KR20210150488A - 항 bcma 항체 및 감마 세크레타제 억제제의 조합 요법 - Google Patents

항 bcma 항체 및 감마 세크레타제 억제제의 조합 요법 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 항-BCMA (B 세포 성숙 항원) 항체, 벨란타맙 마포도틴 -GSK2857916- 및 감마-세크레타제 억제제 (예를 들어, 니로가세스타트 -PF03084014-)의 조합을 수반하는, 암, 예컨대 다발성 골수종을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 투여량, 치료 지속기간 및 항-BCMA 항체 및 감마-세크레타제 억제제의 투여 사이의 시간 간격 (lapse)에 관한 것이다.

Description

항 BCMA 항체 및 감마 세크레타제 억제제의 조합 요법
본 발명은 암을 치료하는데 사용하기 위한 제약 활성 항원 결합 단백질, 예를 들어 모노클로날 항체 및 감마-세크레타제 억제제의 조합 요법에 관한 것이다. 특정한 투여 요법 및 투여 방법이 또한 포함된다.
다발성 골수종 (MM)은 치유불가능한 악성종양이고, 모든 암의 1 % 및 모든 혈액 악성종양의 10 %를 차지한다. 다양한 약물 및 조합 치료가 평가되었고, 다발성 골수종을 치료하는데 효과적인 것으로 밝혀졌다 (National Comprehensive Cancer Network, 2016; Moreau, San Miguel et al., 2017). 그러나, 전부는 아니더라도 이들 환자의 대부분은 불가피하게 재발한다 (Richardson, Barlogie et al., 2003; Richardson, Barlogie et al., 2006; Jagannath, Barlogie et al., 2008).
약물 조합은 이전에 치료된 MM을 갖는 환자에 대해 부상하지만, 이들 요법은 독성 효과에 의해 제한될 수 있다 (National Comprehensive Cancer Network, 2016). 심각한 독성의 증가 없이 기존 요법과 조합될 수 있는 새로운 작용 메카니즘을 갖는 작용제가 필요하다.
암 세포 또는 가용성 BCMA 상의 낮은 B-세포 성숙 항원 (BCMA) 표면 발현은 종양 세포의 표면 상에 존재하는 BCMA에 대한 부적절한 결합으로 인해 치료제의 효능을 제한하고 방지할 수 있다. 항체, 항체 약물 접합체 또는 키메라 항원 수용체 T 세포로 표적화된 종양 세포 상의 낮은 수준의 다른 표적 분자 (예를 들어, CD19, CD20)는 이들 요법의 효능을 제한하고, 낮은 수준의 표적 분자를 발현하는 암 세포가 제거를 회피할 수 있게 하는 것으로 밝혀졌다. BCMA의 경우에, 분자의 짧은 세포외 부분은 세포 표면으로부터 절단되고, 단백질 절단에 수반되는 막-국재화 세포 효소인 감마-세크레타제 (γ-세크레타제)의 작용을 통해 탈락 (shed)된다. 이러한 절단은 분자를 발현하는 세포 예컨대 골수종 암 세포 상의 BCMA의 밀도를 저하시키고, 특정 자가면역 질환 (예를 들어, 전신 홍반성 루푸스) 및 암 (예를 들어, 다발성 골수종)을 갖는 환자의 혈청에서 가용성 BCMA (sBCMA)의 상승된 수준을 유발한다.
현재, 자가면역 질환 및 암을 보다 효율적으로 치료하기 위한 대안적 또는 개선된 조성물 및 방법에 대한 면역요법 분야에서의 필요가 남아있다.
본 발명의 한 측면에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질 및 감마-세크레타제 억제제를 포함하는 조합물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 조합물은 벨란타맙 마포도틴 및 니로가세스타트를 포함한다.
본 발명의 한 측면에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 항-BCMA 항원 결합 단백질 및 감마-세크레타제 억제제를 포함하는 조합물이 본원에 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서 치료 유효 용량의 항-BCMA 항원 결합 단백질 및 감마-세크레타제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 바와 같은 본 발명의 또 다른 측면에서
(i) 항-BCMA 항원 결합 단백질; 및
(ii) 감마-세크레타제 억제제와 조합되는 경우의 사용 지침서
를 포함하는, 암을 치료하는데 사용하기 위한 키트가 제공된다.
도 1은 벨란타맙 마포도틴 또는 대조군 IgG-MMAF와 조합된 상이한 용량의 감마-세크레타제 억제제 (니로가세스타트)로 처리된 경우의 골수종 세포주 L363의 생존율을 입증한다.
도 2는 골수종 세포주 L363에서 평가된 니로가세스타트와 조합된 벨란타맙 마포도틴의 ADCC 활성을 입증한다.
도 3은 BCMA-발현 세포주에서의 ADC 활성을 입증한다.
도 4는 BCMA 발현 세포주에서의 ADCC 활성을 입증한다.
도 5는 니로가세스타트로의 처리 후의 sBCMA 수준을 입증한다.
도 6은 니로가세스타트로의 처리 후 BCMA의 세포 표면 수준을 입증한다.
본 발명의 한 측면에서 암 또는 다른 B-세포 매개 질환 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 항-BCMA 항원 결합 단백질 및 감마-세크레타제 억제제를 포함하는 조합물이 본원에 제공된다.
B-세포 장애는 B-세포 발생/이뮤노글로불린 생산의 결함 (면역결핍) 및 과다/비제어된 증식 (림프종, 백혈병)으로 분류될 수 있다. 본원에 사용된 B-세포 장애는 둘 다의 유형의 질환을 지칭하고, 항원 결합 단백질로 B-세포 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
암 및 특히 B-세포 매개 또는 형질 세포 매개 질환 또는 항체 매개 질환 또는 장애의 예는 다발성 골수종 (MM), 만성 림프성 백혈병 (CLL), 여포성 림프종 (FL), 미만성 대 B-세포 림프종 (DLBCL), 비-분비 다발성 골수종, 무증상 다발성 골수종, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 고립성 형질세포종 (골, 수질외), 림프형질세포성 림프종 (LPL), 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 형질 세포 백혈병,, 원발성 아밀로이드증 (AL), 중쇄 질환, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), POEMS 증후군 / 골경화성 골수종, 제I형 및 제II형 한랭글로불린혈증, 경쇄 침착 질환, 굿패스쳐 증후군, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 급성 사구체신염, 천포창 및 유천포창 장애, 및 후천성 수포성 표피박리증; 또는 임의의 비-호지킨 림프종 B-세포 백혈병 (NHL) 및 호지킨 림프종 (HL)을 포함한다.
특정한 실시양태에서, 질환 또는 장애는 다발성 골수종 (MM), 비-호지킨 림프종 B-세포 백혈병 (NHL), 여포성 림프종 (FL), 및 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시양태에서, 질환은 다발성 골수종 또는 비-호지킨 림프종 B-세포 백혈병 (NHL)이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 질환은 다발성 골수종이다.
본 발명의 한 실시양태에서, 암은 조혈 (또는 혈액의 또는 혈액상의 또는 혈액-관련) 암, 예를 들어 혈액 세포 또는 면역 세포로부터 유래된 암일 수 있으며, 이는 "액상 종양"으로 지칭될 수 있다. 한 실시양태에서, 암은 B-세포 관련 암, 및 특히 BCMA-발현 암이다. 추가 실시양태에서, 암은 백혈병, 예컨대 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 림프성 백혈병 및 급성 림프성 백혈병이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 림프종, 예컨대 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종 등이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 형질 세포 악성종양, 예컨대 다발성 골수종, MGUS AL 아밀로이드증, 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증이다.
한 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종이다. 또 다른 실시양태에서, 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종을 갖는 환자는 다발성 골수종을 치료하기 위한 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종 또는 적어도 4종의 치료제로 이전에 치료받은 적이 있다.
또 다른 실시양태에서, 환자는 본원에 기재된 조합물로 치료되기 전에 0, 1, 2, 3, 또는 4차 또는 그 초과의 선행 차수의 치료를 받았을 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종을 가질 수 있고, 본원에 기재된 조합물로 치료되기 전에 0, 1, 2, 3, 또는 4차 또는 그 초과의 선행 차수의 치료를 받았다. 또 다른 실시양태에서, 환자는 면역조절 약물 (IMiD), 프로테아솜 억제제 (PI) 및 항-CD38 치료 (예를 들어, 다라투무맙)를 포함할 수 있는 적어도 3차의 선행 차수로 이전에 치료받은 적이 있다. 요법의 차수는 국제 골수종 워크샵 (International Myeloma Workshop) (IMWG)의 컨센서스 패널에 의해 정의될 수 있다 [Rajkumar, 2011].
본원에 제공된 바와 같은 본 발명의 한 측면에서 BCMA 항원 결합 단백질은 특정 용량 또는 용량 범위로 투여된다. 전반에 걸쳐, mg/kg은 환자 체중 킬로그램당 치료제 (예를 들어, 항원 결합 단백질)의 밀리그램을 지칭한다. 본원에 제공된 바와 같은 본 발명의 한 측면에서 BCMA 항원 결합 단백질은 약 0.5 - 4.0 mg/kg 또는 약 1.0 내지 4.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 약 0.5 내지 2.0 mg/kg, 약 0.5 내지 1.0 mg/kg, 약 1.0 내지 3.0 mg/kg, 또는 약 2.0 내지 4.0 mg/kg 또는 약 2.0 내지 3.0 mg/kg의 용량으로 투여된다. 추가 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 약 0.5 내지 2.0 mg/kg 또는 약 2.0 내지 3.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 추가 실시양태에서 항-BCMA 항원 결합 단백질은 약 0.5 mg/kg, 약 0.95 mg/kg, 약 1 mg/kg, 약 1.25 mg/kg, 약 1.7 mg/kg, 약 1.9 mg/kg, 약 2.5 mg/kg, 또는 약 3.4 mg/kg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시양태에서, BCMA 항원 결합 단백질의 치료 유효 용량은 mg/kg 단위보다는 고정 용량이다. 고정 투여의 사용은 체중-기반 투여와 유사한 범위의 노출을 초래할 수 있다. 고정 투여는 투여 오류 감소, 약물 낭비 감소, 제조 시간 단축, 및 투여 용이성 개선의 이점을 제공할 수 있다. 따라서, 한 실시양태에서, BCMA 항원 결합 단백질의 고정 용량은 70 kg 또는 80 kg의 참조 체중 (중앙 참여 체중)에 기초한다.
본원에서 제공되는 본 발명의 한 측면에서, 감마-세크레타제 억제제는 약 25-220 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 감마-세크레타제 억제제는 약 50-150 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 감마-세크레타제 억제제는 약 50 mg, 약 100 mg 또는 약 150 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 감마-세크레타제 억제제는 50 mg, 100 mg 또는 150 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 감마-세크레타제 억제제는 50 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 감마-세크레타제 억제제는 100 mg의 용량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 감마-세크레타제 억제제는 150 mg의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 약 3.4 mg/kg의 용량으로 투여되고, 감마-세크레타제 억제제는 약 150 mg의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 약 2.5 mg/kg의 용량으로 투여되고, 감마-세크레타제 억제제는 약 150 mg의 용량으로 투여된다.
추가 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 약 1.9 mg/kg의 용량으로 투여되고, 감마-세크레타제 억제제는 약 150 mg의 용량으로 투여된다.
추가 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 약 0.95 mg/kg의 용량으로 투여되고, 감마-세크레타제 억제제는 약 150 mg의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 약 3.4 mg/kg의 용량으로 투여되고, 감마-세크레타제 억제제는 약 100 mg의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 약 2.5 mg/kg의 용량으로 투여되고, 감마-세크레타제 억제제는 약 100 mg의 용량으로 투여된다.
추가 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 약 1.9 mg/kg의 용량으로 투여되고, 감마-세크레타제 억제제는 약 100 mg의 용량으로 투여된다.
추가 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 약 0.95 mg/kg의 용량으로 투여되고, 감마-세크레타제 억제제는 약 100 mg의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 약 3.4 mg/kg의 용량으로 투여되고, 감마-세크레타제 억제제는 약 50 mg의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 약 2.5 mg/kg의 용량으로 투여되고, 감마-세크레타제 억제제는 약 50 mg의 용량으로 투여된다.
추가 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 약 1.9 mg/kg의 용량으로 투여되고, 감마-세크레타제 억제제는 약 50 mg의 용량으로 투여된다.
추가 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 약 0.95 mg/kg의 용량으로 투여되고, 감마-세크레타제 억제제는 약 50 mg의 용량으로 투여된다.
한 실시양태에서, 감마-세크레타제 억제제는 1일 2회 (BID) 투여된다. 한 실시양태에서, 감마-세크레타제 억제제는 매일 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 감마-세크레타제 억제제는 감마-세크레타제 억제제가 21-일 주기의 제1-7일에 1일 2회 (BID) 투여되고 제8일 내지 제14일에 투여되지 않는 "7-일 투약/14-일 휴약" 스케줄로 제공될 수 있다.
본 발명의 한 측면에서, 감마-세크레타제 억제제는 항-BCMA 항원 결합 단백질에 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 감마-세크레타제 억제제는 항-BCMA 항원 결합 단백질 전에 투여된다. 예를 들어, 한 측면에서 감마-세크레타제 억제제는 항-BCMA 항원 결합 단백질의 적어도 1시간 전에 투여된다.
본 발명의 한 측면에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 매주 투여된다. 추가 측면에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 21일마다 1회 (즉, 21-일 주기의 제1일) 투여된다.
추가 실시양태에서 항-BCMA 항원 결합 단백질의 용량은 최대 혈장 농도를 제어하도록 조정되고, 예를 들어 용량은 분할되고, 예를 들어 1주 간격으로 투여된다. 한 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 21-일 주기의 제1일 (전체 용량의 절반) 및 제8일 (전체 용량의 절반)에 제공된다. 예를 들어, 전체 용량이 3.4 mg/kg인 경우에, "분할 용량" 요법은 21-일 주기의 제1일의 1.7 mg/kg의 용량 및 제8일의 1.7 mg/kg의 또 다른 용량을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 전체 용량이 2.5 mg/kg인 경우에, "분할 용량" 요법은 21-일 주기의 제1일에 1.25 mg/kg의 용량 및 제8일에 1.25 mg/kg의 또 다른 용량을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 전체 용량이 1.9 mg/kg인 경우에, "분할 용량" 요법은 21-일 주기의 제1일에 0.95 mg/kg의 용량 및 제8일에 0.95 mg/kg의 또 다른 용량을 포함할 수 있다.
한 실시양태에서 약 0.95 mg/kg, 약 1.9 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 또는 약 3.4 mg/kg의 항-BCMA 항원 결합 단백질은 21-일 주기의 제1일에 투여된다.
한 실시양태에서 0.95 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.5 mg/kg 또는 3.4 mg/kg의 항-BCMA 항원 결합 단백질은 21-일 주기의 제1일에 투여된다. 한 실시양태에서 0.95 mg/kg의 항-BCMA 항원 결합 단백질은 21-일 주기의 제1일에 투여된다. 한 실시양태에서 1.9 mg/kg의 항-BCMA 항원 결합 단백질은 21-일 주기의 제1일에 투여된다. 한 실시양태에서 2.5 mg/kg의 항-BCMA 항원 결합 단백질은 21-일 주기의 제1일에 투여된다.
추가 실시양태에서, 로딩 용량의 항-BCMA 항원 결합 단백질은 21-일 주기의 제1일에 투여되고, 이어서 후속 주기에서 보다 낮은 용량이 투여된다. 본원에 제공된 바와 같은 본 발명에 의해 고려되는 임의의 투여량은 이러한 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량 1은 투여되는 항-BCMA 항원 결합 단백질 약 3.4 mg/kg을 포함할 수 있고, 후속 주기는 항-BCMA 항원 결합 단백질 약 2.4 mg/kg의 용량을 사용할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 한 측면에서 항-BCMA 항원 결합 단백질은 항-BCMA 항체 또는 그의 단편 또는 CAR-T 또는 면역접합체이다. 한 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 항-BCMA 항체이다. 추가 실시양태에서 항-BCMA 항원 결합 단백질은 모노클로날 항체이다. 추가 실시양태에서 항-BCMA 항원 결합 단백질은 인간화된다.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 한 측면에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 서열 1에 따른 CDRH1; 서열 2에 따른 CDRH2; 서열 3에 따른 CDRH3; 서열 4에 따른 CDRL1; 서열 5에 따른 CDRL2; 및 서열 6에 따른 CDRL3에 대해 적어도 90 % 또는 95 % 또는 99 % 서열 동일성을 갖는 CDR 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 서열 1에 따른 CDRH1; 서열 2에 따른 CDRH2; 서열 3에 따른 CDRH3; 서열 4에 따른 CDRL1; 서열 5에 따른 CDRL2; 및 서열 6에 따른 CDRL3을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 서열 7에 따른 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열 8에 따른 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함한다. 추가 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 서열 9에 따른 중쇄 (H) 및 서열 10에 따른 경쇄 (L)를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 한 측면에서 항-BCMA 항원 결합 단백질은 추가로 접합된다.
한 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 1종 이상의 세포독성제, 예컨대 화학요법제, 약물, 성장 억제제, 독소 (예를 들어, 단백질 독소, 박테리아, 진균, 식물 또는 동물 기원의 효소 활성 독소 또는 그의 단편) 또는 방사성 동위원소 (즉, 방사성접합체)에 접합된 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는 본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 항원 결합 단백질을 포함하는 면역접합체이다. 추가 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 독소, 예컨대 아우리스타틴, 예를 들어 모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE) 또는 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF)에 접합된다. 한 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 모노메틸 아우리스타틴 F (MMAF)에 접합된다.
한 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 하기 일반 구조를 갖는 면역접합체이다:
ABP-((링커)n-Ctx)m
상기 화학식에서,
ABP는 항원 결합 단백질이고,
링커는 부재하거나 또는 임의의 절단가능한 또는 비-절단가능한 링커이고,
Ctx는 본원에 기재된 임의의 세포독성제이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이고,
m은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.
예시적인 링커는 6-말레이미도카프로일 (MC), 말레이미도프로파노일 (MP), 발린-시트룰린 (val-cit), 알라닌-페닐알라닌 (ala-phe), p-아미노벤질옥시카르보닐 (PAB), N-숙신이미딜 4-(2-피리딜티오)펜타노에이트 (SPP), N-숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1 카르복실레이트 (SMCC), 및 N-숙신이미딜 (4-아이오도-아세틸) 아미노벤조에이트 (SIAB)를 포함한다.
한 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 MMAE 또는 MMAF에 연결된 모노클로날 항체를 함유하는 면역접합체이다. 또 다른 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 하기 구조에 도시된 바와 같은 MC 링커에 의해 MMAE 또는 MMAF에 연결된 모노클로날 항체를 함유하는 면역접합체이다:
Figure pct00001
Figure pct00002
한 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 항체 벨란타맙이다. 또 다른 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 면역접합체 벨란타맙 마포도틴이다.
본 발명의 접합된 항체 (항체-약물 접합체 또는 ADC)는 건강한 조직을 보존하면서 종양 세포에 대한 고도로 강력한 세포독성제의 특이적 표적화를 허용하도록 설계된 강력한 항암제이다. 종양-특이적 항체의 사용에도 불구하고, ADC를 사용한 신생 임상 데이터는 ADC가 그의 최적 치료 용량에 도달하기 전에 유해 사건이 빈번하게 발생한다는 것을 나타낸다. 따라서, 이들 ADC가 전임상 종양 모델에서 고도로 활성임에도 불구하고, 임상에서의 그의 치료 범위는 좁고, 투여 요법은 전임상 모델로부터의 데이터에 기초하여 항상 예측될 수는 없는 용량-제한 독성에 의해 방해받는 것으로 보인다.
안전성 프로파일을 악화시키지 않으면서 치료 효능을 상승작용적으로 증진시키기 위해 조합될 수 있는 요법은 특히 치료-발현성 유해 사건, 예컨대 안구 독성의 발생률 및 중증도와 관련하여 암 환자의 치료에서의 주요 진전일 것이다.
근본적으로, 최상의 이익-위험 프로파일을 가지면서 현저하게 더 높은 전체 반응률 (ORR)로 이어지는 용량의 효능을 증진시킬 수 있는 약물과의 조합은 이러한 항원 결합 단백질로 치료된 환자의 관리에서 패러다임 이동으로 이어질 것이다.
최적 이익 위험 프로파일을 달성하기 위한 핵심은 치료의 투여 요법에 의존한다.
본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 한 측면에서, 예를 들어 감마-세크레타제 억제제 후에 항-BCMA 항원 결합 단백질을 주어진 시점 및 제어된 투여량으로 투여하는 것은 혈장 농도가 그의 피크에 도달하여 항-BCMA 항원 결합 단백질의 첨가로부터 최대 효과를 얻을 기회를 허용한다.
본원에 기재된 본 발명의 한 측면에서, 감마-세크레타제 억제제는 니로가세스타트 (PF-03084014); LY3039478 (크레니가세스타트); CB-103; 타렌플루르빌; 세마가세스타트; RG-4733; EVP-0962; 아바가세스타트; MK-0752; BMS-906024; 또는 LY450139 (세마가세스타트) 중 어느 하나이다.
한 실시양태에서, 감마-세크레타제 억제제는 하기 화학 구조를 갖는 니로가세스타트, ((S)-2-(((S)-6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노)-N-(1-(2-메틸-1-(네오펜틸아미노)프로판-2-일)-1H-이미다졸-4-일)펜탄아미드), (PF-03084014)이다:
Figure pct00003
본 발명의 한 측면에서 암, 예컨대 다발성 골수종을 갖는 환자에서 안구 독성을 예방 및/또는 감소시키는데 사용하기 위한 항-BCMA 항원 결합 단백질 및 감마-세크레타제 억제제를 포함하는 조합물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 안구 독성은 항-BCMA 항원 결합 단백질 단독으로 치료된 환자 (단독요법)와 비교할 때 예방되거나 감소된다.
"예방된"은 임의의 안구 독성 징후, 진단 또는 증상이 발생하지 않는 환자를 지칭한다. "감소된"은 안구 독성 징후, 진단 또는 증상의 중증도 또는 등급에서의 임의의 감소를 지칭한다.
"안구 독성"은 안구 조직에 대한 치료제의 임의의 의도하지 않은 노출을 지칭한다. 안구 독성은 각막 상피, 안구 건조, 자극, 발적, 흐린 시각, 안구 건조, 광선공포증, 및/또는 시력 변화를 포함할 수 있다.
안과 검사는 안과의사 또는 검안사에 의해 수행될 수 있다. 안과 검사는 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
1. 최고 교정 시력,
2. 현저한 굴절 기록 (documentation) 및 최고 교정 시력을 얻는 데 사용되는 방법,
3. 현행 안경 처방 (적용가능한 경우),
4. 안내압 측정,
5. 각막의 플루오레세인 염색 및 렌즈 검사를 포함하는 전안부 (슬릿 램프) 검사,
6. 확장형 안저 검사, 및/또는
7. 기능 및 건강-관련 삶의 질에 대한 시력에서의 잠재적 안구 변화의 영향을 평가하는 시각 기능 설문지인 안구 표면 질환 지수 (OSDI).
상기 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 공지되고 실시된다. 안과 검사는 치료 전, 동안 및/또는 후에 일어날 수 있다.
본 발명의 한 측면에서 본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 치료 유효 용량의 항-BCMA 항원 결합 단백질 및 감마-세크레타제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서,
i) 서열 1에 따른 CDRH1; 서열 2에 따른 CDRH2; 서열 3에 따른 CDRH3; 서열 4에 따른 CDRL1; 서열 5에 따른 CDRL2; 및 서열 6에 따른 CDRL3을 포함하는 항-BCMA 항원 결합 단백질의 치료 유효 용량; 및
ii) 니로가세스타트
를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서,
i) 서열 7에 따른 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열 8에 따른 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 항-BCMA 항원 결합 단백질의 치료 유효 용량; 및
ii) 니로가세스타트
를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서,
i) 서열 9에 따른 중쇄 (H) 및 서열 10에 따른 경쇄 (L)를 포함하는 항-BCMA 항원 결합 단백질의 치료 유효 용량; 및
ii) 니로가세스타트
를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서, 벨란타맙 마포도틴 및 니로가세스타트를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서, 0.95 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.5 mg/kg, 또는 3.4 mg/kg 벨란타맙 마포도틴 및 50 mg, 100 mg, 또는 150 mg 니로가세스타트를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서, 21-일 주기의 제1일에 0.95 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.5 mg/kg, 또는 3.4 mg/kg 벨란타맙 마포도틴 및 50 mg, 100 mg, 또는 150 mg 니로가세스타트를 1일 2회 (BID) 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서, 0.95 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.5 mg/kg, 또는 3.4 mg/kg 벨란타맙 마포도틴을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 용량의 절반은 21-일 주기의 제1일에 투여되고 용량의 절반은 21-일 주기의 제8일에 투여되고; 50 mg, 100 mg, 또는 150 mg 니로가세스타트를 21-일 주기의 제1-7일에 1일 2회 (BID) 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서, 21-일 주기의 제1일에 0.95 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.5 mg/kg, 또는 3.4 mg/kg 벨란타맙 마포도틴 및 50 mg, 100 mg, 또는 150 mg 니로가세스타트를 1일 2회 (BID) 투여하는 것을 포함하는, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서, 0.95 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.5 mg/kg, 또는 3.4 mg/kg의 벨란타맙 마포도틴을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 용량의 절반은 21일 주기의 제1일에 투여되고 용량의 절반은 21일 주기의 제8일에 투여되고; 50 mg, 100 mg, 또는 150 mg의 니로가세스타트를 21일 주기의 제1-7일에 1일 2회 (BID) 투여하는 것을 포함하는, 다발성 골수종의 치료를 필요로 하는 대상체에서 다발성 골수종을 치료하는 방법이 제공된다.
한 측면에서 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 항-BCMA 항원 결합 단백질 및 감마-세크레타제 억제제를 포함하는 조합물이 제공된다.
한 측면에서 암의 치료에 사용하기 위한, 서열 1에 따른 CDRH1; 서열 2에 따른 CDRH2; 서열 3에 따른 CDRH3; 서열 4에 따른 CDRL1; 서열 5에 따른 CDRL2; 및 서열 6에 따른 CDRL3을 포함하는 항-BCMA 항원 결합 단백질; 및 니로가세스타트의 치료 유효 용량을 포함하는 조합물이 제공된다.
한 측면에서, 암의 치료에 사용하기 위한, 서열 7에 따른 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열 8에 따른 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 항-BCMA 항원 결합 단백질; 및 니로가세스타트의 치료 유효 용량을 포함하는 조합물이 제공된다.
한 측면에서 암을 치료하는데 사용하기 위한, 서열 9에 따른 중쇄 (H) 및 서열 10에 따른 경쇄 (L)를 포함하는 항-BCMA 항원 결합 단백질; 및 니로가세스타트의 치료 유효 용량을 포함하는 조합물이 제공된다.
한 측면에서, 암의 치료에 사용하기 위한 벨란타맙 마포도틴 및 니로가세스타트를 포함하는 조합물이 제공된다.
한 측면에서, 벨란타맙 마포도틴이 0.95 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.5 mg/kg, 또는 3.4 mg/kg으로 투여되고, 니로가세스타트가 50 mg, 100 mg, 또는 150 mg으로 투여되는 것인, 암의 치료에 사용하기 위한 벨란타맙 마포도틴 및 니로가세스타트를 포함하는 조합물이 제공된다.
한 측면에서, 벨란타맙 마포도틴이 21일 주기의 제1일에 0.95 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.5 mg/kg, 또는 3.4 mg/kg으로 투여되고, 니로가세스타트가 1일 2회 (BID) 50 mg, 100 mg, 또는 150 mg으로 투여되는 것인, 암의 치료에 사용하기 위한 벨란타맙 마포도틴 및 니로가세스타트를 포함하는 조합물이 제공된다.
한 측면에서, 벨란타맙 마포도틴은 0.95 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.5 mg/kg, 또는 3.4 mg/kg으로 투여되고, 용량의 절반은 21-일 주기의 제1일에 투여되고, 용량의 절반은 21-일 주기의 제8일에 투여되고; 니로가세스타트는 50 mg, 100 mg, 또는 150 mg으로 21-일 주기의 제1-7일에 1일 2회 (BID) 투여되는 것인, 암의 치료에 사용하기 위한 벨란타맙 마포도틴 및 니로가세스타트를 포함하는 조합물이 제공된다.
한 측면에서, 벨란타맙 마포도틴은 0.95 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.5 mg/kg 또는 3.4 mg/kg으로 투여되고, 니로가세스타트는 50 mg, 100 mg 또는 150 mg으로 투여되는 것인 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한 벨란타맙 마포도틴 및 니로가세스타트를 포함하는 조합물이 제공된다.
한 측면에서, 벨란타맙 마포도틴은 0.95 mg/kg, 1.9 mg/kg, 2.5 mg/kg, 또는 3.4 mg/kg으로 투여되고, 용량의 절반은 21-일 주기의 제1일에 투여되고, 용량의 절반은 21-일 주기의 제8일에 투여되고; 니로가세스타트는 50 mg, 100 mg, 또는 150 mg으로 21-일 주기의 제1-7일에 1일 2회 (BID) 투여되는 것인 다발성 골수종의 치료에 사용하기 위한 벨란타맙 마포도틴 및 니로가세스타트를 포함하는 조합물이 제공된다.
한 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 항-BCMA 항원 결합 단백질 및 감마-세크레타제 억제제를 포함하는, 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 조합물이 제공된다.
한 측면에서,
(i) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 항-BCMA 항원 결합 단백질; 및
(ii) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 감마-세크레타제 억제제와 조합되는 경우의 사용 지침서
를 포함하는, 암을 치료하는데 사용하기 위한 키트가 제공된다.
한 측면에서,
(i) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 감마-세크레타제 억제제; 및
(ii) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 항-BCMA 항원 결합 단백질과 조합되는 경우에 사용하기 위한 지침서
를 포함하는, 암을 치료하는데 사용하기 위한 키트가 제공된다.
한 측면에서,
(i) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 항-BCMA 항원 결합 단백질;
(ii) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 감마-세크레타제 억제제; 및
(iii) 사용 지침서
를 포함하는, 암을 치료하는데 사용하기 위한 키트가 제공된다.
본 발명의 한 측면에서, 치료 유효 용량의 항-BCMA 항원 결합 단백질 및 감마-세크레타제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암, 예컨대 다발성 골수종을 갖는 환자에서 안구 독성을 예방하는 방법이 제공된다.
본 발명의 한 측면에서 치료 유효 용량의 항-BCMA 항원 결합 단백질 및 감마-세크레타제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암, 예컨대 다발성 골수종을 갖는 환자에서 안구 독성을 감소시키는 방법이 제공된다.
[정의]
본원에 기재된 용어 "조합"은 적어도 2종의 치료제를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "치료제"는 조직, 계, 동물, 포유동물, 인간 또는 다른 대상체에서 목적하는 효과를 생성하는 물질을 의미하는 것으로 이해된다. 한 실시양태에서, 조합물은 추가의 치료제, 예컨대 예를 들어 추가의 암 치료제를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, 추가의 암 치료제는 면역조절 이미드 약물 (IMiD), 예컨대 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 아프레밀라스트 또는 다른 탈리도미드 유사체이다.
본 발명의 조합물의 투여는 조합물이 단일 치료제 단독의 개별 투여와 비교하여 하기 개선된 특성 중 1종 이상을 제공할 수 있다는 점에서 개별 치료제에 비해 유리할 수 있다: i) 가장 활성인 단일 작용제보다 더 큰 항암 효과, ii) 상승작용적 또는 고도로 상승작용적 항암 활성, iii) 감소된 부작용 프로파일을 갖는 증진된 항암 활성을 제공하는 투여 프로토콜, iv) 독성 효과 프로파일의 감소, v) 치료 범위의 증가, 또는 vi) 치료제 중 하나 또는 둘 다의 생체이용률의 증가.
본원에 기재된 조합물은 제약 조성물의 형태일 수 있다. "제약 조성물"은 본원에 기재된 조합물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유한다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고, 제약 제제화될 수 있고, 그의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 허용되어야 한다. 한 실시양태에서, 조합물 중의 각각의 치료제는 그 자체의 제약 조성물로 개별적으로 제제화되고, 각각의 제약 조성물은 암을 치료하기 위해 투여된다. 이러한 실시양태에서, 각각의 제약 조성물은 동일하거나 상이한 담체, 희석제 또는 부형제를 가질 수 있다.
본원에 기재된 조합물 중 항-BCMA 항원 결합 단백질은 암의 치료 또는 예방에 유용하다. 본원에 기재된 항-BCMA 항원 결합 단백질은, 예를 들어 진뱅크 (GenBank) 수탁 번호 Q02223.2의 아미노산 서열을 함유하는 인간 BCMA를 포함한 인간 BCMA, 또는 그에 대해 적어도 90 퍼센트 상동성 또는 적어도 90 퍼센트 동일성을 갖는 인간 BCMA를 코딩하는 유전자에 결합할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "항원 결합 단백질"은 인간 BCMA에 결합할 수 있는 항체, 항체 단편 및 다른 단백질 구축물을 지칭한다. 본 발명의 항원 결합 단백질은 천연 항체 또는 그의 기능적 단편 또는 등가물의 구조로 포맷화될 수 있는 본 발명의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 항원 결합 단백질은 적절한 경쇄와 쌍형성될 때 전장 항체, (Fab')2 단편, Fab 단편, 또는 그의 등가물 (예컨대 scFV, 비- 트리- 또는 테트라-바디, Tandab 등)로 포맷화된 본 발명의 VH 영역을 포함할 수 있다. 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4; 또는 IgM; IgA, IgE 또는 IgD; 또는 그의 변형된 변이체일 수 있다. 항체 중쇄의 불변 도메인은 이에 따라 선택될 수 있다. 경쇄 불변 도메인은 카파 또는 람다 불변 도메인일 수 있다. 또한, 항원 결합 단백질은 모든 클래스의 변형, 예를 들어 IgG 이량체, 더 이상 Fc 수용체에 결합하지 않거나 C1q 결합을 매개하지 않는 Fc 돌연변이체를 포함할 수 있다. 항원 결합 단백질은 또한 항원 결합 영역 및 비-이뮤노글로불린 영역을 포함하는 WO86/01533에 기재된 유형의 키메라 항체일 수 있다.
또 다른 측면에서 항원 결합 단백질은 dAb, Fab, Fab', F(ab')2, Fv, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니안티바디, 및 미니바디로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 한 측면에서, 항원 결합 단백질은 인간화 또는 키메라 항체이다. 추가의 측면에서, 항체는 인간화 항체이다. 한 측면에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 키메라 항원 수용체 (CAR)는 MHC-항원성 펩티드 복합체에 결합할 필요 없이 T 세포에서 신규 특이성을 생성하기 위한 인공 T 세포 수용체로서 개발되었다. 이들 합성 수용체는 단일 융합 분자에서 가요성 링커를 통해 1개 이상의 신호전달 도메인과 회합된 표적 결합 도메인을 함유한다. 표적 결합 도메인은 T 세포를 병리학적 세포의 표면 상의 특이적 표적에 표적화하는데 사용되고, 신호전달 도메인은 T 세포 활성화 및 증식을 위한 분자 기구를 함유한다. T 세포 막을 통과하는 (즉, 막횡단 도메인을 형성하는) 가요성 링커는 CAR의 표적 결합 도메인의 세포 막 디스플레이를 허용한다. CAR은 림프종 및 고형 종양을 포함한 다양한 악성종양으로부터의 종양 세포의 표면에서 발현된 항원에 대해 T 세포가 성공적으로 재지시되도록 하였다 (Jena et al. (2010) Blood, 116(7):1035-44).
한 실시양태에서, 항-BCMA 항원 결합 단백질은 증진된 항체 의존성 세포 매개 세포독성 활성 (ADCC) 이펙터 기능을 갖는 항체이다. 본원에 사용된 용어 "이펙터 기능"은 항체 의존성 세포 매개 세포독성 활성 (ADCC), 보체-의존성 세포독성 활성 (CDC) 매개 반응, Fc-매개 식세포작용 및 FcRn 수용체를 통한 항체 재순환 중 1종 이상을 지칭하는 것으로 의도된다.
"감마-세크레타제"는 막횡단 도메인 내의 단일 통과 막횡단 단백질을 절단하는 다중-서브유닛 내재성 막 프로테아제 복합체이다. 감마-세크레타제 복합체는 Notch, CD44, 카드헤린 및 에프린 B2를 포함하는 다양한 기질의 프로세싱 뿐만 아니라, 아밀로이드 전구체 단백질을 알츠하이머병과 관련된 아밀로이드 베타 펩티드로 절단하는데 있어서 역할을 한다. 감마-세크레타제 복합체는 또한 B-세포 성숙 항원 (BCMA)을 절단하는 것으로 공지되어 있다. 예시적인 감마-세크레타제 억제제 (GSI)는 소분자, 펩티드모방체 화합물 또는 감마-세크레타제-특이적 결합 단백질을 포함한다. GSI는 감마-세크레타제 절단 활성이 억제되지 않은 감마-세크레타제에 비해 감소되는 한, 임의의 하나 이상의 감마-세크레타제 복합체 단백질을 표적화할 수 있다. 특정 실시양태에서, 감마-세크레타제 활성은 적어도 약 80 % 감소된다. 감마-세크레타제 활성을 측정하기 위한 검정은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Laurent et al., 2015] 참조). 예를 들어, 가용성 BCMA의 수준은 감마-세크레타제 활성에 대한 대용 척도일 수 있다. 감마-세크레타제 억제제 니로가세스타트는 1 내지 2.5시간의 중앙 Cmax 발생 시간 (Tmax) 값으로 신속한 흡수를 갖는다. 니로가세스타트는 종양학 환자에서 22.6 내지 38.6시간 범위의 말단 반감기로 천천히 제거된다. 니로가세스타트 노출은 일반적으로 20 내지 330 mg BID (1일 2회 투여)에서 용량-비례 방식으로 증가한다. 반복된 BID 투여 후, 정상-상태는 제8일까지 달성되었고, 중앙값 축적비는 1.18 내지 2.84 범위였다.
"CDR"은 항원 결합 단백질의 상보성 결정 영역 아미노산 서열로서 정의된다. 이들은 이뮤노글로불린 중쇄 및 경쇄의 초가변 영역이다. 이뮤노글로불린의 가변 부분에 3개의 중쇄 및 3개의 경쇄 CDR (또는 CDR 영역)이 존재한다. 따라서, 본원에 사용된 "CDR"은 모든 3개의 중쇄 CDR, 모든 3개의 경쇄 CDR, 모든 중쇄 및 경쇄 CDR, 또는 적어도 2개의 CDR을 지칭한다. 용어 "VH" 및 "VL"은 각각 항원 결합 단백질의 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 지칭하기 위해 본원에 사용된다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 가변 도메인 서열 및 전장 항체 서열 내의 아미노산 잔기는 카바트 (Kabat) 넘버링 규정에 따라 넘버링된다. 유사하게, 실시예에서 사용된 용어 "CDR", "CDRL1", "CDRL2", "CDRL3", "CDRH1", "CDRH2", "CDRH3"은 카바트 넘버링 규정을 따른다 (문헌 [Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health (1991)] 참조). CDR 서열에 대한 대안적 넘버링 규정, 예를 들어 문헌 [Chothia et al. (1989) Nature 342: 877-883]에 제시된 것이 존재한다. "AbM" (유니버시티 오브 배스(University of Bath)) 및 "접촉" (유니버시티 칼리지 런던(University College London)) 방법을 포함하는 CDR 서열에 대한 다른 넘버링 규정이 또한 통상의 기술자에게 이용가능하다.
<서열 목록>
서열 1 - CDRH1
NYWMH
서열 2: CDRH2
ATYRGHSDTYYNQKFKG
서열 3: CDRH3
GAIYDGYDVLDN
서열 4: CDRL1
SASQDISNYLN
서열 5: CDRL2
YTSNLHS
서열 6: CDRL3
QQYRKLPWT
서열 7: 중쇄 가변 영역
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYWMHWVRQAPGQGLEWMGATYRGHSDTYYNQKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGAIYDGYDVLDNWGQGTLVTVSS
서열 8: 경쇄 가변 영역
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSNLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYRKLPWTFGQGTKLEIKR
서열 9: 중쇄 영역
QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSNYWMHWVRQAPGQGLEWMGATYRGHSDTYYNQKFKGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGAIYDGYDVLDNWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
서열 10: 경쇄 영역
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCSASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSNLHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYRKLPWTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
실시예
조합에 대한 근거
감마-세크레타제는 막횡단 도메인 내의 단일-통과 막횡단 단백질에 대한 프로테아제 활성을 갖는 내재성 막 단백질 복합체이다 (Wolfe, 2010). 감마-세크레타제에 대한 기질 중 하나는 벨란타맙 마포도틴 및 벨란타맙에 대한 표적인 BCMA이다. BCMA는 BCMA의 세포외 도메인의 방출을 위해 감마-세크레타제 절단 전 또는 후에 추가의 단백질분해 단계를 필요로 하지 않는다는 점에서 감마-세크레타제에 대한 기질 중에서 비통상적이다. 이러한 절단은 BCMA의 가용성 형태 ("sBCMA")를 생성한다. 감마-세크레타제는 sBCMA의 생산을 담당하는 유일한 효소이고, 감마-세크레타제의 억제는 sBCMA를 감소시키고, 시험관내 및 생체내 둘 다에서 형질 세포 상의 BCMA의 세포 표면 수준을 증가시킨다. 다발성 골수종과 관련하여, sBCMA의 수준은 다발성 골수종 환자에서 상승되고, 골수에서의 형질 세포의 백분율과 상관된다 (Sanchez, 2018). 또한, sBCMA는 다발성 골수종을 갖는 환자에서 관찰되는 면역결핍과 연관되었다.
감마-세크레타제 억제는 증가된 세포 표면 발현 및 다발성 골수종 세포에 의한 BCMA의 증진된 내재화를 통해 벨란타맙 마포도틴 및 벨란타맙의 작용 메카니즘을 잠재적으로 증진시킬 것이다. BCMA의 증가된 세포 표면 발현은 세포 표면에 결합된 벨란타맙 마포도틴 및 벨란타맙의 양을 증가시켜, 증가된 FcγR 상호작용 및 면역 세포 동원을 통해 벨란타맙 마포도틴 및 벨란타맙의 ADCC 메카니즘을 잠재적으로 증진시킬 것이다. 또한, BCMA의 쉐딩을 차단하는 것은 결합된 벨란타맙 마포도틴 및 벨란타맙의 내재화를 잠재적으로 증가시켜, 다발성 골수종 세포로의 cys-mcMMAF 독소의 전달을 증진시킬 것이다.
전임상 실험에서, 다양한 수준의 BCMA 발현을 갖는 다발성 골수종 및 림프종 세포주의 패널을 사용하여, ADC 및 ADCC 활성을 측정하도록 설계된 검정에서, 니로가세스타트 및 벨란타맙 마포도틴 및 벨란타맙의 조합 치료에 의해 광범위한 상승작용이 관찰되었다.
실시예 1
도 1에 제시된 예에서, 다발성 골수종 세포주 L363을 4가지 상이한 농도의 니로가세스타트 (PF-03084014)로 24시간 동안 전처리한 다음, 벨란타맙 마포도틴 또는 대조군의 용량 범위로 추가 72시간 동안 처리하고, 세포 생존율을 측정하였다. 벨란타맙, 니로가세스타트 단독, 접합된 이소형 항체 (IgG-MMAF) 또는 IgG-MMAF 및 니로가세스타트의 조합물은 세포 생존율에 대한 효과가 없었다. 그러나, 벨란타맙과 비교하여 니로가세스타트 및 벨란타맙 마포도틴의 조합에서 EC50의 최대 1000배 이동이 관찰되었다.
실시예 2
도 2에 제시된 예에서, 니로가세스타트와 조합된 벨란타맙 마포도틴의 ADCC 활성을 평가하였다. L363 세포를 24시간 동안 상이한 농도의 니로가세스타트로 전처리하고, 벨란타맙에 노출시키고, FcγR 결속을 조작된 Jurkat 세포주로 평가하였다. FcγR 결속에 대한 EC50은 벨란타맙 단독에 비해 니로가세스타트 및 벨란타맙의 조합에 의해 10배 증진되었다. 19종의 추가의 다발성 골수종 및 림프종 세포주에서 니로가세스타트 및 벨란타맙 마포도틴의 조합에 의해 벨란타맙 마포도틴 활성의 증거를 가지는 유사한 로그-배수 이동이 관찰되었다. 따라서, 전임상 데이터는 감마-세크레타제 억제를 통해 벨란타맙 마포도틴 활성을 증진시키기 위한 기계론적 근거를 지지한다.
다른 감마-세크레타제 억제제와 유사한 결과가 관찰되었지만, 니로가세스타트는 평가된 다른 감마-세크레타제 억제제보다 더 우수한 안전성 프로파일을 갖는 것으로 보인다. 개선된 안전성 프로파일은 많은 다른 GSI와 대조적으로 니로가세스타트의 매일 투여를 가능하게 할 수 있다. 또한, 매일 투여 또는 니로가세스타트는 약물의 보다 일관된 노출로 인한 BCMA 절단을 계속적으로 방지함으로써 표적 적용범위를 개선시킬 수 있다. 구체적으로, 용량-제한 설사 및 상승된 간 효소의 발생률은 다른 감마-세크레타제 억제제, 예컨대 RO4929097 또는 MK-0752와 비교할 때 높지 않은 것으로 보인다 (Messersmith, 2015). 또한, 다른 감마-세크레타제 억제제 (예를 들어, 세마가세스타트)와 달리, 이차성 원발성 악성종양 (SPM) 또는 니로가세스타트 치료에 의한 치료-발현성 감염의 발생률이 증가된 것으로 보이지 않는다 (Messersmith, 2015) (Henley, 2014). 감마-세크레타제 억제제는 약리학적으로 및 기능적으로 다양하기 때문에 (Ran, 2017), 상이한 감마-세크레타제 억제제 사이의 이들 대조적 발견은 표적 결합 친화도 및 특이적 기관 줄기 세포 구획 내로의 약물 침투에서의 차이와 관련될 수 있다.
실시예 3
본 예측 실시예에서, 벨란타맙 마포도틴 및 니로가세스타트의 상승작용적 활성은 임상에서 연구될 것이다:
군 1: 2회 용량의 벨란타맙 마포도틴 (즉, 1.9 mg/kg & 2.5 mg/kg)을 연속 BID 스케줄로 투여되는 3회 이하의 상이한 용량의 니로가세스타트와 조합하여 5개 이하의 개별 투여 코호트에서 평가할 것이다.
군 1의 1차 목적은 50 mg, 100 mg 또는 150 mg BID 니로가세스타트와 조합한 경우에 1.9 mg/kg의 벨란타맙 마포도틴 용량이 공통 대조군 부문에 사용된 벨란타맙 마포도틴 단독요법의 용량과 적어도 유사한 전체 반응률 ("ORR")을 갖는다는 확증적 증거를 수득하는 것이다.
벨란타맙 마포도틴 (1.9 mg/kg) 및 니로가세스타트 (100 mg BID)의 출발 용량에서의 안전성 프로파일이 허용되는 것으로 결정된 한, 군 1의 제2 및 제3 투여 코호트는 단지 병행하여 개시될 수 있다.
출발 용량 (코호트 1)의 전체 안전성 프로파일이 불리한 것으로 결정된 경우에, 니로가세스타트는 50 mg BID로 감소될 것이고, 벨란타맙 마포도틴의 용량은 1.9 mg/kg에서 변화되지 않을 것이다 (즉, 용량 코호트 -1). 이러한 용량 수준에서 약물의 약역학적 활성 (즉, (γ-세크레타제 억제))이 낮은 것으로 생각되기 때문에, < 50 mg BID로의 니로가세스타트 용량 강도의 추가의 감소는 허용되지 않는다.
2.5 mg/kg 용량의 벨란타맙 마포도틴이 단일 주입으로서 투여되는 경우에 허용되지 않는 안전성 프로파일을 갖는 것으로 결정된 경우에, 이 투여 스케줄로서 Q3W 스케줄의 제1일 & 제8일에 1.25 mg/kg의 2회의 동등하게 분할된 용량으로 투여되는 2.5 mg/kg의 "메자닌" 용량 수준을 개시하는 옵션은 Q3W 투여와 비교하여 주기에 걸쳐 동일한 노출 (AUC)을 유지하면서 최대 농도의 ~25 % 감소를 제공할 것이며, 이는 잠재적으로 벨란타맙 마포도틴의 이익/위험에 긍정적 영향을 미친다.
군 1에서의 최대 평가가능한 용량은 2.5 mg/kg 벨란타맙 마포도틴 및 150 mg BID 니로가세스타트 (코호트 4)이다. 코호트 4는 코호트 3의 전체 안전성 프로파일 (즉, 2.5 mg/kg 벨란타맙 마포도틴 & 100 mg BID 니로가세스타트)이 허용되는 것으로 결정된 경우에만 개시될 것이다. 의심을 피하기 위해, 두문자어 BID는 1일 2회 투여를 지칭한다.
군 1 용량 수준
제2 및 제3 용량 수준은 동시에 시작될 수 있다.
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군 2: 이는 군 1 (상기 기재된 바와 같음)의 1차 목적이 충족된 경우에만 개시될 임의적인 군이고, 50 mg, 100 mg 또는 150 mg BID 니로가세스타트와 조합된 1.9 mg/kg 벨란타맙 마포도틴의 전체 이익 - 위험 프로파일이 허용되는 것으로 결정된 경우에만 개시될 것이다.
군 2의 주요 목적은 50 mg, 100 mg 또는 150 mg BID 니로가세스타트와 조합되는 경우에 통상의 대조군 부문에서의 벨란타맙 마포도틴 단독요법 용량보다 더 높은 ORR을 갖는 벨란타맙 마포도틴 < 1.9 mg/kg의 단일 용량을 확인하는 것이다.
< 1.9 mg/kg의 벨란타맙 마포도틴 용량 수준의 1개 이상의 개별 투여 코호트는 군 2에서 니로가세스타트의 1종의 구체적 용량과 조합되어 평가될 수 있다. 이들 보다 낮은 벨란타맙 마포도틴 용량 수준은 약동학 ("PK"), 치료 응급 유해 사건 ("TEAE") 및 ORR 소견에 기초한 평가를 위해 선택될 것이다.
군 3: 이는 통상적인 대조군 부문에서 3.4 mg/kg이 벨란타맙 마포도틴 단독요법 용량인 경우에만 개시될 임의적인 군이고, 제1일에 단일 주입으로서 또는 제1일 및 제8일에 2회의 동등하게 분할된 용량으로서 투여된 2.5 mg/kg 벨란타맙 마포도틴의 안전성 / 내약성이 유리하다.
군 3의 주요 목적은 제1일 및 제8일에 (잠재적으로 Cmax 유도된 독성의 위험을 약화시키기 위해) 1.7 mg/kg의 2개의 동등하게 분할된 용량으로 투여되는 경우의 벨란타맙 마포도틴의 3.4 mg/kg 용량이 니로가세스타트의 1개의 특정 용량과 조합되는 경우에 통상적인 대조군 부문보다 더 높은 ORR을 갖지만, 플랫폼 시험 내에서 3.4 mg/kg 벨란타맙 마포도틴 단독요법보다 현저하게 더 나쁘지 않은 전체 안전성 프로파일을 갖는다는 것을 입증하는 것이다.
잠재적으로 중첩되는 니로가세스타트-관련 등급 3 독성이 치료 개시 후 7일 초과에 발생하는 경우에, 특히 니로가세스타트의 약역학적 활성 혈장 수준이 신속하게, 전형적으로 치료 개시 후 < 48시간에 달성되고, 니로가세스타트의 정상-상태 혈장 수준이 제8일까지 1일 2회 투여 스케줄로 달성되기 때문에, 1일 2회 투여 스케줄로 "7-일 투약 / 14-일 휴약"으로 니로가세스타트를 투여하는 것이 가능할 수 있다.
실시예 4
0.95 mg/kg의 벨란타맙 마포도틴의 보다 낮은 출발 용량이 이 예측 하위-연구를 위해 선택되었다. 벨란타맙 마포도틴 단독요법 용량 <1.9 mg/kg의 임상 활성은 FTIH 시험 데이터의 베이지안 로지스틱 회귀 모델링 (BLRM)에 기초하여 낮은 것으로 예측되지만, 소수의 참가자가 1.9 mg/kg 미만의 용량에서 치료되었다 (예를 들어 0.48 mg/kg에서 n=3, 0.96 mg/kg에서 n=4). 0.95 mg/kg의 출발 용량은 그 자체로 단지 제한된 효능을 가질 것으로 예상되지만, 니로가세스타트는 벨란타맙 마포도틴의 효과를 강화시킬 것으로 예상된다. 이러한 보다 낮은 출발 용량은 벨란타맙 마포도틴 단독요법 시험에서 사용된 보다 높은 용량과 비교하여 개선된 안전성 프로파일을 가질 것으로 예상되고, 예를 들어 각막 독성 사건은 혈액학적 반응의 보다 높은 예측 수준과 연관된, 2.5 mg/kg 및 3.4 mg/kg의 보다 높은 용량과 비교하여 보다 낮은 등급 2 사건 비율과 연관될 가능성이 있다.
3개의 코호트에게 0.95 mg/kg 벨란타맙 마포도틴을, 그러나 상이한 용량의 니로가세스타트와 함께 제공할 것이다:
· 0.95 mg/kg 벨란타맙 마포도틴과 니로가세스타트 50 mg BID의 조합
· 0.95 mg/kg 벨란타맙 마포도틴과 니로가세스타트 100 mg BID의 조합
· 0.95 mg/kg 벨란타맙 마포도틴과 니로가세스타트 150 mg BID의 조합.
니로가세스타트는 간헐적으로, 예를 들어 7일-투약/14일-휴약으로 또는 연속적으로 투여될 것이다. 임상 시험으로부터의 결과는 최대 위험-이익에 요구되는 최적 투여 요법을 지지하는 데이터를 제공할 것이다.
실시예 5: ADC 활성
벨란타맙 마포도틴이 항체-의존성 세포독성 검정에서 GSI와의 조합 상승작용을 나타내는지 결정하기 위해, BCMA를 발현하는 다발성 골수종 및 림프종 암 세포주를 3-일 세포 증식 검정에서 시험하였다. 세포를 384-웰 플레이트에 플레이팅한 후, 니로가세스타트를 2.5 uM, 0.25 uM, 0.025 uM 및 0.0025 uM의 고정 농도로 투여하였다. 플레이트를 밤새 인큐베이션한 다음, 각각의 고정된 농도의 니로가세스타트에 대해 9.9 ug/ml 내지 0.00025 ug/ml의 벨란타맙 마포도틴의 10-포인트 용량 적정을 투여하였다. 인큐베이션 3일 후에, 세포 생존율을 프로메가의 셀-타이터 글로 (Promega's Cell-titer Glo)를 사용하여 분석하고, 그래프패드 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 대표적인 데이터가 도 3에 제시된다. 결과는 니로가세스타트와 조합된 벨란타맙 마포도틴에 의해 효력에서 최대 3 로그-배수 이동을 보여준다.
실시예 6: ADCC 활성
벨란타맙 마포도틴의 MMAF-비접합된 형태인 벨란타맙의 ADCC 활성을 프로메가의 저캣 (Promega's Jurkat) ADCC 검정을 사용하여 니로가세스타트와 조합하여 평가하였다. BCMA를 발현하는 다발성 골수종 및 림프종 암 세포주를 10:1 (저캣 이펙터 세포:암 세포)의 비로 1536-웰 포맷으로 플레이팅하였다. 그 직후에, 세포에 2.5 uM, 0.25 uM, 0.025 uM 및 0.0025 uM의 고정 농도로 니로가세스타트를 투여하였다. 이어서, 벨란타맙을 9.9 ug/ml 내지 0.00025 ug/ml의 각각의 고정된 농도에 걸쳐 적정하였다. 플레이트를 24시간 동안 인큐베이션하고, 프로메가 바이오-글로 (Promega Bio-glo)를 첨가함으로써 ADCC 활성에 대해 평가하였다. 데이터를 그래프패드 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. ADCC 활성에 대한 대표적인 데이터가 도 4에서 제시된다.
실시예 7: sBCMA 수준
R&D 인간 sBCMA 엘리사 키트를 사용하여 2.5 uM, 0.25 uM, 0.025 uM 및 0.0025 uM의 고정 농도에서 니로가세스타트로 처리한 후 BCMA-발현 세포주의 3-일령 세포 배양 상청액에서 가용성 BCMA를 검출하였다. 본 발명자들은 니로가세스타트로의 처리 후 sBCMA의 손실을 용량-의존성 방식으로 검출하였다 (도 5).
실시예 8: BCMA 수준의 세포 표면 검출
BCMA-발현 세포주에서 2.5 uM, 0.25 uM, 0.025 uM 및 0.0025 uM의 고정 농도로 니로가세스타트를 사용한 3-일령 처리 후 유동 세포측정법에 의해 BCMA 세포 표면 수준을 검사하였다. BCMA의 수준을 이소형 대조군과 비교하였다. 세포 표면 BCMA의 증가는 용량-의존성 방식으로 검출되었다. 세포 표면 BCMA 수준의 대표적인 데이터는 도 6에 제시된다.
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser 115 120 125 Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala 130 135 140 Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val 145 150 155 160 Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala 165 170 175 Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val 180 185 190 Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His 195 200 205 Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys 210 215 220 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 225 230 235 240 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 245 250 255 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 260 265 270 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 275 280 285 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 290 295 300 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 305 310 315 320 Lys Glu 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Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Arg Lys Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (29)

  1. i) 서열 1에 따른 CDRH1; 서열 2에 따른 CDRH2; 서열 3에 따른 CDRH3; 서열 4에 따른 CDRL1; 서열 5에 따른 CDRL2; 및 서열 6에 따른 CDRL3을 포함하는 항-BCMA 항체의 치료 유효 용량; 및
    ii) 니로가세스타트
    를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 항-BCMA 항체가 서열 7에 따른 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열 8에 따른 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 항-BCMA 항체가 서열 9에 따른 중쇄 (H) 및 서열 10에 따른 경쇄 (L)를 포함하는 것인 방법.
  4. 벨란타맙 마포도틴 및 니로가세스타트를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 벨란타맙 마포도틴이 0.95 mg/kg으로 투여되는 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 벨란타맙 마포도틴이 1.9 mg/kg으로 투여되는 것인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 벨란타맙 마포도틴이 2.5 mg/kg으로 투여되는 것인 방법.
  8. 제4항에 있어서, 벨란타맙 마포도틴이 3.4 mg/kg으로 투여되는 것인 방법.
  9. 제4항에 있어서, 니로가세스타트가 50 mg으로 투여되는 것인 방법.
  10. 제4항에 있어서, 니로가세스타트가 100 mg으로 투여되는 것인 방법.
  11. 제4항에 있어서, 니로가세스타트가 150 mg으로 투여되는 것인 방법.
  12. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 벨란타맙 마포도틴이 21일 주기의 제1일에 투여되고, 니로가세스타트가 1일 2회 (BID) 투여되는 것인 방법.
  13. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 벨란타맙 마포도틴의 용량의 절반이 21-일 주기의 제1일에 투여되고, 벨란타맙 마포도틴의 용량의 다른 절반이 21-일 주기의 제8일에 투여되고; 니로가세스타트가 21-일 주기의 제1-7일에 1일 2회 (BID) 투여되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 1.7 mg/kg의 벨란타맙 마포도틴의 제1 용량이 제1일에 투여되고, 1.7 mg/kg의 벨란타맙 마포도틴의 제2 용량이 제8일에 투여되는 것인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 1.25 mg/kg의 벨란타맙 마포도틴의 제1 용량이 제1일에 투여되고, 1.25 mg/kg의 벨란타맙 마포도틴의 제2 용량이 제8일에 투여되는 것인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 0.95 mg/kg의 벨란타맙 마포도틴의 제1 용량이 제1일에 투여되고, 0.95 mg/kg의 벨란타맙 마포도틴의 제2 용량이 제8일에 투여되는 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 다발성 골수종인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 재발성 및/또는 불응성 다발성 골수종인 방법.
  19. 제17항에 있어서, 환자가 적어도 1차의 선행 암 치료를 받은 것인 방법.
  20. 제17항에 있어서, 환자가 면역조정 약물 (IMiD), 프로테아솜 억제제 (PI) 및 항-CD38 치료를 포함한 적어도 3차의 선행 암 치료를 받은 것인 방법.
  21. i) 서열 1에 따른 CDRH1; 서열 2에 따른 CDRH2; 서열 3에 따른 CDRH3; 서열 4에 따른 CDRL1; 서열 5에 따른 CDRL2; 및 서열 6에 따른 CDRL3을 포함하는 항-BCMA 항체의 치료 유효 용량; 및
    ii) 니로가세스타트
    를 포함하는, 암의 치료에 사용하기 위한 조합물.
  22. 벨란타맙 마포도틴 및 니로가세스타트를 포함하는 암의 치료에 사용하기 위한 조합물.
  23. 암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 벨란타맙 마포도틴 및 니로가세스타트를 포함하는 조합물.
  24. (i) 벨란타맙 마포도틴; 및
    (ii) 니로가세스타트와 조합되는 경우의 사용 지침서
    를 포함하는 키트.
  25. (i) 니로가세스타트; 및
    (ii) 벨란타맙 마포도틴과 조합되는 경우의 사용 지침서
    를 포함하는 키트.
  26. 치료 유효 용량의 벨란타맙 마포도틴 및 니로가세스타트를 투여하는 것을 포함하는, 암 치료법으로 치료된 환자와 연관된 안구 독성을 예방하거나 감소시키는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 안구 독성이 벨란타맙 마포도틴 단독으로 치료된 환자와 비교하여 감소하거나 예방되는 것인 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 안구 독성이 각막 상피의 변화, 안구 건조, 자극, 발적, 흐린 시각, 안구 건조, 광선공포증, 또는 시력 변화 중 적어도 하나인 방법.
  29. 제26항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 독성이 하기 방법: 최고 교정 시력, 현저한 굴절 기록 (documentation) 및 최고 교정 시력을 얻는 데 사용되는 방법, 현행 안경 처방 (적용가능한 경우), 안내압 측정, 각막의 플루오레세인 염색 및 렌즈 검사를 포함하는 전안부 (슬릿 램프) 검사, 확장 안저 검사, 또는 안구 표면 질환 지수 (OSDI) 중 적어도 하나에 의해 측정되는 것인 방법.
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