KR20210149087A - 안과 질환을 치료하는 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 안과 질환, 예컨대, 연령-관련 황반 변성(AMD), 당뇨병성 망막증(DR) 또는 황반 부종(ME)을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 뷰베리신의 용도를 제공한다.

Description

안과 질환을 치료하는 방법

본 발명은 안과 질환, 예컨대, 연령-관련 황반 변성, 당뇨병성 망막증 및 황반 부종을 치료하는 방법에 관한 것이다.

연령-관련 황반 변성(age-related macular degeneration: AMD) 및 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy: DR)은 선진국에서의 후천적 실명의 주요 원인이며 병적 후안부 신혈관 형성(neovascularization: PSNV)을 특징으로 한다. PSNV를 포함하는 병적 안구 혈관형성은 최초 자극으로부터 비정상적인 새로운 모세혈관의 형성으로 진행되는 일련의 사건으로서 발생한다. AMD 및 DR에 대한 강력한 원인은 아직 알려지지 않았지만, 다양한 전혈관형성 성장 인자의 생성이 일반적인 자극인 듯하다. 그것은 병적 안구 혈관형성을 갖는 환자로부터의 조직 및 체액에서 발견된다. 혈관형성 캐스캐이드(angiogenic cascade)를 시작한 후에, 기저막 및 세포외 매트릭스 모세혈관이 분해되고, 모세혈관 내피 세포의 증식 및 이동이 있다. 내피 파생물들은 문합하여 루멘(lumen)을 가로질러 후속 형성되는 튜브를 형성시킨다. 새로운 모세혈관은 일반적으로는 증가된 혈관 투과성을 갖거나 형성되지 않은 장벽 기능으로 인해서 누출이 있고, 이는 조직 부종을 초래할 수 있다. 성숙한 모세혈관으로의 분화는 다른 내피 세포와 혈관주위세포 사이의 연속적인 기저막 및 정상 내피 연결의 존재에 의해서 나타나지만; 이러한 분화 과정은 흔히 병적 상태 동안에 손상된다.

황반 부종(macular edema)이 당뇨병 환자에서의 시력 손실의 주요 원인인 반면에, 망막앞 신혈관 형성(PDR)은 사실상의 맹목(blindness practical)의 주요 원인이다. 진성 당뇨병은 다양한 기관의 미세혈관계에서의 가역적 및 비가역적 병적 변화를 유발시키는 지속적인 고혈당을 특징으로 한다. 따라서, 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy: DR)은 망막 모세혈관의 장애이며, 이는 증가하는 중증도 수준 및 악화하는 시력에 대한 예측의 일련의 단계로 나타난다. 당뇨병성 망막증에 대해서 보고된 주요 위험 인자는 당뇨병의 기간, 혈당 조절 및 전신성 고혈압의 존재의 정도를 포함한다. DR은 일반적으로 2 가지의 주요 임상 단계: 비-증식성 당뇨병성 망막증(non-proliferative diabetic　retinopathy: NPDR) 및 증식성 당뇨병성 망막증(PDR)로 분류되고, 여기에서, 용어 "증식성"은 상기 기재된 바와 같은 망막앞 신혈관 형성의 존재를 나타낸다.

연령-관련 황반 변성(AMD 또는 ARMD)으로도 알려진 황반 변성은 시야의 중심에서 흐릿하거나 보이지 않을 수 있는 의학적 상태이다. 초기에는 흔히 증상이 없지만; 일부 사람들은 시간이 지남에 따라서 한쪽 또는 양쪽 눈에 영향을 받을 수 있는 시력의 점진적인 악화를 경험한다. 이미 상실된 시력을 회복시키는 요법 또는 치료는 없지만, 운동, 잘 먹는 것, 및 금연을 포함한 일부 예방 방법이 있다. 습윤 형태에서, 항-VEGF 약물을 눈에 주입하거나 덜 일반적으로 레이저 응고 또는 광역학 요법이 악화를 완화시킬 수 있다. 이미 질병을 앓고 있는 이들에서의 보충제가 진행을 완화시킬 수 있다.

현재 AMD, DR 및/또는 황반 부종에 대한 승인된 약리학적 치료법은 없다. 상기 질환의 치료를 위한 약물을 개발할 필요가 있다.

예상치 못하게, 본 발명에서는, 뷰베리신(beauvericin)(본 발명에서 명명된 GYT-088)과 같은 화합물이 안과 질환의 치료에 효과적인 것으로 밝혀졌다.

일 양태에서, 본 발명은, 치료 유효량의 하기 화학식을 갖는 뷰베리신을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여함을 포함하여, 안과 질환을 치료하는 방법을 제공한다:

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추가의 양태에서, 본 발명은 또한 안과 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 뷰베리신의 용도를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료 유효량의 뷰베리신을 함께 포함하는 안과 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물을 제공한다.

일 구체예에서, 안과 질환은 신혈관 형성의 눈 퇴행에 의해서 발생한다.

본 발명의 일부 실시예에서, 안과 질환은 연령-관련 황반 변성(AMD), 당뇨병성 망막증(DR) 또는 황반 부종(ME)이다. 본 발명의 바람직한 예에서, 안과 질환은 비-증식성 당뇨병성 망막증(NPDR) 또는 습성 연령-관련 황반 변성(습성 AMD)이다.

전술한 일반적인 설명 및 이하 상세한 설명 둘 모두는 단지 예시적이고 설명을 위한 것이며 본 발명을 제한하지 않음을 이해해야 한다.

본 발명의 이하 상세한 설명 뿐만 아니라 상기 요약은 첨부된 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 본 발명을 예시할 목적으로, 본 발명에서 바람직한 구체예가 도면에 도시되어 있다.
도면에서,
도 1은 각각 뷰베리신(GYT-088, 복강내 2.4 mg/kg) 및 소라페닙(Sorafenib)(복강내 30 mg/kg)으로 처리된 군의 매트리겔 플러그(Matrigel plug)에서의 혈관형성을 나타내는 이미지를 제공한다.
도 2는, VEGF 유도된 혈관형성의 억제에서의 더 높은 효능을 제공하는 뷰베리신을 나타내는, 각각의 군의 헤모글로빈 수준의 비교를 제공한다.
도 3은 본 발명에 따른 시험 약물 뷰베리신(GYT-088)이 GYT-008의 경구 투여 후 동물의 눈에서 관찰되었음을 나타내고 있으며, 이는 GYT-088가 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier: BBB) 및 특히 혈액-망막 장벽(blood-retinal barrier: BRB)를 가로질러 동물의 망막 및 유리체의 혈관외 공간 내로 진입할 수 있음을 나타낸다.
도 4는 동물의 포베아(fovea) 및 중심 황반(central macular)의 측정을 나타내는 이미지를 제공한다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 화학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서의 통상의 기술자에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

본 발명에서, 먼저, 일부 화합물이 안과 질환, 예컨대, 연령-관련 황반 변성(AMD), 당뇨병성 망막증(DR) 또는 황반 부종(ME)을 치료하는데 유의한 효과를 갖는 것으로 발견되었다.

본 발명은, 3 개의 D-2-하이드록시이소발레르산과 커플링된 3 개의 L-N-메틸페닐아날린으로 이루어진 사이클로헥사뎁시펩티드이며 하기 하학식을 갖는, 치료 유효량의 뷰베리신을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여함을 포함하여, 안과 질환을 치료하는 방법을 제공한다:

본 발명에서의 화합물, 예컨대, 뷰베리신은, 통상의 기술 또는 방법에 따라서, 합성되거나, 균류, 예컨대, 코디셉스 시카데(Cordyceps cicadae), 코디셉스 소보리페라(Cordyceps sobolifera), 코디셉스 시카이콜라(Cordyceps cicaicola) 및 이사리아 푸모소로세(Isaria fumosorosea)로부터 분리될 수 있다.

본 발명에서, 화합물은 VEGF 유도된 혈관형성의 억제를 통해서 안과 질환을 치료하기에 효과적인 것으로 입증된다.

일 구체예에서, 안과 질환은 신혈관 형성의 눈 퇴행에 의해서 유발된다. 안과 질환의 일부 예는 연령-관련 황반 변성(AMD), 당뇨병성 망막증(DR) 및 황반 부종(ME)을 포함한다. 본 발명의 바람직한 예에서, 안과 질환은 비-증식성 당뇨병성 망막증(NPDR) 또는 습성 연령-관련 황반 변성(습성 AMD)이다.

본원에서 사용된 용어 "치료 유효량"은, 그러한 양을 투여받지 않은 상응하는 대상체에 비해서, 질환, 장애 또는 부작용의 치료, 치유, 예방 또는 개선의 효과, 또는 질환 또는 장애의 진행의 속도에서 감소를 생성시키는 화합물 또는 약제학적 작용제의 양을 나타낸다. 그러한 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 향상시키키에 효과적인 양을 그 범위 내에서 포함한다.

치료법에서의 사용을 위해서, 치료 유효량의 화합물은 투여를 위한 약제학적 조성물로서 제형화된다. 따라서, 본 발명은 추가로 치료 유효량의 화합물 뷰베리신 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 담체"는, 제형의 다른 성분과 상용되고 약제학적 조성물이 투여되는 대상체에 유해하지 않은 면에서, 허용되는 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)를 나타낸다. 본 기술분야에서 일반적으로 공지되거나 사용되는 어떠한 담체, 희석제 또는 부형제는 약제학적 제형의 요건에 따라서 본 발명에서 사용될 수 있다.

본 발명에 따르면, 약제학적 조성물은 경구, 직장, 비강, 국소, 질 또는 비경구 경로를 포함하지만 이로 한정되는 것은 아닌 어떠한 적절한 경로에 의한 투여를 위해서 조절될 수 있다. 본 발명의 한 가지 특정한 예에서, 약제학적 조성물은 경구 투여를 위해서 제형화된다. 그러한 제형은 제약 분야에서 공지된 어떠한 방법에 의해서 제조된다.

본 발명은 추가로 하기 실시예에 의해서 예시되며, 이는 제한이 아닌 입증 목적으로 제공된다.

실시예

실시예 1

생체내 매트리겔 플러그 혈관형성 분석

매트리겔 플러그(matrigel plug)는 Engelbreth-Holm-Swarm (EHS) 마우스 육종 세포(Corning Life Sciences 및 BD Biosciences에 의해서 생산되고 판매됨)에 의해서 분비된 젤라틴성 단백질 혼합물로부터 제조된다. 매트리겔은 많은 조직에서 발견되는 복잡한 세포외 환경과 유사하고 배양 분석을 위한 기질(기저막 매트릭스)로서 세포 생물학자에 의해서 사용된다.

시험 동물은 5 내지 8-주령 B57l/6 마우스였다. 매트리겔을 PBS와 4:1의 비율로 혼합하여 매트리겔 플러그를 얻었다. 마우스에게 30 IU 헤파린 및 VEGF 150 ng/ml (500 ul /마우스)를 함유하는 매트리겔 플러그를 투여하였고, 이어서, 4 개의 군(1 개의 군에 4 마리의 마우스)으로 나누고, 복강내 또는 경구 뷰베리신(GYT-088 군)으로, 양성 대조군으로서 소라페닙(소라페닙 군)으로, VEGF 단독(비히클)으로, 그리고 어떠한 처리 없음(대조군)으로 처리하였다. 1일 후에, 동물에게 30 mg/kg의 투여량의 복강내 소라페닙 또는 2.4 mg/kg(0.1c.c./마우스/일(day))의 투여량의 복강내 뷰레리신을 투여하거나, 경구로 6일 동안 매일 한번 24 mg/kg의 투여량으로 뷰베리신을 투여하였다. 7일 째에, 동물을 희생시키고, 매트리겔 플러그를 혈관형성의 관찰을 위해서 채취하였다. 각각의 마우스의 헤모글로빈을 Drabkin 시약 키트(Drabkin's reagent kit)에 의해서 측정하였다.

결과는 도 1 및 도 2에 주어져 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, VEGF 유도된 혈관형성은 복강내 뷰베리신(GYT-088 군) 또는 양성 대조군으로서의 소라페닙(소라페닙 군)으로 처리된 군에서 억제되었다. 측정된 헤모글로빈 수준을 나타내고 있는 도 2에 도시된 바와 같이, 뷰베리신은 VEGF 유도된 혈관형성의 억제에서 더 높은 효능을 제공하였다.

결론적으로, 뷰베리신은 소라페닙보다 훨씬 더 우수한 혈관형성의 억제에서의 효능을 제공하였다.

실시예 2

임상 시험 투여량 설계 및 안전성 연구를 위한 기본을 제공하는, 붉은털 원숭이(rhesus monkey)에서의 자연발생 당뇨병 황반 부종을 개선시키는 것에 대한 60일 동안의 상이한 투여량에서의 뷰베리신의 효능의 평가

히말라야 원숭이(Macaca mulatta)(붉은털 원숭이)가 평가에서 사용된다.

일차 종결 포인트(Primary Endpoint):

OCT에 의한 망막 두께. 치료 전후의 망막 두께를 정량화하기 위함.

망막 두께는 OCT를 사용하여 2 가지 방법에 의해서: (1) 포베아에서 및 그것의 다른 측 상의 1.5mm(3 포인트 방법)에서, (2) 상이한 두께 그룹화(250-300, 301-350, 351-400 μm 등)에서 두께를 갖는 황반의 분획을 측정하기 위한 52-포인드 그리드(52-point grid)를 사용하여, 평가된다. 이러한 방법은 Case Western Reserve University로부터 유명한 당뇨병성 망막증 전문가인 Prof. Dr. Timothy Kern과 협업하는 Primed team에 의해서 개발되었다. 이에 대해서는 ARVO 2018 Poster. Assessment of macular thickening in spontaneously diabetic rhesus monkeys를 참조할 수 있다.

이차 종결 포인트 및 안전성 파라미터:

(1) 안저촬영(Fundus photography: FP). 처리 전후의 출혈, 삼출물 또는 혈관 장애의 변화를 검출하기 위함; 및

(2) 대사 및 지질 프로파일, 간 및 신장 기능에 대한 약물 효과.

비-인간 영장류(Non-human primate: NHP)는 눈의 생리학적 기능 및 구조에서 인간과 매우 유사하다. PriMed는 공복혈당(fasting plasma glucose: FPG), 인슐린 내성, 신체 질량 지수(body mass index: BMI), 트리글리세라이드(TG), 총 콜레스테롤(TC), 저밀도 지단백 콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol: LDL-c) 및 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-c)를 포함한, 5년 동안의 역사적 임상/대사 데이터를 갖는 자연발생 당뇨병성 장애를 앓고 있는 독특하고 상당한 NHP 집단(n= ~1500)을 가지고 있다. 컬러 도플러 초음파(Color Doppler Ultrasound), 코와 안저 카메라(Kowa fundus camera), 하이델베르크 OCT(Heidelberg OCT), 슬릿 램프(slit lamp) 및 검안경(ophthalmoscope)이 NHP의 당뇨병성 상태를 진단하기 위해서 사용되어, 붉은털 원숭이의 자연발생 당뇨병성 황반 부종의 질환 특성이 혈관 누출, 망막 비후(retinal thickening), 삼출 또는 출혈에서 나타난 임상 환자의 것들과 매우 유사함을 입증하고 있다. 자연발생 DME 붉은털 원숭이는 인간 당뇨병성 황반 부종 (DME)/당뇨병성 망막증 (DR) 연구 및 새로운 약물 개발에 이상적인 모델을 제공한다.

포함 기준

(1) 자성, 연령 13-18 세(인간 성인의 40-60 세와 동일함), 6-7 kg;

(2) 당뇨병 기간: 3 년 초과;

(3) 한쪽/양쪽 눈의 DME;

(4) DME: 최근 반년 내에 Heidelberg Spectralis OCT에 의해서 측정되고 Kowa VX-20 Fundus Camera에 의한 FP/FFA에 의해서 진단된 망막 두께;

(5) CRT≥260μm (중심 포베아 두께) 및/또는 ETDRS 부위의 평균 두께≥319μm. (망막 비후(Retinal Thickening)는 정상적인 원숭이의 CRT 및 ETDRS 두께의 평균 및 SD에 의해서 정의된다). 망막 비후는 2 개의 표준 편차에 의한 정규 평균을 초과한 두께로서 정의된다. 비당뇨병 원숭이: 비당뇨병 동물에서의 망막의 평균 두께는 포베아에서 192±11μm, 및 각각 측두측(temporal side) 및 코측(nasal side) 상의 포베아로부터의 1.5 mm의 거리에서 측정된 307±15 및 328±13였다. 이러한 방법은 Case Western Reserve University로부터 유명한 당뇨병성 망막증 전문가인 Prof. Dr. Timothy Kern과 협업하는 Primed team에 의해서 개발되었다. 이에 대해서는 ARVO 2018 Poster. Assessment of macular thickening in spontaneously diabetic rhesus monkeys를 참조할 수 있음;

(6) 혈관 누출 또는 비관류 영역(non-perfusion area)의 존재/부재.

배재 기준

(1) 단계 3 고혈압(Stage 3 Hypertension) 및 그 초과;

(2) 활성 안구(active ocular) 또는 전신 염증 또는 감염증; 안구내 고혈압: IOP>21 mmHg;

(3) 실험실 시험은 유의하게 손상된 신장 또는 간 기능을 나타냄;

(4) 효능에 영향을 줄 수 있는 어떠한 다른 병력.

그룹 규모

6 마리의 자연발생 DME 붉은털 원숭이(1년 내의 의학적 기록과 함께)가 제공될 것이고, 6 마리의 원숭이 중 4 마리는 치료 전의 혈액 생화학 뿐만 아니라 FA, FP, OCT 및 슬릿 램프를 위한 연구전 기간(4 주) 내에 동록될 것이다. 4 마리의 원숭이는 OCT에 의한 망막 두께를 기준으로 하여 두 군으로 분할될 것이다:

(1) 1 군, 비히클 군, N=1;

(2) 2 군, 시험 물질 군, N=3;

(투여 경로: 경구 투여, 하루에 한번; 투여량: TBD)

결과 측정:

일차 효능 파라미터:

망막 두께는 CST 및 ETDRS 두께를 포함한다. 투여 전 및 투여 후 D14 및 D30 및 D60에 한번; D45에서의 검출을 추가할지는 D14 및 D30의 결과에 따라서 결정될 것이다.

이차 효능 파라미터 및 안전성 파라미터:

(1) 안저촬영: 기준선으로의 투여 전 및 투여 후 D30, D60에 한번, 전체 3번;

(2) FFA: 기준선으로서의 투여 전 한번;

(3) IOP 및 혈압 측정: 투여 전 한번 및 투여 후 한번, 전체 2번;

(4) 눈의 임상 징후가 매일 케이지-측 관찰에 의해서 평가됨;

(5) 대사이상 파라미터, 간 및 신장 기능 측정: FPG, FRA, LDL, HDL, TC, TG: 투여 전 및 투여 후 D14, D30, D45 및 D60에 한번;

(6) 슬릿 램프: 투여 전 한번 및 투여 후 한번, 전체 2번;

(7) 체중: 투여 전 및 투여 후 D30 및 D60에 한번;

(8) 식품 섭취/임상 관찰: 매일 한번 비정상적인 징후, 증상 및 거동을 포함함.

안저촬영(Fundus Photography: FP) 및 형광 안저촬영(Fluorescein Fundus Angiography: FFA)

(1) 빈도: FFA는 투여 전에 한번 수행되었다.

(2) 장비: KOWA VX-20.

(3) 목적: 망막 혈관 손상 및 누출을 검사하기 위함.

(4) FFA 이미지 획득 원안:

이미지 획득 전에, 동물을 케타민:자일라진 혼합물(Ketamine:Xylazine mix) (1:1, 8 mg/kg 케타민)의 근육내 주사에 의해서 마취시켰다. 2 방울의 트로피카미드 페닐에프린 아이 드롭(Tropicamide Phenylephrine Eye Drop)을 동공 확장을 위한 마취 후에 각각의 눈에 적용하였다. 마취된 후에, 동물을 동공 직경이 6 mm보다 더 클 때까지 암실에 넣었다. 자류 아이리드 스펙트럼(self-retaining eyelid spectrum)을 눈에 위치시켰다. 촬영을 위한 주요 눈의 안저의 후극부(posterior pole)를 잘 촛점을 맞췄다.

(5) 10% 플로레세인 소듐(fluorescein sodium)(Alcon Laboratories, USA)을 0.075 mL/kg의 투여양으로 대퇴 정맥을 통해서 주입한 때에 타이머를 시작시켰다. 후극부의 일련의 사진을 첫 번째 30초 이내에 1초에 한번 및 다음 30초 이내에 2-3초에 한번 주요 눈에 대해서 찍었다. 사진을 5분 및 10 내지 15 분에 양쪽 눈에 대해서 찍었다.

결과

비히클 군: #6189가 투여 전에 약간의 NPDR를 나타냈다. 표 1에 나타낸 바와 같이 FP에 의한 투여 전후에 유의한 변화가 발견되지 않았다. GYT-088 군: #251, #2003 및 #3536가 약간 또는 중간 NPDR를 나타냈다. #2003에서의 NPDR의 특성은 FP에 의한 투여 후에 D28에 개선되었다. FP에 의한 어떠한 시점에서의 다른 동물에서의 투여 전후에 유의한 변화가 발견되지 않았다. 표 1 참조.

표 1: 처리 후의 NPDR 관련된 변화

결과가 도 4에 제공되었다. 투여 14일 째에, 시험 동물 #2003 (NPDR 군)에서 중심 황반 두께(central macular thickness: CMT)가 좌우측 눈에서 204 μm 및 210 μm로부터 각각 7 μm 및 8 μm 감소된 197 μm 및 202 μm으로; 그리고 포베아 두께가 죄우측 눈에서 257 μm 및 260 μm로부터 각각 8 μm 및 9 μm 감소된 249 μm 및 251 μm로 변하였음이 발견되었다. 반면에, 비히클이 투여된 동물(비히클 군)에서는 중심 황반 두께 또는 포베아 두께에서의 변화가, 정상 동물에서 일반적으로 발견되는 바와 같이, ± 2 μm 범위임이 발견되었다. 투여 56일에, 중심 황반 두께는 각각 죄측 및 우측 눈에서 6 μm 및 8 μm 만큼 감소되었고, 황반 두께는 3 μm 및 5 μm 만큼 감소되었다. 따라서, GYT-088가 당뇨병성 황반 부종에 효능을 제공한다고 결론을 내렸다.

표 2: 당뇨병성 황반 부종(DME)에서의 두께의 변화

본 명세서는 많은 구체예를 포함하고 있지만, 이들은 본 발명의 범위 또는 청구하는 것의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 하고, 오히려, 본 발명의 특정의 구체예 또는 실시예에 특이적인 특징의 설명으로서 해석되어야 한다. 별도의 구체예 또는 실시예의 문맥에서 본 명세서에 기재된 특정의 특징들이 또한 단일의 구체예에서 조합으로 수행될 수 있다.

Claims (11)

1. 안과 질환을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 뷰베리신(beauvericin)의 용도
2. 청구항 1에 있어서,
   뷰베리신이 이하 구조를 갖는, 용도:
   

   

   .
3. 청구항 1에 있어서,
   안과 질환이 신혈관 형성(neobacularization)의 눈 퇴행(eyes regression)에 의해서 유발되는, 용도.
4. 청구항 1에 있어서,
   안과 질환이 연령-관련 황반 변성(age-related macular degeneration: AMD), 당뇨병성 망막증(diabetic retinopathy: DR) 또는 황반 부종(macular edema: ME)인, 용도.
5. 청구항 4에 있어서,
   연령-관련 황반 변성(AMD)이 습성 연령-관련 황반 변성(습성 AMD)인, 용도.
6. 청구항 4에 있어서,
   당뇨병성 망막증(DR)이 비증식성 당뇨병성 망막증(non-proliferation diabetic retinopathy: NPDR)인, 용도.
7. 안과 질환을 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및 치료 유효량의 뷰베리신을 함께 포함하는 약제학적 조성물.
8. 청구항 7에 있어서,
   안과 질환이 신혈관 형성의 눈 퇴행에 의해서 유발되는, 약제학적 조성물.
9. 청구항 7에 있어서,
   안과 질환이 연령-관련 황반 변성(AMD), 당뇨병성 망막증(DR) 또는 황반 부종(ME)인, 약제학적 조성물.
10. 청구항 9에 있어서,
    연령-관련 황반 변성(AMD)이 습성 연령-관련 황반 변성(습성 AMD)인, 약제학적 조성물.
11. 청구항 9에 있어서,
    당뇨병성 망막증(DR)이 비증식성 당뇨병성 망막증(NPDR)인, 약제학적 조성물.

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