KR20210149039A - 시레마들린 숙시네이트 - Google Patents

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KR20210149039A
KR20210149039A KR1020217030152A KR20217030152A KR20210149039A KR 20210149039 A KR20210149039 A KR 20210149039A KR 1020217030152 A KR1020217030152 A KR 1020217030152A KR 20217030152 A KR20217030152 A KR 20217030152A KR 20210149039 A KR20210149039 A KR 20210149039A
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엘로디아 디 렌초
데이비드 후크
제니퍼 후튼
마르쿠스 크루메
슈테펜 랑
프랑크 말레트
마시모 모라토
외르크 오고르카
짐 파크스
데일 더블유. 플뢰거
노베르트 라제나크
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Abstract

본 발명은 진공 보조 계량 및 충전 장치를 사용하여 제약 캐리어 내에 활성 제약 성분 분말을 충전하는 단계를 포함하는, 제약 제품의 제조 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 방법은 제약 제품을 생산하는 고-처리량 공정과 같은 연속식 공정에서 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 제조 방법에 사용될 수 있는, 숙신산 공결정(co-crystal)으로서 존재하는, 특정 품질의 순수(neat) 활성 제약 성분(active pharmaceutical ingredient, API) HDM201, 즉 시레마들린(siremadlin)에 관한 것이다.

Description

시레마들린 숙시네이트
본 발명은 진공 보조 계량 및 충전 장치를 사용하여 제약 캐리어 내에 활성 제약 성분 분말을 충전하는 단계를 포함하는, 제약 제품의 제조 방법에 관한 것이다. 본원에 개시된 방법은 제약 제품을 생산하는 고-처리량 공정과 같은 연속식 공정에서 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 제조 방법에 사용될 수 있는, 숙신산 공결정(co-crystal)으로서 존재하는, 특정 품질의 순수(neat) 활성 제약 성분(active pharmaceutical ingredient, API) HDM201, 즉 시레마들린(siremadlin)에 관한 것이다.
활성 제약 성분(active pharmaceutical ingredient; API)을 그의 발견부터 초기 임상 단계를 통해 후기 임상 단계 및 최종 시판 제품까지 제형화하는 것은 까다롭고 자원 집약적이다. API를 함유하는 시판 제형 및 관련 제조 공정은 일반적으로 부형제 블렌딩 또는 과립화를 포함한다. 특히 저용량 제형의 제조에서 등비 희석, 습식 과립화 및 건식 블렌딩이 적용된다. 부형제와 API 사이의 균질성 및 투여량의 균일성을 보장하기에 적절한 혼합 방법을 달성하기 위해 많은 노력이 필요하다. 게다가 스케일-업 작업에는 많은 노력이 기울여지며, 초기 단계(또는 제1 접근법) 제형이 예상외의 바이오제약 프로파일을 나타낼 때마다 또는 후기 단계 가공에 적절하지 않은 것으로 판명될 때마다 재-제형화가 발생한다. 개발을 가속화하기 위해, API는 초기 단계에서 순수(neat) 상태로 캡슐 내에 투입될 수 있다. 고전적인 칭량(Xcelodose®)과 조합된 페퍼 포트(pepper pot) 투입 원리가 널리 사용되는 해결책이다. 그러나, 후기 단계에서, 부형제를 갖는 고전적인 제형이 여전히 개발된다.
캡슐 내의 순수 API를 사용함으로써, 부형제 상용성을 조사하고 투여 형태를 완전히 제형화하는 대신에 단순히 캡슐 쉘과 API 사이의 상용성을 평가함으로써 제형 개발 시간이 단축될 수 있다. 간섭하는 부형제가 존재하지 않아서 특이성을 검증할 필요가 없기 때문에 분석 방법 개발 시간이 또한 단축될 수 있다. 따라서, 약물 물질에 대한 분석 방법이 약물 제품에 대해 충분할 수 있다. 그러나 일관된 충전으로, 특히 저 충전 중량으로 캡슐 내로의 순수 API 충전을 달성하는 데 어려움이 존재한다.
본 발명은 상업적 제조에 이르기까지 약물 제품의 전체 개발 경로를 통해, 매우 광범위한 용량 범위에서 순수 API(또는 매우 적은 양의 첨가제를 갖는 API)를 직접 캡슐화하는 것을 목표로 하는 엔지니어링 및 제조 개념에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 제약 제품을 생산하는 고-처리량 공정과 같은 연속식 공정에서 특히 유용하다.
본 발명의 방법은 임의의 다른 장비에서는 충전될 수 없는 분말을 비롯하여 매우 넓은 범위의 분말 특성을 수용하는 독창적인 능력을 가져서, 플랫폼의 사용자가 순수 API 분말의 특색(예컨대 과도한 응집성, 접착성, 불량한 유동 등)에 대처할 수 있게 한다. 개시된 방법은 경구 제약 형태의 개발 및 제조를 근본적으로 단순화하는 기술들 및 조직적 해결책들의 비교적 간단한 조합으로 약물 개발의 다수의 복합한 측면들에 대처할 수 있다. 본 방법은 상업적 제조에 이르기까지, (고유 용해도 특성이 충분히 유리한) 제약 연구 및 개발의 개발 경로에 들어가는 임의의 새로운 API에 대해 반복적으로 이용될 수 있다.
전술한 목표를 구현하기 위하여, 본 발명의 방법은 장비와 기술의 흔치 않은 조합뿐만 아니라 분말 거동을 이해, 예측, 선택, 개질 및 제어하기 위한 신규한 절차를 적용한다.
따라서, 본 발명은 제약 제품의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은
(a) FT4 분말 레오미터를 사용하여 결정된 바와 같은 다음의 파라미터 (i) 내지 파라미터 (viii) 중 적어도 5가지를 준수하는 활성 제약 성분(API)을 제공하는 단계:
(i) 최대 60 mJ/g의 비 기본 유동 에너지(specific basic flow energy; sBFE);
(ii) 0.75 내지 1.25의 안정성 지수(stability index; SI);
(iii) 최대 10 mJ/g의 비에너지(specific energy; SE);
(iv) 최대 40의, 15 kPa에서의 중요 주응력(major principle stress)(MPS-15);
(v) 1.3 이상의, 15 kPa에서의 유동 함수(flow function)(FF-15);
(vi) 0.26 g/mL 이상의, 15 kPa에서의 압밀 벌크 밀도(consolidated bulk density)(CBD-15);
(vii) 최대 47%의 압축률; 및
(viii) 최대 40°의 벽면 마찰각(wall friction angle; WFA);
(b) 진공 보조 계량 및 충전 장치를 사용하여 단계 (a)의 API를 제약 캐리어의 하부 부품 내에 분배하는 단계; 및
(c) 상기 제약 캐리어의 하부 부품을 상기 제약 캐리어의 상보적 뚜껑 부품으로 캡슐화하여, 제약 제품을 생성하는 단계를 포함한다.
관련 태양에서 본 발명은 제약 캐리어 또는 투여 형태를 순수 활성 제약 성분(API) 분말로 충전하는 방법을 제공하며, 이 방법은
(a) 진공 보조 계량 및 충전 장치를 사용하여 API 분말을 제약 캐리어 또는 투여 형태의 하부 부품 내에 분배하는 단계; 및
(b) 상기 제약 캐리어 또는 투여 형태의 하부 부품을 상기 제약 캐리어 또는 투여 형태의 상보적 뚜껑 부품으로 캡슐화하여, 충전된 제약 캐리어 또는 투여 형태를 생성하는 단계를 포함하며;
순수 API는 FT4 분말 레오미터를 사용하여 결정된 바와 같은 다음의 파라미터 (i) 내지 파라미터 (viii) 중 적어도 5가지를 준수한다:
(i) 최대 60 mJ/g의 비 기본 유동 에너지(sBFE);
(ii) 0.75 내지 1.25의 안정성 지수(SI);
(iii) 최대 10 mJ/g의 비에너지(SE);
(iv) 최대 40의, 15 kPa에서의 중요 주응력(MPS-15);
(v) 1.3 이상의, 15 kPa에서의 유동 함수(FF-15);
(vi) 0.26 g/mL 이상의, 15 kPa에서의 압밀 벌크 밀도(CBD-15);
(vii) 최대 47%의 압축률; 및
(viii) 최대 40°의 벽면 마찰각(WFA).
따라서 일단 충전되고 밀봉된 제약 캐리어/투여 형태는 전형적으로 오직 순수 API만을 함유한다(순수 API는 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.1% 이하의 첨가제를 포함할 수 있음에 유의한다).
본 발명은 또한 본원의 임의의 실시 형태에 기재된 본 발명의 공정에 의해 얻어지거나 얻어질 수 있는, 오직 순수 API만을 함유하는(순수 API는 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.1% 이하의 첨가제를 포함할 수 있음에 유의한다) 제약 캐리어/투여 형태, 예를 들어 경구 투여 형태를 제공한다.
본 발명자들은 API가 제약 제품에서 순수 API로서 직접 제형화되기에 적합한지, 또는 추가의 개선(입자 엔지니어링)을 필요로 하는지의 여부를 예측하는 방법을 개발하였다. 따라서, 단계 (a)는 API를 제약 제품에서 순수 API로서 제형화하는 데 필요한 소정 분말 파라미터의 새로운 최소 표준을 정의하는 품질 확인을 나타낸다.
따라서 본 발명은 또한 API가 제약 제품에서 순수 API로서 직접 제형화되기에 적합한지의 여부를 예측하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 FT4 분말 레오미터를 사용하여, API가 FT4 분말 레오미터를 사용하여 결정된 바와 같은 다음의 파라미터 (i) 내지 파라미터 (viii) 중 적어도 5가지를 준수하는지의 여부를 결정하는 단계를 포함한다:
(i) 최대 60 mJ/g의 비 기본 유동 에너지(sBFE);
(ii) 0.75 내지 1.25의 안정성 지수(SI);
(iii) 최대 10 mJ/g의 비에너지(SE);
(iv) 최대 40의, 15 kPa에서의 중요 주응력(MPS-15);
(v) 1.3 이상의, 15 kPa에서의 유동 함수(FF-15);
(vi) 0.26 g/mL 이상의, 15 kPa에서의 압밀 벌크 밀도(CBD-15);
(vii) 최대 47%의 압축률; 및
(viii) 최대 40°의 벽면 마찰각(WFA).
부형제(예를 들어 락토스 블렌드 또는 엔지니어링된 입자, 예를 들어 PulmoSpheresTM)를 함유하는 흡입 제품과 관련하여 드럼 충전기(drum filler) 기술과 같은 진공 보조 계량 및 충전 장치의 사용이 제약 산업에서 이전에 기술되었지만, 경구 투여 형태를 비롯한, 순수 API를 사용하여 제조된 투여 형태에 대한 그의 적용은 독창적인 것으로 보인다. 도세이터(dosator) 또는 탬핑 핀 충전 원리(tamping pin filling principle)를 사용하여, 제형화된 블렌드 또는 과립화된 재료를 캡슐 내에 투입하는 것이 업계에서 더 일반적이다.
추가로 기재된 실시 형태에서, 진공 드럼 분배기는 유동화 장치, 특히 음향 변환기, 더욱 구체적으로 초음파 변환기가 장착된 분말 트로프(trough)를 포함한다. 또한, API는 단계 (c) 전에 진동, 진탕 또는 태핑(tapping)에 의해 제약 캐리어의 하부 부품에서 압밀될 수 있다.
특정 실시 형태에서, 제약 제품은 경구 투여 형태이다. 경구 투여 형태의 예는 하기 실시 형태에 그리고 본 명세서의 다른 곳에 기재된 사출 성형된 정제(tablet) 형상의 캐리어이다.
일 실시 형태에서, 단계 (c)에서의 제약 캐리어는 신규 제약 투여 형태로서의 정제 형상의 캐리어(본원에서 PrescidoTM으로도 지칭됨)이다. 이 캐리어는 정제의 환자 소구력을 유지하면서 표준 제약 캡슐의 기능성을 갖도록 설계된다. 본원에 기재된 캐리어는 열 공정에서 잘 수행하도록 설계된 제형을 사용하여 정밀 사출 성형 공정을 통해 제조된다. 사출 성형 공정에서의 제형의 높은 성능은 캐리어 설계의 유연성을 가능하게 하여, 전통적으로 사출 성형의 과제인, 매우 작은 치수를 갖는 설계 특징부의 견고한 제조를 가능하게 한다. 설계 및 제조 특징부와 함께 그의 이점에는, 특히 박벽 섹션(수성 매질에서의 신속한 캐리어 붕해 시간), 작은 스냅 클로즈(snap close) 특징부(밀봉 폐쇄(tight closure)는 운송 동안 캐리어의 개방을 방지하고 캐리어 내용물의 탬퍼링(tampering)을 제한함), 공동(cavity)의 넘버링(사용전 부품들의 분류(sorting) 및 추적성(traceability)), 및 높은 중량 및 치수 정밀성(견고한 취급 공정)이 포함된다.
손쉬운 열 가공 특성에 더하여, 개발된 제형은 전통적인 캡슐과 비교하여, 예를 들어, 낮은 물 함량(물 민감성 활성제와의 개선된 상용성), 표준 제조 조건에서의 낮은 수분 흡수 및 민감성, 및 비교적 신속한 용해(수성 매질에서의 빠른 캐리어 파열)와 같은 다수의 이점을 캐리어에 부여한다. 따라서, PrescidoTM 캐리어는 유리한 물 함량 및 수착 특성, 물 민감성 화합물의 가공 이점 및 안정성을 갖기 때문에 전통적인 캡슐에 비해 이점을 갖는다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 제약 제품의 제조 방법을 위한 순수 API로서 적합한 품질로 제조된 HDM201(시레마들린) 숙신산 공결정(HDM201-BBA)을 제공한다.
이러한 적합한 품질은 다음과 같이 정의될 수 있다:
FT4 분말 레오미터를 사용하여 결정된 바와 같은 다음의 파라미터 (i) 내지 파라미터 (viii) 중 적어도 5가지를 준수하는 품질의 숙신산 공결정으로서 존재하는 순수 활성 제약 성분(API) HDM201(시레마들린):
(i) 최대 60 mJ/g의 비 기본 유동 에너지(sBFE);
(ii) 0.75 내지 1.25의 안정성 지수(SI);
(iii) 최대 10 mJ/g의 비에너지(SE);
(iv) 최대 40의, 15 kPa에서의 중요 주응력(MPS-15);
(v) 1.3 이상의, 15 kPa에서의 유동 함수(FF-15);
(vi) 0.26 g/mL 이상의, 15 kPa에서의 압밀 벌크 밀도(CBD-15);
(vii) 최대 47%의 압축률; 및
(viii) 최대 40°의 벽면 마찰각(WFA).
도 1은 캡슐 충전 기계에서 커패시턴스 기반 센서를 사용한 측정의 개략도를 도시하고,
도 2는 제약 제품의 제조 방법에 포함되는 단계들의 흐름도를 도시하고,
도 3은 캡슐 충전 기계에서 다수의 커패시턴스 기반 센서를 사용한 측정의 개략도를 도시하고,
도 4는 제약 캐리어의 다양한 설계를 도시하고,
도 5는 뚜껑 부품 및 하부 부품 상에 제공된 폐쇄 메커니즘의 상세도를 포함하는, 도 4에 따른 제약 캐리어의 예시적인 실시 형태의 뚜껑 부품(좌측) 및 하부 부품(우측)의 단면도를 도시하고,
도 6a는 도 5의 우측에 도시된 바와 같은 캐리어 하부 부품의 3차원 도면을 도시하고,
도 6b는 도 5에 따른 제약 캐리어의 뚜껑 부품 및 하부 부품 상에 제공된 폐쇄 메커니즘의 추가의 상세도를 도시한다.
도 7a 및 도 7b는 진동(진동 호퍼)을 사용하여 분말을 트로프 내로 진탕하고, 교반기로 트로프 내의 분말을 교반하고, 진공에 의해 분말을 공동 내로 흡입하고(7a), 과압을 사용하여 분말 퍽(puck)을 공동으로부터 빼내고(7b), 100% 충전 중량 제어를 위해 AMW 센서를 사용하는 표준 진공 드럼 충전기에 대한 셋업을 나타낸다.
본 발명은 제약 제품의 제조 방법을 제공하며, 이 방법은, 청구범위에 추가로 정의되는 바와 같이,
(a) FT4 분말 레오미터를 사용하여 결정된 바와 같은 다음의 파라미터 (i) 내지 파라미터 (viii) 중 적어도 5가지를 준수하는 활성 제약 성분(API)을 제공하는 단계:
(i) 최대 60 mJ/g의 비 기본 유동 에너지(sBFE);
(ii) 0.75 내지 1.25의 안정성 지수(SI);
(iii) 최대 10 mJ/g의 비에너지(SE);
(iv) 최대 40의, 15 kPa에서의 중요 주응력(MPS-15);
(v) 1.3 이상의, 15 kPa에서의 유동 함수(FF-15);
(vi) 0.26 g/mL 이상의, 15 kPa에서의 압밀 벌크 밀도(CBD-15);
(vii) 최대 47%의 압축률; 및
(viii) 최대 40°의 벽면 마찰각(WFA);
(b) 진공 보조 계량 및 충전 장치를 사용하여 단계 (a)의 API를 제약 캐리어의 하부 부품 내에 분배하는 단계; 및
(c) 상기 제약 캐리어의 하부 부품을 상기 제약 캐리어의 상보적 뚜껑 부품으로 캡슐화하여, 제약 제품을 생성하는 단계를 포함한다.
임의의 규모로 유효한, 본원에 개시된 방법의 흐름도가 도 2에 제공된다.
순수 API 선택 및 개질
본 발명자들은 분말의 충전 거동을 구별하고 예측할 수 있는 '8-파라미터 모델'을 개발하였다. 8가지 파라미터는 다음과 같다:
sBFE: 비 기본 유동 에너지(mJ/g): (표준 FT4 시험 플랫폼으로부터 얻은) BFE를 샘플의 분할 질량으로 나누어서 얻음
SI: 안정성 지수, 표준 변수, 무차원
SE: 비에너지(mJ/g), 표준 변수
15 kPa에서의 MPS: 중요 주응력, 표준 변수
15 kPa에서의 FF: 유동 함수(무차원), 전단 셀로부터, 표준 변수
15 kPa에서의 CBD: 압밀 벌크 밀도(g/mL), 표준 변수(전단 셀로부터)
CPS: 압축률(%), 표준 변수
WFA: 벽면 마찰각(도°), 표준 변수
아래의 표는 모델의 일부를 형성하는 각각의 파라미터에 대한 범위 및 바람직한 범위를 나타낸다. 각각의 파라미터에 대한 각각의 범위, 바람직한 범위 및 가장 바람직한 범위는 독립적으로 임의의 다른 파라미터에 대한 각각의 범위, 바람직한 범위 및 가장 바람직한 범위와 조합될 수 있다.
Figure pct00001
바람직한 실시 형태에서, 단계 (a)에서의 분말 파라미터는 다음 요건들, 바람직하게는 다음 요건들 중 적어도 5가지를 충족시킨다:
(i) sBFE가 최대 25 mJ/g, 특히 최대 6 mJ/g이고/이거나;
(ii) SI가 0.83 내지 1.18, 특히 0.9 내지 1.1이고/이거나;
(iii) SE가 최대 8 mJ/g, 특히 최대 6 mJ/g이고/이거나;
(iv) MPS-15가 최대 33, 특히 최대 25이고/이거나;
(v) FF-15가 3 이상, 특히 10 이상이고/이거나;
(vi) CBD-15가 0.45 g/mL 이상, 특히 0.6 g/mL 이상이고/이거나;
(vii) 압축률이 최대 35%, 특히 3 내지 15%이고/이거나;
(viii) WFA가 최대 34°, 특히 최대 28°이다.
표준 FT4 분말 레오미터는 (측정 실린더 직경 당) 적어도 6가지의 분말 특성화 방법을 제공한다. 분석을 위해 선택되는 것은 다음과 같다:
25mm_1C_분할_Rep+VFR_R01;
25mm_전단_15kPa;
25mm_압축률_1-15kPa;
25mm_벽면 마찰_30kPa.
파라미터들은 이러한 4가지의 선택된 특성화 방법에 기초하여 4개의 그룹으로 나누어질 수 있다.
그룹 1 - (i) sBFE; (ii) SI; (iii) SE
그룹 2 - (iv) MPS-15; (v) FF-15; (vi) CBD-15
그룹 3 - (vii) CPS
그룹 4 - (viii) WFA.
FT4 분말 레오미터는 Freeman Technology로부터 구매가능하다.
파라미터들 중 4가지가 표시된 범위를 벗어나는 경우, 분말은 제조가능성의 측면에서 경계선으로서 예측된다. 파라미터들 중 4가지 초과가 표시된 범위를 벗어나는 경우, 분말은 본원에 기재되는 임의의 자동 기계에서 십중팔구 사실상 순수 API로서 가공 불가능(unworkable)하다. 더욱이, MPS가 매우 높고 사소한 방식으로 또한 WFA가 높은 경우, 충전 및 투입 장치 내에 분말이 축적되기 쉬운 것으로 밝혀졌다. 이는 음파/초음파 충전 기술에 부정적인 특성이다. 다른 한편, SI가 너무 높은 경우, 분말은 시간 경과에 따라 그의 특성이 변하여, 전단력에 더 민감하게 된다. 그러한 분말은 교반기를 사용하는 표준 진공 드럼 충전 기술에서 가공성이 떨어진다.
바람직한 실시 형태에서, 파라미터들 중 적어도 하나는 파라미터 (i) 내지 파라미터 (iii)으로부터 선택되고 파라미터들 중 적어도 하나는 파라미터 (iv) 내지 파라미터 (vi)으로부터 선택된다(즉, 그룹 1로부터의 적어도 하나 및 그룹 2로부터의 적어도 하나). 바람직하게는 그룹 1 파라미터들 중 적어도 하나는 파라미터 (i) 또는 파라미터 (iii)이고 그룹 2 파라미터들 중 적어도 하나는 파라미터 (iv) 또는 파라미터 (v)이다.
전술한 실시 형태와 조합될 수 있는 다른 실시 형태에서, 파라미터들 중 적어도 하나는 파라미터 (vii) 또는 파라미터 (viii), 즉 그룹 3 또는 그룹 4이다.
API의 계량 및 분배를 보조하기 위해 진공 보조 계량 및 충전 장치에 초음파 장치가 장착된 경우, sBFE는 29 이하, 예를 들어 25 이하인 것이 유리할 수 있다. 이러한 상황에서의 CPS는 최대 65%일 수 있다.
일 실시 형태에서 WFA는 34 이하이고/이거나 CPS는 35 이하이다.
API의 계량 및 분배를 보조하기 위해 진공 보조 계량 및 충전 장치에 교반기가 장착된 경우, SI는 0.83 내지 1.18, 예를 들어 0.9 내지 1.1이고 CPS는 35% 이하인 것이 유리할 수 있다.
따라서 본 발명은 또한 상기에 기재된 8 파라미터 모델(이들의 모든 실시 형태)을 사용하여 API가 제약 제품에서 순수 API로서 직접 제형화하기에 적합한지의 여부를 예측하는 방법을 제공한다.
보통, 방법의 단계 (a)는 순수 API가 생성되는 습식 단계(wet phase)(도 2, 맨 왼쪽)를 포함할 것이다. 일반적으로, 그러한 습식 단계는 결정화 단계를 포함한다. 이러한 결정화 단계는 순수 API의 결정의 바람직한 입자 크기가 달성되는 방식으로 이미 제어될 수 있다. 결정화 공정에서 입자 크기를 제어하는 파라미터 및 수단은 본 분야에 잘 알려져 있으며, 온도, 습도, pH, 교반의 설정뿐만 아니라 적합한 염, 완충제 및 유기 용매의 선택을 포함한다. 이들 파라미터의 선택은 해당 API에 따라 다르며, 그의 결정은 API의 생성 공정의 일부를 형성한다. 결정화 후에, API는 보통 여과되고 건조된다.
그러나, 추가의 실시 형태에서, 본 방법의 단계 (a)는 API의 습식 밀링을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 입자 크기를 추가로 감소시킬 것이다
입자 크기는 또한 습식 단계 동안 첨가제의 첨가에 의해 제어될 수 있다. 적합한 첨가제는 전형적으로 현탁액, 용액 또는 고체로서 사용된다. 첨가제의 실체 및 공정 중 상기 첨가제가 첨가되는 시점은 API에 특이적이며 그를 위해 공정이 개발되고 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 첨가제는 또한 공정 성능 또는 표면 특성 이점, 예를 들어 더 우수한 습윤성을 개선하기 위해 습식 단계 동안 API에 첨가될 수 있다.
첨가제는 제조 공정 동안, 예를 들어, 결정화 단계 동안, 여과 단계 동안, 및/또는 건조 단계 동안 하나 이상의 시점에 첨가될 수 있다. 예를 들어, API 호스트 입자는 습식 단계에서 결정화 동안 중합체로 또는 결정화 후에 또는 밀링 후에 현탁액 중에서 코팅될 수 있다.
사용되는 첨가제의 비율은 항상 API 함량 균일성에도 질량 센서 측정 정확도에도 영향을 미치지 않기에 충분히 낮다. 이는 API가, 특히 낮은 용량의 경우 항상 상당한 양의 부형제에 희석되는 통상적인 제형에 대비되는 개념이다. 따라서, 첨가되는 첨가제의 양은 매우 적다. 예를 들어, 하나 이상의 첨가제는 결정화 단계, 여과 단계, 또는 건조 단계 동안 또는 그 후에 최대 2%(w/w), 바람직하게는 최대 1.5%(w/w), 더욱 바람직하게는 최대 1%(w/w), 더욱 더 바람직하게는 최대 0.5%(w/w), 그리고 가장 바람직하게는 최대 0.1%(w/w)의 양으로 첨가될 수 있다. 하나 이상의 첨가제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 아크릴 중합체, 소듐 라우릴 술페이트, 젤라틴, 당 에스테르, 예를 들어 수크로스 모노스테아레이트 및 수크로스 모노팔미테이트, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
습식 단계 후에, API는 선택적으로 건식 단계에서 추가로 컨디셔닝될 수 있다. 예를 들어, 방법의 단계 (a)는 API의 건식 밀링 및/또는 체질(sieving)을 추가로 포함할 수 있다. 체질은 원추형 체질 장비를 통한 체질, 오실레이팅 체질, 또는 초음파 진동에 의해 보조되는 스크린 체질로부터 선택될 수 있다.
또한 건식 단계에서는, 공정 성능 이점을 얻기 위해, 물리적 특성 향상의 맥락에서 API 입자가 가공될 수 있고 미세 첨가제로 추가로 코팅될 수 있다(가공 보조제 및 표면 특성 보조제; 도 2, 중간 좌측 참조). 따라서, 일부 실시 형태에서, 방법의 단계 (a)는 하나 이상의 첨가제가 최대 5%(w/w), 바람직하게는 최대 4%(w/w), 더욱 바람직하게는 최대 3%(w/w), 더욱 더 바람직하게는 최대 2%(w/w), 그리고 가장 바람직하게는 최대 1%(w/w)의 양으로 첨가되는 건식 단계를 추가로 포함한다.
첨가제는 전형적으로 습식 단계에서 API를 단리한 후에 첨가될 수 있으며, 그에 의해 건식 단계 API 컨디셔닝 공정 직전에 또는 그의 일부로서 첨가될 수 있다. 상업적 환경에서 이용가능한 확립된 기술이 이용될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 첨가제는 (i) 특히 텀블러 혼합기에서의, 저전단 혼합, (ii) 특히 회전식 혼합기에서의, 고전단 혼합, 또는 (iii) 특히 메카노퓨전(mechanofusion)에서의, 초고전단 혼합에 의해 첨가된다. 혼합은 전형적으로 3분 이상 3시간 이하의 지속 시간 동안 수행된다.
건식 단계 동안, 첨가제는 전형적으로 고체로서 사용된다. 소정 실시 형태에서, 하나 이상의 첨가제는 소수성 콜로이드성 이산화규소, 친수성 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 폴록사머 188, 수소화 식물유, 또는 이들의 임의의 조합의 군으로부터 선택된다.
본 공정의 단계 (a)에서 첨가제 첨가 및 그의 상이한 가공 방법의 의도는 첫째로 충분한 수준의 분말 레올로지 특성을 달성하는 것이다.
임의의 경우에, 단계 (a)에서 제공되는 최종 순수 API는 최대 5%(w/w), 바람직하게는 최대 4%(w/w), 더욱 바람직하게는 최대 3%(w/w), 더욱 더 바람직하게는 최대 2%(w/w), 및 가장 바람직하게는 최대 1%(w/w)의 첨가제를 포함한다.
상기에 언급된 바와 같이, 당업자는 단계 (a)에 제시된 요건들을 준수하도록 분말 파라미터를 조정하는 방법을 알고 있다. 유사한 경우에, API의 바이오제약 프로파일의 측면에서 개선을 달성하기 위해 첨가제는 또한 표시된 범위 내로 첨가될 수 있다. 또한, 주사 전자 현미경법(SEM)이 입자 크기 및 형상의 정성적 인상(qualitative impression)을 제공한다. 작은 샘플 크기는 배치(batch)를 대표하지 않을 수 있기 때문에, 이는 오직 시각적 지침으로서만 사용될 수 있다.
직접 캡슐화에 적합한 품질의 순수 API로서의 HDM201
HDM201(INN: 시레마들린)은 또한 (6S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-(프로판-2-일)-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 또는 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리딘-3-일)-6-(4-클로로-페닐)-2-(2,4-디메톡시-피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]이미다졸-4-온으로 지칭된다.
HDM201은 공결정으로서, 또는 수화물을 포함하는 용매화물로서 존재할 수 있으며, 각각, 종양 억제 단백질 p53 또는 이의 변이체와 MDM2 및/또는 MDM4 단백질 또는 이의 변이체 사이의 상호작용, 특히 MDM2 및/또는 MDM4 단백질 또는 이의 변이체에 대한 결합을 억제할 수 있다.
HDM201의 합성은 국제 특허 공개 WO 2013/111105 A1호(페이지 205~207), 구체적으로 실시예 101 및 102에 기재되어 있다.
HDM201의 결정 형태, 구체적으로 숙신산 공결정(실시예 102의 방법 D, 결정 형태 B), 에탄올 용매화물(실시예 102의 방법 C, 결정 형태 A) 및 수화물(실시예 102의 방법 E, 결정 형태 A)이 또한 국제 특허 공개 WO 2013/111105 A1호(페이지 391~393)에 기재되어 있다.
국제 특허 공개 WO 2013/111103 A1호, 특히 페이지 205~207 및 391~393, PCT 청구범위 제21항 내지 제23항, 도 3 내지 도 5의 내용이 본원에 참고로 포함된다.
HDM201 숙신산 공결정(본원에서 HDM201-BBA로도 지칭됨)은 HDM201 유리 형태와 공결정 형성제로서의 숙신산 사이에 1:1의 화학량론적 몰비를 갖는다. HDM201-BBA는 수성 매질 중에서 유리 형태로 불균형화될 수 있기 때문에 제약 공정에서 특히 까다롭다. 이것은 또한 윤활제가 존재하는 경우에도 공정 장비(예를 들어 펀치)에 달라붙었다.
그러나, HDM201-BBA는 일부 결정화 절차를 통해, 본원에 기재된 바와 같은 방법에 따른 직접 캡슐화에 적합한 품질로 제조될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
HDM201 유리 형태 에탄올 용매화물에서 시작하여, 예를 들어 공비 증류에 의한 에탄올 및 물의 제거와 결부된, 용매 시스템 에틸 아세테이트(ESTP)/물로부터의 결정화에 의해 적합한 품질의 HDM201-BBA가 얻어질 수 있다. 바람직하게는, 결정화는 HDM201 용액을 60 내지 75℃(바람직하게는, 70℃)까지 가열하는 단계 및 40 내지 60℃(바람직하게는 45 내지 50℃)에서 시딩 및 결정화하는 단계를 포함한다.
대안적으로, HDM201-BBA는 용매 시스템 메틸 에틸 케톤(MEK)/n-헵탄(HPTN)으로부터 얻어질 수 있다. 바람직하게는, 상기 결정화는 메틸 에틸 케톤 중 숙신산과 함께 HDM201 에탄올 용매화물을 70 내지 80℃로 가열하는 단계, 60 내지 70℃로 냉각시킨 후에 헵탄을 첨가하는 단계, 및 그 온도에서 시딩하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 헵탄은 매우 천천히 첨가된다.
상기 결정화 공정에 의해서, HDM201-BBA가 괴상의 콤팩트한 입자 형상으로, 높은 벌크 밀도로, 그리고 원하는 FT4 특징을 매우 잘 준수하는 품질로 얻어질 수 있다.
HDM201-BBA 결정은 핀 밀링에 의해 원하는 입자 크기로 밀링될 수 있다.
더 거친 품질은 표준 진공 드럼 충전기 셋업에 의해 직접 캡슐화될 수 있다. 매우 미세한 배치는 음파 충전기 셋업에 적합하다.
그러므로, 본원에 기재된 바와 같은 결정화 방법에 의해 생성된 HDM201-BBA는 광범위한 입자 크기(X90(LLD): 10 내지 200 마이크로미터)에서 직접 캡슐화에 적합하다.
캡슐 내의 순수 API 충전
방법의 단계 (b)에서는, 진공 보조 계량 및 충전 장치를 사용하여 단계 (a)의 API를 제약 캐리어의 하부 부품 내에 분배한다. 그러한 장치는 0.25 mg 미만에서 최대 0.5 그램까지의 투입을 허용하여, 이 범위에 걸쳐 고도로 정밀한 투입을 산출한다. 따라서, 본 발명의 방법은, 어떠한 고전적인 제형화 단계도 포함하지 않고서, 고정밀도로 0.25 mg만큼 낮을 수 있는 총 충전 질량을 투입할 수 있게 한다. 진공 보조 계량 및 충전 장치는 불량하게 유동하며 응집성인 분말의 충전을 허용한다. 용량 형성 동안 분말에 낮은 기계적 응력이 적용되고 다른 충전 원리와 관련하여 장비 표면에 대한 접착의 위험성이 감소된다. 이러한 이점은, 고체 경구 제품의 대규모 캡슐화에 전통적으로 사용되는 통상적인 기술과 비교하여 순수 약물 물질의 캡슐화에 대해 더 넓은 범위의 가공가능한 분말 특성 및 더 높은 공정 견고성을 제공한다.
단계 (b)는 오직 단계 (a)의 요건들이 충족되는 경우에만 기능하며, 그러한 이유로 단계 (a)와 단계 (b)는 서로 관련된다. 따라서, 본 발명은 분말이 진공 보조 계량 및 충전 장치를 사용하여 분배 및 투입될 수 있는지의 여부를 결정할 수 있게 한다. 동시에, 본 발명은 진공 보조 계량 및 충전 장치에 의한 분배에 적합하도록 소정 API를 어떻게 (재)구성해야 하는지의 유용한 지침을 숙련자에게 제공한다.
드럼 충전기 기술과 같은 진공 보조 계량 및 충전 장치의 사용은 흡입 제품에 초점을 맞춘 제약 산업에서 잘 알려져 있지만, 순수 API를 사용한 경구 투여 형태 제조에 대한 그의 적용은 독창적인 것으로 보인다. 따라서, 바람직한 실시 형태에서, 제약 제품은 경구 투여 형태이다. 도세이터 또는 탬핑 핀 충전 원리를 사용하여, 제형화된 블렌드 또는 과립화된 재료를 캡슐 내에 투입하는 것이 업계에서 더 일반적이다.
진공 보조 계량 및 충전 장치의 사용이 특히 유리한데, 그 이유는 본 발명의 방법을 연속식 공정에 적용할 수 있기 때문에다. 결과적으로, 본 발명의 방법은 제약 제품을 생산하기 위한 고-처리량 공정에 사용되어, 70,000 유닛/시간 또는 훨씬 더 많은 생산을 가능하게 할 수 있다. 결과적으로, 본 방법은 순수 API, 즉 그의 최종 상업적 생산을 포함하여 제약 약물의 전체 개발 단계에 걸쳐 최대 5%(w/w)의 첨가제를 포함하는 API를 사용하여 제약 제품을 제조하는 것을 가능하게 한다. 본 방법의 단계 (a) 및 단계 (b)를 포함하지 않는 종래 기술 방법은 단지 낮은 처리량만을 나타낸다. 고-처리량 생산을 달성하기 위하여 API는 다양한 개발 단계 동안 제약 조성물로 (재)제형화되어야 한다.
바람직한 실시 형태에서, 진공 보조 계량 및 충전 장치는 회전식 드럼이다. 예를 들어, 진공은 드럼 공동에 -100 내지 -800 mBar, 예를 들어 -200 내지 -800 mBar, 바람직하게는 -300 내지 -800 mBar, 더욱 바람직하게는 -400 내지 -800 mBar, 예를 들어 -500 내지 -800 mBar, 또는 심지어 -600 내지 -800 mBar로 적용된다. 소정 실시 형태에서, 진공은 또한 -800 mBar 초과일 수 있다. 적용되는 진공과는 별도로, API는 100 내지 1500 mBar, 바람직하게는 200 내지 1500 mBar, 더욱 바람직하게는 300 내지 1500 mBar, 예를 들어 400 내지 1500 mBar, 특히 500 내지 1500 mBar, 더욱 바람직하게는 600 내지 1500 mBar, 예를 들어 700 내지 1500 mBar, 더욱 더 바람직하게는 800 내지 1500 mBar, 특히 900 내지 1500 mBar, 또는 심지어 1000 내지 1500 mBar의 배출 압력으로 분배될 수 있다. 소정 실시 형태에서, 심지어 1500 mBar 초과의 배출 압력으로 API를 분배하는 것이 유리할 수 있다.
진공 보조 계량 및 충전 장치가 회전식 드럼인 경우에, 상기 회전식 드럼은 충전될 수 있는 분말 특성 범위를 넓히는 일부 특정 추가 특성에 의해 보조될 수 있다. 이는 초음파 변환기(소니케이터(sonicator))를 사용한 드럼 공동에 근접한 트로프 내의 분말의 유동화를 포함하는데, 이는 탐침에 인접한 분말을 유동화시키고 API가 드럼 공동 내로 더 자유롭게 유동하게 하여 일부 분말의 불량한 유동 특성을 극복한다. 예를 들어, 진공 보조 계량 및 충전 장치에는 교반기가 장착될 수 있고, 교반기는 사이클당 1 내지 4 회전, 예컨대 사이클당 약 2 내지 약 4 회전 또는 사이클당 약 1 내지 약 3 회전, 또는 사이클당 약 2 내지 약 3 회전으로 설정된다. 대안에서, 진공 보조 계량 및 충전 장치에는 음파/초음파 장치, 특히 분말의 마이크로-브리징(micro-bridging)을 회전식 드럼 공동 내로 밀고 파단시키는 포고(pogo) 또는 폴(pole)이 장착될 수 있다. 예를 들어, 포고 또는 폴은 10,000 Hz 내지 180,000 Hz, 바람직하게는 11,000 Hz 내지 170,000 Hz, 더욱 바람직하게는 12,000 Hz 내지 160,000 Hz, 더욱 바람직하게는 13,000 Hz 내지 150,000 Hz, 더욱 바람직하게는 14,000 Hz 내지 140,000 Hz, 더욱 바람직하게는 15,000 Hz 내지 130,000 Hz, 더욱 바람직하게는 16,000 Hz 내지 120,000 Hz, 더욱 바람직하게는 17,000 Hz 내지 110,000 Hz, 더욱 바람직하게는 18,000 Hz 내지 100,000 Hz, 더욱 바람직하게는 19,000 Hz 내지 90,000 Hz, 더욱 바람직하게는 20,000 Hz 내지 80,000 Hz, 더욱 바람직하게는 21,000 Hz 내지 70,000 Hz, 더욱 바람직하게는 21,500 Hz 내지 60,000 Hz, 더욱 바람직하게는 22,000 Hz 내지 50,000 Hz, 더욱 바람직하게는 22,000 Hz 내지 40,000 Hz, 더욱 바람직하게는 22,000 Hz 내지 30,000 Hz의 진동수, 그리고 가장 바람직하게는 약 22,000 Hz의 진동수를 적용한다.
숙련자는 API의 분말 레올로지에 따라 교반기 및 음파/초음파 장치 중에서 선택할 수 있다. 구체적으로, MPS-15가 28 이하이고/이거나 WFA가 31° 이하인 경우, API는 API의 계량 및 분배를 보조하기 위해 음파/초음파 장치가 장착된 진공 보조 계량 및 충전 장치와 함께 사용하기에 적합하다. 다른 한편, SI가 1.1 초과인 경우, API는 API의 계량 및 분배를 보조하기 위해 교반기가 장착된 진공 보조 계량 및 충전 장치와 함께 사용하기에 적합하지 않다. 하기 본원의 실시예를 또한 참조한다.
다른 실시 형태는 트로프 내의 API를 레벨링하고 균일한 분말층을 보장하는 음향 장치 및 인클로저의 사용을 또한 포함한다. 호퍼에서 분말을 컨디셔닝하고 호퍼로부터 트로프로의 유동을 보장하기 위해 유사한 음향 시스템이 또한 사용된다. 따라서, 추가의 실시 형태에서, 진공 보조 계량 및 충전 장치는 유동화 장치가 장착된 분말 트로프를 포함할 수 있다. 그러한 장치의 예는 초음파 변환기에 의해 지원될 수 있거나 지원되지 않을 수 있는 음향 스피커이다. 특히, 진동 호퍼로부터 분말 트로프로 공급이 일어나며 호퍼가 바람직하게는 센서에 의해 작동되는 실시 형태가 고려된다. 바람직한 실시 형태에서, 센서는 정전용량식 센서(capacitive sensor)이다. 소정 실시 형태에서, 호퍼로부터 분말 트로프로 공급이 일어나며, 이들 각각에는 100 내지 1000 Hz의 진동수를 사용하는 음파 장치가 장착되고, 호퍼는 바람직하게는 센서, 특히 정전용량식 센서에 의해 분말 트로프 내로 작동된다. 200 내지 900 Hz, 300 내지 800 Hz, 400 내지 700 Hz, 또는 500 내지 600 Hz의 진동수를 또한 사용할 수 있다.
단계 (b)에서의 API의 투입량은 적합하게는 0.1 mg 내지 550 mg, 바람직하게는 0.2 mg 내지 500 mg, 그리고 가장 바람직하게는 0.25 mg 내지 450 mg의 범위에서 선택될 수 있다. 바람직하게는, 단계 (b)에서 API의 투입은 상대 표준 편차(RSD)가 5% 미만, 바람직하게는 4% 미만, 더욱 바람직하게는 3% 미만이다. 보통, 단계 (b)에서 API의 투입은 충전 질량 측정 기술을 사용하여 중량-확인된다. 예를 들어, API의 투입은 브루토-타라(brutto-tara) 칭량을 사용하여 오프-라인으로 중량-확인될 수 있다. 그러나, 바람직한 실시 형태에서, API의 투입은 커패시턴스 및/또는 마이크로파 센서를 사용하여, 특히 커패시턴스 센서를 사용하여 실시간으로 중량-확인되며, 이는 100% 충전 중량 제어를 달성할 수 있다. 이러한 종류의 인-라인 충전 질량 검증은 저 처리량에서 고 처리량 장비에 이르기까지 이용가능하다. 센서는 2개의 커패시터 플레이트들 사이의 공동을 통해 떨어지는 분말의 마이크로파 및/또는 정전용량식, 비-접촉 측정 원리에 따라 작동한다. 측정 동안 전기장의 변화가 포착되고 분말의 충전 중량과 상관된다.
요즘에는 커패시턴스 기반 센서가 캡슐 충전 기계 내에 통합되며 일반적으로 수 밀리그램의 분말의 투입에 사용된다. 서브-밀리그램 범위에 대해 이론적으로 센서를 설정하는 방식은 또한 일반적인 지식이며: 센서 내로의 커패시터들의 거리를 감소시켜 더 높은 전기장을 초래할 필요가 있다. 그러나, 이는 분말 퍽(puck)이 통과해 떨어지고 측정되는 센서 채널의 직경이 더 작아지게 한다. 최적화되지 않은 분말의 경우, 이는 보통 분말 퍽이 채널 벽에 충돌하게 하거나 또는 심지어 센서의 상부 에지 상에 또는 캡슐 본체 외부로 떨어지게 한다. 게다가, 일반적인 분말의 분배는 보통 텀블링 퍽이 형성되게 하는데, 결과적으로 그러한 떨어지는 실체의 동적 측정 동안 센서 판독이 불충분하다. 서브-밀리그램 영역에서의 그러한 커패시턴스 기반 센서의 사용을 위해, 제형은, 구매되거나 본 발명의 방법에 의해 얻어지는 바와 같은, 부분들로 파괴되거나 텀블링되지 않고서 얇은 직경의 센서 채널을 통과할 수 있는 안정한 분말 퍽 또는 독특한 공기 중 덩어리(airborne mass)를 생성할 필요가 있다.
도 1에는, 캡슐 충전 기계에서 그러한 센서를 사용한 측정의 개략도가 도시된다. 캡슐 충전 기계는, 축(R)을 중심으로 회전가능하며 공동(12)이 제공된 진공 드럼(10)을 포함한다. 공동(12)의 적어도 하부는, 예를 들어, 공동(12) 내의 원하는 압력 축적을 가능하게 하는 필터 재료와 같은 압력 투과성 재료로 제조된다. 공동(12)을 분말로 충전하기 위하여, 진공 드럼(10)을 회전시켜 공동(12)이 분말 저장소(도시되지 않음) 아래에 배치되게 한다. 게다가, 대기압 미만의 압력을 공동(12) 내에 확립한다. 결과적으로, 분말 저장소로부터의 분말이 공동(12) 내로 공급되며, 이때 분말의 투입은 고정밀도로 제어될 수 있다. 그 후에, 진공 드럼(10)을 도 1에 도시된 위치로 회전시키고 대기압 초과의 압력을 공동(12) 내에 확립한다. 결과적으로, 공동(12) 내에 형성된 분말 퍽(14)이 공동(12)으로부터 배출된다. 공동(12) 내에 형성된 분말 퍽(14)은 커패시턴스 기반 센서(16)를 통해 캡슐 본체(18) 내로 떨어져, 분말 충전 중량의 인-라인 측정을 가능하게 한다.
온-더-플라이(on-the-fly) 측정은 거의 즉각적이며; 기계 작동 진동에 민감하지 않고 특히 순 충전 중량을 실시간으로 직접 결정한다. 또한, 이러한 측정 원리는 캡슐 쉘의 중량 가변성과는 무관하다. 이러한 센서는 전형적으로 모니터링을 위해, 바람직하게는 캡슐과 같은 통상적인 캐리어 또는 정제의 양상을 갖는 특수 캐리어의 100% 분류를 위해, 가장 바람직하게는 실시간 방출 시험을 위해 사용된다. 이러한 센서는 전형적으로 캐리어의 충전 중량을 결정하기 위해 사용된다. 이러한 센서를 분석적으로 검증하기 위한 절차가 개발되었다. 이러한 검증 절차는 평균 제곱근 예측 오차(Root Mean Square Error of Prediction)를 사용하여 NIR 대 HPLC를 병렬 일대일 시험하는 것이 일반적인 관행인, 정제에 사용되는 근적외선 분광법으로부터 개조되었다. 결과적으로, 커패시턴스 및/또는 마이크로파 센서를 사용하는 실시간 중량-제어를 사용할 때, 센서는 HPLC 또는 저울과 같은 분석 기준 도구에 대하여 평균 제곱근 예측 오차(RMSEP)가 5% 미만, 바람직하게는 4.5% 미만, 더욱 바람직하게는 4% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 3.5% 미만이다.
이어서, 순수 API 또는 개질된 API를, 적어도 2개의 부품, 예를 들어 뚜껑 부품 및 하부 부품을 갖는 통상적인 제약 캐리어 내에 캡슐화한다. 실시 형태에서, API는 단계 (c) 전에 진동, 진탕 또는 태핑에 의해 제약 캐리어의 하부 부품에서 압밀된다.
분말 충전 스테이션까지 2개의 독립적인 채널을 통해 조각들을 취급, 배향 및 운송할 수 있는 기계 내에 캐리어 구성요소, 즉 본체 및 뚜껑을 개별적으로 로딩한다. 충전 후에, 하부 부품과 상부 부품을 맞물리게 하고 함께 프레싱하여 최종 캐리어 유닛을 형성한다.
투입 라인의 병렬화에 의해 기술의 스케일-업이 용이하게 달성될 수 있는데, 이는 개발 공정의 모든 충전 시험 단계를 통해 대표적이고 전달가능한 결과를 허용한다. 장비 간에 사용되는 센서 시스템은 항상 동일하다. 이러한 전반적인 조합은, 다양한 임상 및 시장 요구에 빠르게 반응할 수 있어서, 다양한 API에 기초한 광범위한 약물 제품을 수용하고, 제조 영역에서 작은 풋프린트(footprint)를 사용하고, 잠재적으로 약물 개발 및 가공 비용을 감소시킬 수 있는 매우 유연한 충전 시스템을 초래한다. 따라서, 본 발명은 연속식 공정, 및/또는 제약 제품을 생산하기 위한 고-처리량 공정에서의 전술한 방법의 용도를 고려한다. 이러한 맥락에서, 고-처리량은 25,000 유닛/시간 이상, 바람직하게는 30,000 유닛/시간 초과, 더욱 바람직하게는 40,000 유닛/시간 초과, 더욱 바람직하게는 50,000 유닛/시간 초과, 더욱 바람직하게는 60,000 유닛/시간 초과, 그리고 가장 바람직하게는 70,000 유닛/시간 이상을 의미한다.
도 3에는, 캡슐 충전 기계에서 다수의 센서(16)를 사용한 측정의 개략도가 도시된다(예컨대 3개의 트랙). 상기 도 1을 참조하여 상세하게 기재된 바와 같이 몇몇 공동(12)을 갖는 드럼(10)에서 생성된 분말 퍽(14)은 센서(16)를 통해 캡슐(18) 내로 떨어져서, 다수의 투입 스테이션에 대한 분말 질량의 인-라인 측정을 가능하게 하여, 개별적인 충전 중량 값을 제공한다.
제약 캐리어
제약 캐리어는 경구 투여 형태뿐만 아니라 건조 분말 흡입기 단일-용량 형태를 포함한다. 제약 캐리어에는 젤라틴 또는 히프로멜로스와 같은 재료로 제조된 2-피스 캡슐과 같은 통상적인 캡슐이 포함된다. 순수 API 또는 개질된 API를 통상적인 캡슐 내에 충전하는 것의 대안으로서, 또한 API는 본원에 기재된 PrescidoTM 용기와 같은 사출 성형된 용기 내에 충전될 수 있다. PrescidoTM 용기는, 캡슐과 동일한 방식으로 충전되지만 필름-코팅된 정제의 외양을 갖는 캡슐이다. 이는 통상적인 캡슐 이외의 투여 형태 제시가 요구되는 경우에 선택하기 위해 마케팅을 위한 추가 제시 옵션을 생성한다. 도 4(윗줄)는 PrescidoTM 플랫폼의 다양한 설계를 도시한다.
도 4로부터 명백한 바와 같이, PrescidoTM 용기는 상이한 설계 및 상이한 충전 부피를 가질 수 있다. 구체적으로, 용기는 다양한 직경 및 높이를 가질 수 있어서 예를 들어 용기 내에 충전될 분말의 부피에 따라 적절한 용기가 선택될 수 있다. 용기는 전형적으로 캡슐 형상과는 대조적으로, 디스크 형상과 같은 정제 형상을 갖도록 선택된다. 제약 캐리어의 뚜껑 및 하부 그리고 부품을 고려할 때, 캡슐 형상은 하부 부품의 중심으로부터 뚜껑 부품의 중심까지 이어지는 중심축을 따라 길 것이다. 따라서 전통적인 캡슐의 경우, 측방향 연장, 특히 뚜껑 및 하부 부품의 직경 대 중심축을 따른 조립된 뚜껑 및 하부 부품의 높이의 비는 1:1 미만, 예를 들어 0.5:1 이하일 것이다. 예를 들어 타입 000 캡슐은 직경이 5.32 mm이고 높이가 14.3 mm이며(0.37:1의 비), 타입 4 캡슐은 직경이 9.55 mm이고 높이가 26.1 mm(또한 0.37:1의 비)이다. 대조적으로 정제 형상의 캐리어는 더 편평한 형상을 가지며 1 초과의 비를 가질 것이다(1:1은 본질적으로 구체임). 따라서, 제약 캐리어는 바람직하게는 측방향 연장, 특히 뚜껑 및 하부 부품의 직경 대 조립된 뚜껑 및 하부 부품의 높이의 비가 1 초과, 바람직하게는 1.4 이상, 더욱 바람직하게는 1.5 이상, 더욱 더 바람직하게는 2 이상, 가장 바람직하게는 2.4 이상 그리고 특히 2.5 이상이 되도록 설계된다.
바람직하게는, 상기 제약 캐리어의 뚜껑 부품 및 하부 부품은 상보적 폐쇄 메커니즘(complementary closing mechanism)을 갖는다. 상보적 폐쇄 메커니즘은 인터로킹 스냅(interlocking snap) 메커니즘인 것이 추가로 바람직하다. 이러한 취급 원리는 독창적이며 제약 분말 충전 기계에서 전 세계적으로 처음으로 실현된다.
구매가능한 캡슐은 딥 코팅(dip coating) 공정을 통해 제조된다. 이는 중합체/물 믹스의 저장소를 갖는 것 및 핀을 담가서 믹스로 코팅하는 것을 포함한다. 이어서 핀을 믹스로부터 들어 올리고, 핀 상의 중합체 믹스를 건조시켜 경질 캡슐을 형성한 후에 이를 빼낸다. 다른 한편 PrescidoTM 캐리어는 사출 성형을 통해 제조된다. 사출 성형은 스크루에서 재료를 용융시킨 다음 스크루를 사용하여 용융물을 고압에서 주형 내로 주입하는 것을 포함하며, 주형에서 용융물이 신속하게 냉각된 후에 배출된다. 이 공정은 딥 코팅에 비해 다수의 이점을 갖는다: 전기 드라이버가 기계의 움직임을 정밀하게 제어할 수 있기 때문에, 이 공정은 극도로 정밀할 수 있는데, 이는 온도, 압력 및 주형 정밀도와 같은 공정 파라미터들의 매우 엄격한 제어와 함께, 부품들의 높은 균일성을 초래한다.
또한, 사출 성형의 사용은 복잡한 부품 기하학적 형상에 대한 기회를 열어준다. 딥 성형(dip molding)에서는 캡슐의 외측 및 내측 기하학적 형상 둘 모두가 핀의 형상으로 제한되지만, 사출 성형된 부품의 형상은 주형 형상에 의해 한정되며, 이는 캐리어의 각각의 면에 다수의 특징부를 허용할 수 있다.
전통적인 캡슐의 조성은 물 중에 분산될 때 적절한 레올로지 특성 및 필름 형성 특성을 갖는 중합체로 제한된다. 그러나 사출 성형은 매우 상이한 재료 특성을 필요로 하는 핫 멜트 공정이다. 사출 성형 공정은 필요한 재료 특성과 관련하여 매우 까다롭기 때문에, 이는 젤라틴(동물 유래, 환경적 조건에 따른 기계적 특성) 및 HPMC(용해 지연 시간)과 같은 전통적인 캡슐 재료로부터 벗어날 기회 및 과제 둘 모두를 제공한다. 재료는 공정 동안 열적으로 안정하여야 하며, 특히 높은 전단 조건 하에서 양호한 용융 유동 특성을 가져야 하고, 냉각 시에 기계로부터 배출되기에 충분히 가요성이어야 하고, 이러한 응용의 경우 제약 가공이 가능하도록 기계적으로 강해야 하고, 물에 빠르게 용해되어야 한다. 또한, 재료는 사람이 섭취하기에 적합하여야 하고 제약 용도를 위해 승인되어야 한다.
본 발명자들은 사출 성형에 적합한 제형이 폴리에틸렌 옥시드(PEO)에 기초할 수 있다는 것을 밝혀내었다. 적절한 물리-화학적 특성을 갖는 제형을 달성하기 위해 상이한 분자량 PEO의 비율을 시험하였다.
이러한 맥락에서, 본 발명은 제약 캐리어의 사출 성형을 위한 제형을 추가로 제공하는데, 이 제형은 MW 94,000 내지 188,000의 중량 평균 분자량을 갖는 43.5 내지 97%(w/w)의 하나 이상의 폴리에틸렌 옥시드 중합체; 3 내지 7%(w/w)의 점착 방지제; 및 선택적으로 하나 이상의 부형제를 포함한다.
제약 캐리어의 사출 성형에 적합한 제형은 중량 평균 분자량이 MW 94,000 내지 188,000이다. 바람직한 실시 형태에서, 상기 폴리에틸렌 옥시드 중합체는 중량 평균 분자량이 MW 95,000 내지 185,500, 더욱 바람직하게는 MW 97,500 내지 183,000, 더욱 바람직하게는 MW 100,000 내지 175,000, 더욱 바람직하게는 MW 102,000 내지 165,000, 더욱 바람직하게는 MW 105,000 내지 150,000, 더욱 더 바람직하게는 107,500 내지 130,000, 그리고 가장 바람직하게는 MW 110,000 내지 115,000이다.
폴리에틸렌 옥시드 중합체는 약 MW 100,000의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드, 약 MW 200,000의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드, 약 MW 300,000의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드, 약 MW 600,000의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드, 및 MW 8,000의 중량 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 옥시드 중 하나 이상을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 그로 이루어질 수 있다. 그러한 폴리에틸렌 옥시드는 구매가능하다.
특정 바람직한 실시 형태에서, 상기 폴리에틸렌 옥시드 중합체는 MW 100,000의 중량 평균 분자량을 갖는 35 내지 80%(w/w)의 제1 폴리에틸렌 옥시드; 및 MW 200,000의 중량 평균 분자량을 갖는 4 내지 28.5%(w/w)의 제2 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다. 추가의 바람직한 실시 형태에서, 제형은 41 내지 77.5%(w/w), 바람직하게는 42 내지 76%(w/w), 더욱 바람직하게는 43 내지 75%(w/w), 더욱 바람직하게는 45 내지 74%(w/w), 더욱 바람직하게는 50 내지 74%(w/w), 그리고 가장 바람직하게는 약 73.5%(w/w)의 상기 제1 폴리에틸렌 옥시드를 포함할 수 있다. 소정의 바람직한 실시 형태에서 제형은 4 내지 27.5%(w/w), 바람직하게는 5 내지 25%(w/w), 더욱 바람직하게는 6 내지 22%(w/w), 더욱 바람직하게는 10 내지 21%(w/w), 더욱 바람직하게는 11 내지 20.5%(w/w), 그리고 가장 바람직하게는 약 20%(w/w)의 상기 제2 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다.
추가의 실시 형태에서, 제약 캐리어의 사출 성형을 위한 제형은 3.5 내지 6.5%, 바람직하게는 4 내지 6%(w/w), 더욱 더 바람직하게는 4.5 내지 5.5%(ww), 그리고 가장 바람직하게는 약 5%의 점착 방지제를 포함한다. 특히 바람직한 점착 방지제는 활석이다.
일 실시 형태에서, 제형은 0 내지 6%(w/w)의 하나 이상의 착색제 및/또는 불투명화제, 바람직하게는 0.01 내지 5%(w/w)의 하나 이상의 착색제 및/또는 불투명화제, 더욱 바람직하게는 0.25 내지 4%(w/w)의 하나 이상의 착색제 및/또는 불투명화제, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 3%(w/w)의 하나 이상의 착색제 및/또는 불투명화제, 더욱 바람직하게는 0.75 내지 2.5%(w/w)의 하나 이상의 착색제 및/또는 불투명화제, 더욱 바람직하게는 1 내지 2%(w/w)의 하나 이상의 착색제 및/또는 불투명화제, 더욱 바람직하게는 1 내지 1.5%(w/w)의 하나 이상의 착색제 및/또는 불투명화제, 그리고 가장 바람직하게는 약 1%(w/w)의 하나 이상의 착색제 및/또는 불투명화제를 포함한다.
제형은 0.01 내지 1%(w/w)의 산화방지제, 바람직하게는 0.05 내지 0.8%(w/w)의 산화방지제, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 0.75(w/w)의 산화방지제, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 0.7(w/w)의 산화방지제, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.6(w/w)의 산화방지제, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 0.5(w/w)의 산화방지제, 그리고 가장 바람직하게는 약 0.5%(w/w)의 산화방지제를 포함하는 것이 추가로 바람직하다.
소정 실시 형태에서, 제형은 30 내지 38%(w/w), 바람직하게는 32 내지 38%(w/w), 더욱 바람직하게는 34 내지 36%(w/w)의 충전제를 포함하며; 특히 충전제는 활석이다.
뚜껑 부품 및 하부 부품 중 적어도 하나는 180 내지 250 μm, 바람직하게는 185 내지 225 μm, 그리고 더욱 더 바람직하게는 190 내지 220 μm의 두께를 갖는 제1 벽 섹션, 및 350 내지 450 μm, 바람직하게는 375 내지 425 μm, 더욱 바람직하게는 390 내지 410 μm, 그리고 가장 바람직하게는 약 400 μm의 두께를 갖는 제2 벽 섹션을 갖는다.
제1 벽 섹션의 두께는 190 내지 220 μm에서 최적화되었다. 이는, 사출 성형을 통한 제약 캐리어의 제조 동안, 재료가 얇은 제1 벽 섹션을 통해 유동할 수 있고 제2 벽 섹션의 더 두꺼운 벽 영역을 여전히 신뢰성 있게 충전할 수 있도록 충분히 두껍지만, 충전된 화합물의 즉시 방출 용해 프로파일을 달성하는 데 필요한 신속한 캐리어 붕해를 달성하기에 충분히 얇다. 제2 벽 섹션은 400 μm의 두께로 최적화되었다. 여기서, 충전에 이용가능한 더 큰 내부 부피를 갖는 것과 충전 및 취급에 필요한 기계적 강도(일단 충전되면 개방 저항성을 포함함)를 갖는 것 사이에서 균형을 이룬다.
뚜껑 부품의 제1 벽 섹션은 뚜껑 부품의 상부 부분의 적어도 일부분을 한정할 수 있다. 바람직하게는, 뚜껑 부품의 제1 벽 섹션이 뚜껑 부품의 전체 상부 부분을 한정하여, 얇은 제1 벽 섹션의 붕해 시에, 뚜껑 부품의 상부 부분의 붕해를 통해, 제약 캐리어 내에 충전된 화합물의 신속하고 신뢰할 만한 방출이 달성된다.
뚜껑 부품의 제2 벽 섹션은 뚜껑 부품의 측벽 부분의 적어도 일부분을 한정할 수 있다. 예를 들어, 뚜껑 부품의 제2 벽 섹션은 뚜껑 부품의 상부 부분에 인접하게 배치된 뚜껑 부품의 숄더 또는 코너를 한정할 수 있다. 구체적으로, 뚜껑 부품의 제2 벽 섹션은 제1 벽 섹션, 즉 특히 뚜껑 부품의 상부 부분으로부터, 그의 외측 둘레를 따라, 하부 부품의 방향으로 연장될 수 있다. 이러한 설계는, 필요에 따라 제약 캐리어를 형성하기 위해 뚜껑 부품을 취급하고 이를 하부 부품과 연결하는 데 필요한 기계적 안정성을 갖는 뚜껑 부품을 제공한다.
제약 캐리어의 바람직한 실시 형태에서, 하부 부품의 제1 벽 섹션은 하부 부품의 하부 부분의 적어도 일부분을 한정한다. 바람직하게는, 하부 부품의 제1 벽 섹션이 하부 부품의 전체 하부 부분을 한정하여, 얇은 제1 벽 섹션의 붕해 시에, 하부 부품의 하부 부분의 붕해를 통해, 제약 캐리어 내에 충전된 화합물의 신속하고 신뢰할 만한 방출이 달성된다.
하부 부품의 제2 벽 섹션은 하부 부품의 측벽 부분의 적어도 일부분을 한정할 수 있다. 구체적으로, 하부 부품의 제2 벽 섹션은 제1 벽 섹션, 즉 특히 하부 부품의 하부 부분으로부터, 그의 외측 둘레를 따라, 뚜껑 부품의 방향으로 연장될 수 있다. 바람직하게는, 하부 부품의 제2 벽 섹션의 높이는 뚜껑 부품의 제2 벽 섹션의 높이보다 크다. 다시 말해, 제약 캐리어의 바람직한 실시 형태에서, 하부 부품은 대체로 중공 원통형 형상을 가지며, 따라서 제약 화합물로 충전될 수 있는 "베셀"(vessel)을 한정한다. 대조적으로, 뚜껑 부품의 상부 부분을 둘러싸는 숄더 또는 코너를 단지 한정하는 제2 벽 섹션이 제공될 수 있는 뚜껑 부품은 대체로 "편평한" 형상을 가질 수 있다. 제1 벽 섹션과 비교하여 제2 벽 섹션의 더 큰 벽 두께는, 하부 부품을 제약 화합물로 방해 없이 충전하는 것을 가능하게 하는 기계적 강도 및 안정성을 하부 부품에 제공한다.
바람직한 실시 형태에서, 뚜껑 부품 및 하부 부품은 상보적 폐쇄 메커니즘에 의해 서로 연결된다. 상보적 폐쇄 메커니즘은 뚜껑 부품과 하부 부품 사이의 신뢰성이 있고 확립하기 용이한 연결을 제공한다.
더욱 구체적으로, 폐쇄 메커니즘은, 뚜껑 부품의 제2 벽 섹션으로부터 돌출되는 제2 스냅 파트를 향하며 그와 상호작용하도록 하부 부품의 제2 벽 섹션으로부터 돌출되는 제1 스냅 파트를 포함할 수 있다. 제약 캐리어를 폐쇄할 때, 즉 뚜껑 부품을 하부 부품에 연결할 때, 제1 및 제2 스냅 파트 중 적어도 하나가 탄성적으로 변형될 수 있다. 뚜껑 부품 및 하부 부품이 그들의 최종적인 상대적 위치에 도달한 때에, 즉 필요에 따라 하부 부품의 내부를 밀봉하도록 뚜껑 부품이 하부 부품 위에 위치된 때에, 스냅 파트들이 서로 상호작용하여 뚜껑 부품 및 하부 부품을 신뢰성 있게 연결하는 방식으로, 제1 및 제2 스냅 파트 중 적어도 하나의 탄성 변형이 해제될 수 있다.
예를 들어, 제1 스냅 파트는 제2 스냅 파트 상에 제공된 상응하는 돌출부와 맞물리도록 구성된 돌출부를 포함하여, 제1 스냅 파트와 제2 스냅 파트의 분리 및 따라서 뚜껑 부품과 하부 부품의 분리에 대항할 수 있다. 특히, 제1 스냅 파트의 돌출부는 제1 맞닿음 표면을 포함할 수 있으며, 이는 하부 부품을 향하고 제2 맞닿음 표면에 맞닿도록 구성되며, 제2 맞닿음 표면은 제2 스냅 파트 상에 형성되고 하부 부품과 뚜껑 부품이 서로 연결될 때 뚜껑 부품을 향한다. 제1 스냅 파트 상에 형성된 제1 맞닿음 표면은 하부 부품의 측벽 부분에 대해 90 내지 150°의 각도로 연장될 수 있다. 제2 스냅 파트 상에 형성된 제2 맞닿음 표면은 뚜껑 부품의 측벽 부분에 대해 90 내지 150°의 각도로 연장될 수 있다.
제1 스냅 파트 상에 제공된 돌출부는 제1 스냅 파트의 자유 단부의 방향으로 테이퍼져서 제1 경사 맞물림 표면을 형성할 수 있다. 제1 경사 맞물림 표면은, 제2 스냅 파트의 자유 단부의 방향으로 테이퍼진 제2 스냅 파트 상에 제공된 돌출부 상에 형성된 제2 경사 맞물림 표면과 맞물리도록 구성될 수 있다. 제약 캐리어의 하부 부품에 뚜껑 부품을 연결할 때, 제2 경사 맞물림 표면은 제1 경사 맞물림 표면을 따라 미끄러질 수 있으며, 따라서 제1 스냅 파트 상에 제공된 돌출부가 제2 스냅 파트 상에 제공된 상응하는 돌출부와 맞물리도록 안내할 수 있다. 결과적으로, 뚜껑 부품을 하부 부품에 연결하는 것이 단순화된다.
제1 및 제2 스냅 파트 중 하나는 제2 벽 섹션의 내측 둘레의 영역에서 뚜껑 부품 또는 하부 부품의 제2 벽 섹션으로부터 돌출될 수 있고, 제1 및 제2 스냅 파트 중 다른 하나는 하부 부품의 제2 벽 섹션의 외측 둘레의 영역에서 뚜껑 부품 또는 하부 부품의 제2 벽 섹션으로부터 돌출될 수 있다. 바람직하게는, 제약 캐리어의 하부 부품 상에 제공되는 제1 스냅 파트는 제2 벽 섹션의 내측 둘레의 영역에서 하부 부품의 제2 벽 섹션으로부터 연장된다. 그렇게 설계된 제1 스냅 파트는, 뚜껑 부품의 제2 벽 섹션의 외측 둘레의 영역에서 뚜껑 부품의 특히 숄더- 또는 코너-형상의 제2 벽 섹션으로부터 돌출되는 제2 스냅 파트와의 상호작용에 특히 적합하다.
폐쇄 메커니즘은, 제2 벽 섹션의 외측 둘레의 영역에서 뚜껑 부품 또는 하부 부품의 제2 벽 섹션으로부터 돌출되는 제1 또는 제2 스냅 파트로부터 거리를 두고 제2 벽 섹션의 내측 둘레의 영역에서 뚜껑 부품 또는 하부 부품의 제2 벽 섹션으로부터 돌출되는 내측 리브(inner rib)를 추가로 포함할 수 있다. 특히, 폐쇄 메커니즘은, 제2 벽 섹션의 내측 둘레의 영역에서 뚜껑 부품의 제2 벽 섹션으로부터 돌출되며 따라서 제2 벽 섹션의 외측 둘레의 영역에서 뚜껑 부품의 특히 숄더- 또는 코너-형상의 제2 벽 섹션으로부터 돌출되는 제2 스냅 파트로부터 거리를 둔 내측 리브를 포함할 수 있다. 결과적으로, 내측 리브 및 제2 스냅 파트는 그들 사이에 간극을 한정하는데, 이는 제약 캐리어의 뚜껑 부품 및 하부 부품이 서로 연결될 때 제1 스냅 파트를 수용하도록 구성된다. 연결된 상태의 뚜껑 부품 및 하부 부품에서, 제1 스냅 파트는 제2 스냅 파트와의 상호작용으로 인해, 즉 특히 제1 스냅 파트 상에 형성된 제1 맞닿음 표면과 제2 스냅 파트 상에 형성된 제2 맞닿음 표면의 상호작용으로 인해, 내측 리브와 제2 스냅 파트 사이의 간극 내에 제자리에 고정되는 한편, 내측 리브는 폐쇄 메커니즘의 추가적인 기계적 안정성 및 강성을 제공한다.
그러나, 특히 제2 벽 섹션의 외측 둘레의 영역에서 하부 부품의 제2 벽 섹션으로부터 돌출되며 제2 벽 섹션의 내측 둘레의 영역에서 뚜껑 부품의 제2 벽 섹션으로부터 돌출되는 제2 스냅 파트와 상호작용하도록 형성된 제1 스냅 파트가 하부 부품에 제공되는 경우에, 제약 캐리어의 하부 부품에 내측 리브를 제공하는 것이 또한 고려될 수 있다. 이러한 경우에, 내측 리브 및 제1 스냅 파트는 그들 사이에 간극을 한정할 수 있는데, 이는 제약 캐리어의 뚜껑 부품 및 하부 부품이 서로 연결될 때 제2 스냅 파트를 수용하도록 구성된다.
바람직하게는, 내측 리브는 내측 리브의 반대편에 배치된 스냅 파트보다 짧다. 다시 말해, 바람직하게는, 내측 리브와 함께, 다른 스냅 파트를 수용하기 위한 간극을 한정하는 스냅 파트는 뚜껑 부품 또는 하부 부품의 제2 벽 섹션으로부터 내측 리브보다 더 많이 돌출된다. 게다가, 내측 리브는 내측 리브의 자유 단부의 방향으로 테이퍼져서, 제2 벽 섹션의 외측 둘레의 영역에서 뚜껑 부품 또는 하부 부품의 제2 벽 섹션으로부터 돌출되고 내측 리브의 반대편에 배치된 제1 또는 제2 스냅 파트를 향하는 제3 경사 맞물림 표면을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 내측 리브 상에 제공되는 제3 경사 맞물림 표면은 내측 리브의 반대편에 배치된 스냅 파트의 돌출부 상에 제공되는 맞닿음 표면에 실질적으로 평행하게 연장된다. 결과적으로, 제약 캐리어의 뚜껑 부품과 하부 부품을 연결할 때 내측 리브와 내측 리브의 반대편에 배치된 스냅 파트 사이에 한정된 간극 내에 수용되도록 구성된 스냅 파트는 내측 리브의 반대편에 배치된 스냅 파트와 맞물리도록 안내된다. 추가적으로, 내측 리브는 스냅 폐쇄를 개방에 대해 안정화시킨다.
제약 캐리어의 바람직한 실시 형태에서, 뚜껑 부품의 제1 벽 섹션에는, 특히 뚜껑 부품의 제조 시에 주형 내로의 재료 주입 지점에 의해 한정되는 영역에서, 함몰부가 제공된다. 이러한 함몰부는 제1 벽 섹션의 나머지 부분의 벽 두께보다는 크지만, 뚜껑 부품의 제2 벽 섹션의 벽 두께보다는 작은 벽 두께를 가질 수 있다. 예를 들어, 함몰부는 뚜껑 부품의 상부 부분의 중심 영역에 배치될 수 있다. 뚜껑 부품이 사출 성형 공정 동안 다중공동 성형 도구에서 성형된 경우 공동을 나타내는 표시가 표면, 특히 함몰부의 내측 표면 상에 각인될 수 있다. 이를 통해 엄격한 중량 균일성이 요구되는 응용에 대해 공동에 따라 뚜껑 부품을 자동으로 분류할 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 하부 부품의 제1 벽 섹션에는, 특히 하부 부품의 제조 시에 주형 내로의 재료 주입 지점에 의해 한정되는 영역에서, 함몰부가 제공된다. 이러한 함몰부는 제1 벽 섹션의 나머지 부분의 벽 두께보다는 크지만, 뚜껑 부품의 제2 벽 섹션의 벽 두께보다는 작은 벽 두께를 가질 수 있다. 예를 들어, 함몰부는 하부 부품의 하부 부분의 중심 영역에 배치될 수 있다. 공동(여기서, 하부 부품은 사출 성형 공정 동안 다중공동 성형 도구 상에서 성형됨)을 나타내는 표시가 표면, 특히 함몰부의 내측 표면 상에 각인될 수 있다. 이를 통해 엄격한 중량 균일성이 요구되는 응용에 대해 공동에 따라 하부 부품을 자동으로 분류할 수 있다.
뚜껑 부품 및 하부 부품 중 적어도 하나에는, 이들의 내측 표면의 영역에서, 제2 벽 섹션의 내측 표면 및/또는 내측 리브의 내측 표면으로부터 반경방향으로 안쪽으로 돌출되는 복수의 내측 돌출부가 제공될 수 있다. 내측 돌출부가 제공된 뚜껑 부품 또는 하부 부품에 또한 내측 리브가 제공되는 경우에, 내측 돌출부는, 뚜껑 부품 또는 하부 부품의 중심축의 방향으로, 하부 부품의 뚜껑 부품의 제2 벽 섹션을 따라 그리고 최종적으로는 제2 벽 섹션의 내측 둘레의 영역에서 제2 벽 섹션으로부터 돌출되는 내측 리브를 따라 뚜껑 부품의 상부 부분 또는 하부 부품의 하부 부분으로부터 연장될 수 있다. 내측 돌출부가 제공된 하부 부품의 뚜껑 부품이 내측 리브를 포함하지 않는 경우에, 내측 돌출부는, 뚜껑 부품 또는 하부 부품의 중심축의 방향으로, 뚜껑 부품 또는 하부 부품의 제2 벽 섹션을 따라 뚜껑 부품의 상부 부분 또는 하부 부품의 하부 부분으로부터 연장될 수 있다. 내측 돌출부들 중 적어도 하나, 특히 그들의 각각은 제2 벽 섹션 및/또는 내측 리브를 넘어서 돌출되는 돌출 노우즈(projecting nose)를 포함할 수 있다.
내측 돌출부는, 특히 돌출 노우즈가 제공된 경우, '네스팅'(nesting)이라고 불리는 현상, 즉 서로의 위에 적층되는 부품들 및/또는 하부 부품들의 접착성을 감소시킨다. 결과적으로, 분리하기 어려운 적층된 부품들의 '네스트'에 의해 야기될 수 있는 수동 및 자동 취급 동안의 어려움이 없어질 수 있다.
제약 캐리어의 바람직한 실시 형태에서, 하부 부품에는 각진 발코니(angled balcony)가 제공된다. 각진 발코니는, 특히 제1 스냅 파트에 인접한, 하부 부품의 제2 벽 섹션의 외측 표면의 영역에서 형성될 수 있다. 각진 발코니는 제2 벽 섹션의 외측 표면을 향해 제1 스냅 파트의 외측 둘레로부터 반경방향으로 바깥쪽으로 경사질 수 있다. 제약 캐리어를 충전 또는 폐쇄할 때 하부 부품의 발코니 상에 의도치 않게 떨어지는, 제약 캐리어 내에 충전될 분말형 화합물은 용이하게 제거될 수 있다.
예시적인 제약 캐리어(20)가 도 5, 도 6a 및 도 6b에 예시되어 있다. 캐리어(20)는 뚜껑 부품(22) 및 하부 부품(24)을 포함한다. 도 5의 좌측 및 도 6a에 도시된 뚜껑 부품(22)은 뚜껑 부품(22)의 상부 부분을 한정하는 제1 벽 섹션(26) 및 뚜껑 부품(22)의 측벽 부분을 한정하는 제2 벽 섹션(28)을 포함한다. 특히, 뚜껑 부품(22)의 제2 벽 섹션(28)은 뚜껑 부품(22)의 상부 부분에 인접하게 배치된 뚜껑 부품(22)의 숄더 또는 코너를 한정한다. 구체적으로, 뚜껑 부품(22)의 제2 벽 섹션(28)은 뚜껑 부품(22)의 상부 부분으로부터, 그의 외측 둘레를 따라, 하부 부품(24)의 방향으로 연장된다. 제1 벽 섹션(26)은 제2 벽 섹션(28)의 벽 두께보다 작은 벽 두께를 갖는다. 도 5에 도시된 캐리어(20)의 바람직한 실시 형태에서, 제1 벽 섹션(26)은 벽 두께가 190 내지 220 μm인 한편, 제2 벽 섹션(28)은 벽 두께가 약 400 μm이다.
유사하게, 도 5의 우측에 도시된 하부 부품(24)은 하부 부품(24)의 하부 부분을 한정하는 제1 벽 섹션(30) 및 하부 부품(24)의 측벽 부분을 한정하는 제2 벽 섹션(32)을 포함한다. 하부 부품(24)의 제2 벽 섹션(32)은 하부 부품(24)의 하부 부분으로부터 그의 외측 둘레를 따라 뚜껑 부품(22)의 방향으로 연장된다. 제1 벽 섹션(30)은 제2 벽 섹션(32)의 벽 두께보다 작은 벽 두께를 갖는다. 도 5에 도시된 캐리어(20)의 바람직한 실시 형태에서, 제1 벽 섹션(30)은 벽 두께가 190 내지 220 μm인 한편, 제2 벽 섹션(32)은 벽 두께가 약 400 μm이다.
뚜껑 부품(22) 및 하부 부품(24)은 도 5 및 도 6b에 도시된 상세도에 추가로 상세하게 예시된 상보적 폐쇄 메커니즘(34)에 의해 서로 연결된다. 폐쇄 메커니즘(34)은 제2 벽 섹션(32)의 내측 둘레의 영역에서 하부 부품(24)의 제2 벽 섹션(32)으로부터 돌출되는 제1 후크-형상 스냅 파트(36)를 포함한다. 제1 후크-형상 스냅 파트(36)는 제2 벽 섹션(28)의 외측 둘레의 영역에서 뚜껑 부품(22)의 제2 벽 섹션(28)으로부터 돌출되는 상응하는 형상의 제2 후크-형상 스냅 파트(38)를 향하며 그와 상호작용한다. 그러나, 제2 벽 섹션(32)의 외측 둘레의 영역에서 하부 부품(24)의 제2 벽 섹션(32)으로부터 돌출되는 제1 스냅 파트(36) 및 제2 벽 섹션(28)의 내측 둘레의 영역에서 뚜껑 부품(22)의 제2 벽 섹션(28)로부터 돌출되는 제2 스냅 파트(36)를 갖는 폐쇄 메커니즘(34)을 제공하는 것이 또한 고려가능할 것이다.
도 5 및 도 6b에 도시된 상세도로부터 명백한 바와 같이, 제1 스냅 파트(36)는, 뚜껑 부품(22)과 하부 부품(24)을 연결할 때, 제2 스냅 파트(38) 상에 제공된 상응하는 돌출부(39)와 맞물리도록 구성된 돌출부(37)를 포함한다. 제1 스냅 파트(36)의 돌출부(37)는 하부 부품(24)을 향하는 제1 맞닿음 표면(41)을 포함한다. 유사하게, 뚜껑 부품(22)의 돌출부(39)는 뚜껑 부품(22)을 향하는 제2 맞닿음 표면(43)을 포함한다. 제1 스냅 파트(36)의 돌출부(37) 상에 형성된 제1 맞닿음 표면(41)은 하부 부품(24)의 측벽 부분에 대해 대략 135°의 각도로 연장된다. 제2 스냅 파트(38)의 돌출부(39) 상에 형성된 제2 맞닿음 표면(43)은 뚜껑 부품(22)의 측벽 부분에 대해 대략 135°의 각도로 연장된다. 게다가, 제1 스냅 파트(36) 상에 제공된 돌출부(37)는 제1 스냅 파트(36)의 자유 단부의 방향으로 테이퍼져서 제1 경사 맞물림 표면(45)을 형성한다. 유사하게, 제2 스냅 파트(38) 상에 제공된 돌출부(39)는 또한 제1 스냅 파트(38)의 자유 단부의 방향으로 테이퍼져서 제2 경사 맞물림 표면(47)을 형성한다.
폐쇄 메커니즘(34)은 제2 벽 섹션(28)의 내측 둘레의 영역에서 뚜껑 부품(22)의 숄더- 또는 코너-형상의 제2 벽 섹션(28)으로부터 돌출되는 내측 리브(40)를 추가로 포함한다. 따라서, 내측 리브(40)는 제2 벽 섹션(28)의 외측 둘레의 영역에서 뚜껑 부품(22)의 제2 벽 섹션(28)으로부터 돌출되는 제2 스냅 파트(36)로부터 거리를 두고 뚜껑 부품(22)의 제2 벽 섹션(28)으로부터 돌출된다. 결과적으로, 내측 리브(40) 및 제2 스냅 파트(38)는 그들 사이에 간극을 한정하는데, 이는 제약 캐리어(20)의 뚜껑 부품(22) 및 하부 부품(24)이 서로 연결될 때 제1 스냅 파트(36)를 수용하도록 구성된다. 그러나, 하부 부품(24)의 제2 벽 섹션(32)의 외측 둘레의 영역에 배치된 제1 스냅 파트(38)와 상호작용하도록 제2 벽 섹션(28)의 내측 둘레의 영역에 배치된 제2 스냅 파트(38)가 뚜껑 부품(22)에 제공되는 경우에, 폐쇄 메커니즘(34)은 제2 벽 섹션(32)의 내측 둘레의 영역에서 하부 부품(24)의 제2 벽 섹션(32)으로부터 돌출되는 내측 리브(40)를 포함하는 것이 또한 고려될 수 있다. 이 경우에는, 제1 스냅 파트(36)가 내측 리브(40)와 함께 간극을 한정하는데, 이는 제약 캐리어(20)의 뚜껑 부품(22) 및 하부 부품(24)이 서로 연결될 때 제2 스냅 파트(38)를 수용하도록 구성된다.
내측 리브(40)는 내측 리브(40)의 반대편에 배치된 제2 스냅 파트(38)보다 짧으며, 즉 제2 스냅 파트(38)는 뚜껑 부품(22)의 제2 벽 섹션(28)로부터 내측 리브(40)보다 더 많이 돌출된다. 게다가, 내측 리브(40)는 내측 리브(40)의 자유 단부의 방향으로 테이퍼져서, 제2 벽 섹션(28)의 외측 둘레의 영역에서 뚜껑 부품(22)의 제2 벽 섹션(28)으로부터 돌출되고 내측 리브(40)의 반대편에 있는 제2 스냅 파트(38)를 향하는 제3 경사 맞물림 표면(49)을 형성한다. 제3 경사 맞물림 표면(49)은 내측 리브(40)의 반대편에 배치된 제2 스냅 파트(38)의 돌출부(39) 상에 제공된 제2 맞닿음 표면(43)에 실질적으로 평행하게 연장된다. 하부 부품(24)의 제2 벽 섹션(32)의 외측 둘레의 영역에 배치된 제1 스냅 파트(38)와 상호작용하도록 제2 벽 섹션(28)의 내측 둘레의 영역에 배치된 제2 스냅 파트(38)가 뚜껑 부품(22)에 제공되는 경우에는, 내측 리브(40) 상에 형성된 제3 경사 맞물림 표면(49)은 제2 벽 섹션(32)의 외측 둘레의 영역에서 하부 부품(24)의 제2 벽 섹션(32)으로부터 돌출되는 제1 스냅 파트(36)를 향할 수 있고 내측 리브(40)의 반대편에 있을 수 있다.
제약 캐리어(20)를 폐쇄할 때, 즉 뚜껑 부품(22)을 하부 부품(24)에 연결할 때, 제1 스냅 파트(36)의 돌출부(37) 상에 제공된 제1 경사 맞물림 표면(45)이 제2 스냅 파트(38)의 돌출부(39) 상에 제공된 제2 경사 맞물림 표면(47)과 접촉하게 된다. 뚜껑 부품(22)이 하부 부품(24)에 접근할 때, 제2 경사 맞물림 표면(47)이 제1 경사 맞물림 표면(45)을 따라 미끄러지며, 이는 제1 및 제2 스냅 파트(36, 38)의 약간의 탄성 변형을 초래한다. 구체적으로, 제1 스냅 파트(38)는 반경방향으로 안쪽으로 다소 구부러지는 한편, 제2 스냅 파트(36)는 반경방향으로 바깥쪽으로 다소 구부러진다. 그러나 제1 스냅 파트(38)가 안쪽으로 구부러지는 것은 내측 리브(40)에 의해 제한된다. 게다가, 내측 리브(40)에 제공된 제3 경사 맞물림 표면(49)은 제2 스냅 파트(38)를 제2 스냅 파트(38)와 내측 리브(40) 사이에 한정된 간극 내의 그의 최종 위치로 안내한다(도 6b 참조).
뚜껑 부품(22) 및 하부 부품(24)이 그들의 최종적인 상대적 위치에 도달한 때에, 즉 하부 부품(24)의 내부를 밀봉하도록 뚜껑 부품(22)이 하부 부품(24) 위에 위치된 때에, 제1 및 제2 스냅 파트(36, 38)의 탄성 변형이 해제되고 제1 스냅 파트(36)의 돌출부(37) 상에 제공된 제1 맞닿음 표면(41)이 제2 스냅 파트(38)의 돌출부(39) 상에 제공된 제2 맞닿음 표면(43)에 맞닿는다. 제1 맞닿음 표면(41)과 제2 맞닿음 표면(43) 사이의 상호작용은 하부 부품(24)과 뚜껑 부품(22)의 분리에 대항한다. 내측 리브(40)는 폐쇄 메커니즘(34)의 추가적인 기계적 안정성 및 강성을 제공한다.
뚜껑 부품(22)의 제1 벽 섹션(26)에는, 뚜껑 부품(22)의 제조 시에 주형 내로의 재료 주입 지점에 의해 한정되는 중심 영역에서, 제1 벽 섹션(26)의 나머지 부분의 벽 두께보다는 크지만 뚜껑 부품(22)의 제2 벽 섹션(28)의 벽 두께보다는 여전히 작은 벽 두께를 갖는 함몰부(42)가 제공된다. 뚜껑 부품(22)이 다중공동 성형 도구에서 성형된 경우 공동을 나타내는 숫자(도면에서는 숫자 "1")가 함몰부(42)의 내측 표면 상에 각인된다. 유사하게, 또한 하부 부품(24)의 제1 벽 섹션(30)에는, 하부 부품(24)의 제조 시에 주형 내로의 재료 주입 지점에 의해 한정되는 중심 영역에서, 제1 벽 섹션(30)의 나머지 부분의 벽 두께보다는 크지만 하부 부품(24)의 제2 벽 섹션(32)의 벽 두께보다는 여전히 작은 벽 두께를 갖는 함몰부(44)가 제공된다. 하부 부품(24)이 다중공동 성형 도구에서 성형된 경우 공동을 나타내는 숫자(도면에는 도시되지 않음)가 함몰부(44)의 내측 표면 상에 각인된다.
도 6a로부터 명백한 바와 같이, 뚜껑 부품(22)에는, 각각, 제2 벽 섹션(28)의 내측 표면 및 내부 링(40)의 내측 표면으로부터 반경방향으로 안쪽으로 돌출되는 복수의 내측 돌출부(46)가 추가로 제공된다. 도면에 도시된 뚜껑 부품(22)의 구체적인 실시 형태에서, 3개의 내측 돌출부(46)가 제공된다. 그러나, 3개 미만 또는 3개 초과의 내측 돌출부(46)를 뚜껑 부품(22)에 제공하는 것이 또한 고려가능하다. 내측 돌출부(46)는 취급 동안 서로의 위에 적층되는 부품(22)들의 재밍(jamming)을 방지하는 역할을 한다. 내측 돌출부(46)의 각각은 노우즈(48)를 포함하며, 이는 내측 리브(40)로부터 돌출되고, 서로의 위에 적층되는 부품(22)들의 재밍의 위험성을 추가로 감소시킨다. 도면에 예시된 캐리어(20)의 실시 형태에서는, 오직 뚜껑 부품(22)에만 내측 돌출부(46)가 제공된다. 그러나, 대안적으로 또는 추가적으로 또한 캐리어(20)의 하부 부품(24)에 본원에 기재된 바와 같은 내측 돌출부를 제공하는 것이 또한 고려가능하다.
마지막으로, 도 6b로부터 명백한 바와 같이, 하부 부품(24)에는 각진 발코니(50)가 제공되는데, 이는 제1 후크-형상 스냅 파트(36)에 인접한 제2 벽 섹션(32)의 외측 표면의 영역에서 형성되고 제2 벽 섹션(32)의 외측 표면을 향해 후크-형상 스냅 파트(38)의 외측 둘레로부터 반경방향으로 바깥쪽으로 경사진다. 캐리어(20)를 폐쇄할 때 발코니(50) 상으로 의도치 않게 떨어지는 분말은 용이하게 제거될 수 있다.
유리하게는, 제약 캐리어는 1 mg 미만, 바람직하게는 0.8 mg 미만, 더욱 바람직하게는 0.6 mg 미만, 더욱 더 바람직하게는 0.4 mg 미만, 훨씬 더 바람직하게는 0.3 mg 미만, 훨씬 더 바람직하게는 0.2 mg 미만, 그리고 가장 바람직하게는 0.1 mg 미만의 각각의 캐리어 부품의 표준 질량 편차를 나타낸다.
실시형태
본 발명은 다음 실시 형태들에 의해 추가로 기재된다.
1. 제약 제품의 제조 방법으로서,
(a) FT4 분말 레오미터를 사용하여 결정된 바와 같은 다음의 파라미터 (i) 내지 파라미터 (viii) 중 적어도 5가지를 준수하는 활성 제약 성분(API)을 제공하는 단계:
(i) 최대 60 mJ/g의 비 기본 유동 에너지(sBFE);
(ii) 0.75 내지 1.25의 안정성 지수(SI);
(iii) 최대 10 mJ/g의 비에너지(SE);
(iv) 최대 40의, 15 kPa에서의 중요 주응력(MPS-15);
(v) 1.3 이상의, 15 kPa에서의 유동 함수(FF-15);
(vi) 0.26 g/mL 이상의, 15 kPa에서의 압밀 벌크 밀도(CBD-15);
(vii) 최대 47%의 압축률; 및
(viii) 최대 40°의 벽면 마찰각(WFA);
(b) 진공 보조 계량 및 충전 장치를 사용하여 단계 (a)의 API를 제약 캐리어의 하부 부품 내에 분배하는 단계; 및
(c) 상기 제약 캐리어의 하부 부품을 상기 제약 캐리어의 상보적 뚜껑 부품으로 캡슐화하여, 제약 제품을 생성하는 단계
를 포함하는, 제약 제품의 제조 방법.
2. 실시 형태 1에 있어서,
(i) sBFE가 최대 25 mJ/g, 특히 최대 6 mJ/g이고/이거나;
(ii) SI가 0.83 내지 1.18, 특히 0.9 내지 1.1이고/이거나;
(iii) SE가 최대 8 mJ/g, 특히 최대 6 mJ/g이고/이거나;
(iv) MPS-15가 최대 33, 특히 최대 25이고/이거나;
(v) FF-15가 3 이상, 특히 10 이상이고/이거나;
(vi) CBD-15가 0.45 g/mL 이상, 특히 0.6 g/mL 이상이고/이거나;
(vii) 압축률이 최대 35%, 특히 3 내지 15%이고/이거나;
(viii) WFA가 최대 34°, 특히 최대 28°인, 방법.
3. 실시 형태 1 또는 실시 형태 2에 있어서, 파라미터 (i) 내지 파라미터 (viii)는 다음 측정 실린더 직경 당 다음 분말 특성화 방법 및 FT4 분말 레오미터를 사용하여 결정되는, 방법:
(i) 25mm_1C_분할_Rep+VFR_R01;
(ii) 25mm_전단_15kPa;
(iii) 25mm_압축률_1-15kPa; 및
(iv) 25mm_벽면 마찰_30kPa.
4. 실시 형태 1 내지 실시 형태 3 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 진공 보조 계량 및 충전 장치는 회전식 드럼(10)인, 방법.
5. 실시 형태 4에 있어서, 진공은 드럼 공동 내에 -100 내지 -800 mBar로 적용되고/되거나; API는 100 내지 1500 mBar의 배출 압력으로 분배되는, 방법.
6. 실시 형태 4 또는 실시 형태 5에 있어서, 진공 보조 계량 및 충전 장치는 API의 계량 및 분배를 보조하기 위해 교반기 또는 음파/초음파 장치가 장착된 회전식 드럼(10)인, 방법.
7. 실시 형태 6에 있어서, 진공 보조 계량 및 충전 장치에는 교반기가 구비되고, 교반기는 사이클당 1 내지 4 회전으로 설정되는, 방법.
8. 실시 형태 6에 있어서, 진공 보조 계량 및 충전 장치에는, 음파/초음파 장치, 특히 분말의 마이크로-브리징을 회전식 드럼 공동 내로 밀고 파단시키는 포고 또는 폴이 장착되고, 포고 또는 폴은 10,000 Hz 내지 180,000 Hz, 바람직하게는 약 22,000 Hz의 진동수를 적용하는, 방법.
9. 실시 형태 6 내지 실시 형태 8 중 어느 한 실시 형태에 있어서,
(i) MPS-15가 28 이하이고/이거나 WFA가 31 이하인 경우, API는 API의 계량 및 분배를 보조하기 위해 음파/초음파 장치가 장착된 진공 보조 계량 및 충전 장치와 함께 사용하기에 적합하고;
(ii) SI가 1.1 초과인 경우, API는 API의 계량 및 분배를 보조하기 위해 교반기가 장착된 진공 보조 계량 및 충전 장치와 함께 사용하기에 적합하지 않은, 방법.
10. 실시 형태 4 내지 실시 형태 8 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 진공 보조 계량 및 충전 장치는 초음파 변환기에 더하여, 유동화 장치, 특히 음향 스피커가 장착된 분말 트로프를 포함하는, 방법.
11. 실시 형태 10에 있어서, 진동 호퍼로부터 분말 트로프로 공급이 일어나며, 호퍼는 바람직하게는 센서, 특히 정전용량식 센서에 의해 분말 트로프 내로 작동되는, 방법.
12. 실시 형태 11에 있어서, 호퍼로부터 분말 트로프로 공급이 일어나며, 이들 각각에는 100 내지 1000 Hz의 진동수를 사용하는 음파 장치가 장착되고, 호퍼는 바람직하게는 센서, 특히 정전용량식 센서에 의해 분말 트로프 내로 작동되는, 방법.
13. 실시 형태 1 내지 실시 형태 12 중 어느 한 실시 형태에 있어서, API의 투입은 충전 질량 측정 기술을 사용하여 중량-확인되는, 방법.
14. 실시 형태 13에 있어서, API의 투입은 커패시턴스 및/또는 마이크로파 센서(16)를 사용하여, 특히 커패시턴스 센서를 사용하여 실시간으로 중량-확인되는, 방법.
15. 실시 형태 14에 있어서, 센서(16)는 HPLC 또는 저울과 같은 분석 기준 도구에 대하여 평균 제곱근 예측 오차(RMSEP)가 5% 미만, 바람직하게는 4.5% 미만, 더욱 바람직하게는 4% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 3.5% 미만인, 방법.
16. 실시 형태 13에 있어서, API의 투입은 브루토-타라 칭량을 사용하여 오프-라인으로 중량-확인되는, 방법.
17. 실시 형태 1 내지 실시 형태 16 중 어느 한 실시 형태에 있어서, API는 최대 5%(w/w), 바람직하게는 최대 4%(w/w), 더욱 바람직하게는 최대 3%(w/w), 더욱 더 바람직하게는 최대 2%(w/w), 및 가장 바람직하게는 최대 1%(w/w)의 첨가제를 포함하는, 방법.
18. 실시 형태 17에 있어서, 하나 이상의 첨가제는 소수성 콜로이드성 이산화규소, 친수성 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 라우릴 술페이트, 폴록사머 188, 수소화 식물유, 또는 이들의 임의의 조합의 군으로부터 선택되는, 방법.
19. 실시 형태 1 내지 실시 형태 18 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 단계 (a)는 API의 체질을 추가로 포함하며, 체질은 원추형 체질 장비를 통한 체질, 오실레이팅 체질, 또는 초음파 진동에 의해 보조되는 스크린 체질로부터 선택되는, 방법.
20. 실시 형태 1 내지 실시 형태 19 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 단계 (b)에서 API의 투입량은 0.1 mg 내지 550 mg, 바람직하게는 0.2 mg 내지 500 mg, 그리고 가장 바람직하게는 0.25 mg 내지 450 mg의 범위인, 방법.
21. 실시 형태 1 내지 실시 형태 20 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 단계 (b)에서 API의 투입은 상대 표준 편차(RSD)가 5% 미만, 바람직하게는 4% 미만, 더욱 바람직하게는 3% 미만인, 방법.
22. 실시 형태 1 내지 실시 형태 21 중 어느 한 실시 형태에 있어서, API는 단계 (c) 전에 진동, 진탕 또는 태핑에 의해 제약 캐리어의 하부 부품에서 압밀되는, 방법.
23. 실시 형태 1 내지 실시 형태 22 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 제약 캐리어(20)의 뚜껑 부품(22) 및 하부 부품(24) 중 적어도 하나는 180 내지 250 μm, 바람직하게는 185 내지 225 μm, 그리고 더욱 더 바람직하게는 190 내지 220 μm의 두께를 갖는 제1 벽 섹션(26, 30), 및 350 내지 450 μm, 바람직하게는 375 내지 425 μm, 더욱 바람직하게는 390 내지 410 μm, 그리고 가장 바람직하게는 약 400 μm의 두께를 갖는 제2 벽 섹션(28, 32)을 갖는, 방법.
24. 실시 형태 1 내지 실시 형태 23 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 뚜껑 부품(22) 및 하부 부품(24)은 상보적 폐쇄 메커니즘(34)에 의해 서로 연결되고;
특히 폐쇄 메커니즘(34)은 뚜껑 부품(22)의 제2 벽 섹션(28)으로부터 돌출되는 제2 스냅 파트(38)를 향하며 그와 상호작용하도록 하부 부품(24)의 제2 벽 섹션(32)으로부터 돌출되는 제1 스냅 파트(36)를 포함하고;
더욱 구체적으로 제1 스냅 파트(36)는 제2 스냅 파트(38) 상에 제공된 상응하는 돌출부(39)와 맞물리도록 구성된 돌출부(37)를 포함하여, 제1 스냅 파트(36)와 제2 스냅 파트(38)의 분리 및 따라서 뚜껑 부품(22)과 하부 부품(24)의 분리에 대항하고;
더욱 더 구체적으로 제1 스냅 파트(36) 상에 제공된 돌출부(37)는 제1 스냅 파트(36)의 자유 단부의 방향으로 테이퍼져서, 제2 스냅 파트(36)의 자유 단부의 방향으로 테이퍼진 제2 스냅 파트(38) 상에 제공된 돌출부(39) 상에 형성된 제2 경사 맞물림 표면(47)과 맞물리도록 구성된 제1 경사 맞물림 표면(45)을 형성하고;
가장 바람직하게는 제1 및 제2 스냅 파트(36, 38) 중 하나는 제2 벽 섹션(28, 32)의 내측 둘레의 영역에서 뚜껑 부품(22) 또는 하부 부품(24)의 제2 벽 섹션(28, 32)으로부터 돌출되고, 제1 및 제2 스냅 파트(36, 38) 중 다른 하나는 제2 벽 섹션(28, 32)의 외측 둘레의 영역에서 뚜껑 부품(22) 또는 하부 부품(24)의 제2 벽 섹션(28, 32)으로부터 돌출되는, 방법.
25. 실시 형태 24에 있어서, 폐쇄 메커니즘(34)은, 제2 벽 섹션(28, 32)의 외측 둘레의 영역에서 뚜껑 부품(22) 또는 하부 부품(24)의 제2 벽 섹션(28, 32)으로부터 돌출되는 제1 또는 제2 스냅 파트(36, 38)로부터 거리를 두고 제2 벽 섹션(28, 32)의 내측 둘레의 영역에서 뚜껑 부품(22) 또는 하부 부품(24)의 제2 벽 섹션(28)으로부터 돌출되는 내측 리브(40)를 추가로 포함하고;
특히 내측 리브(40)는 내측 리브(40)의 자유 단부의 방향으로 테이퍼져서, 제2 벽 섹션(28, 32)의 외측 둘레의 영역에서 뚜껑 부품(22) 또는 하부 부품(24)의 제2 벽 섹션(28, 32)으로부터 돌출되는 제1 또는 제2 스냅 파트(36, 38)를 향하는 제3 경사 맞물림 표면(49)을 형성하는, 방법.
26. 실시 형태 1 내지 실시 형태 25 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 하부 부품(24)에는 각진 발코니(50)가 제공되며, 이는 하부 부품(24)의 제2 벽 섹션(32)의 외측 표면의 영역에서, 특히 제1 스냅 파트(36)에 인접하여 형성되고, 제2 벽 섹션(32)의 외측 표면을 향해, 특히 제1 스냅 파트(36)의 외측 둘레로부터 반경방향으로 바깥쪽으로 경사지는, 방법.
27. 연속식 공정에서의, 실시 형태 1 내지 실시 형태 26 중 어느 한 실시 형태의 방법의 용도.
28. 제약 제품을 생산하기 위한 고-처리량 공정에서의, 실시 형태 1 내지 실시 형태 26 중 어느 한 실시 형태의 방법의 용도.
HDM201 숙신산 공결정과 관련된 실시 형태
본 발명은 구체적으로 HDM201 숙신산 공결정에 관한 다음 실시 형태들에 의해 추가로 기재된다:
1. FT4 분말 레오미터를 사용하여 결정된 바와 같은 다음의 파라미터 (i) 내지 파라미터 (viii) 중 적어도 5가지를 준수하는 품질의 숙신산 공결정으로서 존재하는 순수 활성 제약 성분(API) HDM201(시레마들린):
(i) 최대 60 mJ/g의 비 기본 유동 에너지(sBFE);
(ii) 0.75 내지 1.25의 안정성 지수(SI);
(iii) 최대 10 mJ/g의 비에너지(SE);
(iv) 최대 40의, 15 kPa에서의 중요 주응력(MPS-15);
(v) 1.3 이상의, 15 kPa에서의 유동 함수(FF-15);
(vi) 0.26 g/mL 이상의, 15 kPa에서의 압밀 벌크 밀도(CBD-15);
(vii) 최대 47%의 압축률; 및
(viii) 최대 40°의 벽면 마찰각(WFA).
2. 실시 형태 1에 있어서, 품질은 FT4 분말 레오미터를 사용하여 결정된 바와 같은 다음의 파라미터 (i) 내지 파라미터 (viii) 중 적어도 5가지를 준수하는, 순수 API:
(i) 최대 25 mJ/g의 비 기본 유동 에너지(sBFE);
(ii) 0.83 내지 1.18의 안정성 지수(SI);
(iii) 최대 9 mJ/g의 비에너지(SE);
(iv) 최대 34의, 15 kPa에서의 중요 주응력(MPS-15);
(v) 3 이상의, 15 kPa에서의 유동 함수(FF-15);
(vi) 0.5 g/mL 이상의, 15 kPa에서의 압밀 벌크 밀도(CBD-15);
(vii) 최대 36%의 압축률; 및
(viii) 최대 35°의 벽면 마찰각(WFA).
3. 실시 형태 1에 있어서, 품질은 파라미터 (i) 내지 파라미터 (viii) 중 적어도 7가지를 준수하는, 순수 API.
4. 실시 형태 2에 있어서, 품질은 파라미터 (i) 내지 파라미터 (viii) 중 적어도 6가지를 준수하는, 순수 API.
5. 전술한 실시 형태들 중 어느 한 실시 형태에 있어서, API는 메틸 에틸 케톤(MEK) 및 n-헵탄(HPTN)을 포함하는 용매 시스템으로부터 결정화되는, 순수 API.
6. 전술한 실시 형태들 중 어느 한 실시 형태에 있어서, API는 에틸 아세테이트(ESTP) 및 물을 포함하는 용매 시스템으로부터 결정화되며, 결정화 공정은 바람직하게는 공비 증류에 의해 에탄올 및 물을 제거하고, HDM201 용액을 60 내지 75℃까지, 바람직하게는 70℃로 가열하고, 40 내지 60℃, 바람직하게는 45 내지 50℃에서 시딩 및 결정화하는 것을 포함하는, 순수 API.
7. 전술한 실시 형태들 중 어느 한 실시 형태에 의해 정의된 바와 같은 순수 API를 포함하는 제약 제품을 제조하는 방법으로서,
(a) 상기 순수 API를 제공하는 단계;
(b) 진공 보조 계량 및 충전 장치를 사용하여 단계 (a)의 순수 API를 제약 캐리어의 하부 부품 내에 분배하는 단계; 및
(c) 상기 제약 캐리어의 하부 부품을 상기 제약 캐리어의 상보적 뚜껑 부품으로 캡슐화하여, 제약 제품을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
8. 실시 형태 7에 있어서, 진공 보조 계량 및 충전 장치는 회전식 드럼인, 방법.
9. 실시 형태 7 또는 실시 형태 8에 있어서, 진공 보조 계량 및 충전 장치는 API의 계량 및 분배를 보조하기 위해 교반기 또는 음파/초음파 장치가 장착된 회전식 드럼이며;
진공 보조 계량 및 충전 장치에 교반기가 장착된 경우, 교반기는 사이클당 1 내지 4 회전으로 설정되고;
진공 보조 계량 및 충전 장치에, 분말의 마이크로-브리징을 회전식 드럼 공동 내로 밀고 파단시키는 포고 또는 폴인 초음파 장치가 장착된 경우, 포고 또는 폴은 10,000 Hz 내지 180,000 Hz의 진동수를 적용하는, 방법.
10. 실시 형태 7 내지 실시 형태 9 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 진공 보조 계량 및 충전 장치는 유동화 장치 및 초음파 변환기가 장착된 분말 트로프를 포함하는, 방법.
11. 실시 형태 10에 있어서, 진동 호퍼로부터 분말 트로프로 공급이 일어나며, 호퍼는 센서에 의해 분말 트로프 내로 작동되는, 방법.
12. 실시 형태 10에 있어서, 호퍼로부터 분말 트로프로 공급이 일어나며, 이들 각각에는 100 내지 1000 Hz의 진동수를 사용하는 음파 장치가 장착되고, 호퍼는 바람직하게는 센서에 의해 분말 트로프 내로 작동되는, 방법.
13. 실시 형태 7 내지 실시 형태 12 중 어느 한 실시 형태의 방법에 의해 얻어지거나 얻어질 수 있는 제약 제품.
14. 순수 API는 최대 5%(w/w)의 첨가제를 포함하며, 바람직하게는 첨가제를 포함하지 않는(0% w/w), 실시 형태 1 내지 실시 형태 6 중 어느 한 실시 형태에 따른 순수 API 또는 실시 형태 7 내지 실시 형태 12 중 어느 한 실시 형태에 따른 방법, 또는 실시 형태 13에 따른 제약 제품.
15. 실시 형태 7 내지 실시 형태 12 및 실시 형태 14 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 단계 (b)에서의 순수 API의 투입량은 2.5 mg 내지 100 mg의 범위이며, 상기 mg 값은 API의 유리 형태에 관한 것인, 방법.
16. 실시 형태 7 내지 실시 형태 12 또는 실시 형태 14 내지 실시 형태 15 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 단계 (b)에서의 순수 API의 투입은 제곱근 편차(root square deviation; RSD)가 5% 미만인, 방법.
17. 실시 형태 7 내지 실시 형태 12 또는 실시 형태 14 내지 실시 형태 16 중 어느 한 실시 형태 에 있어서, 순수 API는 단계 (c) 전에 진동, 진탕 또는 태핑에 의해 제약 캐리어의 하부 부품에서 압밀되는, 방법.
18. 실시 형태 7 내지 실시 형태 12 또는 실시 형태 14 내지 실시 형태 17 중 어느 한 실시 형태에 있어서, 연속식 공정인, 방법.
19. 실시 형태 1 내지 실시 형태 6 중 어느 한 실시 형태에 따른 API를 포함하는 제약 제품.
20. 실시 형태 19에 있어서, API는 뚜껑 및 하부 부품을 포함하는 캐리어 유닛 내에 캡슐화되는, 제약 제품.
21. 실시 형태 19 또는 실시 형태 20에 있어서, 캡슐, 특히 젤라틴 캡슐의 형태인, 제약 제품.
22. 제약 캐리어는 캡슐, 특히 젤라틴 캡슐인, 실시 형태 7 내지 실시 형태 12 또는 실시 형태 14 내지 실시 형태 18 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 실시 형태 13 또는 실시 형태 14에 다른 제약 제품.
실시예
하기에서는, 실시 형태들에서 정의된 바와 같은 본 발명이 다음의 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 본 발명의 범위를 제한고자 하는 것은 아니다. 본원에 인용된 모든 참조문헌은 명백하게 참고로 포함된다.
표준 FT4 분말 레오미터는 (측정 실린더 직경 당) 적어도 6가지의 분말 특성화 방법을 제공한다. 분석을 위해 선택되는 것은 다음과 같다:
25mm_1C_분할_Rep+VFR_R01;
25mm_전단_15kPa;
25mm_압축률_1-15kPa;
25mm_벽면 마찰_30kPa.
각각의 특성화 방법은 몇몇 종류의 응답 파라미터(디폴트 또는 수동 선택 가능)를 생성한다. 표준 FT4 분말 레오미터를 사용하여 350가지 초과의 상이한 분말 및 60가지 초과의 상이한 화합물에 대해 일련의 완전한 분말 특성화(행(row) 당 22가지 이상의 응답 파라미터)를 측정하고 데이터베이스에 컴파일하였다. 분말의 충전 거동을 구별하고 예측할 수 있는 일련의 파라미터 및 파라미터 범위를 결정하기 위해 다양한 파라미터를 각각의 충전 거동과 상관시켰다. 다음의 8-파라미터 모델을 얻었다:
Figure pct00002
여기서, 파라미터들은 다음과 같다:
sBFE: 비 기본 유동 에너지(mJ/g): (표준 FT4 시험 플랫폼으로부터 얻은) BFE를 샘플의 분할 질량으로 나누어서 얻음
SI: 안정성 지수, 표준 변수, 무차원.
SE: 비에너지(mJ/g), 표준 변수
15 kPa에서의 MPS: 중요 주응력, 표준 변수
15 kPa에서의 FF: 유동 함수(무차원), 전단 셀로부터, 표준 변수
15 kPa에서의 CBD: 압밀 벌크 밀도(g/mL), 표준 변수(전단 셀로부터)
CPS: 압축률(%), 표준 변수
WFA: 벽면 마찰각(도°), 표준 변수.
파라미터들 중 4가지가 표시된 범위를 벗어나는 경우, 분말은 제조가능성의 측면에서 경계선으로서 예측된다. 파라미터들 중 4가지 초과가 표시된 범위를 벗어나는 경우, 분말은 본원에 기재되는 임의의 자동 기계에서 십중팔구 사실상 순수 API로서 가공 불가능하다. 더욱이, MPS가 매우 높고 사소한 방식으로 또한 WFA가 높은 경우, 충전 및 투입 장치 내에 분말이 축적되기 쉬운 것으로 밝혀졌다. 이는 음파/초음파 충전 기술에 부정적인 특성이다. 다른 한편, SI가 너무 높은 경우, 분말은 시간 경과에 따라 그의 특성이 변하여, 전단력에 더 민감하게 된다. 그러한 분말은 교반기를 사용하는 표준 진공 드럼 충전 기술에서 가공성이 떨어진다.
나타낸 '8-파라미터 모델'은 데이터베이스 중에서 분말의 충전 거동을 구별하고 예측할 수 있으며, 여기서 분말의 40% 이상에 대해 캡슐 충전 장비에서의 실험 응답/점수가 또한 기록된다. 다음의 경우들은 순수 API로서 투입하기에 적합한 분말의 개발을 예측하고 추진하는 8-파라미터 모델의 능력을 입증한다. 굵게 표시된 숫자는 원하는 범위를 벗어난 것이다.
Figure pct00003
이들 분말의 대부분을 다음 실시예에서 논의한다.
실시예 1 (참조예: LEE011)
그러한 화합물의 개발 수명 사이클의 초기 단계부터 LEE011을 함유하는 제약 약물 제품의 다량 생산이 필요하였다. 수개의 API 배치를 결정화하고, 체질하고, 표준 충전기 및 음파 충전기 둘 모두의 유형의 진공 드럼 장비를 사용하여 본원에 기재된 장비 플랫폼을 통해 캡슐 내에 충전하였다. 특히 용량 균일성(10 내지 250 mg의 용량 범위)의 관점에서, 사용된 분말 변이형들의 대부분에 대해 충전 성능은 충분히 양호하였으나, 기계 호퍼에서의 분말 거동/유동성 및 이동 시 부품들 사이의 마찰 발생이, 평균적으로, 매우 긴 가동 동안 몇몇 문제 및 공정 중단 시간을 야기하는 까다로운 측면이었다. 표준 충전 기술은, 특히 일부 최적화 후에, LEE011 분말과 관련된 그러한 고유한 어려움에 대처할 수 있지만(수백만 개의 캡슐 유닛이 성공적으로 충전됨), 음파 충전 기술은, 특히 MPS 파라미터가 특히 높은 것으로 측정되었을 때, 분말 트로프 내부의 분말 축척으로 인한 공정 중단 시간 및 구성요소 손상의 중요한 에피소드를 나타내었다. '8-파라미터 모델'은 MPS 및 WF가 동시에 높은 분말에 대한 음파 충전의 선택에 대해 권고할 수 있었지만, 이러한 값에도 불구하고 하나의 예(6.)를 충전할 수 있었다.
실시예 2 (참조예: LXS196)
대량 배치의 제조에 적합한 소정 처리량의 순수 약물 물질을 충전하는 것은 업계에서 일반적으로 확립되어 있지 않다. API LXS196의 경우, 입자 특성 및 충전 공정을 통합된 방식으로 개발하였다. 기재된 방법에 의해 6시간 이내에 40,000 캡슐보다 뛰어난 처리량의 임상 공급용 LXS196 캡슐을 제조할 수 있었다. 양호한 캡슐의 백분율은 생산된 캡슐의 총수의 98.8%였다. 단지 순수 약물 물질의 체질 및 캡슐화(커패시턴스 센서에 의한 100% 중량 제어, 탈진(dedusting) 및 금속 확인 포함)만을 수행하여, 단순화된 제조 공정이 실현되었다. 또한, 최대 400 mg의 용량을 캡슐 사이즈 0 내에 충전하였다. 게다가, 자체 개발한 고용량 기술(태핑 메커니즘)을 적용하여, 450 mg 초과의 용량을 자동 드럼 충전 장비에서 캡슐화하였다.
실시예 3 (참조예: FTY720)
서브-밀리그램 양의 API를 함유하는 분말을 캡슐 충전의 커팅 에지에서 투입한다. 과제를 극복하기 위하여, 본초약 개발에서, 저용량 제형을 위한 표준 공정은 API를 몇몇 블렌딩 단계 내에서 부형제와 블렌딩 및 희석하는 것을 기재하며, 이는 캡슐 내로의 수 밀리그램의 희석된 블렌드의 최종 투입을 가능하게 한다. 전형적으로 최소 수 밀리그램 이상부터 시작하는 캡슐 충전에 사용되는 질량 확인을 위한 커패시턴스 센서가 장착된 기계의 경우에도 마찬가지이다.
본원에 기재된 방법은, 처음으로 서브-밀리그램 범위에서 추진되는, 100% 함량 균일성 확인에 상응하는 100% 충전 질량 확인을 위한 공정 분석 기술을 사용하여, 0.5 및 0.25 mg과 같은 매우 낮은 용량의 정밀 캡슐 충전에 적합한, 최적의 물리적 특성을 갖는, 1% 미만의 첨가제(99% 초과의 API)를 함유하는, FTY720의 순수 API를 가공하는 것을 가능하게 한다.
더욱이 본 발명의 방법은, 수개의 공정 단계(즉 블렌드를 단계식으로 희석하기 위한 수개의 체질-블렌딩 과정)가 사용되는 현재 시판되는 제형과 비교하여 매우 간단한 공정을 제시한다.
최종 제약 제품은 또한 단지 2가지 성분(이산화규소 및 젤라틴)만이 약물 물질과 직접 접촉하기 때문에 상응하는 시판 제형보다 긴 저장 수명을 나타내었다.
실시예 4 (참조예: NBU928)
NBU928은 까다로운 결정화 공정을 사용하는 푸마레이트 염이다. 생성된 입자는 전형적으로 긴 종횡비를 가지며, 결정은 강한 응집 경향을 갖는 최대 400 μm 길이의 라스(lath) 형상이다. 그러한 종류의 결정 형상은 임의의 캡슐 충전 장비에서 직접 가공할 수 없는 생성된 분말 벌크를 제공한다. 따라서 API 분말을 입자 엔지니어링 처리하여 결정의 샷 사이드(shot side)를 선택적으로 성장시키고, 이어서 핀 밀 장비를 통해 밀링하여 상당히 규칙적인 단편화를 얻었고, 이는 평균 직경(X50)이 약 25 μm인, 응집이 없는, 더 일정한 종횡비를 갖는 더 작은 입자를 야기하였다. 새로운 밀링된 API 분말(로트 # NBU928-metzgch4-001-03)의 레올로지 특성은 표준 PDP 충전 기술을 사용해서는 가공하기가 어렵지만(벌크 폭기 수준의 소정 불안정성으로 인해, 교반기 전단력의 작용 하에 호퍼에서 분말 브리징이 예상됨), 음파 충전기 진공 드럼 장비에서는 완벽하게 가공할 수 있음을 시사한다. 실제로, 5 내지 50 mg의 필요한 용량 범위로 매우 양호한 캡슐 충전 성능을 얻었다.
실시예 5 (참조예: CDZ173)
CDZ173은 모노-포스페이트 염 화합물이다. 이는 10 초과의 종횡비, 응집된/융합된 막대형 결정, 매우 낮은 벌크 밀도(항상 0.2 g/mL 미만, 매우 흔하게 0.12 g/mL 미만)를 갖는 침형 결정에 의해 특징지어진다. 2가지 상이한 변이형(밀링된 것 및 밀링되지 않은 것)이 본원에 보고되어 있다. 라인 6은 그의 특징이 본원의 모델에 대한 파라미터를 벗어남(4/8개가 기준을 충족함)에도 불구하고 (매우 낮은 속도/처리량으로) 충전가능한 경계선이었고, 결정화의 중요한 변화가 추구되지 않는 한(본원에 기재되지 않음), 라인 7에서의 재료는 본 발명의 가공 방법으로 충전가능하지 않았다.
실시예 6: 결정질 API HDM201 숙신산 공결정의 제조
Figure pct00004
에틸 아세테이트/물 공정:
1. HDM201 유리 형태(20.2 kg), 에탄올 용매화물을 에틸 아세테이트(202 kg)(ESTP)에 용해시키고, 내부 온도(IT)=50℃로 가열한다.
2. 입자 여과
3. 숙신산(3.97 kg)을 50℃에서 물(34.28 kg)에 용해시키고 이것을 IT=50℃에서 첨가한다.
4. 동시에 ESTP(522 kg)를 첨가하여 일정한 부피에서 JT=100℃에서 상압에서 공비 증류에 의해 물 및 에탄올을 제거하여 최종 부피로 감소시킨다.
5. 용액을 IT=40℃로 냉각하고 ESTP 중에 현탁된 HDM201 숙신산 공결정으로 시딩한다(침전은 이전에 이미 증류 동안 시작됨).
6. 현탁액을 2시간 내에 25℃로 냉각하고 최소 3시간 동안 에이징한다.
7. 여과 및 25℃에서 ESTP(92.4 kg)로 세척.
8. 재킷 온도(JT)=25℃ 및 진공에서 5시간 동안, 이어서 JT=60℃로 증가시켜 5시간 동안 건조시킨다.
에틸 아세테이트/물 공정 (최적화된 시딩)
1. HDM201 유리 형태(20 kg) 에탄올 용매화물, 및 숙신산(3.92 kg)을 ESTP(273.1 kg) 및 물(8.4 kg)(97:3 w/w)에 용해시키며, 용해시키기 위해 IT=75℃로 가열한다.
2. 입자 여과
3. 동시에 ESTP(484 kg)를 첨가하여 일정한 부피(물 함량 감소에 의한 침전)에서 JT=100℃에서 상압에서 공비 증류에 의해 에탄올(및 물)을 제거한다. IPC(공정 중 제어) (에탄올 ≤ 0.05% 및 물 ≤ 3%)를 위해 냉각시킨다.
4. 3 중량%, IPC 물을 위해 물 함량을 조정하여 3%를 확인한다.
5. IT=70℃로 가열하여 모든 것을 다시 용해시킨다. IT=50℃로 냉각시킨다.
6. IT=50℃에서 HDM201 숙신산 공결정(750 g ESTP 중에 현탁된, 밀링된 84 g)로 시딩하고 2시간 동안 교반한다. IT=45℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반한다.
7. 동시에 ESTP(243 kg)를 첨가하여 일정한 부피에서 150 내지 500 mbar(T벽=45℃)에서 공비 증류하여 물을 제거한다. 물에 대한 IPC.
8. 최종 부피(대략 4/7)까지 증류
9. 현탁액을 3시간 내에 IT=0℃로 냉각하고 10시간 동안 에이징한다.
10. 여과 및 0℃에서 ESTP(92.4 kg)로 세척.
11. 재킷 온도(JT)=25℃ 및 진공에서 5시간 동안, 이어서 JT=60℃로 증가시켜 5시간 동안 건조시킨다.
메틸에틸케톤/헵탄 공정
1. HDM201 유리 형태 (13 kg), 에탄올 용매화물 및 숙신산(2.936 kg)을 메틸 에틸 케톤(MEK)(154.4 kg) 및 물 (0.391 kg)에 현탁하고 모두 용해될 때까지 IT=78℃까지 가열한다.
2. 입자 여과
3. IT=68℃로 냉각하고, IT=68℃에서 10%의 n-헵탄(HPTN)(15.4 kg)을 첨가한다.
4. MEK/HPTN(550 g) 1:1 혼합물 중에 현탁된 HDM201 숙신산 공결정(74 g)으로 시딩하고, 최소 60분 동안 에이징한다.
5. 나머지 90% HPTN(139 kg)를 천천히 첨가하고 60분 동안 에이징한다.
6. 용액을 IT=25℃로 냉각시킨다.
7. 여과하고 MEK/HPTN 1:1 혼합물(54 kg)로 세척한다.
8. 재킷 온도(JT)=25℃ 및 진공에서 5시간 동안, 이어서 JT=50℃ 및 <20 mbar에서 최소 10시간 동안 건조시킨다.
100 마이크로미터 이하의 X90 값으로 핀 밀링된 HDM201 숙신산 공결정으로 시딩을 수행한다. 그러한 시드는, 예를 들어 국제 특허 공개 WO 2013/111105 A1호에서 실시예 102 (페이지 391~393)의 결정질 형태 B에 대해 기재된 바와 같은 방법 D에 이어서, 핀-밀링에 의해 얻어질 수 있다.
상기 공정에 의해, HDM201-BBA가 괴상의 콤팩트한 입자 형상으로 높은 벌크 밀도로 얻어질 수 있다.
모든 결정질 API를 핀 밀링에 의해 원하는 입자 크기로 밀링한다.
실시예 7: 결정질 API의 특성화
FT4 데이터 개요
Figure pct00005
FT4 특징은 제조된 HDM201-BBA 배치가 본원에 기재된 본 발명의 방법에 의한 직접 캡슐화에 매우 적합함을 나타낸다.
입자 크기 분포 데이터 개요
값은 마이크로미터 단위로 제공되며, 측정은 레이저 광 회절(LLD)에 의해 수행된다.
Figure pct00006
더 거친 품질(배치 A2 내지 C3)은 표준 진공 드럼 충전기 셋업에 의해 작업될 수 있었다. 매우 미세한 배치 A1은 음파 충전기 셋업에 적합하였다.
그러므로, 본원에 기재된 바와 같은 결정화 방법에 의해 생성된 HDM201-BBA는 광범위한 입자 크기(X90(LLD): 10 내지 200 마이크로미터)에서 직접 캡슐화에 적합한 것으로 밝혀졌다.
실시예 8: 음파 충전기를 사용한 공정
음파 충전기에서의 배치 A1의 가공성을 확인하기 위해 충전 시험을 수행하였다. API를 체질 없이 바로 충전기에 충전하였다. 2가지 충전 DoE(실험 설계)를 수행하여 0.92 내지 2.58% 범위의 충전 RSD(제곱근 편차)와 용량 범위에 걸쳐 우수한 가공성을 확인하였다.
실시예 9: 진공 드럼 충전기를 사용한 공정
HDM201을 함유하는 약물 제품의 상업적 생산을 위해서는, 소정 처리량이 요구된다. HDM201 숙신산 공결정(HDM201-BBA, 약물 물질 전환 계수: 1.213) API를 체질 없이 표준 진공 드럼 충전기 유닛을 포함하는 캡슐 충전 기계(예를 들어 Haro H
Figure pct00007
flinger, MODU-C LS 캡슐화기) 내에 충전하였다. 10 mg, 20 mg 및 40 mg 용량 단위의 대규모 파일럿 배치가 분말 막힘으로 인한 중단 없이 시간당 최대 14400개의 캡슐의 처리량으로 제조되었다. 커패시턴스 기반 센서에 의한 100% 중량 제어, 탈진(dedusting) 및 금속 확인을 포함하는, 오직 캡슐화로만 이루어진 간단한 제조 공정이 실현되었다.
Figure pct00008
상기 표에 표시된 속도 값은 파일럿 플랜트에서의 생산과 관련되며 아직 최적화되지 않은 것이다. 그러므로 더 빠른 속도가 가능할 수 있다. 상업적 플랜트에서의 생산은 4배 더 빠른 속도가 가능할 것이다. 산업 표준 Xcelodose(약 200 내지 300 캡슐/h)와 비교하여, 본 발명의 제조 방법의 속도는 적어도 수십 배 더 빠르다.

Claims (22)

  1. FT4 분말 레오미터를 사용하여 결정된 바와 같은 다음의 파라미터 (i) 내지 파라미터 (viii) 중 적어도 5가지를 준수하는 품질의 숙신산 공결정(co-crystal)으로서 존재하는 순수(neat) 활성 제약 성분(active pharmaceutical ingredient, API) HDM201(시레마들린):
    (i) 최대 60 mJ/g의 비 기본 유동 에너지(specific basic flow energy; sBFE);
    (ii) 0.75 내지 1.25의 안정성 지수(stability index; SI);
    (iii) 최대 10 mJ/g의 비에너지(specific energy; SE);
    (iv) 최대 40의, 15 kPa에서의 중요 주응력(major principle stress)(MPS-15);
    (v) 1.3 이상의, 15 kPa에서의 유동 함수(flow function)(FF-15);
    (vi) 0.26 g/mL 이상의, 15 kPa에서의 압밀 벌크 밀도(consolidated bulk density)(CBD-15);
    (vii) 최대 47%의 압축률; 및
    (viii) 최대 40°의 벽면 마찰각(wall friction angle; WFA).
  2. 제1항에 있어서, 상기 품질은 FT4 분말 레오미터를 사용하여 결정된 바와 같은 다음의 파라미터 (i) 내지 파라미터 (viii) 중 적어도 5가지를 준수하는, 순수 API:
    (i) 최대 25 mJ/g의 비 기본 유동 에너지(sBFE);
    (ii) 0.83 내지 1.18의 안정성 지수(SI);
    (iii) 최대 9 mJ/g의 비에너지(SE);
    (iv) 최대 34의, 15 kPa에서의 중요 주응력(MPS-15);
    (v) 3 이상의, 15 kPa에서의 유동 함수(FF-15);
    (vi) 0.5 g/mL 이상의, 15 kPa에서의 압밀 벌크 밀도(CBD-15);
    (vii) 최대 36%의 압축률; 및
    (viii) 최대 35°의 벽면 마찰각(WFA).
  3. 제1항에 있어서, 상기 품질은 파라미터 (i) 내지 파라미터 (viii) 중 적어도 7가지를 준수하는, 순수 API.
  4. 제2항에 있어서, 상기 품질은 파라미터 (i) 내지 파라미터 (viii) 중 적어도 6가지를 준수하는, 순수 API.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, API는 메틸 에틸 케톤(MEK) 및 n-헵탄(HPTN)을 포함하는 용매 시스템으로부터 결정화되는, 순수 API.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, API는 에틸 아세테이트(ESTP) 및 물을 포함하는 용매 시스템으로부터 결정화되며, 결정화 공정은 바람직하게는 공비 증류에 의해 에탄올 및 물을 제거하고, HDM201 용액을 60 내지 75℃까지, 바람직하게는 70℃로 가열하고, 40 내지 60℃, 바람직하게는 45 내지 50℃에서 시딩 및 결정화하는 것을 포함하는, 순수 API.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 의해 정의된 바와 같은 순수 API를 포함하는 제약 제품을 제조하는 방법으로서,
    (a) 상기 순수 API를 제공하는 단계;
    (b) 진공 보조 계량 및 충전 장치를 사용하여 단계 (a)의 상기 순수 API를 제약 캐리어의 하부 부품 내에 분배하는 단계; 및
    (c) 상기 제약 캐리어의 상기 하부 부품을 상기 제약 캐리어의 상보적 뚜껑 부품으로 캡슐화하여, 제약 제품을 생성하는 단계를 포함하는, 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 진공 보조 계량 및 충전 장치는 회전식 드럼인, 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 진공 보조 계량 및 충전 장치는 상기 API의 계량 및 분배를 보조하기 위해 교반기 또는 음파/초음파 장치가 장착된 회전식 드럼이며;
    상기 진공 보조 계량 및 충전 장치에 교반기가 장착된 경우, 상기 교반기는 사이클당 1 내지 4 회전으로 설정되고;
    상기 진공 보조 계량 및 충전 장치에, 분말의 마이크로-브리징(micro-bridging)을 회전식 드럼 공동 내로 밀고 파단시키는 포고(pogo) 또는 폴(pole)인 초음파 장치가 장착된 경우, 상기 포고 또는 폴은 10,000 Hz 내지 180,000 Hz의 진동수를 적용하는, 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 진공 보조 계량 및 충전 장치는 유동화 장치 및 초음파 변환기가 장착된 분말 트로프(trough)를 포함하는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 진동 호퍼로부터 분말 트로프로 공급이 일어나며, 상기 호퍼는 센서에 의해 상기 분말 트로프 내로 작동되는, 방법.
  12. 제10항에 있어서, 호퍼로부터 분말 트로프로 공급이 일어나며, 이들 각각에는 100 내지 1000 Hz의 진동수를 사용하는 음파 장치가 장착되고, 상기 호퍼는 바람직하게는 센서에 의해 상기 분말 트로프 내로 작동되는, 방법.
  13. 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항의 방법에 의해 얻어지거나 얻어질 수 있는 제약 제품.
  14. 상기 순수 API는 최대 5%(w/w)의 첨가제를 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 순수 API 또는 제7항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제13항에 따른 제약 제품.
  15. 제7항 내지 제12항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서의 상기 순수 API의 투입량은 2.5 mg 내지 100 mg의 범위이며, 상기 mg 값은 상기 API의 유리 형태에 관한 것인, 방법.
  16. 제7항 내지 제12항 또는 제14항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (b)에서의 상기 순수 API의 투입은 제곱근 편차(root square deviation; RSD)가 5% 미만인, 방법.
  17. 제7항 내지 제12항 또는 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 순수 API는 단계 (c) 전에 진동, 진탕 또는 태핑(tapping)에 의해 상기 제약 캐리어의 상기 하부 부품에서 압밀되는, 방법.
  18. 제7항 내지 제12항 또는 제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 연속식 공정인, 방법.
  19. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 API를 포함하는 제약 제품.
  20. 제19항에 있어서, 상기 API는 뚜껑 및 하부 부품을 포함하는 캐리어 유닛 내에 캡슐화되는, 제약 제품.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 캡슐의 형태인, 제약 제품.
  22. 상기 제약 캐리어는 캡슐인, 제7항 내지 제12항 또는 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 방법, 또는 제13항 또는 제14항에 다른 제약 제품.
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