KR20210137437A - Mrna 백신 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로, 기능적 면역자극성 단백질을 인코딩하는 mRNA 분자와 PD-1 경로 저해제의 조합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 CD40L, CD70 및 caTLR4를 포함하는 목록으로부터 선택되는 적어도 하나의 기능적 면역자극성 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 mRNA 분자; 및 선택적으로 또한 mRNA 분자 형태의 PD-1 경로 저해제의 조합물에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 이러한 조합물을 포함하는 백신, 뿐만 아니라 인간 의학 또는 수의학에서, 특히 세포 증식성 장애의 예방 및/또는 치료에서 본 발명의 조합물 및 백신의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 일반적으로, 기능적 면역자극성 단백질을 인코딩하는 mRNA 분자와 PD-1 경로 저해제의 조합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 CD40L, CD70 및 caTLR4를 포함하는 목록으로부터 선택되는 적어도 하나의 기능적 면역자극성 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 mRNA 분자; 및 선택적으로 또한 mRNA 분자 형태의 PD-1 경로 저해제의 조합물에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 이러한 조합물을 포함하는 백신, 뿐만 아니라 인간 의학 또는 수의학에서, 특히 세포 증식성 장애의 예방 및/또는 치료에서 본 발명의 조합물 및 백신의 용도에 관한 것이다.
암세포를 인식하고 사멸시킬 수 있는 강력한 세포 용해성 CD8 T 세포 반응의 유도는 모든 치료용 암 백신의 주된 목표이다. 이러한 세포 용해성 T 세포 반응을 유도하는 백신의 효과는 백신과 가장 강력한 항원 제시 세포이자 T 세포 면역력의 촉발물질(instigator)인 수지상 세포(DC) 사이의 초기 상호작용에 의해 크게 영향을 받는다. 단백질-기초 백신과는 대조적으로, mRNA 백신은 DC의 세포기질에서 mRNA 인코딩된 항원의 발현, 항원 가공의 자연적인 경로 및 CD8 T 세포에의 항원 제시를 가능하게 한다.
게다가, 시험관 내에서 전사된 mRNA - 바이러스 폴리머라제, 예컨대 T7에 의해 생성됨 - 는 바이러스 RNA와 부분적으로 유사하므로, 선천적 면역 센서에 의해 인식되어, mRNA에 내인성(intrinsic) 어쥬번트(adjuvant) 특성을 부여한다(Kariko 등, 2005; Yoneyama 등, 2010). 그렇지만, IVT mRNA에 의한 DC의 활성화는 차선이고, 면역-자극성 단백질 CD40L, CD70 및 caTLR4를 인코딩하는 3개 mRNA의 믹스인 TriMix mRNA의 공동-전달에 의해 더욱 강화될 수 있다(Bonehill 등, 2008; Van Lint 등 2012; Van Lint 등, 2016). 종양 항원을 인코딩하는 mRNA에 TriMix mRNA를 첨가하면 전임상 모델에서 T 세포 반응 및 이의 항종양 효능의 규모(magnitude)를 강하게 증강시키는 것으로 확인되었으며, 현재 임상 연구에서 조사하고 있다. 그러므로, 발명자들은 이전에, 생체 내에서 또는 시험관 내에서 하나 이상의 면역자극성 인자 CD40L, CD70 및 caTLR4를 인코딩하는 mRNA 또는 DNA 분자의 혼합물 형태의 특정 분자 어쥬번트를 APC에 제공함으로써 APC의 T 세포 자극 능력이 크게 강화될 수 있음을 확인하였다. 면역자극성 인자에 의한 이러한 자극은 생체 내에서(인 시추에서) 상기 하나 이상의 면역자극성 인자를 인코딩하는 mRNA 또는 DNA 분자 및 선택적으로 종양 항원 mRNA, DNA 또는 단백질의 정맥내, 종양내, 피내, 복강내, 근육내 또는 결절내 투여를 통해 수행될 수 있다. 상기 mRNA 또는 DNA는 나상(naked)일 수 있거나 하기 기재된 바와 같이 보호될 수 있다. 상기 mRNA 또는 DNA는 예를 들어 정맥내로 투여될 때 보호될 수 있다.
면역글로불린 슈퍼 패밀리에 속하는 PD-1 유전자는 55 kDa I형 막관통 단백질을 인코딩한다. 마우스 PD-1과 인간 PD-1 둘 다 288개 아미노산으로 구성되며, N 말단(20개 아미노산)에 신호 펩타이드 및 막관통 영역인 중간부에 소수성 영역을 갖는다.
흉선에서, PD-1은 흉선 세포 상에서 CD4-/CD8- 스테이지(stage)와 CD4+/CD8+ 스테이지 사이의 전이상(transition phase)에서 발현된다. 주변부(periphery)에서, PD-1은 항원 수용체를 통해 활성화된 T 세포 및 B 세포 상에서, 그리고 활성화된 골수 계통 세포, 예컨대 대식세포 상에서 발현된다.
PD-1은 세포 내 영역에서 ITIM(면역억제제 티로신-기초 저해성 모티프)을 가지며, 따라서, PD-1은 면역 반응에서 음성 조절제인 것으로 생각된다.
PD-1 저해제, 예컨대 PD-1과 PD-L1 사이에서 저해성 신호를 방지하는 니볼루맙(Nivolumab) 및 펨브롤리주맙(Pembrolizumab)이 승인되었다. 이들 약물이 일부 환자에서 지속적(durable) 반응을 강화시킨 반면에, 단독치료법으로서의 이들 약물의 반응 속도는 낮았다. 특히, 이들 약물은 대부분의 환자에서 임상적 이익이 없었으며, 치료법의 성공이 종양 베드(tumor bed)에서 기존의 항종양 T 세포의 존재에 크게 의존하기 때문이다. 더욱이, 상기 항종양 T 세포의 T 세포 고갈(exhaustion) 또는 마비(paralysation)는 종종 치료용 암 백신의 주변 환경에 따른 조건에서 발생한다. 구체적으로, 종양내 면역조절제는 종양-특이적 T 세포 반응을 개시/증폭시킬 수 있지만, 종종 이들 T 세포는 면역억제성 종양 미세환경에 의해 "마비되며"; 이들 중 다른 것들은 PD1 신호화를 통해 발생한다.
그러므로, 본 발명의 목적은 PD-1 저해제에 기초한 더욱 강력한 항암 조성물을 제공하는 것이다. 이제 본 발명자들은 놀랍게도, 본 발명의 PD-1 저해제와 면역자극성 인자(CD40L, CD70 및/또는 caTLR4)의 조합물이 유의한 면역자극성 효과를 초래하여, 항암 백신화 및 치료의 맥락에서 상기 조합물이 매우 적합하게 제조된다는 것을 밝혀냈다.
본 발명은 하기 번호가 매겨진 문항으로 정의된다:
1. 조합물로서,
-
CD40L, CD70 및 caTLR4를 포함하는 목록으로부터 선택되는 적어도 하나의 기능적 면역자극성 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 mRNA 분자;
-
PD-1 경로 저해제, 특히 PD-1 개시된 신호화를 방지하거나 차단하는 PD-1 경로 저해제
를 포함하는, 조합물.
2. 문항 1에 있어서, 상기 하나 이상의 mRNA 분자는 CD40L, CD70 및 caTLR4를 포함하는 목록으로부터 선택되는 모든 기능적 면역자극성 단백질을 인코딩하는, 조합물.
3. 문항 1에 있어서, 상기 PD-1 경로 저해제는 상기 PD-1 경로 저해제를 인코딩하는 mRNA 형태로 존재하는, 조합물.
4. 문항 1에 있어서, 상기 PD-1 경로 저해제는 PD-1에 대한 나노바디(nanobody), PD-1에 대한 길항적 항체; PDL1에 대한 나노바디, PDL1에 대한 길항적 항체; 또는 이의 유도체; 보다 특히 PD-1에 대한 길항적 항체를 포함하는 목록으로부터 선택되는, 조합물.
5. 문항 4에 있어서, 상기 PD-1에 대한 길항적 항체는 니볼루맙(BMS-936558/MDX1106), 피딜리주맙(pidilizumab)(CT-011), 펨브롤리주맙(MK-3475)을 포함하는 목록으로부터 선택되는, 조합물.
6. 문항 1 내지 5 중 어느 한 문항에 있어서, 표적-특이적 항원; 보다 특히 종양-관련 항원을 인코딩하는 하나 이상의 mRNA 분자를 추가로 포함하는, 조합물.
7. 문항 6에 있어서, a) 표적-특이적 항원을 인코딩하는 상기 mRNA 분자는 (a) 표적 세포(들)로부터 단리된 총 mRNA, 하나 이상의 표적-특이적 mRNA 분자, (a) 표적 세포(들)의 단백질 용해물, (a) 표적 세포(들)로부터의 특이적인 단백질, 합성 표적-특이적 펩타이드 또는 단백질, 및 표적-특이적 항원 또는 이의 유래된 펩타이드(들)를 인코딩하는 합성 mRNA 또는 DNA를 포함하는 목록으로부터 선택되는, 조합물.
8. 문항 7에 있어서, 상기 표적-특이적 항원은 종양 항원인, 조합물.
9. 문항 1 내지 3 중 어느 한 문항에 있어서, 상기 하나 이상의 mRNA 분자는 비경구 투여; 보다 특히 정맥내, 종양내, 피내, 피하, 복강내, 근육내 또는 결절내 투여를 위해 제형화되는, 조합물.
10. 문항 1 내지 3 중 어느 한 문항에 있어서, 상기 mRNA 분자는 정맥내 투여를 위해 제형화되고, 나노입자, 예컨대 중합체성 또는 지질 나노입자에 포함되는, 조합물.
11. 문항 1 내지 3 중 어느 한 문항에 있어서, 상기 mRNA 분자는 종양내 또는 결절내 투여를 위해 제형화되고, 적합한 주사 완충액, 예컨대 링거 락테이트 완충액에서 나상(naked) mRNA 분자 형태로 존재하는, 조합물.
12. 문항 1 내지 3 중 어느 한 문항에 있어서, 상기 PD-1 경로 저해제는 비경구 투여를 위해 제형화되고; 보다 특히 정맥내, 종양내, 피내, 피하, 복강내, 근육내 또는 결절내 투여를 위해 제형화되는, 조합물.
13. 문항 1 내지 12 중 어느 한 문항에 정의된 바와 같은 조합물을 포함하는 백신.
14. 문항 12에 있어서, 상기 백신은 비경구 투여; 보다 특히 정맥내, 종양내, 피내, 피하, 복강내, 근육내 또는 결절내 투여를 위해 제형화되는, 백신.
15. 문항 1 내지 12 중 어느 한 문항 또는 문항 13 또는 14 중 어느 한 문항에 있어서, 인간 의학 또는 수의학에 사용하기 위한, 조합물 또는 백신.
16. 문항 1 내지 12 중 어느 한 문항 또는 문항 13 또는 14 중 어느 한 문항에 있어서, 세포 증식성 장애의 치료에 사용하기 위한, 조합물 또는 백신.
17. 문항 1 내지 12 중 어느 한 문항 또는 문항 13 또는 14 중 어느 한 문항에 있어서, 대상체의 종양에 대한 면역 반응을 유도하는 데 사용하기 위한, 조합물 또는 백신.
이제 도면을 참조로 하여, 도시된 특정 사항이 예시에 의한 것이고, 본 발명의 상이한 구현예의 예시적인 논의를 위한 것일 뿐임을 강조한다. 도면은 본 발명의 원리 및 개념적인 양태의 가장 유용하고 용이한 기재인 것으로 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시된다. 이러한 측면에서, 본 발명의 근본적인 이해에 필요한 것보다 더욱 상세히 본 발명의 구조적 세부사항을 도시하려는 시도는 이루어지지 않는다. 도면과 함께 나타낸 설명은 본 발명의 몇몇 형태가 사실상 구현될 수 있는 방법을 당업자에게 명료하게 한다.
도 1: 본 발명의 맥락에서 투여의 가능한 경로의 예시이다.
도 2: IN 투여된 Trimix 및 IP 투여된 항-PD-1과 함께 항원의 조합물이 종양 성장에 미치는 효과이다.
도 1: 본 발명의 맥락에서 투여의 가능한 경로의 예시이다.
도 2: IN 투여된 Trimix 및 IP 투여된 항-PD-1과 함께 항원의 조합물이 종양 성장에 미치는 효과이다.
본원 상기에서 이미 상술된 바와 같이, 본 발명은
-
CD40L, CD70 및 caTLR4를 포함하는 목록으로부터 선택되는 적어도 하나의 기능적 면역자극성 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 mRNA 분자; 및
-
PD-1 경로 저해제; 특히 PD-1 개시된 신호화를 방지하거나 차단하는 PD-1 경로 저해제
를 포함하는, 조합물에 관한 것이다.
본 발명 전체에서, 용어 "TriMix"는 CD40L, CD70 및 caTLR4 면역자극성 단백질을 인코딩하는 mRNA 분자의 혼합물을 나타낸다.
본원에서 사용되거나 언급된 mRNA 또는 DNA는 나상 mRNA 또는 DNA, 또는 보호된 mRNA 또는 DNA일 수 있다. DNA 또는 mRNA의 보호는 이의 안정성을 증가시키지만, 백신화 목적을 위해 mRNA 또는 DNA를 사용하는 능력을 보존한다. mRNA 및 DNA 둘 다의 보호의 비제한적인 예는, 리포솜-캡슐화, 프로타민-보호, (양이온성) 지질 리포플렉스화(Lipoplexation), 지질성, 양이온성 또는 다가양이온성(polycationic) 조성물, 만노실화된 리포플렉스화, 버블 리포솜화(Bubble Liposomation), 폴리에틸렌이민(PEI) 보호, 리포솜-로딩된 마이크로버블 보호 등일 수 있다.
설명 전체에서 사용된 용어 "표적"은 본원에 기재될 수 있는 구체적인 예로 제한되지 않는다. 임의의 감염성 병원체(infectious agent), 예컨대 바이러스, 박테리아 또는 진균류가 표적화될 수 있다. 게다가, 임의의 종양 또는 암 세포가 표적화될 수 있다.
설명 전체에서 사용된 용어 "표적-특이적 항원"은 본원에 기재될 수 있는 구체적인 예로 제한되지 않는다. 당업자는, 본 발명이, 제시되는 표적-특이적 항원과는 상관 없이 APC에서 면역자극의 유도와 관련이 있음을 명확히 알 것이다. 제시될 항원은, 당업자가 대상체에서 면역 반응을 유도하고자 하는 표적 유형에 의존할 것이다. 표적-특이적 항원의 전형적인 예는, 종양, 박테리아 및 진균류 세포에 특이적이거나 특정 바이러스 단백질 또는 바이러스 구조물에 특이적으로 발현되거나 분비되는 마커이다. 본 발명의 보호 범위를 제한하고자 하는 것은 아니지만, 가능한 마커의 일부 예를 하기에 나열하였다.
설명 전체에 사용된 용어 "항원 제시 세포"는 모든 APC를 포함한다. 구체적인 비제한적인 예는 DC, 수지상 세포주, B-세포, 또는 B-세포주이다. DC 또는 B-세포는 환자 또는 건강한 대상체의 혈액으로부터 단리되거나 발생될 수 있다. 환자 또는 대상체는 선행(prior) 백신화의 대상체였을 수 있거나 그렇지 않을 수 있다.
설명 전체에 사용된 용어 "신생물", "암" 및/또는 "종양"은, 예시되었을 수 있는 암 또는 종양의 유형으로 제한되지 않고자 한다. 따라서, 상기 용어는 모든 증식성 장애, 예컨대 신생물증(neoplasma), 이형성증(dysplasia), 전악성(premalignant) 또는 전암성(precancerous) 병변, 비정상적인 세포 성장, 양성 종양, 악성 종양, 암 또는 전이를 포괄하며, 상기 암은 백혈병, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, CNS 암, 흑색종, 난소암, 신장암, 전립선암, 유방암, 신경교종, 결장암, 방광암, 육종, 췌장암, 결장직장암, 두경부암, 간암, 골암, 골수암, 위암, 십이지장암, 식도암, 갑상선암, 혈액암, 및 림프종의 군으로부터 선택된다. 암에 대한 구체적인 항원은 예를 들어, MelanA/MART1, 암-생식계열 항원, gp100, 티로시나제, CEA, PSA, Her-2/neu, 서바이빈(survivin), 텔로머라제(telomerase)일 수 있다.
CD40L과 caTLR4의 조합물의 사용은 성숙한, 사이토카인/케모카인 분비 DC를 발생시키며, 이는 가용성 CD40L 및 LPS의 첨가를 통해 CD40 및 TLR4 리게이션(ligation)에 대해서도 나타났다.
DC 내로의 CD70의 도입은 활성화된 T-세포 세포자멸사를 저해함으로써 그리고 T-세포 증식을 지지함으로써 CD27+ 미접촉(naive) T-세포에 공동-자극성 신호를 제공한다.
caTLR4에 대한 대안으로서, 다른 Toll-유사 수용체(TLR)가 사용될 수 있을 것이다. 각각의 TLR에 대해, 구성적 활성 형태는 알려져 있고, DC 내로 가능하게 도입되어 숙주 면역 반응을 유도할 수 있을 것이다. 그러나, 본 발명자들의 관점에서, caTLR4가 가장 강력한 활성화 분자이므로, 바람직하다.
본 발명의 백신의 바람직한 구현예에서, mRNA 또는 DNA 분자(들)는 CD40L 및 CD70 면역자극성 단백질을 인코딩한다. 본 발명의 백신의 특히 바람직한 구현예에서, mRNA 또는 DNA 분자(들)는 CD40L, CD70, 및 caTLR4 면역자극성 단백질을 인코딩한다.
면역자극성 단백질을 인코딩하는 상기 mRNA 또는 DNA 분자는 단일 mRNA 또는 DNA 분자의 파트일 수 있다. 바람직하게는, 상기 단일 mRNA 또는 DNA 분자는 2개 이상의 단백질을 동시에 발현시킬 수 있다. 일 구현예에서, 면역자극성 단백질을 인코딩하는 mRNA 또는 DNA 분자는 단일 mRNA 또는 DNA 분자에서 내부 리보솜 진입 부위(IRES: internal ribosomal entry site) 또는 자가-절단형 2a 펩타이드 인코딩 서열에 의해 분리된다.
구체적인 구현예에서, 본 발명의 하나 이상의 상기 mRNA 분자는 번역 인핸서 및/또는 핵 체류 요소(nuclear retention element)를 추가로 함유할 수 있다. 적합한 번역 인핸서 및 핵 체류 요소는 WO2015071295에 기재된 것들이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "PD-1 저해제"는 예를 들어, PD-1(즉, 전사 및/또는 번역) 또는 이의 천연 리간드 PD-L1/PD-L2의 발현, 또는 PD-1 활성을 감소시킴으로써 PD-1의 조절에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 미칠 수 있는 임의의 화합물을 포함한다. 이는 세포 내 PD-1 저해제(예를 들어, PD-1-관련 신호화 분자 또는 경로, 예컨대 SHP-1 및 SHP-2를 차단하는 제제), 뿐만 아니라 세포 외 PD-1 저해제를 포함한다. 이로 제한되지 않으면서, 이러한 저해제는 siRNA, 안티센스 분자, 단백질, 펩타이드, 저분자, 항체 등을 포함한다.
그러므로, 구체적인 구현예에서, 상기 PD-1 경로 저해제는, PD-1에 대한 나노바디, PD-1에 대한 길항적 항체; PDL1에 대한 나노바디, PDL1에 대한 길항적 항체; 또는 이의 유도체 등을 포함하는 목록으로부터 선택된다. 항체의 유도체는 예를 들어, scFV, 이중특이적 항체일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 언급된 PD-1 저해제는 PD-1과 PD-1 리간드(예를 들어, PD-L1, PD-L2) 사이의 상호작용을 차단/저해한다. 이러한 저해제는 예를 들어, PD-1 및/또는 PD-L1 및/또는 PD-L2의 IgV 도메인, 예컨대 상기 논의된 바와 같이 상호작용에 관여하는 하나 이상의 잔기를 표적화할 수 있다.
일 구현예에서, 상기 언급된 PD-1 저해제는 차단성 항체, 예컨대 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1/PD-L2 항체이다. 차단성 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1/PD-L2 항체는 당업계에 널리 알려져 있다. 다른 차단성 항체는 상기 논의된 바와 같이 PD-1과 PD-L1/PD-L2 사이의 상호작용의 기지의 도메인에 기초하여 당업자에 의해 쉽게 식별되고 제조될 수 있다. 예를 들어, PD-1 또는 PD-L1/PD-L2의 IgV 영역(또는 이 영역의 부분)에 상응하는 펩타이드는 당업계에 널리 알려진 방법을 사용하여 차단성 항체를 개발하기 위해 항원으로서 사용될 수 있을 것이다.
본 발명의 맥락에서 "항-PD-1 항체" 또는 "항-PD-L1" 또는 "항-PD-L2"란, PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 단백질 또는 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 단백질 단편을 검출/인식(즉, 이에 결합)할 수 있는 항체를 의미한다. 일 구현예에서, 상기 언급된 항체는 PD-1의 생물학적 활성, 예컨대 PD-1-PD-L1/PD-L2 상호작용 또는 PD-1-매개 T 세포 저해를 저해한다. 또 다른 구현예에서, PD-1 또는 PD-L1/PD-L2 단백질 단편은 PD-1 또는 PD-L1/PD-L2의 세포 외 도메인(예를 들어, IgV 도메인)이다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 "PD-1 수준"은, T 세포 상에서의 PD-1의 발현 수준, 또는 CD4+ 또는 CD8+ 세포의 총수의 백분율로서 표현되는 또한 CD4+ 또는 CD8+인 PD-1 양성 T 세포의 백분율을 의미한다. T 세포 상에서의 PD-1의 발현 수준은 임의의 표준 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 상기 수준은 유세포분석에 의해 결정되고, 평균 형광 강도(MFI)로서 측정될 수 있다.
일 구현예에서, 본 개시내용은 개체에 대한 병용 치료법의 방법을 제공하며, 상기 방법은 하나 이상의 면역자극성 인자, 및 PD-1의 저해제를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 하나 이상의 면역자극성 인자 및 PD-1 저해제는 단일 조성물 또는 별개의 조성물로서 동시에 또는 같은 시기에(contemporaneously) 투여될 수 있거나, 하나 이상의 면역자극성 인자 및 PD-1 저해제는 상이한 시기에 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 일반적으로, 하나 이상의 면역자극성 인자와 조합된 PD-1 저해제를 포함한다. PD-1은 면역글로불린 슈퍼패밀리에 속하는 세포 표면 수용체이고 T 세포 및 전구-B 세포 상에서 발현된다. PD-1은 2개의 리간드인 PD-L1 및 PD-L2에 결합한다. PD-1은 T-세포의 활성화를 방지함으로써 면역계를 하향조절하는 데 있어서 중요한 역할을 하며, 이는 다시 말해 자가면역력을 감소시키고 자가-관용을 촉진한다. PD-1의 저해 효과는 림프절 내 항원 특이적 T-세포에서 세포자멸사(프로그래밍된 세포 사멸)를 촉진하는 한편 동시에 Treg에서 세포자멸사를 감소시키는 이중 기전을 통해 달성된다. 본 개시내용의 조성물에 사용되기에 적합한 PD-1 저해제는 니볼루맙(BMS-936558/MDX1106), 피딜리주맙(CT-011), 펨브롤리주맙(MK-3475), 및 이의 조합물을 포함하며; 대안적으로, PD-L1 저해제 아테졸리주맙(atezolizumab)은 또한, 본 발명의 맥락 내에서 적합하게 사용될 수 있다.
PD-1 저해제의 적합한 투약량은 예를 들어, 개체의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 적어도 하나의 정확한 병태, 병태의 중증도, 조성물의 성질, 투여 경로 및 이들의 조합물을 포함하여 많은 인자에 의존할 것이다. 궁극적으로, 적합한 투약량은 당업자, 예를 들어, 의사, 수의사, 과학자, 및 다른 의학적 및 연구 전문가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 예를 들어, 당업자는, 요망되는 치료 성과 또는 결과에 도달할 때까지 증가될 수 있는 낮은 투약량으로 시작할 수 있다. 대안적으로, 당업자는, 요망되는 치료 성과 또는 결과를 달성하는 데 필요한 최소 투약량에 도달할 때까지 저하될 수 있는 높은 투약량으로 시작할 수 있다.
본 발명은 또한, 본원에 정의된 바와 같은 조합물을 제공하며; 상기 mRNA 분자는 정맥내 투여를 위해 제형화되고, (지질) 나노입자에 포함된다. 지질 나노입자(LNP)는 일반적으로, 상이한 지질의 조합물 25로 이루어진 나노크기의 입자로서 알려져 있다. 많은 상이한 유형의 지질이 이러한 LNP에 포함될 수 있는 한편, 본 발명의 LNP는 예를 들어, 이온화 가능한 지질, 인지질, 스테롤 및 PEG 지질의 조합물로 이루어질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "나노입자"는 특히, 전형적으로 1000 나노미터(nm) 미만의 직경을 갖는 핵산의 전신 투여, 특히 정맥내 투여에 적합한 30개의 입자를 만드는 직경을 갖는 임의의 입자를 지칭한다.
대안적인 구현예에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 조합물을 제공하며; 상기 mRNA 분자는 종양내 또는 결절내 투여를 위해 제형화되고, 적합한 주사 완충액, 예컨대 링거 락테이트 완충액 내 나상 mRNA 분자의 형태로 존재한다. 본 발명은 또한, 인간 의학 또는 수의학에 사용하기 위한, 특히 세포 증식성 장애의 치료에 사용하기 위한, 보다 특히 대상체의 종양에 대한 면역 반응을 유도하는 데 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 조합물 및 백신을 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 세포 증식성 장애의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 조합물 또는 백신을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함한다.
실시예
실시예 1: Trimix, 항원 및 항-PD-1의 조합물.
이 실시예의 범위는, Trimix를 단독치료법으로서 또는 항-PD-1과 조합되어 사용할 때 예정된 TAA에 대해 T-세포 면역 반응을 유도하는 것이다. 이 설정의 이점은,
-
TAA를 혼입하는 능력
-
Trimix mRNA는 TAA에 대한 T-세포 반응을 증가시키기 위해 어쥬번트로서 작용함
-
투여의 2개 경로(결절내(IN) 및 정맥내(IV)), 예컨대 도 1에 예시된 바와 같이 조사됨
-
IV 투여는 보다 더 면역원성인 것으로 나타났지만, 예컨대 LNP를 사용하여 추가 제형을 필요로 함
을 포함한다.
제0일에 1×106개 CT26 종양 세포를 Balb/C 암컷 마우스에게 주사하였다. 제5일, 제10일 및 제15일에, GP70-Trimix mRNA(구성요소당 10 μg)를 결절내로 투여하였다. 단일클론 항-PD-1 항체(10 mg/kg)를 제5일에 복강내로 투여하였고, 3일 간격으로 총 5회 반복하였다. 제40일에 종양이 없다면 완전 반응체(CR: complete responder)로 간주하였다.
이 실시예의 결과를 도 2에 도시하였으며; 이는 단독으로 사용되었을 때 종양 성장에 미치는 항-PD-1(6 마리 중 2 마리의 완전 반응체)과 GP70-Trimix(8 마리 중 4 마리의 완전 반응체) 둘 다의 유익한 효과를 명확하게 확인할 수 있다. 또한, GP70-Trimix와 항-PD-1의 병용은 종양 성장에 보다 추가의 증가된 효과를 나타내어, 제40일에 8마리의 마우스 중 7마리에서는 종양이 완전히 없어 졌다.
Claims (13)
- 조합물로서,
- 기능적 면역자극성 단백질 CD40L, CD70 및 caTLR4(구성적 활성 TLR4) 모두를 인코딩하는 하나 이상의 mRNA 분자; 및
- PD-1에 대한 나노바디(nanobody), PD-1에 대한 길항적 항체; PDL1에 대한 나노바디, PDL1에 대한 길항적 항체; 또는 이의 유도체를 포함하는 목록으로부터 선택되는 PD-1 경로 저해제
를 포함하는, 조합물. - 제1항에 있어서, 상기 PD-1 경로 저해제는 상기 PD-1 경로 저해제를 인코딩하는 mRNA 형태로 존재하는, 조합물.
- 제1항에 있어서, 상기 PD-1에 대한 길항적 항체는 니볼루맙(nivolumab)(BMS-936558/MDX1106), 피딜리주맙(pidilizumab)(CT-011), 펨브롤리주맙(pembrolizumab)(MK-3475)을 포함하는 목록으로부터 선택되는, 조합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 종양-관련 항원을 인코딩하는 하나 이상의 mRNA 분자를 추가로 포함하는, 조합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 mRNA 분자는 비경구 투여; 보다 특히 정맥내, 종양내, 피내, 피하, 복강내, 근육내 또는 결절내 투여를 위해 제형화되는, 조합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA 분자는 정맥내 투여를 위해 제형화되고 나노입자에 포함되는, 조합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 mRNA 분자는 종양내 또는 결절내 투여를 위해 제형화되고, 적합한 주사 완충액, 예컨대 링거 락테이트 완충액에서 나상(naked) mRNA 분자 형태로 존재하는, 조합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 경로 저해제는 비경구 투여; 보다 특히 정맥내, 종양내, 피내, 피하, 복강내, 근육내 또는 결절내 투여를 위해 제형화되는, 조합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 조합물을 포함하는 백신.
- 제9항에 있어서, 상기 백신은 비경구 투여; 보다 특히 정맥내, 종양내, 피내, 피하, 복강내, 근육내 또는 결절내 투여를 위해 제형화되는, 백신.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 또는 제9항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 의학 또는 수의학에 사용하기 위한, 조합물 또는 백신.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 또는 제9항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식성 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 조합물 또는 백신.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항 또는 제9항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 종양에 대한 면역 반응을 유도하는 데 사용하기 위한, 조합물 또는 백신.
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