서 인간 NHE3을 과발현하여 NHE3을 선택적으로 발현하는 세포를 생성한다. 키메라 유도된 돌연변이유발에 의해 NHE 결핍 세포주를 생성한다. 리튬(Li) 로딩된 세포를 산성 세포외 환경에 놓아 돌연변이 후 NHE 결핍 세포를 선택한다. 이 조건 하에 NHE는 세포외 양성자에 대해 세포내 Li+를 교환하여서 오직 NHE 결핍 세포가 독성 세포내 산증을 피하고 생존할 수 있다.
돌연변이유발 및 세포주 Dede(ATCC® CCL-39™)로부터의 선택에 의해 NHD C8인 NHE 결핍 세포주를 생성한다. 20시간 동안 500 μg/ml의 최종 농도에서 성장 배지 중의 EMS(Sigma-Aldrich)로 Dede CCL-39 세포를 처리하여 돌연변이유발을 유도한다. LiCl 용액(130 mM LiCl, 5 mM KCl, 1 mM MgSO4, 2 mM CaCl2, 5 mM 글루코스 및 20 mM Hepes-Tris, pH 7.4)에서 2시간 동안 배양한 후, 염화콜린 용액(130 mM 염화콜린, 5 mM KCl, 1 mM MgSO4, 2 mM CaCl2 및 20 mM 2-(N-모르폴리노) 에탄설폰산-트리스, pH 5.5)에서 30분 동안 배양하여 NHE 결핍 세포를 선택한다. 표준 배양 배지에서 90% 포화상태로 성장한 후 생존한 세포를 제2 선택 사이클로 처리한다. 단일 클론 콜로니를 단리하고, 완전 포화상태로 성장시키고, 제3 선택 사이클로 처리한다. 생존한 콜로니를 증식시키고, 나트륨-수소 교환기의 활성에 대해 시험한다(하기 검정 참조).
myc-tag를 갖는 인간 NHE3을 암호화하는 cDNA를 플라스미드 pcDNA3.1로 서브클로닝하고, 상기 언급된 NHE 결핍 NHD C8 세포에서 안정한 세포주를 생성한다. 10% FBS, 400 mg/ml의 G418(Gibco-ThermoFisher Scientific), 및 항생제/항진균성 용액을 갖는 McCoy 5A 배지(Hyclone-GE Healthcare Bio science)에서 안정하게 NHE3을 과발현하는 세포를 유지시킨다.
NHE 활성을 측정하기 위해, NH4Cl을 첨가하여 세포의 세포내 pH가 감소한다. 이후, 세포내 pH 민감 플루오레세인 염료인 BCECF-AM(Molecular Probes-ThermoFisher Scientific)에 의해 나트륨 의존적 세포내 pH 변화를 측정한다. 웰당 30,000개로 다중 채널 피펫으로 NHD8/NHE3 세포를 96웰 폴리-D-리신 플레이트(Corning)에 분산한다. 세포를 37℃에서 5% CO2와 24시간 동안 항온처리한다. 세포 배양 배지를 흡인시키고, 세포를 100 μl의 NaCl-HEPES 용액(100 mM NaCl, 10 mM 글루코스, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.1% BSA, 50 mM HEPES, pH 7)으로 세척하고, 이후 세포를 RT에서 60분 동안 NH4Cl/pluronic F-127/프로베네시드 용액(130 mM NH4Cl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.1% BSA, 0.0625% pluronic F-127, 2 mM 프로베네시드, 20 mM HEPES, pH 7) 중의 100 μl의 5 μM BCECF-AM과 항온처리한다. 세포를 항온처리 후 100 μl의 암모니아 비함유, 나트륨 비함유, HEPES/0.1% BSA 용액(100 mM 염화콜린, 10 mM 글루코스, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.1% BSA, 50 mM HEPES, pH 7)으로 2회 세척한다. 이후, 86 μl의 암모늄 비함유, 나트륨 비함유, HEPES/0.1% BSA 함유 30 μM 아밀로리드와 함께 화합물 또는 대조군을 적절한 웰에 첨가한다. 140 mM의 최종 농도를 달성하도록 14 μl의 1 M NaCl을 첨가하여 NHE 활성이 개시된다. 505 nm의 여기 파장 및 550 nm의 방출 파장으로 형광 광도에 대해 플레이트를 즉시 판독한다. 0% 억제로서 1% DMSO에 의한 NHE 활성 및 100% 억제로서 표준 억제제의 포화 농도에 의한 NHE 활성에 대해 시험된 각각의 농도에서의 억제 퍼센트가 계산된다. IC50을 결정하기 위해 Prism을 사용하여 4-매개변수 모델에 1000 nM으로부터 0.152 nM과 무 화합물의 9-농도 반응 곡선을 적합화한다.
실시예 2는 5.76 nM의 IC50으로 농도 의존적 방식으로 인간 NHE3을 억제한다(개별 IC50의 기하 평균, 0.72의 기하 평균의 표준 오차로 n = 7). 실시예 2는 이것이 강력한 NPT2b(IC50 = 58.4 μM) 또는 SGLT1(IC50 = 6.6 μM) 억제제가 아니라는 점에서 NHE3에 선택적이다. 실시예 1은 37.9 nM의 IC50으로 농도 의존적 방식으로 인간 NHE3을 억제한다(개별 IC50의 기하 평균, 6.2의 기하 평균의 표준 오차로 n = 2).
혈압에 대한 실시예 2의 효과
체중이 250 내지 300 g이고, 연령이 7주령인 수컷 자발성 고혈압(SHR) 래트는 바뀐 광 사이클(8:00 am 소등 및 8:00 pm 점등)에 순응하고, 정기적 음식 및 물이 자유롭게 공급된다. 복대동맥에 이식 가능한 원격측정 장치(model TA11PA-C40, Data Sciences International)를 이식한다. 혈압(평균 동맥압, MAP) 및 심박수(HR)를 측정하기 위해 래트를 수술에서 회복한 후 조용한 원격측정 시설 룸에서 개별 우리에 넣는다. DSI Dataquest IV 4.0 소프트웨어를 사용하여 20초 동안 5분마다 디지털화된 압력 신호를 획득한다.
MAP에 의해 31마리의 SHR 래트를 2개의 그룹으로 무작위화하고, 14일 동안 비히클(n=15)(10% 아카시아, 정제수 중의 0.05% 소포제) 또는 0.15 mg/kg/일의 실시예 2로 매일 2회 처리한다. 제1 용량은 6:00 내지 6:30 am(소등 전 2시간)에 주어지고, 제2 용량은 4:00 내지 4:30 pm에 주어진다. 일일 음식 소모 및 체중을 또한 모니터링한다.
공변량으로서 기준치로서 공분산의 반복 측정 분석(ANCOVA)에 의해 MAP, HR 및 체중(BW) 데이터를 분석한다. 변량의 반복 측정 분석(ANOVA)에 의해 음식 소모(FC) 데이터를 분석한다. 0.15 mg/kg/일의 실시예 2로 치료된 그룹에 대해 연구의 시간 과정(1일 내지 14일)에 걸친 평균 혈압은 0.0007의 p-값으로 대조군 그룹의 것보다 4.83 mm Hg 낮다(표 1). HR, BW 또는 FC에 대해 유의미한 효과가 관찰되지 않는다.
나트륨 흡수에 대한 실시예 1의 효과
염화나트륨의 경구 볼루스 투여 후 뇨 나트륨 배설은 장에서의 나트륨 흡수의 간접적인 측정치이다.
체중이 200 내지 250 g의 범위인 수컷 스프라그 다울리를 동일한 평균 체중에 기초하여 그룹으로 무작위화한다. 이후로 하기 제제를 "1% HEC"라 칭한다: 물 중의 소포제 비히클과 함께 1% 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC) 및 0.25% Tween® 80. 0.1 mg/mL(10 mL/kg의 부피로 투여된 최종 용량 1 mg/kg)에서의 실시예 1은 미리 칭량된 양의 화합물을 함유하는 유리 바이알에서 1% HEC로 제제화되고, 이후 이것이 균일한 현탁액으로서 사라질 때까지 프로브 음파처리된다. 상기 화합물이 바이알의 측면 또는 바닥에 부착하지 않는다는 것을 보장하기 위해, 바닥에 교반 막대를 첨가하고, 제제화 및 투여 과정에 걸쳐 현탁액을 교반한다. 1% HEC에 의한 연속 희석에 의해 실시예 1의 후속하는 투여 용액을 준비한다. 멸균수를 첨가하여 10 mg/ml(20 ml/kg 부피에서 투여된 최종 용량 200 mg/kg)에서의 NaCl을 제제화한다.
동물을 연구 전일에 밤샘 공복 동안 음식이 없지만 물에 대한 접근을 갖는 깨끗한 우리에 둔다. 연구 일자에 비히클 또는 변하는 용량의 실시예 1을 래트에게 경구로 투여한다. 30분 후, NaCl을 동물에게 투여하고, 이후 즉시 대사 우리로 옮긴다. 2시간 동안 뇨 샘플을 수집한다. 순 뇨 부피를 기록한다. 임상 생물화학 분석기에서 뇨 나트륨 및 크레아티닌을 분석한다.
뇨 나트륨 대 크레아티닌의 비율(mM/mM)로서 표현된 값이 계산되고 평균 ± SEM으로 제시된다. ED50을 계산하도록 툴 GraphPad Prism 6에 적합화하는 4-매개변수 로지스틱 곡선으로 곡선을 적합화한다. 곡선 적합화의 목적을 위해, 비히클 단독 그룹에 대해 소프트웨어에서 실시예 1의 용량을 0.001 mg/kg으로 인공으로 설정한다.
실시예 1 및 NaCl 볼루스의 경구 투여 후 뇨 나트륨 배설은 용량 의존적 방식으로 감소한다(표 2). 뇨 나트륨 배설에서의 실시예 1의 ED50은 0.058 mg/kg이다. 뇨 나트륨 배설에서의 용량 의존적 감소는 실시예 1에 의한 장 나트륨 흡수의 용량 의존적 억제와 일치한다.
나트륨 흡수 및 인산염 흡수에 대한 실시예 2의 효과
인산나트륨의 경구 볼루스 투여 후 뇨 나트륨 및 뇨 인산염 배설은 장에서의 나트륨 흡수 및 인산염 흡수의 간접적인 측정치이다.
연령이 약 7주령이고 체중이 195 내지 221 g의 범위인 수컷 스프라그 다울리 래트를 동일한 평균 체중에 기초하여 그룹으로 무작위화한다.
0.3 mg/mL(10 mL/kg의 부피로 투여된 최종 용량 3 mg/kg)에서의 실시예 2는 미리 칭량된 양의 화합물을 함유하는 유리 바이알에 1% HEC를 첨가하여 제제화되고, 이후 이것이 균일한 현탁액으로서 사라질 때까지 프로브 음파처리된다. 상기 화합물이 바이알의 측면 또는 바닥에 부착하지 않는다는 것을 보장하기 위해, 바닥에 교반 막대를 첨가하고, 제제화 및 투여 과정에 걸쳐 현탁액을 교반한다. 실시예 2의 후속하는 투여 용액은 1% HEC에 의한 연속 희석에 의해 제조된다. 멸균수를 첨가하여 34.5 mg/ml(20 ml/kg 부피에서 투여된 최종 용량 690 mg/kg)에서의 NaH2PO4를 제제화한다.
동물을 연구 일자에 연구 전 4시간 공복 동안 음식이 없지만 물에 대한 접근을 갖는 깨끗한 우리에 둔다. 비히클 또는 변하는 용량의 실시예 2를 래트에게 경구로 투여한다. 15분 후, 멸균수 또는 NaH2PO4를 동물에게 투여하고, 이후 즉시 대사 우리로 옮긴다. 4시간 동안 뇨 샘플을 수집한다. 순 뇨 부피를 기록한다. 임상 생물화학 분석기에서 뇨 나트륨, 크레아티닌 및 인산염을 분석한다. 뇨 대 식이 인 또는 나트륨의 비율로서 표현된 값이 계산되고 평균 ± SEM으로 제시된다. ED50을 계산하도록 툴 GraphPod Prism 6에 적합화하는 4-매개변수 로지스틱 곡선으로 곡선을 적합화한다. 곡선 적합화의 목적을 위해, 비히클 단독 그룹에 대해 소프트웨어에서 실시예 2의 용량을 0.00001 mg/kg으로 인공으로 설정한다.
실시예 2 및 인산염 볼루스의 경구 투여 후 뇨 나트륨 및 뇨 인산염 배설은 용량 의존적 방식으로 감소한다(표 3). 뇨 인 배설에서의 실시예 2의 ED50은 0.041 mg/kg이고, 나트륨 배설에서의 실시예 2의 ED50은 0.058 mg/kg이다. 뇨 나트륨 및 뇨 인산염 배설에서의 용량 의존적 감소는 실시예 2에 의한 장 나트륨 흡수 및 인산염 흡수의 용량 의존적 억제와 일치한다.
래트에서 인산염 흡수에 대한 NPT2b 억제제(화합물 A)와 조합된 실시예 2의 효과
NPT2b 억제제 투여 용액: 화합물 A 및 폴리-1-비닐피롤리돈-코-비닐 아세테이트(PVP-VA, Sigma-Aldrich)를 중량 기준 30%의 화합물 A 및 70%의 PVP-VA의 비율에서 병에 칭량한다. MeOH 중의 혼합물을 희석한 후 5 N NaOH를 사용하여 화합물 A의 1 mol당 2 mol의 NaOH를 첨가하여 투명한 황색의 용액을 준비한다. 용액을 뜨거운 질소 스트림에 의해 분무 건조하고, 고체 분산액 분말을 수집하고, 이후 진공 오븐에서 추가로 건조한다. 분무 건조된 고체 분산액(SDD)의 용량은 도처에 걸쳐 활성 약제학적 성분(API)으로 표현된다.
화합물 A 투여 용액을 만들기 위해, 적절한 양의 화합물 A SDD를 바이알에 칭량하고, 물(10 mL/kg 투여 부피)에 용해한다. 상기 화합물이 바이알의 측면 또는 바닥에 부착하지 않는다는 것을 보장하기 위해, 바닥에 교반 막대를 첨가하고, 제제화 및 투여 과정에 걸쳐 현탁액을 교반한다. 물에 의한 연속 희석에 의해 더 낮은 용량에 대한 후속하는 용액을 준비한다. 7 mg/mL에서의 PVP-VA를 비히클 대조군으로서 사용한다.
NHE3 억제제 투여 용액: 실시예 2 투여 용액을 만들기 위해, 적절한 양의 화합물을 바이알에 칭량하고, 1% HEC(10 mL/kg 투여 부피)에 용해한다. 상기 화합물이 바이알의 측면 또는 바닥에 부착하지 않는다는 것을 보장하기 위해, 바닥에 교반 막대를 첨가하고, 제제화 및 투여 과정에 걸쳐 현탁액을 교반한다. HEC에 의한 연속 희석에 의해 더 낮은 용량에 대한 후속하는 용액을 준비한다.
방사선 표지된 인산염 투여 용액을 만들기 위해, 16.25 mM Na2HPO4, 0.9% 식염수, pH 7.4 용액을 준비하고, 멸균 0.22 μm 폴리에테르설폰, Millex-GP Syringe Filter Unit(EMD Millipore)을 사용하여 여과한다. 방사성 활성 인산염(H3 33PO4, Perkin Elmer)을 용액 1 mL당 약 2.5 μCi로 첨가하고, 다시 여과한다.
3개의 별개의 연구를 수행한다. 이 연구에서 수컷 스프라그 다울리 래트를 대략 동일한 평균 체중을 갖는 그룹으로 무작위화한다. 밤샘 공복 후 비히클, 변하는 용량의 화합물 A(연구 1), 변하는 용량의 실시예 2(연구 2) 중 어느 하나의 10 mL/kg 또는 1.2 mg/kg의 화합물 A 및 변하는 용량의 실시예 2(연구 3)를 모든 동물에게 투여한다. 15분 후, 방사선 표지된 인산염을 2 mL 부피로 경구로 투여한다. 15분 후, 혈액을 수집하고, 혈장을 준비한다. 50 μL의 혈장에서의 방사성 활성(dpm)은 섬광 계수에 의해 측정되고, 인산염 흡수를 계산하도록 사용된다. 100% 흡수를 나타내는 비히클 대조군으로 결과를 정규화한다. 표 7에 주어진 ED50 및 Emax를 계산하도록 GraphPad Prism 6을 사용하여 가변 기울기로 비선형 회귀로 곡선을 적합화한다. ED50 계산에서의 곡선 적합화의 목적을 위해, 연구 2에서 비히클 단독 그룹에 대해, 그리고 또한 연구 3에서 비히클 + 1.2 mg/kg의 화합물 A 그룹에 대해 소프트웨어에서 실시예 2의 용량을 0.00001 mg/kg으로 인공으로 설정한다. 연구 1에서 화합물 A 단독에 대해 곡선 적합화를 수행하지 않았다.
래트에서 수행된 3개의 별개의 연구의 결과는, 화합물 A에 대한 용량 반응 연구(연구 1), 실시예 2에 대한 용량 반응 연구(연구 2) 및 1.2 mg/kg의 화합물 A의 존재 하의 실시예 2에 대한 용량 반응 연구(연구 3)는 하기 표 4 내지 표 7에 요약되어 있다. 실시예 2 및 화합물 A 둘 다는 용량 의존적 방식으로 인산염 흡수를 억제하고, 시험된 최고 용량에서 퍼센트 억제는 각각 37% 및 18%이다. 그러나, 조합으로 주어질 때, 1.2 mg/kg의 화합물 A와 조합된 실시예 2의 최고 용량에서 70%의 억제가 달성된다. 따라서, 2종의 화합물은 래트에서 장 인산염 흡수에 기여하는 분명한 경로를 나타내는 각각의 화합물과 일치하는 화합물 중 어느 하나가 단독 투여될 때보다 함께 투여될 때 더 효과적이다.
래트에서 인산염 흡수 및 장 인산염 보유에 대한 NPT2b 억제제(화합물 A)와 조합된 실시예 2의 효과
이 연구의 목적은 화합물 및 인산염 투여 후 15분에 래트에서 인산염 흡수에 대한 실시예 2, 화합물 A 및 실시예 2/화합물 A 조합의 효과가 화합물을 투여한 후 4.25시간에 장에 유지된다는 것을 조사하는 것이다. 후자는 연장된 기간에 걸쳐 흡수된 경구 인산염 부하의 측정치이다.
이 연구에서 1) 1% HEC 및 2) 물 중의 0.46% 폴리-1-비닐피롤리돈-코-비닐 아세테이트(PVP-VA 비히클)의 2개의 비히클을 사용한다. 이 연구에서의 비히클 대조군 그룹은 2개의 비히클의 1:1 조합을 받는다.
용량이 실시예 2에 대해 0.4 mg/kg이고 화합물 A에 대해 10 mg/kg라는 것을 제외하고는 상기에 기재된 것과 유사하게 실시예 2, 화합물 A 및 인산염 투여 용액을 준비하고, 5 mL/kg 부피에서 투여될 때의 농도에서 이들을 준비한다. 실시예 2 및 화합물 A 단독 그룹을 다른 화합물의 비히클과 1:1 혼합하지만, 화합물 A 및 실시예 2를 투여 전 1:1 혼합한다. 모든 경우에서 최종 투여 부피는 10 mL/kg이다.
수컷 스프라그 다울리 래트는 4시간 공복되고, 이후 적절한 비히클, 10 mg/kg의 화합물 A, 0.4 mg/kg의 실시예 2, 또는 화합물 둘 다의 조합이 투여된다. 15분 후, 방사선 표지된 인산염 용액을 동물에게 투여한다. 15분 후, 혈액을 수집하고, 혈장을 준비한다. 혈장에서의 방사성 활성은 섬광 계수에 의해 측정되고, 인산염 흡수의 억제를 계산하도록 사용된다. 실시예 2(0.4 mg/kg)가 인산염 흡수를 29%만큼 억제하고(비히클 대조군에 대해 P = 0.046), 화합물 A(10 mg/kg)가 인산염 흡수를 35%만큼 억제하지만(비히클 대조군에 대해 P = 0.013), 2종의 화합물의 조합이 인산염 흡수를 63%만큼 억제한다(비히클 대조군에 대해 P = 0.0001). 실시예 2/ 화합물 A 조합에 의한 63% 억제는 화합물 중 어느 하나 단독에 의한 억제를 초과한다. 데이터는 평균 ± SEM으로 제시되고, 동물 수는 그룹에 대해 8이다. JMP 12.1을 사용하여 실시예 2/ 화합물 A 조합과의 듀넷 비교에 의해 ANOVA에 의해 통계 유의도를 결정한다.
방사선 표지된 인산염 용액이 투여된 후 4시간에, 위, 소장, 대장 및 대변을 수집하고, 칭량하고, 1 N NaOH로 37℃에서 밤새 분해한다. 섬광 계수에 의해 각각의 분획에서의 방사성 활성을 측정한다.
위장관에서 회수된 퍼센트 용량은 투여된 용량과 비교하여 위, 소장, 대장 및 대변에서 회수된 방사성 활성으로 정의된다. 데이터는 평균 ± SEM으로 제시되고, 동물 수는 그룹에 대해 8이다. JMP 12.1을 사용하여 실시예 2/ 화합물 A 조합과의 듀넷 비교에 의해 ANOVA에 의해 통계 유의도를 결정한다.
GI 관의 각각의 부문으로부터 회수된 방사선 표지된 인산염 용량 %, 평균 ± SEM
회수된 총 방사성 활성은 어느 하나 단독(각각 31% 및 32%)보다 실시예 2 및 화합물 A(46%) 둘 다가 투여된 동물에서 더 크다(표 8). 따라서, 조합은 화합물 단독보다 더 효과적이다.
인산염 흡수의 억제에 대한 실시예 2 및 화합물 A의 효과의 상가작용을 시험하기 위해 JMP 12.1에서 2방향 ANOVA에 의해 위장관 데이터에서 회수된 퍼센트 용량을 추가로 분석한다. 실시예 2/ 화합물 A 상호작용의 시험은 유의미하고(p=0.0187), 이는 이 연구에서 시험된 용량에서 화합물들 사이의 상승작용 관계를 나타낸다. 즉, 조합의 억제 효과는 개별 화합물 효과의 합보다 크다.
Claims (18)
- 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중, R 둘 다는 CN이거나, R 둘 다는 C(O)NH2임. - 제1항에 있어서, R 둘 다는 C(O)NH2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물:
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기인, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 디하이드로클로라이드 염인, 화합물.
- 하기의 화합물:
- 하기의 디하이드로클로라이드 염인, 화합물:
- 만성 신장 질환, 고인혈증, 속발성 부갑상선 기능항진증, 심부전, 고혈압 및 심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 만성 신장 질환, 고인혈증, 속발성 부갑상선 기능항진증, 심부전 및 심혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법으로서, 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 조합하여 치료학적으로 유효적인 조합의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 포유동물은 인간인, 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 포유동물은 개인, 방법.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 포유동물은 고양이인, 방법.
- 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 만성 신장 질환, 고인혈증, 속발성 부갑상선 기능항진증, 심부전, 고혈압 또는 심혈관 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 만성 신장 질환, 고인혈증, 속발성 부갑상선 기능항진증, 심부전 또는 심혈관 질환의 치료에 있어서 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과의 동시의 조합, 별개의 조합 또는 순차적인 조합으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
- 만성 신장 질환, 고인혈증, 속발성 부갑상선 기능항진증, 심부전 또는 심혈관 질환의 치료에 있어서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과의 동시의 조합, 별개의 조합 또는 순차적인 조합으로 사용하기 위한, 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
- 약제학적 조성물로서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 하기 화학식의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하는, 약제학적 조성물:
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