KR20210150432A

KR20210150432A - 인간화 항-dll3 키메라 항원 수용체 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20210150432A
Application number: KR1020217034403A
Authority: KR
Inventors: 밍한 왕; 휘 저우; 하이춘 지아
Original assignee: 페인스 테라퓨틱스 인코포레이티드
Priority date: 2019-04-08
Filing date: 2020-03-30
Publication date: 2021-12-10
Also published as: CA3132202A1; WO2020210067A1; BR112021016272A2; IL286984A; EP3952888A1; US20220184127A1; AU2020271012A1; CN113795262A; SG11202108759SA; JP2022526420A; MX2021012336A

Abstract

DLL3 에 특이적인 키메라 항원 수용체 (CAR), DLL3 CAR 을 인코딩하는 벡터, DLL3 CAR 을 포함하는 재조합 숙주 세포 (CAR-T 또는 CAR-NK), 및 CAR-T 또는 CAR-NK 를 사용하여 DLL3 의 발현과 관련된 질환을 치료하는 방법이 기재된다.

Description

인간화 항-DLL3 키메라 항원 수용체 및 이의 용도

관련 출원에 대한 교차 참조

이 출원은 2019 년 10 월 31 일에 출원한 미국 가출원 번호 62/928,615; 2019 년 9 월 6 일에 출원한 미국 가출원 번호 62/896,790; 2019 년 6 월 14 일에 출원한 미국 가출원 번호 62/861,377; 및 2019 년 4 월 8 일에 출원한 미국 가출원 번호 62/830,598 에 대해 우선권을 주장한다. 각각의 개시물은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

기술분야

본 발명은 항-DLL3 키메라 항원 수용체 (CAR), CAR 을 인코딩하는 핵산 및 발현 벡터, CAR 을 발현하도록 조작된 T 세포 (CAR-T) 및 CAR 을 발현하도록 조작된 NK 세포 (CAR-NK) 에 관한 것이다. CAR 의 생성 방법, CAR-T/CAR-NK 의 생성 방법, 및 CAR-T/CAR-NK 를 사용하여 암을 포함하는 DLL3 의 발현과 관련된 질환을 치료하는 방법이 또한 제공된다.

전자적으로 제출된 서열 목록에 대한 참조

본 출원은 파일명이 "065799.20WO1 Sequence Listing" 이고 생성일이 2020 년 3 월 12 일이며 크기가 215 kb 인 ASCII 포맷의 서열 목록으로서 EFS-Web 을 통해 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함한다. EFS-Web 을 통해 제출된 서열 목록은 본 명세서의 일부이며 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

표준 항암제는 상당한 이점을 제공한다. 최근, 항-PD-1 mAb, 항-PD-L1 mAb 및 항-CD3 이중특이적 T 세포 계열과 같은 면역-종양학 약물의 이용가능성은 다양한 유형의 암에 대항하기 위해 환자의 면역계를 활용하고 활성화시키는 개념을 발전시켰다. 그러나, 불량한 응답, 불충분한 효능 및/또는 안전성 문제가 여전히 해결되어야 한다. CAR-T (키메라 항원 수용체-T) 세포 치료요법은 T 세포와 같은 환자의 고유 면역 세포를 유전적으로 조작하고, 이들을 암 세포 상의 적합한 세포 표면 항원으로 재유도하는 것을 포함한다 (Mayor et al., Immunotherapy 2016; 8:491-494). 이러한 접근방식은 화학요법불응성 B 세포 악성종양 및 다른 암을 앓고 있는 환자에서 성공을 입증하였다 (Pettitt et al., Mol Ther. 2018; 26:342-353). T 세포는 암 세포를 인지하고 사멸시키기 위해 하나 이상의 암 세포 표면 표적/항원에 대한 특이성을 갖도록 조작될 수 있다. 방법은 T 세포를 DNA, 또는 세포외 항원 특이적 결합 도메인, 예컨대 단일클론 항체의 하나 이상의 단일 사슬 가변 단편 (scFv), 힌지 및 막관통 (transmembrane) 부위, 및 세포내 신호전달 도메인 (하나 이상의 공동자극 도메인 및 하나 이상의 활성화 도메인 포함) 을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 다른 유전적 물질로 형질도입하는 것을 포함한다 (Kochenderfer et al., Nat Rev Clin Oncol. 2013; 10:267-276). T 세포 및 NK 세포와 같은 CAR-발현 면역 세포는 액형 및 고형 종양을 포함하는 다양한 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 성공적인 CAR-T 세포 치료요법은 표적화된 세포를 인식 및 파괴할 수 있고, 시간의 흐름에 따라 지속되고 증식하는 능력을 유지할 수 있다.

델타 유사 3 또는 델타 유사 단백질 3 으로도 알려져 있는 델타 유사 표준 노치 리간드 3 (DLL3) 은 초기 발생 동안 체절 분절에 요구된다 (Dunwoodie et al., Development 2002; 129:1795-806). 노치 수용체 신호전달을 모두 트랜스로 활성화시키는 포유동물 노치 패밀리 리간드 DLL1, DLL4, JAG1 및 JAG2 와는 다르게 (Ntziachristos et al., Cancer Cell 2014; 25(3):318-34), DLL3 은 골지체에서 주로 국소화되고 노치 신호전달을 활성화시킬 수 없다 (Chapman et al., Hum Mol Genet 2011; 20(5):905-16 and Geffers et al., J Cell Biol 2007; 178(3):465-76). 정상 발생 동안, DLL3 은 Notch 및 DLL1 과 상호작용함으로써 시스-작용 및 트랜스-작용 노치 경로 활성 모두를 억제한다 (Chapman et al., Hum Mol Genet 2011; 20(5):905-16). DLL3 은 뇌를 제외한 성인 정상 조직에서 보통 부재하거나 매우 낮은 수준으로 존재하지만, 폐암, 고환암, 신경교종 및 흑색종 샘플에서 과발현된다 (Uhlen et al., Science 2017; 357(6352): eaan2507). 또한, DLL3 은 소세포 폐암 (SCLC) 및 대세포 신경내분비암종 (LCNEC) 종양 세포의 표면에서 검출가능하여 (Saunders et al., Sci Transl Med 2015; 7(302):302ra136 and Sharma et al., Cancer Res. 2017; 77(14):3931-41), 암 치료요법을 위한 단일클론 항체의 잠재적 표적이 된다. 따라서, DLL3 은 DLL3-양성 암을 치료 및 치유하기 위한 CAR-T 세포 치료요법에 대한 이상적인 표적이다.

발명의 개요

한 일반적 양태에서, 본 발명은 T 세포 매개 암 사멸을 유도하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 구성체에 관한 것이며, 여기서 CAR 구성체는 DLL3 에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인, 힌지 부위, 막관통 부위 및 세포내 신호전달 도메인을 포함한다.

키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. CAR 은 (a) DLL3 에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인; (b) 힌지 부위; (c) 막관통 부위; 및 (d) 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다.

특정 구현예에서, 항원 결합 도메인은, 하기의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 을 포함하며:

(1) SEQ ID NO: 25, 26, 27, 61, 62 및 63, 각각;

(2) SEQ ID NO: 28, 29, 30, 64, 65 및 66, 각각;

(3) SEQ ID NO: 31, 32, 33, 67, 68 및 69, 각각;

(4) SEQ ID NO: 34, 35, 36, 70, 71 및 72, 각각;

(5) SEQ ID NO: 37, 38, 39, 73, 74 및 75, 각각;

(6) SEQ ID NO: 40, 41, 42, 76, 77 및 78, 각각;

(7) SEQ ID NO: 43, 44, 45, 79, 80 및 81, 각각;

(8) SEQ ID NO: 46, 47, 48, 82, 83 및 84, 각각;

(9) SEQ ID NO: 49, 50, 51, 85, 86 및 87, 각각;

(10) SEQ ID NO: 52, 53, 54, 88, 89 및 90, 각각;

(11) SEQ ID NO: 55, 56, 57, 91, 92 및 93, 각각; 또는

(12) SEQ ID NO: 58, 59, 60, 94, 95 및 96, 각각;

여기서, 항원 결합 도메인은 DLL3, 바람직하게는 인간 LL3 에 특이적으로 결합한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 도메인은 하기의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 을 포함하며:

(1) SEQ ID NO: 97, 98, 99, 133, 134 및 135, 각각;

(2) SEQ ID NO: 100, 101, 102, 136, 137 및 138, 각각;

(3) SEQ ID NO: 103, 104, 105, 139, 140 및 141, 각각;

(4) SEQ ID NO: 106, 107, 108, 142, 143 및 144, 각각;

(5) SEQ ID NO: 109, 110, 111, 145, 146 및 147, 각각;

(6) SEQ ID NO: 112, 113, 114, 148, 149 및 150, 각각;

(7) SEQ ID NO: 115, 116, 117, 151, 152 및 153, 각각;

(8) SEQ ID NO: 118, 119, 120, 154, 155 및 156, 각각;

(9) SEQ ID NO: 121, 122, 123, 157, 158 및 159, 각각;

(10) SEQ ID NO: 124, 125, 126, 160, 161 및 162, 각각;

(11) SEQ ID NO: 127, 128, 129, 163, 164 및 165, 각각; 또는

(12) SEQ ID NO: 130, 131, 132, 166, 167 및 168, 각각;

여기서, 항원 결합 도메인은 DLL3, 바람직하게는 인간 DLL3 에 특이적으로 결합한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 도메인 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21 또는 23 과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:

(1) SEQ ID NO:1 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:2 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(2) SEQ ID NO:3 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:4 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(3) SEQ ID NO:5 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:6 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(4) SEQ ID NO:7 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:8 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(5) SEQ ID NO:9 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:10 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(6) SEQ ID NO:11 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:12 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(7) SEQ ID NO:13 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:14 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(8) SEQ ID NO:15 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:16 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(9) SEQ ID NO:17 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:18 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(10) SEQ ID NO:19 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:20 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(11) SEQ ID NO:21 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:22 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는

(12) SEQ ID NO:23 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:24 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부.

특정 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간화되며 SEQ ID NO: 170, 175-209 또는 248-255 중 어느 하나와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO: 171-174, 210-240 또는 256-264 중 어느 하나와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.

특정 구현예에서, 항원 결합 도메인은 인간화되며 하기를 포함한다:

(1) SEQ ID NO:170 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:171 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(2) SEQ ID NO:170 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:172 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(3) SEQ ID NO:170 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:173 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(4) SEQ ID NO:183 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:217 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(5) SEQ ID NO:183 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:218 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(6) SEQ ID NO:184 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:217 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(7) SEQ ID NO:184 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:218 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(8) SEQ ID NO:198 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:229 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(9) SEQ ID NO:200 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:229 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(10) SEQ ID NO:198 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:231 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(11) SEQ ID NO:200 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:231 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(12) SEQ ID NO:201 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:229 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(13) SEQ ID NO:201 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:230 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(14) SEQ ID NO:201 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:231 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(15) SEQ ID NO:175 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:210 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(16) SEQ ID NO:175 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:211 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(17) SEQ ID NO:175 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:212 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(18) SEQ ID NO:176 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:210 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(19) SEQ ID NO:176 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:211 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(20) SEQ ID NO:176 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:212 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(21) SEQ ID NO:177 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:210 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(22) SEQ ID NO:177 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:211 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(23) SEQ ID NO:178 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:210 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(24) SEQ ID NO:178 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:211 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(25) SEQ ID NO:177 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:211 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(26) SEQ ID NO:177 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:212 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(27) SEQ ID NO:178 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:212 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(28) SEQ ID NO:179 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:213 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(29) SEQ ID NO:179 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:214 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(30) SEQ ID NO:179 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:215 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(31) SEQ ID NO:180 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:213 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(32) SEQ ID NO:180 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:214 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(33) SEQ ID NO:180 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:215 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(34) SEQ ID NO:181 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:213 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(35) SEQ ID NO:181 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:214 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(36) SEQ ID NO:182 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:215 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(37) SEQ ID NO:202 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:232 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(38) SEQ ID NO:202 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:233 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(39) SEQ ID NO:202 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:234 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(40) SEQ ID NO:203 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:232 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(41) SEQ ID NO:203 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:233 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(42) SEQ ID NO:203 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:234 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(43) SEQ ID NO:204 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:234 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(44) SEQ ID NO:208 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:239 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(45) SEQ ID NO:208 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:240 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;

(46) SEQ ID NO:253 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:261 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는

(47) SEQ ID NO:255 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:263 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부.

특정 구현예에서, 항원 결합 도메인은 DLL3, 바람직하게는 인간 DLL3 에 특이적으로 결합하는 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 이다.

특정 구현예에서, 항원 결합 도메인은 DLL3, 바람직하게는 인간 DLL3 에 특이적으로 결합하는 인간화 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 이다.

특정 구현예에서, 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 은 SEQ ID NO: 241-247 또는 265-286 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다.

특정 구현예에서, 키메라 항원 수용체 (CAR) 는 하나 이상의 항원 결합 도메인을 포함한다.

특정 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 하나 이상의 공동자극 도메인 및 하나 이상의 활성화 도메인을 포함한다.

본 발명의 단리된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 키메라 항원 수용체 (CAR) 가 또한 제공된다.

본 발명의 CAR 을 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터가 또한 제공된다.

본 발명의 벡터를 포함하는 숙주 세포가 또한 제공된다.

특정 구현예에서, 숙주 세포는 T 세포, 바람직하게는 인간 T 세포이다. 특정 구현예에서, 숙주 세포는 NK 세포, 바람직하게는 인간 NK 세포이다. T 세포 또는 NK 세포는 예를 들어, 암과 같은 질환을 치료하기 위해 본 발명의 CAR 을 발현하도록 조작될 수 있다.

본 발명의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 발현하는 숙주 세포의 생성 방법이 또한 제공된다. 방법은 본 발명의 CAR 을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터로 T 세포 또는 NK 세포를 형질도입하는 것을 포함한다.

본 발명의 CAR-T 세포 또는 CAR-NK 세포를 생산하는 방법이 또한 제공된다. 방법은 CAR-T 세포 또는 CAR-NK 세포를 생산하는 조건 하에 본 발명의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 T 세포 또는 NK 세포를 배양하고, CAR-T 세포 또는 CAR-NK 세포를 회수하는 것을 포함한다.

본 발명의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 포함하는 RNA-조작된 세포 집단을 생성하는 방법이 또한 제공된다. 방법은 세포를 본 발명의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 단리된 폴리뉴클레오티드는 시험관내 (in vitro) 전사된 RNA 또는 합성 RNA 이다.

대상체에게 본 발명의 CAR-T 세포 및/또는 CAR-NK 세포를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 암은 임의의 액형 또는 고형 암일 수 있으며, 예를 들어 이는 폐암 예컨대 소세포 폐암 (SCLC), 대세포 신경내분비암종 (LCNEC), 위암, 결장암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양에서 선택될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 본 발명의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.

특정 구현예에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암을 치료하는 방법은 CAR 분자를 발현하는 세포의 효능을 증가시키는 작용제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

특정 구현예에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암을 치료하는 방법은 CAR 분자를 발현하는 세포의 투여와 관련되는 하나 이상의 부작용을 개선하는 작용제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

특정 구현예에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암을 치료하는 방법은 DLL3 과 관련되는 질환을 치료하는 작용제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편이 또한 제공되며, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 170, 175-209 또는 248-255 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO: 171-174, 210-240 또는 256-264 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.

특정 구현예에서, 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기롤 포함한다:

특정 구현예에서, 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편은 효과기-매개 종양 세포 용해를 유도할 수 있고, 접합된 약물의 동원을 매개할 수 있고/있거나 암-사멸 효과를 갖는 또 다른 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편과 이중특이적 항체를 형성한다.

본 발명의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산이 또한 제공된다.

본 발명의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터가 또한 제공된다.

본 발명의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포가 또한 제공된다.

본 발명의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 또한 제공된다.

본 발명의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암 세포 표면 상의 DLL3 을 표적화하는 방법이 또한 제공된다.

본 발명의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 암은 액형 또는 고형 암일 수 있으며, 예를 들어 이는 폐암 예컨대 소세포 폐암 (SCLC), 대세포 신경내분비암종 (LCNEC), 위암, 결장암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양에서 선택될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하는 조건 하에 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하고, 세포 또는 배양물로부터 항체 또는 항원-결합 단편을 회수하는 것을 포함하는, 발명의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 생산 방법이 또한 제공된다.

단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 약학 조성물을 수득하는 것을 포함하는, 본 발명의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법이 또한 제공된다.

본 출원의 전술한 발명의 개요 뿐만 아니라 하기 바람직한 구현예의 상세한 설명은, 첨부된 도면과 함께 판독시 보다 잘 이해될 것이다. 그러나, 본 출원이 도면에서 나타낸 정확한 구현예에 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다.
도 1A-1Q 는 ELISA 어세이에서 고정된 재조합 인간 DLL3 에 대한 인간화 mAb 의 결합을 나타낸다.
도 2A-2I 는 ELISA 에 의한 고정된 재조합 인간 DLL3 단백질에 대한 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 의 결합을 나타낸다.
도 3A-3F 는 인간 DLL3 을 안정적으로 발현하는 HEK293-huDLL3 세포에 대한 scFv 의 결합을 나타낸다. 실험은 FACS 분석에 의해 실행하였다.
도 4 는 항-DLL3 scFv 와 어셈블리된 CAR T 세포의 종양 세포 사멸 활성을 나타낸다. 모의 트랜스펙션된 T 세포를 대조군으로서 사용하였다.

발명의 상세한 설명

다양한 발행물, 논문 및 특허가 배경 및 명세서 전반에 걸쳐 인용되거나 기재되며; 이들 참고문헌 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 행위, 재료, 장치, 물품 등의 논의는 본 발명의 맥락을 제공하기 위한 것이다. 이러한 논의는 이들 사안 중 임의의 것 또는 전부가 개시되거나 청구된 임의의 발명과 관련하여 종래 기술의 일부를 형성한다는 것을 인정하는 것은 아니다.

달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 발명이 적용되는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 다르게는, 본원에서 사용되는 특정 용어는 본 명세서에서 나타내는 바와 같은 의미를 갖는다.

본원 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태의 "부정 관사" 및 "정관사" 는, 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다.

달리 언급되지 않는 한, 본원에 기재된 농도 또는 농도 범위와 같은 임의의 수치는 용어 "약" 에 의해 모든 경우에 변형되는 것으로서 이해되어야 한다. 따라서, 수치는 전형적으로 인용된 값의 ±10% 를 포함한다. 예를 들어, 1 mg/mL 의 농도는 0.9 mg/mL 내지 1.1 mg/mL 를 포함한다. 마찬가지로, 1% 내지 10% (w/v) 의 농도 범위는 0.9% (w/v) 내지 11% (w/v) 를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 수치 범위의 사용은 맥락상 명백하게 달리 나타내지 않는 한, 모든 가능한 하위범위, 그러한 범위 내의 정수 및 값의 분수를 포함하는 그 범위 내의 모든 개별 수치를 명시적으로 포함한다.

달리 나타내지 않는 한, 일련의 요소에 선행하는 용어 "적어도" 는 일련의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 본원에 기재된 본 발명의 특정 구현예에 대한 많은 등가물을, 단지 일상적인 실험을 사용하여 인식하거나, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "망라하다", "망라하는", "포함하다", "포함하는", "갖다", "갖는", "함유하다" 또는 "함유하는" 또는 이의 임의의 다른 변형은, 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하나 임의의 다른 정수 또는 정수의 군을 배제하지는 않는 것으로 이해될 것이며, 비-배타적이거나 개방형인 것으로 의도된다. 예를 들어, 요소의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품 또는 장치는 반드시 이들 요소에만 한정되는 것이 아니라, 이러한 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품 또는 장치에 고유하지 않거나 명백하게 열거되지 않은 다른 요소를 포함할 수 있다. 또한, 반대로 명시적으로 언급되지 않는 한, "또는" 은 포괄적인 것을 나타내거나 배타적이지 않은 것을 나타낸다. 예를 들어, 조건 A 또는 B 는 하기 중 어느 하나에 의해 충족된다: A 가 참 (또는 존재함) 이고 B 가 거짓 (또는 존재하지 않음), A 가 거짓 (또는 존재하지 않음) 이고 B 가 참 (또는 존재함), 그리고 A 와 B 둘 모두가 참 (또는 존재함).

본원에서 사용된 바와 같이, 다수의 인용된 요소 사이의 결합 용어 "및/또는" 은 개별 및 조합된 옵션 둘 모두를 포함하는 것으로서 이해된다. 예를 들어, 두 요소가 "및/또는" 으로 결합되는 경우, 첫 번째 옵션은, 두 번째 요소가 없는 첫 번째 요소의 적용 가능성을 나타낸다. 두 번째 옵션은, 첫 번째 요소가 없는 두 번째 요소의 적용 가능성을 나타낸다. 세 번째 옵션은, 첫 번째 요소와 두 번째 요소 함께의 적용 가능성을 나타낸다. 이들 옵션 중 임의의 하나는 그 의미에 포함되는 것으로서 이해되며, 따라서 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "및/또는" 의 요건을 충족시킨다. 하나 이상의 옵션의 동시 적용 가능성 또한 그 의미에 속하는 것으로서 이해되며, 따라서 용어 "및/또는" 의 요건을 총족시킨다.

본원에서 사용된 바와 같이, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 용어 "이루어지다", 또는 "~로 이루어지다" 또는 "~로 이루어지는" 과 같은 변형은 임의의 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하나, 추가 정수 또는 정수의 군은 명시된 방법, 구조 또는 조성물에 추가될 수 없다는 것을 나타낸다.

본원에서 사용된 바와 같이, 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용된 용어 "본질적으로 이루어지다", 또는 "~로 본질적으로 이루어지다" 또는 "~로 본질적으로 이루어지는" 과 같은 변형은 임의의 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하고, 명시된 방법, 구조 또는 조성물의 기본 또는 신규 특성을 실질적으로 변화시키지 않는 임의의 언급된 정수 또는 정수의 군을 선택적으로 포함한다는 것을 나타낸다. M.P.E.P. § 2111.03 을 참조한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "대상체" 는 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "포유동물" 은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니피그, 원숭이, 인간 등, 보다 바람직하게는 인간을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

단어 "우측", "좌측", "하측" 및 "상측" 은 참조하는 도면에서의 방향을 지정한다.

또한, 바람직한 발명의 성분의 치수 또는 특징을 나타낼 때 본원에서 사용되는 용어 "약", "대략", "일반적으로", "실질적으로" 및 유사한 용어는, 기재한 치수/특징이 엄격한 경계 또는 매개변수가 아니며 당업자에게 이해되는 바와 같이 기능적으로 동일하거나 유사한 작은 변형을 그로부터 배제하지 않는다는 것을 나타낸다는 것이 이해되어야 한다. 최소한, 수치 매개변수를 포함하는 이러한 참조는 당업계에서 허용되는 수학적 및 산업적 원리 (예를 들어, 반올림, 측정 또는 다른 계통 오차, 제작 공차 등) 를 사용하여, 최하위 숫자를 변화시키지 않는 변형을 포함할 것이다.

둘 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열 (예를 들어, DLL3 에 특이적인 항원 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 및 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, DLL3 폴리펩티드 및 이를 인코딩하는 DLL3 폴리뉴클레오티드) 의 맥락에서, 용어 "동일한" 또는 "동일성" % 는, 하기의 서열 비교 알고리즘 중 하나를 사용하거나 육안 검사에 의해 측정되는, 최대 상응성에 대해 비교되고 정렬될 때 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드의 명시된 % 를 갖거나 동일한, 둘 이상의 서열 또는 하위서열을 나타낸다.

서열 비교를 위해, 전형적으로 하나의 서열은 시험 서열을 그에 대해 비교하는 참조 서열로서 작용한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우, 시험 및 참조 서열이 컴퓨터에 입력되고, 필요하다면 하위서열 좌표가 지정되며, 서열 알고리즘 프로그램 매개변수가 지정된다. 이후, 서열 비교 알고리즘은 지정된 프로그램 매개변수를 기반으로 하여, 참조 서열에 대한 시험 서열(들) 의 서열 동일성 % 를 계산한다.

비교를 위한 최적의 서열 정렬을 예를 들어 Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 1981; 2:482 의 국부적 상동성 알고리즘에 의해, Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 1970; 48:443 의 상동성 정렬 알고리즘에 의해, Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1988; 85:2444 의 유사성 방법에 대한 검색에 의해, 이들 알고리즘의 컴퓨터화된 실행 (Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, WI 에서의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA) 에 의해, 또는 육안 검사에 의해 (일반적으로, Current Protocols in Molecular Biology, F.M. Ausubel et al., eds., Current Protocols, a joint venture between Greene Publishing Associates, Inc. and John Wiley & Sons, Inc., 1995 Supplement (Ausubel) 참조) 실시할 수 있다.

서열 동일성 % 및 서열 유사성을 결정하기에 적합한 알고리즘의 예는 각각 [Altschul et al., J. Mol. Biol. 1990; 215: 403-410] 및 [Altschul et al., Nucleic Acids Res. 1997; 25: 3389-3402] 에 기재되는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘이다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 국립생물정보센터를 통해 공개적으로 입수가능하다. 이 알고리즘은, 첫 번째로, 데이터베이스 서열 중 동일한 길이의 워드 (word) 와 정렬될 때 매칭되거나 일부 양의 값인 역치 스코어 T 를 충족시키는, 질의 서열 내 길이 W 의 짧은 워드를 확인함으로써 고 스코어 서열 쌍 (HSP) 을 확인하는 것을 수반한다. T 는, 네이버후드 워드 스코어 (neighborhood word score) 역치로서 지칭된다 (상기 Altschul et al.). 이와 같이 처음에 출현하는 네이버후드 워드 히트 (word hit) 는, 이를 포함하는 더 긴 HSP 를 찾기 위한 검색을 개시하는 시드 (seed) 로서 역할한다. 워드 히트는, 누적 정렬 스코어가 증가할 수 있는 한, 각각의 서열을 따라서 양 방향으로 연장된다.

누적 스코어는, 뉴클레오티드 서열에 대해, 매개변수 M (매칭 잔기 쌍에 대한 보상 스코어; 항상 > 0) 및 N (미스매칭 잔기에 대한 패널티 스코어; 항상 < 0) 을 사용하여 계산된다. 아미노산 서열에 대해, 스코어링 매트릭스가 누적 스코어를 계산하기 위해 사용된다. 각 방향에서 단어 히트의 연장은 누적 정렬 스코어가 이의 최대 획득 값으로부터 X 분량만큼 떨어질 때; 하나 이상의 음-스코어 잔기 정렬의 축적으로 인해 누적 스코어가 0 이하가 될 때; 또는 어느 하나의 서열의 말단에 도달될 때 중단된다. BLAST 알고리즘 매개변수 W, T 및 X 는 정렬의 감도와 속도를 결정한다. (뉴클레오티드 서열용) BLASTN 프로그램은 워드 길이 (W) 11, 예상치 (E) 10, M = 5, N = -4 를 디폴트 값으로 사용하며, 두 가닥 모두를 비교한다. 아미노산 서열에 대해, BLASTP 프로그램은 워드 길이 (W) 3, 예상치 (E) 10 및 BLOSUM62 스코어링 매트릭스 (Henikoff & Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989; 89:10915 참조) 를 디폴트로서 사용한다.

서열 동일성 % 를 계산하는 것에 추가로, BLAST 알고리즘은 또한 2 개 서열 사이의 유사성의 통계적 분석을 수행한다 (예를 들어, Karlin & Altschul, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1993; 90:5873-5787 참조). BLAST 알고리즘에 의해 제공되는 유사성의 한 척도는 최소 확률 합 (P(N)) 이며, 이는 2 개 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 사이의 매칭이 우연히 일어날 확률의 표시를 제공한다. 예를 들어, 만약 기준 핵산에 대한 시험 핵산 비교시 최소 확률 합이 약 0.1 미만, 보다 바람직하게는 약 0.01 미만, 가장 바람직하게는 약 0.001 미만이라면, 해당 핵산은 기준 서열과 유사한 것으로 간주된다.

2 개의 핵산 서열 또는 폴리펩티드가 실질적으로 동일하다는 추가의 표시는, 하기 기재된 바와 같이, 제 1 핵산에 의해 인코딩된 폴리펩티드가 제 2 핵산에 의해 인코딩된 폴리펩티드와 면역학적으로 교차 반응성이라는 것이다. 따라서, 폴리펩티드는 전형적으로 예를 들어 2 개의 펩티드가 보존적 치환에 의해서만 상이한 제 2 폴리펩티드와 실질적으로 동일하다. 2 개의 핵산 서열이 실질적으로 동일하다는 또 다른 표시는, 2 개의 분자가 엄격한 조건 하에 서로 하이브리드화한다는 것이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단리된" 은 생물학적 성분 (예컨대 핵산, 펩티드 또는 단백질) 이, 그 성분이 자연적으로 발생하는 유기체의 다른 생물학적 성분, 즉 다른 염색체 및 염색체외 DNA 및 RNA, 및 단백질로부터 실질적으로 분리되거나, 따로 만들어지거나, 정제되는 것을 의미한다. "단리된" 핵산, 펩티드 및 단백질은 따라서 표준 정제 방법에 의해 정제된 핵산 및 단백질을 포함한다. "단리된" 핵산, 펩티드 및 단백질은 조성물의 일부일 수 있고, 조성물이 핵산, 펩티드 또는 단백질의 자연적 환경의 일부가 아닌 경우 여전히 단리될 수 있다. 용어는 또한 화학적으로 합성된 핵산 뿐만 아니라 숙주 세포에서 재조합 발현에 의해 제조된 핵산, 펩티드 및 단백질을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 동의어로 "핵산 분자", "뉴클레오티드" 또는 "핵산" 으로서 지칭되는 용어 "폴리뉴클레오티드" 는, 미변형된 RNA 또는 DNA 또는 변형된 RNA 또는 DNA 일 수 있는 임의의 폴리리보뉴클레오티드 또는 폴리데옥시리보뉴클레오티드를 지칭한다. "폴리뉴클레오티드" 는 비제한적으로, 단일 가닥 또는 이중 가닥 DNA, 단일 가닥 부위 및 이중 가닥 부위의 혼합물인 DNA, 단일 가닥 및 이중 가닥 RNA, 및 단일 가닥 부위 및 이중 가닥 부위의 혼합물인 RNA, 단일 가닥 또는 보다 전형적으로는 이중 가닥일 수 있거나 단일 가닥 부위 및 이중 가닥 부위의 혼합물일 수 있는 DNA 및 RNA 를 포함하는 하이브리드 분자를 포함한다. 또한, "폴리뉴클레오티드" 는 RNA 또는 DNA, 또는 RNA 및 DNA 둘 모두를 포함하는 삼중 가닥 부위를 지칭한다. 용어 폴리뉴클레오티드는 또한 하나 이상의 변형된 염기를 함유하는 DNA 또는 RNA, 및 안정성 또는 다른 이유로 변형된 백본을 갖는 DNA 또는 RNA 를 포함한다. "변형된" 염기는 예를 들어, 트리틸화 염기 및 예외적 염기 예컨대 이노신을 포함한다. 다양한 변형이 DNA 및 RNA 에 이루어질 수 있으며; 따라서, "폴리뉴클레오티드" 는 바이러스 및 세포에 특유한 DNA 및 RNA 의 화학적 형태 뿐만 아니라 자연에서 전형적으로 발견되는 폴리뉴클레오티드의 화학적, 효소적 또는 대사적으로 변형된 형태를 포함한다. "폴리뉴클레오티드" 는 또한 올리로뉴클레오티드로 종종 지칭되는 상대적으로 짧은 핵산 서열을 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "벡터" 는 세그먼트의 복제 또는 발현이 야기되도록 또 다른 핵산 세그먼트가 작동가능하게 삽입될 수 있는 레플리콘이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "숙주 세포" 는 본 발명의 핵산 분자를 포함하는 세포를 지칭한다. "숙주 세포" 는 임의 유형의 세포, 예를 들어 1 차 세포, 배양 중인 세포, 또는 세포주로부터의 세포일 수 있다. 한 구현예에서, "숙주 세포" 는 본 발명의 핵산 분자로 트랜스펙션 또는 형질도입된 세포이다. 또 다른 구현예에서, "숙주 세포" 는 이러한 트랜스펙션 또는 형질도입된 세포의 자손 또는 잠재적 자손이다. 세포의 자손은 예를 들어 후속 세대 또는 숙주 세포 게놈 내로의 핵산 분자의 통합에서 발생할 수 있는 돌연변이 또는 환경적 영향으로 인해 부모 세포와 동일할 수 있거나 동일하지 않을 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "발현" 은, 유전자 산물의 생합성을 지칭한다. 용어는 RNA 로의 유전자의 전사를 포함한다. 용어는 또한 하나 이상의 폴리펩티드로의 RNA 의 번역을 포함하며, 모든 자연적으로 발생하는 전사후 및 번역후 변형을 추가로 포함한다. 발현된 CAR 은 숙주 세포의 세포질 내에 있을 수 있거나, 세포 배양물의 성장 배지와 같은 세포외 환경 내로 있을 수 있거나, 세포 멤브레인에 고정될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "면역 세포" 또는 "면역 효과기 세포" 는 면역 반응, 예를 들어 면역 효과기 반응의 촉진에 관여하는 세포를 지칭한다. 면역 세포의 예는 T 세포, B 세포, 자연 살해 (NK) 세포, 비만 세포 및 골수-유래 식세포를 포함한다. 특정 구현예에 따르면, 조작된 면역 세포는 T 세포이며, 본 발명의 CAR 을 발현하도록 조작되기 때문에 CAR-T 세포로 지칭된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조작된 면역 세포" 는 면역 효과기 세포로도 지칭되는, 세포의 총 유전 물질에 DNA 또는 RNA 의 형태로 여분의 유전 물질을 첨가함으로써 유전적으로 변형된 면역 세포를 지칭한다. 본원의 구현예에 따르면, 조작된 면역 세포는 본 발명에 따른 CAR 구성체를 발현하도록 유전적으로 변형되었다.

키메라 항원 수용체 (CAR)

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "키메라 항원 수용체" (CAR) 는 항원 또는 표적에 특이적으로 결합하는 적어도 세포외 도메인, 막관통 도메인 및 세포내 T 세포 수용체-활성화 신호전달 도메인을 포함하는 재조합 폴리펩티드를 지칭한다. CAR 의 세포외 도메인과 표적 세포 표면 상의 표적 항원의 결합은 CAR 의 군집화를 초래하고 CAR-함유 세포에 활성화 자극을 전달한다. CAR 은 면역 효과기 세포의 특이성을 재지향하고 증식, 사이토카인 생성, 식세포작용 및/또는 주조직 적합성 (MHC)-독립적 방식으로 표적 항원-발현 세포의 세포사를 매개할 수 있는 분자의 생성을 촉발시킨다.

한 양태에서, CAR 은 항원 결합 도메인, 힌지 부위, 공동자극 자극, 활성화 도메인 및 막관통 부위를 포함한다. 한 양태에서, CAR 은 항원 결합 도메인, 힌지 부위, 2 개의 공동자극 도메인, 활성화 도메인 및 막관통 부위를 포함한다. 한 양태에서, CAR 은 2 개의 항원 결합 도메인, 힌지 부위, 공동자극 도메인, 활성화 도메인 및 막관통 부위를 포함한다. 한 양태에서, CAR 은 2 개의 항원 결합 도메인, 힌지 부위, 2 개의 공동자극 도메인, 활성화 도메인 및 막관통 부위를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "신호 펩티드" 는 발생기 CAR 단백질의 아미노-말단 (N-말단) 에서의 리더 서열을 지칭하며, 이는 번역동시 또는 번역후에 발생기 단백질을 소포체 및 후속 표면 발현으로 유도한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "세포외 항원 결합 도메인", "세포외 도메인" 또는 "세포외 리간드 결합 도메인" 은 세포 멤브레인의 외부에 위치하며 항원, 표적 또는 리간드에 결합할 수 있는 CAR 의 일부를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "힌지 부위" 는 CAR 단백질의 2 개 인접 도메인 예를 들어 세포외 도메인 및 막관통 도메인을 연결하는 CAR 의 일부를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "막관통 도메인" 은 세포 멤브레인을 가로질러 연장되며 CAR 를 세포 멤브레인에 고정시키는 CAR 의 부분을 지칭한다. "막관통 도메인" 은 또한 "막관통 부위" 로 지칭될 수 있다.

공동자극 도메인

본원에서 사용되는 바와 같이, 키메라 항원 수용체는 공동자극 (신호전달) 도메인을 통합하여 그의 효능을 증가시킬 수 있다. 공동자극 (신호전달) 도메인은 공동자극 분자에서 유래할 수 있다. 공동자극 분자는 효율적인 면역 반응에 필요한 항원 수용체 또는 그의 리간드 외의 세포 표면 분자이다. 공동자극 도메인은 공동자극 분자에서 유래할 수 있으며, 이는 비제한적으로, CD28, CD28T, OX40, 4-1BB/CD137, CD2, CD3 (알파, 베타, 델타, 엡실론, 감마, 제타), CD4, CD5, CD7, CD9, CD16, CD22, CD27, CD30, CD33, CD37, CD40, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, 프로그램된 사멸-1 (PD-1), 유도가능 T 세포 공동자극자 (ICOS), 림프구 기능-관련 항원-1 (LFA-1; CD11a 및 CD18), CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT (종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 멤버 14; TNFSF14), NKG2C, Ig 알파 (CD79a), DAP10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 I 분자, TNFR, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자, BTLA, Toll 리간드 수용체, ICAM-1, CDS, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD8 알파, CD8 베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, ITGAM, ITGAX, ITGB1, CD29, ITGB2 (CD18), ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD 160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Lyl08), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83 리간드, 사이토카인 수용체, 활성화 NK 세포 수용체, 또는 이의 단편 또는 임의의 조합을 포함할 수 있다.

활성화 도메인

본원에서 사용되는 바와 같이, 키메라 항원 수용체는 활성화 도메인을 포함할 수 있다. 활성화 도메인은 CD3 을 포함할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. CD3 은 자연적 T 세포 상의 T 세포 수용체의 요소이며 CAR 에서 중요한 세포내 활성화 요소인 것으로 나타났다. 바람직한 구현예에서, CD3 은 CD3 제타이다.

힌지 부위

본원에서 기재된 바와 같이, 키메라 항원 수용체는 힌지 부위를 포함할 수 있다. 이는 때때로 "스페이서" 부위로 지칭되는 세포외 도메인의 일부이다. 표적 세포로부터 원하는 특별한 거리를 달성하기 위해, 상기 토의한 바와 같은 공동자극 분자, 면역글로불린 (Ig) 서열, 또는 다른 적합한 분자를 포함하는 다양한 힌지를 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 전체 세포외 부위는 힌지 부위를 포함한다.

막관통 부위

본원에서 사용되는 바와 같이, 키메라 항원 수용체 (CAR) 은 막관통 부위/도메인을 포함할 수 있다. CAR 은 CAR 의 세포외 도메인에 융합되는 막관통 도메인을 포함하도록 디자인될 수 있다. 이는 CAR 의 세포내 도메인에 유사하게 융합될 수 있다. 한 구현예에서, CAR 에서의 도메인 중 하나와 자연적으로 관련되는 막관통 도메인이 사용된다. 일부 경우, 막관통 도메인은 이러한 도메인이 동일하거나 상이한 표면 멤브레인 단백질의 막관통 도메인에 결합하는 것을 방지하여 수용체 복합체의 다른 멤버와의 상호작용이 최소화되도록 아미노산 치환에 의해 선택 또는 변형될 수 있다. 막관통 도메인은 천연 또는 합성 공급원에서 유래할 수 있다. 공급원이 천연인 경우, 도메인은 임의의 멤브레인-결합 또는 막관통 단백질에서 유래할 수 있다. 이 발명에서 특히 사용되는 막관통 부위는 비제한적으로, CD28, CD28T, OX40, 4-1BB/CD137, CD2, CD3 (알파, 베타, 델타, 엡실론, 감마, 제타), CD4, CD5, CD7, CD9, CD16, CD22, CD27, CD30, CD33, CD37, CD40, CD45, CD64, CD80, CD86, CD134, CD137, CD154, 프로그램된 사멸-1 (PD-1), 유도가능 T 세포 공동자극자 (ICOS), 림프구 기능-관련 항원-1 (LFA-1; CD11a 및 CD18), CD247, CD276 (B7-H3), LIGHT (종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 멤버 14; TNFSF14), NKG2C, Ig 알파 (CD79a), DAP10, Fc 감마 수용체, MHC 클래스 I 분자, TNFR, 인테그린, 신호전달 림프구성 활성화 분자, BTLA, Toll 리간드 수용체, ICAM-1, CDS, GITR, BAFFR, LIGHT, HVEM (LIGHTR), KIRDS2, SLAMF7, NKp80 (KLRF1), NKp44, NKp30, NKp46, CD19, CD8 알파, CD8 베타, IL-2R 베타, IL-2R 감마, IL-7R 알파, ITGA4, VLA1, CD49a, IA4, CD49D, ITGA6, VLA-6, CD49f, ITGAD, ITGAE, CD103, ITGAL, CD1a, CD1b, CD1c, CD1d, ITGAM, ITGAX, ITGB1, CD29, ITGB2 (CD18), ITGB7, NKG2D, TNFR2, TRANCE/RANKL, DNAM1 (CD226), SLAMF4 (CD244, 2B4), CD84, CD96 (Tactile), CEACAM1, CRTAM, Ly9 (CD229), CD 160 (BY55), PSGL1, CD100 (SEMA4D), CD69, SLAMF6 (NTB-A, Lyl08), SLAM (SLAMF1, CD150, IPO-3), BLAME (SLAMF8), SELPLG (CD162), LTBR, LAT, GADS, SLP-76, PAG/Cbp, CD19a, CD83 리간드, 사이토카인 수용체, 활성화 NK 세포 수용체, 면역글로불린 단백질, 또는 이의 단편 또는 임의의 조합에서 유래할 수 있다 (즉, 이를 포함하거나 이로부터 조작될 수 있다).

면역 세포

특정 양태에 따르면, 본 발명은 CAR 을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터 또는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 면역 세포인 세포를 제공한다. 본 발명의 단리된 폴리뉴클레오티드 및/또는 벡터를 포함하는 면역 세포는 "조작된 면역 세포" 로 지칭될 수 있다. 바람직하게는, 조작된 면역 세포는 인간에서 유래한다 (재조합으로 만들어지기 전에 인간 기원의 것이다).

조작된 면역 세포는 예를 들어, 림프구 계통의 세포일 수 있다. 림프구 계통 세포의 비제한적인 예는 T 세포 및 자연 살해 (NK) 세포를 포함할 수 있다. T 세포는 T 세포 수용체 (TCR) 를 발현하는데, 대부분의 세포가 α 및 β 사슬을 발현하며 적은 집단이 γ 및 δ 사슬을 발현한다. 본 발명의 조작된 면역 세포로서 유용한 T 세포는 CD4⁺ 또는 CD8⁺ 일 수 있고, 비제한적으로, T 헬퍼 세포 (CD4⁺), 세포독성 T 세포 (세포독성 T 림프구, CTL; CD8⁺ 세포로도 지칭함), 및 기억 T 세포 (중심 기억 T 세포, 줄기 세포 유사 (stem-like) 기억 T 세포 및 효과기 기억 T 세포 포함), 자연 살해 T 세포, 점막 연관 불변 T 세포, 및 γδ T 세포를 포함할 수 있다. 다른 예시적인 면역 세포는 대식세포, 항원 제시 세포 (APC), 또는 세포-매개 면역 반응의 억제제, 예를 들어 면역 체크포인트 억제제 경로 수용체 (예를 들어, PD-1) 를 발현하는 임의의 면역 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 면역 세포의 전구체 세포는 조혈 줄기 및/또는 전구 세포를 포함한다. 조혈 줄기 및/또는 전구 세포는 당업계에 공지된 방법에 의한 사이토카인 동원 후 성인 말초 혈액, 제대혈, 골수 등에서 유래할 수 있다. 면역 세포는 본 발명의 CAR 을 재조합적으로 발현하도록 조작된다.

면역 세포 및 이의 전구체 세포는 상업적으로 이용가능한 방법을 포함하는 당업계에 공지된 방법에 의해 단리될 수 있다 (예를 들어, Rowland Jones et al., Lymphocytes: A Practical Approach, Oxford University Press, NY 1999 참조). 면역 세포 또는 이의 전구체에 대한 공급원은 말초 혈액, 제대혈, 골수, 또는 조혈 세포의 다른 공급원을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 원하는 면역 세포를 단리 또는 풍부하게 하기 위해 세포가 분리되도록 다양한 기법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 음성 선택 방법은 원하는 면역 세포가 아닌 세포를 제거하는데 사용될 수 있다. 추가적으로, 양성 선택 방법은 원하는 면역 세포 또는 이의 전구체를 단리 또는 풍부하게 하는데 사용될 수 있거나, 양성 및 음성 선택 방법의 조합이 사용될 수 있다. 특정 유형의 세포, 예를 들어 특정 T 세포가 단리되는 경우, 다양한 세포 표면 마커 또는 마커의 조합 (예를 들어, CD3, CD4, CD8, CD34) 을 사용하여 세포를 분리할 수 있다.

면역 세포 또는 이의 전구체 세포는 본 발명의 치료 방법에서 이것이 투여되는 대상체에게 자가유래 또는 비-자가유래일 수 있다. 자가유래 세포는 CAR 을 재조합적으로 발현하는 조작된 면역 세포가 투여되는 대상체로부터 단리된다. 임의로는, 세포는 백혈구성분채집술에 의해 수득될 수 있는데, 여기서 백혈구는 채혈된 혈액으로부터 선택적으로 제거되고, 재조합체로 만들어진 다음, 공여체 내로 재수혈된다. 대안적으로, 대상체가 아닌 비-자가유래 공여체로부터의 동종유래 세포를 사용할 수 있다. 비-자가유래 공여체의 경우, 적절한 수준의 양립성을 결정하기 위해 세포를 인간 백혈구 항원 (HLA) 에 대해 분류하고 매치시킨다. 자가유래 및 비-자가유래 세포 모두에 대해, 세포는 사용 준비가 될 때까지 임의로 동결보존될 수 있다.

본 발명의 CAR 의 재조합 발현에 사용될 수 있는 면역 세포를 단리하는 다양한 방법이 이전에 기재된 바 있으며, 말초 공여체 림프구를 사용하는 것 (Sadelain et al., Nat. Rev. Cancer 2003; 3:35-45, Morgan et al., Science 2006; 314:126-9), 종양 생검에서의 종양 침윤성 림프구 (TIL) 에서 유래한 림프구 배양물을 사용하는 것 (Panelli et al., J. Immunol. 2000; 164:495-504, Panelli et al., J. Immunol. 2000; 164:4382-92) 및 인공 항원-제시 세포 (AAPC) 또는 수지상 세포를 이용하여 선택적으로 시험관내 확장된 항원-특이적 말초 혈액 백혈구를 사용하는 것 (Dupont et al., Cancer Res. 2005; 65:5417-427; Papanicolaou et al., Blood 2003; 102:2498-505) 을 포함하지만 이에 제한되지 않는 것들이 사용될 수 있다. 줄기 세포를 사용하는 경우, 세포는 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 단리될 수 있다 (예를 들어, Klug et al., Hematopoietic Stem Cell Protocols, Humana Press, NJ 2002; Freshney et al., Culture of Human Stem Cells, John Wiley & Sons 2007 참조).

특정 구현예에 따르면, 조작된 면역 세포의 생성 방법은 개체로부터 단리된 면역 효과기 세포를 트랜스펙션 또는 형질도입하여 면역 효과기 세포가 본 발명의 구현예에 따른 하나 이상의 CAR(들) 을 발현하게 하는 것을 포함한다. 면역요법을 위한 면역 세포의 제조 방법은 예를 들어 본원에 참조로 포함되는 WO2014/130635, WO2013/176916 및 WO2013/176915 에서 기재되어 있다. 조작된 면역 세포를 제조하는데 사용될 수 있는 개별 단계는 예를 들어 본원에 참조로 포함되는 WO2014/039523, WO2014/184741, WO2014/191128, WO2014/184744 및 WO2014/184143 에서 개시되어 있다.

특정 구현예에서, 면역 효과기 세포, 예컨대 T 세포는 본 발명의 CAR 로 유전적으로 변형 (예를 들어, CAR 을 인코딩하는 핵산을 포함하는 바이러스 벡터로 형질도입) 된 다음, 시험관내 활성화 및 확장된다. 다양한 구현예에서, T 세포는 예를 들어 본원에 참조로 포함되는 US6352694, US6534055, US6905680, US6692964, US5858358, US6887466, US6905681, US7144575, US7067318, US7172869, US7232566, US7175843, US5883223, US6905874, US6797514, US6867041, US2006/121005 에서 기재된 바와 같은 방법을 사용하여, CAR 을 발현하기 위한 유전적 변형 전 또는 후에 활성화 및 확장될 수 있다. T 세포는 시험관내 또는 생체내에서 확장될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 T 세포는 부착되는 표면을 CD3/TCR 복합체-관련 신호를 자극하는 작용제 및 T 세포 표면 상의 공동자극 분자를 자극하는 리간드와 접촉시킴으로써 확장될 수 있다. 비제한적인 예로서, T 세포 집단은 본원에 기재된 바와 같이, 예컨대 항-CD3 항체, 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 표면 상에 고정된 항-CD3 항체와의 접촉에 의해, 또는 칼슘 이오노포어와 함께 단백질 키나아제 C 활성화제 (예를 들어 브리오스타틴) 와의 접촉에 의해, 또는 CAR 자체의 활성화에 의해 자극될 수 있다. T 세포 표면 상의 부속 분자의 공동자극을 위해, 부속 분자에 결합하는 리간드가 사용된다. 예를 들어, T 세포의 증식을 자극하기에 적절한 조건 하에 T 세포 집단을 항-CD3 항체 및 항-CD28 항체와 접촉시킬 수 있다. T 세포 배양에 적절한 조건은 예를 들어, 혈청 (예를 들어, 소 태아 또는 인간 혈청), 사이토카인, 예컨대 IL-2, IL-7, IL-15 및/또는 IL-21, 인슐린, IFN-g, GM-CSF, TGFβ 및/또는 당업자에게 공지된 세포 성장을 위한 임의의 다른 첨가제를 포함하는, 증식 및 생존력에 필요한 인자들을 함유할 수 있는 적절한 배지 (예를 들어, 최소 필수 배지 또는 RPMI 배지 1640, 또는 X-vivo 5 (Lonza)) 를 포함한다. 다른 구현예에서, T 세포는 본원에 참조로 포함되는 US6040177, US5827642 및 WO2012129514 에 기재된 것들과 같은 방법을 사용하여, 피더 (feeder) 세포 및 적절한 항체 및 사이토카인으로 증식하도록 활성화 및 자극될 수 있다.

항체 및 항원 결합 도메인

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항체" 는 넓은 의미로 사용되며 인간, 인간화, 복합 및 키메라 항체, 및 항체 단편 (단일클론 또는 다클론) 을 포함하는 면역글로불린 또는 항체 분자를 포함한다. 일반적으로, 항체는 특정 항원에 대한 결합 특이성을 나타내는 단백질 또는 펩티드 사슬이다. 항체 구조는 널리 공지되어 있다. 면역글로불린은 중쇄 불변 도메인 아미노산 서열에 따라 5 개의 주요 부류 (즉, IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM) 로 배정될 수 있다. IgA 및 IgG 는 동형 IgA1, IgA2, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 로서 추가로 하위분류된다. 따라서, 본 발명의 항체는 5 개의 주요 부류 중 어느 하나 또는 상응하는 하위부류의 것일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 항체는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 이다. 척추동물 종의 항체 경쇄는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열에 기반한, 2 개의 명확히 구별되는 유형, 즉 카파 및 람다 중 하나에 배정될 수 있다. 따라서, 본 발명의 항체는 카파 또는 람다 경쇄 불변 도메인을 함유할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명의 항체는 래트 또는 인간 항체로부터의 중쇄 및/또는 경쇄 불변부를 포함한다. 중쇄 및 경쇄 불변 도메인에 추가로, 항체는 경쇄 가변부 및 중쇄 가변부로 구성되는 항원-결합 부위를 함유하며, 이의 각각은 3 개의 도메인을 포함한다 (즉, 상보성 결정 부위 1-3; (CDR1, CDR2 및 CDR3)). 경쇄 가변부 도메인은 대안적으로 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 으로 지칭되며, 중쇄 가변부 도메인은 대안적으로 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3 으로 지칭된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단리된 항체" 는 상이한 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 지칭한다 (예를 들어, DLL3 에 특이적으로 결합하는 단리된 항체에는 DLL3 에 결합하지 않는 항체가 실질적으로 없음). 또한, 단리된 항체에는 다른 세포 물질 및/또는 화학 물질이 실질적으로 없다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단일클론 항체" 는 실질적으로 균질한 항체의 모집단으로부터 수득되는 항체를 지칭하며, 즉, 모집단을 포함하는 개별 항체는 소량으로 존재할 수 있는, 자연적으로 발생할 수 있는 돌연변이를 제외하고는, 동일하다. 본 발명의 단일클론 항체는 하이브리도마 방법, 파지 디스플레이 기술, 단일 림프구 유전자 클로닝 기술 또는 재조합 DNA 방법에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 단일클론 항체는 인간 중쇄 이식유전자 (transgene) 및 경쇄 이식유전자를 포함하는 게놈을 갖는 트랜스제닉 마우스 또는 래트와 같은 트랜스제닉 비인간 동물로부터 수득한 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생산될 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항원-결합 단편" 및/또는 "항원 결합 도메인" 은 항체 단편 예를 들어, 디아바디, Fab, Fab', F(ab')2, Fv 단편, 디술피드 안정화된 Fv 단편 (dsFv), (dsFv)2, 이중특이적 dsFv (dsFv-dsFv'), 디술피드 안정화된 디아바디 (ds 디아바디), 단일 사슬 항체 분자 (scFv), 단일 도메인 항체 (sdab) scFv 이량체 (2 가 디아바디), 하나 이상의 CDR 을 포함하는 항체의 일부로부터 형성된 다중특이적 항체, 카멜화 (camelized) 단일 도메인 항체, 나노바디, 도메인 항체, 2 가 도메인 항체, 또는 항원에 결합하나 전체 항체 구조를 포함하지 않는 임의의 다른 항체 단편을 지칭한다. 항원 결합 도메인은 부모 항체가 결합하는 동일한 항원에 결합할 수 있다. 특정 구현예에 따르면, 항원 결합 도메인은 단일 사슬 항체 분자 (scFv) 를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단일 사슬 항체" 는 약 5 내지 약 20 개 아미노산의 짧은 펩티드에 의해 연결된 중쇄 가변부 및 경쇄 가변부를 포함하는, 당해 분야에서의 종래의 단일 사슬 항체를 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "단일 도메인 항체" 는 중쇄 가변부 및 중쇄 불변부를 포함하거나 중쇄 가변부만을 포함하는 당해 분야에서의 종래의 단일 도메인 항체를 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인간 항체" 는 당업계에 공지된 임의의 기법을 사용하여 만들어진 인간에 의해 생산된 항체에 상응하는 아미노산 서열을 갖는 항체 또는 인간에 의해 생산된 항체를 지칭한다. 인간 항체의 이러한 정의는 온전한 또는 전장 항체, 이의 단편, 및/또는 적어도 하나의 인간 중쇄 및/또는 경쇄 폴리펩티드를 포함하는 항체를 포함한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "인간화 항체" 및/또는 "인간화 항원 결합 도메인" 은 항원 결합 도메인의 항원-결합 특성이 유지되나 인체 내 그의 항원성이 감소되도록, 인간 항체 및/또는 인간 항원 결합 도메인에 대한 서열 상동성을 증가시키기 위해 변형되는 비-인간 항체 및/또는 비-인간 항원 결합 도메인을 지칭한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "키메라 항체" 및/또는 "키메라 항원 결합 도메인" 은 면역글로불린 분자의 아미노산 서열이 둘 이상의 종으로부터 유래하는 항체 및/또는 항원 결합 도메인을 지칭한다. 경쇄 및 중쇄 둘 모두의 가변부는 종종, 원하는 특이성, 친화성 및 능력을 갖는 한 종의 포유동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼 등) 로부터 유래한 항체 및/또는 항원 결합 도메인의 가변부에 상응하는 한편, 불변부는 또 다른 종의 포유동물 (예를 들어, 인간) 로부터 유래한 항체 및/또는 항원 결합 도메인의 서열에 상응하여, 그 종에서 면역 반응을 유발하는 것을 방지한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "다중특이적 항체" 는 복수의 면역글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 항체를 지칭하며, 여기서 복수의 제 1 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 가지고, 복수의 제 2 면역글로불린 가변 도메인 서열은 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질 (또는 다량체성 단백질의 하위단위) 상에 있다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 중첩되거나 실질적으로 중첩된다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 중첩되지 않거나 실질적으로 중첩되지 않는다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질 (또는 다량체성 단백질의 상이한 하위단위) 상에 있다. 한 구현예에서, 다중특이적 항체는 제 3, 제 4 또는 제 5 면역글로불린 가변 도메인을 포함한다. 한 구현예에서, 다중특이적 항체는 이중특이적 항체 분자, 삼중특이적 항체 또는 사중특이적 항체 분자이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "이중특이적 항체" 는 2 개 이하의 에피토프 또는 2 개의 항원에 결합하는 다중특이적 항체를 지칭한다. 이중특이적 항체는 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제 1 면역글로불린 가변 도메인 서열 및 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제 2 면역글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질 (또는 다량체성 단백질의 하위단위) 상에 있다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 중첩되거나 실질적으로 중첩된다. 한 구현예에서, 제 1 및 제 2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질 (또는 다량체성 단백질의 상이한 하위단위) 상에 있다. 한 구현예에서, 이중특이적 항체는 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열, 및 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 한 구현예에서, 이중특이적 항체는 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 반-항체 (half antibody) 또는 이의 단편, 및 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 반-항체 또는 이의 단편을 포함한다. 한 구현예에서, 이중특이적 항체는 제 1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 이의 단편, 및 제 2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 이의 단편을 포함한다. 한 구현예에서, 제 1 에피토프는 DLL3 상에 위치하며 제 2 에피토프는 PD-1, PD-L1, TIM-3, LAG-3, CD73, 아펠린, CTLA-4, EGFR, HER-2, CD3, CD19, CD20, CD33, CD47, TIP-1, CLDN18.2, FOLR1 및/또는 다른 종양 관련 면역 저제제 또는 표면 항원 상에 위치한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "DLL3" 은 델타 유사 3 또는 델타 유사 단백질 3 으로도 알려져 있으며 초기 발생 동안 체절 분절에 요구되는 델타 유사 표준 노치 리간드 3 (DLL3) 을 지칭한다 (Dunwoodie et al., Development 2002; 129:1795-806). 노치 수용체 신호전달을 모두 트랜스로 활성화시키는 포유동물 노치 패밀리 리간드 DLL1, DLL4, JAG1 및 JAG2 와는 다르게 (Ntziachristos et al., Cancer Cell 2014; 25(3):318-34), DLL3 은 골지체에서 주로 국소화되고 노치 신호전달을 활성화시킬 수 없다 (Chapman et al., Hum Mol Genet 2011; 20(5):905-16 and Geffers et al., J Cell Biol 2007; 178(3):465-76). 정상 발생 동안, DLL3 은 Notch 및 DLL1 과 상호작용함으로써 시스-작용 및 트랜스-작용 노치 경로 활성화 모두를 억제한다 (Chapman et al., Hum Mol Genet 2011; 20(5):905-16). DLL3 은 보통 뇌를 제외한 성인 정상 조직에서 부재하거나 매우 낮은 수준으로 존재하지만, 폐암, 고환암, 신경교종 및 흑색종 샘플에서 과발현된다 (Uhlen et al., Science 2017; 357(6352):eaan2507). 또한, DLL3 은 소세포 폐암 (SCLC) 및 대세포 신경내분비암종 (LCNEC) 종양 세포의 표면에서 검출가능하여 (Saunders et al., Sci Transl Med 2015; 7(302):302ra136 and Sharma et al., Cancer Res 2017; 77(14):3931-3941), 암 치료요법을 위한 단일클론 항체 및/또는 키메라 항원 수용체 (CAR) 의 잠재적 표적이 된다. 용어 "인간 DLL3" 은 인간에서 기원하는 DLL3 을 나타낸다. 인간 DLL3 의 예시적인 아미노산 서열은 GenBank 등록 번호 NP_058637.1 (SEQ ID NO:169) 로 표시된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "DLL3 에 특이적으로 결합하는" 항체 및/또는 항원 결합 도메인은 DLL3, 바람직하게는 인간 DLL3 에, 1Х10^-7 M 이하, 바람직하게는 1Х10^-8 M 이하, 보다 바람직하게는 5Х10^-9 M 이하, 1Х10^-9 M 이하, 5Х10^-10 M 이하, 또는 1Х10^-10 M 이하의 KD 로 결합하는 항체 및/또는 항원 결합 도메인을 지칭한다. 용어 "KD" 는 해리 상수를 지칭하고, 이는 Kd 대 Ka 의 비 (즉, Kd/Ka) 로부터 수득되며 몰 농도 (M) 로 표시된다. 항원 결합 도메인에 대한 KD 값은 본 개시물을 고려하여 당업계의 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 항체 및/또는 항원 결합 도메인의 KD 는 표면 플라스몬 공명, 예컨대 바이오센서 시스템, 예를 들어 Biacore® 시스템을 사용하거나, 생체층 간섭계 기술, 예컨대 Octet RED96 시스템을 사용하여 결정될 수 있다.

항체 및/또는 항원 결합 도메인의 KD 값이 작을수록, 항체 및/또는 항원 결합 도메인이 표적 항원에 결합하는 친화성이 높아진다.

특정 양태에 따르면 본 발명은 항원 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 에 관한 것이며, 여기서 항원 결합 도메인은 하기의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 을 포함하고:

(1) SEQ ID NO: 25, 26, 27, 61, 62 및 63, 각각;

(2) SEQ ID NO: 28, 29, 30, 64, 65 및 66, 각각;

(3) SEQ ID NO: 31, 32, 33, 67, 68 및 69, 각각;

(4) SEQ ID NO: 34, 35, 36, 70, 71 및 72, 각각;

(5) SEQ ID NO: 37, 38, 39, 73, 74 및 75, 각각;

(6) SEQ ID NO: 40, 41, 42, 76, 77 및 78, 각각;

(7) SEQ ID NO: 43, 44, 45, 79, 80 및 81, 각각;

(8) SEQ ID NO: 46, 47, 48, 82, 83 및 84, 각각;

(9) SEQ ID NO: 49, 50, 51, 85, 86 및 87, 각각;

(10) SEQ ID NO: 52, 53, 54, 88, 89 및 90, 각각;

(11) SEQ ID NO: 55, 56, 57, 91, 92 및 93, 각각; 또는

(12) SEQ ID NO: 58, 59, 60, 94, 95 및 96, 각각;

또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 항원 결합 도메인을 포함하는 키메라 항원 수용체 (CAR) 에 관한 것이며, 여기서 항원 결합 도메인은 하기의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 을 포함하고:

(1) SEQ ID NO: 97, 98, 99, 133, 134 및 135, 각각;

(2) SEQ ID NO: 100, 101, 102, 136, 137 및 138, 각각;

(3) SEQ ID NO: 103, 104, 105, 139, 140 및 141, 각각;

(4) SEQ ID NO: 106, 107, 108, 142, 143 및 144, 각각;

(5) SEQ ID NO: 109, 110, 111, 145, 146 및 147, 각각;

(6) SEQ ID NO: 112, 113, 114, 148, 149 및 150, 각각;

(7) SEQ ID NO: 115, 116, 117, 151, 152 및 153, 각각;

(8) SEQ ID NO: 118, 119, 120, 154, 155 및 156, 각각;

(9) SEQ ID NO: 121, 122, 123, 157, 158 및 159, 각각;

(10) SEQ ID NO: 124, 125, 126, 160, 161 및 162, 각각;

(11) SEQ ID NO: 127, 128, 129, 163, 164 및 165, 각각; 또는

(12) SEQ ID NO: 130, 131, 132, 166, 167 및 168, 각각;

또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21 또는 23 과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함하는 항원 결합 도메인에 관한 것이다.

또 다른 특정 양태에 따르면, 본 발명은 하기를 포함하는 항원 결합 도메인에 관한 것이다:

또 다른 특정 양태에 따르면, 항원 결합 도메인은 인간화되며, SEQ ID NO: 170, 175-209 또는 248-255 중 어느 하나와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO: 171-174, 210-240 또는 256-264 중 어느 하나와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.

또 다른 특정 양태에 따르면, 항원 결합 도메인은 인간화되며 하기를 포함한다:

또 다른 특정 양태에 따르면, 항원 결합 도메인은 DLL3, 바람직하게는 인간 DLL3 에 특이적으로 결합하는 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 이다. 특정 구현예에서, 항원 결합 도메인은 DLL3, 바람직하게는 인간 DLL3 에 특이적으로 결합하는 인간화 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 이다.

특정 구현예에서, 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 은 SEQ ID NO:241-247 또는 265-286 중 어느 하나와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 은 SEQ ID NO:241-247 또는 265-286 으로 이루어지는 군에서 선택되는 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드 서열을 포함한다.

또 다른 특정 양태에 따르면, 키메라 항원 수용체는 하나 이상의 항원 결합 도메인을 포함한다.

또 다른 특정 양태에 따르면, 세포내 신호전달 도메인은 하나 이상의 공동자극 도메인 및 하나 이상의 활성화 도메인을 포함한다.

또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드에 관한 것이며, 여기서 CAR 은 본 발명의 이의 항원 결합 도메인을 포함한다. 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않고 단백질의 코딩 서열이 변화 (예를 들어, 대체, 결실, 삽입 등) 될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 당업자는 본 발명의 이의 항원 결합 도메인을 인코딩하는 핵산 서열이 단백질의 아미노산 서열을 변화시키지 않고 변경될 수 있음을 이해할 것이다.

또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 CAR 을 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터에 관한 것이며, 여기서 CAR 은 본 발명의 이의 항원 결합 도메인을 포함한다. 플라스미드, 코스미드, 파지 벡터 또는 바이러스 벡터와 같은, 본 개시물을 고려하여 당업자에게 공지된 임의의 벡터가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 벡터는 플라스미드와 같은 재조합 발현 벡터이다. 벡터는 발현 벡터의 종래의 기능을 확립하기 위한 임의의 요소, 예를 들어 프로모터, 리보솜 결합 요소, 터미네이터, 인핸서, 선택 마커 및 복제 원점을 포함할 수 있다. 프로모터는 구성적, 유도성 또는 억제성 프로모터일 수 있다. 핵산을 세포에 전달할 수 있는 다수의 발현 벡터는 당업계에 공지되어 있으며, 세포에서 이의 항원 결합 도메인의 생산을 위해 본원에서 사용될 수 있다. 종래의 클로닝 기법 또는 인공 유전자 합성을 사용하여 본 발명의 구현예에 따른 재조합 발현 벡터를 생성할 수 있다.

또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 CAR 을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터로 형질도입된 세포에 관한 것이다. 용어 "형질도입된" 또는 "형질도입" 은 외인성 핵산이 숙주 세포 내로 전달 또는 도입되는 과정을 나타낸다. "형질도입된" 세포는 외인성 핵산으로 형질도입된 것이다. 세포는 1 차 대상 세포 및 그의 자손을 포함한다. 특정 구현예에서, 세포는 인간 CAR-T 세포이며, T 세포는 암과 같은 질환을 치료하기 위해 본 발명의 CAR 을 발현하도록 조작된다. 특정 구현예에서, 세포는 인간 CAR-NK 세포이며, 본 발명의 CAR 을 발현하도록 조작된 NK 세포는 암과 같은 질환을 치료하는데 사용된다.

또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 CAR 을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터로 T 세포를 형질도입함으로써 CAR-T 세포를 생성하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 CAR-T 세포를 생산하는 조건 하에 본 발명의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 T 세포를 배양하고, CAR-T 세포를 회수하는 것을 포함하는, 본 발명의 이의 CAR-T 세포를 생산하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 CAR 을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터로 NK 세포를 형질도입함으로써 CAR-NK 세포를 생성하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 CAR-NK 세포를 생산하는 조건 하에 이의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 NK 세포를 배양하고, CAR-NK 세포를 회수하는 것을 포함하는, 본 발명의 CAR-NK 세포를 생산하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 포함하는 RNA-조작된 세포 집단을 생성하는 방법에 관한 것이다. 방법은 세포 집단을 본 발명의 CAR 을 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 단리된 폴리뉴클레오티드는 시험관내 전사된 RNA 또는 합성 RNA 이다.

또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 관한 것이며, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 170, 175-209 또는 248-255 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO: 171-174, 210-240 또는 256-264 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.

또 다른 특정 양태에 따르면, 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함한다:

(3) SEQ ID NO:170 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:173 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부.

또 다른 특정 양태에 따르면, 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 효과기-매개 종양 세포 용해를 유도할 수 있고, 접합된 약물의 동원을 매개할 수 있고/있거나 암-사멸 효과를 갖는 또 다른 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편과 이중특이적 항체를 형성한다.

또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산에 관한 것이다.

또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터에 관한 것이다.

또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산을 포함하는 벡터를 포함하는 숙주 세포에 관한 것이다.

또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 생산하는 조건 하에 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하고, 세포 또는 배양물로부터 항체 또는 항원-결합 단편을 회수하는 것을 포함하는, 본 발명의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하는 방법에 관한 것이다.

약학 조성물

또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 단리된 폴리뉴클레오티드, 본 발명의 단리된 폴리펩티드, 본 발명의 숙주 세포, 및/또는 본 발명의 조작된 면역 세포 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "약학 조성물" 은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 본 발명의 단리된 폴리뉴클레오티드, 본 발명의 단리된 폴리펩티드, 본 발명의 숙주 세포 및/또는 본 발명의 조작된 면역 세포를 포함하는 생성물을 의미한다. 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 숙주 세포 및/또는 조작된 면역 세포 및 이들을 포함하는 조성물은 또한 본원에 언급된 치료 적용을 위한 약제 제조에 유용하다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "담체" 는 임의의 부형제, 희석제, 충전제, 염, 완충제, 안정화제, 가용화제, 오일, 지질, 지질 함유 소포, 미소구체, 리포솜 피포, 또는 약학 제형에서의 사용을 위해 당업계에 널리 공지된 다른 물질을 지칭한다. 담체, 부형제 또는 희석제의 특징이 특정 적용을 위한 투여 경로에 의존적일 것임이 이해될 것이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 는 본 발명에 따른 조성물의 효과 또는 본 발명에 따른 조성물의 생물학적 활성을 방해하지 않는 비-독성 물질을 지칭한다. 특정 구현예에 따르면, 본 개시물을 고려하여, 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, 숙주 세포 및/또는 조작된 면역 세포 약학 조성물에서 사용하기에 적합한 임의의 약학적으로 허용가능한 담체가 본 발명에서 사용될 수 있다.

약학적으로 허용가능한 담체를 갖는 약학적 활성 성분의 제형은 예를 들어 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy] (예를 들어 21 판 (2005), 및 임의의 이후 판) 에서와 같이 당업계에 공지되어 있다. 추가적 성분의 비-제한적 예는 완충제, 희석제, 용매, 등장성 조절제, 보존제, 안정화제 및 킬레이트제를 포함한다. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체가 본 발명의 약학 조성물을 제형화하는데 사용될 수 있다.

또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 약학 조성물을 수득하는 것을 포함하는, 본 발명의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

사용 방법

또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 CAR-T 세포 및/또는 CAR-NK 세포를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 암은 임의의 액형 또는 고형 암일 수 있으며, 예를 들어 이는 폐암 예컨대 소세포 폐암 (SCLC), 대세포 신경내분비암종 (LCNEC), 위암, 결장암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양에서 선택될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 암 세포 표면 상의 DLL3 을 표적화하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 일반적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 암은 임의의 액형 또는 고형 암일 수 있으며, 예를 들어 이는 폐암 예컨대 소세포 폐암 (SCLC), 대세포 신경내분비암종 (LCNEC), 위암, 결장암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양에서 선택될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 구현예에 따르면, CAR-T 세포 또는 CAR-NK 세포는 치료적 유효량의 본 발명의 발현된 CAR 을 포함하고, 약학 조성물은 "치료적 유효량" 의 인간화 항-DLL 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량" 은 대상체에서의 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 활성 성분 또는 성분의 양을 지칭한다. 치료적 유효량은 언급된 목적과 관련하여 경험적으로, 및 정례적 방식으로 결정될 수 있다.

CAR 과 관련하여 본원에 사용되는 바와 같이, 치료적 유효량은 이를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 조절하는 형질도입된 T 세포 또는 NK 세포에서 발현된 CAR 분자의 양을 의미한다. 또한, CAR 과 관련하여 본원에 사용되는 바와 같이, 치료적 유효량은 질환, 장애 또는 병상의 치료를 초래하고; 질환, 장애 또는 병상의 진행을 방지하거나 늦추거나; 질환, 장애 또는 병상과 관련되는 증상을 감소시키거나 완전히 완화시키는, 형질도입된 T 세포 또는 NK 세포에서 발현된 CAR 분자의 양을 의미한다.

CAR-T 세포 또는 CAR-NK 세포와 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같이, 치료적 유효량은 이를 필요로 하는 대상체에서의 면역 반응을 조절하는 CAR-T 세포 또는 CAR-NK 세포의 양을 의미한다. 또한, CAR-T 세포 또는 CAR-NK 세포와 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같이, 치료적 유효량은 질환, 장애 또는 병상의 치료를 초래하고; 질환, 장애 또는 병상의 진행을 방지하거나 늦추거나; 질환, 장애 또는 병상과 관련되는 증상을 감소시키거나 완전히 완화시키는, CAR-T 세포 또는 CAR-NK 세포의 양을 의미한다.

인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같이, 치료적 유효량은 이를 필요로 하는 대상체에서의 면역 반응을 조절하는 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 양을 의미한다. 또한, 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 관련하여 본원에서 사용되는 바와 같이, 치료적 유효량은 질환, 장애 또는 병상의 치료를 초래하고; 질환, 장애 또는 병상의 진행을 방지하거나 늦추거나; 질환, 장애 또는 병상과 관련되는 증상을 감소시키거나 완전히 완화시키는, 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 양을 의미한다.

특정 구현예에 따르면, 치료할 질환, 장애 또는 병상은 암, 바람직하게는 폐암 예컨대 소세포 폐암 (SCLC), 대세포 신경내분비암종 (LCNEC), 위암, 결장암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양으로 이루어지는 군에서 선택되는 암이다.

특정 구현예에 따르면, 치료적 유효량은 하기 효과 중 1 개, 2 개, 3 개, 4 개 또는 그 이상을 달성하기에 충분한 치료요법의 양을 나타낸다: (i) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상의 중증도를 감소시키거나 완화시킴; (ii) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상의 지속기간을 감소시킴; (iii) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상의 진행을 방지함; (iv) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상의 퇴행을 유발함; (v) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상의 발전 또는 발병을 방지함; (vi) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상의 재발을 방지함; (vii) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상을 갖는 대상체의 입원을 감소시킴; (viii) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상을 갖는 대상체의 입원 길이를 감소시킴; (ix) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상을 갖는 대상체의 생존을 증가시킴; (xi) 치료할 질환, 장애 또는 병상, 또는 이와 연관된 증상을 억제 또는 감소시킴; 및/또는 (xii) 또 다른 치료요법의 예방 또는 치료 효과(들) 를 향상 또는 개선시킴.

치료적 유효량 또는 투약량은 치료할 질환, 장애 또는 병상, 투여 수단, 표적 부위, 대상체의 생리학적 상태 (예를 들어, 연령, 체중, 건강 포함), 대상체가 인간 또는 동물인지 여부, 투여되는 다른 약물, 및 치료가 예방 또는 치료인지 여부와 같은 다양한 인자에 따라 가변적일 수 있다. 안전성 및 효능을 최적화하기 위해 치료 투약량을 최적으로 적정한다.

특정 구현예에 따르면, 본원에 기재된 조성물은 대상체에 대해 의도된 투여 경로에 적합한 것으로 제형화된다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 투여에 적합한 것으로 제형화될 수 있다.

본 발명의 세포는 당업자에게 공지된 임의의 종래 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 세포는 에어로졸 흡입, 주사, 섭취, 수혈, 주입 및/또는 이식에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 본 발명의 세포를 포함하는 조성물은 정맥내 (i.v.) 주사에 의해 경동맥, 피하, 피내, 종양내, 비강내, 골수내, 근육내, 흉막내로, 또는 복강내로 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 세포는 대상체의 림프구제거 (lymphodepletion) 와 함께 또는 림프구제거 없이 투여될 수 있다.

본 발명의 CAR 을 발현하는 본 발명의 세포를 포함하는 약학 조성물은 멸균 액체 제제, 전형적으로 세포 현탁액으로의 등장성 수용액으로, 또는 임의로는 선택된 pH 로 전형적으로 완충된 에멀젼, 분산액 등으로서 제공될 수 있다. 조성물은 세포의 무결성 및 생존력, 및 세포 조성물의 투여에 적합한 담체, 예를 들어 물, 염수, 인산완충식염수 등을 포함할 수 있다.

멸균 주사가능 용액은 원하는 대로 다양한 다른 성분과 함께 적합한 양의 적절한 용매에 본 발명의 세포를 혼입하여 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 세포 조성물과 사용하고 인간과 같은 대상체에 투여하기에 적합한, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제 예컨대 멸균수, 생리식염수, 글루코오스, 덱스트로오스 등을 포함할 수 있다. 세포 조성물을 제공하기에 적합한 완충제는 당업계에 널리 공지되어 있다. 사용되는 임의의 비히클, 희석제 또는 첨가제는 본 발명의 세포의 무결성 및 생존력을 보존하는 것과 양립가능하다.

본 발명의 세포는 임의의 생리학적으로 허용가능한 비히클로 투여될 수 있다. 본 발명의 세포를 포함하는 세포 집단은 정제된 세포 집단을 포함할 수 있다. 당업자는 다양한 널리 공지된 방법을 사용하여 세포 집단에서의 세포를 용이하게 결정할 수 있다. 본 발명의 유전적으로 변형된 세포를 포함하는 세포 집단에서의 순도 범위는 약 50% 내지 약 55%, 약 55% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 65%, 약 65% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 85%, 약 85% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 95%, 또는 약 95% 내지 약 100% 일 수 있다. 투약량은 당업자에 의해 용이하게 조정될 수 있으며, 예를 들어 순도 감소는 투약량의 증가를 필요로 할 수 있다.

본 발명의 세포는 일반적으로 세포가 투여되는 대상체 체중의 킬로그램 당 세포 (세포/kg) 를 기준으로 하는 용량으로서 투여된다. 일반적으로, 세포 용량은 투여 방식 및 장소에 따라 약 10⁴ 내지 약 10¹⁰ 세포/kg (체중) 범위, 예를 들어, 약 10⁵ 내지 약 10⁹ 세포/kg, 약 10⁵ 내지 약 10⁸세포/kg, 약 10⁵ 내지 약 10⁷세포/kg, 또는 약 10⁵ 내지 약 10⁶ 세포/kg 범위이다. 일반적으로, 전신 투여의 경우, 국소 투여에서보다 더 높은 용량이 사용되는데, 본 발명의 면역 세포는 종양 및/또는 암의 부위에서 투여된다. 예시적 용량 범위는 1 x 10⁴ 내지 1 x 10⁸, 2 x 10⁴ 내지 1 x 10⁸, 3 x 10⁴ 내지 1 x 10⁸, 4 x 10⁴ 내지 1 x 10⁸, 5 x 10⁴ 내지 6 x 10⁸, 7 x 10⁴ 내지 1 x 10⁸, 8 x 10⁴ 내지 1 x 10⁸, 9 x 10⁴ 내지 1 x 10⁸, 1 x 10⁵ 내지 1 x 10⁸, 1 x 10⁵ 내지 9 x 10⁷, 1 x 10⁵ 내지 8 x 10⁷, 1 x 10⁵ 내지 7 x 10⁷, 1 x 10⁵ 내지 6 x 10⁷, 1 x 10⁵ 내지 5 x 10⁷, 1 x 10⁵ 내지 4 x 10⁷, 1 x 10⁵ 내지 4 x 10⁷, 1 x 10⁵ 내지 3 x 10⁷, 1 x 10⁵ 내지 2 x 10⁷, 1 x 10⁵ 내지 1 x 10⁷, 1 x 10⁵ 내지 9 x 10⁶, 1 x 10⁵ 내지 8 x 10⁶, 1 x 10⁵ 내지 7 x 10⁶, 1 x 10⁵ 내지 6 x 10⁶, 1 x 10⁵ 내지 5 x 10⁶, 1 x 10⁵ 내지 4 x 10⁶, 1 x 10⁵ 내지 4 x 10⁶, 1 x 10⁵ 내지 3 x 10⁶, 1 x 10⁵ 내지 2 x 10⁶, 1 x 10⁵ 내지 1 x 10⁶, 2 x 10⁵ 내지 9 x 10⁷, 2 x 10⁵ 내지 8 x 10⁷, 2 x 10⁵ 내지 7 x 10⁷, 2 x 10⁵ 내지 6 x 10⁷, 2 x 10⁵ 내지 5 x 10⁷, 2 x 10⁵ 내지 4 x 10⁷, 2 x 10⁵ 내지 4 x 10⁷, 2 x 10⁵ 내지 3 x 10⁷, 2 x 10⁵ 내지 2 x 10⁷, 2 x 10⁵ 내지 1 x 10⁷, 2 x 10⁵ 내지 9 x 10⁶, 2 x 10⁵ 내지 8 x 10⁶, 2 x 10⁵ 내지 7 x 10⁶, 2 x 10⁵ 내지 6 x 10⁶, 2 x 10⁵ 내지 5 x 10⁶, 2 x 10⁵ 내지 4 x 10⁶, 2 x 10⁵ 내지 4 x 10⁶, 2 x 10⁵ 내지 3 x 10⁶, 2 x 10⁵ 내지 2 x 10⁶, 2 x 10⁵ 내지 1 x 10⁶, 3 x 10⁵ 내지 3 x 10⁶ 세포/kg 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가적으로, 용량은 단일 용량이 투여되는지 여부 또는 다중 용량이 투여되는지 여부를 고려하여 조정될 수 있다. 유효 용량으로 고려될 것의 정확한 결정은 각각의 대상체에게 개별적인 인자를 기반으로 할 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 모두, 암 및/또는 염증성 질환, 장애 또는 병상과 관련된 적어도 하나의 측정가능한 물리적 매개변수의 개선 또는 반전을 지칭하는 것으로 의도되며, 이는 대상체에서 반드시 인식할 수 있는 것은 아니나, 대상체에서 인식될 수 있다. 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 또한, 퇴행을 일으키거나, 진행을 방지하거나, 또는 질환, 장애 또는 병상의 진행을 적어도 지연시키는 것을 지칭할 수 있다. 특정 구현예에서, "치료", "치료하는" 및 "치료" 는 종양 또는 보다 바람직하게는 암과 같은 질환, 장애 또는 병상과 관련되는 하나 이상의 증상의 경감, 발전 또는 발병의 예방, 또는 지속기간의 감소를 지칭한다. 특정 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 질환, 장애 또는 병상의 재발의 예방을 지칭한다. 특정 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 질환, 장애 또는 병상을 갖는 대상체의 생존 증가를 지칭한다. 특정 구현예에서, "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 대상체에서의 질환, 장애 또는 병상의 제거를 지칭한다.

특정 구현예에 따르면, 암 및/또는 염증성 질환, 장애 또는 병상의 치료에 사용되는 조성물이 제공된다. 암 치료요법을 위해, 제공된 조성물은 화학요법, 항-CD20 mAb, 항-TIM-3 mAb, 항-LAG-3 mAb, 항-EGFR mAb, 항-HER-2 mAb, 항-CD19 mAb, 항-CD33 mAb, 항-CD47 mAb, 항-CD73 mAb, 항-Claudin18.2 mAb, 항-아펠린 mAb, 항-TIP-1 mAb, 항-FOLR1 mAb, 항-CTLA-4 mAb, 항-PD-L1 mAb, 항-PD-1 mAb, 다른 면역-항암 약물, 항혈관신생제, 방사선 요법, 항체-약물 접합체 (ADC), 표적 치료, 또는 기타 항암 약물을 포함하나 이에 제한되지 않는 또 다른 치료와 조합으로 사용될 수 있다.

특정 구현예에 따르면, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암을 치료하는 방법은 본 발명의 CAR-T 세포 및/또는 CAR-NK 세포를 CAR 분자를 발현하는 세포의 효능을 증가시키는 작용제와 조합으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 작용제는 CD73, CD39, PD1, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3 또는 LAG3 에 결합하는 항체 단편, 또는 아데노신 A2a 수용체 안타고니스트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

특정 구현예에 따르면, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암을 치료하는 방법은 본 발명의 CAR-T 세포 및/또는 CAR-NK 세포를 CAR 분자를 발현하는 세포의 투여와 관련된 하나 이상의 부작용을 개선시키는 작용제와 조합으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 작용제는 스테로이드, TNFα 의 억제제, 또는 IL-6 의 억제제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

특정 구현예에 따르면, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암을 치료하는 방법은 본 발명의 CAR-T 세포 및/또는 CAR-NK 세포를 DLL3 과 관련된 질환을 치료하는 작용제와 조합으로 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 작용제는 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이중특이적 항체를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 대상체에게 둘 이상의 치료요법을 투여하는 맥락에서 용어 "조합으로" 는 하나 초과의 치료요법의 사용을 나타낸다. 용어 "조합으로" 의 사용은 치료요법이 대상체에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 예를 들어, 제 1 치료요법 (예를 들어, 본원에 기재된 조성물) 은 제 2 치료요법을 대상체에게 투여하기 전 (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 16 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주 또는 12 주 전), 제 2 치료요법을 대상체에게 투여하는 것과 동시에, 또는 제 2 치료요법을 대상체에게 투여한 후 (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 16 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주 또는 12 주 후) 에 투여될 수 있다.

구현예

본 발명은 또한 하기의 비제한적 구현예를 제공한다.

구현예 1 은 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드이며, 여기서 CAR 은: (a) DLL3 에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인; (b) 힌지 부위; (c) 막관통 부위; 및 (d) 세포내 신호전달 도메인을 포함한다.

구현예 2 는 구현예 1 의 단리된 폴리뉴클레오티드이며, 여기서 항원 결합 도메인은 하기의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 을 포함하고:

(1) SEQ ID NO: 25, 26, 27, 61, 62 및 63, 각각;

(2) SEQ ID NO: 28, 29, 30, 64, 65 및 66, 각각;

(3) SEQ ID NO: 31, 32, 33, 67, 68 및 69, 각각;

(4) SEQ ID NO: 34, 35, 36, 70, 71 및 72, 각각;

(5) SEQ ID NO: 37, 38, 39, 73, 74 및 75, 각각;

(6) SEQ ID NO: 40, 41, 42, 76, 77 및 78, 각각;

(7) SEQ ID NO: 43, 44, 45, 79, 80 및 81, 각각;

(8) SEQ ID NO: 46, 47, 48, 82, 83 및 84, 각각;

(9) SEQ ID NO: 49, 50, 51, 85, 86 및 87, 각각;

(10) SEQ ID NO: 52, 53, 54, 88, 89 및 90, 각각;

(11) SEQ ID NO: 55, 56, 57, 91, 92 및 93, 각각; 또는

(12) SEQ ID NO: 58, 59, 60, 94, 95 및 96, 각각;

구현예 3 은 구현예 1 의 단리된 폴리뉴클레오티드이며, 여기서 항원 결합 도메인은 하기의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 을 포함하고:

(1) SEQ ID NO: 97, 98, 99, 133, 134 및 135, 각각;

(2) SEQ ID NO: 100, 101, 102, 136, 137 및 138, 각각;

(3) SEQ ID NO: 103, 104, 105, 139, 140 및 141, 각각;

(4) SEQ ID NO: 106, 107, 108, 142, 143 및 144, 각각;

(5) SEQ ID NO: 109, 110, 111, 145, 146 및 147, 각각;

(6) SEQ ID NO: 112, 113, 114, 148, 149 및 150, 각각;

(7) SEQ ID NO: 115, 116, 117, 151, 152 및 153, 각각;

(8) SEQ ID NO: 118, 119, 120, 154, 155 및 156, 각각;

(9) SEQ ID NO: 121, 122, 123, 157, 158 및 159, 각각;

(10) SEQ ID NO: 124, 125, 126, 160, 161 및 162, 각각;

(11) SEQ ID NO: 127, 128, 129, 163, 164 및 165, 각각; 또는

(12) SEQ ID NO: 130, 131, 132, 166, 167 및 168, 각각;

구현예 4 는 구현예 1-3 중 어느 하나의 단리된 폴리뉴클레오티드이며, 여기서 항원 결합 도메인은 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21 또는 23 과 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.

구현예 5 는 구현예 1-4 중 어느 하나의 단리된 폴리뉴클레오티드이며, 여기서 항원 결합 도메인은 하기를 포함한다:

구현예 6 은 구현예 1-4 중 어느 하나의 단리된 폴리뉴클레오티드이며, 여기서 항원 결합 도메인은 인간화되고 SEQ ID NO: 170, 175-209 또는 248-255 중 어느 하나와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO: 171-174, 210-240 또는 256-264 중 어느 하나와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98% 또는 적어도 99% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.

구현예 7 은 구현예 6 의 단리된 폴리뉴클레오티드이며, 여기서 항원 결합 도메인은 인간화되고 하기를 포함한다:

구현예 8 은 구현예 1-7 중 어느 하나의 단리된 폴리뉴클레오티드이며, 여기서 항원 결합 도메인은 DLL3, 바람직하게는 인간 DLL3 에 특이적으로 결합하는 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 이다.

구현예 9 는 구현예 8 의 단리된 폴리뉴클레오티드이며, 여기서 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 은 인간화된다.

구현예 10 은 구현예 8 또는 9 의 단리된 폴리뉴클레오티드이며, 여기서 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 은 SEQ ID NO:241-247 또는 265-286 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함한다.

구현예 11 은 구현예 1-10 중 어느 하나의 단리된 폴리뉴클레오티드이며, 여기서 키메라 항원 수용체 (CAR) 는 하나 이상의 항원 결합 도메인을 포함한다.

구현예 12 는 구현예 1-11 중 어느 하나의 단리된 폴리뉴클레오티드이며, 여기서 CAR 의 세포내 신호전달 도메인은 하나 이상의 공동자극 도메인 및 하나 이상의 활성화 도메인을 포함한다.

구현예 13 은 구현예 1-12 중 어느 하나의 단리된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 키메라 항원 수용체 (CAR) 이다.

구현예 14 는 구현예 1-12 중 어느 하나의 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터이다.

구현예 15 는 구현예 14 의 벡터를 포함하는 숙주 세포이다.

구현예 16 은 구현예 15 의 숙주 세포이며, 여기서 세포는 CAR-T 세포, 바람직하게는 인간 CAR-T 세포이다.

구현예 17 은 구현예 15 의 숙주 세포이며, 여기서 세포는 CAR-NK 세포, 바람직하게는 인간 CAR-NK 세포이다.

구현예 18 은 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 발현하는 숙주 세포의 생성 방법이며, 방법은 구현예 14 의 벡터로 T 세포를 형질도입하는 것을 포함한다.

구현예 19 는 키메라 항원 수용체 (CAR)-T 세포의 생산 방법이며, 방법은 CAR-T 세포를 생산하는 조건 하에 구현예 1-12 중 어느 하나의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 T 세포를 배양하고, CAR-T 세포를 회수하는 것을 포함한다.

구현예 20 은 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 발현하는 숙주 세포의 생성 방법이며, 방법은 구현예 14 의 벡터로 NK 세포를 형질도입하는 것을 포함한다.

구현예 21 은 키메라 항원 수용체 (CAR)-NK 세포의 생산 방법이며, 방법은 CAR-NK 세포를 생산하는 조건 하에 구현예 1-12 중 어느 하나의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 NK 세포를 배양하고, CAR-NK 세포를 회수하는 것을 포함한다.

구현예 22 는 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 포함하는 세포의 생성 방법이며, 방법은 구현예 1-12 중 어느 하나의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드와 세포를 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 단리된 폴리뉴클레오티드는 시험관내 전사된 RNA 또는 합성 RNA 이다.

구현예 23 은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암의 치료 방법이며, 방법은 구현예 15-17 중 어느 하나의 숙주 세포를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

구현예 24 는 구현예 23 의 방법이며, 여기서 암은 폐암 예컨대 소세포 폐암 (SCLC), 대세포 신경내분비암종 (LCNEC), 위암, 결장암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양에서 선택된다.

구현예 25 는 구현예 23 또는 24 의 방법으로서, CAR 분자를 발현하는 세포의 효능을 증가시키는 작용제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법이다.

구현예 26 은 구현예 23 또는 24 의 방법으로서, CAR 분자를 발현하는 세포의 투여와 관련된 하나 이상의 부작용을 개선시키는 작용제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법이다.

구현예 27 은 구현예 23 또는 24 의 방법으로서, DLL3 과 관련된 질환을 치료하는 작용제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법이다.

구현예 28 은 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 SEQ ID NO: 170, 175-209 또는 248-255 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO: 171-174, 210-240 또는 256-264 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함한다.

구현예 29 는 구현예 28 의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 여기서 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기를 포함한다:

구현예 30 은 구현예 28 또는 29 중 어느 하나의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이며, 여기서 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 효과기-매개 종양 세포 용해를 유도할 수 있고, 접합된 약물의 동원을 매개할 수 있고/있거나 암-사멸 효과를 갖는 또 다른 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편과 이중특이적 항체를 형성한다.

구현예 31 은 구현예 28-30 중 어느 하나의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산이다.

구현예 32 는 구현예 31 의 단리된 핵산을 포함하는 벡터이다.

구현예 33 은 구현예 32 의 벡터를 포함하는 숙주 세포이다.

구현예 34 는 구현예 28-30 중 어느 하나의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이다.

구현예 35 는 구현예 28-30 중 어느 하나의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 암 세포 표면 상의 DLL3 의 표적화 방법이다.

구현예 36 은 구현예 34 의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 암의 치료 방법이다.

구현예 37 은 구현예 36 의 방법이며, 여기서 암은 폐암 예컨대 소세포 폐암 (SCLC), 대세포 신경내분비암종 (LCNEC), 위암, 결장암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양에서 선택된다.

구현예 38 은 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하는 조건 하에 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하고, 세포 또는 배양물로부터 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 회수하는 것을 포함하는, 구현예 28-30 중 어느 하나의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 생산 방법이다.

구현예 39 는 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편과 약학적으로 허용가능한 담체를 조합하여 약학 조성물을 수득하는 것을 포함하는, 구현예 28-30 중 어느 하나의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법이다.

실시예

실시예 1: DLL3 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인의 식별

DLL3 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인은 본원에 그 전체가 참조로 포함되는, 2019 년 4 월 30 일에 출원한 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2019/029888 에 기재된 바와 같이 단리 및 서열분석된 항-DLL3 mAb 이다.

DLL3 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 대한 중쇄 및 경쇄 가변부의 서열을 표 1 및 2 에 제공하며, DLL3 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 대한 CDR 부위를 표 3-6 에 제공한다.

표 1: DLL3 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 대한 중쇄 가변부의 서열

VH: 중쇄 가변부

표 2: DLL3 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 대한 경쇄 가변부의 서열

VL: 경쇄 가변부

표 3: DLL3 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 대한 중쇄의 CDR 부위 1-3

HC: 중쇄; CDR: 상보성 결정 부위; NO: SEQ ID NO

DLL3 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 대한 HC CDR 을, IMGT 방법을 이용하여 결정하였다 (Lefranc, M.-P. et al.,　Nucleic Acids Res. 1999; 27:209-212).

표 4: DLL3 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 대한 경쇄의 CDR 부위 1-3

LC: 경쇄; CDR: 상보성 결정 부위; NO: SEQ ID NO

DLL3 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 대한 LC CDR 을, IMGT 방법을 이용하여 결정하였다 (Lefranc, M.-P. et al.,　Nucleic Acids Res. 1999; 27:209-212).

표 5: DLL3 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 대한 중쇄의 CDR 부위 1-3

HC: 중쇄; CDR: 상보성 결정 부위; NO: SEQ ID NO

DLL3 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 대한 HC CDR 을, Kabat (Elvin A. Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest 5th ed. 1991) 방법을 이용하여 결정하였다.

표 6: DLL3 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 대한 경쇄의 CDR 부위 1-3

LC: 경쇄; CDR: 상보성 결정 부위; NO: SEQ ID NO

DLL3 에 특이적으로 결합하는 항원 결합 도메인에 대한 LC CDR 을, Kabat (Elvin A. Kabat et al, Sequences of Proteins of Immunological Interest 5th ed. 1991) 방법을 이용하여 결정하였다.

실시예 2: 마우스 항- DLL3 mAb 의 인간화

마우스 항-DLL3 mAb 를 인간화시켜, 본원에 그 전체가 참조로 포함되는, 2019 년 4 월 30 일에 출원한 PCT 특허 출원 번호 PCT/US2019/029888 에서 기재된 바와 같이 인간 환자에서 사용하는 경우 면역원성의 가능성을 감소시켰다. 인간화 VH 및 VL 부위의 서열이 표 7 및 8 에 제시된다. 인간화 VH 및 VL 을 하기와 같이 명명하였다: 13P9-H1 은 마우스 mAb 13P9A 에 대한 인간화 VH 의 H1 서열을 지칭하고; 13P9-L1 은 마우스 mAb 13P9A 에 대한 인간화 VL 의 L1 서열을 지칭한다. 모든 다른 인간화 VH 및 VL 부위는 동일한 명명 규칙을 채택한다.

표 7: 항-DLL3 mAb 의 인간화 중쇄 가변부의 서열

표 8: 항-DLL3 mAb 의 인간화 경쇄 가변부의 서열

인간화 VH 및 VL부위를 각각 인간 IgG1 중쇄 및 카파 경쇄의 불변부에 융합하였다. 인간화 mAb 를 하기와 같이 명명하였다: 13P9-H1L1 은 13P9-H1 중쇄 가변부 및 13P9-L1 경쇄 가변부를 갖는 mAb 를 지칭하고; 모든 다른 인간화 mAb 는 동일한 명명 규칙을 채택하였다. 마우스 항체의 VH 및 VL 부위를 각각 인간 IgG1 중쇄 및 카파 경쇄의 불변부에 융합시켜, 키메라 항체를 생성시켰다. 3C16 은 3C16A 를 사용하여 생성된 키메라 항체를 지칭하고; 모든 다른 키메라 mAb 는 동일한 명명 규칙을 채택하였다.

인간화 mAb 를 ELISA 어세이에서 DLL3 에 결합하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 결과를 도 1A-1Q 에 나타낸다.

실시예 3: 키메라 및 인간화 mAb 의, 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 으로의 전환

키메라 및 인간화 mAb 를, 그의 각각이 그 사이에 (G₄S)_n 링커 (여기서, "n" 은 G₄S 반복부의 수를 나타냄) 를 갖는 하나의 VH 및 하나의 VL 로 이루어지는 scFv 로 전환시켰다. VH 또는 VL 부위를 융합 단백질의 N-말단에 위치시켜, 가장 효과적인 scFv 디자인을 식별하였다. 디자인된 scFv 의 서열을 표 9 에 나타낸다. scFv 를 하기와 같이 명명하였다: 13P9-H1(G₄S)₃L2 는 13P9-H1 중쇄 가변부, (G₄S)₃ 링커 및 13P9-L2 경쇄 가변부를 갖는 scFv 를 지칭하고; 5A16-H(G₄S)₃L 은 5A16A 중쇄 가변부, (G₄S)₃ 링커 및 5A16A 경쇄 가변부를 갖는 scFv 를 지칭하고; 모든 다른 scFv 는 동일한 명명 규칙을 채택하였다.

표 9: DLL3 에 특이적으로 결합하는 인간화 scFv 의 서열

실시예 4: scFv 에 대한 ELISA 결합 어세이

하나의 (G₄S) 링커 및 인간 IgG4 Fc 에 융합된 scFv 의 융합 단백질 (N-말단으로부터 C-말단으로의 scFv, G₄S 링커 및 Fc 의 순서로) 을, 본원에 그 전체가 참조로 포함되는 2019 년 4 월 30 일에 출원한 PCT 출원 번호 PCT/US2019/029888 에 기재된 바와 같은 ELISA 방법을 사용하여, 인간 DLL3 에 결합하는 그의 능력에 대해 시험하였다. ELISA 어세이의 결과를 도 2A-2I 에 나타낸다.

실시예 5: 인간화 scFv 의 FACS 분석

HEK293 세포 표면 상 huDLL3 에 대한 scFv 및 Fc 융합 단백질의 결합을, 본원에 그 전체가 참조로 포함되는 2019 년 4 월 30 일에 출원한 PCT 출원 번호 PCT/US2019/029888 에 기재된 방법을 사용하여, 프로피듐 요오디드 (PI) (Thermo Fisher Cat#: P3566) 를 2 차 항체와 함께 첨가하여 사멸 세포를 표지하는 한 가지 변형으로, FACS 에 의해 측정하였다. 결합 결과를 도 3A-3F 에 나타낸다.

실시예 6: 항- DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 키메라 항원 수용체 구성체의 제작

CAR 을 구축하기 위해, mAb 를 VH, VL 및 (G₄S)_n 링커를 사용하여 scFv 로 전환시키고, scFv 를 인간 CD8α 에서 유래한 막관통 도메인 및 힌지의 N-말단에 융합하였다 (aa 114-188, Boursier JP et al., J Biol Chem. 1993; 268(3): 2013-20). CD28 의 세포내 공동자극 도메인 (aa 162-202, Aruffo A and Seed B, Proc Natl Acad Sci USA. 1987; 84(23):8573-7), 이후 CD3 제타 사슬로부터의 활성화 도메인 (aa 52-162, Letourneur F and Klausner RD, Proc Natl Acad Sci USA. 1991; 88(20):8905-9) 을 융합시켜, CAR 의 C-말단 세포내 신호전달 도메인을 구축하였다. CAR 을 인코딩하는 DNA 서열을 어셈블리하고, 표준 분자 생물학 클로닝 기법을 사용하여 발현 벡터 (레트로바이러스, 렌티바이러스, 염색체외 또는 통합) 내로 클로닝하여 CAR 구성체를 생성하였다.

실시예 7: CAR T 세 포의 활성을 평가하기 위한 종양 세포 사멸 어세이

CD4+/CD8+ T 세포를 Pan T 단리 키트 (Miltenyi biotech, Cat#: 130-096-535) 를 사용하여 단리하고, 제조사 지침에 따라 10% FBS 를 함유하는 AIM V 배지 (ThermoFisher, Cat#: 12055083) 중 Dynabeads^TM Human T-Activator CD3/CD28 (ThermoFisher, Cat#: 11131D) 에 의해 3 일 동안 활성화하였다. 다음으로, 활성 T 세포를 10% FBS 및 300 IU/ml IL2 (R&D systems, Cat#: 202-IL-050) 를 함유하는 AIM V 배지 중에서 1 주 미만 동안 연속하여 배양하고, 전기천공에 의해 13P9-H1(G4S)₃L2 CAR 발현 플라스미드로 일시적으로 트랜스펙션시켜, CAR T 세포를 수득하였다. 활성 T 세포를 모의 트랜스펙션시키고 음성 대조군으로서 사용하였다. 48-시간 회수 기간 후, CAR T 세포 및 활성 T 세포를 효과기 세포로서 어세이에서 사용하였다. 표적 세포 HEK293-DLL3 을 CFSE (ThermoFisher, Cat#: C34554) 로 염색하고, E/T (효과기/표적) 비 5:1 로 24 시간 동안 CAR T 세포 또는 활성 T 세포와 공동배양하였다. 다음으로, PI (ThermoFisher, Cat#: P3566) 및 Annexin V (Biolegend, Cat#: 640924) 로 세포를 염색하고, 유세포분석 (Attune NxT) 에 의해 분석하였다. CFSE 양성 세포만을 계수하였다. 종양 세포 용해 백분율을 PI 및/또는 Annexin V 양성 세포의 백분율로서 계산하고, 도 4 에 나타내었다.

당업계의 숙련자는 본 발명의 광범위한 개념을 벗어나지 않고 상기 기재한 구현예를 변경할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명이 개시된 특정 구현예에 제한되는 것이 아니라, 상세한 설명에 의해 정의되는 바와 같이 본 발명의 취지 및 범주 내의 변형을 포함하는 것으로 의도된다는 것이 이해된다.

<110> Phanes Therapeutics, Inc. <120> Humanized Anti-DLL3 Chimeric Antigen Receptors and Uses Thereof <130> 065799.20WO1 <150> US62/830,598 <151> 2019-04-08 <150> US62/861,377 <151> 2019-06-14 <150> US62/896,790 <151> 2019-09-06 <150> US62/928,615 <151> 2019-10-31 <160> 286 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 13P9A Heavy Chain Variable Region <400> 1 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Pro Asp Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Ala Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Tyr Asp Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 13P9A Light Chain Variable Region <400> 2 Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Ser Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp 20 25 30 Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 3 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 5A16A Heavy Chain Variable Region <400> 3 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr 20 25 30 Ile Leu His Trp Val Lys Leu Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Tyr Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Asp Ser Ser Gly Tyr Gly Gly Ala Tyr Ala Met Asp Phe Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 4 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 5A16A Light Chain Variable Region <400> 4 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Arg Ser Pro Gln Leu Leu Val 35 40 45 Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Pro Tyr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Thr Thr Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 5 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 14L22A Heavy Chain Variable Region <400> 5 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Asn Ser Asn Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val 50 55 60 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Arg Gly Gly Phe Tyr Tyr Ala Val Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 6 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 14L22A Light Chain Variable Region <400> 6 Asn Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser 20 25 30 Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln 85 90 95 Tyr Leu Ser Ser Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 7 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 10P18A Heavy Chain Variable Region <400> 7 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr 20 25 30 Tyr Ile Asp Trp Val Lys Gln Ser Pro Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Ile Tyr Pro Ser Asn Gly Glu Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Val Asn 65 70 75 80 Met Gln Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ser Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser 115 <210> 8 <211> 111 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 10P18A Light Chain Variable Region <400> 8 Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly 1 5 10 15 Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro 35 40 45 Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala 50 55 60 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His 65 70 75 80 Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Arg 85 90 95 Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 9 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 13P11A Heavy Chain Variable Region <400> 9 Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Val Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Gly 20 25 30 Asn His Trp Trp Ser Trp Ile Arg Gln Val Ser Gly Ser Lys Leu Glu 35 40 45 Trp Met Gly Tyr Ile Ser Ser Ser Gly Ser Thr Asp Ser Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Leu 65 70 75 80 Phe Leu His Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Thr Thr Gly Thr Trp Gly Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 10 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 13P11A Light Chain Variable Region <400> 10 Asn Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Lys Ser Met Ser Met Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Arg Val Thr Leu Ser Cys Lys Ala Ser Glu Asn Val Gly Thr Tyr 20 25 30 Val Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Asn Arg Phe Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Ala Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Val Gln Ala 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr His Cys Gly Gln Ser Tyr Ser Tyr Pro Phe 85 90 95 Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys 100 105 <210> 11 <211> 118 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 3C16A Heavy Chain Variable Region <400> 11 Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Thr 1 5 10 15 Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Tyr Val Ile Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Pro Ser Asn Trp Asp Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr 100 105 110 Thr Leu Thr Val Ser Ser 115 <210> 12 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 3C16A Light Chain Variable Region <400> 12 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile 35 40 45 Tyr Leu Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Leu Gln His Trp Asn Tyr Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys 100 105 <210> 13 <211> 116 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 3I21A 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Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile His Pro Ser Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Ser Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Lys Asn Gln Ala Val 65 70 75 80 Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Asp Gly Tyr Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser 130 135 140 Val Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser 145 150 155 160 Glu Ser Val Asp Ser Tyr Gly Asn Ser Phe Leu His Trp Tyr Gln Gln 165 170 175 Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Ser Leu 180 185 190 Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser 195 200 <210> 285 <211> 247 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 14L22-H1(G4S)3L1 <400> 285 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Asn Ser Asn Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Arg Gly Gly Phe Tyr Tyr Ala Val Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp 130 135 140 Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser 145 150 155 160 Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp 165 170 175 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala 180 185 190 Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val 210 215 220 Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Leu Ser Ser Arg Thr Phe Gly Gln 225 230 235 240 Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 245 <210> 286 <211> 247 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 14L22-H2(G4S)3L1 <400> 286 Gln Val Glu Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Ala Ile Asn Ser Asn Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg His Arg Gly Gly Phe Tyr Tyr Ala Val Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp 130 135 140 Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser 145 150 155 160 Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp 165 170 175 Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala 180 185 190 Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val 210 215 220 Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr Leu Ser Ser Arg Thr Phe Gly Gln 225 230 235 240 Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 245

Claims

키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드로서, CAR 이 하기를 포함하는 것인, 단리된 폴리뉴클레오티드:
(1) DLL3 에 특이적으로 결합하는 적어도 하나의 항원 결합 도메인을 포함하는 세포외 도메인;
(2) 힌지 부위;
(3) 막관통 부위; 및
(4) 세포내 신호전달 도메인.
제 1 항에 있어서, 항원 결합 도메인이 하기의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 을 포함하며:
(1) SEQ ID NO: 25, 26, 27, 61, 62 및 63, 각각;
(2) SEQ ID NO: 28, 29, 30, 64, 65 및 66, 각각;
(3) SEQ ID NO: 31, 32, 33, 67, 68 및 69, 각각;
(4) SEQ ID NO: 34, 35, 36, 70, 71 및 72, 각각;
(5) SEQ ID NO: 37, 38, 39, 73, 74 및 75, 각각;
(6) SEQ ID NO: 40, 41, 42, 76, 77 및 78, 각각;
(7) SEQ ID NO: 43, 44, 45, 79, 80 및 81, 각각;
(8) SEQ ID NO: 46, 47, 48, 82, 83 및 84, 각각;
(9) SEQ ID NO: 49, 50, 51, 85, 86 및 87, 각각;
(10) SEQ ID NO: 52, 53, 54, 88, 89 및 90, 각각;
(11) SEQ ID NO: 55, 56, 57, 91, 92 및 93, 각각; 또는
(12) SEQ ID NO: 58, 59, 60, 94, 95 및 96, 각각;
항원 결합 도메인이 DLL3, 바람직하게는 인간 DLL3 에 특이적으로 결합하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
제 1 항에 있어서, 항원 결합 도메인이 하기의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 상보성 결정 부위 1 (HCDR1), HCDR2, HCDR3, 경쇄 상보성 결정 부위 1 (LCDR1), LCDR2 및 LCDR3 을 포함하며:
(1) SEQ ID NO: 97, 98, 99, 133, 134 및 135, 각각;
(2) SEQ ID NO: 100, 101, 102, 136, 137 및 138, 각각;
(3) SEQ ID NO: 103, 104, 105, 139, 140 및 141, 각각;
(4) SEQ ID NO: 106, 107, 108, 142, 143 및 144, 각각;
(5) SEQ ID NO: 109, 110, 111, 145, 146 및 147, 각각;
(6) SEQ ID NO: 112, 113, 114, 148, 149 및 150, 각각;
(7) SEQ ID NO: 115, 116, 117, 151, 152 및 153, 각각;
(8) SEQ ID NO: 118, 119, 120, 154, 155 및 156, 각각;
(9) SEQ ID NO: 121, 122, 123, 157, 158 및 159, 각각;
(10) SEQ ID NO: 124, 125, 126, 160, 161 및 162, 각각;
(11) SEQ ID NO: 127, 128, 129, 163, 164 및 165, 각각; 또는
(12) SEQ ID NO: 130, 131, 132, 166, 167 및 168, 각각;
항원 결합 도메인이 DLL3, 바람직하게는 인간 DLL3 에 특이적으로 결합하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 도메인이 SEQ ID NO: 1, 3, 5, 7, 9, 11, 13, 15, 17, 19, 21 또는 23 과 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 도메인이 하기를 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드:
(1) SEQ ID NO:1 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:2 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(2) SEQ ID NO:3 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:4 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(3) SEQ ID NO:5 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:6 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(4) SEQ ID NO:7 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:8 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(5) SEQ ID NO:9 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:10 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(6) SEQ ID NO:11 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:12 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(7) SEQ ID NO:13 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:14 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(8) SEQ ID NO:15 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:16 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(9) SEQ ID NO:17 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:18 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(10) SEQ ID NO:19 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:20 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(11) SEQ ID NO:21 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:22 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는
(12) SEQ ID NO:23 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:24 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 도메인이 인간화되며 SEQ ID NO: 170, 175-209 또는 248-255 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO: 171-174, 210-240 또는 256-264 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
제 6 항에 있어서, 항원 결합 도메인이 인간화되며 하기를 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드:
(1) SEQ ID NO:170 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:171 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(2) SEQ ID NO:170 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:172 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(3) SEQ ID NO:170 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:173 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(4) SEQ ID NO:183 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:217 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(5) SEQ ID NO:183 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:218 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(6) SEQ ID NO:184 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:217 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(7) SEQ ID NO:184 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:218 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(8) SEQ ID NO:198 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:229 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(9) SEQ ID NO:200 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:229 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(10) SEQ ID NO:198 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:231 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(11) SEQ ID NO:200 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:231 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(12) SEQ ID NO:201 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:229 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(13) SEQ ID NO:201 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:230 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(14) SEQ ID NO:201 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:231 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(15) SEQ ID NO:175 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:210 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(16) SEQ ID NO:175 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:211 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(17) SEQ ID NO:175 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:212 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(18) SEQ ID NO:176 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:210 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(19) SEQ ID NO:176 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:211 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(20) SEQ ID NO:176 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:212 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(21) SEQ ID NO:177 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:210 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(22) SEQ ID NO:177 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:211 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(23) SEQ ID NO:178 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:210 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(24) SEQ ID NO:178 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:211 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(25) SEQ ID NO:177 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:211 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(26) SEQ ID NO:177 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:212 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(27) SEQ ID NO:178 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:212 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(28) SEQ ID NO:179 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:213 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(29) SEQ ID NO:179 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:214 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(30) SEQ ID NO:179 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:215 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(31) SEQ ID NO:180 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:213 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(32) SEQ ID NO:180 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:214 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(33) SEQ ID NO:180 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:215 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(34) SEQ ID NO:181 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:213 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(35) SEQ ID NO:181 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:214 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(36) SEQ ID NO:182 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:215 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(37) SEQ ID NO:202 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:232 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(38) SEQ ID NO:202 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:233 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(39) SEQ ID NO:202 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:234 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(40) SEQ ID NO:203 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:232 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(41) SEQ ID NO:203 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:233 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(42) SEQ ID NO:203 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:234 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(43) SEQ ID NO:204 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:234 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(44) SEQ ID NO:208 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:239 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(45) SEQ ID NO:208 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:240 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(46) SEQ ID NO:253 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:261 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는
(47) SEQ ID NO:255 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:263 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 항원 결합 도메인이 DLL3, 바람직하게는 인간 DLL3 에 특이적으로 결합하는 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 인, 단리된 폴리뉴클레오티드.
제 8 항에 있어서, 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 이 인간화되는 것인, 단리된 폴리뉴클레오티드.
제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 단일 사슬 가변 단편 (scFv) 이 SEQ ID NO: 241-247 또는 265-286 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 키메라 항원 수용체 (CAR) 가 하나 이상의 항원 결합 도메인을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 세포내 신호전달 도메인이 하나 이상의 공동자극 도메인 및 하나 이상의 활성화 도메인을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오티드.
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 단리된 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 키메라 항원 수용체 (CAR).
제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
제 14 항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
제 15 항에 있어서, T 세포, 바람직하게는 인간 T 세포인, 숙주 세포.
제 15 항에 있어서, NK 세포, 바람직하게는 인간 NK 세포인, 숙주 세포.
키메라 항원 수용체 (CAR) 를 발현하는 숙주 세포를 생성하는 방법으로서, 제 14 항의 벡터로 T 세포를 형질도입하는 것을 포함하는, 숙주 세포의 생성 방법.
키메라 항원 수용체 (CAR)-T 세포를 생산하는 방법으로서, CAR-T 세포를 생산하는 조건 하에 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 T 세포를 배양하고, CAR-T 세포를 회수하는 것을 포함하는, 키메라 항원 수용체 (CAR)-T 세포의 생산 방법.
키메라 항원 수용체 (CAR) 를 발현하는 숙주 세포를 생성하는 방법으로서, 제 14 항의 벡터로 NK 세포를 형질도입하는 것을 포함하는, 숙주 세포의 생성 방법.
키메라 항원 수용체 (CAR)-NK 세포를 생산하는 방법으로서, CAR-NK 세포를 생산하는 조건 하에 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 NK 세포를 배양하고, CAR-NK 세포를 회수하는 것을 포함하는, 키메라 항원 수용체 (CAR)-NK 세포의 생산 방법.
키메라 항원 수용체 (CAR) 를 포함하는 세포를 생성하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항의 키메라 항원 수용체 (CAR) 를 인코딩하는 핵산을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오티드와 세포를 접촉시키는 것을 포함하며, 단리된 폴리뉴클레오티드가 시험관내 전사된 RNA 또는 합성 RNA 인, 세포의 생성 방법.
암의 치료를 필요로 하는 대상체에서의 암을 치료하는 방법으로서, 제 15 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 숙주 세포를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법.
제 23 항에 있어서, 암이 폐암 예컨대 소세포 폐암 (SCLC), 대세포 신경내분비암종 (LCNEC), 위암, 결장암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양에서 선택되는, 암의 치료 방법.
제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, CAR 을 발현하는 세포의 효능을 증가시키는 작용제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 암의 치료 방법.
제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, CAR 분자를 발현하는 세포의 투여와 관련된 하나 이상의 부작용을 개선시키는 작용제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 암의 치료 방법.
제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, DLL3 과 관련된 질환을 치료하는 작용제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는, 암의 치료 방법.
인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 SEQ ID NO: 170, 175-209 또는 248-255 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 또는 SEQ ID NO: 171-174, 210-240 또는 256-264 중 어느 하나와 적어도 95% 동일한 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부를 포함하는, 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제 28 항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 하기를 포함하는, 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
(1) SEQ ID NO:170 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:171 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(2) SEQ ID NO:170 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:172 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(3) SEQ ID NO:170 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:173 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(4) SEQ ID NO:183 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:217 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(5) SEQ ID NO:183 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:218 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(6) SEQ ID NO:184 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:217 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(7) SEQ ID NO:184 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:218 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(8) SEQ ID NO:198 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:229 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(9) SEQ ID NO:200 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:229 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(10) SEQ ID NO:198 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:231 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(11) SEQ ID NO:200 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:231 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(12) SEQ ID NO:201 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:229 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(13) SEQ ID NO:201 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:230 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(14) SEQ ID NO:201 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:231 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(15) SEQ ID NO:175 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:210 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(16) SEQ ID NO:175 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:211 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(17) SEQ ID NO:175 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:212 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(18) SEQ ID NO:176 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:210 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(19) SEQ ID NO:176 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:211 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(20) SEQ ID NO:176 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:212 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(21) SEQ ID NO:177 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:210 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(22) SEQ ID NO:177 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:211 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(23) SEQ ID NO:178 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:210 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(24) SEQ ID NO:178 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:211 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(25) SEQ ID NO:177 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:211 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(26) SEQ ID NO:177 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:212 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(27) SEQ ID NO:178 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:212 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(28) SEQ ID NO:179 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:213 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(29) SEQ ID NO:179 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:214 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(30) SEQ ID NO:179 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:215 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(31) SEQ ID NO:180 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:213 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(32) SEQ ID NO:180 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:214 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(33) SEQ ID NO:180 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:215 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(34) SEQ ID NO:181 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:213 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(35) SEQ ID NO:181 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:214 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(36) SEQ ID NO:182 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:215 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(37) SEQ ID NO:202 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:232 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(38) SEQ ID NO:202 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:233 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(39) SEQ ID NO:202 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:234 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(40) SEQ ID NO:203 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:232 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(41) SEQ ID NO:203 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:233 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(42) SEQ ID NO:203 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:234 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(43) SEQ ID NO:204 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:234 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(44) SEQ ID NO:208 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:239 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(45) SEQ ID NO:208 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:240 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부;
(46) SEQ ID NO:253 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:261 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부; 또는
(47) SEQ ID NO:255 의 폴리펩티드 서열을 갖는 중쇄 가변부, 및 SEQ ID NO:263 의 폴리펩티드 서열을 갖는 경쇄 가변부.
제 28 항 또는 제 29 항에 있어서, 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 효과기-매개 종양 세포 용해를 유도할 수 있고, 접합된 약물의 동원을 매개할 수 있고/있거나 암-사멸 효과를 갖는 또 다른 단일클론 항체 또는 항원-결합 단편과 이중특이적 항체를 형성하는, 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 단리된 핵산.
제 31 항의 단리된 핵산을 포함하는 벡터.
제 32 항의 벡터를 포함하는 숙주 세포.
제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항의 단리된 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항의 인간화 항-DLL3 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 암 세포 표면 상의 DLL3 을 표적화하는 방법.
제 34 항의 약학 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 암의 치료 방법.
제 36 항에 있어서, 암이 폐암 예컨대 소세포 폐암 (SCLC), 대세포 신경내분비암종 (LCNEC), 위암, 결장암, 간세포 암종, 신장 세포 암종, 방광 요로상피세포 암종, 전이성 흑색종, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 두경부암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 및 기타 고형 종양, 및 비-호지킨 림프종 (NHL), 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 다발성 골수종 (MM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 및 기타 액형 종양에서 선택되는, 암의 치료 방법.
제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 생산 방법으로서, 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 생산하는 조건 하에 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하는 핵산을 포함하는 세포를 배양하고, 세포 또는 배양물로부터 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 회수하는 것을 포함하는, 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 생산 방법.
제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항의 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학 조성물의 제조 방법으로서, 단일클론 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 약학 조성물을 수득하는 것을 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법.