RU2785954C2

RU2785954C2 - Конструкты т-клеточного рецептора и их применение

Info

Publication number: RU2785954C2
Application number: RU2021106561A
Authority: RU
Inventors: Викрам ДЖУНЕДЖА; Дзаевон ЧОЙ
Original assignee: БАЙОНТЕК ЮЭс ИНК.
Priority date: 2018-08-16
Filing date: 2019-08-16
Publication date: 2022-12-15

Abstract

Группа изобретений относится к иммунологии. Предложены молекула выделенной нуклеиновой кислоты, кодирующая Т-клеточный рецептор (TCR) против комплексов пептид-МНС, T-клетки, экспрессирующие TCR, и фармацевтические композиции. Рекомбинантная нуклеиновая кислота кодирует TCR, содержащий (a) конструкцию бета-цепи, содержащую CDR1-3 с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 50-52, и (b) конструкцию альфа-цепи TCR, содержащую CDR1-3 с аминокислотными последовательностями SEQ ID NO: 47-49. Рекомбинантная нуклеиновая кислота и содержащие ее Т-клетки пригодны для лечения заболевания или состояния, связанного с мутацией G12V RAS. Изобретения обеспечивают высокую степень специфичности и эффективности разрушения клеток-мишеней с мутацией G12V RAS. 5 н. и 24 з.п. ф-лы, 16 ил., 14 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА

По настоящей заявке испрашивается приоритет к предварительной заявке США № 62/764,817, поданной 16 августа 2018 и предварительной заявке на патент США № 62/810,112, поданной 25 февраля 2019, обе которые включены в настоящий документ в качестве ссылки полностью.

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

Настоящая заявка содержит список последовательностей, который представлен в электронном виде в формате ASCII и включен в настоящий документ в качестве ссылки полностью. Указанная копия ASCII создана 6 сентября 2019, названа 50401-726.601_SL.txt и имеет размер 419311 байтов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Т-клеточные рецепторы (TCR) являются членами суперсемейства иммуноглобулинов и обычно состоят из двух субъединиц, а именно α- и β-субъединиц. Они обладают одним N-концевым иммуноглобулиновым (Ig)-вариабельным (V) доменом, одним Ig-константным (C) доменом, трансмембранной/клеточномембранной спиральной областью и коротким цитоплазматическим концевым сегментом на C-конце. Вариабельные домены как α-цепи, так и β-цепи TCR имеют три гипервариабельных или определяющих комплементарность области (CDR), тогда как вариабельная область β-цепи имеет дополнительную область гипервариабельности (HV4), которая обычно не контактирует с антигеном и поэтому не считается CDR.

CDR3 является основным CDR, ответственным за распознавание процессированного антигена, хотя также было показано, что CDR1 альфа-цепи взаимодействует с N-концевой частью антигенного пептида, тогда как CDR1 бета-цепи взаимодействует с C-концевой частью пептида. Считается, что CDR2 распознает MHC. Константный домен домена TCR состоит из коротких соединительных последовательностей, в которых цистеиновый остаток образует дисульфидные связи, которые образуют связь между двумя цепями. Аффинность TCR к определенному антигену делает их ценными для нескольких терапевтических подходов. Например, онкологических пациентов, таких как пациенты с меланомой, можно эффективно лечить с помощью адоптивной иммунотерапии, поскольку TCR чрезвычайно чувствительны к своему антигену и могут направлять иммунные ответы на опухолевые клетки, экспрессирующие их когнатный антиген. Следовательно, существует потребность в TCR против комплексов пептидов-MHC для разработки новых эффективных терапевтических агентов.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящая заявка основана на разработке TCR против комплексов пептид-МНС и эффективного терапевтического агента, содержащего TCR. В настоящем документе представлены молекулы выделенной нуклеиновой кислоты, кодирующие TCR против комплексов пептид-МНС, T клетки, экспрессирующие TCR против комплексов пептид-МНС и фармацевтические композиции для применения в лечении заболеваний.

В настоящем документе представлена рекомбинантная нуклеиновая кислота, кодирующая Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт бета цепи TCR, содержащий определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 52. В некоторых вариантах осуществления, конструкт Т-клеточного рецептора (TCR) дополнительно содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1) и определяющую комплементарность область 2 (CDR2), где CDR1 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 50; и CDR2 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 51. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 58. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 58. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 58. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 58. В некоторых вариантах осуществления, рекомбинантная нуклеиновая кислота, кодирующая Т-клеточный рецептор (TCR) по любому из вышепредставленных вариантов осуществления, дополнительно содержит конструкт альфа цепи TCR, имеющий CDR1, CDR2 и CDR3, где CDR1 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 47; CDR2 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 48; и CDR имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 49. В некоторых вариантах осуществления, рекомбинантная нуклеиновая кислота по любому из вышепредставленных вариантов осуществления содержит: (a) последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности SEQ ID NOs: 56 или 57, дополнительно содержащую последовательность, кодирующую, по меньшей мере, SEQ ID NO: 52; и (b) последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности SEQ ID NOs: 53 или 54, дополнительно содержащую последовательность, кодирующую, по меньшей мере, SEQ ID NO: 49. В некоторых вариантах осуществления, рекомбинантная нуклеиновая кислота, кодирующая Т-клеточный рецептор (TCR) по любому из вышепредставленных вариантов осуществления, содержит Конструкт альфа цепи TCR, который содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 55. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 55. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 55. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 55. В некоторых вариантах осуществления, рекомбинантная нуклеиновая кислота, кодирующая описанный выше TCR, содержит: (a) бета цепь, имеющую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 60, или аминокислотную последовательность, которая на, по меньшей мере, 80% идентична SEQ ID NO: 60; и (b) альфа цепь, имеющую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 59, или аминокислотную последовательность, которая на, по меньшей мере, 80% идентична SEQ ID NO: 59. В некоторых вариантах осуществления, рекомбинантная нуклеиновая кислота, кодирующая TCR по любому из вышепредставленных вариантов осуществления, связывается с эпитопом от RAS человека, содержащего мутацию G12V.

В настоящем документе представлена рекомбинантная нуклеиновая кислота, кодирующая TCR, содержащая конструкт бета цепи TCR и конструкт альфа цепи TCR, где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую аминокислотную последовательность, выбранную из SEQ ID NO: 537 и 563. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит CDR3, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 537. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR, содержащий CDR3, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 537, содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 541. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR имеет идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 541. В некоторых вариантах осуществления, TCR, содержащий CDR3 бета цепи TCR, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 537, дополнительно конструкт альфа цепи TCR, который содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 539 или SEQ ID NO: 552. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR имеет идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 539. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR имеет идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 552. В некоторых вариантах осуществления, рекомбинантная нуклеиновая кислота, описанная выше, кодирует TCR, содержащий бета цепь, имеющую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 543, или последовательность, которая на, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 543; и альфа цепь, имеющую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 542, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 542. В некоторых вариантах осуществления, рекомбинантная нуклеиновая кислота, описанная выше, кодирует TCR, содержащую бета цепь, имеющую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 543, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 543; и альфа цепь, имеющую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 555, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 555. В некоторых вариантах осуществления, рекомбинантная нуклеиновая кислота, описанная выше, кодирует TCR, содержащий вариабельный домен бета цепи, имеющий аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 541, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 541; и вариабельный домен альфа цепи, имеющий аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 539, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 539. В некоторых вариантах осуществления, рекомбинантная нуклеиновая кислота, описанная выше, кодирует TCR, содержащий вариабельный домен бета цепи, имеющий аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 541, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 541; и вариабельный домен альфа цепи, имеющий аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 552, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 552.

В некоторых вариантах осуществления, рекомбинантная нуклеиновая кислота, кодирующая TCR, содержащий конструкт бета цепи TCR и конструкт альфа цепи TCR, конструкт бета цепи TCR, Конструкт бета цепи TCR, содержит CDR3, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 563. В некоторых вариантах осуществления конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 567. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% или 100% идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 565. В некоторых вариантах осуществления, рекомбинантная нуклеиновая кислота, описанная выше, кодирует TCR, содержащий бета цепь, имеющую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 569, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 569; и вариабельный домен альфа цепи, имеющий аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 568, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 568. В настоящем документе описан вектор, содержащий рекомбинантную нуклеиновую кислоту по любому из вариантов осуществления, описанных выше. Также в настоящем документе описана клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту по любому из вариантов осуществления, описанных выше или вектор, такой как описан выше.

В настоящем документе представлена рекомбинантная нуклеиновая кислота, кодирующая конструкт TCR, содержащий: (a) конструкт бета цепи TCR, и (b) конструкт альфа цепи TCR; где TCR распознает и связывается с эпитопом из RAS человека, содержащего точечную мутацию G12V или G12C, где эпитопом является МНС-белковый комплекс человека, где MHC-белком человека является HLA антиген, кодированный HLA A03:01 аллелью. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит CDR3, имеющую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 68. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR дополнительно содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1) и определяющую комплементарность область 2 (CDR2), где CDR1 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 66; и CDR2 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 67. В некоторых вариантах осуществления, рекомбинантная нуклеиновая кислота, кодирующая Т-клеточный рецептор (TCR), описанный в этом параграфе, дополнительно содержит конструкт альфа цепи TCR, имеющий CDR1, CDR2 и CDR3, где CDR1 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 63; CDR2 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 64; и CDR имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 65. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80%, или, по меньшей мере, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, или 99% идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 74. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 74. В некоторых вариантах осуществления, Т-клеточный рецептор (TCR) содержит конструкт альфа цепи TCR, где конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80%, или, по меньшей мере, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 71. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 71. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит конструкт бета цепи, имеющий аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 76, или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 76; и конструкт альфа цепи, имеющий аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 75, или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 75. В настоящем документе представлен вектор, содержащий рекомбинантную нуклеиновую кислоту по любому из вариантов осуществления, описанных в этом параграфе. Также в настоящем документе представлена клетка, содержащая любую из рекомбинантных нуклеиновых кислот по любому из вариантов осуществления, описанных в этом параграфе, или вектор, описанный в этом параграфе.

В некоторых вариантах осуществления, TCR, который распознает и связывается с эпитопом RAS человека, содержащим точечную мутацию G12V, в комплексе с HLA антигеном, кодированным HLA A03:01 аллелью, содержит конструкт бета цепи TCR, содержащий CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 84. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR дополнительно содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1) и определяющую комплементарность область 2 (CDR2), где CDR1 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 82; и CDR2 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 83. В некоторых вариантах осуществления, TCR дополнительно содержит конструкт TCR альфа, имеющий CDR1, CDR2, и CDR3, где CDR1 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 79; CDR2 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 80; и CDR3 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 81. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80%, или, по меньшей мере, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 90. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 90. В некоторых вариантах осуществления, TCR, описанный выше, дополнительно содержит конструкт альфа цепи TCR, который содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80%, или, по меньшей мере, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 87. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 71. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит конструкт бета цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 92, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 92; и конструкт альфа цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 91, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 91. В настоящем документе представлен вектор, содержащий рекомбинантную нуклеиновую кислоту по любому из вариантов осуществления, описанных в этом параграфе, и клетку, содержащую любую из рекомбинантных нуклеиновых кислот по любому из вариантов осуществления, описанных здесь.

В некоторых вариантах осуществления, рекомбинантная нуклеиновая кислота по варианту осуществления, описанному в предыдущем параграфе, TCR, который распознает и связывается с эпитопом из RAS человека, содержащим точечную мутацию G12V или G12C в комплексе с HLA антигеном, кодированным HLA A03:01 аллелью, содержит конструкт бета цепи TCR, содержащий CDR3, имеющую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 388. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR дополнительно содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1) и определяющую комплементарность область 2 (CDR2), где CDR1 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 386; и CDR2 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 387. В некоторых вариантах осуществления, TCR дополнительно содержит конструкт TCR альфа, имеющий CDR1, CDR2 и CDR3, где CDR1 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 383; CDR2 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 384; и CDR3 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 385. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80%, или, по меньшей мере, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 394. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 394. В некоторых вариантах осуществления, TCR, описаны выше, дополнительно содержит конструкт альфа цепи TCR, который содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80%, или, по меньшей мере, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 391. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 391. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит конструкт бета цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 396, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 396; и конструкт альфа цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 395, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 395. В настоящем документе представлен вектор, содержащий рекомбинантную нуклеиновую кислоту по любому из вариантов осуществления, описанных в этом параграфе, и клетку, содержащую любую из рекомбинантных нуклеиновых кислот по любому из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления, рекомбинантная нуклеиновая кислота по варианту осуществления, описанному в предыдущем параграфе, TCR, который распознает и связывается с эпитопом из RAS человека, содержащим точечную мутацию G12C в комплексе с HLA антигеном, кодированным HLA A03:01 аллелью, содержит конструкт бета цепи TCR, содержащий CDR3, имеющий аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 100. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR дополнительно содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1) и определяющую комплементарность область 2 (CDR2), где CDR1 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 98; и CDR2 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 99. В некоторых вариантах осуществления, TCR дополнительно содержит конструкт TCR альфа, имеющий CDR1, CDR2 и CDR3, где CDR1 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 95; CDR2 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 96; и CDR3 имеет аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 97. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80%, или, по меньшей мере, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 106. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 106. В некоторых вариантах осуществления, TCR, описанный выше, дополнительно содержит конструкт альфа цепи TCR, который содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80%, или, по меньшей мере, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичность аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO: 103. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO: 103. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит конструкт бета цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 108, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 108; и конструкт альфа цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 107, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 107. В настоящем документе представлен вектор, содержащий рекомбинантную нуклеиновую кислоту по любому из вариантов осуществления, описанных в этом параграфе, и клетку, содержащую любую из рекомбинантных нуклеиновых кислот по любому из вариантов осуществления, описанных в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления, эпитоп имеет длину 8-25 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления, эпитоп содержит мутацию, которая отличается от дикого типа эпитопа, по меньшей мере, одной аминокислотой. В некоторых вариантах осуществления, эпитоп связывается с MHC человека с большей аффинностью, чем соответствующий эпитоп дикого типа. В некоторых вариантах осуществления, эпитоп связывается с МНС человека с K_D или IC₅₀ менее чем 500 нМ, 250 нМ, 150 нМ, 100 нМ, 50 нМ, 25 нМ или 10 нМ. В некоторых вариантах осуществления, мутация не присутствует в не раковых клетках субъекта. В некоторых вариантах осуществления, TCR связывается с MHC-пептидным комплексом с K_D или IC₅₀ менее чем 500 нМ, 250 нМ, 150 нМ, 100 нМ, 50 нМ, 25 нМ или 10 нМ. В некоторых вариантах осуществления, нуклеиновая кислот функционально связана с промотором. В некоторых вариантах осуществления, клеткой является CD4⁺ T клетка. В некоторых вариантах осуществления, клеткой является CD8⁺ T клетка. В некоторых вариантах осуществления, клетку выделяют у субъекта, имеющего мутацию RAS.

В настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая: (a) нуклеиновую кислоту по любому из вариантов осуществления, описанных выше; или вектор по любому из вариантов осуществления, описанных выше; или клетку по любому из вариантов осуществления, описанных выше; и (b) фармацевтически приемлемый эксципиент или разбавитель. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит иммуномодулирующий агент или адъювант. В некоторых вариантах осуществления, адъювантом является поли I:C. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления, описанных выше, предназначена для применения в лечении иммунного заболевания или рака.

В настоящем документе представлен способ лечения субъекта, имеющего заболевание или состояние, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления, описанных выше. В некоторых вариантах осуществления, способ лечения субъекта с раком включает введение субъекту фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления, описанных выше.

Также в настоящем документе представлен способ идентификации субъекта с раком как кандидата для терапии, где способ включает определение субъекта как субъекта, который экспрессирует белок, кодированный HLA-A03:01 аллелью или HLA-A11:01 аллелью, где терапевтическим агентом является фармацевтическая композиция, выбранная из любого из вариантов осуществления, описанного выше.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, способный специфически связываться с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека, где конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 84% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 3, 18, 33, 49, 65, 81, 97, 113, 241, 257, 273, 289, 305, 321, 337, 353, 369, 385, 401, 417 и 433, и/или где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 84% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 6, 21, 36, 52, 68, 84, 100, 116, 244, 260, 276, 292, 308, 324, 340, 356, 372, 388, 404, 420 и 436.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, способный специфически связываться с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека, где эпитоп из RAS содержит область, имеющую, по меньшей мере, 70% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 15, 30, 45, 46, 61, 62, 77, 78, 93, 94, 109, 110, 125, 126, 219-222, 253, 254, 269, 270, 285, 286, 301, 302, 317, 318, 333, 334, 349, 350, 365, 366, 381,382, 397, 398, 413, 414, 429, 430, 445 и 446.

В настоящем документе представлена выделенная нуклеиновая кислота или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеиновая кислота кодирует, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR; где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека, кодированным HLA-A03:01 аллелью. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 71, 87, 103, 295, 311, 327, 343, 359 и 391, где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека, кодированным HLA-A03:01 аллелью. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 74, 90, 106, 298, 314, 330, 346, 362 и 394, где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека, кодированным HLA-A03:01 аллелью.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR, как описано выше, содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 63, 79, 95, 287, 303, 319, 335, 351 и 383. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR, как описано выше, содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 66, 82, 98, 290, 306, 322, 338, 354 и 386. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 64, 80, 96, 288, 304, 320, 336, 352 и 384. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2),имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 67, 83, 99, 291, 307, 323, 339, 355 и 387. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 65, 81, 97, 289, 305, 321, 337, 353 и 385. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 68, 84, 100, 292, 308, 324, 340, 356 и 388.

В настоящем документе представлена выделенная нуклеиновая кислота или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеиновая кислота кодирует, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR; где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека кодированным HLA-A02:01 аллелью. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 9 и 24, где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека кодированным HLA-A02:01 аллелью. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 12 и 27, где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека, кодированным HLA-A02:01 аллелью.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR, как описано выше, содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 1 и 16. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR, как описано выше, содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 4 и 19. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 2 и 17. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 5 и 20. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 3 и 18. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 6 и 21.

В настоящем документе представлена выделенная нуклеиновая кислота или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеиновая кислота кодирует, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR; где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека, кодированным HLA-A11:01 аллелью. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 39, 55, 122, 247, 263, 279, 375, 407 и 423, где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека кодированным HLA-A11:01 аллелью. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 42, 58, 125, 250, 266, 282, 378, 413 и 426, где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека, кодированным HLA-A11:01 аллелью.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR как описано выше, содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 31, 47, 111, 239, 255, 271, 367, 399 и 415. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR, как описано выше, содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 34, 50, 114, 242, 258, 274, 370, 402 и 418. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 32, 48, 112, 240, 256, 272, 368, 400 и 416. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 35, 51, 115, 243, 259, 275, 371, 403 и 419. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 33, 49, 113, 241, 257, 273, 369, 401, 417 и 433. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 36, 52, 116, 244, 260, 276, 372, 404 и 420. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 9; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 12. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 1, CDR2 с SEQ ID NO: 2, и CDR3 с SEQ ID NO: 3; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 4, CDR2 с SEQ ID NO: 5 и CDR3 с SEQ ID NO: 6. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 13, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 13. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 14 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 14. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 24; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 27. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 16, CDR2 с SEQ ID NO: 17, и CDR3 с SEQ ID NO: 18; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 19, CDR2 с SEQ ID NO: 20, и CDR3 с SEQ ID NO: 21. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 28, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 28. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 29 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 29. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 39; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 42. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 31, CDR2 с SEQ ID NO: 32, и CDR3 с SEQ ID NO: 33; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 34, CDR2 с SEQ ID NO: 35, и CDR3 с SEQ ID NO: 36. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 43, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 43. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 44 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 44. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 55; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 58. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 47, CDR2 с SEQ ID NO: 48, и CDR3 с SEQ ID NO: 49; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 50, CDR2 с SEQ ID NO: 51, и CDR3 с SEQ ID NO: 52. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 71; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 74. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 63, CDR2 с SEQ ID NO: 64 и CDR3 с SEQ ID NO: 65; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 66, CDR2 с SEQ ID NO: 67, и CDR3 с SEQ ID NO: 68. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 75, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 75. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 76 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 76. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 87; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 90. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 79, CDR2 с SEQ ID NO: 80, и CDR3 с SEQ ID NO: 81; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 82, CDR2 с SEQ ID NO: 83, и CDR3 с SEQ ID NO: 84. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 91, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 91. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 92 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 92. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 103; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 106. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 95, CDR2 с SEQ ID NO: 96, и CDR3 с SEQ ID NO: 97; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 98, CDR2 с SEQ ID NO: 99, и CDR3 с SEQ ID NO: 100. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 107, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 107. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета, цепь имеющую последовательность SEQ ID NO: 108 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 108. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 119; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 122. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 111, CDR2 с SEQ ID NO: 112, и CDR3 с SEQ ID NO: 113; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 114, CDR2 с SEQ ID NO: 115, и CDR3 с SEQ ID NO: 116. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 123, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 123. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 124 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 124. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 247; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 250. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 239, CDR2 с SEQ ID NO: 240 и CDR3 с SEQ ID NO: 241; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 242, CDR2 с SEQ ID NO: 243 и CDR3 с SEQ ID NO: 244. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 251, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 251. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 252 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 252. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 263; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 266. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 255, CDR2 с SEQ ID NO: 256, и CDR3 с SEQ ID NO: 257; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 258, CDR2 с SEQ ID NO: 259, и CDR3 с SEQ ID NO: 260. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 267, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 267. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 268 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 268. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 279; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 282. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 271, CDR2 с SEQ ID NO: 272, и CDR3 с SEQ ID NO: 273; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 274, CDR2 с SEQ ID NO: 275, и CDR3 с SEQ ID NO: 276. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 283, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 283. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 284 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 284. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 295; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 298. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 287, CDR2 с SEQ ID NO: 288, и CDR3 с SEQ ID NO: 289; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 290, CDR2 с SEQ ID NO: 291, и CDR3 с SEQ ID NO: 292. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь имеющую последовательность SEQ ID NO: 299, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 299. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 300 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 300. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 311; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 314. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 303, CDR2 с SEQ ID NO: 304, и CDR3 с SEQ ID NO: 305; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 306, CDR2 с SEQ ID NO: 307, и CDR3 с SEQ ID NO: 308. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 315, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 315. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь имеющую последовательность SEQ ID NO: 316 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 316. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 327; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 330. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 319, CDR2 с SEQ ID NO: 320, и CDR3 с SEQ ID NO: 321; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 322, CDR2 с SEQ ID NO: 323, и CDR3 с SEQ ID NO: 324. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 331, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 331. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 332 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 332. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 343; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 346. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 335, CDR2 с SEQ ID NO: 336, и CDR3 с SEQ ID NO: 337; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 338, CDR2 с SEQ ID NO: 339, и CDR3 с SEQ ID NO: 340. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 347, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 347. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 348 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 348. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 359; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 362. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 351, CDR2 с SEQ ID NO: 352, и CDR3 с SEQ ID NO: 353; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 354, CDR2 с SEQ ID NO: 355, и CDR3 с SEQ ID NO: 356. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 363, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 363. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 364 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 364. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 375; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 378. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 367, CDR2 с SEQ ID NO: 368, и CDR3 с SEQ ID NO: 369; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 370, CDR2 с SEQ ID NO: 371, и CDR3 с SEQ ID NO: 372. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 379, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 379. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 380 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 380. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 391; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 394. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 383, CDR2 с SEQ ID NO: 384, и CDR3 с SEQ ID NO: 385; конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 386, CDR2 с SEQ ID NO: 387, и CDR3 с SEQ ID NO: 388. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 395, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 395. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 396 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 396. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 407; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 410. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 399, CDR2 с SEQ ID NO: 400, и CDR3 с SEQ ID NO: 401; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 402, CDR2 с SEQ ID NO: 403, и CDR3 с SEQ ID NO: 404. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 411, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 411. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 412 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 412. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 423; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 426. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 415, CDR2 с SEQ ID NO: 416, и CDR3 с SEQ ID NO: 417; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 418, CDR2 с SEQ ID NO: 419, и CDR3 с SEQ ID NO: 420. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 427, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 427. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 428 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 428. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 391; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 394.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, способный специфически связываться с эпитопом из TMPRSS2:ERG в комплексе с МНС человека, где конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую последовательность SEQ ID NO: 144 и SEQ ID NO: 147, или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 144 и SEQ ID NO: 147. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 154, или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 154. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 155 или последовательность, которая имеет, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 155.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из TMPRSS2:ERG в комплексе с МНС человека, где эпитоп из TMPRSS2:ERG содержит область, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 156.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 150. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 153. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую последовательность SEQ ID NO: 142 или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 142, и последовательность SEQ ID NO: 145 или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 145, соответственно. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 143 или SEQ ID NO: 146, соответственно. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, последовательность SEQ ID NO: 150 или, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 150; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую последовательность SEQ ID NO: 153 или, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 153. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 142, CDR2 с SEQ ID NO: 143, и CDR3 с SEQ ID NO: 144; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 145, CDR2 с SEQ ID NO: 146, и CDR3 с SEQ ID NO: 147.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, способный специфически связываться с эпитопом из GATA3 в комплексе с МНС человека, где конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 129, 132, 191, 194, 206 и 209.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), способный специфически связываться с мутантом GATA3 пептида в комплексе с белком, кодированным HLA аллелью, у субъекта с раком, где TCR содержит конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR.

В настоящем документе представлена выделенная нуклеиновая кислота или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеиновая кислота кодирует Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, где TCR специфически связывается с мутантом GATA3 пептида в комплексе с HLA-A02:01, HLA-B07:02 или HLA-B08:01 белком; содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с SEQ ID NOs: 129, 132, 191, 194, 206 или 209; и/или специфически связывается с мутантом GATA3 пептида, содержащего область, имеющую последовательность или имеющую последовательность с, по меньшей мере, 70% идентичностью последовательности SEQ ID NO: 141, 203 или 218.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из GATA3 в комплексе с МНС человека, где эпитоп из GATA3 содержит область, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 141, 203 или 218.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, последовательность SEQ ID NO: 135, 197 или 212; или последовательность с, по меньшей мере, 80% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 135, 197 или 212. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, последовательность SEQ ID NO: 138, 200 или 215; или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 138, 200 или 215. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую аминокислотную последовательность, или имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 127, 130, 189, 192, 204 и 207. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую аминокислотную последовательность, или имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 128, 131, 190, 193, 205 и 208. В некоторых вариантах осуществления, связывающая GATA3 TCR альфа цепь содержит вариабельную область, имеющую, последовательность SEQ ID NO: 135, или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 135; и бета цепь содержит вариабельную область, имеющую последовательность SEQ ID NO: 138, или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 138. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 127, CDR2 с SEQ ID NO: 128 и CDR3 с SEQ ID NO: 129; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 130, CDR2 с SEQ ID NO: 131 и CDR3 с SEQ ID NO: 132. В некоторых вариантах осуществления, TCR имеет альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 139, или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 139. В некоторых вариантах осуществления, TCR имеет бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 140, или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 140. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, аминокислотную последовательность, или имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 197; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 200. В некоторых вариантах осуществления TCR альфа цепь имеет последовательность SEQ ID NO: 201 или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 201. В некоторых вариантах осуществления TCR бета цепь имеет последовательность SEQ ID NO: 202 или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 202. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 189, CDR2 с SEQ ID NO: 190, и CDR3 с SEQ ID NO: 191; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 192, CDR2 с SEQ ID NO: 193, и CDR3 с SEQ ID NO: 194. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 212; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 215. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 204, CDR2 с SEQ ID NO: 205, и CDR3 с SEQ ID NO: 206; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 207, CDR2 с SEQ ID NO: 208, и CDR3 с SEQ ID NO: 209. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит альфа цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 216 или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 216. В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит бета цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 217 или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность с SEQ ID NO: 217.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из BTK в комплексе с МНС человека, где конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 161 и SEQ ID NO: 176, или где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 164 и SEQ ID NO: 179.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), способный специфически связываться с мутантом BTK пептида в комплексе с белком, кодированным HLA аллелью субъекта с раком, где TCR содержит конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR.

В настоящем документе представлена выделенная нуклеиновая кислота или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеинов кислот кодирует Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, где TCR специфически связывается с мутантом BTK пептида в комплексе с HLA-A02:01 белком; содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 161, 164, 176, или 179; и/или специфически связывается с мутантом BTK пептида, содержащим область с, по меньшей мере, 70% идентичностью последовательности SEQ ID NO: 173 или 188.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, способный специфически связываться с эпитопом из BTK в комплексе с МНС человека, где эпитоп из BTK содержит область, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 173 или 188.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 167 или 182. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 170 или 185. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 159, 162, 174 и 177. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 160, 163, 175 и 178. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 167 или 182; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 170 или 185. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 159 или 174, CDR2 с SEQ ID NO: 160 или 175, и CDR3 с SEQ ID NO: 161 или 176; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 162 или 177, CDR2 с SEQ ID NO: 163 или 178, и CDR3 с SEQ ID NO: 164 или 179.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из EGFR в комплексе с МНС человека, где конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 449, SEQ ID NO: 466, SEQ ID NO: 483, SEQ ID NO: 500 и SEQ ID NO: 517, или где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 452, SEQ ID NO: 469, SEQ ID NO: 486, SEQ ID NO: 503 и SEQ ID NO: 520.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), способный специфически связываться с мутантом EGFR пептида в комплексе с белком, кодированным HLA аллелью субъекта с раком, где TCR содержит конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR.

В настоящем документе представлена выделенная нуклеиновая кислота или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеинов кислот кодирует Т-клеточный рецептор, (TCR) содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, где TCR специфически связывается с мутантом EGFR пептида в комплексе с HLA-A02:01 белком; содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую последовательность, или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 449, 466, 483, 500, 517, 452, 469, 486, 503, или 520; и/или специфически связывается с мутантом EGFR пептида, содержащего область, имеющую последовательность, или имеющую последовательность с, по меньшей мере, 70% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 461, 462, 463, 478, 479, 480, 495, 496, 497, 512, 513, 514, 529, 530 или 531.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из EGFR в комплексе с МНС человека, где эпитоп из EGFR содержит область, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 461, 462, 463, 478, 479, 480, 495, 496, 497, 512, 513, 514, 529, 530 или 531.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, последовательность, или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 449, 466, 483, 500 или 517. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, последовательность, или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 452, 469, 486, 503 или 520. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую последовательность, или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 447, 464, 481, 498, 515, 450, 467, 484, 501 и 518. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую последовательность, или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 448, 465, 482, 499, 516, 451, 468, 485, 502 и 519. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, последовательность, или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 455, 472, 489, 506, или 523; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, последовательность, или последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 458, 475, 492, 509 или 526. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 447, 464, 481, 498 или 515, CDR2 с SEQ ID NO: 448, 465, 482, 499 или 516, и CDR3 с SEQ ID NO: 449, 466, 483, 500 или 517; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 450, 467, 484, 501 или 518, CDR2 с SEQ ID NO: 451, 468, 485, 502, или 519, и CDR3 с SEQ ID NO: 452, 469, 486, 503, или 520.

В некоторых вариантах осуществления, эпитоп содержит мутацию, выбранную из группы, состоящей из точечной мутации, мутации сайта сплайсинга, мутацию «сдвига рамки», мутацию сквозного прохождения, мутацию резистентности, мутацию слияния гена и любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления, МНС человека кодирован либо HLA-A02:01 аллелью, либо HLA-A03:01 аллелью, либо HLA-A11:01 аллелью. В некоторых вариантах осуществления, RAS эпитоп содержит точечную мутацию. В некоторых вариантах осуществления, точечной мутацией является G12V мутация. В некоторых вариантах осуществления, точечной мутацией является G12C мутация. В некоторых вариантах осуществления, точечной мутацией является G12D мутация. В некоторых вариантах осуществления, МНС человека кодирован HLA-A02:01 аллелью. В некоторых вариантах осуществления, TMPRSS2:ERG эпитоп содержит мутацию слияния гена. В некоторых вариантах осуществления, МНС человека кодирован HLA-A02:01, HLA-B07:02 или HLA-B08:01 аллелью. В некоторых вариантах осуществления, эпитоп содержит мутацию «сдвига рамки». В некоторых вариантах осуществления, МНС человека кодирован HLA-A02:01 аллелью. В некоторых вариантах осуществления, BTK эпитоп содержит точечную мутацию. В некоторых вариантах осуществления, точечной мутацией является C481S мутация. В некоторых вариантах осуществления, МНС человека кодирован HLA-A02:01 аллелью. В некоторых вариантах осуществления, EGFR эпитоп содержит точечную мутацию. В некоторых вариантах осуществления, точечной мутацией является T790M.

В некоторых вариантах осуществления, эпитоп имеет длину, по меньшей мере, 8 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления, эпитоп имеет длину, по меньшей мере, 16 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления, эпитоп имеет длину 8-25 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления, эпитоп имеет длину 8-12 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления, эпитоп имеет длину 16-25 аминокислот. В некоторых вариантах осуществления, эпитоп имеет длину 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 аминокислот.

В некоторых вариантах осуществления, эпитоп связывается с МНС человека с большей аффинностью, чем у эпитопа дикого типа. В некоторых вариантах осуществления, эпитоп связывается с МНС человека с K_D или IC₅₀ менее чем 500 нМ, 250 нМ, 150 нМ, 100 нМ, 50 нМ, 25 нМ или 10 нМ.

В некоторых вариантах осуществления, мутация не присутствует в не раковых клетках субъекта. В некоторых вариантах осуществления, эпитоп кодирован геном или экспрессирует ген раковых клеток субъекта.

В некоторых вариантах осуществления, TCR связывается с MHC-пептидным комплексом с K_D или IC₅₀ менее чем 500 нМ, 250 нМ, 150 нМ, 100 нМ, 50 нМ, 25 нМ или 10 нМ.

В некоторых вариантах осуществления, нуклеиновая кислота функционально связана с промотором.

В настоящем документе представлен вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, вектором является самоамплифицирующийся РНК репликон, плазмид, фаг, транспозон, космида, вирус или вирион. В некоторых вариантах осуществления, вектором является вирусный вектор. В некоторых вариантах осуществления, вектор получен из ретровируса, лентивируса, аденовируса, аденоассоциированного вируса, вируса герпеса, вируса оспы, альфа-вируса, вируса осповакцины, вируса гепатита B, папилломавируса человека или их псевдотипа. В некоторых вариантах осуществления, вектором является не вирусный вектор. В некоторых вариантах осуществления не вирусным вектором является наночастица, катионный липид, катионный полимер, металлический нанополимер, наностержень, липосома, мицелла, микропузырек, проникающий в клетки пептид или липосфера.

В настоящем документе представлен белок, кодированный нуклеиновой кислотой по любому из разделов, описанных выше.

В настоящем документе представлена клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту, описанную выше, или белок, описанный выше. В некоторых вариантах осуществления, клеткой-хозяином является CD4⁺ T клетка. В некоторых вариантах осуществления, клеткой-хозяином является CD8⁺ T клетка. В некоторых вариантах осуществления, клеткой-хозяином является аутологичная клетка. В некоторых вариантах осуществления, клеткой-хозяином является аллогенная клетка. В некоторых вариантах осуществления, клеткой-хозяином является естественный киллер, В клетка или иммортализованная линия клеток. В некоторых вариантах осуществления, клеткой-хозяином является клетка человека.

В настоящем документе представлена фармацевтическая композиция, содержащая нуклеиновую кислоту, описанную выше, вектор, описанный выше, белок, описанный выше или клетку-хозяина, описанную выше; и фармацевтически приемлемый эксципиент или разбавитель. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит иммуномодулирующий агент или адъювант. В некоторых вариантах осуществления, иммуномодулирующим агентом в фармацевтической композиции является цитокин. В некоторых вариантах осуществления, адъювантом в фармацевтической композиции является поли I:C. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция предназначена для применения в лечении иммунного заболевания или рака.

В настоящем документе представлено применение фармацевтической композиции, описанной выше, для лечения иммунного заболевания или рака.

В настоящем документе представлен вектор, описанный в настоящем документе, белок, описанный в настоящем документе, или клетка-хозяин, описанная в настоящем документе, для производства лекарственного средства для лечения иммунного заболевания или рака. В некоторых вариантах осуществления, лекарственным средством является адоптивная T-клеточная терапия или TCR-генная терапия.

В настоящем документе представлен способ лечения субъекта с заболеванием или состоянием, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем документе.

В настоящем документе представлен способ лечения субъекта с раком, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем документе.

В настоящем документе представлен способ лечения субъекта с раком, включающий введение субъекту фармацевтической композиции; где субъект идентифицирован как экспрессирующий или экспрессирует белок, кодированный HLA-A02:01 аллелью, HLA-B07:02, HLA-B08:01, HLA-A03:01 аллелью, HLA-A11:01 аллелью, HLA-A03:02 аллелью, HLA-A30:01 аллелью, HLA-A31:01 аллелью, HLA-A33:01 аллелью, HLA-A33:03 аллелью, HLA-A68:01 аллелью или HLA-A74:01 аллелью генома субъекта.

В настоящем документе представлен способ лечения субъекта с раком, включающий введение TCR или T клетки, экспрессирующей TCR, субъекту, где TCR специфически связывается с мутантом RAS пептида в комплексе с белком, кодированным HLA-A02:01, HLA-A03:01 аллелью, HLA-A11:01 аллелью, HLA-A03:02 аллелью, HLA-A30:01 аллелью, HLA-A31:01 аллелью, HLA-A33:01 аллелью, HLA-A33:03 аллелью, HLA-A68:01 аллелью или HLA-A74:01; где субъект идентифицирован как экспрессирующий или экспрессирует белок, кодированный HLA-A03:01 аллелью, HLA-A11:01 аллелью, HLA-A03:02 аллелью, HLA-A30:01 аллелью, HLA-A31:01 аллелью, HLA-A33:01 аллелью, HLA-A33:03 аллелью, HLA-A68:01 аллелью или HLA-A74:01 аллелью, где субъект экспрессирует HLA аллель.

В настоящем документе представлен способ лечения субъекта с раком, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе; где TCR связывается с мутантным RAS пептидом, содержащим мутацию на G12 в комплексе с HLA-A02:01. HLA-A03:01 аллелью, HLA-A11:01 аллелью, HLA-A03:02 аллелью, HLA-A30:01 аллелью, HLA-A31:01 аллелью, HLA-A33:01 аллелью, HLA-A33:03 аллелью, HLA-A68:01 аллелью или HLA-A74:01; где субъект идентифицирован как экспрессирующий белок, кодированный HLA-A03:01 аллелью, HLA-A11:01 аллелью, HLA-A03:02 аллелью, HLA-A30:01 аллелью, HLA-A31:01 аллелью, HLA-A33:01 аллелью, HLA-A33:03 аллелью, HLA-A68:01 аллелью или HLA-A74:01 аллелью.

В настоящем документе представлен способ лечения субъекта с раком, включающий введение субъекту композиции, содержащей Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту GATA3 пептида в комплексе с HLA белком; где мутант GATA3 пептида содержит, по меньшей мере, одну мутантную аминокислоту и фрагмент, по меньшей мере, из 8 непрерывных аминокислот мутанта GATA3 белка, возникающий при мутации в GATA3 гене раковой клетки; где мутант GATA3 пептида связывается с белком, кодированным HLA-A02:01, HLA-B07:02 или HLA-B08:01 аллелью.

В настоящем документе представлен способ лечения субъекта с раком, включающий введение субъекту композиции, содержащей Т-клеточный рецептор (TCR), специфический для мутанта GATA3 пептида в комплексе с HLA белком; где мутант GATA3 пептида содержат одну или более мутантных GATA3 аминокислот, кодированных GATA3 neoORF последовательностью, где мутант GATA3 пептида связывается с белком, кодированным HLA-A02:01, HLA-B07:02 или HLA-B08:01 аллелью.

В настоящем документе представлен способ лечения субъекта с раком, включающий введение TCR или T клетки, экспрессирующей TCR, субъекту; где TCR специфически связывается с мутантом GATA3 пептида в комплексе с белком, кодированным HLA-A02:01, HLA-B07:02 или HLA-B08:01 аллелью; где субъект идентифицирован как экспрессирующий или экспрессирует белок, кодированный HLA-A02:01, HLA-B07:02 или HLA-B08:01 аллелью.

В настоящем документе представлен способ лечения субъекта с раком, включающий введение субъекту композиции, содержащей Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту TMPRSS2:ERG пептида в комплексе с HLA белком; где мутант TMPRSS2:ERG пептида содержит, по меньшей мере, одну мутантную аминокислоту и является фрагментом TMPRSS2:ERG мутации слияния гена; где мутант TMPRSS2:ERG пептида связывается с белком, кодированным HLA-A02:01 аллелью.

В настоящем документе представлен способ лечения субъекта с раком, включающий введение субъекту композиции, содержащей Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту BTK пептида в комплексе с HLA белком; где мутант BTK пептида содержит, по меньшей мере, одну мутантную аминокислоту; где мутант BTK пептида связывается с белком, кодированным HLA-A02:01 аллелью.

В настоящем документе представлен способ лечения субъекта с раком, включающий введение субъекту композиции, содержащей Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту BTK пептида в комплексе с HLA белком; где мутант BTK пептида содержит мутацию резистентности или точечную мутацию; где мутант BTK пептид связывается с белком, кодированным HLA-A02:01 аллелью.

В настоящем документе представлен способ лечения субъекта с раком, включающий введение субъекту композиции, содержащей Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту BTK пептида в комплексе с HLA белком; где мутант BTK пептида содержит C481S мутацию; где мутант BTK пептида связывается с белком, кодированным HLA-A02:01 аллелью.

В настоящем документе представлен способ лечения субъекта с раком, включающий введение субъекту композиции, содержащей Т-клеточный рецептор (TCR) или T клетку, экспрессирующую TCR, субъекту, где TCR специфически связывается с мутантом EGFR пептида в комплексе с белком, кодированным HLA-A02:01; где мутант EGFR пептида содержит мутацию резистентности или точечную мутацию, где субъект идентифицирован как экспрессирующий или экспрессирует белок, кодированный HLA-A02:01 аллелью. В некоторых вариантах осуществления, мутант EGFR пептида содержит T790M мутацию.

В настоящем документе представлен способ профилактики резистентности к противораковой терапии, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.

В настоящем документе представлен способ вызова иммунного ответа, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.

В настоящем документе представлен способ идентификации субъекта с раком как кандидата для терапии, где способ включает идентификацию субъекта как субъекта, который экспрессирует белок, кодированный HLA-A02:01 аллелью, HLA-A03:01 аллелью, HLA-A11:01 аллелью, HLA-A03:02 аллелью, HLA-A30:01 аллелью, HLA-A31:01 аллелью, HLA-A33:01 аллелью, HLA-A33:03 аллелью, HLA-A68:01 аллелью или HLA-A74:01 аллелью, где терапевтическим агентом является фармацевтическая композиция, описанная в настоящем документе.

В настоящем документе представлен способ идентификации субъекта с раком как кандидата для терапии, где способ включает идентификацию субъекта как субъекта, который экспрессирует белок, кодированный HLA-A02:01, HLA-B07:02 или HLA-B08:01 аллелью, где терапевтический агент содержит Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту GATA3 пептида в комплексе с HLA белком; где мутант GATA3 пептида содержит, по меньшей мере, одну мутантную аминокислоту и является фрагментом, по меньшей мере, из 8 непрерывных аминокислот мутанта GATA3 белка, возникающего при мутации в GATA3 гене раковой клетки; где мутант GATA3 пептида связывается с белком, кодированным HLA-A02:01, HLA-B07:02 или HLA-B08:01 аллелью.

В настоящем документе представлен способ идентификации субъекта с раком как кандидата для терапии, где способ включает идентификацию субъекта как субъекта, который экспрессирует белок, кодированный HLA-A03:01 аллелью, HLA-A11:01 аллелью, HLA-A03:02 аллелью, HLA-A30:01 аллелью, HLA-A31:01 аллелью, HLA-A33:01 аллелью, HLA-A33:03 аллелью, HLA-A68:01 аллелью или HLA-A74:01 аллелью, где терапевтический агент содержит Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту RAS пептида, содержащему мутацию на G12 в комплексе с HLA белком; где мутант RAS пептида связывается с белком, кодированным HLA-A03:01 аллелью, HLA-A11:01 аллелью, HLA-A03:02 аллелью, HLA-A30:01 аллелью, HLA-A31:01 аллелью, HLA-A33:01 аллелью, HLA-A33:03 аллелью, HLA-A68:01 аллелью или HLA-A74:01 аллелью.

В настоящем документе представлен способ идентификации субъекта с раком как кандидата для терапии, где способ включает идентификацию субъекта как субъекта, который экспрессирует белок, кодированный HLA-A02:01 аллелью, где терапевтический агент содержит Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту TMPRSS2:ERG пептида в комплексе с HLA белком; где мутант TMPRSS2:ERG пептида содержит, по меньшей мере, одну мутантную аминокислоту и является фрагментом TMPRSS2:ERG мутации слияния гена; где мутант TMPRSS2:ERG пептида связывается с белком, кодированным HLA-A02:01 аллелью.

В настоящем документе представлен способ идентификации субъекта с раком как кандидата для терапии, где способ включает идентификацию субъекта как субъекта, который экспрессирует белок, кодированный HLA-A02:01 аллелью, где терапевтический агент содержит Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту BTK пептида в комплексе с HLA белком; где мутант BTK пептида содержит, по меньшей мере, одну мутантную аминокислоту; где мутант BTK пептида связывается с белком, кодированным HLA-A02:01 аллелью.

В настоящем документе представлен способ идентификации субъекта с раком как кандидата для терапии, где способ включает идентификацию субъекта как субъекта, который экспрессирует белок, кодированный HLA-A02:01 аллелью, где терапевтический агент содержит Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту BTK пептида в комплексе с HLA белком; где мутант BTK пептида содержит мутация резистентности или точечную мутацию; где мутант BTK пептида связывается с белком, кодированным HLA-A02:01 аллелью.

В настоящем документе представлен способ идентификации субъекта с раком как кандидата для терапии, где способ включает идентификацию субъекта как субъекта, который экспрессирует белок, кодированный HLA-A02:01 аллелью, где терапевтический агент содержит Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту BTK пептида в комплексе с HLA белком; где мутант BTK пептида содержит C481S мутацию; где мутант BTK пептида связывается с белком, кодированным HLA-A02:01 аллелью.

В настоящем документе представлен способ идентификации субъекта с раком как кандидата для терапии, где способ включает идентификацию субъекта как субъекта, который экспрессирует белок, кодированный HLA-A02:01 аллелью, где терапевтический агент содержит Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту EGFR пептида в комплексе с HLA белком; где мутант EGFR пептида содержит, по меньшей мере, одну мутантную аминокислоту T790M; где мутант EGFR пептида связывается с белком, кодированным HLA-A02:01 аллелью.

В некоторых вариантах осуществления, рак выбран из группы, состоящей из рака груди, рака легких, немелкоклеточного рака легких, рака поджелудочной железы, колоректального рака, рака матки, меланомы, рака яичников, рака простаты, рака эндометрия, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL) и рака печени. В некоторых вариантах осуществления, субъект имеет рак груди, устойчивый к антиэстрогеновой терапии, рак груди MSI, метастатический рак груди, Her2-трицательный рак груди, Her2-положительный рак груди, ER-отрицательный рак груди, ER-положительный рак груди, рецидивирующий рак груди, метастатический рак груди или любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления, рак груди экспрессирует рецептор эстрогена с мутацией.

В некоторых вариантах осуществления, субъекта имеет рак груди, устойчивый к терапии антиэстрогенами. В некоторых вариантах осуществления, рак груди экспрессирует рецептор эстрогена с мутацией. В некоторых вариантах осуществления, субъект имеет CLL, устойчивый к терапии ибрутинибом. В некоторых вариантах осуществления, CLL экспрессирует тирозинкиназу Брутона (BTK) с мутацией, такой как мутация C481S. В некоторых вариантах осуществления, субъект имеет рак легкого, резистентный к ингибитору тирозинкиназы. В некоторых вариантах осуществления, рак легкого экспрессирует рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) с мутацией, такой как мутация T790M, L792F или C797S.

В некоторых вариантах осуществления, иммунный ответ вызывается у субъекта. В некоторых вариантах осуществления, иммунным ответом является гуморальный ответ. В некоторых вариантах осуществления, иммунным ответом является ответ цитотоксической T клетки.

В некоторых вариантах осуществления, способ дополнительно включает введение, по меньшей мере, одного дополнительного терапевтического агента или средства. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, одним дополнительным терапевтическим агентом или средством является хирургия, ингибитор контрольной точки, антитело или его фрагмент, химиотерапевтический агент, облучение, вакцина, малая молекула, Т клетка, вектор и APC, полинуклеотид, онколитический вирус или любая их комбинация. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, одним дополнительным терапевтическим агентом является анти-PD-1 агент и анти-PD-L1 агент, анти-CTLA-4 агент или анти-CD40 агент. В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент вводят до, одновременно с или после введения фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления, введение включает подкожное или внутривенное введение.

В некоторых вариантах осуществления, субъектом является субъект, который имеет прогрессирование заболевания после эндокринной терапии в комбинации с ингибитором CDK 4/6.

В настоящем документе представлен способ включающий: идентификацию неоантиген-специфических Т клеток из образца, содержащего популяцию T клеток; идентификацию одного или более пептидов комплекса пептид-МНС, который представлен антигенпрезентирующими клетками (APC); идентификацию вариабельной последовательности Т-клеточного рецептора (TCR) из неоантиген-специфических Т-клеток; экспрессию рекомбинантного TCR, содержащего вариабельную последовательность TCR, идентифицированную в TCR клетке; и проведение функционального анализа, где функциональный анализ включает контакт TCR клетки с комплексом пептид-МНС, содержащим пептид из одного или более идентифицированных пептидов.

В некоторых вариантах осуществления, способ включает получение образца, содержащего популяцию клеток, содержащих неоантиген-специфические Т-клетки. В некоторых вариантах осуществления, получение образца включает получение образца Т-клеток от здорового субъекта или от субъекта, больного раком. В некоторых вариантах осуществления, образец Т-клеток берут у здорового донора. В некоторых вариантах осуществления, образец Т-клеток представляет собой образец мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC).

В некоторых вариантах осуществления, идентификация неоантиген-специфических Т-клеток включает контакт популяции Т-клеток с, по меньшей мере, одним мультимерным комплексом пептид-МНС, содержащим неоантигенный пептид. В некоторых вариантах осуществления, идентификация неоантиген-специфических Т-клеток включает контакт популяции Т клеток с комплексом пептид-МНС, содержащим неоантигенный пептид. В некоторых вариантах осуществления, идентификация неоантиген-специфических Т-клеток включает контакт популяции Т клеток с APC, содержащими комплекс пептид-МНС. В некоторых вариантах осуществления, идентификация неоантиген-специфических Т-клеток дополнительно содержит выделение Т клеток из популяции Т клеток, специфичных к комплексу пептид-МНС. В некоторых вариантах осуществления, идентификация неоантиген-специфических Т-клеток дополнительно содержит идентификацию или прогнозирование Т клеток из популяции Т клеток, специфических к комплексу пептид-МНС на основе TCR клональности. В некоторых вариантах осуществления, идентификацию вариабельной последовательности TCR из неоантиген-специфических Т-клеток проводят до идентификации неоантиген-специфических Т-клеток. В некоторых вариантах осуществления, идентификация вариабельной последовательности TCR из неоантиген-специфических Т-клеток содержит секвенирование ДНК, РНК или их амплифицированных продуктов из одной или более неоантиген-специфических Т-клеток, которые кодируют вариабельную последовательность. В некоторых вариантах осуществления, идентификация вариабельной последовательности TCR из неоантиген-специфических Т-клеток содержит секвенирование ДНК, РНК или их амплифицированных продуктов из одной неоантиген-специфической Т клетки, которая кодирует вариабельную последовательность. В некоторых вариантах осуществления, идентификация вариабельной последовательности TCR из неоантиген-специфических Т-клеток содержит секвенирование штрихкодированной ДНК или штрихкодированной РНК, или их амплифицированных продуктов, из одной или более неоантиген-специфических Т-клеток, которые кодируют вариабельную последовательность. В некоторых вариантах осуществления, идентификация вариабельной последовательности TCR из неоантиген-специфических Т-клеток включает спаривание TCR-альфа цепи с TCR-бета цепью.

В некоторых вариантах осуществления, экспрессия рекомбинантного TCR включает экспрессию вариабельной последовательности, идентифицированной из полинуклеотида, содержащего последовательность, кодирующую идентифицированную вариабельную последовательность. В некоторых вариантах осуществления, полинуклеотидом является вектор. В некоторых вариантах осуществления, вектором является вирусный вектор. В некоторых вариантах осуществления, вирусным вектором является лентивирусный вектор. В некоторых вариантах осуществления, экспрессия рекомбинантного TCR включает трансдукцию или трансфекцию полинуклеотида в клетки. В некоторых вариантах осуществления, клетками являются линия Т-клеток или PMBC здорового донора.

В некоторых вариантах осуществления, идентификация одного или более пептидов комплекса пептид-МНС, которые представлены АРС, включает экспрессию одного или более пептидов в клетках. В некоторых вариантах осуществления, идентификация одного или более пептидов комплекса пептид-МНС, которые представлены АРС, включает загрузку одного или более пептидов в MHC клеток. В некоторых вариантах осуществления, идентификация одного или более пептидов комплекса пептид-МНС, которые представлены АРС, включает элюирование или выделение пептида одного или более пептидов из комплекса пептид-MHC. В некоторых вариантах осуществления, идентификация одного или более пептидов комплекса пептид-МНС, которые представлены АРС, включает проведение масс спектрометрии на пептиде из одного или более пептидов, которые выделены или элюированы из комплекса пептид-МНС. В некоторых вариантах осуществления, проведение функционального анализа включает определение экспрессии одного или более клеточных маркеров. В некоторых вариантах осуществления, один или более клеточных маркеров содержат TNF-α, IFN-γ, LAMP-1, 4-1BB, IL-2, IL-17A, Гранзим B, PD-1, CD25, CD69, TIM3, LAG3, CTLA-4, CD62L, CD45RA, CD45RO, FoxP3 или любое их сочетание.

ВКЛЮЧЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ССЫЛКИ

Все публикации, патенты и заявки на патенты, упомянутые в данном описании, включены сюда в качестве ссылки в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент были специально и индивидуально указаны для включения в качестве ссылки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Новые признаки изобретения подробно изложены в прилагаемой формуле изобретения. Лучшее понимание признаков и преимуществ настоящего изобретения будет получено при обращении к нижеследующему подробному описанию, в котором излагаются иллюстративные варианты осуществления, в которых используются принципы изобретения, и прилагаемым чертежам, в которых:

На ФИГ. 1 изображен технологический процесс идентификации и анализа антиген-специфических TCR. PBMC от здоровых доноров могут быть стимулированы антигеном, представляющим интерес, после чего антиген-специфические T клетки могут быть идентифицированы с мультимерами пептид-MHC (слева). Антиген-специфические T клетки могут быть выделены, и TCR могут быть секвенированы и проанализированы (слева от середины). TCR могут быть синтезированы и экспрессированы в клеточной линии или PBMC, и специфичность может быть снова подтверждена мультимером пептид-MHC (справа от середины). Линия TCR-экспрессирующих клеток или PBMC затем могут быть совместно культивированы с линиями антигенэкспрессирующих клеток для подтверждения функциональности TCR (справа).

На ФИГ. 2 представлен пример схемы размножения антигенспецифических CD8⁺ T клеток. PBMC могут быть стимулированы антигеном, представляющим интерес, и цитокинами. После размножения антигенспецифические CD8⁺ T клетки могут быть идентифицированы с мультимерами пептид-MHC.

На ФИГ. 3A представлен пример схемы конструктов рекомбинантного TCR и создания вектора для экспрессии конструктов TCR в клетках.

На ФИГ. 3B представлен пример схемы вирусного вектора, кодирующего рекомбинантные TCR для трансдукции или трансфекции в клетки.

На ФИГ. 4A изображен пример анализа проточной цитометрией размножения специфических к RAS антигену CD8⁺ T клеток в ответ на стимуляцию RAS пептидом.

На ФИГ. 4B изображен пример анализа проточной цитометрией специфических к RAS антигену клеток Jurkat после сортировки верхних 10% положительных к мультимеру клеток, экспрессирующих рекомбинантный TCR после пуромицинового выбора.

На ФИГ. 5 изображен пример анализа проточной цитометрией размножения специфических к RAS-пептид-HLA-A11:01 комплексу CD8⁺ T клеток в ответ на стимуляцию RAS G12V пептидом (слева), размножения специфических к RAS-пептид-HLA-A11:01 комплексу CD8⁺ T клеток в ответ на стимуляцию RAS G12C пептидом (середина) и размножения специфических к RAS-пептид-HLA-A11:01 комплексу CD8⁺ T клеток в ответ на стимуляцию RAS G12D пептидом (справа).

На ФИГ. 6A изображен пример анализа проточной цитометрией размножения специфических к RAS-пептид-HLA-A11:01 комплексу CD8⁺ T клеток в ответ на стимуляцию G12V или G12C мутантами RAS пептидов (слева), анализ распространенности клона TCR после секвенирования TCR из объединенных вариантов (середина) и подтверждение специфичности мутанта в сравнении с диким типом первых 2 извлеченных клонов после экспрессии рекомбинантного TCR в клетках Jurkat (справа).

На ФИГ.6B изображены экспериментальные результаты TCR функциональных анализов для оценки специфичности (слева) и авидности (справа) трех RAS TCR (RAS TCR-3, RAS TCR-4, RAS TCR-11). Графики показывают продуцирование IL-2 после совместного культивирования RAS TCR-трансдуцированных клеток Jurkat с клетками A375, экспрессирующими HLA-A11:01, загруженными либо RAS дикого типа или RAS-мутантного пептида (слева) или повышение количеств RAS-мутантного пептида (справа).

На ФИГ. 7A изображены экспериментальные результаты функционального анализа авидности TCR (пептидного титрования). График показывает продуцирование IL-2 после культивирования RAS TCR-трансдуцированных клеток Jurkat с клетками A375, экспрессирующими HLA-A11:01 загруженные повышающимися количествами RAS дикого типа или RAS мутантного пептида.

На ФИГ. 7B изображен пример графика, показывающего продуцирование IL-2 после совместного культивирования RAS TCR-4-трансдуцированных клеток Jurkat с клетками A375, модифицированными для экспрессии только HLA-A11:01, модифицированными для экспрессии HLA-A11:01 и KRAS G12V мутации, или модифицированными для экспрессии HLA-A11:01 и нерелевантной мутацией.

На ФИГ. 8A изображен пример графика, показывающего секрецию IFNγ из RAS TCR-4-трансдуцированных PBMC после совместного культивирования с природной RAS G12V мутантной линией SW620 клеток рака толстой кишки без обработки, с экспрессией HLA-A11:01 плюс добавленный RAS G12V и с экспрессией только HLA-A11:01.

На ФИГ. 8B изображен пример графика, показывающего активацию Каспазы-3 после совместного культивирования с RAS TCR-трансдуцированными PBMC в природной RAS G12V мутантной линии SW620 клеток рака толстой кишки без обработки, с экспрессией HLA-A11:01 плюс добавление RAS G12V пептида и с экспрессией только HLA-A11:01.

На ФИГ. 8C изображены экспериментальные результаты анализа цитотоксичности, в котором PBMC, трансдуцированные с нерелевантным TCR (слева) или RAS TCR-4 (справа), совместно культивированы с SW620 опухолевыми клетками-мишенями, экспрессирующими HLA-A11:01 и GFP при повышающемся диапазоне соотношений PBMC к мишеням. Графики изображают рост клеток-мишеней в течение 72 часов по данным GFP сигнала (верх) и гибель клеток-мишеней по данным подачи сигнала Аннексина V (низ), показывающий, что RAS TCR-трансдуцированные PBMC эффективно уничтожают клетки-мишени.

На ФИГ. 8D изображены экспериментальные результаты анализа цитотоксичности, в котором PBMC, трансдуцированные с нерелевантным TCR (слева) или RAS TCR-4 (справа) совместно культивируют с SNG-M опухолевыми клетками-мишенями при повышающемся диапазоне соотношений PBMC к мишеням. Графики изображают гибель клеток-мишеней по данным подачи сигнала Annexin V в течение 72 часов показывают, что RAS TCR-трансдуцированные PBMC уничтожают клетки-мишени.

На ФИГ. 8E изображает экспериментальные результаты скрининга безопасности RAS TCR-4. Слева представлен график, показывающий продуцирование IL-2 после совместного культивирования клеток Jurkat, трансдуцированных RAS TCR, с клетками A375, экспрессирующими HLA-A11:01, загруженными когнатными эпитопами RAS G12V или пептидами, в которых одно положение когнатного эпитопа изменено на аланин. В середине представлен график, показывающий продуцирование IL-2 после совместного культивирования клеток Jurkat, трансдуцированных RAS TCR, с клетками A375, экспрессирующими HLA-A11:01, загруженными эпитопами или пептидами RAS G12V, идентифицированными из начального скрининга безопасности. Справа представлен график, показывающий продуцирование IL-2 после совместного культивирования клеток Jurkat, трансдуцированных RAS TCR, с клетками A375, экспрессирующими HLA-A11:01, трансдуцированными Перилипином 4 и нагруженными пептидом RAS G12V или пептидом Перилипином 4 или без пептида (справа).

На ФИГ. 8F изображен технологический процесс, используемый для идентификации RAS TCR-26 и RAS TCR-27. Вверху слева представлен анализ проточной цитометрией размножения специфичных к комплексу RAS-пептид-HLA-A11:01 CD8⁺ Т-клеток в ответ на стимуляцию RAS G12V пептидом. Вверху справа показано измерение роста клеток-мишеней A375, экспрессирующих HLA-A11:01 и GFP, в течение 54 часов после совместного культивирования с размноженными CD8⁺ Т-клетками. В этом эксперименте Т-клетки, размноженные в присутствии пептидов, инкубируют с клетками A375, которые были загружены указанными количествами пептидов. Внизу слева показана специфическая цитотоксичность, рассчитанная через 48 часов сравнения клеток-мишеней, загруженных возрастающими количествами мутантного RAS-пептида, нормализованного к контролю, с пептидом дикого типа. Внизу справа показаны относительное распространение CDR3 областей TCR альфа и TCR бета после секвенирования одной клетки TCR в мультимер-положительных клетках. В левой части круговой диаграммы на ФИГ. 8F описаны "CAVKGGGSGTYKYIF" как SEQ ID NO: 603, "CAVGNNQGGKLIF" как SEQ ID NO: 604, "CAGPNTNAGKSTF" как SEQ ID NO: 605, "CAASIADGQKLLF" как SEQ ID NO: 606, "CAYIDAGNQFYF" как SEQ ID NO: 607, "CAVRGDSGGGADGLTF" как SEQ ID NO: 608, "CAVDIIGGKSTF" как SEQ ID NO: 609 и "CAANAGGTSYGKLTF" как SEQ ID NO: 610. В правой части круговой диаграммы на ФИГ. 8F описаны "CASSFFPTSTGRTDTQYF" как SEQ ID NO: 611, "CASSGPGPRGFNEQFF" как SEQ ID NO: 612, "CASSLGQDTEAFF" как SEQ ID NO: 613, "CASSESGSGEKLFF" как SEQ ID NO: 614, "CASITPRDEQFF" как SEQ ID NO: 615 и "CASSEWGSTGELFF" как SEQ ID NO: 616.

На ФИГ. 8G изображен технологический процесс, используемый для идентификации RAS TCR-28. Вверху слева представлен анализ проточной цитометрией размножения специфичных к комплексу RAS-пептид-HLA-A11:01 CD8⁺ Т клеток в ответ на стимуляцию RAS G12V пептидом. Вверху справа показано измерение роста клеток-мишеней A375, экспрессирующих HLA-A11:01 и GFP и загруженных различными количествами пептида, через 54 часа после совместного культивирования с размноженными CD8⁺ Т клетками. Данные показывают хорошую обратную корреляцию роста клеток с дозой пептида, что демонстрирует специфичность TCR к пептиду. Внизу слева показана специфическая цитотоксичность, рассчитанная через 48 часов сравнения клеток-мишеней, загруженных возрастающими количествами мутантного RAS-пептида, нормализованного к контролю с пептидом дикого типа. Внизу справа показаны относительные содержания CDR3 областей TCR альфа и TCR бета после секвенирования одной клетки TCR в мультимер-положительных клетках. В левой части круговой диаграммы, на ФИГ. 8G описаны "CAMREGRGAGNNRKLIW" как SEQ ID NO: 617, "CALSEAGLGGGKLIF" как SEQ ID NO: 618 и "CAASAVGQEYGNKLVF" как SEQ ID NO: 619. В правой части круговой диаграммы на ФИГ. 8G описаны "CASSQDRLAGDYEQYF" как SEQ ID NO: 620 и "CASSEYTMGTQYF" как SEQ ID NO: 621.

На ФИГ. 9 изображен пример анализа проточной цитометрией размножения специфических к RAS-пептид-HLA-A03:01 комплексу CD8⁺ T клеток в ответ на стимуляцию RAS G12V пептидом (слева) и специфических к RAS-пептид-HLA-A03:01 комплексу CD8⁺ T клеток в ответ на стимуляцию RAS G12C пептидом (справа).

На ФИГ. 10A изображен технологический процесс идентификации антигенспецифического TCR и анализ образца, изображенного на ФИГ. 9.

На ФИГ. 10B изображен технологический процесс идентификации антигенспецифического TCR образца, изображенного на ФИГ. 9.

На ФИГ. 10C изображены экспериментальные результаты анализы TCR функциональной авидности (пептидное титрование). Слева изображен график, показывающий продуцирование IL-2 после совместного культивирования RAS TCR-5-трансдуцированных клеток Jurkat с A375 клетками, экспрессирующими HLA-A03:01, загруженную повышающимися количествами RAS дикого типа или RAS мутантного пептида. Справа изображен график, показывающий продуцирование IL-2 после совместного культивирования RAS TCR-6-трансдуцированных клеток Jurkat с клетками A375, экспрессирующими HLA-A03:01, загруженными повышающимися количествами RAS дикого типа или RAS мутантного пептида.

На ФИГ. 10D изображены экспериментальные результаты анализа цитотоксичности, в котором PBMC, трансдуцированные с нерелевантным TCR (слева), RAS TCR-5 (середина) или RAS TCR-6 (справа) совместно культивируют с A375 опухолевыми клетками-мишенями, экспрессирующими HLA-A03:01 и GFP при повышающемся диапазоне соотношений PBMC к мишеням. Графики роста клеток-мишеней в течение 72 часов по данным GFP сигнала показывают, что RAS TCR-трансдуцированные PBMC эффективно уничтожают клетки-мишени.

На ФИГ. 10E изображены экспериментальные результаты анализа цитотоксичности, в котором PBMC, трансдуцированные с нерелевантным TCR, RAS TCR-5 или RAS TCR-6 совместно культивируют с NCI-H441 опухолевыми клетками-мишенями. Повышенный сигнал Аннексина V в клетках-мишенях в течение 48 часов показывают, что RAS TCR способны распознавать и уничтожать опухолевые клетки-мишени.

На ФИГ. 10F изображены экспериментальные результаты скрининга безопасности RAS TCR-5 (верх) и RAS TCR-6 (низ). Графики показывают продуцирование IL-2 после совместного культивирования RAS TCR-трансдуцированных клеток Jurkat с клетками A375, экспрессирующими HLA-A11:01, загруженными когнатным RAS G12V эпитопом или пептидами, в которых одно положение когнатного эпитопа изменено на аланин.

На ФИГ. 11 изображен пример технологического процесса для идентификации и анализа GATA3 антигенспецифического TCR. Слева изображен пример анализа проточной цитометрией размножения специфических к GATA3-пептид-HLA-A02:01 комплексу CD8⁺ T клеток в ответ на стимуляцию GATA3 мутантным пептидом.

На ФИГ. 12A изображены результаты анализа функциональной авидности TCR (пептидное титрование). График показывает продуцирование IL-2 после совместного культивирования GATA3 TCR-1-трансдуыироыанных T клеток с клетками, загруженными или трансдуцированными с повышающимися количествами GATA3 мутантного пептида.

На ФИГ. 12B изображен график, показывающий продуцирование IL-2 после совместного культивирования GATA3 TCR-трансдуцированных клеток Jurkat с клетками, загруженными нерелевантным пептидом или мутантным GATA3 пептидом, и клетками, трансдуцированными нерелевантным вектором или вектором, кодирующим GATA3 neoORF мутацию.

На ФИГ. 12C изображен график, показывающий положительную регуляцию продуцирования IFNγ в 2 образцах клеток, экспрессирующих контрольный пептид или GATA3 мутантный пептид.

На ФИГ. 12D изображен график, показывающий долю CD8 и CD107a положительных клеток в 2 образцах клеток, экспрессирующих контрольный пептид или GATA3 мутантный пептид.

На ФИГ. 12E изображен график, показывающий долю живых каспаза 3-положительных клеток в 2 образцах клеток, экспрессирующих контрольный пептид или GATA3 мутантный пептид.

На ФИГ. 13 изображен пример технологического процесса для идентификации и анализа TMPRSS2:ERG антигенспецифического TCR. Слева изображен пример анализа проточной цитометрией размножения специфических к TMPRSS2:ERG-пептид-HLA-A02:01 комплексу CD8⁺ T клеток в ответ на стимуляцию TMPRSS2:ERG мутантным пептидом.

На ФИГ. 14 изображен пример графика, показывающего продуцирование IL-2 после совместного культивирования TMPRSS2:ERG TCR-1-трансдуцированных клеток Jurkat с клетками 293T, без обработки, загруженными нерелевантным пептидом или загруженными TMPRSS2:ERG пептидом.

На ФИГ. 15 изображен пример технологического процесса для идентификации и анализа BTK антигенспецифического TCR. Слева изображен пример анализа проточной цитометрией размножения специфических к BTK-пептид-HLA-A02:01 комплексу CD8⁺ T клеток в ответ на стимуляцию BTK мутантным пептидом.

На ФИГ. 16A изображен пример анализа проточной цитометрией размножения специфических к EGFR-пептид-HLA-A02:01 комплексу CD8⁺ T клеток в ответ на стимуляцию EGFR T790M пептидом. Каждый график на ФИГ. 16A представляет образец размножения типовых Т клеток (лунка) с EGFR T790M пептидом. TCR из клеток секвенируют.

На ФИГ. 16B изображен пример анализа проточной цитометрией размножения специфических к EGFR-пептид-HLA-A02:01 комплексу CD8⁺ T клеток в ответ на стимуляцию EGFR T790M пептидом TCR которого предстоит севенировать. Каждый график на ФИГ. 16В представляет образец размножения типовых Т клеток (лунка) в ответ на EGFR T790M пептид.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Термин «примерно» или «приблизительно» означает в пределах допустимого диапазона ошибок для конкретного значения, как определено специалистом в данной области техники, который будет частично зависеть от того, как значение измеряется или определяется, т.е. от ограничений системы измерения. Например, «примерно» может означать в пределах 1 или более 1 стандартного отклонения в соответствии с практикой в данной области техники. Альтернативно, «примерно» может означать диапазон до 20%, до 10%, до 5% или до 1% от заданного значения. Альтернативно, особенно в отношении биологических систем или процессов, термин может означать в пределах порядка величины, предпочтительно в пределах 5-кратного и более предпочтительно 2-кратного значения. Если конкретные значения описаны в заявке и формуле изобретения, если не указано иное, термин «примерно» означает в пределах допустимого диапазона ошибок для конкретного значения.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области, к которой относится это описание. Хотя любые методы и материалы, аналогичные или эквивалентные тем, которые описаны в настоящем документе, также могут быть использованы на практике или при тестировании настоящего описания, описаны предпочтительные методы и материалы. Подробности одного или более конкретных вариантов осуществления изложены в описании ниже.

I. Определения

Если не указано иное, термин «TCR» должен пониматься как охватывающий полные TCR, а также их антигенсвязывающие части или антигенсвязывающие фрагменты (также называемые MHC-пептид связывающие фрагменты). В некоторых вариантах осуществления, TCR является интактным или полноразмерным TCR. В некоторых вариантах осуществления, TCR является антигенсвязывающей частью, которая меньше чем полноразмерный TCR, но которая связывается с определенной антигенной пептидной связью с (т.е. в контексте) молекулы MHC, т.е., MHC-пептидным комплексом. В некоторых случаях, антигенсвязывающая часть или фрагмент TCR может содержать только часть структурных доменов полноразмерного или интактного TCR, но также способен связывать эпитоп (например, MHC-пептидный комплекс), с которым связывается полный TCR. В некоторых случаях, антигенсвязывающая часть или фрагмент TCR содержит вариабельные домены TCR, такие как вариабельная α цепь и вариабельная β цепь TCR, достаточные для формирования сайта связывания с определенным MHC-пептидным комплексом, так, что обычно каждая цепь включает три определяющие комплементарность области. Включены полипептиды или белки, имеющие домен связывания, который является антигенсвязывающим доменом или является гомологичным антигенсвязывающему домену. TCR с определяющими комплементарность областями (CDR) и другие гуманизированные TCR (включая модификации CDR и модификации каркасной области) также охватываются этими терминами. Необходимо отметить, что хотя ссылка может быть сделана только на иммуноглобулиновые цепи (например, тяжелые цепи и легкие цепи), описанное изобретение может применяться, например, парам цепей Т-клеточного рецептора (TCRα и TCRβ цепей и TCRγ и TCRδ цепей) и не ограничено иммуноглобулинами.

Термины «определяющая комплементарность область» и «CDR», являющиеся синонимами «гипервариабельной области» или «HVR», известны в данной области техники и относятся к не непрерывным последовательностям аминокислот в TCR вариабельных областях, которые придают специфичность и/или аффинность связывания MHC-пептидному комплексу. В общем, имеется три CDR в каждой альфа цепи вариабельной области (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3) и три CDR в каждой бета цепи вариабельной области (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3). «Каркасные области» и «FR» известны в данной области техники как относящиеся к не CDR частям вариабельных областей альфа и бета цепей. В общем, имеется четыре FR в каждой полноразмерной вариабельной области альфа цепи (FR-H1, FR-H2, FR-H3 и FR-H4) и четыре FR в каждой полноразмерной вариабельной области бета цепи (FR-L1, FR-L2, FR-L3 и FR-L4).

Термин «вариабельная область» или «вариабельный домен» относятся к домену TCR альфа, бета, гамма или дельта цепи, который вовлечен в связывание TCR с антиген-MHC комплексами. Вариабельные домены альфа цепи и бета цепи (Vα и Vβ, соответственно) и гамма цепи и дельта цепи (Vγ и Vδ, соответственно) природного TCR обычно имеют похожие структуры, где каждый домен содержит четыре консервативных каркасных области (FR) и три CDR. Отдельного Vα или Vβ домена, или Vγ или Vδ домена, может быть достаточно для придания специфичности связывания с комплексом пептид-МНС.

Также в настоящем документе представлены TCR фрагменты, включая антигенсвязывающие фрагменты. В некоторых вариантах осуществления, TCR является его антигенсвязывающей частью, такой как вариант полноразмерного TCR, не содержащего его трансмембранные и/или цитоплазматические области, которая может быть названа полностью растворимым TCR. В некоторых вариантах осуществления, TCR является димерный TCR (dTCR). В некоторых вариантах осуществления, TCR является одноцепочечный (scTCR), такой как scTCR, имеющий структуру, описанную в патентных публикациях PCT №№ WO2003/020763, WO2004/033685 или WO2011/044186. В определенных вариантах осуществления, TCR является одноцепочечный TCR фрагмент, содержащий вариабельную область альфа цепи, связанную с вариабельной областью бета цепи, такой как scTv. В некоторых вариантах осуществления, scTv также называют scFv. Одноцепочечный Tv или scTv в некоторых аспектах относится к TCR фрагментам, которые содержат вариабельные домены альфа или гамма цепи (Vα или Vγ) и вариабельные домены бета или дельта цепи (Vβ или Vδ) TCR, где эти домены присутствуют в одной полипептидной цепи. В общем, Tv полипептид дополнительно содержит полипептидный линкер между Vα и Vβ доменами или Vγ и Vδ доменами, которые позволяют scTv формировать желаемую структуру для связывания антигена. В некоторых аспектах диатело относится к TCR фрагментам с двумя антигенсвязывающими сайтами, где фрагменты содержат Vα, соединенную с Vβ в одной полипептидной цепи (Vα-Vβ) или Vγ, соединенную с Vδ в одной полипептидной цепи (Vγ-Vδ). При применении линкера, который слишком короткий для того, чтобы позволить спаривание между двумя доменами на одной цепи, домены вынуждены спариваться с комплементарными доменами другой цепи и создавать два антигенсвязывающих сайта. Типовые диатела более подробно описаны в, например, EP404097 и WO93111161. В некоторых аспектах, Fv относится к TCR фрагменту, который содержит полное распознавание комплекса пептид-МНС и сайт связывания комплекса пептид-МНС. Эта область состоит из димера одной TCRα цепи и одной TCRβ цепи или одной TCRγ цепи и одной TCRδ цепи в тесной, не ковалентной связи. Именно в этой конфигурации три CDR каждого вариабельнго домена взаимодействуют с определением сайта связывания комплекса пептид-МНС на поверхности Vα-Vβ димера или Vγ-Vδ димера. Вместе, комбинация одной или более CDR из каждой из Vα-Vβ цепей или Vγ-Vδ цепей придает комплексу пептид-МНС специфичность связывания с TCR. Например, должно быть понятно, что, например, CDRα3 и CDRβ3 или CDRγ3 и CDRδ3 могут быть достаточными для придания антигенсвязывающей специфичности TCR при переносе на Vα и Vβ цепи или Vγ-Vδ цепи реципиента, выбранного TCR или его антигенсвязывающим фрагментом, и эта комбинация CDR может быть тестирована на связывание, сродство и т.д. Кроме того, хотя два домена Tv фрагмента (Vα и Vβ или Vγ и Vδ ) кодированы отдельными генами, они могут быть соединены с применением рекомбинатнных способов синтетическим линкером, который позволяет им существовать в виде одной белковой цепи, в которой области Vα и Vβ или Vγ и Vδ цепи спариваются с образованием одновалентных молекул (известных как одноцепочечный Tv (scTv). Такие scTv также охватываются связывающей частью комплекса пептид-МНС TCR.

«Биспецифический TCR» относится в некоторых аспектах к TCR, которые показывают специфичность к двум разным комплексам пептид-МНС или двум разным типам комплексов пептид-МНС. Применяемые здесь термины специфически включают, без ограничений, TCR, которые демонстрируют специфичность связывания с целевым комплексом пептид-МНС и с другим комплексом пептид-МНС, который способствует доставке в конкретную ткань. Также, мультиспецифические TCR имеют две или более специфичностей связывания. Линейный TCR относится, в некоторых аспектах, к паре тандемных Fd сегментов (например, Vα-Cα₁-Vα-Cα₁), которые образуют пару антигенсвязывающих областей. Линейные TCR могут быть биспецифическими или моноспецифическими.

«Антигенсвязывающий домен» относится в некоторых аспектах к одному или более фрагментам TCR, которые сохраняют способность специфически связываться с комплексом пептид-МНС. Неограничивающие примеры TCR фрагментов включенные в такие термины включают, но не ограничены ими, (i) Tab фрагмент, одновалентный фрагмент, состоящий из Vβ, Vα, C_β и Cα доменов; (ii) T(ab’)₂ фрагмент, двухвалентный фрагмент, содержащий два Tab фрагмента, связанных дисульфидным мостиком в шарнирной области; (iii) Td фрагмент, состоящий из Vα и Cα₁ доменов; (iv) Tv фрагмент, содержащий Vβ и Vα домены одного плеча TCR, включая scTvs, (v) dAb фрагмент (Ward et al., (1989) Nature 341:544 546), который содержит Vα домен; и (vi) выделенную CDR. В это определение включены TCR с одной альфа цепью или одной бета цепью.

В представленные TCR включены гуманизированные и человеческие TCR. «Гуманизированным» TCR является TCR, в котором все или по существу все CDR аминокислотные остатки получены из CDR не человека, и все или по существу все FR аминокислотные остатки получены из FR человека. Гуманизированный TCR необязательно может включать, по меньшей мере, часть константной области TCR, полученную из TCR человека. «Гуманизированная форма» TCR не человека относится к варианту TCR не человека, который имеет, прошел гуманизацию, обычно для снижения иммуногенности у людей, при этом сохраняя специфичность и аффинность исходного TCR не человека. В некоторых вариантах осуществления, некоторые FR остатки в гуманизированном TCR замещены соответствующими остатками из TCR не человека (например, TCR, из которого получены CDR остатки), например, для восстановления или улучшения специфичности и аффинности TCR. «TCR человека» является TCR с аминокислотной последовательностью, соответствующей таковой TCR, продуцированного человеком или клеткой человека, или отличным от человека источником, применяющим репертуары TCR человека или другие последовательности, кодирующие TCR человека, включая библиотеки TCR человека. Термин исключает гуманизированные формы не человеческих TCR, содержащие связывающие области не человеческого комплекса пептид-МНС, такие, как те, в которых все или по существу все CDR являются не человеческими. TCR человека могут быть получены введением иммуногена трансгенному животному, которое имеет, было модифицировано для продуцирования интактных TCR человека или интактных TCR с вариабельными областями человека в ответ на провокацию антигеном. Такие животные обычно содержат все или часть локусов TCR человека, которые замещают локусы эндогенного TCR, или которые присутствуют экстрахромосомно или интегрированы произвольно в хромосомы животного. У таких трансгенных животных, локусы эндогенного TCR обычно инактивированы. TCR человека также могут быть получены из библиотек TCR человека, включая фаговый дисплей и бесклеточные библиотеки, содержащие последовательности, кодирующие TCR, полученные из репертуара человека.

Термин «раковый неоантиген» или «неоантиген» или «неоэпитоп» может относиться к антигенам, которые не кодированы в нормальном не мутированном геноме хозяина. Неоантиген может относиться к антигену, включающему одну или более модификаций аминокислоты по сравнению с исходным антигеном. Например, неоантигеном может быть опухолеассоциированный неоантиген, где термин «опухолеассоциированный неоантиген» может включать пептид или белок, включающий модификации аминокислот из-за опухолеспецифических мутаций. В некоторых случаях, неоантиген представляет либо онкогенные вирусные белки, либо аномальные белки, которые возникают как следствие соматических мутаций. Например, неоантиген может возникать в результате нарушения клеточных механизмов за счет активности вирусных белков. Другим примером может быть воздействие канцерогенного соединения, которое в некоторых случаях может привести к соматической мутации. Эта соматическая мутация в конечном итоге может привести к образованию опухоли/рака. Неоантиген может быть классом опухолевых антигенов, которые возникают в результате опухолеспецифических изменений белков. Неоантигены охватывают, но не ограничены ими, опухолевые антигены, которые возникают, например, в результате замещения в белковой последовательности, мутации «сдвига рамки», слияния полипептида, делеции в рамке считывания, вставки и экспрессии эндогенного ретровирусного полипептида. Неоэпитопом может быть эпитоп, которого нет в эталоне, таком как здоровая клетка, например, не злокачественная клетка или клетка зародышевой линии, но который обнаруживается в больной клетке, например, раковой клетке. Сюда включены ситуации, когда соответствующий эпитоп обнаруживается в нормальной здоровой клетке или клетке зародышевой линии, но из-за одной или более мутаций в больной клетке, например, в раковой клетке, последовательность эпитопа изменяется, что дает неоэпитоп.

«Эпитоп» в некоторых аспектах относится к части антигена или другой макромолекулы, способной образовывать связывающее взаимодействие со связывающим карманом вариабельной области TCR. В некоторых аспектах, эпитоп относится к части комплекса пептид-МНС, способной образовывать связывающее взаимодействие со связывающим карманом вариабельной области TCR. Такие связывающие взаимодействия могут проявляться как межмолекулярный контакт с одним или более аминокислотными остатками одной или более CDR. Связывание комплекса пептид-МНС может включать, например, CDR3, пару CDR3 или, в некоторых случаях, взаимодействия вплоть до всех шести CDR Vα и Vβ цепей или Vγ или Vδ цепей. Эпитопом может быть линейная пептидная последовательность (т.е. «непрерывная») или он может состоять из не непрерывных аминокислотных последовательностей (т.е. «конформационных» или «прерывистых»). TCR может распознавать одну или более аминокислотных последовательностей. Поэтому эпитоп может определять более одной отдельной аминокислотной последовательности. В некоторых аспектах, TCR может распознавать одну или более аминокислотных последовательностей или эпитопов в контексте MHC. Эпитопы, распознаваемые TCR, могут быть определены методами пептидного картирования и анализа последовательности, хорошо известными специалистам в данной области. Связывающие взаимодействия проявляются как межмолекулярные контакты с одним или более аминокислотными остатками CDR. Эпитоп может относиться к антигенной детерминанте в молекуле, такой как антиген, т.е. к части или фрагменту молекулы, которая распознается иммунной системой, например, которая распознается Т клеткой, в частности при представлении в контексте молекул MHC. Эпитоп белка, такого как опухолевый антиген, может включать непрерывную или прерывистую часть белка и может иметь от 5 до 100, от 5 до 50, от 8 до 30 или от 10 до 25 аминокислот в длину, например, эпитоп может быть 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 аминокислот в длину.

Термин «связывание» относится к прямой связи между двумя молекулами, например, из-за ковалентных, электростатических, гидрофобных и ионных и/или водородных взаимодействий в физиологических условиях, и включает такие взаимодействия, как солевые мостики и водные мостики, а также любые другие общепринятые средства связывания.

В некоторых вариантах осуществления, ссылка на TCR со «специфическим связыванием» относится к ситуации, в которой TCR не будет демонстрировать какого-либо значительного связывания с молекулами, отличными от комплекса пептид-МНС, содержащего эпитоп, распознаваемый TCR. Термин также применим, когда, например, антигенсвязывающий домен является специфическим для определенного эпитопа, который переносится множеством комплексов пептид-МНС, и в этом случае выбранный TCR или его фрагмент связывания или комплекса пептид-МНС, несущий домен связывания комплекса пептид-МНС, сможет связываться с различными комплексами пептид-МНС, несущими эпитоп. Термин «преимущественно связывает» или «специфически связывает» означает, что TCR или их фрагменты связываются с эпитопом с большей аффинностью, чем они связывают неродственные аминокислотные последовательности, и, если они перекрестно реагируют с другими полипептидами, содержащими эпитоп, не являются токсичными на уровнях в котором они составлены для использования человеком. В одном аспекте, такая аффинность в, по меньшей мере, 1-раз больше, по меньшей мере, 2-раза больше, по меньшей мере, 3-раза больше, по меньшей мере, 4-раза больше, по меньшей мере, 5-раз больше, по меньшей мере, 6-раз больше, по меньшей мере, 7-раз больше, по меньшей мере, 8-раз больше, по меньшей мере, 9-раз больше, 10-раз больше, по меньшей мере, 20-раз больше, по меньшей мере, 30-раз больше, по меньшей мере, 40-раз больше, по меньшей мере, 50-раз больше, по меньшей мере, 60-раз больше, по меньшей мере, 70-раз больше, по меньшей мере, 80-раз больше, по меньшей мере, 90-раз больше, по меньшей мере, 100-раз больше, или, по меньшей мере, 1000-раз больше, чем аффинность TCR или его фрагмент к неродственным аминокислотным последовательностям.

Термин «аффинность» относится к мере силы связывания между двумя членами связывающей пары (например, пептидом, связывающим человеческий лейкоцитарный антиген (HLA) и HLA I или II класса, или комплексом пептид-HLA и Т-клеточным рецептором (TCR)). Аффинность моет быть выражена как константа равновесия обратимого связывания двух агентов и может быть выражена как K _D, K _A , K _off или K _on. K _D относится к константе диссоциации между двумя членами связывающей пары и имеет единицы молярности. K _A относится к константе аффинности между двумя членами связывающей пары и является обратной константе диссоциации. Аффинность может быть определена экспериментально, например, поверхностным плазмонным резонансом (SPR) с применением коммерчески доступных единиц Biacore SPR. K _off относится к константе скорости диссоциации двух членов связывающей пары (например, константе скорости диссоциации HLA-связывающего пептида и HLA I или II класса, или комплекса пептид-HLA и TCR). K _on относится к константе скорости ассоциации двух членов связывающей пары (например, константе скорости ассоциации HLA-связывающего пептида и HLA I или II класса, или комплекса пептид-HLA и TCR). Аффинность связывания белка с лигандом, такая как аффинность TCR к эпитопу может составлять, например, от примерно 100 наномолей (нМ) до примерно 0,1 нМ, от примерно 100 нМ до примерно 1 пикомолей (пМ), или от примерно 100 нМ до примерно 1 фемтомоля (фМ). Термин «авидность» относится к резистентности комплекса двух или более агентов к диссоциации после разведения.

В настоящем описании, результаты «данных связывания» могут быть выражены как «IC₅₀». Аффинность также может быть выражена как ингибирующая концентрация 50 (IC₅₀) или концентрация, при которой 50% первого члена связывающей пары (например, пептида) замещена. Также, ln(IC₅₀) относится к натуральному логарифму IC₅₀. Например, IC₅₀ может быть концентрацией тестируемого пептида в анализе связывания, при которой наблюдается 50% ингибирование связывания меченого эталонного пептида. Принимая во внимание условия, в которых проводят анализ (например, ограничивая концентрации HLA белка и/или концентрации меченого эталонного пептида), эти значения могут быть приблизительными значениями K _D. Анализы для определения связывания хорошо известны в данной области техники и описаны подробно, например, в публикациях PCT WO 94/20127 и WO 94/03205 и других публикациях, таких как Sidney et al., Current Protocols in Immunology 18.3.1 (1998); Sidney, et al., J. Immunol. 154:247 (1995); и Sette, et al., Mol. Immunol. 31:813 (1994). Альтернативно, связывание может быть выражено относительно связывания эталонным стандартным пептидом. Связывание также может быть определено с применением других аналитических систем, включая такие, в которых применяют: живые клетки (например, Ceppellini et al., Nature 339:392 (1989); Christnick et al., Nature 352:67 (1991); Busch et al., Int. Immunol. 2:443 (1990); Hill et al., J. Immunol. 147:189 (1991); del Guercio et al., J. Immunol. 154:685 (1995)), бесклеточные системы с применением лизатов после обработки детергентом (например, Cerundolo et al., J. Immunol. 21:2069 (1991)), иммобилизованные очищенные MHC (например, Hill et al., J. Immunol. 152, 2890 (1994); Marshall et al., J. Immunol. 152:4946 (1994)), системы ELISA (например, Reay et al., EMBO J. 11:2829 (1992)), поверхностный плазмонный резонанс (например, Khilko et al., J. Biol. Chem. 268:15425 (1993)); тердофазные анализы с большой плотностью потока (Hammer et al., J. Exp. Med. 180:2353 (1994)) и измерения стабилизации или сборки MHC I класса (например, Ljunggren et al., Nature 346:476 (1990); Schumacher et al., Cell 62:563 (1990); Townsend et al., Cell 62:285 (1990); Parker et al., J. Immunol. 149:1896 (1992)).

Термины «главный комплекс гистосовместимости» и аббревиатура «MHC» могут включать молекулы MHC I класса и MHC II класса и относится к комплексу генов, которые возникают у всех млекопитающих. Белки или молекулы MHC могут быть важны для передачи сигналов между лимфоцитами и антигенпрезентирующими клетками или больными клетками в иммунных реакциях, где белки или молекулы MHC связывают пептиды и представляют их для распознавания Т-клеточными рецепторами. Белки, кодированные MHC, могут экспрессироваться на поверхности клеток, и отображать как собственные антигены (пептидные фрагменты из самой клетки), так и чужеродные антигены (например, фрагменты инвазивных микроорганизмов) в Т клетке. Область MHC можно разделить на три подгруппы: класс I, класс II и класс III. Белки MHC класса I могут содержать α-цепь и β2-микроглобулин (не часть MHC, кодируемого хромосомой 15). Они могут представлять фрагменты антигена цитотоксическим Т клеткам. Белки MHC класса II могут содержать α- и β-цепи и могут представлять фрагменты антигена Т хелперам. Область MHC класса III может кодировать другие иммунные компоненты, такие как компоненты комплемента и цитокины. MHC может быть как полигенным (существует несколько генов MHC класса I и MHC класса II), так и полиморфным (существует множество аллелей каждого гена).

Термин «гаплотип» может относиться к аллелям человеческого лейкоцитарного антигена (HLA), обнаруженным на одной хромосоме, и к кодируемым им белкам. Гаплотип может также относиться к аллели, присутствующей в любом одном локусе в MHC. Каждый класс MHC представлен несколькими локусами: например, HLA-A (человеческий лейкоцитарный антиген-A), HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G, HLA-H, HLA-J, HLA-K, HLA-L, HLA-P и HLA-V для класса I и HLA-DRA, HLA-DRB1-9, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DPA1, HLA-DPB1, HLA-DPB2, HLA-DMA, HLA-DMB, HLA-DOA и HLA-DOB для класса II. Термины «HLA аллель» и «MHC аллель» применяют здесь взаимозаменяемо.

Термины «полинуклеотид», «нуклеотид», «нуклеотидная последовательность», «нуклеиновая кислота» и «олигонуклеотид» применяют взаимозаменяемо. Они могут относиться к полимерной форме нуклеотидов любой длины, либо дезоксирибонуклеотидам, либо рибонуклеотидам или их аналогам. Полинуклеотиды могут иметь любую трехмерную структуру и могут выполнять любую функцию, известную или неизвестную. Ниже представлены неограничивающие примеры полинуклеотидов: кодирующие или некодирующие области гена или фрагмент гена, локусы (локус), определенные из анализа связывания, экзоны, интроны, информационная РНК (иРНК), транспортная РНК (тРНК), рибосомная РНК (рРНК), короткая интерферирующая РНК (siРНК), короткая шпилечная РНК (shРНК), микро-РНК (miРНК), рибозимы, кДНК, рекомбинантные полинуклеотиды, разветвленные полинуклеотиды, плазмиды, векторы, изолированная ДНК любой последовательности, изолированная РНК любой последовательности, зонды нуклеиновой кислоты и праймеры. Полинуклеотид может содержать один или более модифицированных нуклеотидов, таких как метилированные нуклеотиды и аналоги нуклеотидов. Если присутствуют, модификации нуклеотидной структуры могут быть внесены до или после сборки полимера. Полинуклеотиды могут включать нестандартные нуклеотиды, такие как аналоги нуклеотидов или модифицированные нуклеотиды. В некоторых вариантах осуществления нестандартные нуклеотиды могут стабилизировать образование гибрида. В некоторых вариантах осуществления, нестандартные нуклеотиды могут дестабилизировать образование гибрида. В некоторых вариантах осуществления, нестандартные нуклеотиды могут повышать специфичность гибридизации. В некоторых вариантах осуществления, нестандартные нуклеотиды могут снижать специфичность гибридизации. Примеры модификаций нестандартных нуклеотидов включают 2 'O-Me, 2' O-аллил, 2 'O-пропаргил, 2' O-алкил, 2 'фтор, 2' арабино, 2 'ксило, 2' фторарабино, фосфоротиоат, фосфородитиоат фосфороамидаты, 2 'амино, 5-алкилзамещенный пиримидин, 3' дезоксигуанозин, 5-галогензамещенный пиримидин, алкилзамещенный пурин, галогензамещенный пурин, бициклические нуклеотиды, 2'MOE, молекулы PNA, молекулы LNA, LNA-подобные молекулы, диаминопурин, S2T, 5-фторурацил, 5-бромурацил, 5-хлороурацил, 5-йодурацил, гипоксантин, ксантин, 4-ацетилцитозин, 5-(карбоксигидроксилметил)урацил, 5-карбоксиметиламинометил-2-тиуридин, 5-карбоксиметиламинометилурацил, дигидроурацил, бета-D-галактозилкеозин, инозин, N6-изопентениладенин, 1-метилгуанин, 1-метилинозин, 2,2-диметилгуанин, 2-метиладенин, 2-метилгуанин, 3-метилцитозин, 5-метилцитозин, N⁶-аденин, 7-метилгуанин, 5-метиламинометилурацил, 5-метоксиаминометил-2-тиоурацил, бета-D-маннозилкеозин, 5'-метоксикарбоксиметилурацил, 5-метоксиурацил, 2-метилтио-D46-изопентениладенин, урацил-5-оксиуксусная кислота (v), вибутоксозин, псевдурацил, кеозин, 2-тиоцитозин, 5-метил-2-тиоурацил, 2-тиоурацил, 4-тиоурацил, 5-метилурацил, метиловый эфир урацил-5-оксиуксусной кислоты, урацил-5-оксиуксусная кислота (v), 5-метил-2-тиоурацил, 3-(3-амино-3-N-2-карбоксипропил)урацил, (acp3)w, 2,6-диаминопурин и их производные. Последовательность нуклеотидов может быть прервана не нуклеотидными компонентами. Полинуклеотид может быть дополнительно модифицирован после полимеризации, например, путем конъюгации с метящим компонентом.

«Комплементарность» может относиться к способности нуклеиновой кислоты образовывать водородную связь(и) с другой последовательностью нуклеиновой кислоты либо традиционным методом Уотсона-Крика или другими нетрадиционными типами. Процент комплементарности может указывать на долю остатков в молекуле нуклеиновой кислоты, которые могут образовывать водородные связи (например, спаривание оснований Уотсона-Крика) со второй последовательностью нуклеиновой кислоты (например, 5, 6, 7, 8, 9, 10 из 10, имеющие 50%, 60%, 70%, 80%, 90% и 100% комплементарности, соответственно). «Совершенно комплементарный» может означать, что все непрерывные остатки последовательности нуклеиновой кислоты будут связаны водородом с таким же количеством непрерывных остатков во второй последовательности нуклеиновой кислоты. «По существу комплементарный» относится к степени комплементарности, которая составляет, по меньшей мере, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97%, 98%, 99% или 100% в области 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30, 35, 40, 45, 50 или более нуклеотидов, или могут относиться к двум нуклеиновым кислотам, которые гибридизуются в жестких условиях. Идентичность последовательности, например, для целей оценки доли комплементарности, может быть измерена подходящим алгоритмом выравнивания, включающим, но не ограниченным ими, алгоритм Нидлмана-Вунша (например, установка совмещения EMBOSS Needle от www.ebi.ac.uk/Tools/psa/emboss_needle/nucleotide.html, необязательно с уставками по умолчанию), алгоритм BLAST (см., например, инструмент для выравнивания BLAST от blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi, необязательно с уставками по умолчанию), или алгоритм Смита-Уотермана. Оптимальное выравнивание может быть оценено с применением любых подходящих параметров выбранного алгоритма, включая параметры по умолчанию.

Термины «полипептид» и «белок» применяют взаимозаменяемо и они относятся к полимеру аминокислотных остатков и не ограничены минимальной длиной. Например, полипептид может содержать, по меньшей мере, примерно 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, или 1000 пептидов или аминокислот. Примеры полипептидов включают, но не ограничены ими, аминокислотные цепи, белки, пептиды, гормоны, полипептидные сахариды, липиды, гликолипиды, фосфолипиды, антитела, ферменты, киназы, рецепторы, факторы транскрипции и лиганды. Полипептиды, включая предоставленные TCR и цепи TCR и другие пептиды, например линкеры и связывающие пептиды, могут включать аминокислотные остатки, включая природные и/или не природные аминокислотные остатки. Термины также включают пост-экспрессионные модификации полипептида, например, гликозилирование, сиалилирование, ацетилирование, фосфорилирование и подобные. В некоторых аспектах полипептиды могут содержать модификации по отношению к нативной или природной последовательности, пока белок поддерживает желаемую активность. Эти модификации могут быть преднамеренными, например, сайт-направленный мутагенез, или могут быть случайными, например, мутация хозяев, которые продуцируют белки, или ошибок из-за амплификации ПЦР.

Используемые здесь двадцать обычных аминокислот и их аббревиатуры, известные специалисту в данной области техники, соответствуют общепринятому использованию. Стереоизомеры (например, D-аминоаминокислота) двадцати обычных аминокислот, не природные аминокислоты, такие как α-, α-дизамещенные аминокислоты, N-алкильные аминокислоты, молочная кислота и другие нестандартные аминокислоты, также могут быть подходящими компонентами для полипептидов по настоящему изобретению. Примеры нестандартных аминокислот включают: 4-гидроксипролин, γ-карбоксиглутамат, ε-N, N,N-триметиллизин, ε-N-ацетиллизин, O-фосфосерин, N-ацетилсерин, N-формилметионин, 3-метилгистидин, 5-гидроксилизин, σ-N-метиларгинин и другие аналогичные аминокислоты и иминокислоты (например, 4-гидроксипролин). В используемом здесь условном обозначении полипептида левым направлением является амино-концевое направление, и правым направлением является карбокси-концевое направление, в соответствии со стандартным использованием и соглашением. Долей (%) идентичности в отношении полипептидной последовательности (или последовательности нуклеиновой кислоты) является доля аминокислотных остатков (или нуклеотидов в случае последовательности нуклеиновой кислоты) в кандидатной последовательности, которые идентичны аминокислотным остаткам (или нуклеотидам) в эталонной полипептидной последовательности (или последовательности нуклеиновой кислоты) после выравнивания последовательностей и введения гэпов, если необходимо, для достижения максимальной доли идентичности последовательности и без учета каких-либо консервативных замещений как части идентичности последовательности. Выравнивание для определения процента идентичности аминокислотных последовательностей может быть достигнуто различными способами, которые известны специалистам в данной области, например, с использованием общедоступного компьютерного программного обеспечения, такого как программное обеспечение BLAST, BLAST-2, ALIGN или Megalign (DNASTAR). Специалисты в данной области могут определить подходящие параметры для выравнивания последовательностей, включая любые алгоритмы, необходимые для достижения максимального выравнивания по всей длине сравниваемых последовательностей. Однако для целей настоящего описания значения доли идентичности аминокислотной последовательности генерируют с использованием компьютерной программы сравнения последовательностей ALIGN-2. Компьютерная программа сравнения последовательности ALIGN-2 была разработана Genentech, Inc., а исходный код был помещен вместе с пользовательской документацией в U.S. Copyright Office, Washington D.C., 20559, где он зарегистрирован под U.S. Copyright Registration No. TXU510087. Программа ALIGN-2 является общедоступной от Genentech, Inc., South San Francisco, Calif., или могут быть скомпилированы из исходного кода. Программа ALIGN-2 может быть скомпилирована для применения на операционной системе UNIX, включая цифровую UNIX V4.0D. Все параметры сравнения последовательностей установлены программой ALIGN-2 и не варьируются. В ситуациях, где ALIGN-2 применяют для сравнения аминокислотных последовательностей, % идентичности аминокислотных последовательностей данной аминокислотной последовательности A к, с или против данной аминокислотной последовательности B (которая альтернативно может быть перефразирована как данная аминокислотная последовательность A, которая имеет, или содержит определенный % идентичности аминокислотной последовательности к, с или против данной аминокислотной последовательности B) рассчитывают следующим образом: 100 умножить на X/Y, где X равно количеству аминокислотных остатков, оцененных как идентично совпадающие по программе выравнивания последовательностей ALIGN-2 в выравнивании A и B по программе, и где Y является общим количеством аминокислотных остатков в B. Следует понимать, что там, где длина аминокислотной последовательности A не равна длине аминокислотной последовательности B, % идентичности аминокислотных последовательностей A и B не будет равен % идентичности аминокислотных последовательностей B и A. Если специально не указано иное, все % значения идентичности аминокислотных последовательностей, используемые здесь, получены, как описано в предыдущем абзаце, с использованием компьютерной программы ALIGN-2.

«Последовательность зародышевой линии» относится к генетической последовательности из гаплоидных гамет и тех диплоидных клеток, из которых они сформированы. ДНК зародышевой линии содержит несколько генных сегментов, которые кодируют одну TCRα или TCRβ цепь или одну TCRγ или TCRδ цепь. Эти генные сегменты переносятся в зародышевых клетках, но не могут быть транскрибированы и транслированы, пока не будут преобразованы в функциональные гены. Во время дифференциации Т клеток в костном мозге, эти генные сегменты случайным образом перетасовываются динамической генетической системой, способной генерировать более 10⁸ специфичностей.

Ингибирование, «лечение» и «лечить» используются взаимозаменяемо и относятся, например, к остановке развития симптомов, продлению выживаемости, частичному или полному ослаблению симптомов и частичному или полному устранению состояния, заболевания или расстройства, связанного с избыточными уровнями белка или коррелирующего с активностью белка. Например, лечение рака включает, но не ограничено ими, остановку развития, частичное или полное устранение злокачественного новообразования или опухоли. Лечение или частичное устранение включает, например, уменьшение роста или размера опухоли и/или объема опухоли примерно в 2 раза, примерно в 3 раза, примерно в 4 раза, примерно в 5 раз, примерно в 10 раз, примерно в 20 раз, примерно в 50 раз или любая промежуточная кратность. Точно так же лечение или частичное устранение может включать процентное уменьшение роста или размера опухоли и/или объема примерно на 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% или любое процентное уменьшение между ними. Профилактика относится к профилактике, предотвращению появления симптомов, предотвращению прогрессирования заболевания или расстройства, связанного с избыточными уровнями белка или коррелирующего с активностью белка.

«Субъект», «индивидуум», «хозяин» или «пациент» относится к живым организмам, таким как млекопитающие. Примеры субъектов и хозяев включают, но не ограничены ими, лошадей, коров, верблюдов, овец, свиней, коз, собак, кошек, кроликов, морских свинок, крыс, мышей (например, гуманизированных мышей), песчанок, нечеловеческих приматов (например, макаков), людей и подобных, не млекопитающих, в том числе, например, позвоночных животных, не являющихся млекопитающими, таких как птицы (например, куры или утки), рыбы (например, акулы) или лягушки (например, Xenopus) и не млекопитающих беспозвоночных, а также их трансгенные виды.

«Набор» относится к системе доставки материалов или реагентов для выполнения способа, раскрытого в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, наборы включают системы, которые позволяют хранить, транспортировать или доставлять реагенты (например, зонды, ферменты и т.д. в подходящих контейнерах) и/или вспомогательные материалы (например, буферы, письменные инструкции по проведению анализа и т.д.) из одного места в другое. Например, наборы включают один или более вкладок (например, коробок), содержащих соответствующие реагенты и/или вспомогательные материалы. Такое содержимое может быть доставлено предполагаемому реципиенту вместе или по отдельности. Например, первый контейнер может содержать фермент для использования в анализе, тогда как второй контейнер содержит множество праймеров. Упаковка относится к физической структуре, в которой находятся компоненты набора. Упаковочный материал может обеспечивать стерильность компонентов и может быть изготовлен из материала, обычно используемого для таких целей (например, бумаги, гофрированного волокна, стекла, пластика, фольги, ампул и т.д.). Этикетка или вкладыш в упаковку могут включать соответствующие письменные инструкции. Поэтому наборы могут дополнительно включать этикетки или инструкции по использованию компонентов набора в любом способе изобретения. Набор может включать соединение в упаковке или дозаторе вместе с инструкциями по введению соединения в способе, описанном в настоящем документе.

Термин «мутация резистентности» относится к мутации гена, которая позволяет гену или клетке-хозяину, содержащей этот ген, стать резистентной к лечению лекарственным средством. Например, мутация BTK C481S является мутацией резистентности, которая может придавать резистентность к ибрутинибу.

II. Обзор

В настоящем раскрытии представлены Т-клеточные рецепторы (TCR) против неоантигенов, молекулы выделенной нуклеиновой кислоты, кодирующие TCR против неоантигенов, Т-клетки, экспрессирующие указанные TCR, и фармацевтические композиции для применения в лечении заболеваний, включающих злокачественные клетки, экспрессирующие указанные неоантигены.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, способный специфически связываться с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека, где конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 84% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 3, 18, 33, 49, 65, 81, 97 и 113, и/или где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность области 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 84% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 6, 21, 36, 52, 68, 84, 100 и 116.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, способный специфически связываться с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека, где эпитоп из RAS содержит область, имеющую, по меньшей мере, 70% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 15, 30, 45, 46, 61, 62, 77, 78, 93, 94, 109, 110, 125, 126 и 219-222.

В настоящем документе представлена выделенная нуклеиновая кислота или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеиновая кислота кодирует, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека кодированным HLA-A03:01 аллелью.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 9, 24, 39, 55, 71, 87, 103 и 119. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 12, 27, 42, 58, 74, 90, 106 и 122. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 1, 16, 31, 47, 63, 79, 95 и 111. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 4, 19, 34, 50, 66, 82, 98 и 114. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 2, 17, 32, 48, 64, 80, 96 и 112. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 5, 20, 35, 51, 67, 83, 99 и 115. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 9; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 12. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 1, CDR2 с SEQ ID NO: 2 и CDR3 с SEQ ID NO: 3; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 4, CDR2 с SEQ ID NO: 5 и CDR3 с SEQ ID NO: 6. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 24; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 27. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 16, CDR2 с SEQ ID NO: 17 и CDR3 с SEQ ID NO: 18; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 19, CDR2 с SEQ ID NO: 20 и CDR3 с SEQ ID NO: 21. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 39; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 42. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 31, CDR2 с SEQ ID NO: 32 и CDR3 с SEQ ID NO: 33; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 34, CDR2 с SEQ ID NO: 35 и CDR3 с SEQ ID NO: 36. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 55; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 58. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 47, CDR2 с SEQ ID NO: 48 и CDR3 с SEQ ID NO: 49; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 50, CDR2 с SEQ ID NO: 51 и CDR3 с SEQ ID NO: 52.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из TMPRSS2:ERG в комплексе с МНС человека, где конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 144 и SEQ ID NO: 147.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из TMPRSS2:ERG в комплексе с МНС человека, где эпитоп из TMPRSS2:ERG содержит область, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 156.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 150. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 153. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 142 или SEQ ID NO: 145. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 143 или SEQ ID NO: 146. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 150; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 153. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 142, CDR2 с SEQ ID NO: 143 и CDR3 с SEQ ID NO: 144; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 145, CDR2 с SEQ ID NO: 146 и CDR3 с SEQ ID NO: 147.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из GATA3 в комплексе с МНС человека, где конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 129 и SEQ ID NO: 132.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) способный специфически связываться с мутантом GATA3 пептид в комплексе с белком, кодированным HLA аллелью субъекта с раком, где TCR содержит конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR.

В настоящем документе представлена выделенная нуклеиновая кислота или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеиновая кислота кодирует Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, где TCR специфически связывается с мутантом GATA3 пептида в комплексе с HLA-A02:01 белком; содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 129 или SEQ ID NO: 132; и/или специфически связывается с мутантом GATA3 пептида, содержащим область с, по меньшей мере, 70% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 141.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, способный специфически связываться с эпитопом из GATA3 в комплексе с МНС человека, где эпитоп из GATA3 содержит область, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 141.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 135. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 138. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 127 и SEQ ID NO: 130. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 128 и SEQ ID NO:131. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 135; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 138. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 127, CDR2 с SEQ ID NO: 128 и CDR3 с SEQ ID NO: 129; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 130, CDR2 с SEQ ID NO: 131 и CDR3 с SEQ ID NO: 132.

В другом аспекте, в настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, способный специфически связываться с эпитопом из BTK в комплексе с МНС человека, где конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 161 и SEQ ID NO: 176, или где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 164 и SEQ ID NO: 179. В другом аспекте, в настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), способный специфически связываться с мутантом BTK пептида в комплексе с белком, кодированным HLA аллелью субъекта с раком, где TCR содержит конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR. В другом аспекте, в настоящем документе представлена выделенная нуклеиновая кислота или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеиновая кислота кодирует Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, где TCR специфически связывается с мутантом BTK пептида в комплексе с HLA-A02:01 белком; содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 161, 164, 176 или 179; и/или специфически связывается с мутантом BTK пептида, содержащим область с, по меньшей мере, 70% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 173 или 188. В другом аспекте, в настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, способный специфически связываться с эпитопом из BTK в комплексе с МНС человека, где эпитоп из BTK содержит область, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 173 или 188. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 167 или 182. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 170 или 185. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 159, 162, 174 и 177. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 160, 163, 175 и 178. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 167 или 182; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 170 или 185. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 159 или 174, CDR2 с SEQ ID NO: 160 или 175 и CDR3 с SEQ ID NO: 161 или 176; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 162 или 177, CDR2 с SEQ ID NO: 163 или 178 и CDR3 с SEQ ID NO: 164 или 179.

В еще одном аспекте, в настоящем описании представлена клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту, кодирующую TCR против неоантигена, представленного в настоящем документе, вектор, содержащий последовательность нуклеиновой кислоты или белок, кодируемый нуклеиновой кислотой, представленной в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, клеткой-хозяином является CD4⁺ Т-клетка. В некоторых вариантах осуществления, клеткой-хозяином является CD8⁺ Т-клетка. Клеткой-хозяином может быть естественный киллер (NK) или В клетка. Клетка-хозяин может быть линией иммортализованных клеток.

В еще одном аспекте, в настоящем описании представлены фармацевтические композиции, содержащие нуклеиновую кислоту, кодирующую TCR против неоантигена, представленного в настоящем документе, клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту, кодирующую TCR против неоантигена, представленного в настоящем документе, вектор, содержащий последовательность нуклеиновых кислот, или белок, кодированный нуклеиновой кислотой, представленный в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, в настоящем документе также представлен способ применения фармацевтических композиций, описанных в настоящем документе.

Также в настоящем документе в дополнительном аспекте представлен способ лечения субъекта, страдающего заболеванием или состоянием, включающий введение субъекту фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, субъект имеет рак.

III. Т-клеточные рецепторы (TCR)

Способность T клеток распознавать антигены, ассоциированные с разными видами рака или инфекционными организмами, предоставляется их TCR, которые состоят из обеих альфа (α) цепи и бета (β) цепи или гамма (γ) и дельта (δ) цепи. Белки, которые составляют эти цепи, кодированы ДНК, которая применяет уникальный механизм для генерирования значительного разнообразия TCR. Этот мультисубъединичный рецептор иммунного распознавания связывается с комплексом CD3 и связывает пептиды, представленные белками MHC I и II класса на поверхности антигенпрезентирующих клеток (APC). Связывание TCR с антигенным пептидом на APC является центральным событием в активации T клеток, которое происходит в иммунологическом синапсе в точке контакта между T клеткой и APC.

Каждый TCR содержит переменные определяющие комплементарность области (CDR), а также каркасные области (FR) и константную область. Аминокислотная последовательность петель третьей определяющей комплементарность области (CDR3) вариабельных доменов α- и β цепей в значительной степени определяет разнообразие последовательностей αβ Т клеток, возникающее в результате рекомбинации между вариабельным (Vβ), дополнительным (Dβ) и соединяющим (Jβ) сегментами гена в локусе β цепи и между аналогичными Vα и Jα сегментами гена в локусе α цепи, соответственно. Существование множества таких сегментов гена в локусах TCR α и β цепи позволяет значительное количество разных кодируемых CDR3 последовательностей. Независимое добавление и делеция нуклеотидов на Vβ-Dβ, Dβ-Jβ и Vα-Jα соединениях во время процесса перегруппировки TCR гена дополнительно повышает разнообразие CDR3 последовательностей. В связи с этим, иммунокомпетенция отражается в многообразии TCR. γδ TCR отличается от αβ TCR в том, что кодирует рецептор, который близко взаимодействует с врожденной иммунной системой. TCRγδ экспрессируется на ранней стадии развития, имеет специализированное анатомическое распределение, имеет уникальный патоген и низкомолекулярные специфичности и имеет широкий спектр врожденных и адаптивных клеточных взаимодействий. На ранней стадии онтогенеза, так как ограниченные подмножества TCRγδ клеток заселяют различные ткани в предродовом периоде, устанавливается смещенный шаблон экспрессии TCRγ V и J сегмента.

TCR представленной в настоящем документе мишени могут быть сконструированными TCR, например, химерными антигенными рецепторами (CAR). CAR могут быть составлены из трех областей: эктодомен, трансмембранный домен и эндодомен.

Эктодоменом может быть область рецептора, которая обрабатывается внеклеточной жидкостью и может состоять из антигенраспознающей области. В некоторых вариантах осуществления, эктодомен дополнительно содержит и спейсер. В некоторых вариантах осуществления, эктодомен дополнительно содержит и сигнальный пептид. Сигнальный пептид может направлять растущий белок в эндоплазматический ретикулюм. Сигнальным белком в CAR может быть одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv). Слитым белком может быть белок, который образуется слиянием двух или более генов, которые изначально кодируют разные белки, но когда они транслируются в клетке, трансляция продуцирует один или более полипептидов с функциональными свойствами, полученными для каждого из исходных генов. ScFv представляет собой химерный белок, состоящий из домена легкой цепи и вариабельного домена тяжелой цепи, соединенных с коротким линкерным пептидом. Линкер может содержать гидрофильные остатки с удлинениями глициновых и/или сериновых остатков. Линкер может содержать удлинения глутаматных и лизиновых остатков, которые могут улучшать растворимость.

Трансмембранный домен может быть гидрофобным доменом, охватывающим мембрану. В некоторых вариантах осуществления, трансмембранный домен содержит альфа-спиральный домен. Трансмембранный домен может быть функциональным для стабильности рецептора в целом. В некоторых вариантах осуществления, трансмембранный домен содержит трансмембранный домен из наиболее проксимального к мембране компонента эндодомена. В некоторых вариантах осуществления, трансмембранный домен содержит трансмембранный домен CD3-zeta. В некоторых вариантах осуществления, трансмембранный домен позволяет включать искусственный TCR в нативный комплекс TCR. В некоторых вариантах осуществления, трансмембранный домен содержит CD28 трансмембранный домен.

Эндодоменом может быть функциональная внутриклеточная часть рецептора, такая как TCR или CAR. После распознавания антигеном кластер рецепторов и сигнал могут передаваться в клетку. В некоторых вариантах осуществления, эндодомен содержит внутриклеточный домен CD3-дзета. В некоторых вариантах осуществления, эндодомен содержит, по меньшей мере, один ITAM. В некоторых вариантах осуществления, эндодомен содержит, по меньшей мере, 3 или, по меньшей мере, 3 ITAM. В некоторых вариантах осуществления, эндодомен содержит CD28 внутриклеточный домен. В некоторых вариантах осуществления, эндодомен содержит OX40 внутриклеточный домен. В некоторых вариантах осуществления, эндодомен содержит химерный внутриклеточный домен. Например, эндодомен может содержать CD28 внутриклеточный домен, OX40 внутриклеточный домен и CD3-дзета внутриклеточный домен.

IV. T клетки

Т клетки принадлежат к группе белых кровяных клеток, известных как лимфоциты, и играют центральную роль в клеточном иммунитете. Т клетки включают CD4⁺ Т клетки (хелперные Т клетки) и CD8⁺ Т клетки (цитотоксические Т клетки). CD4⁺ Т клетки могут помогать другим белым клеткам крови в иммунологических процессах, включая созревание В клеток и активацию цитотоксических Т клеток и макрофагов. CD4⁺ Т клетки активируются, когда они презентированы пептидными антигенами молекулами MHC II класса, экспрессируемыми на поверхности антигенпрезентирующих клеток (APC). После активации Т клетки могут быстро делиться и секретировать цитокины, которые регулируют активный иммунный ответ. CD8⁺ Т клетки могут разрушать инфицированные вирусом клетки и опухолевые клетки, а также могут вовлечены в отторжение трансплантата. CD8⁺ Т клетки могут распознавать свои мишени путем связывания с антигеном, ассоциированным с MHC I класса, который присутствует на поверхности почти каждой клетки тела. Большинство Т клеток имеют Т клеточный рецептор (TCR). Способность Т клеток распознавать антигены, ассоциированные с различными видами рака или инфекционными организмами, обеспечивается их TCR, который состоит из обеих альфа (α) цепи и из бета (β) цепи или гамма (γ) и дельта (δ) цепи. Белки, составляющие эти цепи, кодированы ДНК, которая использует уникальный механизм для создания разнообразия TCR. Этот мультисубъединичный рецептор иммунного распознавания может связываться с комплексом CD3 и связывать пептиды, презентированные белками MHC I и II класса на поверхности антигенпрезентирующих клеток (APC). Первым сигналом активации Т клеток может быть связывание Т клеточного рецептора с коротким пептидом, презентированным MHC на другой клетке. Это гарантирует, что активируется только Т клетка со специфическим для данного пептида TCR. Клеткой-партнером обычно является антигенпрезентирующая клетка, такая как профессиональная антигенпрезентирующая клетка, обычно дендритная клетка в случае интактных ответов, хотя B-клетки и макрофаги могут быть важными APC. Связывание TCR с антигенным пептидом на APC может быть центральным событием в активации T клеток, которая происходит в иммунологическом синапсе в точке контакта между T клеткой и APC.

Т-клетки могут быть получены способами, известными в данной области техники. Т клетки могут быть препаратом обогащенных Т клеток, препаратом истощенных APC клеток или по существу очищенным препаратом Т клеток. Т клетки могут представлять собой смешанную популяцию Т клеток или очищенную субпопуляцию Т клеток. Т клетки могут быть обогащенным препаратом Т клеток, содержащим количество или долю Т клеток, увеличенное по сравнению с изолированной популяцией Т клеток.

Т клетки или подмножество Т клеток может быть получено из различных лимфоидных тканей. Т клетки могут быть получены из ряда источников, включая мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), костный мозг, тимус, биопсию ткани, опухоль, ткань лимфатических узлов, кишечной лимфоидной ткани, лимфоидной ткани слизистых оболочек, ткани селезенки, лимфоидной ткани и опухолей. Термин «лимфоциты периферической крови» (PBL) и его грамматические эквиваленты в настоящем документе могут относиться к лимфоцитам, которые циркулируют в крови (например, периферической крови). Лимфоциты периферической крови могут относиться к лимфоцитам, не локализованным в органах. Лимфоциты периферической крови могут включать Т клетки, NK клетки, В клетки или любые их комбинации.

Способ может включать выделение Т клеток от субъекта. Способ может включать получение Т клеток, выделенных из субъекта. Т-клетки могут быть получены из линий Т клеток. Т клетки могут быть получены из аутологичных источников. Т клетки могут быть получены из аллогенных источников. Т клетки также могут быть получены из ксеногенного источника, например, от мыши, крысы, приматов, не относящихся к человеку, и свиней.

Т клетки могут быть препаратом клеток с истощенными APC. Т клетки могут по существу не содержать APC. Например, Т клетки могут включать Т клетки, отделенные более чем от 75% APC. В типовом варианте осуществления, мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) могут быть получены из крови, например, в гепаринизированных флаконах. РВМС могут быть отделены от красных клеток крови центрифугированием, РВМС восстановлены с поверхности раздела фаз. Восстановленные PBMC необязательно могут быть промыты (например, ФРФБ).

Очистка T клеток может быть проведена, например, положительным или отрицательным отбором, включающим, но не ограниченным ими, применение антител, направленных на молекулы CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD14, CD19 и/или MHC II класса. Специфическое подмножество T клеток, таких как CD28⁺, CD4⁺, CD8⁺, CD45RA⁺ и/или CD45RO⁺ T клетки, может быть выделено методами положительного или отрицательного выбора. Например, CD3⁺, CD28⁺ T клетки могут быть положительно выбраны с применением CD3/CD28 конъюгированных магнитных шариков. В одном аспекте настоящего изобретения, обогащение популяции T клеток отрицательным выбором может производиться с комбинацией антител, направленной на поверхностные маркеры уникальные для отрицательно выбранных клеток.

Например, образец T клетки может содержать клетки из кровотока субъекта, и могут быть получены аферезом или лейкоферезом. Образец T клетки может содержать лимфоциты, включая T клетки, моноциты, гранулоциты, B клетки, другие ядросодержащие белые клетки крови, красные клетки крови и/или тромбоциты. Нежелательные компоненты образца T клетки могут быть удалены и, и оставшиеся T клетки могут быть суспендированы в культуральной среде. Например, клетки могут быть промыты для удаления фракции плазмы. Например, T клетки могут быть выделены из лимфоцитов периферической крови лизированием красных клеток крови и центрифугированием через градиент PERCOLL™.

В некоторых вариантах осуществления, T клетка содержит, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, способный специфически связываться с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека. В некоторых вариантах осуществления, T клетка содержит, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из TMPRSS2:ERG в комплексе с МНС человека. В некоторых вариантах осуществления, Т клетка содержит, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из GATA3 в комплексе с МНС человека. В некоторых вариантах осуществления, клетка-хозяин содержит, по меньшей мере, один TCR, раскрытый в настоящем документе, где клеткой-хозяином является CD4+ T клетка. В некоторых вариантах осуществления, клеткой-хозяином является CD8+ T клетка. В некоторых вариантах осуществления, клеткой-хозяином является аутологичная клетка. В некоторых вариантах осуществления, клеткой-хозяином является аллогенная клетка. В некоторых вариантах осуществления, клеткой-хозяином является клетка человека. В некоторых других случаях, клеткой-хозяином может быть естественный киллер (NK), B клетка или иммортализованная линия клеток.

В некоторых вариантах осуществления, T клетки могут быть получены положительным отбором и/или отрицательным отбором. При положительном отборе, аффинный агент (такой как антитело, фрагмент антитела и аптамер) может применяться для связывания поверхностноклеточного маркера, экспрессированного на популяции клеток, например, CD3 для T клеток. С помощью аффинного агент, T клетки могут быть помечены. Меченые T клетки затем могут быть обогащены с применением разных способов, которые хорошо известны в данной области техники. Неограничивающие примеры этих способов включают сортировку флуоресцентно-активированных клеток (FACS) и клеточным разделением на основе (пара)магнитных частиц (например, с применением набора для разделения клеток MACS от Miltenyi Biotec).

При отрицательном отборе, аффинные агенты могут быть использованы для связывания поверхностноклеточных маркеров, экспрессируемых на клетках крови, отличных от желаемой популяции. Например, при попытке выделить Т клетки, коктейль аффинных агентов может быть использован для мечения В клеток, NK клеток, моноцитов, тромбоцитов, дендритных клеток, гранулоцитов и эритроцитов. Затем меченые клетки могут быть истощены, оставляя Т клетки обогащенными. Примеры способов истощения меченых клеток включают FACS и клеточным разделением на основе (пара)магнитных частиц.

Помимо выделения на основе мечения, могут использоваться особые условия роста для стимулирования роста одной конкретной популяции клеток. Например, особые условия роста можно получить с помощью специальных цитокинов или факторов роста. В другом примере, в культуральной среде, содержащей фитогемагглютинин (PHA), IL-2 и/или IL-15, Т клетки могут преимущественно пролиферировать.

В некоторых ситуациях, нефункциональные маркеры могут использоваться для выделения Т клеток, поскольку связывание функциональных маркеров, такое как связывание CD3 анти-CD3-антителом (отдельно или конъюгированным с магнитными частицами), может запускать нежелательные сигнальные события на Т клетках. Следовательно, смесь антител против CD14, CD15, CD16, CD19, CD34, CD36, CD56, CD123 и CD235a (гликофорин A) может быть использована для выделения Т клеток.

Подробный протокол может быть найден в опубликованной литературе (например, см. Lefort et al., J Vis Exp. 2010; (40): 2017), которая включена сюда в качестве ссылки. Наборы для выделения Т клеток могут быть получены от, например, STEMCELL Technologies, Thermofisher and Miltenyi Biotec.

T клеткой, описанной в настоящем документе, может быть аллогенная T клетка.

В некоторых вариантах осуществления, Т-клеткой может быть генетически модифицированная клетка, содержащая в своем геноме модифицированный ген альфа цепи Т клеточного рецептора человека (TCR) и/или модифицированный ген бета цепи TCR человека, где клетка имеет пониженную поверхностноклеточную экспрессию эндогенного TCR.

Нуклеазы, редактирующие ген, могут быть использованы для разрушения компонентов TCR. Альфа цепь TCR (TCRα) кодируется одним геном TRAC и соединяется с бета цепью TCR (TCRβ), кодированной двумя генами TCRB. Поскольку TCR димер α/β может продуцировать полностью функционирующий комплекс TCR, нарушение функции TCRα и/или TCRβ может снизить (даже устранить) экспрессию эндогенного TCR.

Для разрушения эндогенных генов TCRα или TCRβ могут использоваться различные методы. Например, существует четыре класса редактирующих гены белков, которые имеют общий способ действия при связывании определенной пользователем последовательности ДНК и опосредовании двухцепочечного разрыва ДНК (DSB). Цинк-пальцевые нуклеазы (ZFN) представляют собой гетеродимерные массивы, которые совместно локализуются в целевом сайте ДНК. ZFN включают отдельные пальцевые субъединицы, которые связывают ДНК и связаны с доменом нуклеазы Fokl, который расщепляет ДНК. Нуклеаза на основе эффектора, подобного активатора транскрипции (TALEN) включают повторяющиеся единицы, которые связывают ДНК посредством гипервариабельных двух аминокислотных последовательностей (повторных вариабельных диостатков; RVD) которые управляют распознаванием ДНК основания. Подобно ZFN, TALEN действует как димерные белки, которые конденсированы с доменом эндонуклеазы Fokl для создания DSB. Мегануклеазы (MN) являются мономерными белками с врожденной нуклеазной активностью, которые получены из бактериальных хоуминг-эндонуклеаз и сконструированы для уникального сайта-мишени. Платформа на основе кластеризованных регулярных промежуточных коротких палиндромных повторов (CRISPR) и ассоциированной Cas9 нуклеазы вовлекает транскрипт малой направляющей РНК (gРНК), который контактирует с ДНК последовательность-мишень через спаривание основание Уотсона-Крика, которые расщепляют ДНК.

В некоторых вариантах осуществления, введение редактирующей геном нуклеазы в T клетку включает введение в T клетку полинуклеотида, который кодирует редактирующую геном нуклеазу.

В некоторых вариантах осуществления, введение редактирующей геном нуклеазы в T клетку включает введение в T клетку Cas9 полипептида. В некоторых вариантах осуществления, редактирующая геном нуклеаза включает TALEN нуклеазу, CRISPR/Cas9 нуклеазу или a megaTAL нуклеазу.

В некоторых вариантах осуществления, CRISPR/Cas9 нуклеазу получают либо из Streptococcus pyogenes, либо из Staphylococcus aureus. В некоторых из этих вариантов осуществления, CRISPR/Cas9 нуклеаза включает резистентную к нуклеазе gРНК такую как, например, по меньшей мере, одно 2'-OMe-фосфоротиоат-модифицированное основание, по меньшей мере, одно 2'-O-метил-модифицированное основание или, по меньшей мере, одно 2'-O-метил 3' thioPACE модифицированное основание.

В некоторых вариантах осуществления, TALEN нуклеазой или megaTAL нуклеазой является кодированная РНК, которая имеет экзогенный сигнал полиаденилирования.

В некоторых вариантах осуществления, способ, описанный в настоящем документе, может дополнительно включать культивирование T клетки в условиях, эффективных для размножения популяции геном-модифицированных T клеток.

В некоторых вариантах осуществления, нарушение экспрессии TCRα и/или TCRβ дополнительно нарушает сборку TCRα и TCRβ. В некоторых вариантах, нарушение экспрессии TCRα дополнительно нарушает образование комплекса между TCR и CD3. В некоторых вариантах осуществления, нарушение экспрессии TCRα включает дальнейшее нарушение сборки TCRα и TCRβ.

В некоторых вариантах осуществления, генетически модифицированная Т-клетка содержит нарушенную альфа цепь и/или бета цепь TCR и инактивированный ген, кодирующий белок иммунной контрольной точки, такой как PD1 и CTLA-4. Это может быть сделано путем инактивации гена с использованием специфических TALE-нуклеаз, направленных против TCRальфа или TCRбета в сочетании с инактивацией генов, кодирующих белок иммунных контрольных точек, такой как PD1 и CTLA-4.

В некоторых вариантах осуществления, генетическая модификация основана на инактивации одного гена или двух генов, выбранных из группы, состоящей из PD1, CTLA-4, LAG3, Tim3, BTLA, BY55, TIGIT, B7H5, LAIR1, SIGLEC10, 2B4, TCR альфа и TCR бета. В некоторых вариантах осуществления, генетическая модификация основана на инактивации двух генов, выбранных из группы, состоящей из PD1 и TCR альфа, PD1 и TCR бета, CTLA-4 и TCR альфа, CTLA-4 и TCR бета, LAG 3 и TCR альфа, LAG 3 и TCR бета, Tim3 и TCR альфа, Tim3 и TCR бета, BTLA и TCR альфа, BTLA и TCR бета, BY55 и TCR альфа, BY55 и TCR бета, TIGIT и TCR альфа, TIGIT и TCR бета, B7H5 и TCR альфа, B7H5 и TCR бета, LAIRl и TCR альфа, LAIR1 и TCR бета, SIGLEC10 и TCR альфа, SIGLEC10 и TCR бета, 2B4 и TCR альфа, 2B4 и TCR бета. В некоторых вариантах осуществления, генетическая модификация основана на инактивации более чем двух генов. Генетическая модификация может проводиться ex-vivo.

V. TCR, специфические к RAS комплекса пептид-МНС

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека, где конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 84% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 3, 18, 33, 49, 65, 81, 97, 113, 241, 257, 273, 289, 305, 321, 337, 353, 369, 385, 401, 417 и 433, и/или где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 84% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 6, 21, 36, 52, 68, 84, 100, 116, 244, 260, 276, 292, 308, 324, 340, 356, 372, 388, 404, 420 и 436.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека, где эпитоп из RAS содержит область, имеющую, по меньшей мере, 70% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 15, 30, 45, 46, 61, 62, 77, 78, 93, 94, 109, 110, 125, 126, 219-222, 253, 254, 269, 270, 285, 286, 301, 302, 317, 318, 333, 334, 349, 350, 365, 366, 381,382, 397, 398, 413, 414, 429, 430, 445 и 446.

В настоящем документе представлена выделенная нуклеиновая кислота или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеиновая кислота кодирует, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR; где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека кодированным HLA-A03:01 аллелью. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 71, 87, 103, 295, 311, 327, 343, 359 и 391, где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека кодированным HLA-A03:01 аллелью. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 74, 90, 106, 298, 314, 330, 346, 362 и 394, где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека, кодированным HLA-A03:01 аллелью.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR, как описано выше, содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 63, 79, 95, 287, 303, 319, 335, 351 и 383. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR как описано выше, содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 66, 82, 98, 290, 306, 322, 338, 354 и 386. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 64, 80, 96, 288, 304, 320, 336, 352 и 384. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 67, 83, 99, 291, 307, 323, 339, 355 и 387. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 65, 81, 97, 289, 305, 321, 337, 353 и 385. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 68, 84, 100, 292, 308, 324, 340, 356 и 388.

В настоящем документе представлена выделенная нуклеиновая кислота или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеинов кислот кодирует, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR; где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека кодированным HLA-A02:01 аллелью. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 9 и 24, где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека кодированным HLA-A02:01 аллелью. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 12 и 27, где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека кодированным HLA-A02:01 аллелью.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR как описано выше, содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 1 и 16. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR как описано выше, содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 4 и 19. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 2 и 17.В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 5 и 20.В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 3 и 18.В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 6 и 21.

В настоящем документе представлена выделенная нуклеиновая кислота или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеиновая кислота кодирует, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR; где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека кодированным HLA-A11:01 аллелью. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 39, 55, 122, 247, 263, 279, 375, 407, 423 и 439, где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека кодированным HLA-A11:01 аллелью. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 42, 58, 125, 250, 266, 282, 378, 413, 426 и 442, где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека кодированным HLA-A11:01 аллелью.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR как описано выше, содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 31,47, 111, 239, 255, 271, 367, 399, 415 и 431. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR как описано выше, содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 34, 50, 114, 242, 258, 274, 370, 402, 418 и 434. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 32, 48, 112, 240, 256, 272, 368, 400, 416 и 432. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 35, 51, 115, 243, 259, 275, 371, 403, 419 и 435. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 33, 49, 113, 241, 257, 273, 369, 401, 417 и 433. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 36, 52, 116, 228, 244, 260, 276, 372, 404, 420 и 434. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 9; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 12. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 1, CDR2 с SEQ ID NO: 2 и CDR3 с SEQ ID NO: 3; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 4, CDR2 с SEQ ID NO: 5 и CDR3 с SEQ ID NO: 6. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 24; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 27. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 16, CDR2 с SEQ ID NO: 17, и CDR3 с SEQ ID NO: 18; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 19, CDR2 с SEQ ID NO: 20, и CDR3 с SEQ ID NO: 21. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 39; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 42. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 31, CDR2 с SEQ ID NO: 32, и CDR3 с SEQ ID NO: 33; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 34, CDR2 с SEQ ID NO: 35, и CDR3 с SEQ ID NO: 36. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 55; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 58. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 47, CDR2 с SEQ ID NO: 48, и CDR3 с SEQ ID NO: 49; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 50, CDR2 с SEQ ID NO: 51, и CDR3 с SEQ ID NO: 52. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 71; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 74. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 63, CDR2 с SEQ ID NO: 64 и CDR3 с SEQ ID NO: 65; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 66, CDR2 с SEQ ID NO: 67, и CDR3 с SEQ ID NO: 68. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 87; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 90. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 79, CDR2 с SEQ ID NO: 80, и CDR3 с SEQ ID NO: 81; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 82, CDR2 с SEQ ID NO: 83, и CDR3 с SEQ ID NO: 84. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 103; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 106. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 95, CDR2 с SEQ ID NO: 96, и CDR3 с SEQ ID NO: 97; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 98, CDR2 с SEQ ID NO: 99 и CDR3 с SEQ ID NO: 100. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 119; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 122. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 111, CDR2 с SEQ ID NO: 112 и CDR3 с SEQ ID NO: 113; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 114, CDR2 с SEQ ID NO: 115 и CDR3 с SEQ ID NO: 116. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 263; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 266. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 255, CDR2 с SEQ ID NO: 256 и CDR3 с SEQ ID NO: 257; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 258, CDR2 с SEQ ID NO: 259 и CDR3 с SEQ ID NO: 260. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 279; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 282. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 271, CDR2 с SEQ ID NO: 272 и CDR3 с SEQ ID NO: 273; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 274, CDR2 с SEQ ID NO: 275 и CDR3 с SEQ ID NO: 276. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 295; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 298. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 287, CDR2 с SEQ ID NO: 288 и CDR3 с SEQ ID NO: 289; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 290, CDR2 с SEQ ID NO: 291 и CDR3 с SEQ ID NO: 292. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 311; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 314. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 303, CDR2 с SEQ ID NO: 304 и CDR3 с SEQ ID NO: 305; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 306, CDR2 с SEQ ID NO: 307 и CDR3 с SEQ ID NO: 308. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 327; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 330. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 319, CDR2 с SEQ ID NO: 320 и CDR3 с SEQ ID NO: 321; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 322, CDR2 с SEQ ID NO: 323 и CDR3 с SEQ ID NO: 324. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 343; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 346. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 335, CDR2 с SEQ ID NO: 336 и CDR3 с SEQ ID NO: 337; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 338, CDR2 с SEQ ID NO: 339 и CDR3 с SEQ ID NO: 340. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 343; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 346. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 351, CDR2 с SEQ ID NO: 352 и CDR3 с SEQ ID NO: 353; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 354, CDR2 с SEQ ID NO: 355 и CDR3 с SEQ ID NO: 356. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 343; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 346. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 367, CDR2 с SEQ ID NO: 368 и CDR3 с SEQ ID NO: 369; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 370, CDR2 с SEQ ID NO: 371 и CDR3 с SEQ ID NO: 372. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 391; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 394. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 383, CDR2 с SEQ ID NO: 384 и CDR3 с SEQ ID NO: 385; конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 386, CDR2 с SEQ ID NO: 387 и CDR3 с SEQ ID NO: 388. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 391; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 394. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 399, CDR2 с SEQ ID NO: 400 и CDR3 с SEQ ID NO: 401; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 402, CDR2 с SEQ ID NO: 403 и CDR3 с SEQ ID NO: 404. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 423; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 426. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 415, CDR2 с SEQ ID NO: 416 и CDR3 с SEQ ID NO: 417; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 418, CDR2 с SEQ ID NO: 419 и CDR3 с SEQ ID NO: 420. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 391; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 394. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 431, CDR2 с SEQ ID NO: 432 и CDR3 с SEQ ID NO: 433; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 434, CDR2 с SEQ ID NO: 435 и CDR3 с SEQ ID NO: 426.

В разных вариантах осуществления, последовательность нуклеиновых кислот, кодирующая TCR является кодон-оптимизированной.

Мутации в любом из трех ras генов, H-ras, K-ras и N-ras, является одним из наиболее частых событий в онкогенезе человека. Было найдено, что примерно 30% всех опухолей человека несут, по меньшей мере, одну мутацию в любом из канонических ras генов. Ras мутации очевидны в, например, аденокарциноме желчевыводящих путей, переходно-клеточной карциноме мочевого пузыря, карциноме молочной железы, аденокарциноме шейки матки, аденокарциноме толстой кишки, аденоме толстой кишки, нейробластоме (вегетативные ганглии), остром миелоидном лейкозе, хроническом миелоидном лейкозе, хроническом миеломоноцитарном лейкозе, ювенильном миеломоноцитарном лейкозе, остром лимфобластном лейкозе, лимфоме Буркитта, лимфоме Ходжкина, миеломе клеток плазмы, печеночно-клеточной карциноме, крупноклеточной карциноме, немелкоклеточной карциноме, протоковой карциноме, эндокринной опухоли, аденокарциноме простаты, базальноклеточной карциноме, плоскоклеточной карциноме, злокачественной меланоме, ангиосаркоме, лейомиосаркоме, липосаркоме, рабдомиосаркоме, миксоме, злокачественной фиброзной гистиоцитоме, плеоморфной саркоме, герминоме, семиноме, анапластической карциноме, фолликулярной карциноме, папиллярной карциноме и карциноме из клеток Гуртле. Ras мутации обнаруживаются при раке, поражающем многие ткани и органы тела, например, легкие, печень, грудь, мочевой пузырь, толстую кишку, шейку матки, поджелудочную железу, предстательную железу, желудок, щитовидную железу, яички, мягкие ткани, кожу и кровь.

В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:RAS пептидным комплексом, где RAS пептид содержит G12V мутацию. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:RAS пептидным комплексом, где RAS пептид содержит G12C мутацию. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:RAS пептидным комплексом, где RAS пептид содержит G12D мутацию. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:RAS пептидным комплексом, где RAS пептид содержит мутацию на Q61. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:RAS пептидным комплексом, где RAS пептид содержит последовательность VVGAVGVGK (SEQ ID NO: 45), VVVGAVGVGK (SEQ ID NO: 46), VVGADGVGK (SEQ ID NO: 301), VVVGADGVGK (SEQ ID NO: 302), VVGACGVGK (SEQ ID NO: 109), VVVGACGVGK (SEQ ID NO: 110), KLVVVGACGV (SEQ ID NO: 15), LVVVGACGV (SEQ ID NO: 30), KLVVVGADGV (SEQ ID NO: 219), LVVVGADGV (SEQ ID NO: 220), KLVVVGAVGV (SEQ ID NO: 221) или LVVVGAVGV (SEQ ID NO: 222).

В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:RAS пептидным комплексом, где МНС человека кодирован HLA-A02:01 аллелью. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:RAS пептидным комплексом, где МНС человека кодирован HLA-A03:01 аллелью. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:RAS пептидным комплексом, где МНС человека кодирован HLA-A11:01 аллелью.

В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:RAS пептидным комплексом, где МНС человека кодирован HLA-A02:01 аллелью, и где RAS пептид содержит последовательность VVGAVGVGK (SEQ ID NO: 45), VVVGAVGVGK (SEQ ID NO: 46), VVGADGVGK (SEQ ID NO: 301), VVVGADGVGK (SEQ ID NO: 302), VVGACGVGK (SEQ ID NO: 109), VVVGACGVGK (SEQ ID NO: 110), KLVVVGACGV (SEQ ID NO: 15), LVVVGACGV (SEQ ID NO: 30), KLVVVGADGV (SEQ ID NO: 219), LVVVGADGV (SEQ ID NO: 220), KLVVVGAVGV (SEQ ID NO: 221) или LVVVGAVGV (SEQ ID NO: 222). В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:RAS пептидным комплексом, где МНС человека кодирован HLA-A03:01 аллелью, и где RAS пептид содержит последовательность VVGAVGVGK (SEQ ID NO: 45), VVVGAVGVGK (SEQ ID NO: 46), VVGADGVGK (SEQ ID NO: 301), VVVGADGVGK (SEQ ID NO: 302), VVGACGVGK (SEQ ID NO: 109), VVVGACGVGK (SEQ ID NO: 110), KLVVVGACGV (SEQ ID NO: 15), LVVVGACGV (SEQ ID NO: 30), KLVVVGADGV (SEQ ID NO: 219), LVVVGADGV (SEQ ID NO: 220), KLVVVGAVGV (SEQ ID NO: 221) или LVVVGAVGV (SEQ ID NO: 222). В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:RAS пептидным комплексом, где МНС человека кодирован HLA-A11:01 аллелью, и где RAS пептид содержит последовательность VVGAVGVGK (SEQ ID NO: 45), VVVGAVGVGK (SEQ ID NO: 46), VVGADGVGK (SEQ ID NO: 301), VVVGADGVGK (SEQ ID NO: 302), VVGACGVGK (SEQ ID NO: 109), VVVGACGVGK (SEQ ID NO: 110), KLVVVGACGV (SEQ ID NO: 15), LVVVGACGV (SEQ ID NO: 30), KLVVVGADGV (SEQ ID NO: 219), LVVVGADGV (SEQ ID NO: 220), KLVVVGAVGV (SEQ ID NO: 221) или LVVVGAVGV (SEQ ID NO: 222).

В некоторых вариантах осуществления, один TCR, описанный в настоящем документе, демонстрирует специфическую аффинность связывания с эпитопным пептидом, содержащим точечную мутацию, найденную при раке, где эпитопный пептид находится в комплексе с MHC, кодированным определенной аллелью; и, дополнительно, TCR может демонстрировать разную аффинность связывания с другим эпитопным пептидом, содержащим разные точечные мутации одного и того же белка, где эпитопный пептид находится в комплексе с MHC, кодированным определенной аллелью, но не демонстрирует аффинность связывания с пептидом ДТ, который не содержит какую-либо мутацию.

VI. TCR специфические к TMPRSS2:ERG комплексам пептид-МНС

В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из TMPRSS2:ERG в комплексе с МНС человека, где конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, или, по меньшей мере, 98% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 144 или 147.

В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из TMPRSS2:ERG в комплексе с МНС человека, где эпитоп из TMPRSS2:ERG содержит область, имеющую, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, или, по меньшей мере, 98% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 156.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и или конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, или, по меньшей мере, 98% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 150 или 153.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, или, по меньшей мере, 98% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 142 или 145.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 143 или 146.

В некоторых вариантах осуществления, нуклеиновая кислота, кодирующая конструкт альфа цепи TCR и/или TCR бета цепь содержит последовательность нуклеиновой кислоты с, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, или, по меньшей мере, 98% идентичностью последовательности с любой из SEQ ID NOs: 148, 149, 151 и 152. В разных вариантах осуществления, последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая TCR, является кодон-оптимизированной.

В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:TMPRSS2::ERG пептидным комплексом, где TMPRSS2::ERG пептид содержит мутацию слияния гена. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:TMPRSS2::ERG пептидным комплексом, где TMPRSS2::ERG пептид содержит мутацию слияния гена, содержащую, по меньшей мере, две последовательных аминокислоты где, по меньшей мере, две последовательных аминокислоты содержат, по меньшей мере, одну аминокислоту TMPRSS2 и, по меньшей мере, одну аминокислоту ERG. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:TMPRSS2::ERG пептидным комплексом, где TMPRSS2::ERG пептид содержит последовательность ALNSEALSV (SEQ ID NO: 156).

В разных вариантах осуществления, МНС человека кодирован HLA-A02:01 аллелью. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:TMPRSS2::ERG пептидным комплексом, где МНС человека кодирован HLA-A02:01 аллелью.

В разных вариантах осуществления, МНС человека кодирован HLA-A02:01 аллелью. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:TMPRSS2::ERG пептид комплексом, где МНС человека кодирован HLA-A02:01 аллелью, где TMPRSS2::ERG пептид содержит последовательность ALNSEALSV (SEQ ID NO: 156).

VII. TCR специфические к GATA3 комплексам пептид-МНС

В некоторых других вариантах осуществления, TCR содержит конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из GATA3 в комплексе с МНС человека, где конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, или, по меньшей мере, 98% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 129, 132, 191, 194, 206 или 209.

В некоторых вариантах осуществления, TCR содержит конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из GATA3 в комплексе с МНС человека, где эпитоп из GATA3 содержит область, имеющую, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, или, по меньшей мере, 98% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 141, 203 или 218.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, или, по меньшей мере, 98% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 135, 138, 197, 200, 212 или 215.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, или, по меньшей мере, 98% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 127, 130, 189, 192, 204 или 207.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, или, по меньшей мере, 98% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 128, 131, 190, 193, 205 или 208.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из GATA3 в комплексе с МНС человека, где конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 129, 132, 191, 194, 206 или 209.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) способный специфически связываться с мутантом GATA3 пептида в комплексе с белком, кодированным HLA-A02:01, HLA-B07:02 или HLA-B08:01 аллелью субъекта с раком, где TCR содержит конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR.

В настоящем документе представлена выделенная нуклеиновая кислота или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеиновая кислота кодирует Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, где TCR специфически связывается с мутантом GATA3 пептида в комплексе с HLA-A02:01, HLA-B07:02 или HLA-B08:01 белком; содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 129, 132, 191, 194, 206 или 209; и/или специфически связывается с мутантом GATA3 пептида, содержащим область с, по меньшей мере, 70% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 141, 203 или 218.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, способный специфически связываться с эпитопом из GATA3 в комплексе с МНС человека, где эпитоп из GATA3 содержит область, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 141, 203 или 218.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 135, 197 или 212. В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 138, 200 или 215. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 127, 130, 189, 192, 204 и 207. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 128, 131, 190, 193, 205 и 208.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 135; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 138. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 197; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 200. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 212; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 215.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 127, CDR2 с SEQ ID NO: 128 и CDR3 с SEQ ID NO: 129; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 130, CDR2 с SEQ ID NO: 131 и CDR3 с SEQ ID NO: 132. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 189, CDR2 с SEQ ID NO: 190 и CDR3 с SEQ ID NO: 191; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 192, CDR2 с SEQ ID NO: 193 и CDR3 с SEQ ID NO: 194. В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 204, CDR2 с SEQ ID NO: 205 и CDR3 с SEQ ID NO: 206; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 207, CDR2 с SEQ ID NO: 208 и CDR3 с SEQ ID NO: 209.

В некоторых вариантах осуществления, нуклеиновая кислота, кодирующая конструкт альфа цепи TCR и/или бета цепи TCR, содержит последовательность нуклеиновой кислоты с, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, или, по меньшей мере, 98% идентичностью последовательности с любой из SEQ ID NOs: 133, 134, 136 или 137. В некоторых вариантах осуществления, нуклеиновая кислота, кодирующая конструкт альфа цепи TCR и/или бета цепи TCR, содержит последовательность нуклеиновой кислоты с, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, или, по меньшей мере, 98% идентичностью последовательности с любой из SEQ ID NOs: 195, 196, 198 или 199. В некоторых вариантах осуществления, нуклеиновая кислота, кодирующая конструкт альфа цепи TCR и/или бета цепи TCR, содержит последовательность нуклеиновой кислоты с, по меньшей мере, 60%, по меньшей мере, 70%, по меньшей мере, 80%, по меньшей мере, 85%, по меньшей мере, 90%, по меньшей мере, 95%, или, по меньшей мере, 98% идентичность последовательности с любой из SEQ ID NOs: 210, 211, 213 или 214.

В разных вариантах осуществления, последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая TCR, является кодон-оптимизированной.

В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:GATA3 пептидным комплексом, где GATA пептид содержит, по меньшей мере, одну аминокислоту, кодированную GATA3 neoORF последовательностью. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:GATA3 пептидным комплексом, где GATA пептид содержит, по меньшей мере, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 аминокислот, кодированных GATA3 neoORF последовательностью. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:GATA3 пептидным комплексом, где GATA пептид содержит, по меньшей мере, одну аминокислоту, кодированную GATA3 neoORF последовательностью и, по меньшей мере, одну аминокислоту, кодированную GATA3 последовательностью дикого типа. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:GATA3 пептидным комплексом, где GATA пептид содержит, по меньшей мере, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 аминокислот, кодированных GATA3 neoORF последовательностью и, по меньшей мере, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 аминокислот, кодированных GATA3 последовательностью дикого типа. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:GATA3 пептидным комплексом, где GATA пептид содержит, по меньшей мере, одну аминокислоту, кодированную GATA3 neoORF последовательностью и, по меньшей мере, одну аминокислоту, не кодированную GATA3 neoORF последовательностью. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:GATA3 пептидным комплексом, где GATA пептид содержит, по меньшей мере, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 аминокислот, кодированных GATA3 neoORF последовательность и, по меньшей мере, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 или 25 аминокислот, не кодированных GATA3 neoORF последовательностью. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:GATA3 пептидным комплексом, где каждой аминокислотой GATA пептида является аминокислота, кодированная GATA3 neoORF последовательностью. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:GATA3 пептидным комплексом, где GATA3 пептид содержит последовательность MLTGPPARV (SEQ ID NO: 141), KPKRDGYMF (SEQ ID NO: 203) или ESKIMFATL (SEQ ID NO: 218).

В разных вариантах осуществления, МНС человека кодирован HLA-A02:01, HLA-B07:02 или HLA-B08:01 аллелью. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:GATA3 пептидным комплексом, где МНС человека кодирован HLA-A02:01 аллелью. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:GATA3 пептидным комплексом, где МНС человека кодирован HLA-B07:02 аллелью. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:GATA3 пептидным комплексом, где МНС человека кодирован HLA-B08:01 аллелью.

В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:GATA3 пептидным комплексом, где МНС человека кодирован HLA-B08:01 аллелью и где GATA3 пептид содержит последовательность MLTGPPARV (SEQ ID NO: 141), KPKRDGYMF (SEQ ID NO: 203) или ESKIMFATL (SEQ ID NO: 218).

VIII. TCR специфические к BTK комплексам пептид-МНС

BTK ген может кодировать белок тирозинкиназы Брутона (BTK), который может иметь отношение к развитию и созреванию B клеток. Белок BTK может передавать химические сигналы, которые учат B клетки созревать и продуцировать антитела.

Также, в настоящем документе представлена выделенная нуклеиновая кислота или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеиновая кислота кодирует Т клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, где TCR специфически связывается с мутантом BTK пептида в комплексе с HLA-A02:01 белком; содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 161, 164, 176 или 179; и/или специфически связывается с мутантом BTK пептида, содержащим область с, по меньшей мере, 70% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 173 или 188.

Также в настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, способный специфически связываться с эпитопом из BTK в комплексе с МНС человека, где эпитоп из BTK содержит область, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 173 или 188.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 167 или 182.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 170 или 185.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 159, 162, 174 и 177.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 160, 163, 175 и 178.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 167 или 182; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 170 или 185.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 159 или 174, CDR2 с SEQ ID NO: 160 или 175 и CDR3 с SEQ ID NO: 161 или 176; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 162 или 177, CDR2 с SEQ ID NO: 163 или 178 и CDR3 с SEQ ID NO: 164 или 179.

В некоторых вариантах осуществления, эпитоп содержит точечную мутацию. В некоторых вариантах осуществления, точечной мутацией является C481S мутация.

В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:BTK пептидным комплексом, где BTK пептид содержит точечную мутацию. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:BTK пептидным комплексом, где BTK пептид содержит C481S точечную мутацию. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:BTK пептидным комплексом, где BTK пептид содержит последовательность SLLNYLREM (SEQ ID NO: 173).

В некоторых вариантах осуществления, МНС человека кодирована HLA-A02:01 аллелью. В разных вариантах осуществления, МНС человека кодирована HLA-A02:01 аллелью. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:BTK пептидным комплексом, где МНС человека кодирован HLA-A02:01 аллелью.

В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:BTK пептидным комплексом, где МНС человека кодирован HLA-A02:01 аллелью и где BTK пептид содержит последовательность SLLNYLREM (SEQ ID NO: 173).

IX. TCR специфические к EGFR комплексам пептид-МНС

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, способный специфически связываться с эпитопом из EGFR в комплексе с МНС человека, где конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 449, SEQ ID NO: 466, SEQ ID NO: 483, SEQ ID NO: 500 и SEQ ID NO: 517, или где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 452, SEQ ID NO: 469, SEQ ID NO: 486, SEQ ID NO: 503 и SEQ ID NO: 520.

В настоящем документе представлена выделенная нуклеиновая кислота или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеиновая кислота кодирует Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, где TCR специфически связывается с мутантом EGFR пептида в комплексе с HLA-A02:01 белком; содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 449, 466, 483, 500, 517, 452, 469, 486, 503, или 520; и/или специфически связывается с мутантом EGFR пептида, содержащим область с, по меньшей мере, 70% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 461, 462, 463, 478, 479, 480, 495, 496, 497, 512, 513, 514, 529, 530 или 531.

В настоящем документе представлена нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, способный специфически связываться с эпитопом из EGFR в комплексе с МНС человека, где эпитоп из EGFR содержит область, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 461, 462, 463, 478, 479, 480, 495, 496, 497, 512, 513, 514, 529, 530 или 531.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 449, 466, 483, 500 или 517.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 452, 469, 486, 503 или 520.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 447, 464, 481, 498, 515, 450, 467, 484, 501 и 518.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 448, 465, 482, 499, 516, 451, 468, 485, 502 и 519.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 455, 472, 489, 506, или 523; и конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 458, 475, 492, 509 или 526.

В некоторых вариантах осуществления, конструкт альфа цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 447, 464, 481, 498 или 515, CDR2 с SEQ ID NO: 448, 465, 482, 499 или 516 и CDR3 с SEQ ID NO: 449, 466, 483, 500 или 517; и конструкт бета цепи TCR содержит CDR1 с SEQ ID NO: 450, 467, 484, 501 или 518, CDR2 с SEQ ID NO: 451, 468, 485, 502, или 519 и CDR3 с SEQ ID NO: 452, 469, 486, 503, или 520.

В некоторых вариантах осуществления, эпитоп содержит точечную мутацию. В некоторых вариантах осуществления, точечной мутацией является T790M мутация. В некоторых вариантах осуществления, МНС человека кодирован HLA-A02:01 аллелью.

В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:EGFR пептидным комплексом, где EGFR пептид содержит точечную мутацию. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:EGFR пептидным комплексом, где EGFR пептид содержит T790M точечную мутацию. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:EGFR пептидным комплексом, где EGFR пептид содержит последовательность QLIMQLMPF (SEQ ID NO: 461), LIMQLMPFGC (SEQ ID NO: 462) или MQLMPFGCLL (SEQ ID NO: 463).

В разных вариантах осуществления, МНС человека кодирован HLA-A02:01 аллелью. В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:EGFR пептидным комплексом, где МНС человека кодирован HLA-A02:01 аллелью.

В разных вариантах осуществления, TCR связывается с MHC:EGFR пептидным комплексом, где МНС человека кодирован HLA-A02:01 аллелью и где EGFR пептид содержит последовательность QLIMQLMPF (SEQ ID NO: 461), LIMQLMPFGC (SEQ ID NO: 462) или MQLMPFGCLL (SEQ ID NO: 463).

Доставка нуклеиновой кислоты или вектора

Нуклеиновые кислоты, кодирующие TCR или векторы, содержащие такие нуклеиновые кислоты могут быть доставлены в клетки-хозяева для осуществления экспрессии.

Такие термины, как «перенос», «введение» или «трансфекция» используются здесь взаимозаменяемо и относятся к введению нуклеиновых кислот, в частности экзогенных или гетерологичных нуклеиновых кислот, в клетку.

Клетки могут быть трансфицированы любыми носителями, с которыми может быть связана нуклеиновая кислота, например, путем образования комплексов с нуклеиновыми кислотами или образования везикул, в которые нуклеиновая кислота заключена или инкапсулирована, что приводит к повышению стабильности нуклеиновой кислоты по сравнению с голой нуклеиновой кислотой. Носители, применяемые согласно настоящему описанию, включают, например, жиросодержащие носители, такие как катионные липиды, липосомы, в частности катионные липосомы и мицеллы, и наночастицы. Катионные липиды могут образовывать комплексы с отрицательно заряженной нуклеиновой кислотой. В соответствии с настоящим описанием можно использовать любой катионный липид.

В разных вариантах осуществления, нуклеиновая кислота, кодирующая TCR в настоящем документе, функционально связана с промотором. Кроме того, в настоящем описании представлен, вектор, например, плазмида, челночный вектор, фагмид, космида, вектор экспрессии, ретровирусный вектор, аденовирусный вектор или частица и/или вектор для использования в генной терапии, который содержит одну или более нуклеиновых кислот, как описано выше. «Вектором» является молекула нуклеиновой кислоты, которая способна транспортировать другую нуклеиновую кислоту. Вектор содержит вставку нуклеиновой кислоты, которая кодирует полипептид или белок, желаемый для экспрессии в клетке, такой как клетка-хозяин. Для целей настоящего описания, вставкой может быть нуклеиновая кислота, кодирующая TCR; альфа цепь или бета цепь TCR или обе. Термин, «включение» последовательности нуклеиновой кислоты в вектор, может означать получение подходящего вектора экспрессии со вставкой, содержащей указанную последовательность нуклеиновой кислоты. «Вектором экспрессии» является вектор, который может управлять экспрессией белка, кодированного одним или более генами, переносимыми вектором, когда он присутствует в соответствующей среде. «Ретровирусами» являются вирусы, имеющие геном РНК. «Гаммаретровирус» относится к роду семейства retroviridae. Типовые гаммаретровирусы включают, но не ограничены ими, вирус стволовых клеток мыши, вирус лейкоза мышей, вирус лейкоза кошек, вирус саркомы кошек и вирусы ретикулоэндотелиоза птиц. «Лентивирус» относится к роду ретровирусов, которые способны инфицировать делящиеся и неделящиеся клетки. Несколько примеров лентивирусов включают ВИЧ (вирус иммунодефицита человека: включая ВИЧ 1 типа и ВИЧ 2 типа); вирус инфекционной анемии лошадей; вирус иммунодефицита кошек (FIV); вирус иммунодефицита крупного рогатого скота (BIV); и вирус иммунодефицита обезьян (SIV). Вектор, кодирующий основной вирус, также известен как «вирусный вектор». Существует большое количество доступных вирусных векторов, которые подходят для использования с изобретением, включая такие, которые идентифицированы для применения в генной терапии человека, например, описанные Pfeifer and Verma (Pfeifer, A. and I. M. Verma. 2001. Ann. Rev. Genomics Hum. Genet. 2:177-211). Подходящие вирусные векторы включают векторы на основе РНК вирусов, такие как векторы, полученные из ретровируса, например, векторы, полученные из вируса мышиного лейкоза Молони (MLV), и включают большее количество векторов, полученных из комплексных ретровирусов, например, векторы, полученные из лентивируса. К этой категории относятся векторы, полученные из ВИЧ-1. Другие примеры включают лентивирусные векторы, полученные из ВИЧ-2, FIV, вируса инфекционной анемии лошадей, SIV и вируса маэди/висна. Способы использования ретровирусных и лентивирусных вирусных векторов и упаковки клеток для трансдукции клеток-мишеней млекопитающих вирусными частицами, содержащими трансгены TCR, хорошо известны в данной области и были описаны ранее, например, в патенте США № 8,119,772; Walchli et al., 2011, PLoS One 6:327930; Zhao et al., J. Immunol., 2005, 174:4415-4423; Engels et al., 2003, Hum. Gene Ther. 14:1155-68; Frecha et al., 2010, Mol. Ther. 18:1748-57; Verhoeyen et al., 2009, Methods Mol. Biol. 506:97-114. Ретровирусные и лентивирусные векторные конструкты и системы экспрессии также коммерчески доступны. В некоторых вариантах осуществления, вирусный вектор используют для введения не эндогенной последовательности нуклеиновой кислоты, кодирующей TCRα цепь, специфичную для пептидного антигена, в гемопоэтические клетки-предшественники. Вирусным вектором может быть ретровирусный вектор или лентивирусный вектор. Вирусный вектор может также включать последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую маркер для трансдукции. Маркеры трансдукции для вирусных векторов известны в данной области и включают маркеры отбора, которые могут придавать резистентность к лекарственным средствам, или определяемые маркеры, такие как флуоресцентные маркеры или поверхностноклеточные белки, которые могут быть обнаружены такими способами, как проточная цитометрия. Если геном вирусного вектора содержит более одной последовательности нуклеиновой кислоты, предназначенной для экспрессии в клетке-хозяине, в виде отдельных транскриптов, вирусный вектор может также содержать дополнительную последовательность между двумя (или более) транскриптами, обеспечивающую бицистронную или мультицистронную экспрессию. Примеры таких последовательностей, используемых в вирусных векторах, включают внутренние участки посадки рибосомы (IRES), сайты расщепления фурином, вирусные 2A пептиды. Для доставки полинуклеотидов также могут быть использованы другие векторы, включая ДНК вирусные векторы, включая, например, векторы на основе аденовирусов и векторы на основе аденоассоциированных вирусов (AAV); векторы, полученные из вирусов простого герпеса (HSV), включая векторы ампликонов, HSV с дефектом репликации и ослабленный HSV (Krisky et al., 1998, Gene Ther. 5: 1517-30). Другие векторы включают векторы, полученные из бакуловирусов и альфа-вирусов (Jolly D J. 1999. Emerging viral vectors. pp 209-40 in Friedmann T. ed. 1999. The development of human gene therapy. New York: Cold Spring Harbor Lab).

Вектор может включать последовательности нуклеиновых кислот, которые позволяют нуклеиновым кислотам реплицироваться в клетке-хозяине, например, точку начала репликации. Вектор также может включать один или более селективных маркерных генов и другие генетические элементы, известные специалистам в данной области. Вектором предпочтительно является вектор экспрессии, который включает нуклеиновую кислоту по настоящему изобретению, функционально связанную с последовательностями, обеспечивающими экспрессию указанной нуклеиновой кислоты.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем документе представлен вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, кодирующую TCR, описанную в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, вектором является самоамплифицирующийся РНК репликон, плазмида, фаг, транспозон, космида, вирус или вирион. В некоторых вариантах осуществления вектором является вирусный вектор. В некоторых вариантах осуществления вектор получен из ретровируса, лентивируса, аденовируса, аденоассоциированного вируса, вируса герпеса, вируса оспы, вируса альфа, вируса осповакцины, вируса гепатита B, папилломавируса человека или их псевдотипа. В некоторых вариантах осуществления, вектором является не вирусный вектор. В некоторых вариантах осуществления не вирусным вектором является наночастица, катионный липид, катионный полимер, металлический нанополимер, наностержень, липосома, мицелла, микропузырек, проникающий пептид или липосфера.

В настоящем документе представлены конструкты, например, конструкты нуклеиновой кислоты, которые кодируют альфа цепь и бета цепь TCR для экспрессии в клетке. В некоторых вариантах осуществления, конструкты содержат один или более полинуклеотидов, кодирующих альфа цепь TCR и бета цепь TCR. В некоторых вариантах осуществления, полинуклеотиды включены в подходящий вектор. В некоторых вариантах осуществления, полинуклеотиды, кодирующие альфа цепь и бета цепь, включены в один и тот же вектор. В некоторых вариантах осуществления, полинуклеотиды, кодирующие альфа цепь и бета цепь, включены в разные векторы, и оба вектора доставляются для экспрессии в одной клетке.

В некоторых вариантах осуществления, клетка может быть трансдуцирована или трансфицирована нуклеиновой кислотой, кодирующей TCR, где клетка способна экспрессировать TCR, и клетка используется в качестве терапевтического агента. В некоторых вариантах осуществления, клетка получена от субъекта или хозяина, где субъект или хозяин является человеком. В некоторых вариантах осуществления, субъект или хозяин содержат клетку, имеющую мутацию в эпитопе, и экспрессируемый в клетке TCR способен специфически связываться с эпитопом, имеющим мутацию. В некоторых вариантах осуществления, клеткой является лимфоцит. В некоторых вариантах осуществления, Т лимфоцит. В некоторых вариантах осуществления, клеткой является клетка-предшественник лимфоцитов. В некоторых вариантах осуществления, клеткой является клетка-предшественник Т лимфоцитов. В некоторых вариантах осуществления, клеткой является клетка-потомок Т-лимфоцита. В некоторых вариантах осуществления, клеткой является тимоцит.

В некоторых вариантах осуществления, T клетками являются зрелые T клетки. В некоторых вариантах осуществления, T клетками являются антиген интатктные T клетки. Клетка-хозяин может быть культивирована ex vivo в течение 1, 2, 3, 4, 5 или более дней для отслеживания и восстановления после трансфекции или трансдукции полинуклеотидом(амии), кодирующим TCR.

Х. Неоантигены

TCR, раскрытые в настоящем документе, специфичны для иммуногенных неоантигенов. В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид получен из RAS. В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид получен из GATA3. В некоторых вариантах осуществления, неоантиген пептид получен из BTK. В некоторых вариантах осуществления, неоантиген пептид получен из TMPRSS2: ERG. В некоторых вариантах осуществления, один или более неоантигенных пептидов загружаются в APC, где APC, нагруженные пептидом, затем используются для стимуляции Т клеток с целью продуцирования антигенспецифических Т клеток. В некоторых вариантах осуществления, APC, используемые для загрузки пептида, являются дендритные клетки. Иммуногенные последовательности неоантигена могут быть идентифицированы любым подходящим способом, известным в данной области.

В разных вариантах осуществления, неоантиген содержит эпитоп. Как у животных, так и у людей, мутированные эпитопы могут быть потенциально эффективными в вызове иммунного ответа или активации Т клеток. В некоторых вариантах осуществления, эпитоп содержит мутацию. В некоторых вариантах осуществления, мутация выбрана из группы, состоящей из точечной мутации, мутации сайта сплайсинга, мутации «сдвига рамки», мутации сквозного прохождения, мутации слияния генов и любой их комбинации.

В определенных вариантах осуществления, неоантиген или его эпитоп может содержать, но не ограничен ими, примерно 5, примерно 6, примерно 7, примерно 8, примерно 9, примерно 10, примерно 11, примерно 12, примерно 13, примерно 14, примерно 15, примерно 16, примерно 17, примерно 18, примерно 19, примерно 20, примерно 21, примерно 22, примерно 23, примерно 24, примерно 25, примерно 26, примерно 27, примерно 28, примерно 29, примерно 30, примерно 31, примерно 32, примерно 33, примерно 34, примерно 35, примерно 36, примерно 37, примерно 38, примерно 39, примерно 40, примерно 41, примерно 42, примерно 43, примерно 44, примерно 45, примерно 46, примерно 47, примерно 48, примерно 49, примерно 50, примерно 60, примерно 70, примерно 80, примерно 90, примерно 100, примерно 110, примерно 120 или больше аминокислотных остатков, и любой интервал, выводимый из них. В конкретных вариантах, неоантиген или его эпитоп равен или составляет менее чем 100 аминокислот.

В некоторых вариантах осуществления, неоантиген или его эпитоп для MHC I класса имеет длину 13 остатков или меньше, и обычно состоит примерно из 8-11 остатков, в частности 9 или 10 остатков. В некоторых вариантах осуществления, неоантиген или его эпитоп для MHC II класса имеет длину 9-24 остатка.

В некоторых вариантах осуществления, неоантигены связывают HLA белок (например, HLA I класса или HLA II класса). В конкретных вариантах осуществления, неоантигены связывают HLA белок с большей аффинностью, чем соответствующий пептид дикого типа. В конкретных вариантах осуществления, неоантигенный пептид или полипептид имеет IC₅₀, по меньшей мере, менее чем 5000 нМ, по меньшей мере, менее чем 500 нМ, по меньшей мере, менее чем 100 нМ, по меньшей мере, менее чем 50 нМ или менее.

В некоторых вариантах осуществления, эпитоп связывается с МНС человека с большей аффинностью, чем у эпитопа дикого типа. В некоторых вариантах осуществления, эпитоп связывается с МНС человека с K _D или IC₅₀ менее чем 500 нМ, 250 нМ, 150 нМ, 100 нМ, 50 нМ, 25 нМ или 10 нМ. В некоторых вариантах осуществления, эпитоп содержит мутацию, где мутация не присутствует в не раковых клетках субъекта. В некоторых вариантах осуществления, эпитоп кодирован геном или экспрессирует ген раковых клеток субъекта. В некоторых вариантах осуществления, TCR связывается с HLA-пептидным комплексом с K _D или IC₅₀ менее чем 500 нМ, 250 нМ, 150 нМ, 100 нМ, 50 нМ, 25 нМ или 10 нМ.

В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид может иметь от примерно 8 до примерно 50 аминокислотных остатков в длину, или от примерно 8 до примерно 30, от примерно 8 до примерно 20, от примерно 8 до примерно 18, от примерно 8 до примерно 15, или от примерно 8 до примерно 12 аминокислотных остатков в длину. В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид может иметь от примерно 8 до примерно 500 аминокислотных остатков в длину, или от примерно 8 до примерно 450, от примерно 8 до примерно 400, от примерно 8 до примерно 350, от примерно 8 до примерно 300, от примерно 8 до примерно 250, от примерно 8 до примерно 200, от примерно 8 до примерно 150, от примерно 8 до примерно 100, от примерно 8 до примерно 50, или от примерно 8 до примерно 30 аминокислотных остатков в длину.

В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид может иметь, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, или более аминокислотных остатков в длину. В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид может иметь, по меньшей мере, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 или более аминокислотных остатков в длину. В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид может иметь не более 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 или менее аминокислотных остатков в длину. В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид может иметь не более 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 или менее аминокислотных остатков в длину.

В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид имеет общую длину, по меньшей мере, 8, по меньшей мере, 9, по меньшей мере, 10, по меньшей мере, 11, по меньшей мере, 12, по меньшей мере, 13, по меньшей мере, 14, по меньшей мере, 15, по меньшей мере, 16, по меньшей мере, 17, по меньшей мере, 18, по меньшей мере, 19, по меньшей мере, 20, по меньшей мере, 21, по меньшей мере, 22, по меньшей мере, 23, по меньшей мере, 24, по меньшей мере, 25, по меньшей мере, 26, по меньшей мере, 27, по меньшей мере, 28, по меньшей мере, 29, по меньшей мере, 30, по меньшей мере, 40, по меньшей мере, 50, по меньшей мере, 60, по меньшей мере, 70, по меньшей мере, 80, по меньшей мере, 90, по меньшей мере, 100, по меньшей мере, 150, по меньшей мере, 200, по меньшей мере, 250, по меньшей мере, 300, по меньшей мере, 350, по меньшей мере, 400, по меньшей мере, 450, или, по меньшей мере, 500 аминокислот.

В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид имеет общую длину не более 8, не более 9, не более 10, не более 11, не более 12, не более 13, не более 14, не более 15, не более 16, не более 17, не более 18, не более 19, не более 20, не более 21, не более 22, не более 23, не более 24, не более 25, не более 26, не более 27, не более 28, не более 29, не более 30, не более 40, не более 50, не более 60, не более 70, не более 80, не более 90, не более 100, не более 150, не более 200, не более 250, не более 300, не более 350, не более 400, не более 450, или не более 500 аминокислот.

В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид может иметь значение pI от примерно 0,5 до примерно 12, от примерно 2 до примерно 10, или от примерно 4 до примерно 8. В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид может иметь значение pI, по меньшей мере, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5 или более. В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид может иметь значение pI не более 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5 или менее.

В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид может иметь HLA аффинность связывания от примерно 1пМ до примерно 1мМ, от примерно 100пМ до примерно 500мкМ, от примерно 500пМ до примерно 10мкМ, от примерно 1нМ до примерно 1мкМ, или от примерно 10нМ до примерно 1мкМ. В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид может иметь HLA аффинность связывания, по меньшей мере, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 700, 800, 900 мкМ или более. В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид может иметь HLA аффинность связывания не более 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 700, 800, 900 мкМ.

В некоторых вариантах осуществления неоантиген, описанный в настоящем документе, может содержать носители, такие как те, которые хорошо известны в данной области, например, тиреоглобулин, альбумины, такие как сывороточный альбумин человека, столбнячный токсин, полиаминокислотные остатки, такие как поли L-лизин, поли L-глутаминовая кислота, белки вируса гриппа, сердцевинный белок вируса гепатита В и подобные.

В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид, описанный в настоящем документе, может быть модифицирован ацилированием концевого NH2, например, алканоилом (C1-C20), или тиогликолилацетилированием, амидированием концевого карбоксила, например аммиаком, метиламином и т.д. В некоторых вариантах осуществления, эти модификации могут предоставлять сайты для связывания с носителем или другой молекулой.

В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид, описанный в настоящем документе, может содержать модификации, такие как, но не ограничиваясь ими, гликозилирование, окисление боковой цепи, биотинилирование, фосфорилирование, добавление поверхностно-активного вещества, например жира, или может быть химически модифицирован, например, ацетилированием, и т.д. Более того, связи в пептиде могут быть иными, чем связи пептида, например, ковалентными связями, сложноэфирными или эфирными связями, дисульфидными связями, водородными связями, ионными связями и т.д.

В некоторых вариантах осуществления неоантигенный пептид, описанный в настоящем документе, может содержать замещения для модификации физических свойств (например, стабильности или растворимости) полученного пептида. Например, неоантигенные пептиды могут быть модифицированы замещением цистеина (C) на α-аминомасляную кислоту («B»). Благодаря своей химической природе, цистеин имеет склонность образовывать дисульфидный мостик и в достаточной степени изменять пептид структурно, чтобы уменьшить связывающую способность. Замещение C α-аминомасляной кислотой не только облегчает эту проблему, но и в некоторых случаях фактически улучшает способность связывания и перекрестного связывания. Замещение цистеина α-аминомасляной кислотой может происходить на любом остатке неоантигенного пептида, например, в якорных или не якорных положениях эпитопа или аналога в пептиде или на других положениях пептида.

В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид, описанный в настоящем документе, может содержать миметики аминокислоты или не природные аминокислотные остатки, например D- или L-нафтилаланин; D- или L-фенилглицин; D- или L-2-тиенеилаланин; D- или L-1, -2, 3- или 4-пиренеилаланин; D- или L-3 тиенеилаланин; D- или L-(2-пиридинил)-аланин; D- или L-(3-пиридинил)-аланин; D- или L-(2-пиразинил)-аланин; D- или L-(4-изопропил)-фенилглицин; D-(трифторметил)-фенилглицин; D-(трифторметил)-фенилаланин; D-.ро.-фторфенилаланин; D- или L-.ро.-бифенил-фенилаланин; D- или L-.ро.-метоксибифенилфенилаланин; D- или L-2-индол(аллил)аланины; и D- или L-алкилаланины, где алкильная группа может быть замещенным или незамещенным метилом, этилом, пропилом, гексилом, бутилом, пентилом, изопропилом, изобутилом, втор-изотилом, изопентилом или не кислыми аминокислотными остатками. Ароматические кольца не природной аминокислоты включают, например, тиазолил, тиофенил, пиразолил, бензимидазолил, нафтил, фуранил, пирролил и пиридил ароматические кольца. Особенно полезны модифицированные пептиды, содержащие различные миметики аминокислот или не природные аминокислотные остатки, поскольку они имеют тенденцию проявлять повышенную стабильность in vivo. Такие пептиды также могут обладать улучшенными свойствами при хранении или улучшенными производственными свойствами.

Стабильность пептида может оцениваться множеством путей. Например, пептидазы и разные биологические среды, такие как плазма человека и сыворотка, применяют для тестирования стабильности. См., например, Verhoef, et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinetics 11:291 (1986). Период полужизни пептидов, описанных в настоящем документе, удобно определять с помощью анализа в 25% сыворотки крови человека (об./об.). Протокол является следующим: объединенную сыворотка человека (тип AB, не инактивированная нагреванием) разрушают центрифугированием перед использованием. Затем сыворотку разводят до 25% RPMI-1640 или другой подходящей средой для культивирования тканей. Через заранее определенные интервалы времени небольшое количество реакционного раствора удаляют и добавляют либо 6% водную трихлоруксусную кислоту (TCA), либо этанол. Мутный реакционный образец охлаждают (4°C) в течение 15 минут, а затем центрифугируют для пеллетирования осажденных белков сыворотки. Затем присутствие пептидов определяют ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием условий хроматографии, специфичных для стабильности.

В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид, описанный в настоящем документе, может быть получен синтетически, с помощью технологии рекомбинантной ДНК или химического синтеза, или может быть выделен из природных источников, таких как нативные опухоли или патогенные организмы. Эпитопы могут быть синтезированы индивидуально или прямо или косвенно объединены в пептид. Хотя неоантигенный пептид, описанный в настоящем документе, будет по существу свободен от других встречающихся в природе белков клетки-хозяина и их фрагментов, в некоторых вариантах осуществления, пептид может быть синтетически конъюгирован для присоединения к нативным фрагментам или частицам.

В некоторых вариантах осуществления, неоантигенный пептид, описанный в настоящем документе, может быть получен множеством способов. В некоторых вариантах осуществления, пептиды могут быть синтезированы в растворе или на твердом носителе в соответствии с общепринятыми методами. Различные автоматические синтезаторы коммерчески доступны и могут применяться в соответствии с известными протоколами. (См., например, Stewart & Young, SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS, 2D. ED., Pierce Chemical Co., 1984). Также, отдельные пептиды могут быть объединены с применением химического лигирования с получением больших пептидов, которые все еще находятся в рамках изобретения.

Альтернативно, можно использовать технологию рекомбинантной ДНК, где нуклеотидная последовательность, кодирующая пептид, вставленная в вектор экспрессии, трансформируется или трансфицируется в подходящую клетку-хозяин и культивируется в условиях, подходящих для экспрессии. Эти методики общеизвестны в данной области и описаны в общих чертах в Sambrook et al., MOLECULAR CLONING, A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989). Таким образом, рекомбинантные пептиды, которые содержат или состоят из одного или более эпитопов, описанных в настоящем документе, могут применяться для презентирования соответствующего Т клеточного эпитопа.

XI. Фармацевтические композиции

Фармацевтические композиции могут быть составлены с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, включая эксципиенты и вспомогательные вещества, которые облегчают переработку активных агентов в препараты, которые можно использовать в фармацевтике. Правильный состав может зависеть от выбранного пути введения. Любые из хорошо известных методик, носителей и эксципиентов могут быть использованы как подходящие и, как известно в данной области техники.

В некоторых случаях, фармацевтическую композицию составляют в виде терапевтического средства на клеточной основе, например, терапевтического средства на основе Т клеток. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит терапию на основе пептидов, терапию на основе нуклеиновой кислоты, терапию на основе антител и/или терапию на основе клеток. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит терапевтическое средство на основе пептидов или терапевтическое средство на основе нуклеиновой кислоты, в котором нуклеиновая кислота кодирует полипептиды. Композиция может содержать Т клетки, специфические для двух или более иммуногенных антигенов или неоантигенных пептидов. В некоторых вариантах осуществления, терапевтическое средство, специфическое для Т клеток, может быть дополнено одной или более дополнительными терапиями.

В некоторых вариантах осуществления, в настоящем документе раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая: нуклеиновую кислоту, кодирующую TCR, таргетирующий неоантиген, вектор, содержащий нуклеиновую кислоту, белок, кодированный нуклеиновой кислотой или клетку-хозяина, содержащую нуклеиновую кислоту, белок или вектор; и фармацевтически приемлемый эксципиент или разбавитель. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция дополнительно содержит иммуномодулирующий агент или адъювант. В некоторых вариантах осуществления, иммуномодулирующим агентом является цитокин. В некоторых вариантах осуществления, адъювантом является поли I:C.

Также в настоящем документе представлено применение фармацевтических композиций в лечении иммунного заболевания или рака.

Фармацевтические композиции могут включать, помимо активного ингредиента, фармацевтически приемлемый эксципиент, носитель, буфер, стабилизатор или другие материалы, хорошо известные специалистам в данной области. Такие материалы должны быть нетоксичными и не должны влиять на эффективность активного ингредиента. Точная природа носителя или другого материала будет зависеть от пути введения. Приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы включают такие, которые нетоксичны для реципиентов в используемых дозировках и концентрациях, и включают буферы, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, включая аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как хлорид октадецилдиметилбензиламмония; хлорид гексаметония; хлорид бензалкония, хлорид бензетония; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил или пропилпарабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и м-крезол); низкомолекулярные (менее чем примерно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как ЭДТК; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; металлические комплексы (например, Zn-протеиновые комплексы); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN®, PLURONICS® или полиэтиленгликоль(ПЭГ).

Приемлемые носители являются физиологически приемлемыми для пациента, которому их вводят, и сохраняют терапевтические свойства соединений, с/в которых он вводится. Приемлемые носители и их составы в общем описаны в, например, Remington’s Pharmaceutical Sciences (18th ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990). Одним из примеров носителя является физиологический раствор. Фармацевтически приемлемым носителем является фармацевтически приемлемый материал, композиция или носитель, такой как жидкий или твердый наполнитель, разбавитель, эксципиент, растворитель или инкапсулирующий материал, участвующие в переносе или транспортировке рассматриваемых соединений из места введения одного органа или части тела в другой орган или часть тела или в in vitro аналитическую систему. Приемлемые носители совместимы с другими ингредиентами состава и не причиняют вреда субъекту, которому они вводятся. Приемлемый носитель также не должен изменять специфическую активность других ингредиентов.

В одном аспекте, в настоящем документе представлены фармацевтически приемлемые или физиологически приемлемые композиции, включающие растворители (водные или не водные), растворы, эмульсии, дисперсионные среды, покрытия, изотонические и усиливающие или замедляющие абсорбцию агенты, совместимые с фармацевтическим введением. Следовательно, фармацевтические композиции или фармацевтические составы относятся к композиции, подходящей для фармацевтического применения у субъекта. Композиции могут быть составлены таким образом, чтобы они были совместимы с конкретным путем введения (т.е. системным или местным). Таким образом, композиции включают носители, разбавители или эксципиенты, подходящие для введения различными путями.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция может дополнительно содержать приемлемую добавку для улучшения стабильности композиции. Приемлемые добавки не могут изменять специфическую активность активного агента, например, иммунных клеток. Примеры приемлемых добавок включают, но не ограничены ими, сахар, такой как маннит, сорбит, глюкоза, ксилит, трегалоза, сорбоза, сахароза, галактоза, декстран, декстроза, фруктоза, лактоза и их смеси. Приемлемые добавки можно комбинировать с приемлемыми носителями и/или эксципиентами, такими как декстроза. Альтернативно, примеры приемлемых добавок включают, но не ограничены ими, поверхностно-активное вещество, такое как полисорбат 20 или полисорбат 80, для повышения стабильности пептида и уменьшения желирования раствора. Поверхностно-активное вещество может быть добавлено в композицию в количестве от 0,01% до 5% раствора. Добавление таких приемлемых добавок увеличивает стабильность и период полужизни композиции при хранении.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтический агент, которым является T клетка, экспрессирующая один или более полинуклеотидов, кодирующих Т-клеточный рецептор. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит физиологически приемлемый носитель, подходящий для суспензии клеток.

Фармацевтическая композиция может вводиться, например, путем инъекции. Фармацевтические композиции для инъекций включают водные растворы (если они водорастворимы) или дисперсии и стерильные порошки для немедленного приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Для внутривенного введения, подходящие носители включают физиологический раствор, бактериостатическую воду или физиологический раствор с фосфатным буфером (ФРФБ). Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль и подобные) и их подходящие смеси. Текучесть можно поддерживать, например, путем использования покрытия, такого как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсии и использования поверхностно-активных веществ. Антибактериальные и противогрибковые агенты включают, например, парабены, хлорбутанол, фенол, аскорбиновую кислоту и тимеросал. В композицию могут быть включены изотонические агенты, например, сахара, многоатомные спирты, такие как маннит, сорбит, и хлорид натрия. Полученные растворы могут быть упакованы для использования как есть или лиофилизированы; лиофилизированный препарат может быть позже объединен со стерильным раствором до введения. Для внутривенного введения, инъекции или инъекции в место поражения активный ингредиент будет в форме парентерально приемлемого водного раствора, который не содержит пирогены и имеет подходящий pH, изотоничность и стабильность. Специалисты в данной области техники могут приготовить подходящие растворы с использованием, например, изотонических носителей, таких как инъекция хлорида натрия, инъекция Рингера, инъекция лактата Рингера. При необходимости могут быть включены консерванты, стабилизаторы, буферы, антиоксиданты и/или другие добавки. Стерильные растворы для инъекций могут быть приготовлены путем включения активного ингредиента в необходимом количестве в подходящий растворитель с одним или комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, по необходимости, с последующей стерилизацией фильтрованием. Обычно дисперсии готовят путем включения активного ингредиента в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для приготовления стерильных растворов для инъекций, предпочтительными способами приготовления могут быть вакуумная сушка и сублимационная сушка, которые дают порошок активного ингредиента плюс любого дополнительного желаемого ингредиента, из его раствора, предварительно стерилизованного фильтрованием.

Фармацевтические композиции могут быть удобно введены внутривенно, например, инъекцией стандартной дозы. Для инъекции активный ингредиент может быть в форме парентерально приемлемого водного раствора, который по существу не содержит пирогены и имеет подходящий pH, изотоничность и стабильность. Можно приготовить подходящие растворы, используя, например, изотонические носители, такие как инъекция хлорида натрия, инъекция Рингера, инъекция лактата Рингера. При необходимости могут быть включены консерванты, стабилизаторы, буферы, антиоксиданты и/или другие добавки. Кроме того, композиции можно вводить путем через аэрозоль.

Когда фармацевтические композиции рассматриваются для использования в лекарственных средствах или любом из способов, представленных в настоящем документе, предполагается, что композиция может по существу не содержать пирогены, так что композиция не будет вызывать воспалительную реакцию или небезопасную аллергическую реакцию при введении пациенту-человеку. Тестирование композиций на пирогены и приготовление композиций, по существу, не содержащих пирогены, хорошо известны специалисту в данной области техники и могут быть выполнены с использованием коммерчески доступных наборов.

Приемлемые носители могут содержать соединение, которое стабилизирует, увеличивает или задерживает абсорбцию, или увеличивает или задерживает клиренс. Такие соединения включают, например, углеводы, такие как глюкоза, сахароза или декстраны; низкомолекулярные белки; композиции, уменьшающие клиренс или гидролиз пептидов; или эксципиенты или другие стабилизаторы и/или буферы. К агентам, замедляющим всасывание, относятся, например, моностеарат алюминия и желатин. Детергенты также могут быть использованы для стабилизации или увеличения или уменьшения абсорбции фармацевтических композиций, включая липосомные носители. Для защиты от переваривания соединение можно объединить в комплекс с композицией, чтобы сделать его устойчивым к кислотному и ферментативному гидролизу, или соединение можно объединить в подходящем устойчивом носителе, таком как липосома. Средства защиты соединений от переваривания известны в данной области техники (например, Fix (1996) Pharm Res. 13:1760 1764; Samanen (1996) J. Pharm. Pharmacol. 48:119 135; и патент США № 5,391,377).

Фармацевтические композиции могут вводиться способом, совместимым с дозированной формой и в терапевтически эффективном количестве. Вводимое количество зависит от субъекта, которого лечат, способности иммунной системы субъекта использовать активный ингредиент и желаемой степени связывающей способности. Точные количества активного ингредиента, необходимые для введения, зависят от мнения практикующего врача и индивидуальны для каждого индивидуума. Подходящие схемы для начального введения и повторных инъекций также варьируются, но характеризуются начальным введением с последующими повторными дозами с интервалом в один или более часов с последующей инъекцией или другим введением. Альтернативно, рассматриваются непрерывные внутривенные инфузии, достаточные для поддержания концентраций в крови.

В некоторых вариантах осуществления, настоящее описание направлено на иммуногенную композицию, например, фармацевтическую композицию, способную вызывать неоантигенспецифический ответ (например, гуморальный или клеточно-опосредованный иммунный ответ). В некоторых вариантах осуществления, иммуногенная композиция содержит неоантигенные терапевтические средства (например, пептиды, полинуклеотиды, TCR, CAR, клетки, содержащие TCR или CAR, дендритные клетки, содержащие полипептид, дендритные клетки, содержащие полинуклеотид, антитело и т.д.), описанные в настоящем документе, соответствующие специфическому для опухоли антигену или неоантигену.

В некоторых вариантах осуществления, антиген, полипептиды или полинуклеотиды могут быть представлены в виде антигенпрезентирующих клеток (например, дендритных клеток), содержащих такие полипептиды или полинуклеотиды. В других вариантах осуществления, такие антигенпрезентирующие клетки применяют для стимуляции Т клеток для использования у пациентов. В некоторых вариантах осуществления, антигенпрезентирующими клетками являются дендритные клетки. В родственных вариантах осуществления, дендритными клетками являются аутологичные дендритные клетки, в которые вводят неоантиген, пептид или нуклеиновая кислота. Неоантигенным пептидом может быть любой подходящий пептид, который вызывает соответствующий Т клеточный ответ. В некоторых вариантах осуществления, Т клеткой является CTL. В некоторых вариантах осуществления, Т клеткой является HTL. Таким образом, один вариант осуществления настоящего раскрытия представляет иммуногенную композицию, содержащую, по меньшей мере, одну антигенпрезентирующую клетку (например, дендритную клетку), в которую введен или загружен один или более неоантигенных полипептидов или полинуклеотидов, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, такие APC являются аутологичными (например, аутологичные дендритные клетки). Альтернативно, мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC), выделенные у пациента, могут быть загружены неоантигенными пептидами или полинуклеотидами ex vivo. В родственных вариантах осуществления, такие APC или PBMC вводят инъекцией обратно пациенту. Полинуклеотидом может быть любой подходящий полинуклеотид, который способен трансдуцировать дендритную клетку, что приводит к презентированию неоантигенного пептида и вызову иммунитета. В некоторых вариантах осуществления, такие антигенпрезентирующие клетки (APC) (например, дендритные клетки) или мононуклеарные клетки периферической крови (PBMC) используют для стимуляции Т клетки (например, аутологичной Т клетки или аллогенной Т клетки). В родственных вариантах осуществления, Т клеткой является CTL. В других родственных вариантах осуществления, Т клеткой является HTL. В некоторых вариантах осуществления, Т клетками являются CD8⁺ Т клетки. В некоторых вариантах осуществления, Т клетками являются CD4⁺ Т клетки. Затем пациенту инъецируют такие Т клетки. В некоторых вариантах осуществления, пациенту инъецируют CTL. В некоторых вариантах осуществления пациенту инъецируют HTL. В некоторых вариантах осуществления, пациенту инъецируют как CTL, так и HTL. Введение любого из терапевтических средств можно проводить одновременно или последовательно и в любом порядке.

В некоторых вариантах осуществления, фармацевтические композиции (например, иммуногенные композиции), описанные в настоящем документе для терапевтического лечения, могут быть составлены для парентерального, местного, назального, перорального или локального введения. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтические композиции, описанные в настоящем документе, вводят парентерально, например, внутривенно, подкожно, внутрикожно или внутримышечно. В некоторых вариантах осуществления, композицию можно вводить внутриопухолево. Композиции можно вводить в место хирургического иссечения, чтобы вызвать местный иммунный ответ на опухоль. В некоторых вариантах осуществления, в настоящем документе описаны композиции для парентерального введения, которые содержат раствор неоантигенных пептидов и иммуногенные композиции, растворенные или суспендированные в приемлемом носителе, например водном носителе. Можно использовать различные водные носители, например, воду, забуференную воду, 0,9% физиологический раствор, 0,3% глицин, гиалуроновую кислоту и подобные. Эти композиции можно стерилизовать обычными, хорошо известными способами стерилизации или можно стерилизовать фильтрованием. Полученные водные растворы могут быть упакованы для использования как есть или лиофилизированы, при этом лиофилизированный препарат перед введением объединяют со стерильным раствором. Композиции могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, необходимые для приближения физиологических условий, такие как регулирующие pH и буферные агенты, регулирующие тоничность агенты, смачивающие агенты и подобные, например, ацетат натрия, лактат натрия, хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, монолаурат сорбитана, олеат триэтаноламина и т.д.

Способность адъюванта усиливать иммунный ответ на антиген обычно проявляется в значительном усилении иммуноопосредованной реакции или уменьшении симптомов заболевания. Например, повышение гуморального иммунитета может проявляться значительным увеличением титра антител, повышенных к антигену, и повышение активности Т клеток может проявляться в увеличении пролиферации клеток, или клеточной цитотоксичности, или секреции цитокина. Адъювант также может изменять иммунный ответ, например, изменяя преимущественно гуморальный ответ или ответ Т хелпера 2 на преимущественно клеточный ответ или ответ Т хелпера 1.

Подходящие адъюванты известны в данной области техники (см. WO 2015/095811) и включают, но не ограничены ими, поли(I:C), поли-ICLC, агонист STING, 1018 ISS, соли алюминия, Ампливакс, AS15, BCG, CP-870,893, CpG7909, CyaA, dSLIM, GM-CSF, IC30, IC31, Имиквимод, ImuFact IMP321, IS Patch, ISS, ISCOMATRIX, JuvImmune, LipoVac, MF59, монофосфориллипид A, Монтанид IMS 1312, Монтанид ISA 206, Монтанид ISA 50V, Монтанид ISA-51, OK-432, OM-174, OM-197-MP-EC, ONTAK, векторная система PepTel®, PLG микрочастицы, резиквимод, SRL172, виросомы и другие вирусоподобные частицы, YF-17D, VEGF ловушку, R848, β-глюкан, Pam3Cys, Pam3CSK4, Aquila’s QS21 стимулон (Aquila Biotech, Worcester, Mass., USA), который получают из сапонина, микобактериальные экстракты и синтетические миметики стенки бактериальных клеток, и другие подходящие адъюванты, такие как Ribi’s Detox. Quil или Superfos. Некоторые иммунологические адъюванты (например, MF59), специфические для дендритных клеток и их получения, были описаны (Dupuis M, et al., Cell Immunol. 1998; 186(1):18-27; Allison A C; Dev Biol Stand. 1998; 92:3-11) (Mosca et al. Frontiers in Bioscience, 2007; 12:4050-4060) (Gamvrellis et al. Immunol & Cell Biol. 2004; 82: 506-516). Также могут применяться цитокины. Для влияния на миграцию дендритных клеток, некоторые цитокины непосредственно связаны с лимфоидными тканями (например, TNF-α), усиливая созревание дендритных клеток в эффективные антигенпрезентирующие клетки для T-лимфоцитов (например, GM-CSF, PGE1, PGE2, IL-1, IL-1β, IL-4, IL-6 и CD40L) (патент США № 5,849,589, включенный в настоящий документ в качестве ссылки полностью) и действуя как иммуноадъюванты (например, IL-12) (Gabrilovich D I, et al., J Immunother Emphasis Tumor Immunol. 1996 (6):414-418).

Сообщалось также, что CpG иммуностимулирующие олигонуклеотиды усиливают действие адъювантов в терапевтических условиях. Не будучи связанными теорией, CpG олигонуклеотиды действуют через активацию врожденной (неадаптивной) иммунной системы через Toll-подобные рецепторы (TLR), в основном TLR9. Активация TLR9, запускаемая CpG, усиливает антигенспецифические гуморальные и клеточные ответы на широкий спектр антигенов, включая пептидные или белковые антигены, живые или убитые вирусы, иммуногенные фармацевтические композиции из дендритных клеток, аутологичные клеточные иммуногенные фармацевтические композиции и конъюгаты полисахаридов как в профилактических, так и в терапевтических иммуногенных фармацевтических композициях. Важно отметить, что это усиливает созревание и дифференциацию дендритных клеток, что приводит к усиленной активации TH1 клеток и сильному образованию цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL), даже в отсутствие помощи CD4⁺ Т-клеток. Сдвиг TH1, вызванный стимуляцией TLR9, сохраняется даже в присутствии адъювантов, таких как квасцы или неполный адъювант Фрейнда (IFA), которые обычно способствуют сдвигу TH2. CpG олигонуклеотиды демонстрируют даже большую адъювантную активность при составлении или совместном введении с другими адъювантами или в таких составах, как микрочастицы, наночастицы, липидные эмульсии или аналогичные составы, которые особенно полезны для индукции сильного ответа, когда антиген относительно слаб. Они также могут ускорять иммунный ответ и позволяют снизить дозы антигена при сопоставимых ответах антител на иммуногенные фармацевтические композиции в полной дозе без CpG в некоторых экспериментах (Arthur M. Krieg, Nature Reviews, Drug Discovery, 5, June 2006, 471-484). В патенте США В US 6,406,705 описано комбинированное использование CpG олигонуклеотидов, адъювантов на основе не нуклеиновых кислот и антигена для вызова антигенспецифического иммунного ответа. Коммерчески доступным антагонистом CpG TLR9 является dSLIM (двойной иммуномодулятор «петля на стебле») от Mologen (Berlin, DE), который является компонентом фармацевтической композиции, описанной в настоящем документе. Также можно использовать другие связывающие TLR молекулы, такие как РНК связывающие TLR7, TLR8 и/или TLR9.

Другие примеры полезных адъювантов включают, но не ограничены ими, химически модифицированные CpGs (например, CpR, Idera), Поли(I:C) (например, полиI:CI2U), полиIC:LC, не-CpG бактериальная ДНК или РНК, ssRNA40 для TLR8, а также иммуноактивные малые молекулы и антитела, такие как циклофосфамид, сунитиниб, бевацизумаб, селебрекс, NCX-4016, силденафил, тадалафил, варденафил, сорафениб, XL-999, CP-547632, пазопаниб, ZD2171, AZD2171, ипилимумаб, тремелимумаб и SC58175, которые могут действовать терапевтически и/или как адъювант. Количества и концентрации адъювантов и добавок, применимые в контексте настоящего изобретения, могут быть легко определены квалифицированным специалистом без излишнего экспериментирования. Дополнительные адъюванты включают колониестимулирующие факторы, такие как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF, сарграмостим).

В некоторых вариантах осуществления, иммуногенная композиция по настоящему описанию может содержать более одного различных адъювантов. Кроме того, изобретение охватывает фармацевтическую композицию, содержащую любое адъювантное вещество, включая любое из вышеперечисленных или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления, иммуногенная композиция содержит неоантигенные терапевтические агенты (например, пептиды, полинуклеотиды, TCR, CAR, клетки, содержащие TCR или CAR, дендритные клетки, содержащие полипептид, дендритные клетки, содержащие полинуклеотид, антитело и т.д.), и адъювант может быть введен отдельно в любой подходящей последовательности.

Липидизация может быть классифицирована на несколько разных типов, таких как N-миристоилирование, пальмитоилирование, присоединение GPI-якоря, пренилирование и несколько дополнительных типов модификаций. N-миристоилированием является ковалентное присоединение миристата, C14 насыщенной кислоты, к глициновому остатку. Пальмитоилированием является тиоэфирная связь жирных кислот с длинной цепью (C16) с цистеиновыми остатками. Добавление GPI-якоря представляет собой связь гликозил-фосфатидилинозита (GPI) через амидную связь. Пренилированием является тиоэфирная связь изопреноидного липида (например, фарнезил (C-15), геранилгеранил (C-20)) с цистеиновыми остатками. Дополнительные типы модификаций могут включать присоединение S-диацилглицерина атомом серы цистеинов, конъюгацию O-октаноила через сериновые или треониновые остатки, конъюгацию S-археола с цистеиновыми остатками и присоединение холестерина.

Жирные кислоты для образования липидированных пептидов могут включать C2-C30 насыщенные, мононенасыщенные или полиненасыщенные жирные ацильные группы. Типовые жирные кислоты могут включать пальмитоильную, миристоильную, стеароильную и деканоильную группы. В некоторых случаях, липидную группу, которая имеет свойство адъюванта, присоединяют к полипептиду, представляющему интерес, для вызова или усиления иммуногенности в отсутствие внешнего адъюванта. Липидированный пептид или липопептид можно назвать самоадъювантным липопептидом. Любая из жирных кислот, описанных выше и в другом месте в настоящем документе, может вызывать или усиливать иммуногенность полипептида, представляющего интерес. Жирная кислота, которая может вызывать или повышать иммуногенность, может включать пальмитоильные, миристоильные, стеароильные, лауроильные, октаноильные и деканоильные группы.

Полипептиды, такие как голые пептиды или липидированные пептиды, могут быть включены в липосомы. Иногда липидированные пептиды могут быть включены в липосомы. Например, жировая часть липидированного пептида может спонтанно интегрироваться в жировой бислой липосомы. Таким образом, липопептид может быть презентирован на «поверхности» липосомы.

Липосомы также могут быть использованы для доставки нуклеиновых кислот в клетку. Нуклеиновая кислота, представляющая интерес, содержит одну или более последовательностей, кодирующих Т-клеточный рецептор. Липосомы могут применяться для доставки ДНК или РНК. Липосомы могут применяться для доставки нуклеиновой кислоты, включенной в вектор. Нуклеиновая кислота может иметь длину от 50 до 200000 нуклеотидов, от 100 до 500000 нуклеотидов или от 20 до 500000 нуклеотидов. Типовые липосомы, подходящие для включения в составы, включают, но не ограничены ими, многослойные везикулы (MLV), олиголамеллярные везикулы (OLV), однослойные везикулы (УФ), маленькие однослойные везикулы (SUV), однослойные везикулы среднего размера (MUV), большие однослойные везикулы (LUV), гигантские однослойные везикулы (GUV), мультивезикулярные везикулы (MVV), одно- или олиголамеллярные везикулы, полученные способом обращенно-фазового выпаривания (REV), многослойные везикулы, полученные методом обращенно-фазового испарения (MLV-REV), стабильные плюриламеллярные везикулы (SPLV), замороженные и размороженные MLV (FATMLV), везикулы, полученные методами экструзии (VET), везикулы, полученные методом French Press (FPV), везикулы, полученные путем слияния (FUV), везикулы дегидратации-регидратации (DRV) и бабблсомы (BSV).

В зависимости от способа получения, липосомы могут быть однослойными или многослойными и могут различаться по размеру в диапазоне диаметров от примерно 0,02 мкм до примерно 10 мкм. Липосомы могут адсорбировать многие типы клеток и затем высвобождать включенный агент (например, пептид, описанный в настоящем документе). В некоторых случаях, липосомы сливаются с клеткой-мишенью, в результате чего содержимое липосомы затем попадает в клетку-мишень. Липосома может быть подвергнута эндоцитозу фагоцитарными клетками. За эндоцитозом может следовать внутрилизосомная деградация липосомных липидов и высвобождение инкапсулированных агентов.

Представленные в настоящем документе липосомы также могут содержать жиры-носители. В некоторых вариантах осуществления, жирами-носителями могут быть фосфолипиды. Жиры-носители, способные образовывать липосомы, включают, но не ограничены ими, дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), фосфатидилхолин (PC; лецитин), фосфатидную кислоту (PA), фосфатидилглицерин (PG), фосфатидилэтаноламин (PE), фосфатидилсерин (PS). Другие подходящие фосфолипиды дополнительно включают дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG), дстеароилфосфатидилглицерин (DSPG), димиристоилфосфатидилглицерин (DMPG), дипальмитоилфосфатидную кислоту (DPPA); димиристоилфосфатидную кислоту (DMPA), дстеароилфосфатидную кислоту (DSPA), дипальмитоилфосфатидилсерин (DPPS), димиристоилфосфатидилсерин (DMPS), дстеароилфосфатидилсерин (DSPS), дипальмитоилфосфатидилэтаноламин (DPPE), димиристоилфосфатидилэтаноламин (DMPE), дстеароилфосфатидилэтаноламин (DSPE) и подобные, или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления, липосомы дополнительно содержат стерин (например, холестерин), который модулирует образование липосомы. Жирами-носителями могут быть любые не фосфатные полярные жиры.

Фармацевтическая композиция может быть инкапсулирована в липосомы с использованием хорошо известной технологии. Биоразлагаемые микросферы также можно использовать в качестве носителей для фармацевтических композиций по настоящему изобретению.

Фармацевтические композиции могут вводиться в липосомах или микросферах (или микрочастицах). Способы приготовления липосом и микросфер для введения пациенту хорошо известны специалистам в данной области техники. По существу, материал растворяют в водном растворе, добавляют соответствующие фосфолипиды и жиры вместе с поверхностно-активными веществами, при необходимости, и материал диализируют или обрабатывают ультразвуком, при необходимости.

Микросферы, образованные из полимеров или белков, хорошо известны специалистам в данной области техники и могут быть адаптированы для прохождения через желудочно-кишечный тракт непосредственно в кровоток. Альтернативно, соединение может быть включено, и микросферы или композит микросфер имплантированы для медленного высвобождения в течение периода времени от дней до месяцев.

Субъекту также могут быть введены клеточные иммуногенные фармацевтические композиции. Например, иммуногенные фармацевтические композиции на основе антигенпрезентирующих клеток (APC) могут быть составлены с использованием любых хорошо известных методик, носителей и эксципиентов, если они подходят и как понятно в данной области. APC включают моноциты, клетки, происходящие из моноцитов, макрофаги и дендритные клетки. Иногда иммуногенной фармацевтической композицией на основе APC может быть иммуногенная фармацевтическая композиция на основе дендритных клеток.

Иммуногенная фармацевтическая композиция на основе дендритных клеток может быть получена любыми способами, хорошо известными в данной области техники. В некоторых случаях, иммуногенные фармацевтические композиции на основе дендритных клеток могут быть получены способом ex vivo или in vivo. Способ ex vivo может включать использование аутологичных DC, ex vivo загруженных полипептидами, описанными в настоящем документе, для активации или загрузки DC перед введением пациенту. Способ in vivo может включать таргетирование специфических рецепторов DC с использованием антител, связанных с полипептидами, описанными в настоящем документе. Иммуногенные фармацевтические композиции на основе DC могут дополнительно содержать активаторы DC, такие как агонисты TLR3, TLR-7-8 и CD40. Иммуногенные фармацевтические композиции на основе DC может дополнительно содержать адъюванты и фармацевтически приемлемый носитель.

Адъювант может быть использован для усиления иммунного ответа (гуморального и/или клеточного), вызываемого у пациента, получающего иммуногенную фармацевтическую композицию. Иногда адъюванты могут вызывать ответ Th1 типа. В других случаях, адъюванты могут вызывать ответ Th2 типа. Ответ Th1 типа может характеризоваться продуцированием цитокинов, таких как IFN-γ, в отличие от ответа Th2 типа, который может характеризоваться продуцированием цитокинов, таких как IL-4, IL-5 и IL-10.

В некоторых аспектах, адъюванты на основе липидов, такие как MPLA и MDP, могут использоваться с иммуногенными фармацевтическими композициями, раскрытыми в настоящем документе. Монофосфориллипид А (MPLA), например, является адъювантом, который вызывает повышенное презентирование липосомного антигена специфическим Т лимфоцитам. Кроме того, мурамилдипептид (MDP) также можно использовать в качестве подходящего адъюванта в сочетании с иммуногенными фармацевтическими препаратами, описанными в настоящем документе.

Адъювант также может содержать стимулирующие молекулы, такие как цитокины. Неограничивающие примеры цитокинов включают: CCL20, α-интерферон (IFNα), β-интерферон (IFNβ), γ-интерферон (IFNγ), фактор роста тромбоцитов (PDGF), TNFα, GM-CSF, эпидермальный фактор роста (EGF), кожный хемокин, привлекающий T клетку (CTACK), эпителиальный хемокин, экспрессированный тимусом (TECK), эпителиальный хемокин, ассоциированный со слизистой (MEC), IL-12, IL-15, IL-28, MHC, CD80, CD86, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-18, MCP-1, MIP-la, MIP-1-, IL-8, L- селектин, P-селектин, E-селектин, CD34, GlyCAM-1, MadCAM-1, LFA-1, VLA-1, Mac-1, pl50.95, PECAM, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, CD2, LFA-3, M-CSF, G-CSF, мутантные формы IL-18, CD40, CD40L, фактор роста сосудов, фактор роста фибробластов, IL-7, фактор роста нервов, фактор роста сосудистого эндотелия, Fas, TNF рецептор, Fit, Apo-1, p55, WSL-1, DR3, TRAMP, Apo-3, AIR, LARD, NGRF, DR4, DRS, KILLER, TRAIL-R2, TRICK2, DR6, Каспаза ICE, Fos, c-jun, Sp-1, Ap-1, Ap-2, p38, p65Rel, MyD88, IRAK, TRAF6, IκB, не активный NIK, SAP K, SAP-I, JNK, гены ответа интерферона, NFκB, Bax, TRAIL, TRAILrec, TRAILrecDRC5, TRAIL-R3, TRAIL-R4, RANK, RANK LIGAND, Ox40, Ox40 LIGAND, NKG2D, MICA, MICB, NKG2A, NKG2B, NKG2C, NKG2E, NKG2F, TAPI и TAP2.

Дополнительные адъюванты включают: MCP-1, MIP-la, MIP-lp, IL-8, RANTES, L-селектин, P-селектин, E-селектин, CD34, GlyCAM-1, MadCAM-1, LFA-1, VLA-1, Mac-1, pl50.95, PECAM, ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, CD2, LFA-3, M-CSF, G-CSF, IL-4, мутантные формы IL-18, CD40, CD40L, фактор роста сосудов, фактор роста фибробластов, IL-7, IL-22, фактор роста нервов, фактор роста сосудистого эндотелия, Fas, TNF рецептор, Fit, Apo-1, p55, WSL-1, DR3, TRAMP, Apo-3, AIR, LARD, NGRF, DR4, DR5, KILLER, TRAIL-R2, TRICK2, DR6, Каспаза ICE, Fos, c-jun, Sp-1, Ap-1, Ap-2, p38, p65Rel, MyD88, IRAK, TRAF6, IκB, не активный NIK, SAP K, SAP-1, JNK, гены ответа интерферона, NFκB, Bax, TRAIL, TRAILrec, TRAILrecDRC5, TRAIL-R3, TRAIL-R4, RANK, RANK LIGAND, Ox40, Ox40 LIGAND, NKG2D, MICA, MICB, NKG2A, NKG2B, NKG2C, NKG2E, NKG2F, TAP1, TAP2 и их функциональные фрагменты.

В некоторых аспектах адъювантом может быть модулятор Toll-подобного рецептора. Примеры модуляторов Toll-подобных рецепторов включают агонисты TLR9 и не ограничиваются низкомолекулярными модуляторами Toll -подобных рецепторов, такими как Имиквимод. Иногда адъювант выбирают из бактериальных анатоксинов, блок-полимеров полиоксипропилена-полиоксиэтилена, солей алюминия, липосом, CpG полимеров, эмульсий масло-в-воде или их комбинаций. Иногда адъювантом является эмульсия масло-в-воде. Эмульсия масло в воде может включать, по меньшей мере, одно масло и, по меньшей мере, одно поверхностно-активное вещество, при этом масло(а) и поверхностно-активное вещество(а) являются биоразлагаемыми (метаболизируемыми) и биосовместимыми. Капли масла в эмульсии могут иметь диаметр менее 5 мкм и даже субмикронный диаметр, причем эти небольшие размеры достигаются с помощью микрофлюидизатора для получения стабильных эмульсий. Капли размером менее 220 нм можно подвергать стерилизации на фильтре.

В некоторых случаях иммуногенная фармацевтическая композиция может включать носители и эксципиенты (включая, но не ограничиваясь ими, буферы, углеводы, маннит, белки, полипептиды или аминокислоты, такие как глицин, антиоксиданты, бактериостатики, хелатирующие агенты, суспендирующие агенты, загустители и/или консерванты), воду, масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, такие как арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и подобные, солевые растворы, водные растворы декстрозы и глицерина, ароматизаторы, красители и другие приемлемые добавки, адъюванты или связующие агенты, другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, необходимые для приближения к физиологическим условиям, такие как pH буферные агенты, агенты, регулирующие тоничность, эмульгирующие агенты, смачивающие агенты и подобные. Примеры эксципиентов включают крахмал, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко, глицерин, пропилен, гликоль, воду, этанол и подобные. В других случаях, фармацевтический препарат по существу не содержит консерванты. В других случаях, фармацевтический препарат может содержать, по меньшей мере, один консервант. Следует понимать, что, хотя любой подходящий носитель, известный специалистам в данной области техники, можно использовать для введения фармацевтических препаратов, описанных в настоящем документе, тип носителя будет варьироваться в зависимости от способа введения.

Иммуногенная фармацевтическая композиция может включать консерванты, такие как тиомерсал или 2-феноксиэтанол. В некоторых случаях, иммуногенная фармацевтическая композиция по существу не содержит (например, <10 мкг/мл) ртутного материала, например, не содержит тиомерсал. Сукцинат α-токоферола может использоваться как альтернатива ртутным соединениям.

Для контроля тоничности в иммуногенную фармацевтическую композицию может быть включена физиологическая соль, такая как соль натрия. Другие соли могут включать хлорид калия, дигидрофосфат калия, динатрийфосфат и/или хлорид магния и подобные.

Иммуногенная фармацевтическая композиция может иметь осмоляльность от 200 мОсм/кг до 400 мОсм/кг, от 240-360 мОсм/кг, или в диапазоне 290-310 мОсм/кг.

Иммуногенная фармацевтическая композиция может содержать один или более буферов, таких как Tris буфер; боратный буфер; сукцинатный буфер; гистидиновый буфер (в частности, с адъювантом на основе гидроксида алюминия); или цитратный буфер. Буферы в некоторых случаях включены в диапазоне 5-20 или 10-50 мМ.

pH иммуногенной фармацевтической композиции может составлять от примерно 5,0 до примерно 8,5, от примерно 6,0 до примерно 8,0, от примерно 6,5 до примерно 7,5 или от примерно 7,0 до примерно 7,8.

Иммуногенная фармацевтическая композиция может быть стерильной. Иммуногенная фармацевтическая композиция может быть апирогенной, например содержать <1 ЕЭ (единица эндотоксина, стандартная мера) на дозу и может содержать <0,1 ЭЕ на дозу. Композиция может не содержать глютен.

Иммуногенная фармацевтическая композиция может включать детергент, например поверхностно-активное вещество на основе сложного эфира полиоксиэтиленсорбитана (известное как «Tweens») или октоксинол (такой как октоксинол-9 (Triton X-100) или т-октилфеноксиполиэтоксиэтанол). Детергент может присутствовать только в следовых количествах. Иммуногенная фармацевтическая композиция может включать в себя менее 1 мг/мл каждого из октоксинола-10 и полисорбата 80. Другими остаточными компонентами в следовых количествах могут быть антибиотики (например, неомицин, канамицин, полимиксин B).

Иммуногенная фармацевтическая композиция может быть составлена в виде стерильного раствора или суспензии в подходящих носителях, хорошо известных в данной области техники. Фармацевтические композиции можно стерилизовать обычными, хорошо известными способами стерилизации или можно стерилизовать фильтрованием. Полученные водные растворы могут быть упакованы для использования как есть или лиофилизированы, при этом лиофилизированный препарат перед введением объединяют со стерильным раствором.

Фармацевтические композиции, содержащие, например, активный агент, такой как иммунные клетки, раскрытые в настоящем документе, в комбинации с одним или более адъювантами, могут быть составлены так, чтобы они имели определенные молярные отношения. Например, могут быть использованы молярные отношения от примерно 99:1 до примерно 1:99 активного агента, такого как иммунная клетка, описанная в настоящем документе, в комбинации с одним или более адъювантами. В некоторых случаях, интервал молярных отношений активного агента, такого как иммунная клетка, описанная в настоящем документе, в комбинации с одним или более адъювантами, могут быть выбраны от примерно 80:20 до примерно 20:80; от примерно 75:25 до примерно 25:75, от примерно 70:30 до примерно 30:70, от примерно 66:33 до примерно 33:66, от примерно 60:40 до примерно 40:60; от примерно 50:50; до примерно 90:10 до примерно 10:90. Молярное отношение активного агента, такого как иммунная клетка, описанная в настоящем документе, в комбинации с одним или более адъювантами, может быть примерно 1:9, и в некоторых случаях, может быть примерно 1:1. Активный агент, такой как иммунная клетка, описанная в настоящем документе, в комбинации с одним или более адъювантами, может быть составлен вместе, в одной и той же дозированной единице, например, в одном флаконе, суппозитории, таблетке, капсуле, аэрозольном спрее; или каждый агент, форма и/или соединение могут быть составлены в виде отдельных единиц, например, двух флаконов, суппозиториев, таблеток, двух капсул, таблетки и флакона, аэрозольного спрея и подобного.

В некоторых случаях, иммуногенная фармацевтическая композиция может вводиться с дополнительным агентом. Выбор дополнительного агента может, по меньшей мере, частично зависеть от состояния, которое лечат. Дополнительный агент может включать, например, ингибитор иммунной контрольной точки, такой как анти-PD1, анти-CTLA4, анти-PD-L1, анти-CD40 или анти-TIM3 агент (например, анти-PD1, анти-CTLA4, анти-PD-L1, анти-CD40, или анти-TIM3 антитело; или любые агенты, оказывающие терапевтическое действие на патогенную инфекцию (например, вирусную инфекцию), включая, например, лекарственные средства, используемые для лечения воспалительных состояний, такие как НПВП, например, ибупрофен, напроксен, ацетаминофен, кетопрофен или аспирин. Например, ингибитором иммунной контрольной точки может быть антагонист PD-1/PD-L1, выбранный из группы, состоящей из: ниволумаба (ONO-4538/BMS-936558, MDX1 106, OPDIVO), пембролизумаба (MK-3475, KEYTRUDA), пидилизумаба (CT-011) и MPDL328OA (ROCHE). В качестве другого примера, составы могут дополнительно содержать одну или более добавок, таких как витамин C, E или другие антиоксиданты.

Фармацевтическая композиция, содержащая активный агент, такой как иммунная клетка, описанная в настоящем документе, в комбинации с одним или более адъювантами, может быть составлена обычным способом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, содержащих эксципиенты, разбавители и/или вспомогательные вещества, например, которые облегчают переработку активных агентов в препараты, которые могут быть введены. Правильный состав может зависеть, по меньшей мере, частично, от выбранного пути введения. Агент(ы), описанный в настоящем документе, может быть доставлен пациенту с использованием ряда путей или способов введения, включая пероральный, трансбуккальный, местный, ректальный, трансдермальный, чрескожный, подкожный, внутривенный и внутримышечный, а также ингаляцией.

Активные агенты могут быть составлены для парентерального введения (например, инъекцией, например, болюсной инъекцией или непрерывной инфузией) и могут быть представлены в стандартной дозированной форме в ампулах, шприц-ручках, инфузиях небольшого объема или в многодозовых контейнерах с добавлением консерванта. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, например растворы в водном полиэтиленгликоле.

Для инъекционных составов, носитель может быть выбран из тех, которые известны в данной области как подходящие, включая водные растворы или масляные суспензии или эмульсии с кунжутным маслом, кукурузным маслом, хлопковым маслом или арахисовым маслом, а также эликсиры, маннит, декстрозу или стерильный водный раствор и аналогичные фармацевтические носители. Состав также может содержать биосовместимые, биоразлагаемые полимерные композиции, такие как поли(молочная-с-гликолевой)кислота. Эти материалы могут быть сделаны в виде микросфер или наносфер, загружены лекарственным средством и дополнительно покрыты или дериватизированы для обеспечения превосходных характеристик замедленного высвобождения. Носители, подходящие для окологлазной или внутриглазной инъекции, включают, например, суспензии терапевтического агента в воде для инъекций, липосомы и носители, подходящие для липофильных веществ. Другие носители для окологлазной или внутриглазной инъекции хорошо известны в данной области.

В некоторых случаях, фармацевтическая композиция составлена в соответствии с обычными методами в виде фармацевтической композиции, адаптированной для внутривенного введения человеку. Обычно, композиции для внутривенного введения представляют собой растворы в стерильном изотоническом водном буфере. При необходимости, композиция также может включать солюбилизирующий агент и местный анестетик, такой как лидокаин, для облегчения боли в месте инъекции. Обычно, ингредиенты поставляются либо по отдельности, либо смешанные вместе в стандартной дозированной форме, например, в виде сухого лиофилизированного порошка или безводного концентрата в герметично закрытом контейнере, таком как ампула или саше, с указанием количества активного агента. Если композицию следует вводить инфузией, она может быть предоставлена вместе с бутылкой для инфузии, содержащей стерильную воду или физиологический раствор для фармацевтического применения. Если композицию вводят инъекцией, может быть предоставлена ампула стерильной воды для инъекций или физиологического раствора, чтобы ингредиенты можно было смешать перед введением.

Если введение осуществляется инъекцией, активный агент может быть составлен в виде водных растворов, в частности, в физиологически совместимых буферах, таких как раствор Хенкса, раствор Рингера или физиологический солевой буфер. Раствор может содержать составные агенты, такие как суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В другом варианте, фармацевтическая композиция не содержит адъювант или какое-либо другое вещество, добавленное для усиления иммунного ответа.

В дополнение к составам, описанным ранее, активные агенты также могут быть составлены в виде депо препаратов. Такие составы длительного действия могут быть введены имплантацией или чрескожной доставкой (например, подкожно или внутримышечно), внутримышечной инъекцией или с применением трансдермального пластыря. Таким образом, например, агенты могут быть составлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле) или ионообменными смолами или в виде умеренно растворимых производных, например, в виде умеренно растворимой соли.

В некоторых случаях, фармацевтические композиции, содержащие один или более агентов, оказывают местное и региональное действие при местном введении или инъекции в определенные места инфекции или рядом с ними. Прямое местное введение, например, вязкой жидкости, раствора, суспензии, растворов на основе диметилсульфоксида (ДМСО), липосомальных составов, геля, желе, крема, лосьона, мази, суппозитория, пены или аэрозольного спрея, можно применять для местного введения, чтобы получить, например, местный и/или региональный эффект. Фармацевтически подходящие носители для такого состава включают, например, низшие алифатические спирты, полигликоли (например, глицерин или полиэтиленгликоль), сложные эфиры жирных кислот, масла, жиры, силиконы и тому подобные. Такие препараты также могут включать консерванты (например, сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты) и/или антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту и токоферол). См. также Dermatological Formulations: Percutaneous absorption, Barry (Ed.), Marcel Dekker Incl, 1983. В другом варианте осуществления, составы для локального/местного применения, содержащие транспортер, носитель или ингибитор ионных каналов, используют для лечения вирусных инфекций эпидермиса или слизистых оболочек.

Фармацевтические композиции могут содержать адъюванты, такие как гидрофильные или липофильные гелеобразующие агенты, гидрофильные или липофильные активные агенты, консерванты, антиоксиданты, растворители, ароматизаторы, наполнители, солнцезащитные агенты, поглотители запаха и красители. Количества этих различных адъювантов такие, которые обычно используют в рассматриваемых областях, и, например, составляют от примерно 0,01% до примерно 20% от общей массы композиции. В зависимости от их природы, эти адъюванты могут быть введены в жировую фазу, в водную фазу и/или в жировые везикулы.

XII. Способы лечения

В настоящем документе представлены способы использования любой из нуклеиновых кислот, описанных выше, вектора, содержащего любую из последовательностей нуклеиновых кислот, описанного выше, белка, кодирующего нуклеиновую кислоту, описанного выше, или клетки-хозяина, описанной выше, для производства лекарственного средства для лечения иммунного заболевания или рака.

Также в настоящем документе представлены способы лечения субъекта с заболеванием, расстройством или состоянием. Способ лечения может включать введение фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем документе субъекту с заболеванием, расстройством или состоянием. В настоящем описании представлены способы лечения, включающие иммуногенную терапию. Представлены способы лечения заболевания (такого как рак или вирусная инфекция). Способ может включать введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей специфические к иммуногенному антигену T клетки. В некоторых вариантах осуществления, антиген содержит опухолевый антиген.

В некоторых вариантах осуществления, способ лечения субъекта с заболеванием или состоянием включает введение субъекту фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, способом является способ предотвращения резистентности к противораковой терапии, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, способом является способ вызова иммунного ответа, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, иммунным ответом является гуморальный ответ. В некоторых вариантах осуществления, иммунным ответом является ответ цитотоксических Т клеток.

В некоторых вариантах осуществления, субъекта имеет рак, где рак выбран из группы, состоящей из меланомы, рака яичников, рака легких, рака простаты, рака груди, колоректального рака, рака эндометрия и хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL).

В некоторых вариантах осуществления, субъект имеет рак груди, резистентный к антиэстрогенной терапии. В некоторых вариантах осуществления, рак груди экспрессирует рецептор эстрогена с мутацией. В некоторых вариантах осуществления, субъект имеет CLL, резистентный к терапии ибрутинибом. В некоторых вариантах осуществления, CLL экспрессирует тирозинкиназу Брутона с мутацией, такой как C481S мутация. В некоторых вариантах осуществления, субъект имеет рак легких, резистентный к ингибитору тирозинкиназы. В некоторых вариантах осуществления, рак легких экспрессирует рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) с мутацией, такой как T790M, L792F или C797S мутация.

В некоторых вариантах осуществления, способ включает введение, по меньшей мере, одного дополнительного терапевтического агента или средства. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, одним дополнительным терапевтическим агентом или средством является хирургическое вмешательство, ингибитор контрольной иммунной точки, антитело или его фрагмент, химиотерапевтический агент, облучение, вакцина, малая молекула, Т клетка, вектор и APC, полинуклеотид, онколитический вирус или любая их комбинация. В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, одним дополнительным терапевтическим агентом является анти-PD-1 агент и анти-PD-L1 агент, анти-CTLA-4 агент или анти-CD40 агент. В некоторых вариантах осуществления, дополнительный терапевтический агент вводят до, одновременно или после введения фармацевтической композиции, раскрытой в настоящем документе.

В некоторых других аспектах, в настоящем документе представлено использование фармацевтической композиции для производства лекарственного средства для использования в терапии. В некоторых вариантах осуществления, способ лечения включает введение субъекту эффективного количества Т-клеток, специфически распознающих иммуногенный неоантигенный пептид. В некоторых вариантах осуществления, способ лечения включает введение субъекту эффективного количества TCR, который специфически распознает иммуногенный неоантигенный пептид, такой как TCR, экспрессируемый в Т клетке.

В некоторых вариантах осуществления, рак выбран из группы, состоящей из карциномы, лимфомы, бластомы, саркомы, лейкоза, плоскоклеточного рака, рака легких (включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого), рака брюшины, печеночно-клеточного рака, рака ЖКТ или желудка (включая рак желудочно-кишечного тракта), рака поджелудочной железы, глиобластомы, рака шейки матки, рака яичников, рака печени, рака мочевого пузыря, гепатомы, рака груди, рака толстой кишки, меланомы, рака эндометрия или матки, рака слюнной железы, рака почек или почек, рака печени, рака простаты, рака вульвы, рака щитовидной железы, рака печени, рака головы и шеи, колоректального рака, рака прямой кишки, саркомы мягких тканей, саркомы Капоши, В-клеточной лимфомы (включая низкой степени/фолликулярную неходжкинскую лимфому (NHL), малую лимфоцитарную (SL) NHL, средней степени/фолликулярную NHL, диффузную NHL средней степени, иммунобластную NHL высокой степени, лимфобластную NHL высокой степени, мелкоклеточную NHL с нерассеченными ядрами высокой степени, NHL с генерализованной лимфаденопатией, мантийноклеточную лимфому, лимфому, связанная со СПИД и макроглобулинемию Вальденстрема), хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), острого лимфобластного лейкоза (ALL), миеломы, волосатоклеточного лейкоза, хронического миелобластного лейкоза и посттрансплантационного лимфопролиферативного расстройства (PTLD), аномальной пролиферации сосудов, связанной с факоматозом, отеком, синдромом Мейгса, и их комбинаций.

Способы согласно настоящему описанию можно использовать для лечения любого типа рака, известного в данной области техники. Неограничивающие примеры виды рака, подлежащего лечению способами настоящего раскрытия, могут включать меланому (например, метастатическую злокачественную меланому), рак почек (например, светлоклеточную карциному), рак простаты (например, гормонорезистентную аденокарциному простаты), аденокарциному поджелудочной железы, рак груди, рак толстой кишки, рак легких (например, немелкоклеточный рак легких), рак пищевода, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак печени, рак яичников, рак шейки матки, рак щитовидной железы, глиобластому, глиому, лейкоз, лимфому и другие злокачественные новообразования.

Кроме того, в настоящем документе представлено заболевание или состояние, включающее не поддающиеся лечению или рецидивирующие злокачественные новообразования, рост которых может быть подавлен с использованием способов лечения по настоящему описанию. В некоторых вариантах осуществления, рак, подлежащий лечению способами лечения по настоящему описанию, выбран из группы, состоящей из карциномы, плоскоклеточной карциномы, аденокарциномы, саркомы, рака эндометрия, рака груди, рака яичников, рака шейки матки, рака маточной трубы, первичного рака брюшины, рака толстой кишки, колоректального рака, плоскоклеточного рака аногенитальной области, меланомы, почечно-клеточной карциномы, рака легких, немелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточного рака легкого, рака желудка, рака мочевого пузыря, рака желчного пузыря, рака печени, рака щитовидной железы, рака гортани, рака слюнных желез, рака пищевода, рака головы и шеи, глиобластомы, глиомы, плоскоклеточной карицномы головы и шеи, рака простаты, рака поджелудочной железы, мезотелиомы, саркомы, гематологического рака, лейкоза, лимфомы, невромы и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления, рак, подлежащий лечению способами настоящего описания, включает, например, карциному, плоскоклеточную карциному (например, цервикального канала, века, конъюнктивы, влагалища, легкого, полости рта, кожи, мочевого пузыря, языка, гортани и пищевода) и аденокарциному (например, простаты, тонкого кишечника, эндометрия, цервикального канала, толстого кишечника, легкого, поджелудочной железы, пищевода, прямой кишки, матки, желудка, молочной железы и яичника). В некоторых вариантах осуществления, рак, подлежащий лечению способами настоящего описания, дополнительно включает саркому (например, миогенную саркому), лейкоз, неврому, меланому и лимфому. В некоторых вариантах осуществления, раком, подлежащим лечению способами настоящего описания, является рак груди. В некоторых вариантах осуществления, раком, подлежащим лечению способами настоящего описания, является трижды отрицательный рак груди (TNBC). В некоторых вариантах осуществления, раком, подлежащим лечению способами настоящего описания, является рак яичников. В некоторых вариантах осуществления, раком, подлежащим лечению способами настоящего описания, является колоректальный рак.

В некоторых вариантах осуществления, пациент или популяция пациентов, подлежащих лечению фармацевтической композицией настоящего описания, имеют солидную опухоль. В некоторых вариантах осуществления, солидной опухолью является меланома, почечно-клеточная карцинома, рак легких, рак мочевого пузыря, рак груди, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак желчного пузыря, рак гортани, рак печени, рак щитовидной железы, рак желудка, рак слюнной железы, рак простаты, рак поджелудочной железы или карцинома из клеток Меркеля. В некоторых вариантах осуществления, пациент или популяция пациентов, подлежащих лечению фармацевтической композицией настоящего описания, имеют гематологический рак. В некоторых вариантах осуществления, пациент имеет гематологический рак, такой как диффузная В-крупноклеточная лимфома («DLBCL»), лимфома Ходжкина («HL»), неходжкинская лимфома («NHL»), фолликулярная лимфома («FL»), острый миелоидный лейкоз («AML») или множественная миелома («MM»). В некоторых вариантах осуществления, пациент или популяция пациентов, подлежащих лечению, имеют рак, выбранный из группы, состоящей из рака яичников, рака легкого и меланомы.

Конкретные примеры рака, который может быть предотвращен и/или лечен в соответствии с настоящим описанием, включают, но не ограничены ими, следующие: рак почек, рак почки, мультиформная глиобластома, метастатический рак груди; рак груди; саркома груди; нейрофиброма; нейрофиброматоз; детские опухоли; нейробластома; злокачественная меланома; карциномы эпидермиса; лейкозы, такие как, но не ограниченные ими, острый лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острые миелоцитарные лейкозы, такие как миелобластный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный, эритролейкозный лейкоз и миелодиспластический синдром, хронические лейкозы, такие как, но не ограниченные ими, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, волосатоклеточный лейкоз; истинная полицитемия; лимфомы, такие как, но не ограниченные ими, болезнь Ходжкина, неходжкинская болезнь; множественные миеломы, такие как вялотекущая множественная миелома, несекреторная миелома, остеосклеротическая миелома, лейкоз клеток плазмы, солитарная плазмоцитома и экстрамедуллярная плазмоцитома; макроглобулинемия Вальденстрема; моноклональная гаммопатия неясного значения; доброкачественная моноклональная гаммопатия; болезнь тяжелой цепи; рак костей и саркомы соединительной ткани, такие как, но не ограниченные ими, саркома костей, миеломная болезнь костей, множественная миелома, остеосаркома костей, вызванная холестеатомой, костная болезнь Педжета, остеосаркома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная гигантоклеточная опухоль, фибросаркома костей, хордома, паростальная саркома, саркомы мягких тканей, ангиосаркома (гемангиосаркома), фибросаркома, саркома Капоши, лейомиосаркома, липосаркома, лимфангиосаркома, неврилеммома, рабдомиосаркома и синовиальная саркома; опухоли головного мозга, такие как, но не ограниченные ими, глиома, астроцитома, глиома ствола головного мозга, эпендимома, олигодендроглиома, неглиальная опухоль, неврилеммома слухового нерва, краниофарингиома, медуллобластома, менингиома, пинеоцитома, пинеобластома и первичная лимфома головного мозга; рак груди, такие как, но не ограниченные ими, аденокарцинома, дольковая (мелкоклеточная) карцинома, внутрипротоковая карцинома, медуллярный рак груди, муцинозный рак груди, трубочковый рак груди, папиллярный рак груди, болезнь Педжета (включая ювенильную болезнь Педжета) и воспалительный рак груди; рак надпочечников, такой как, но не ограниченный ими, феохромоцитома и адренокортикальная карцинома; рак щитовидной железы, такой как, но не ограниченный ими, папиллярный или фолликулярный рак щитовидной железы, медуллярный рак щитовидной железы и анапластический рак щитовидной железы; рак поджелудочной железы, такой как, но не ограниченный ими, инсулинома, гастринома, глюкагонома, випома, соматостатин-секретирующая опухоль и карциноидная опухоль или опухоль островковых клеток; рак гипофиза, такой как, но не ограниченный ими, болезнь Кушинга, пролактин-секретирующая опухоль, акромегалия и не сахарный диабет; рак глаз, такой как, но не ограниченный ими, меланома глаза, такая как меланома радужной оболочки, меланома хориоидеи и меланома ресничного тела и ретинобластома; рак влагалища, такой как плоскоклеточный рак, аденокарцинома и меланома; рак вульвы, такой как плоскоклеточный рак, меланома, аденокарцинома, базальноклеточный рак, саркома и болезнь Педжета; рак шейки матки, такой как, но не ограниченный ими, плоскоклеточная карцинома и аденокарцинома; рак матки, такой как, но не ограниченный ими, карцинома эндометрия и саркома матки; рак яичников, такой как, но не ограниченный ими, эпителиальная карцинома яичников, пограничная опухоль, опухоль половых клеток и стромальная опухоль; рак шейки матки; рак пищевода, такой как, но не ограниченный ими, плоскоклеточный рак, аденокарцинома, адено-кистозная карцинома, мукоэпидермоидная карцинома, аденосквамозная карцинома, саркома, меланома, плазмоцитома, веррукозная карцинома и овсяноклеточная (мелкоклеточная) карцинома; рак желудка, такой как, но не ограниченный ими, аденокарцинома, грибовидный (полипоидный), язвенный, поверхностный распространяющийся, диффузно распространяющийся, злокачественная лимфома, липосаркома, фибросаркома и карциносаркома; рак толстой кишки; колоректальный рак, колоректальный рак с мутацией KRAS; карцинома толстой кишки; рак прямой кишки; рак печени, такой как, но не ограниченный ими, печеночно-клеточная карцинома и гепатобластома, рак желчного пузыря, такой как аденокарцинома; холангиокарциномы, такие как, но не ограниченные ими, папиллярные, узелковые и диффузные; рак легкого, такой как немелкоклеточный рак легкого с мутацией KRAS, немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточная карцинома (эпидермоидная карцинома), аденокарцинома, крупноклеточная карцинома и мелкоклеточный рак легкого; карцинома легких; рак яичек, такой как, но не ограниченный ими, зародышевые опухоли, семинома, анапластическая, классическая (типичная), сперматоцитарная, несеминома, эмбриональная карцинома, карцинома тератомы, хориокарцинома (опухоль желточного мешка), рак простаты, такой как, но не ограниченный ими, андроген-независимый рак простаты, андроген-зависимый рак простаты, аденокарцинома, лейомиосаркома и рабдомиосаркома; рак пениса; рак ротовой полости, такой как, но не ограничиваясь ими, плоскоклеточная карцинома; базальный рак; рак слюнных желез, такой как, но не ограниченный ими, аденокарцинома, мукоэпидермоидная карцинома и аденоидно-кистозная карцинома; рак глотки, такой как, но не ограниченный ими, плоскоклеточный рак и веррукозный рак; рак кожи, такой как, но не ограниченный ими, базальноклеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома и меланома, поверхностная распространяющаяся меланома, узелковая меланома, лентиго злокачественная меланома, акраллентигинозная меланома; рак почек, такой как, но не ограниченный ими, почечно-клеточный рак, аденокарцинома, гипернефрома, фибросаркома, переходно-клеточный рак (рак почечной лоханки и/или матки); рак почек; опухоль Вильмса; рак мочевого пузыря, такой как, но не ограниченный ими, переходно-клеточную карциному, плоскоклеточный рак, аденокарциному, карциносаркому. Кроме того, раки включают миксосаркому, остеогенную саркому, эндотелиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, мезотелиому, синовиому, гемангиобластому, эпителиальную карциному, цистаденокарциному, бронхогенную карциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярную карциному и папиллярные аденокарциномы.

Раки включают, но не ограничены ими, В-клеточный рак, например, множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема, болезни тяжелой цепи, такие как, например, болезнь альфа цепи, болезнь гамма цепи и болезнь мю цепи, доброкачественную моноклональную гаммопатию и иммуноцитарный амилоидоз, меланомы, рак груди, рак легких, рак бронхов, колоректальный рак, рак простаты (например, метастатический, гормонорезистентный рак простаты), рак поджелудочной железы, рак желудка, рак яичников, рак мочевого пузыря, рак мозга или центральной нервной системы, рак периферической нервной системы, рак пищевода, рак шейки матки, рак матки или эндометрия, рак полости рта или глотки, рак печени, рак почки, рак яичек, рак желчных путей, рак тонкой кишки или аппендикса, рак слюнных желез, рак щитовидной железы, рак надпочечников, остеосаркому, хондросаркому, рак гематологических тканей и подобные. Другие неограничивающие примеры типов рака, применимых к способам, охватываемым настоящим описанием, включают саркомы и карциномы человека, например, фибросаркому, миксосаркому, липосаркому, хондросаркому, остеогенную саркому, хордому, ангиосаркому, эндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфангиоэндотелиосаркому, синовиому, мезотелиому, опухоль Юинга, лейомиосаркому, рабдомиосаркому, рак толстой кишки, рак прямой кишки, рак груди, рак яичников, плоскоклеточную карциному, базальноклеточную карциному, аденокарциному, карциному потовых желез, карциному сальных желез, папиллярную карциному, папиллярную аденокарциному, цистаденокарциному, медуллярную карциному, бронхогенную карциному, почечно-клеточную карциному, гепатому, карциному желчных протоков, рак печени, хориокарциному, семиному, эмбриональную карциному, опухоль Вильмса, рак шейки матки, рак костей, опухоль мозга, рак яичек, карциному легких, мелкоклеточную карциному легких, карциному мочевого пузыря, эпителиальную карциному, глиому, астроцитому, медуллобластому, краниофарингиому, эпендимому, пинеалому, гемангиобластому, неврилеммому слухового нерва, олигодендроглиому, менингиому, меланому, нейробластому, ретинобластому; лейкозы, например, острый лимфоцитарный лейкоз и острый миелоцитарный лейкоз (миелобластный, промиелоцитарный, миеломоноцитарный, моноцитарный и эритролейкоз); хронический лейкоз (хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз и хронический лимфоцитарный лейкоз); и истинную полицитемию, лимфому (болезнь Ходжкина и неходжкинскую болезнь), множественную миелому, макроглобулинемию Вальденстрема и болезнь тяжелой цепи. В некоторых вариантах осуществления рак, фенотип которого определяется способом настоящего описания, представляет собой эпителиальный рак, такой как, но не ограниченный ими, рак мочевого пузыря, рак груди, рак шейки матки, рак толстой кишки, гинекологические раки, рак почек, рак гортани, рак легких, рак полости рта, рак головы и шеи, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак простаты или рак кожи. В других вариантах осуществления, раком является рак груди, рак простаты, рак легких или рак толстой кишки. В других вариантах осуществления, эпителиальным раком является немелкоклеточный рак легкого, не папиллярная почечно-клеточная карцинома, карцинома шейки матки, карцинома яичников (например, серозная карцинома яичников) или карцинома молочной железы. Эпителиальный рак можно охарактеризовать различными другими способами, включая, помимо прочего, серозный, эндометриоидный, муцинозный, светлоклеточный, бреннеровский или недифференцированный. В некоторых вариантах осуществления, настоящее описание используют для лечения, диагностики и/или прогнозирования лимфомы или ее подтипов, включая, но не ограничиваясь ими, мантийноклеточную лимфому. Лимфопролиферативные расстройства также считаются пролиферативными заболеваниями.

В некоторых вариантах осуществления, субъект имеет рак груди, резистентный к антиэстрогенной терапии, MSI рак груди, метастатический рак груди, Her2 отрицательный рак груди, Her2 положительный рак груди, ER отрицательный рак груди, ER положительный рак груди или любая их комбинация.

В некоторых вариантах осуществления, рак груди экспрессирует рецептор эстрогена с мутацией.

В некоторых вариантах осуществления, раком является рецидивирующий или метастатический рак. В некоторых вариантах осуществления, раком, подлежащим лечению способами настоящего описания, является трижды отрицательный рак груди (TNBC).

Фармацевтические компании в настоящем документе представлены отдельно или в комбинации с обычными терапевтическими схемами, такими как хирургия, облучение, химиотерапия и/или трансплантация костного мозга (аутологическая, сингенная, аллогенная или неродственная).

В некоторых вариантах осуществления, по меньшей мере, один или более химиотерапевтических агентов могут быть введены в дополнение к фармацевтической композиции, включающей иммуногенную терапию. В некоторых вариантах осуществления, один или более химиотерапевтических агентов могут принадлежать к разным классам химиотерапевтических агентов.

При практическом применении способов лечения или применения, представленных в настоящем документе, терапевтически эффективные количества фармацевтических композиций могут вводиться субъекту, страдающему заболеванием или состоянием. Терапевтически эффективное количество может широко варьироваться в зависимости от тяжести заболевания, возраста и относительного состояния здоровья субъекта, эффективности используемых соединений и других факторов.

Субъектами могут быть, например, млекопитающие, люди, беременные женщины, пожилые люди, взрослые, подростки, дети-подростки, дети, малыши, младенцы, новорожденные или новорожденные в возрасте до 1 месяца. Субъектом может быть пациент. В некоторых случаях, субъектом может быть человек. В некоторых случаях, субъектом может быть ребенок (т.е. молодой человек, не достигший возраста полового созревания). В некоторых случаях субъектом может быть младенец. В некоторых случаях субъектом, может быть ребенок, находящийся на искусственном вскармливании. В некоторых случаях, субъектом может быть человек, участвующий в клиническом исследовании. В некоторых случаях, субъектом может быть лабораторное животное, например, млекопитающее или грызун. В некоторых случаях, субъектом может быть мышь. В некоторых случаях, субъект может страдать ожирением или избыточным весом.

В некоторых вариантах осуществления, субъекта ранее лечили одним или более различными способами лечения рака. В некоторых вариантах осуществления, субъекта ранее лечили одним или более из следующих способов: радиационная терапия, химиотерапия или иммунотерапия. В некоторых вариантах осуществления, субъект получал одну, две, три, четыре или пять линий предшествующей терапии. В некоторых вариантах осуществления, предшествующей терапией является цитотоксическая терапия.

В некоторых вариантах осуществления, заболеванием или состоянием, которое можно лечить с помощью способов по настоящему документу, является аномальный рост клеток. В некоторых вариантах осуществления, заболеванием или состоянием, которое можно лечить с помощью способов по настоящему документу, является рак. В некоторых вариантах осуществления, раком является злокачественный рак. В некоторых вариантах осуществления, раком является доброкачественный рак. В некоторых вариантах осуществления, раком является инвазивный рак. В некоторых вариантах осуществления, раком является солидная опухоль. В некоторых вариантах осуществления, раком является гемобластоз.

Способы согласно настоящему описанию можно использовать для лечения любого типа рака, известного в данной области. Неограничивающие примеры виды рака, подлежащего лечению способами настоящего описания, включают меланому (например, метастатическую злокачественную меланому), рак почек (например, светлоклеточную карциному), рак простаты (например, гормонорезистентную аденокарциному простаты), аденокарциному поджелудочной железы, рак груди, рак толстой кишки, рак легких (например, немелкоклеточный рак легких), рак пищевода, плоскоклеточную карциному головы и шеи, рак печени, рак яичников, рак шейки матки, рак щитовидной железы, глиобластому, глиому, лейкоз, лимфому и другие злокачественные новообразования.

Кроме того, в настоящем документе представлено заболевание или состояние, включающее не поддающиеся лечению или рецидивирующие злокачественные новообразования, рост которых может быть подавлен с использованием способов лечения по настоящему раскрытию. В некоторых вариантах осуществления, рак, подлежащий лечению способами настоящего описания, выбран из группы, состоящей из карциномы, плоскоклеточной карциномы, аденокарциномы, саркомы, рака эндометрия, рака груди, рака яичников, рака шейки матки, рака маточной трубы, первичного рака брюшины, рака толстой кишки, колоректального рака, плоскоклеточного рака аногенитальной области, меланомы, почечно-клеточной карциномы, рака легких, немелкоклеточного рака легкого, плоскоклеточного рака легкого, рака желудка, рака мочевого пузыря, рака желчного пузыря, рака печени, рака щитовидной железы, рака гортани, рака слюнных желез, рака пищевода, рака головы и шеи, глиобластомы, глиомы, плоскоклеточной карциномы головы и шеи, рака простаты, рака поджелудочной железы, саркомы, гематологического рака, лейкоза, лимфомы, невромы и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления, рак, подлежащий лечению способами настоящего описания, включает, например, карциному, плоскоклеточный рак (например, цервикального канала, века, конъюнктивы, влагалища, легкого, полости рта, кожи, мочевого пузыря, языка, гортани и пищевода) и аденокарциному (например, простаты, тонкого кишечника, эндометрия, цервикального канала, толстого кишечника, легкого, поджелудочной железы, пищевода, прямой кишки, матки, желудка, груди и яичника). В некоторых вариантах осуществления, рак, подлежащий лечению способами настоящего описания, дополнительно включает саркому (например, миогенную саркому), лейкоз, неврому, меланому и лимфому. В некоторых вариантах осуществления, раком, подлежащим лечению способами настоящего описания, является рак груди. В некоторых вариантах осуществления, раком, подлежащим лечению способами настоящего описания, является трижды отрицательный рак груди (TNBC). В некоторых вариантах осуществления, раком, подлежащим лечению способами настоящего описания, является рак яичников. В некоторых вариантах осуществления, раком, подлежащим лечению способами настоящего описания, является колоректальный рак.

В некоторых вариантах осуществления пациент или популяция пациентов, получающих лечение фармацевтической композицией по настоящему изобретению, имеют солидную опухоль. В некоторых вариантах осуществления, солидной опухолью является меланому, почечно-клеточная карцинома, рак легких, рак мочевого пузыря, рак груди, рак шейки матки, рак толстой кишки, рак желчного пузыря, рак гортани, рак печени, рак щитовидной железы, рак желудка, рак слюнной железы, рак простаты, рак поджелудочной железы или карцинома из клеток Меркеля. В некоторых вариантах осуществления, пациент или популяция пациентов, подлежащих лечению фармацевтической композицией настоящего описания, имеют гематологический рак. В некоторых вариантах осуществления, пациент имеет гематологический рак, такой как диффузная В-крупноклеточная лимфома («DLBCL»), лимфома Ходжкина («HL»), неходжкинская лимфома («NHL»), фолликулярная лимфома («FL»), острый миелоидный лекоз («AML») или множественная миелома («MM»). В некоторых вариантах осуществления, пациент или популяция пациентов, подлежащих лечению, имеют рак, выбранный из группы, состоящей из рака яичников, рака легкого и меланомы.

В некоторых вариантах осуществления, у пациента с мутацией в RAS гене лечат рак введением фармацевтической композиции, содержащей TCR, который распознает RAS мутантный эпитоп в комплексе с MHC белком, кодированным HLA аллелью субъекта, где TCR имеет вариабельную область альфа цепи TCR и вариабельную область бета цепи TCR, имеющую аминокислотную последовательность, раскрытую в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую TCR. В некоторых вариантах осуществления, нуклеиновой кислотой является ДНК или РНК. В некоторых вариантах осуществления, нуклеиновой кислотой информационная РНК, кодирующая TCR, имеющий вариабельную область альфа цепи TCR и вариабельную область бета цепи TCR, имеющую аминокислотную последовательность, раскрытую в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит вектор, который содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую TCR, и способен направлять экспрессию TCR, где TCR распознает RAS мутантный эпитоп в комплексе с MHC белком, кодированным HLA аллелью субъекта, и где TCR имеет вариабельную область альфа цепи TCR и вариабельную область бета цепи TCR, имеющую аминокислотную последовательность, раскрытую в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтическая композиция содержит клетку, которая содержит последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующую TCR, который распознает RAS мутантный эпитоп в комплексе с MHC белком, кодированным HLA аллелью субъекта, и где TCR имеет вариабельную область альфа цепи TCR и вариабельную область бета цепи TCR, имеющую аминокислотную последовательность, раскрытую в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, субъекту, имеющему рак, вводят фармацевтическую композицию, содержащую TCR, который распознает RAS мутантный эпитоп в комплексе с MHC белком, кодированным HLA аллелью субъекта, и где TCR имеет вариабельную область альфа цепи TCR и вариабельную область бета цепи TCR, имеющую аминокислотную последовательность, раскрытую в настоящем документе, где рак выбран из аденокарциномы желчных путей, переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря, карциномы груди, аденокарциномы шейки матки, аденокарциномы толстой кишки, аденомы толстой кишки, нейробластомы (вегетативных ганглиев), острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, хронического миеломоноцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, лимфомы Буркитта, лимфомы Ходжкина, миеломы клеток плазмы, печеночно-клеточной карциномы, крупноклеточной карциномы, немелкоклеточной карциномы, протоковой карциномы, эндокринной опухоли, аденокарциномы простаты, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, злокачественной меланомы, ангиосаркомы, лейомиосаркомы, липосаркомы, рабдомиосаркомы, миксомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, плеоморфной саркомы, герминомы, семиномы, анапластической карциномы, фолликулярной карциномы, папиллярной карциномы и карциномы из клеток Гуртла.

В некоторых вариантах осуществления, субъекта с мутацией в гене GATA3 лечат от рака введением фармацевтической композиции, содержащей TCR, который распознает мутантный эпитоп GATA3 в комплексе с белком MHC, кодируемым HLA аллелью, где TCR имеет вариабельную область альфа цепи TCR и вариабельную область бета цепи TCR, имеющую аминокислотную последовательность, раскрытую в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, субъекта с мутацией в гене GATA3 лечат от рака груди.

В некоторых вариантах осуществления, субъекта с мутацией в гене EGFR лечат от рака введением фармацевтической композиции, содержащей TCR, который распознает мутантный эпитоп EGFR в комплексе с белком MHC, кодируемым HLA аллелью, где TCR имеет вариабельную область альфа цепи TCR и вариабельную область бета цепи TCR, имеющую аминокислотную последовательность, раскрытую в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления, субъекта с мутацией в гене TMPRSS2:ERG лечат от рака введением фармацевтической композиции, содержащей TCR, который распознает мутантный эпитоп TMPRSS2:ERG в комплексе с белком MHC, кодируемым HLA аллелью, где TCR имеет вариабельную область альфа цепи TCR и вариабельную область бета цепи TCR, имеющую аминокислотную последовательность, раскрытую в настоящем документе.

В некоторых вариантах осуществления, субъекта с мутацией в гене BTK лечат от рака введением фармацевтической композиции, содержащей TCR, который распознает мутантный эпитоп BTKmutant эпитоп в комплексе с белком MHC, кодируемым HLA аллелью, где TCR имеет вариабельную область альфа цепи TCR и вариабельную область бета цепи TCR, имеющую аминокислотную последовательность, раскрытую в настоящем документе.

Хотя предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения были показаны и описаны в настоящем документе, специалистам в данной области техники будет очевидно, что такие варианты осуществления представлены только в качестве примера. Многочисленные вариации, изменения и замещения теперь будут очевидны специалистам в данной области без отклонения от изобретения. Следует понимать, что различные альтернативы вариантам осуществления изобретения, описанным в настоящем документе, могут быть использованы при практической реализации изобретения. Подразумевается, что нижеследующая формула изобретения определяет объем изобретения и что способы и структуры в рамках этой формулы изобретения и их эквиваленты охвачены ею.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Технологический процесс идентификации и валидации антигенспецифической T клетки

В этом примере описан типовой технологический процесс создания и применения антигенного пептида, специфического к TCR. На ФИГ. 1 показано графическое изображение технологического процесса. На ФИГ. 2 подробно показан типовая хронология технологического процесса, начиная с получения и культивирования PBMC от субъекта, затем PBMC стабилизируют в течение ночи в культуре и инкубируют в присутствии пептидов и цитокинов; полученные из моноцитов и DC антигенпрезентирующие клетки (APC) помогают индуцировать T клетки в ответ на пептидные антигены, презентированные APC; от 10 дней до 2 недель, антигенспецифические T клетки размножают и сортируют по специфичности к антигену и активации (например, экспрессия CD8+ маркера показывает на создание цитотоксических T лимфоцитов). Активированные, реагирующие на антиген T клетки содержат антигенспецифические TCR.

Коротко, мутированные пептиды, содержащие мутантные эпитопы-мишени (мутантные TMPRSS2:ERG, RAS, BTK и GATA3 пептиды) синтезируют с применением пептидного синтезатора. Синтезированные пептиды применяют для загрузки APC для стимуляции T клеток из образца мононуклеарных клеток периферической крови здорового донора (PBMC). PBMC от пациентов, имеющих неоантигены, представляющие интерес, также могут применяться для получения неоантиген-специфической Т-клетки. После инкубации с пептидом, загруженным APC, популяции T клеток анализируют проточной цитометрией. Антигенспецифические T клетки выделяют с применением проточной цитометрии (ФИГ. 1, 2, 4A, 5, 6, 8F, 8G, 9, 10A, 10B, 11, 13, 15, 16A и 16B). Секвенирование одноклеточных TCR проводят для выделенных антигенспецифических T клеток с применением системы 10x Genomics Single Cell V(D)J для профилирования последовательностей выделенных антигенспецифических TCR. Прочтение секвенирования анализируют с применением аналитического конвейера Cell Ranger™, и кандидатные последовательности TCR выбирают для дальнейшего анализа и функциональных анализов (ФИГ. 1, 6A, 10A, 10B, 11, 13, 15 и 16A и 16B).

Для анализа функциональности TCR, векторы или иРНК, кодирующие TMPRSS2:ERG, RAS, BTK или GATA3 пептиды, содержащие целевые мутантные эпитопы, трансдуцируют в HEK293T или A375 клетки для продуцирования клеточных линий, экспрессирующих антиген. Клетки Jurkat, TCRβ дефицитные клетки Jurkat или PBMC от здоровых доноров трансдуцируют нуклеиновыми кислотами (ФИГ. 3A), кодирующими кандидатные TCR в лентивирусном векторе. Типовой вектор показан на ФИГ. 3B. ФИГ. 4B, 6A и 6B, 10C-10F, 11 и 13 показывают функциональные анализы для клеток, трансдуцированных TCR-экспрессирующим вектором. Клеточные линии, экспрессирующие TMPRSS2:ERG, RAS, BTK и GATA3 антиген, совместно культивируют с клетками Jurkat, трансдуцированными TCR, TCRβ дефицитныеми клетками Jurkat или PBMC от здоровых доноров для анализов распознавания антигена для анализа функциональности кандидатных TCR (Фиг. 7A-7B, 8A-8E, 10A-10F, 12B и 14).

Пример 2: Получение антигенспецифических T клеток

In vitro индукцию T клетки применяют для размножения антигенспецифических T клеток. PBMC от здорового донора-человека высевают в каждую лунку 24-луночного планшета в среде AIM V (Invitrogen). Мутантные пептиды (TMPRSS2:ERG, RAS, BTK или GATA3), TNF-α, IL-1β,PGE1 и IL-7 добавляют в лунки после 24 часов инкубирования. Культуральную среду меняют каждые 2 дня на свежую среду. Антигенспецифические T клетки оценивают и выделяют в дни 10-20 (ФИГ. 2).

Пример 3: Окрашивание и сортировка HLA-мультимера

Неоантигенспецифические T клетки определяют объединением окрашивания HLA-мультимера 2 разными флуорохром-конъюгированными рекомбинантными HLA (HLA-A02.01, HLA-A03.01 или HLA-A11.01) мультимерами с неоантигенпептидами. Анти-CD8, анти-CD4, анти-CD19, анти-CD16, анти-CD14, анти-CD56 и антитела и краситель Live/Dead IR (Invitrogen) применяют для окрашивании поверхности клеток. CD8⁺ T клетки идентифицируют как CD8⁺CD4^-CD19^-CD16^-CD14^-CD56^-IR^- (Фиг. 1, 2, 4A, 5, 6A, 8F, 8G, 9, 10A, 10B, 11, 13, 15, 16A и 16B). Для сортировки, вплоть до 5×10⁶ клеток инкубируют с 1-20 мкг мультимером в 100 мкл ФРФБ+0,5% сыворотки человека. Антитела и краситель Live/Dead IR применяют для окрашивания клеток в течение дополнительных 30 мин. После окрашивания, клетки промывают дважды и разводят в ФРФБ+0,5% сыворотки человека. Отрицательные к красителю Live/Dead IR клетки гейтируют, и CD8⁺/мультимер⁺ T клетки сортируют на клеточном сортере FACSAria (BD Biosciences).

Пример 4: Глубокое секвенирование антигенспецифических TCR

Антигенспецифические T клетки сортируют в смеси ФРФБ и 2% ФБС (Hyclone Defined) и набор 10x Genomics V(D)J применяют для генетического штрихкодирования РНК из отдельных T клеток. Библиотеки РНК получают согласно протоколам производителя. Полученные библиотеки секвенируют с применением платформы ILLUMINA’s MiSeq. Аналитическую программу 10x Genomics затем применяют для анализа данных секвенирования с получением спаренных TCR альфа и бета последовательностей. Доминантные клоны идентифицируют на основе частоты клеток с общим TCR альфа и/или TCR бета (Фиг. 1, 6, 8F, 8G, 10A, 10B, 11, 13, 15 и 16A).

Пример 5: Синтез и клонирование антигенспецифического TCR гена

ФИГ. 3A представлена графическая диаграмма дизайна типового вектора, включающего конструкт TCR альфа цепи и TCR бета цепи; где конструкты TCR альфа- и бета- цепи содержат последовательности нуклеиновых кислот, кодирующие вариабельную (V), разнообразную ((D), только в конструкте бета цепи), соединяющую (J) и константную (C) область для каждой из TCR альфа (α) цепи и TCR бета (β) цепи, как показано на диаграмме, в векторе с активирующим регуляторным элементом, содержащим элементы, необходимые для экспрессии включенной последовательности нуклеиновой кислоты, включая, например, промотор (пример EF1a область, как показано на диаграмме), дополнительно включающем F2A и P2A протеолитические сайты расщепления и последовательность, кодирующую для резистентности к пуромицину (Puro) для пуромицин-опосредованной выбора. Лентивирусные векторы конструируют из pCDH-EF1-T2A-Puro (SBI system bioscience). Антигенспецифические TCR лентивирусные векторы создают вставкой TCR бета вариабельной области, затем TCR бета константной области мыши, сайта расщепления фурином, SGSG (SEQ ID NO: 601) линкера, F2A сайта, TCR альфа вариабельной области, TCR альфа константной области, T2A сайта и гена резистентности к пуромицину (Фиг. 3A и 3B).

Пример 6: Трансфекция и трансдукция

Лентивирус, кодирующий антигенспецифические TCR, получают временной трансфекцией 293T клеток. Клетки высевают на 10 см планшет в количестве 7×10⁶клеток за 16 часов до трансфекции 7 мкг лентивирусного вектора, 7 мкг смеси пакующих плазмид (pPAX и pMD2.G), 28 мкл Fugene (Promega) и 1 мл Opti-MEM (Gibco). Культуральную среду меняют через день после трансфекции. Через 72 после трансфекции супернатант собирают с 10-кратной концентрацией.

Клетки Jurkat или PBMC трансдуцируют концентрированным лентивирусом, кодирующим TCR последовательности. Клетки Jurkat промывают и ресуспендируют в RPMI-1640, содержащей полибрен и 10% ФБС. 5×10⁵ CD8-Jurkat клетки в 100 мкл среды высевают в лунку в 96-луночный планшет и добавляют 25 мкл концентрированного лентивируса. Клетки центрифугируют при 2400 оборотов в минуту (об./мин.) в течение 1 часа и инкубируют в инкубаторе CO₂. Клетки затем трансдуцируют снова свежей средой с полибреном и ФБС и 25 мкл концентрированного лентивируса. Среду меняют на RPMI-1640, содержащую 10% ФБС и Pen/Strep через 24 часа после второй трансдукции. Обработку пуромицином (1 мег/мл) начинают на 4 день после трансдукции.

Пример 7: Связывание TCR трансдуцированных Jurkat с HLA-пептидом

Для оценки трансдукции TCR, трансдуцированные клетки Jurkat окрашивают флуорохром-конъюгированным мультимером (HLA-неоантигеном), анти-CD8 антителом, константной областью анти-mTCR антитела и красителем Live/Dead IR. Клетки, положительные к mTCR и мультимеру измеряют проточной цитометрией (Фиг. 4B, 6A, 6B, 10A-10F, 11 и 13).

Пример 8: Загрузка пептидом клеток-мишеней

Для экзогенной пептидной загрузки, 1×10⁶ T2, 293T или A375 клетки инкубируют при 37°C и 5% CO₂ в течение 2 ч с 10 пг/мл β₂-микроглобулина человека (Calbiochem) и титрующими количествами, варьирующимися от 1×10⁻⁵M до 1×10⁻¹²M RAS или GATA3 пептидов, T2 клетки загружают 10⁻⁵M GIL пептидом гриппа (матричным белком гриппа _58-66GILGFVTL (SEQ ID NO: 602), Metabion), служащим в качестве контроля. После промывания, загруженные пептидом T2 клетки применяют в анализах выделения IL-2 (Фиг. 6B, 7, 8, 12E и 14).

Пример 9: Неоантиген экспрессирующие клетки-мишени

Для эндогенных антигенэкспрессирующих клеток-мишеней, 1×10⁶ HEK293 или A375 клетки трансдуцируют лентивирусными векторами, кодирующими TMPRSS2::ERG, BTK, GATA3 или KRAS мутированные пептиды. Трансдуцированные клетки-мишени выбирают пуромицином (1 мкг/мл) в культуральной среде (DMEM с 10% ФБС).

Пример 10: Анализ выделения IL-2

Для исследования специфичности, клоны T клетки (2,5×10⁵клеток в 50 мкл) могут быть инкубированы с HEK293T, HLA-A03.01 трансдуцированными A375 или HLA-A11.01 трансдуцированными A375 клеточными линиями (5×10⁴клеток в 50 мкл) и TMPRSS2::ERG, BTK, GATA3 или KRAS мутированными пептидными неоантигенами. Следующие фигуры демонстрируют результаты анализа выделения IL2 в случае соответствующих TCR, как изображено на фигурах: Фиг. 6B, 7A, 7B, 8E, 10C, 12A, 12B и 14). Супернатанты культур собирают через 24 ч совместного культивирования и оценивают концентрацию IL-2 стандартным MSD с применением V-PLEX Human IL-2 анализов (Meso Scale Discovery).

Пример 11: Анализ выделения IFN- γ

Для исследования специфичности, клоны T клетки (2×10³клеток в 100 мкл) инкубируют с клеточными линиями, экспрессирующими TMPRSS2::ERG, BTK, GATA3 или KRAS мутированные пептидные неоантигены. Супернатанты культур собирают через 24 ч совместного культивирования и оценивают стандартным ELISA с применением набора OptEIA™ Human IFN-γ (BD Biosciences Pharmingen).

Пример 12: Анализ цитотоксичности

Цитотоксическая активность клонов T клетки может быть проанализирована в стандартном 4 ч анализе выделения 51-хрома. Коротко, 1×10⁶ клеток-мишеней могут быть мечены 100 мкКи Na₂ ⁵¹CrO₄(ICN Biochemicals) в течение 1-1,5 ч. ⁵¹Cr-меченые клетки-мишени могут быть культивированы с T клетками в RPMI 1640 с 12% ФТС. Для определения функциональной авидности 1×10⁴T клетки могут быть добавлены к 1×10³загруженным пептидом T2 клеткам, загруженным тированными количествами TMPRSS2::ERG, BTK, GATA3 или KRAS мутированных пептидных неоантигенов, с получением постоянного E:T 10:1.

После 4 ч совместного культивирования при 37°C, 50 мкл супернатанта собирают и измеряют радиоактивность на гамма счетчике. Долю специфического лизиса рассчитывают как: 100×(экспериментальное выделение - спонтанное выделение)/(максимальное выделение - спонтанное выделение). Спонтанное выделение может оцениваться через инкубирование клеток-мишеней в отсутствии эффекторных клеток. Для расчета доли относительного лизиса, максимальная доля специфического лизиса может быть установлено как эталонное значение 100%, и соответствующие значения могут быть рассчитаны в соответствии с этим эталоном. Для определения полумаксимального лизиса, долю относительного лизиса наносят на график к концентрации пептида. Концентрацию пептида, при которой кривая пересекает 50% относительный лизис, принимают как значение полумаксимального лизиса.

Пример 13: Анализ уничтожения клеток

RAS-неоантигенспецифический рекомбинантный TCR трансдуцируют в PBMC и анализируют его способность уничтожать линию раковых клеток (Фиг. 8A, 8B). Уничтоженные рекомбинантные клетки, экспрессирующие TCR, показали более чем на 30% большую гибель линий раковых клеток по сравнению с контролем. Модифицированный рекомбинантный TCR (rTCR) с константными областями мыши экспрессируют из промотора SFFV, и получают 30% выход неоантигенспецифической трансдукции TCR в PBMC от здорового донора. В качестве клетки-мишени используют линию клеток SW620, которая естественным образом экспрессирует мутацию KRAS G12V. HLA-A11: 01 вводят в клеточную линию SW620 с помощью лентивирусных трансдукций. РВМС, трансдуцированные rTCR, культивируют совместно с двумя разными клеточными линиями SW620 с экспрессией или без экспрессии HLA-A11:01 в течение 6 часов. Затем собирают супернатант и клетки для анализа секреции цитокина и апоптоза.

Через 6 часов совместного культивирования, значительно более высокие уровни IFNγ, IL-2 и TNFα определяют в группах HLA-A11:01 трансдуцированных клеточных линий SW620 (клеточная линия Ras^mut+HLA-A11:01) по сравнению с не трансдуцированными SW620 (клеточная линия Ras^mut). Это показывает, что rTCR PBMC могут специфически распознавать RAS пептид, содержащий G12V мутацию на HLA-A11:01 клеточной линии, близкой к реальной модели опухоли. Также, значительно большую долю клеток, положительных к Каспазе-3 (маркер апоптоза) наблюдают в HLA-A11:01 трансдуцированных SW620 клеточных линиях по сравнению с контролем. Таким образом, rTCR трансдуцированные PBMC не только секретируют цитокин (IFNγ, IL-2 и TNFα), но также специфически функционально уничтожают клетки-мишени.

В некоторых примерах, цитотоксическую активность оценивают через совместное культивирование Т клеток, экспрессирующих TCR, специфичный для мутантного RAS пептида на конкретном HLA, с мутантными трансдуцированными RAS пептидом злокачественными клетками-мишенями, экспрессирующими соответствующий HLA, и через определение относительного роста клеток-мишеней, вместе со специфическим определением апоптотического маркера Аннексина V в раковых клетках-мишенях (Фиг. 8C, 8D, 10D, 10E). Раковые клетки-мишени сконструированы так, чтобы экспрессировать мутантный пептид вместе с правильной MHC-I аллелью. Ложно-трансдуцированные клетки-мишени (т.е. не экспрессирующие мутантный пептид) используют в качестве отрицательного контроля. Клетки также трансдуцируют для стабильной экспрессии GFP, что позволяет отслеживать рост клеток-мишеней. PBMC от здоровых доноров, используемые в качестве эффекторных клеток, трансдуцируют для экспрессии TCR, специфичного для мутантного RAS пептида. Ложно-трансдуцированные клетки используют в качестве отрицательного контроля. Клетки-мишени культивируют совместно с разным количеством эффекторных клеток в течение 72 часов в среде, содержащей реагент для обнаружения аннексина V. Сигнал GFP и сигнал Аннексина-V измеряют с течением времени с помощью аппарата IncuCyte S3. Сигнал Аннексина V, исходящий от эффекторных клеток, фильтруют методом разделения по размеру. Рост и гибель клеток-мишеней выражается как площадь GFP и Аннексина-V (мм²) с течением времени, соответственно. ФИГ. 8C демонстрирует высокую степень обратной корреляции уровней TCR, определенных соотношением TCR/CD8+:мишень, с ростом клеток-мишеней (верхняя панель). Точно так же, более высокие уровни TCR коррелируют с более высокими Аннексин V-положительными клетками-мишенями, что указывает на большее количество апоптотических клеток-мишеней. Это указывает на высокую степень специфичности и эффективности разрушения клеток-мишеней с помощью RAS TCR4.

В некоторых примерах, цитотоксическую активность оценивают перед клонированием TCR. Т-клетки, индуцированные против мутантного пептида RAS на конкретном HLA, совместно культивируют с мутантными раковыми клетками-мишенями, экспрессирующими соответствующий HLA, нагруженный различными концентрациями мутантных пептидов RAS (Фиг. 8F, 8G). Специфически измеряют относительный рост и апоптотический маркер Аннексин V в раковых клетках-мишенях. Клетки-мишени также трансдуцируют для стабильной экспрессии GFP, что позволяет отслеживать рост клеток-мишеней. Сигнал GFP и сигнал Аннексина-V измеряют с течением времени с помощью устройства IncuCyte S3. Сигнал Аннексина V, исходящий от эффекторных клеток, отфильтровывают методом разделения по размеру. Рост и гибель клеток-мишеней выражается как площадь GFP и Аннексина-V (мм²) с течением времени, соответственно. Для Т-клеток, демонстрирующих цитотоксичность при низких концентрациях пептида по сравнению с отсутствием пептида и/или пептидом дикого типа, можно быть проведено секвенирование TCR, как указано выше. Что касается данных, показанных в экспериментах, представленных на ФИГ. 8F и 8G (цифры в правом верхнем углу), цитотоксичность Т-клеток показала хорошую дозовую чувствительность к пептидам, о чем свидетельствуют более низкие GFP-экспрессирующие клетки с более высокой дозой пептидов в течение указанного времени. Обратная корреляция показывает, что с более высокими количествами пептидов для стимуляции TCR на Т клетках наблюдается более сильное подавление роста клеток-мишеней, что продемонстрировано более низкими GFP-положительными клетками. Это демонстрирует, что Т-клетки проявляют высокую TCR специфичность и эффективность при ограничении прогрессии клеток-мишеней.

Пример 14: Суммарная информация по разработанным рекомбинантным TCR

Этот пример предоставляет подробную информацию о разработанных TCR. В таблице 1 представлено общее описание TCR, описанных в настоящем документе, а в таблице 2 приведены описания конкретных аминокислот и кодирующих последовательностей.

Таблица 1.
Наименование TCR	Ген	Мутация	Аллель	SEQ ID NO:	TCR бета CDR3	Связыва ние TCR с пептидом-MHC	Способ определения связывания TCR с пептидом-MHC
Наименование TCR	Ген	Мутация	Аллель				Попада ние мульти мера	IL-2 по Jurkat и/или PBMC
RAS TCR-1	KRAS	G12V, G12D, G12C	A02:01	6	SARDRGLVSLPSVEAFF	-	-	-
RAS TCR-2	KRAS	G12V, G12D, G12C	A02:01	21	ASYLSGSIYNEQFF	-	-	-
RAS TCR-3	KRAS	G12V	A11:01	36	ASSYSTERGTIY	Да	Да	Да
RAS TCR-4	KRAS	G12V	A11:01	52	ASSLADIYEQY	Да	Да	Да
RAS TCR-5	KRAS	G12V	A03:01	68	CASSARNDEAFF	Да	Да	Да
RAS TCR-6	KRAS	G12V	A03:01	84	CASSLGDSEQYF	Да	Да	IL-2 по Jurkat
RAS TCR-7	KRAS	G12C	A03:01	100	CASSQRSNTGELFF	Да	Да	Да
RAS TCR-8	KRAS	G12V	A11:01	116	CASGGRDSTDTQYF	Да	Да	IL-2 по Jurkat
RAS TCR-10	KRAS	G12C	A11:01	244	ASSTSFWEVNTEAF	Да	-	IL-2 по Jurkat
RAS TCR-11	KRAS	G12C	A11:01	260	ASSKRGWPYEQY	Да	-	IL-2 по Jurkat
RAS TCR-12	KRAS	G12C	A11:01	52	ASSLADIYEQY	-	-	-
RAS TCR-13	KRAS	G12D	A03:01	292	ASSSTDRIEAF	-	-	-
RAS TCR-14	KRAS	G12D	A03:01	308	ASTTFKTGRAIEKLF	-	-	-
RAS TCR-15	KRAS	G12D	A03:01	324	ASSSRGHSGTEAF	-	-	-
RAS TCR-16	KRAS	G12D	A03:01	324	ASSSRGHSGTEAF	-	-	-
RAS TCR-17	KRAS	G12D	A03:01	356	ATYKVGDEQF	-	-	-
RAS TCR-18	KRAS	G12D	A11:01	372	ASSDWLAGAKDEQY	-	-	-
RAS TCR-19	KRAS	G12V	A03:01	388	ASSLVASNEQF	-	-	-
RAS TCR-20	KRAS	G12V	A11:01	404	ASSLGLLLYNEQF	Да	-	IL-2 по Jurkat
RAS TCR-21	KRAS	G12V	A11:01	420	ASSLGDSYEQYF	-	-	-
RAS TCR-26	KRAS	G12V	A11:01	537	ASSEWGSTGELF	-	-	-
RAS-TCR-27	KRAS	G12V	A11:01	537	ASSEWGSTGELF	-	-	-
RAS-TCR-28	KRAS	G12V	A11:01	563	ASSEYTMGTQY	-	-	-
GATA3 TCR-1	GATA3	neoORF (CSNH)	A02:01	132	ASSLDFVLAGSYSYNEQF	Да	Да	IL-2 по Jurkat
GATA3 TCR-2	GATA3	neoORF (CSNH)	B07:02	194	ASSQSGQGPYEQY	-	-	-
GATA3 TCR-3	GATA3	neoORF (CSNH)	B08:01	209	ASSRTAMNTEAF	Да	-	IL-2 по Jurkat
TMPRSS2::ERG TCR-1	TMPRSS2::ERG	Слияние	A02:01	147	ASSQADSPLH	Да	Да	IL-2 по Jurkat и PBMC
BTK TCR-1	BTK	C481S	A02:01	164	ASSFGPDEKLFF	Да	Да	IL-2 по Jurkat
BTK TCR-2	BTK	C481S	A02:01	179	ASSPGANEKLF	Да	Да	IL-2 по Jurkat
EGFR TCR-1	EGFR	T790M	A02:01	452	ASGGGLGLFETQY	-	-	-
EGFR TCR-2	EGFR	T790M	A02:01	469	SARRREGEIEQY	-	-	-
EGFR TCR-3	EGFR	T790M	A02:01	486	ASSLAYLTGRVEAF	-	-	-
EGFR TCR-4	EGFR	T790M	A02:01	503	SAQGSSGRIEQF	-	-	-
EGFR TCR-5	EGFR	T790M	A02:01	520	SALPGFSYEQY	-	-	-

Таблица 2. ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ

Наименование	SEQ ID NO	Последовательность
RAS TCR-1 альфа цепь CDR1	1	SIFNT
RAS TCR-1 альфа цепь CDR2	2	LYKAGEL
RAS TCR-1 альфа цепь CDR3	3	CAGRNFGNEKLTF
RAS TCR-1 бета цепь CDR1	4	DFQATT
RAS TCR-1 бета цепь CDR2	5	SNEGSKA
RAS TCR-1 бета цепь CDR3	6	SARDRGLVSLPSVEAFF
RAS TCR-1 вариабельный домен альфа цепи	7	ATGCTCCTTGAACATTTATTAATAATCTTGTGGATGCAGCTGACATGGGTCAGTGGTCAACAGCTGAATCAGAGTCCTCAATCTATGTTTATCCAGGAAGGAGAAGATGTCTCCATGAACTGCACTTCTTCAAGCATATTTAACACCTGGCTATGGTACAAGCAGGACCCTGGGGAAGGTCCTGTCCTCTTGATAGCCTTATATAAGGCTGGTGAATTGACCTCAAATGGAAGACTGACTGCTCAGTTTGGTATAACCAGAAAGGACAGCTTCCTGAATATCTCAGCATCCATACCTAGTGATGTAGGCATCTACTTCTGTGCTGGGAGAAACTTTGGAAATGAGAAATTAACCTTTGGGACTGGAACAAGACTCACCATCATACCC
	8	ATGCTCCTTGAACATTTATTAATAATCTTGTGGATGCAGCTGACATGGGTCAGTGGTCAACAGCTGAATCAGAGTCCTCAATCTATGTTTATCCAGGAAGGAGAAGATGTCTCCATGAACTGCACTTCTTCAAGCATATTTAACACCTGGCTATGGTACAAGCAGGACCCTGGGGAAGGTCCTGTCCTCTTGATAGCCTTATATAAGGCTGGTGAATTGACCTCAAATGGAAGACTGACTGCTCAGTTTGGTATAACCAGAAAGGACAGCTTCCTGAATATCTCAGCATCCATACCTAGTGATGTAGGCATCTACTTCTGTGCTGGGAGAAACTTTGGAAATGAGAAATTAACCTTTGGGACTGGAACAAGACTCACCATCATACCC
	9	MLLECLLIILWMQLTWVSGQQLNQSPQSMFIQEGEDVSMNCTSSSIFNTWLWYKQDPGEGPVLLIALYKAGELTSNGRLTAQFGITRKDSFLNISASIPSDVGIYFCAGRNFGNEKLTFGTGTRLTIIP
RAS TCR-1 вариабельный домен бета цепи	10	ATGCTGCTGCTTCTGCTGCTTCTGGGGCCAGGCTCCGGGCTTGGTGCTGTCGTCTCTCAACATCCGAGCAGGGTTATCTGTAAGAGTGGAACCTCTGTGAAGATCGAGTGCCGTTCCCTGGACTTTCAGGCCACAACTATGTTTTGGTATCGTCAGTTCCCGAAACAGAGTCTCATGCTGATGGCAACTTCCAATGAGGGCTCCAAGGCCACATACGAGCAAGGCGTCGAGAAGGACAAGTTTCTCATCAACCATGCAAGCCTGACCTTGTCCACTCTGACAGTGACCAGTGCCCATCCTGAAGACAGCAGCTTCTACATCTGCAGTGCTCGCGACAGGGGGCTTGTATCGTTGCCGTCGGTAGAAGCTTTCTTTGGACAAGGCACCAGACTCACAGTTGTACTG
	11	ATGCTGCTGCTTCTGCTGCTTCTGGGGCCAGGCTCCGGGCTTGGTGCTGTCGTCTCTCAACATCCGAGCAGGGTTATCTGTAAGAGTGGAACCTCTGTGAAGATCGAGTGCCGTTCCCTGGACTTTCAGGCCACAACTATGTTTTGGTATCGTCAGTTCCCGAAACAGAGTCTCATGCTGATGGCAACTTCCAATGAGGGCTCCAAGGCCACATACGAGCAAGGCGTCGAGAAGGACAAGTTTCTCATCAACCATGCAAGCCTGACCTTGTCCACTCTGACAGTGACCAGTGCCCATCCTGAAGACAGCAGCTTCTACATCTGCAGTGCTCGCGACAGGGGGCTTGTATCGTTGCCGTCGGTAGAAGCTTTCTTTGGACAAGGCACCAGACTCACAGTTGTACTG
	12	MLLLLLLLGPGSGLGAVVSQHPSRVICKSGTSVKIECRSLDFQATTMFWYRQFPKQSLMLMATSNEGSKATYEQGVEKDKFLINHASLTLSTLTVTSAHPEDSSFYICSARDRGLVSLPSVEAFFGQGTRLTVV
RAS TCR-1 альфа цепь	13	MLLECLLIILWMQLTWVSGQQLNQSPQSMFIQEGEDVSMNCTSSSIFNTWLWYKQDPGEGPVLLIALYKAGELTSNGRLTAQFGITRKDSFLNISASIPSDVGIYFCAGRNFGNEKLTFGTGTRLTIIPDIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-1 бета цепь	14	MLLLLLLLGPGSGLGAVVSQHPSRVICKSGTSVKIECRSLDFQATTMFWYRQFPKQSLMLMATSNEGSKATYEQGVEKDKFLINHASLTLSTLTVTSAHPEDSSFYICSARDRGLVSLPSVEAFFGQGTRLTVVLEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF
RAS TCR-1/2 пептид	15	KLVVVGACGV
RAS TCR-2 альфа цепь CDR1	16	VSGNPY
RAS TCR-2 альфа цепь CDR2	17	YITGDNLV
RAS TCR-2 альфа цепь CDR3	18	CAVRDQSGANNLFF
RAS TCR-2 бета цепь CDR1	19	SEHNR
RAS TCR-2 бета цепь CDR2	20	FQNEAQ
Ras TCR-2 бета цепь CDR3	21	ASYLSGSIYNEQFF
RAS TCR-2 вариабельный домен альфа цепи	22	ATGGCCTCTGCACCCATCTCGATGCTTGCGATGCTCTTCACATTGAGTGGGCTGAGAGCTCAGTCAGTGGCTCAGCCGGAAGATCAGGTCAACGTTGCTGAAGGGAATCCTCTGACTGTGAAATGCACCTATTCAGTCTCTGGAAACCCTTATCTTTTTTGGTATGTTCAATACCCCAACCGAGGCCTCCAGTTCCTTCTGAAATACATCACAGGGGATAACCTGGTTAAAGGCAGCTATGGCTTTGAAGCTGAATTTAACAAGAGCCAAACCTCCTTCCACCTGAAGAAACCATCTGCCCTTGTGAGCGACTCCGCTTTGTACTTCTGTGCTGTGAGAGACCAAAGTGGGGCAAACAACCTCTTCTTTGGGACTGGAACGAGACTCACCGTTATTCCC
	23	ATGGCTTCTGCGCCTATATCAATGCTTGCCATGCTGTTTACACTGTCCGGTCTGAGGGCTCAAAGCGTGGCCCAACCTGAGGATCAGGTGAATGTAGCGGAGGGCAATCCGTTGACAGTTAAGTGTACATACTCCGTATCAGGCAATCCGTACTTGTTTTGGTATGTGCAGTACCCCAATCGGGGGCTTCAATTCTTGCTGAAGTACATTACAGGCGATAATCTGGTAAAAGGTAGTTATGGTTTTGAGGCCGAATTCAACAAATCACAAACATCATTTCATCTTAAAAAGCCAAGCGCACTTGTCAGTGACTCAGCGCTTTATTTCTGTGCAGTCAGAGACCAATCAGGGGCAAATAATCTGTTCTTTGGGACAGGGACTAGATTGACTGTTATACCC
	24	MASAPISMLAMLFTLSGLRAQSVAQPEDQVNVAEGNPLTVKCTYSVSGNPYLFWYVQYPNRGLQFLLKYITGDNLVKGSYGFEAEFNKSQTSFHLKKPSALVSDSALYFCAVRDQSGANNLFFGTGTRLTVIP
RAS TCR-2 вариабельный домен бета цепи	25	ATGGGCACCAGCCTCCTCTGCTGGATGGCCCTGTGTCTCCTGGGGGCAGATCACGCAGATACTGGAGTCTCCCAGGACCCCAGACACAAGATCACAAAGAGGGGACAGAATGTAACTTTCAGGTGTGATCCAATTTCTGAACACAACCGCCTTTATTGGTACCGACAGACCCTGGGGCAGGGCCCAGAGTTTCTGACTTACTTCCAGAATGAAGCTCAACTAGAAAAATCAAGGCTGCTCAGTGATCGGTTCTCTGCAGAGAGGCCTAAGGGATCTTTCTCCACCTTGGAGATCCAGCGCACAGAGCAGGGGGACTCGGCCATGTATCTCTGTGCCAGCTACCTGAGCGGTTCCATTTACAATGAGCAGTTCTTCGGGCCAGGGACACGGCTCACCGTGCTA
	26	ATGGGCACTAGCCTCTTGTGTTGGATGGCACTTTGCCTTCTTGGCGCGGATCACGCCGATACAGGCGTCTCCCAAGATCCCAGACATAAAATCACAAAACGGGGCCAGAACGTTACCTTTCGCTGCGATCCGATATCAGAGCATAATCGACTGTATTGGTATAGGCAAACTCTCGGGCAAGGGCCTGAGTTCCTCACTTATTTCCAAAATGAGGCGCAACTGGAAAAGAGCCGGTTGTTGAGTGATAGGTTTTCCGCAGAGCGACCCAAGGGGAGCTTCTCAACACTGGAGATACAAAGGACCGAACAAGGTGATTCCGCAATGTATCTCTGTGCTAGTTATTTGAGCGGCTCCATATATAACGAACAGTTTTTCGGACCGGGCACTCGCCTGACCGTACTA
	27	MGTSLLCWMALCLLGADHADTGVSQDPRHKITKRGQNVTFRCDPISEHNRLYWYRQTLGQGPEFLTYFQNEAQLEKSRLLSDRFSAERPKGSFSTLEIQRTEQGDSAMYLCASYLSGSIYNEQFFGPGTRLTVL
RAS TCR-2 альфа цепь	28	MASAPISMLAMLFTLSGLRAQSVAQPEDQVNVAEGNPLTVKCTYSVSGNPYLFWYVQYPNRGLQFLLKYITGDNLVKGSYGFEAEFNKSQTSFHLKKPSALVSDSALYFCAVRDQSGANNLFFGTGTRLTVIPDIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-2 бета цепь	20	MGTSLLCWMALCLLGADHADTGVSQDPRHKITKRGQNVTFRCDPISEHNRLYWYRQTLGQGPEFLTYFQNEAQLEKSRLLSDRFSAERPKGSFSTLEIQRTEQGDSAMYLCASYLSGSIYNEQFFGPGTRLTVLEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF
RAS TCR-1/2 пептид	30	LVVVGACGV
Ras TCR-3 альфа цепь CDR1	31	NSMFDY
RAS TCR-3 альфа цепь CDR2	32	ISSIKDK
RAS TCR-3 альфа цепь CDR3	33	AASGGGGADGLT
RAS TCR-3 бета цепь CDR1	34	MNHNY
RAS TCR-3 бета цепь CDR2	35	SVGAGI
RAS TCR-3 бета цепь CDR3	36	ASSYSTERGTIY
RAS TCR-3 вариабельный домен альфа цепи	37	ATGGCCATGCTCCTGGGGGCATCAGTGCTGATTCTGTGGCTTCAGCCAGACTGGGTAAACAGTCAACAGAAGAATGATGACCAGCAAGTTAAGCAAAATTCACCATCCCTGAGCGTCCAGGAAGGAAGAATTTCTATTCTGAACTGTGACTATACTAACAGCATGTTTGATTATTTCCTATGGTACAAAAAATACCCTGCTGAAGGTCCTACATTCCTGATATCTATAAGTTCCATTAAGGATAAAAATGAAGATGGAAGATTCACTGTCTTCTTAAACAAAAGTGCCAAGCACCTCTCTCTGCACATTGTGCCCTCCCAGCCTGGAGACTCTGCAGTGTACTTCTGTGCAGCAAGCGGGGGAGGAGGTGCTGACGGACTCACCTTTGGCAAAGGGACTCATCTAATCATCCAGCCC
	38	ATGGCCATGCTGCTGGGCGCCAGCGTGCTGATTTTATGGCTGCAGCCCGACTGGGTGAACAGCCAGCAGAAGAACGACGACCAGCAAGTGAAGCAGAACTCCCCTTCTTTAAGCGTGCAAGAAGGTCGTATCAGCATTTTAAACTGCGACTACACCAACAGCATGTTCGACTACTTTTTATGGTACAAGAAGTACCCCGCCGAGGGCCCCACCTTTTTAATCAGCATCAGCAGCATCAAGGACAAGAACGAGGACGGTCGTTTCACCGTGTTTTTAAACAAGAGCGCCAAGCATTTATCTTTACACATCGTGCCCTCCCAGCCCGGTGATAGCGCCGTGTACTTCTGCGCCGCCAGCGGAGGAGGAGGCGCCGATGGACTGACCTTCGGCAAGGGCACCCATTTAATCATCCAGCCC
	39	MAMLLGASVLILWLQPDWVNSQQKNDDQQVKQNSPSLSVQEGRISILNCDYTNSMFDYFLWYKKYPAEGPTFLISISSIKDKNEDGRFTVFLNKSAKHLSLHIVPSQPGDSAVYFCAASGGGGADGLTFGKGTHLIIQP
RAS TCR-3 вариабельный домен бета цепи	40	ATGAGGTCTCAGAATGACTTCCTTGAGAGTCCTGTTCCCCTTTCATCAATGCACAGATACAGAAGACCCCTCCGTCCTGGAGCACCTGCCATGAGCATCAGCCTCCTGTGCTGTGCAGCCTTTCCTCTCCTGTGGGCAGGTCCAGTGAATGCTGGTGTCACTCAGACCCCAAAATTCCGCATCCTGAAGATAGGACAGAGCATGACACTGCAGTGTACCCAGGATATGAACCATAACTACATGTACTGGTATCGACAAGACCCAGGCATGGGGCTGAAGCTGATTTATTATTCAGTTGGTGCTGGTATCACTGATAAAGGAGAAGTCCCGAATGGCTACAACGTCTCCAGATCAACCACAGAGGATTTCCCGCTCAGGCTGGAGTTGGCTGCTCCCTCCCAGACATCTGTGTACTTCTGTGCCAGCAGTTACTCGACGGAACGCGGGACCATATATTTTGGAGAGGGAAGTTGGCTCACTGTTGTA
	41	ATGAGGAGCCAGAACGACTTTTTAGAGAGCCCCGTGCCTCTGAGCAGCATGCATAGGTATAGGAGGCCTCTGAGACCCGGTGCCCCCGCTATGAGCATCTCTTTACTGTGCTGTGCTGCCTTTCCTTTACTGTGGGCTGGCCCCGTTAACGCTGGCGTGACCCAGACCCCCAAGTTTAGGATTTTAAAGATCGGCCAGTCCATGACTTTACAGTGCACCCAAGATATGAACCACAACTACATGTACTGGTATCGTCAAGATCCCGGCATGGGTTTAAAGCTGATTTACTACAGCGTGGGAGCCGGCATCACCGACAAGGGCGAGGTGCCCAACGGCTACAATGTGTCTCGTAGCACCACCGAGGACTTCCCTCTGAGACTGGAGCTGGCCGCCCCTAGCCAGACAAGCGTGTACTTCTGCGCCTCCTCCTACAGCACCGAGAGGGGCACCATCTACTTCGGCGAGGGCAGCTGGCTGACCGTGGTG
	42	MRSQNDFLESPVPLSSMHRYRRPLRPGAPAMSISLLCCAAFPLLWAGPVNAGVTQTPKFRILKIGQSMTLQCTQDMNHNYMYWYRQDPGMGLKLIYYSVGAGITDKGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLELAAPSQTSVYFCASSYSTERGTIYFGEGSWLTVV
RAS TCR-3 альфа цепь	43	MAMLLGASVLILWLQPDWVNSQQKNDDQQVKQNSPSLSVQEGRISILNCDYTNSMFDYFLWYKKYPAEGPTFLISISSIKDKNEDGRFTVFLNKSAKHLSLHIVPSQPGDSAVYFCAASGGGGADGLTFGKGTHLIIQPDIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-3 бета цепь	44	MRSQNDFLESPVPLSSMHRYRRPLRPGAPAMSISLLCCAAFPLLWAGPVNAGVTQTPKFRILKIGQSMTLQCTQDMNHNYMYWYRQDPGMGLKLIYYSVGAGITDKGEVPNGYNVSRSTTEDFPLRLELAAPSQTSVYFCASSYSTERGTIYFGEGSWLTVVEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF
RAS TCR-3 пептид	45	VVGAVGVGK
	46	VVVGAVGVGK
RAS TCR-4 альфа цепь CDR1	47	TSINN
RAS TCR-4 альфа цепь CDR2	48	IRSNERE
RAS TCR-4 альфа цепь CDR3	49	ATDRQSSGDKLT
RAS TCR-4 бета цепь CDR1	50	SGHAT
RAS TCR-4 бета цепь CDR2	51	FQNNGV
RAS TCR-4 бета цепь CDR3	52	ASSLADIYEQY
RAS TCR-4 вариабельный домен альфа цепи	53	ATGGAAACTCTCCTGGGAGTGTCTTTGGTGATTCTATGGCTTCAACTGGCTAGGGTGAACAGTCAACAGGGAGAAGAGGATCCTCAGGCCTTGAGCATCCAGGAGGGTGAAAATGCCACCATGAACTGCAGTTACAAAACTAGTATAAACAATTTACAGTGGTATAGACAAAATTCAGGTAGAGGCCTTGTCCACCTAATTTTAATACGTTCAAATGAAAGAGAGAAACACAGTGGAAGATTAAGAGTCACGCTTGACACTTCCAAGAAAAGCAGTTCCTTGTTGATCACGGCTTCCCGGGCAGCAGACACTGCTTCTTACTTCTGTGCTACGGACCGTCAAAGCAGCGGAGACAAGCTGACTTTTGGGACCGGGACTCGTTTAGCAGTTAGGCCC
	54	ATGGAGACTTTACTGGGCGTGTCTTTAGTGATTTTATGGCTGCAGCTGGCTCGTGTGAATAGCCAGCAAGGTGAAGAGGACCCCCAAGCTTTAAGCATCCAAGAAGGCGAGAACGCCACCATGAACTGCTCCTACAAGACCAGCATCAACAATTTACAGTGGTATCGTCAGAACAGCGGTCGTGGTTTAGTGCATTTAATTTTAATTCGTAGCAACGAGAGGGAGAAGCACAGCGGTCGTCTGAGGGTGACTTTAGACACCAGCAAGAAGAGCAGCTCTTTACTGATCACAGCCTCTAGGGCCGCTGACACCGCTAGCTACTTCTGCGCCACCGACAGACAGAGCAGCGGCGACAAGCTGACCTTCGGCACCGGCACAAGACTGGCCGTGAGACCC
	55	METLLGVSLVILWLQLARVNSQQGEEDPQALSIQEGENATMNCSYKTSINNLQWYRQNSGRGLVHLILIRSNEREKHSGRLRVTLDTSKKSSSLLITASRAADTASYFCATDRQSSGDKLTFGTGTRLAVRP
RAS TCR-4 вариабельный домен бета цепи	56	ATGGGCACCAGGCTCCTCTGCTGGGCGGCCCTCTGTCTCCTGGGAGCAGAACTCACAGAAGCTGGAGTTGCCCAGTCTCCCAGATATAAGATTATAGAGAAAAGGCAGAGTGTGGCTTTTTGGTGCAATCCTATATCTGGCCATGCTACCCTTTACTGGTACCAGCAGATCCTGGGACAGGGCCCAAAGCTTCTGATTCAGTTTCAGAATAACGGTGTAGTGGATGATTCACAGTTGCCTAAGGATCGATTTTCTGCAGAGAGGCTCAAAGGAGTAGACTCCACTCTCAAGATCCAGCCTGCAAAGCTTGAGGACTCGGCCGTGTATCTCTGTGCCAGCAGCTTAGCCGACATCTACGAGCAGTACTTCGGGCCGGGCACCAGGCTCACGGTCACA
	57	ATGGGCACCAGACTGCTGTGCTGGGCCGCTCTGTGTCTGCTGGGCGCTGAGCTGACAGAAGCTGGCGTGGCCCAGAGCCCTCGTTACAAGATCATCGAGAAGAGGCAGAGCGTGGCCTTCTGGTGCAACCCCATCAGCGGCCACGCCACTTTATACTGGTACCAGCAGATTTTAGGCCAAGGTCCCAAGCTGCTGATCCAGTTCCAGAACAACGGCGTGGTGGACGACAGCCAGCTGCCCAAGGATCGTTTCAGCGCCGAGAGGCTGAAGGGCGTGGACAGCACTTTAAAAATCCAGCCCGCTAAGCTGGAGGACAGCGCCGTGTATTTATGCGCTAGCTCTTTAGCCGACATCTACGAGCAGTACTTCGGCCCCGGCACTCGTCTGACCGTGACC
	58	MGTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSLADIYEQYFGPGTRLTVT
RAS TCR-4 альфа цепь	59	METLLGVSLVILWLQLARVNSQQGEEDPQALSIQEGENATMNCSYKTSINNLQWYRQNSGRGLVHLILIRSNEREKHSGRLRVTLDTSKKSSSLLITASRAADTASYFCATDRQSSGDKLTFGTGTRLAVRPDIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-4 бета цепь	60	MGTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSLADIYEQYFGPGTRLTVTEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF
RAS TCR-4 пептид	61	VVGAVGVGK
	62	VVVGAVGVGK
RAS TCR-5 альфа цепь CDR1	63	TSGFNG
RAS TCR-5 альфа цепь CDR2	64	NVLDGL
RAS TCR-5 альфа цепь CDR3	65	CAPGDNFNKFYF
RAS TCR-5 бета цепь CDR1	66	SGHRS
RAS TCR-5 бета цепь CDR2	67	YFSETQ
RAS TCR-5 бета цепь CDR3	68	CASSARNDEAFF
RAS TCR-5 вариабельный домен альфа цепи	69	ATGTGGGGAGTTTTCCTTCTTTATGTTTCCATGAAGATGGGAGGCACTACAGGACAAAACATTGACCAGCCCACTGAGATGACAGCTACGGAAGGTGCCATTGTCCAGATCAACTGCACGTACCAGACATCTGGGTTCAACGGGCTGTTCTGGTACCAGCAACATGCTGGCGAAGCACCCACATTTCTGTCTTACAATGTTCTGGATGGTTTGGAGGAGAAAGGTCGTTTTTCTTCATTCCTTAGTCGGTCTAAAGGGTACAGTTACCTCCTTTTGAAGGAGCTCCAGATGAAAGACTCTGCCTCTTACCTCTGTGCTCCCGGGGACAACTTCAACAAATTTTACTTTGGATCTGGGACCAAACTCAATGTAAAACCA
	70	ATGTGGGGCGTGTTTCTGCTGTACGTGTCCATGAAGATGGGCGGCACCACAGGCCAGAACATCGACCAGCCAACCGAGATGACCGCCACAGAGGGCGCCATCGTGCAGATCAACTGCACCTACCAGACATCTGGCTTCAATGGCCTGTTTTGGTATCAGCAGCACGCAGGAGAGGCACCCACATTCCTGAGCTATAATGTGCTGGATGGCCTGGAGGAGAAGGGCAGGTTCTCCTCTTTTCTGTCTCGCAGCAAGGGCTACTCCTATCTGCTGCTGAAGGAGCTGCAGATGAAGGACTCCGCCTCTTACCTGTGCGCCCCTGGCGATAACTTTAATAAGTTCTATTTCGGCTCTGGCACCAAGCTGAATGTGAAGCCA
	71	MWGVFLLYVSMKMGGTTGQNIDQPTEMTATEGAIVQINCTYQTSGFNGLFWYQQHAGEAPTFLSYNVLDGLEEKGRFSSFLSRSKGYSYLLLKELQMKDSASYLCAPGDNFNKFYFGSGTKLNVKP
RAS TCR-5 вариабельный домен бета цепи	72	ATGGGCTCCAGGCTGCTCTGTTGGGTGCTGCTTTGTCTCCTGGGAGCAGGCCCAGTAAAGGCTGGAGTCACTCAAACTCCAAGATATCTGATCAAAACGAGAGGACAGCAAGTGACACTGAGCTGCTCCCCTATCTCTGGGCATAGGAGTGTATCCTGGTACCAACAGACCCCAGGACAGGGCCTTCAGTTCCTCTTTGAATACTTCAGTGAGACACAGAGAAACAAAGGAAACTTCCCTGGTCGATTCTCAGGGCGCCAGTTCTCTAACTCTCGCTCTGAGATGAATGTGAGCACCTTGGAGCTGGGGGACTCGGCCCTTTATCTTTGCGCCAGCAGCGCGAGAAATGATGAAGCTTTCTTTGGACAAGGCACCAGACTCACAGTTGTA
	73	ATGGGCAGCCGGCTGCTGTGCTGGGTGCTGCTGTGCCTGCTGGGAGCAGGACCAGTGAAGGCAGGCGTGACCCAGACACCTCGGTACCTGATCAAGACCAGAGGCCAGCAGGTGACACTGAGCTGCTCCCCAATCTCCGGCCACAGATCTGTGAGCTGGTACCAGCAGACCCCAGGACAGGGACTGCAGTTCCTGTTTGAGTATTTCTCCGAGACACAGAGGAACAAGGGCAATTTCCCTGGCCGGTTTTCTGGCAGACAGTTTTCCAACTCTCGCAGCGAGATGAATGTGAGCACCCTGGAGCTGGGCGACTCCGCCCTGTACCTGTGCGCCAGCTCCGCCAGGAACGATGAGGCCTTCTTTGGCCAGGGCACCCGGCTGACAGTGGTG
	74	MGSRLLCWVLLCLLGAGPVKAGVTQTPRYLIKTRGQQVTLSCSPISGHRSVSWYQQTPGQGLQFLFEYFSETQRNKGNFPGRFSGRQFSNSRSEMNVSTLELGDSALYLCASSARNDEAFFGQGTRLTVV
RAS TCR-5 альфа цепь	75	MWGVFLLYVSMKMGGTTGQNIDQPTEMTATEGAIVQINCTYQTSGFNGLFWYQQHAGEAPTFLSYNVLDGLEEKGRFSSFLSRSKGYSYLLLKELQMKDSASYLCAPGDNFNKFYFGSGTKLNVKPDIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-5 бета цепь	76	MGSRLLCWVLLCLLGAGPVKAGVTQTPRYLIKTRGQQVTLSCSPISGHRSVSWYQQTPGQGLQFLFEYFSETQRNKGNFPGRFSGRQFSNSRSEMNVSTLELGDSALYLCASSARNDEAFFGQGTRLTVVEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF
RAS TCR-5 пептид	77	VVGAVGVGK
	78	VVVGAVGVGK
RAS TCR-6 альфа цепь CDR1	70	DRGSQS
RAS TCR-6 альфа цепь CDR2	80	IYSNGD
RAS TCR-6 альфа цепь CDR3	81	CAVKSRAGSYQLTF
RAS TCR-6 бета цепь CDR1	82	SGHNS
RAS TCR-6 бета цепь CDR2	83	FNNNVP
RAS TCR-6 бета цепь CDR3	84	CASSLGDSEQYF
RAS TCR-6 вариабельный домен альфа цепи	85	ATGAAATCCTTGAGAGTTTTACTAGTGATCCTGTGGCTTCAGTTGAGCTGGGTTTGGAGCCAACAGAAGGAGGTGGAGCAGAATTCTGGACCCCTCAGTGTTCCAGAGGGAGCCATTGCCTCTCTCAACTGCACTTACAGTGACCGAGGTTCCCAGTCCTTCTTCTGGTACAGACAATATTCTGGGAAAAGCCCTGAGTTGATAATGTTCATATACTCCAATGGTGACAAAGAAGATGGAAGGTTTACAGCACAGCTCAATAAAGCCAGCCAGTATGTTTCTCTGCTCATCAGAGACTCCCAGCCCAGTGATTCAGCCACCTACCTCTGTGCCGTGAAGTCAAGGGCTGGGAGTTACCAACTCACTTTCGGGAAGGGGACCAAACTCTCGGTCATACCA
	86	ATGAAGAGCCTGCGGGTGCTGCTGGTCATCCTGTGGCTGCAGCTGTCCTGGGTGTGGTCTCAGCAGAAGGAGGTGGAGCAGAATAGCGGACCACTGTCCGTGCCAGAGGGAGCCATCGCCTCCCTGAACTGCACATACTCTGACAGGGGCTCCCAGTCTTTCTTTTGGTACCGCCAGTATAGCGGCAAGTCCCCCGAGCTGATCATGTTCATCTACTCTAATGGCGACAAGGAGGATGGCAGGTTTACCGCCCAGCTGAACAAGGCCTCTCAGTATGTGAGCCTGCTGATCCGCGACAGCCAGCCTAGCGATTCCGCCACATACCTGTGCGCAGTGAAGTCCCGGGCAGGCTCTTATCAGCTGACCTTTGGCAAGGGCACAAAGCTGAGCGTGATCCCA
	87	MKSLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAVKSRAGSYQLTFGKGTKLSVIP
RAS TCR-6 вариабельный домен бета цепи	88	ATGGACTCCTGGACCTTCTGCTGTGTGTCCCTTTGCATCCTGGTAGCGAAGCATACAGATGCTGGAGTTATCCAGTCACCCCGCCATGAGGTGACAGAGATGGGACAAGAAGTGACTCTGAGATGTAAACCAATTTCAGGCCACAACTCCCTTTTCTGGTACAGACAGACCATGATGCGGGGACTGGAGTTGCTCATTTACTTTAACAACAACGTTCCGATAGATGATTCAGGGATGCCCGAGGATCGATTCTCAGCTAAGATGCCTAATGCATCATTCTCCACTCTGAAGATCCAGCCCTCAGAACCCAGGGACTCAGCTGTGTACTTCTGTGCCAGCAGTCTCGGGGACAGCGAGCAGTACTTCGGGCCGGGCACCAGGCTCACGGTCACA
	89	ATGGACAGCTGGACCTTCTGCTGCGTGAGCCTGTGCATCCTGGTGGCCAAGCACACAGATGCAGGCGTGATCCAGTCCCCAAGGCACGAGGTGACCGAGATGGGACAGGAGGTGACACTGAGGTGTAAGCCTATCTCTGGCCACAATAGCCTGTTCTGGTACAGGCAGACCATGATGCGCGGCCTGGAGCTGCTGATCTACTTCAACAATAACGTGCCTATCGACGATTCCGGCATGCCAGAGGACAGATTCTCTGCCAAGATGCCCAACGCCTCCTTTTCTACACTGAAGATCCAGCCAAGCGAGCCTAGGGACTCCGCCGTGTACTTCTGCGCCAGCTCCCTGGGCGATAGCGAGCAGTATTTTGGCCCTGGCACCCGGCTGACCGTGACA
	90	MDSWTFCCVSLCILVAKHTDAGVIQSPRHEVTEMGQEVTLRCKPISGHNSLFWYRQTMMRGLELLIYFNNNVPIDDSGMPEDRFSAKMPNASFSTLKIQPSEPRDSAVYFCASSLGDSEQYFGPGTRLTVT
RAS TCR-6 альфа цепь	91	MKSLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAVKSRAGSYQLTFGKGTKLSVIPDIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-6 бета цепь	92	MDSWTFCCVSLCILVAKHTDAGVIQSPRHEVTEMGQEVTLRCKPISGHNSLFWYRQTMMRGLELLIYFNNNVPIDDSGMPEDRFSAKMPNASFSTLKIQPSEPRDSAVYFCASSLGDSEQYFGPGTRLTVTEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF
RAS TCR-6 пептид	93	VVGAVGVGK
	94	VVVGAVGVGK
RAS TCR-7 альфа цепь CDR1	95	SSYSPS
RAS TCR-7 альфа цепь CDR2	96	YTSAATLV
RAS TCR-7 альфа цепь CDR3	97	CVVSGGGSSNTGKLIF
RAS TCR-7 бета цепь CDR1	98	SGHAT
RAS TCR-7 бета цепь CDR2	99	FQNNGV
RAS TCR-7 бета цепь CDR3	100	CASSQRSNTGELFF
RAS TCR-7 вариабельный домен альфа цепи	101	ATGCTCCTGCTGCTCGTCCCAGTGCTCGAGGTGATTTTTACTCTGGGAGGAACCAGAGCCCAGTCGGTGACCCAGCTTGACAGCCACGTCTCTGTCTCTGAAGGAACCCCGGTGCTGCTGAGGTGCAACTACTCATCTTCTTATTCACCATCTCTCTTCTGGTATGTGCAACACCCCAACAAAGGACTCCAGCTTCTCCTGAAGTACACATCAGCGGCCACCCTGGTTAAAGGCATCAACGGTTTTGAGGCTGAATTTAAGAAGAGTGAAACCTCCTTCCACCTGACGAAACCCTCAGCCCATATGAGCGACGCGGCTGAGTACTTCTGTGTTGTGAGTGGGGGAGGCTCTAGCAACACAGGCAAACTAATCTTTGGGCAAGGGACAACTTTACAAGTAAAACCA
	102	ATGCTGCTGCTGCTGGTGCCCGTGCTGGAAGTGATCTTCACCCTGGGAGGAACAAGGGCACAGAGCGTGACCCAGCTGGACTCCCACGTGTCCGTGTCTGAGGGCACACCCGTGCTGCTGAGATGCAACTACTCCTCTAGCTATAGCCCCTCCCTGTTCTGGTACGTGCAGCACCCTAATAAGGGCCTGCAGCTGCTGCTGAAGTATACCTCCGCCGCCACACTGGTGAAGGGCATCAACGGCTTCGAGGCCGAGTTTAAGAAGAGCGAGACCTCCTTCCACCTGACAAAGCCTTCTGCCCACATGAGCGATGCCGCCGAGTACTTTTGCGTGGTGAGCGGCGGCGGCTCCTCTAATACCGGCAAGCTGATCTTCGGCCAGGGCACCACACTGCAGGTGAAGCCA
	103	MLLLLVPVLEVIFTLGGTRAQSVTQLDSHVSVSEGTPVLLRCNYSSSYSPSLFWYVQHPNKGLQLLLKYTSAATLVKGINGFEAEFKKSETSFHLTKPSAHMSDAAEYFCVVSGGGSSNTGKLIFGQGTTLQVKP
RAS TCR-7 вариабельный домен бета цепи	104	ATGGGCACCAGGCTCCTCTGCTGGGCGGCCCTCTGTCTCCTGGGAGCAGAACTCACAGAAGCTGGAGTTGCCCAGTCTCCCAGATATAAGATTATAGAGAAAAGGCAGAGTGTGGCTTTTTGGTGCAATCCTATATCTGGCCATGCTACCCTTTACTGGTACCAGCAGATCCTGGGACAGGGCCCAAAGCTTCTGATTCAGTTTCAGAATAACGGTGTAGTGGATGATTCACAGTTGCCTAAGGATCGATTTTCTGCAGAGAGGCTCAAAGGAGTAGACTCCACTCTCAAGATCCAACCTGCAAAGCTTGAGGACTCGGCCGTGTATCTCTGTGCCAGCAGCCAGAGGTCGAACACCGGGGAGCTGTTTTTTGGAGAAGGCTCTAGGCTGACCGTACTG
	105	ATGGGCACCCGGCTGCTGTGCTGGGCCGCCCTGTGCCTGCTGGGAGCAGAGCTGACAGAGGCAGGAGTGGCCCAGTCCCCACGGTACAAGATCATCGAGAAGAGACAGTCCGTGGCCTTTTGGTGCAACCCCATCTCTGGCCACGCCACCCTGTACTGGTATCAGCAGATCCTGGGCCAGGGCCCTAAGCTGCTGATCCAGTTCCAGAACAATGGCGTGGTGGACGATTCTCAGCTGCCAAAGGACAGGTTTAGCGCCGAGCGCCTGAAGGGCGTGGATAGCACCCTGAAGATCCAGCCTGCCAAGCTGGAGGACAGCGCCGTGTATCTGTGCGCCAGCTCCCAGCGGTCCAATACAGGCGAGCTGTTCTTTGGCGAGGGCTCTAGGCTGACCGTGCTG
	106	MGTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSQRSNTGELFFGEGSRLTVL
RAS TCR-7 альфа цепь	107	MLLLLVPVLEVIFTLGGTRAQSVTQLDSHVSVSEGTPVLLRCNYSSSYSPSLFWYVQHPNKGLQLLLKYTSAATLVKGINGFEAEFKKSETSFHLTKPSAHMSDAAEYFCVVSGGGSSNTGKLIFGQGTTLQVKPDIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-7 бета цепь	108	MGTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSQRSNTGELFFGEGSRLTVLEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF
RAS TCR-7 пептид	109	VVGACGVGK
	110	VVVGACGVGK
RAS TCR-8 альфа цепь CDR1	111	TSINN
RAS TCR-8 альфа цепь CDR2	112	IRSNERE
RAS TCR-8 альфа цепь CDR3	113	CATDAGGGADGLTF
RAS TCR-8 бета цепь CDR1	114	SGDLS
RAS TCR-8 бета цепь CDR2	115	YYNGEE
RAS TCR-8 бета цепь CDR3	116	CASGGRDSTDTQYF
RAS TCR-8 вариабельный домен альфа цепи	117	ATGGAAACTCTCCTGGGAGTGTCTTTGGTGATTCTATGGCTTCAACTGGCTAGGGTGAACAGTCAACAGGGAGAAGAGGATCCTCAGGCCTTGAGCATCCAGGAGGGTGAAAATGCCACCATGAACTGCAGTTACAAAACTAGTATAAACAATTTACAGTGGTATAGACAAAATTCAGGTAGAGGCCTTGTCCACCTAATTTTAATACGTTCAAATGAAAGAGAGAAACACAGTGGAAGATTAAGAGTCACGCTTGACACTTCCAAGAAAAGCAGTTCCTTGTTGATCACGGCTTCCCGGGCAGCAGACACTGCTTCTTACTTCTGTGCTACGGACGCCGGAGGAGGTGCTGACGGACTCACCTTTGGCAAAGGGACTCATCTAATCATCCAGCCC
	118	ATGGAGACACTGCTGGGCGTGTCCCTGGTCATCCTGTGGCTGCAGCTGGCCAGGGTGAACAGCCAGCAGGGAGAGGAGGACCCCCAGGCCCTGTCTATCCAGGAGGGCGAGAACGCCACCATGAATTGCTCTTACAAGACAAGCATCAACAATCTGCAGTGGTATAGACAGAACTCCGGCAGGGGCCTGGTGCACCTGATCCTGATCCGCTCCAATGAGCGGGAGAAGCACTCTGGCCGGCTGAGAGTGACCCTGGATACATCTAAGAAGTCCTCTAGCCTGCTGATCACCGCCAGCCGGGCAGCAGACACAGCCTCCTACTTTTGTGCCACCGATGCCGGGGGCGGAGCAGACGGACTGACATTCGGGAAGGGGACTCACCTGATTATCCAGCCA
	119	METLLGVSLVILWLQLARVNSQQGEEDPQALSIQEGENATMNCSYKTSINNLQWYRQNSGRGLVHLILIRSNEREKHSGRLRVTLDTSKKSSSLLITASRAADTASYFCATDAGGGADGLTFGKGTHLIIQP
RAS TCR-8 вариабельный домен бета цепи	120	ATGGGCTTCAGGCTCCTCTGCTGTGTGGCCTTTTGTCTCCTGGGAGCAGGCCCAGTGGATTCTGGAGTCACACAAACCCCAAAGCACCTGATCACAGCAACTGGACAGCGAGTGACGCTGAGATGCTCCCCTAGGTCTGGAGACCTCTCTGTGTACTGGTACCAACAGAGCCTGGACCAGGGCCTCCAGTTCCTCATTCAGTATTATAATGGAGAAGAGAGAGCAAAAGGAAACATTCTTGAACGATTCTCCGCACAACAGTTCCCTGACTTGCACTCTGAACTAAACCTGAGCTCTCTGGAGCTGGGGGACTCAGCTTTGTATTTCTGTGCCAGCGGGGGACGGGATTCCACAGATACGCAGTATTTTGGCCCAGGCACCCGGCTGACAGTGCTC
	121	ATGGGCTTTCGGCTGCTGTGCTGCGTGGCTTTTTGCCTGCTGGGGGCTGGGCCTGTGGATAGCGGGGTCACTCAGACACCTAAACATCTGATCACCGCAACAGGACAGAGGGTGACCCTGAGGTGCTCTCCTCGGAGCGGCGACCTGAGCGTGTACTGGTATCAGCAGAGCCTGGATCAGGGCCTGCAGTTCCTGATCCAGTACTATAACGGCGAGGAGCGCGCCAAGGGCAATATCCTGGAGCGGTTCTCTGCCCAGCAGTTTCCAGACCTGCACAGCGAGCTGAACCTGAGCTCCCTGGAGCTGGGCGATAGCGCCCTGTACTTCTGCGCCTCCGGCGGCAGAGACTCTACCGATACACAGTATTTTGGCCCCGGCACCAGACTGACAGTGCTG
	122	MGFRLLCCVAFCLLGAGPVDSGVTQTPKHLITATGQRVTLRCSPRSGDLSVYWYQQSLDQGLQFLIQYYNGEERAKGNILERFSAQQFPDLHSELNLSSLELGDSALYFCASGGRDSTDTQYFGPGTRLTVL
RAS TCR-8 альфа цепь	123	METLLGVSLVILWLQLARVNSQQGEEDPQALSIQEGENATMNCSYKTSINNLQWYRQNSGRGLVHLILIRSNEREKHSGRLRVTLDTSKKSSSLLITASRAADTASYFCATDAGGGADGLTFGKGTHLIIQPDIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-8 бета цепь	124	MGFRLLCCVAFCLLGAGPVDSGVTQTPKHLITATGQRVTLRCSPRSGDLSVYWYQQSLDQGLQFLIQYYNGEERAKGNILERFSAQQFPDLHSELNLSSLELGDSALYFCASGGRDSTDTQYFGPGTRLTVLEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF
RAS TCR-8 пептид	125	VVGAVGVGK
	126	VVVGAVGVGK
Ras TCR-1/2 пептид	219	KLVVVGADGV
Ras TCR-1/2 пептид	220	LVVVGADGV
Ras TCR-1/2 пептид	221	KLVVVGAVGV
Ras TCR-1/2 пептид	222	LVVVGAVGV
RAS TCR-10 альфа цепь CDR1	239	SVFSS
RAS TCR-10 альфа цепь CDR2	240	VVTGGEV
RAS TCR-10 альфа цепь CDR3	241	AGGPNTGNQFY
RAS TCR-10 бета цепь CDR1	242	SGHNT
RAS TCR-10 бета цепь CDR2	243	YYREEE
RAS TCR-10 бета цепь CDR3	244	ASSTSFWEVNTEAF
RASTCR-10 вариабельный домен альфа цепи	245	ATGGTCCTGAAATTCTCCGTGTCCATTCTTTGGATTCAGTTGGCATGGGTGAGCACCCAGCTGCTGGAGCAGAGCCCTCAGTTTCTAAGCATCCAAGAGGGAGAAAATCTCACTGTGTACTGCAACTCCTCAAGTGTTTTTTCCAGCTTACAATGGTACAGACAGGAGCCTGGGGAAGGTCCTGTCCTCCTGGTGACAGTAGTTACGGGTGGAGAAGTGAAGAAGCTGAAGAGACTAACCTTTCAGTTTGGTGATGCAAGAAAGGACAGTTCTCTCCACATCACTGCGGCCCAGCCTGGTGATACAGGCCTCTACCTCTGTGCAGGAGGGCCGAACACCGGTAACCAGTTCTATTTTGGGACAGGGACAAGTTTGACGGTCATTCCAAAT
	246	ATGGTGCTGAAGTTTTCCGTGTCTATCCTGTGGATTCAGCTGGCCTGGGTGTCTACCCAGCTGCTGGAGCAGAGCCCCCAGTTCCTGTCCATCCAGGAGGGCGAGAACCTGACAGTGTACTGCAATTCTAGCTCCGTGTTTTCTAGCCTGCAGTGGTATAGGCAGGAGCCAGGAGAGGGACCCGTGCTGCTGGTGACCGTGGTGACAGGCGGCGAGGTGAAGAAGCTGAAGAGACTGACCTTCCAGTTTGGCGACGCCAGGAAGGATTCCTCTCTGCACATCACCGCAGCACAGCCTGGCGATACAGGACTGTACCTGTGCGCAGGAGGACCAAACACCGGCAATCAGTTCTATTTTGGCACCGGCACATCCCTGACAGTGATCCCTAAT
	247	MVLKFSVSILWIQLAWVSTQLLEQSPQFLSIQEGENLTVYCNSSSVFSSLQWYRQEPGEGPVLLVTVVTGGEVKKLKRLTFQFGDARKDSSLHITAAQPGDTGLYLCAGGPNTGNQFYFGTGTSLTVIPN
RASTCR-10 вариабельный домен бета цепи	248	ATGGGCCCTGGGCTCCTCTGCTGGGTGCTGCTTTGTCTCCTGGGAGCAGGCTCAGTGGAGACTGGAGTCACCCAAAGTCCCACACACCTGATCAAAACGAGAGGACAGCAAGTGACTCTGAGATGCTCTTCTCAGTCTGGGCACAACACTGTGTCCTGGTACCAACAGGCCCTGGGTCAGGGGCCCCAGTTTATCTTTCAGTATTATAGGGAGGAAGAGAATGGCAGAGGAAACTTCCCTCCTAGATTCTCAGGTCTCCAGTTCCCTAATTATAGCTCTGAGCTGAATGTGAACGCCTTGGAGCTGGACGACTCGGCCCTGTATCTCTGTGCCAGCAGCACATCTTTTTGGGAGGTGAACACTGAAGCTTTCTTTGGACAAGGCACCAGACTCACAGTTGTA
	249	ATGGGACCAGGACTGCTGTGCTGGGTGCTGCTGTGCCTGCTGGGAGCAGGCTCCGTGGAGACCGGCGTGACACAGTCTCCCACCCACCTGATCAAGACAAGAGGCCAGCAGGTGACCCTGAGGTGCAGCTCCCAGTCTGGCCACAACACAGTGAGCTGGTACCAGCAGGCCCTGGGACAGGGACCTCAGTTCATCTTTCAGTACTATAGGGAGGAGGAGAACGGCCGCGGCAATTTCCCCCCTCGGTTTAGCGGCCTGCAGTTCCCAAACTACTCTAGCGAGCTGAACGTGAATGCCCTGGAGCTGGACGATAGCGCCCTGTATCTGTGCGCCTCCTCTACCTCCTTTTGGGAAGTGAATACAGAGGCCTTCTTTGGCCAGGGCACCCGCCTGACAGTGGTG
	250	MGPGLLCWVLLCLLGAGSVETGVTQSPTHLIKTRGQQVTLRCSSQSGHNTVSWYQQALGQGPQFIFQYYREEENGRGNFPPRFSGLQFPNYSSELNVNALELDDSALYLCASSTSFWEVNTEAFFGQGTRLTVV
RASTCR-10 альфа цепь	251	MVLKFSVSILWIQLAWVSTQLLEQSPQFLSIQEGENLTVYCNSSSVFSSLQWYRQEPGEGPVLLVTVVTGGEVKKLKRLTFQFGDARKDSSLHITAAQPGDTGLYLCAGGPNTGNQFYFGTGTSLTVIPNDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RASTCR-10 бета цепь	252	MGPGLLCWVLLCLLGAGSVETGVTQSPTHLIKTRGQQVTLRCSSQSGHNTVSWYQQALGQGPQFIFQYYREEENGRGNFPPRFSGLQFPNYSSELNVNALELDDSALYLCASSTSFWEVNTEAFFGQGTRLTVVKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
TCR пептид	253	VVGACGVGK
	254	VVVGACGVGK
RASTCR-11 альфа цепь CDR1	255	TSGFNG
RASTCR-11 альфа цепь CDR2	256	NVLDGL
RASTCR-11 альфа цепь CDR3	257	AVREEVLYNQGGKLI
RASTCR-11 бета цепь CDR1	258	LNHDA
RASTCR-11 бета цепь CDR2	259	SQIVND
RASTCR-11 бета цепь CDR3	260	ASSKRGWPYEQY
RASTCR-11 вариабельный домен альфа цепи	261	ATGTGGGGAGTTTTCCTTCTTTATGTTTCCATGAAGATGGGAGGCACTACAGGACAAAACATTGACCAGCCCACTGAGATGACAGCTACGGAAGGTGCCATTGTCCAGATCAACTGCACGTACCAGACATCTGGGTTCAACGGGCTGTTCTGGTACCAGCAACATGCTGGCGAAGCACCCACATTTCTGTCTTACAATGTTCTGGATGGTTTGGAGGAGAAAGGTCGTTTTTCTTCATTCCTTAGTCGGTCTAAAGGGTACAGTTACCTCCTTTTGAAGGAGCTCCAGATGAAAGACTCTGCCTCTTACCTCTGTGCTGTGAGAGAGGAGGTCCTTTATAACCAGGGAGGAAAGCTTATCTTCGGACAGGGAACGGAGTTATCTGTGAAACCC
	262	ATGTGGGGCGTGTTTCTGCTGTACGTGAGCATGAAGATGGGCGGCACCACAGGCCAGAACATCGACCAGCCAACCGAGATGACCGCCACAGAGGGCGCCATCGTGCAGATCAACTGCACCTACCAGACAAGCGGCTTCAATGGCCTGTTTTGGTATCAGCAGCACGCAGGAGAGGCACCCACATTCCTGTCCTATAATGTGCTGGACGGCCTGGAGGAGAAGGGCAGGTTCTCCTCTTTTCTGAGCCGCTCCAAGGGCTACTCCTATCTGCTGCTGAAGGAGCTGCAGATGAAGGATTCTGCCAGCTACCTGTGCGCCGTGCGGGAGGAGGTGCTGTATAATCAGGGCGGCAAGCTGATCTTTGGCCAGGGCACCGAGCTGAGCGTGAAGCCT
	263	MWGVFLLYVSMKMGGTTGQNIDQPTEMTATEGAIVQINCTYQTSGFNGLFWYQQHAGEAPTFLSYNVLDGLEEKGRFSSFLSRSKGYSYLLLKELQMKDSASYLCAVREEVLYNQGGKLIFGQGTELSVKP
RASTCR-11 вариабельный домен бета цепи	264	ATGAGCAACCAGGTGCTCTGCTGTGTGGTCCTTTGTCTCCTGGGAGCAAACACCGTGGATGGTGGAATCACTCAGTCCCCGAAGTACCTGTTCAGAAAGGAAGGACAGAATGTGACCCTGAGTTGTGAACAGAATTTGAACCACGATGCCATGTACTGGTACCGACAGGACCCAGGGCAAGGGCTGAGATTGATCTACTACTCACAGATAGTAAATGACTTTCAGAAAGGAGATATAGCTGAAGGGTACAGCGTCTCTCGGGAGAAGAAGGAATCCTTTCCTCTCACTGTGACATCGGCCCAAAAGAACCCGACAGCTTTCTATCTCTGTGCCAGTAGTAAAAGGGGATGGCCCTACGAGCAGTACTTCGGGCCGGGCACCAGGCTCACGGTCACA
	265	ATGTCCAACCAGGTGCTGTGCTGCGTGGTGCTGTGCCTGCTGGGAGCAAATACCGTGGACGGAGGCATCACACAGTCCCCCAAGTACCTGTTCCGGAAGGAGGGCCAGAACGTGACCCTGTCTTGTGAGCAGAACCTGAATCACGACGCCATGTACTGGTATAGGCAGGACCCCGGACAGGGACTGAGACTGATCTACTATAGCCAGATCGTGAACGACTTTCAGAAGGGCGACATCGCCGAGGGCTACAGCGTGTCCCGGGAGAAGAAGGAGTCCTTCCCACTGACCGTGACATCTGCCCAGAAGAATCCCACCGCCTTTTATCTGTGCGCCAGCTCCAAGAGAGGCTGGCCCTACGAGCAGTATTTCGGCCCTGGCACCAGGCTGACCGTGACA
	266	MSNQVLCCVVLCLLGANTVDGGITQSPKYLFRKEGQNVTLSCEQNLNHDAMYWYRQDPGQGLRLIYYSQIVNDFQKGDIAEGYSVSREKKESFPLTVTSAQKNPTAFYLCASSKRGWPYEQYFGPGTRLTVT
RAS TCR-11 альфа цепь	267	MWGVFLLYVSMKMGGTTGQNIDQPTEMTATEGAIVQINCTYQTSGFNGLFWYQQHAGEAPTFLSYNVLDGLEEKGRFSSFLSRSKGYSYLLLKELQMKDSASYLCAVREEVLYNQGGKLIFGQGTELSVKPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-11 бета цепь	268	MSNQVLCCVVLCLLGANTVDGGITQSPKYLFRKEGQNVTLSCEQNLNHDAMYWYRQDPGQGLRLIYYSQIVNDFQKGDIAEGYSVSREKKESFPLTVTSAQKNPTAFYLCASSKRGWPYEQYFGPGTRLTVTKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
TCR пептид	269	VVGACGVGK
	270	VVVGACGVGK
RASTCR-12 альфа цепь CDR1	271	TSINN
RASTCR-12 альфа цепь CDR2	272	IRSNERE
RASTCR-12 альфа цепь CDR3	273	ATDRQSSGDKLT
RASTCR-12 бета цепь CDR1	274	SGHAT
RASTCR-12 бета цепь CDR2	275	FQNNGV
RASTCR-12 бета цепь CDR3	276	ASSLADIYEQY
RASTCR-12 вариабельный домен альфа цепи	277	ATGGAAACTCTCCTGGGAGTGTCTTTGGTGATTCTATGGCTTCAACTGGCTAGGGTGAACAGTCAACAGGGAGAAGAGGATCCTCAGGCCTTGAGCATCCAGGAGGGTGAAAATGCCACCATGAACTGCAGTTACAAAACTAGTATAAACAATTTACAGTGGTATAGACAAAATTCAGGTAGAGGCCTTGTCCACCTAATTTTAATACGTTCAAATGAAAGAGAGAAACACAGTGGAAGATTAAGAGTCACGCTTGACACTTCCAAGAAAAGCAGTTCCTTGTTGATCACGGCTTCCCGGGCAGCAGACACTGCTTCTTACTTCTGTGCTACGGACCGTCAAAGCAGCGGAGACAAGCTGACTTTTGGGACCGGGACTCGTTTAGCAGTTAGGCCC
	278	ATGGAGACCCTGCTGGGCGTGTCCCTGGTCATCCTGTGGCTGCAGCTGGCCAGGGTGAACAGCCAGCAGGGAGAGGAGGACCCCCAGGCCCTGAGCATCCAGGAGGGCGAGAACGCCACCATGAATTGCTCTTACAAGACAAGCATCAACAATCTGCAGTGGTATAGGCAGAACTCCGGCCGCGGACTGGTGCACCTGATCCTGATCCGGAGCAATGAGAGAGAGAAGCACTCCGGCCGGCTGAGAGTGACCCTGGACACATCTAAGAAGTCCTCTAGCCTGCTGATCACCGCCTCTCGGGCAGCAGATACAGCCAGCTACTTCTGTGCCACCGACAGACAGTCCTCTGGCGATAAGCTGACCTTTGGCACCGGCACAAGGCTGGCCGTGCGCCCC
	279	METLLGVSLVILWLQLARVNSQQGEEDPQALSIQEGENATMNCSYKTSINNLQWYRQNSGRGLVHLILIRSNEREKHSGRLRVTLDTSKKSSSLLITASRAADTASYFCATDRQSSGDKLTFGTGTRLAVRP
RASTCR-12 вариабельный домен бета цепи	280	ATGGGCACCAGGCTCCTCTGCTGGGCGGCCCTCTGTCTCCTGGGAGCAGAACTCACAGAAGCTGGAGTTGCCCAGTCTCCCAGATATAAGATTATAGAGAAAAGGCAGAGTGTGGCTTTTTGGTGCAATCCTATATCTGGCCATGCTACCCTTTACTGGTACCAGCAGATCCTGGGACAGGGCCCAAAGCTTCTGATTCAGTTTCAGAATAACGGTGTAGTGGATGATTCACAGTTGCCTAAGGATCGATTTTCTGCAGAGAGGCTCAAAGGAGTAGACTCCACTCTCAAGATCCAGCCTGCAAAGCTTGAGGACTCGGCCGTGTATCTCTGTGCCAGCAGCTTAGCCGACATCTACGAGCAGTACTTCGGGCCGGGCACCAGGCTCACGGTCACA
	281	ATGGGAACAAGGCTGCTGTGCTGGGCCGCCCTGTGCCTGCTGGGAGCAGAGCTGACCGAGGCCGGCGTGGCCCAGAGCCCCCGGTACAAGATCATCGAGAAGAGACAGAGCGTGGCCTTCTGGTGCAACCCTATCTCCGGCCACGCCACACTGTACTGGTATCAGCAGATCCTGGGCCAGGGCCCAAAGCTGCTGATCCAGTTCCAGAACAATGGCGTGGTGGACGATTCCCAGCTGCCCAAGGACCGGTTTTCTGCCGAGAGACTGAAGGGCGTGGATTCCACCCTGAAGATCCAGCCCGCCAAGCTGGAGGACTCTGCCGTGTATCTGTGCGCCAGCTCCCTGGCCGACATCTACGAGCAGTATTTCGGCCCTGGCACAAGGCTGACCGTGACA
	282	MGTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSLADIYEQYFGPGTRLTVT
RAS TCR-12 альфа цепь	283	METLLGVSLVILWLQLARVNSQQGEEDPQALSIQEGENATMNCSYKTSINNLQWYRQNSGRGLVHLILIRSNEREKHSGRLRVTLDTSKKSSSLLITASRAADTASYFCATDRQSSGDKLTFGTGTRLAVRPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-12 бета цепь	284	MGTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSLADIYEQYFGPGTRLTVTKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
TCR пептид	285	VVGACGVGK
	286	VVVGACGVGK
RAS TCR-13альфа цепь CDR1	287	TSESDYY
RAS TCR-13альфа цепь CDR2	288	QEAYKQQN
RAS TCR-13альфа цепь CDR3	289	ALYIYGGSQGNLI
RAS TCR-13бета цепь CDR1	290	SEHNR
RAS TCR-13бета цепь CDR2	291	FQNEAQ
RAS TCR-13бета цепь CDR3	292	ASSSTDRIEAF
RAS TCR-13 вариабельный домен альфа цепи	293	ATGGCATGCCCTGGCTTCCTGTGGGCACTTGTGATCTCCACCTGTCTTGAATTTAGCATGGCTCAGACAGTCACTCAGTCTCAACCAGAGATGTCTGTGCAGGAGGCAGAGACCGTGACCCTGAGCTGCACATATGACACCAGTGAGAGTGATTATTATTTATTCTGGTACAAGCAGCCTCCCAGCAGGCAGATGATTCTCGTTATTCGCCAAGAAGCTTATAAGCAACAGAATGCAACAGAGAATCGTTTCTCTGTGAACTTCCAGAAAGCAGCCAAATCCTTCAGTCTCAAGATCTCAGACTCACAGCTGGGGGATGCCGCGATGTATTTCTGTGCTCTCTATATTTATGGAGGAAGCCAAGGAAATCTCATCTTTGGAAAAGGCACTAAACTCTCTGTTAAACCA
	294	ATGGCATGCCCAGGCTTCCTGTGGGCACTGGTCATCAGCACATGTCTGGAGTTTTCTATGGCCCAGACCGTGACACAGTCTCAGCCTGAGATGAGCGTGCAGGAGGCCGAGACCGTGACACTGAGCTGCACCTACGACACATCTGAGAGCGATTACTATCTGTTCTGGTATAAGCAGCCACCCTCCAGACAGATGATCCTGGTCATCAGGCAGGAGGCCTACAAGCAGCAGAACGCCACCGAGAATCGGTTCTCCGTGAACTTTCAGAAGGCCGCCAAGTCCTTTTCTCTGAAGATCAGCGACTCCCAGCTGGGCGATGCCGCCATGTATTTCTGTGCCCTGTACATCTATGGCGGCTCTCAGGGCAATCTGATCTTTGGCAAGGGCACCAAGCTGAGCGTGAAGCCT
	295	MACPGFLWALVISTCLEFSMAQTVTQSQPEMSVQEAETVTLSCTYDTSESDYYLFWYKQPPSRQMILVIRQEAYKQQNATENRFSVNFQKAAKSFSLKISDSQLGDAAMYFCALYIYGGSQGNLIFGKGTKLSVKP
RAS TCR-13 вариабельный домен бета цепи	296	ATGGGCACCAGCCTCCTCTGCTGGATGGCCCTGTGTCTCCTGGGGGCAGATCACGCAGATACTGGAGTCTCCCAGGACCCCAGACACAAGATCACAAAGAGGGGACAGAATGTAACTTTCAGGTGTGATCCAATTTCTGAACACAACCGCCTTTATTGGTACCGACAGACCCTGGGGCAGGGCCCAGAGTTTCTGACTTACTTCCAGAATGAAGCTCAACTAGAAAAATCAAGGCTGCTCAGTGATCGGTTCTCTGCAGAGAGGCCTAAGGGATCTTTCTCCACCTTGGAGATCCAGCGCACAGAGCAGGGGGACTCGGCCATGTATCTCTGTGCCAGCAGCTCCACCGACAGGATTGAAGCTTTCTTTGGACAAGGCACCAGACTCACAGTTGTA
	297	ATGGGCACCTCCCTGCTGTGCTGGATGGCACTGTGCCTGCTGGGAGCAGACCACGCAGATACAGGCGTGTCTCAGGACCCACGCCACAAGATCACCAAGCGGGGCCAGAACGTGACATTCAGATGCGATCCCATCTCCGAGCACAATAGGCTGTACTGGTATAGGCAGACCCTGGGACAGGGACCAGAGTTCCTGACATACTTTCAGAACGAGGCCCAGCTGGAGAAGAGCCGGCTGCTGTCCGACAGATTCTCTGCCGAGAGGCCCAAGGGCTCTTTTAGCACCCTGGAGATCCAGAGAACAGAGCAGGGCGACAGCGCCATGTATCTGTGCGCCAGCTCCTCTACCGATAGGATCGAGGCCTTCTTTGGCCAGGGCACCCGCCTGACAGTGGTG
	298	MGTSLLCWMALCLLGADHADTGVSQDPRHKITKRGQNVTFRCDPISEHNRLYWYRQTLGQGPEFLTYFQNEAQLEKSRLLSDRFSAERPKGSFSTLEIQRTEQGDSAMYLCASSSTDRIEAFFGQGTRLTVV
RAS TCR-13 альфа цепь	299	MACPGFLWALVISTCLEFSMAQTVTQSQPEMSVQEAETVTLSCTYDTSESDYYLFWYKQPPSRQMILVIRQEAYKQQNATENRFSVNFQKAAKSFSLKISDSQLGDAAMYFCALYIYGGSQGNLIFGKGTKLSVKPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-13 бета цепь	300	MGTSLLCWMALCLLGADHADTGVSQDPRHKITKRGQNVTFRCDPISEHNRLYWYRQTLGQGPEFLTYFQNEAQLEKSRLLSDRFSAERPKGSFSTLEIQRTEQGDSAMYLCASSSTDRIEAFFGQGTRLTVVKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
TCR Пептиды	301	VVGADGVGK
	302	VVVGADGVGK
RAS TCR-14 альфа цепь CDR1	303	VSNAYN
RAS TCR-14 альфа цепь CDR2	304	GSKP
RAS TCR-14 альфа цепь CDR3	305	ATYNFNKFY
RAS TCR-14 бета цепь CDR1	306	SGHTS
RAS TCR-14 бета цепь CDR2	307	YDEGEE
RAS TCR-14 бета цепь CDR3	308	ASTTFKTGRAIEKLF
RAS TCR-14 вариабельный домен альфа цепи	309	ATGGCTTTGCAGAGCACTCTGGGGGCGGTGTGGCTAGGGCTTCTCCTCAACTCTCTCTGGAAGGTTGCAGAAAGCAAGGACCAAGTGTTTCAGCCTTCCACAGTGGCATCTTCAGAGGGAGCTGTGGTGGAAATCTTCTGTAATCACTCTGTGTCCAATGCTTACAACTTCTTCTGGTACCTTCACTTCCCGGGATGTGCACCAAGACTCCTTGTTAAAGGCTCAAAGCCTTCTCAGCAGGGACGATACAACATGACCTATGAACGGTTCTCTTCATCGCTGCTCATCCTCCAGGTGCGGGAGGCAGATGCTGCTGTTTACTACTGTGCTACGTACAACTTCAACAAATTTTACTTTGGATCTGGGACCAAACTCAATGTAAAACCA
	310	ATGGCCCTGCAGTCTACACTGGGAGCCGTGTGGCTGGGACTGCTGCTGAACTCTCTGTGGAAGGTGGCCGAGAGCAAGGACCAGGTGTTCCAGCCTAGCACCGTGGCCTCCTCTGAGGGAGCAGTGGTGGAGATCTTTTGCAATCACTCCGTGTCTAACGCCTACAATTTCTTTTGGTATCTGCACTTTCCAGGATGTGCACCAAGGCTGCTGGTGAAGGGCAGCAAGCCATCCCAGCAGGGCCGGTACAACATGACCTATGAGAGATTCAGCTCCTCTCTGCTGATCCTGCAGGTGAGAGAGGCCGATGCCGCCGTGTACTATTGTGCCACCTACAACTTTAATAAGTTCTATTTTGGCTCCGGCACAAAGCTGAATGTGAAGCCT
	311	MALQSTLGAVWLGLLLNSLWKVAESKDQVFQPSTVASSEGAVVEIFCNHSVSNAYNFFWYLHFPGCAPRLLVKGSKPSQQGRYNMTYERFSSSLLILQVREADAAVYYCATYNFNKFYFGSGTKLNVKP
RAS TCR-14 вариабельный домен бета цепи	312	ATGGGACCCAGGCTCCTCTTCTGGGCACTGCTTTGTCTCCTCGGAACAGGCCCAGTGGAGGCTGGAGTCACACAAAGTCCCACACACCTGATCAAAACGAGAGGACAGCAAGCGACTCTGAGATGCTCTCCTATCTCTGGGCACACCAGTGTGTACTGGTACCAACAGGCCCTGGGTCTGGGCCTCCAGTTCCTCCTTTGGTATGACGAGGGTGAAGAGAGAAACAGAGGAAACTTCCCTCCTAGATTTTCAGGTCGCCAGTTCCCTAATTATAGCTCTGAGCTGAATGTGAACGCCTTGGAGCTGGAGGACTCGGCCCTGTATCTCTGTGCCAGCACCACTTTTAAGACGGGACGGGCAATTGAAAAACTGTTTTTTGGCAGTGGAACCCAGCTCTCTGTCTTG
	313	ATGGGACCAAGGCTGCTGTTCTGGGCACTGCTGTGCCTGCTGGGAACCGGACCTGTGGAGGCCGGCGTGACCCAGTCTCCAACACACCTGATCAAGACCAGGGGACAGCAGGCCACACTGAGGTGTAGCCCCATCTCCGGCCACACAAGCGTGTACTGGTATCAGCAGGCCCTGGGACTGGGACTGCAGTTCCTGCTGTGGTACGACGAGGGCGAGGAGAGGAACCGCGGCAATTTCCCACCTCGGTTCAGCGGCCGGCAGTTTCCCAACTACAGCTCCGAGCTGAACGTGAATGCCCTGGAGCTGGAGGACAGCGCCCTGTATCTGTGCGCCTCCACCACATTCAAGACCGGCAGGGCCATCGAGAAGCTGTTCTTTGGCTCTGGCACCCAGCTGAGCGTGCTG
	314	MGPRLLFWALLCLLGTGPVEAGVTQSPTHLIKTRGQQATLRCSPISGHTSVYWYQQALGLGLQFLLWYDEGEERNRGNFPPRFSGRQFPNYSSELNVNALELEDSALYLCASTTFKTGRAIEKLFFGSGTQLSVL
RAS TCR-14 альфа цепь	315	MALQSTLGAVWLGLLLNSLWKVAESKDQVFQPSTVASSEGAVVEIFCNHSVSNAYNFFWYLHFPGCAPRLLVKGSKPSQQGRYNMTYERFSSSLLILQVREADAAVYYCATYNFNKFYFGSGTKLNVKPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-14 бета цепь	316	MGPRLLFWALLCLLGTGPVEAGVTQSPTHLIKTRGQQATLRCSPISGHTSVYWYQQALGLGLQFLLWYDEGEERNRGNFPPRFSGRQFPNYSSELNVNALELEDSALYLCASTTFKTGRAIEKLFFGSGTQLSVLKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
TCR пептид	317	VVGADGVGK
	318	VVVGADGVGK
RAS TCR-15 альфа цепь CDR1	319	TSGFNG
RAS TCR-15 альфа цепь CDR2	320	NVLDGL
RAS TCR-15 альфа цепь CDR3	321	AVRDRGGSYIPT
RAS TCR-15 бета цепь CDR1	322	MNHEY
RAS TCR-15 бета цепь CDR2	323	SMNVEV
RAS TCR-15 бета цепь CDR3	324	ASSSRGHSGTEAF
RAS TCR-15 вариабельный домен альфа цепи	325	ATGTGGGGAGTTTTCCTTCTTTATGTTTCCATGAAGATGGGAGGCACTACAGGACAAAACATTGACCAGCCCACTGAGATGACAGCTACGGAAGGTGCCATTGTCCAGATCAACTGCACGTACCAGACATCTGGGTTCAACGGGCTGTTCTGGTACCAGCAACATGCTGGCGAAGCACCCACATTTCTGTCTTACAATGTTCTGGATGGTTTGGAGGAGAAAGGTCGTTTTTCTTCATTCCTTAGTCGGTCTAAAGGGTACAGTTACCTCCTTTTGAAGGAGCTCCAGATGAAAGACTCTGCCTCTTACCTCTGTGCTGTGAGAGATCGAGGAGGAAGCTACATACCTACATTTGGAAGAGGAACCAGCCTTATTGTTCATCCG
	326	ATGTGGGGCGTGTTTCTGCTGTACGTGTCTATGAAGATGGGCGGCACCACAGGCCAGAACATCGACCAGCCTACCGAGATGACCGCCACAGAGGGCGCCATCGTGCAGATCAACTGCACCTACCAGACATCTGGCTTCAATGGCCTGTTTTGGTATCAGCAGCACGCCGGCGAGGCCCCAACATTCCTGTCCTATAATGTGCTGGATGGCCTGGAGGAGAAGGGCAGGTTCTCTAGCTTTCTGTCCCGCTCTAAGGGCTACAGCTATCTGCTGCTGAAGGAGCTGCAGATGAAGGACAGCGCCTCCTACCTGTGCGCCGTGCGGGATAGAGGAGGCTCCTATATCCCTACCTTTGGCCGGGGCACATCTCTGATCGTGCACCCA
	327	MWGVFLLYVSMKMGGTTGQNIDQPTEMTATEGAIVQINCTYQTSGFNGLFWYQQHAGEAPTFLSYNVLDGLEEKGRFSSFLSRSKGYSYLLLKELQMKDSASYLCAVRDRGGSYIPTFGRGTSLIVHP
RAS TCR-15 вариабельный домен бета цепи	328	ATGGGCCCCCAGCTCCTTGGCTATGTGGTCCTTTGCCTTCTAGGAGCAGGCCCCCTGGAAGCCCAAGTGACCCAGAACCCAAGATACCTCATCACAGTGACTGGAAAGAAGTTAACAGTGACTTGTTCTCAGAATATGAACCATGAGTATATGTCCTGGTATCGACAAGACCCAGGGCTGGGCTTAAGGCAGATCTACTATTCAATGAATGTTGAGGTGACTGATAAGGGAGATGTTCCTGAAGGGTACAAAGTCTCTCGAAAAGAGAAGAGGAATTTCCCCCTGATCCTGGAGTCGCCCAGCCCCAACCAGACCTCTCTGTACTTCTGTGCCAGCAGTTCCAGGGGGCATTCGGGCACTGAAGCTTTCTTTGGACAAGGCACCAGACTCACAGTTGTA
	329	ATGGGACCACAGCTGCTGGGATACGTGGTGCTGTGCCTGCTGGGAGCAGGACCACTGGAGGCACAGGTGACCCAGAACCCACGGTATCTGATCACCGTGACAGGCAAGAAGCTGACCGTGACATGTTCTCAGAACATGAATCACGAGTACATGAGCTGGTATAGGCAGGACCCTGGACTGGGACTGAGACAGATCTACTATAGCATGAATGTGGAGGTGACCGACAAGGGCGATGTGCCCGAGGGCTACAAGGTGTCCAGGAAGGAGAAGCGCAACTTCCCTCTGATCCTGGAGTCCCCATCTCCCAATCAGACCAGCCTGTATTTTTGCGCCAGCTCCTCTAGGGGACACTCCGGAACAGAGGCCTTCTTTGGCCAGGGCACCAGGCTGACAGTGGTG
	330	MGPQLLGYVVLCLLGAGPLEAQVTQNPRYLITVTGKKLTVTCSQNMNHEYMSWYRQDPGLGLRQIYYSMNVEVTDKGDVPEGYKVSRKEKRNFPLILESPSPNQTSLYFCASSSRGHSGTEAFFGQGTRLTVV
RAS TCR-15 альфа цепь	331	MWGVFLLYVSMKMGGTTGQNIDQPTEMTATEGAIVQINCTYQTSGFNGLFWYQQHAGEAPTFLSYNVLDGLEEKGRFSSFLSRSKGYSYLLLKELQMKDSASYLCAVRDRGGSYIPTFGRGTSLIVHPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-15 бета цепь	332	MGPQLLGYVVLCLLGAGPLEAQVTQNPRYLITVTGKKLTVTCSQNMNHEYMSWYRQDPGLGLRQIYYSMNVEVTDKGDVPEGYKVSRKEKRNFPLILESPSPNQTSLYFCASSSRGHSGTEAFFGQGTRLTVVKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
TCR Пептиды	333	VVGADGVGK
	334	VVVGADGVGK
RAS TCR-16 альфа цепь CDR1	335	TSINN
RAS TCR-16 альфа цепь CDR2	336	IRSNERE
RAS TCR-16 альфа цепь CDR3	337	AGLYSSASKII
RAS TCR-16 бета цепь CDR1	338	MNHEY
RAS TCR-16 бета цепь CDR2	339	SMNVEV
RAS TCR-16 бета цепь CDR3	340	ASSSRGHSGTEAF
RAS TCR-16 вариабельный домен альфа цепи	341	ATGGAAACTCTCCTGGGAGTGTCTTTGGTGATTCTATGGCTTCAACTGGCTAGGGTGAACAGTCAACAGGGAGAAGAGGATCCTCAGGCCTTGAGCATCCAGGAGGGTGAAAATGCCACCATGAACTGCAGTTACAAAACTAGTATAAACAATTTACAGTGGTATAGACAAAATTCAGGTAGAGGCCTTGTCCACCTAATTTTAATACGTTCAAATGAAAGAGAGAAACACAGTGGAAGATTAAGAGTCACGCTTGACACTTCCAAGAAAAGCAGTTCCTTGTTGATCACGGCTTCCCGGGCAGCAGACACTGCTTCTTACTTCTGTGCTGGGCTGTACAGCAGTGCTTCCAAGATAATCTTTGGATCAGGGACCAGACTCAGCATCCGGCCA
	342	ATGGAGACACTGCTGGGCGTGTCCCTGGTCATCCTGTGGCTGCAGCTGGCCAGAGTGAACAGCCAGCAGGGAGAGGAGGACCCTCAGGCCCTGAGCATCCAGGAGGGCGAGAACGCCACCATGAATTGCTCTTACAAGACAAGCATCAACAATCTGCAGTGGTATAGGCAGAACTCCGGCCGCGGACTGGTGCACCTGATCCTGATCAGGTCTAATGAGCGCGAGAAGCACAGCGGCCGGCTGAGAGTGACCCTGGACACAAGCAAGAAGTCTAGCTCCCTGCTGATCACCGCCTCCAGAGCAGCAGATACAGCCTCTTACTTCTGTGCCGGCCTGTATTCTAGCGCCTCCAAGATCATCTTTGGCAGCGGCACCCGGCTGTCCATCAGACCC
	343	METLLGVSLVILWLQLARVNSQQGEEDPQALSIQEGENATMNCSYKTSINNLQWYRQNSGRGLVHLILIRSNEREKHSGRLRVTLDTSKKSSSLLITASRAADTASYFCAGLYSSASKIIFGSGTRLSIRP
RAS TCR-16 вариабельный домен бета цепи	344	ATGGGCCCCCAGCTCCTTGGCTATGTGGTCCTTTGCCTTCTAGGAGCAGGCCCCCTGGAAGCCCAAGTGACCCAGAACCCAAGATACCTCATCACAGTGACTGGAAAGAAGTTAACAGTGACTTGTTCTCAGAATATGAACCATGAGTATATGTCCTGGTATCGACAAGACCCAGGGCTGGGCTTAAGGCAGATCTACTATTCAATGAATGTTGAGGTGACTGATAAGGGAGATGTTCCTGAAGGGTACAAAGTCTCTCGAAAAGAGAAGAGGAATTTCCCCCTGATCCTGGAGTCGCCCAGCCCCAACCAGACCTCTCTGTACTTCTGTGCCAGCAGTTCCAGGGGGCATTCGGGCACTGAAGCTTTCTTTGGACAAGGCACCAGACTCACAGTTGTA
	345	ATGGGCCCACAGCTGCTGGGCTACGTGGTGCTGTGCCTGCTGGGAGCAGGACCACTGGAGGCACAGGTGACCCAGAACCCCAGGTATCTGATCACCGTGACAGGCAAGAAGCTGACCGTGACATGTAGCCAGAACATGAATCACGAGTACATGTCCTGGTATAGGCAGGACCCCGGACTGGGACTGAGACAGATCTACTATTCCATGAATGTGGAGGTGACCGACAAGGGCGATGTGCCTGAGGGCTACAAGGTGTCTAGGAAGGAGAAGCGCAACTTCCCACTGATCCTGGAGTCCCCATCTCCCAATCAGACCTCCCTGTATTTTTGCGCCAGCTCCTCTAGGGGCCACTCTGGCACAGAGGCCTTCTTTGGCCAGGGCACCAGGCTGACAGTGGTG
	346	MGPQLLGYVVLCLLGAGPLEAQVTQNPRYLITVTGKKLTVTCSQNMNHEYMSWYRQDPGLGLRQIYYSMNVEVTDKGDVPEGYKVSRKEKRNFPLILESPSPNQTSLYFCASSSRGHSGTEAFFGQGTRLTVV
RAS TCR-16 альфа цепь	347	METLLGVSLVILWLQLARVNSQQGEEDPQALSIQEGENATMNCSYKTSINNLQWYRQNSGRGLVHLILIRSNEREKHSGRLRVTLDTSKKSSSLLITASRAADTASYFCAGLYSSASKIIFGSGTRLSIRPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-16 бета цепь	348	MGPQLLGYVVLCLLGAGPLEAQVTQNPRYLITVTGKKLTVTCSQNMNHEYMSWYRQDPGLGLRQIYYSMNVEVTDKGDVPEGYKVSRKEKRNFPLILESPSPNQTSLYFCASSSRGHSGTEAFFGQGTRLTVVKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
TCR Пептиды	349	VVGADGVGK
	350	VVVGADGVGK
RAS TCR-17 альфа цепь CDR1	351	NIATNDY
RAS TCR-17 альфа цепь CDR2	352	GYKTK
RAS TCR-17 альфа цепь CDR3	353	LANTGGFKTI
RAS TCR-17 бета цепь CDR1	354	SGHVS
RAS TCR-17 бета цепь CDR2	355	FQNEAQ
RAS TCR-17 бета цепь CDR3	356	ATYKVGDEQF
RAS TCR-17 вариабельный домен альфа цепи	357	ATGAGGCAAGTGGCGAGAGTGATCGTGTTCCTGACCCTGAGTACTTTGAGCCTTGCTAAGACCACCCAGCCCATCTCCATGGACTCATATGAAGGACAAGAAGTGAACATAACCTGTAGCCACAACAACATTGCTACAAATGATTATATCACGTGGTACCAACAGTTTCCCAGCCAAGGACCACGATTTATTATTCAAGGATACAAGACAAAAGTTACAAACGAAGTGGCCTCCCTGTTTATCCCTGCCGACAGAAAGTCCAGCACTCTGAGCCTGCCCCGGGTTTCCCTGAGCGACACTGCTGTGTACTACTGCCTCGCTAATACTGGAGGCTTCAAAACTATCTTTGGAGCAGGAACAAGACTATTTGTTAAAGCA
	358	ATGAGGCAGGTGGCACGCGTGATCGTGTTTCTGACCCTGAGCACACTGTCCCTGGCCAAGACCACACAGCCTATCTCTATGGACAGCTACGAGGGCCAGGAGGTGAACATCACCTGCTCTCACAACAATATCGCCACCAATGATTACATCACATGGTATCAGCAGTTCCCCAGCCAGGGCCCTCGGTTTATCATCCAGGGCTATAAGACCAAGGTGACAAACGAGGTGGCCAGCCTGTTCATCCCTGCCGACAGGAAGTCTAGCACCCTGTCCCTGCCACGCGTGAGCCTGTCCGATACAGCCGTGTACTATTGTCTGGCCAATACCGGCGGCTTCAAGACAATCTTTGGCGCCGGCACCAGACTGTTTGTGAAGGCC
	359	MRQVARVIVFLTLSTLSLAKTTQPISMDSYEGQEVNITCSHNNIATNDYITWYQQFPSQGPRFIIQGYKTKVTNEVASLFIPADRKSSTLSLPRVSLSDTAVYYCLANTGGFKTIFGAGTRLFVKA
RAS TCR-17 вариабельный домен бета цепи	360	ATGGGCACCAGGCTCCTCTGCTGGGTGGTCCTGGGTTTCCTAGGGACAGATCACACAGGTGCTGGAGTCTCCCAGTCCCCTAGGTACAAAGTCGCAAAGAGAGGACAGGATGTAGCTCTCAGGTGTGATCCAATTTCGGGTCATGTATCCCTTTTTTGGTACCAACAGGCCCTGGGGCAGGGGCCAGAGTTTCTGACTTATTTCCAGAATGAAGCTCAACTAGACAAATCGGGGCTGCCCAGTGATCGCTTCTTTGCAGAAAGGCCTGAGGGATCCGTCTCCACTCTGAAGATCCAGCGCACACAGCAGGAGGACTCCGCCGTGTATCTCTGTGCCACCTATAAGGTCGGGGATGAGCAGTTCTTCGGGCCAGGGACACGGCTCACCGTGCTA
	361	ATGGGAACCAGGCTGCTGTGCTGGGTGGTGCTGGGCTTCCTGGGAACCGACCACACAGGAGCAGGCGTGTCCCAGTCTCCAAGGTACAAGGTGGCAAAGAGGGGACAGGACGTGGCCCTGAGATGTGATCCTATCTCCGGCCACGTGTCTCTGTTTTGGTACCAGCAGGCCCTGGGACAGGGACCTGAGTTCCTGACCTATTTTCAGAACGAGGCACAGCTGGACAAGAGCGGACTGCCATCCGATCGGTTCTTTGCAGAGAGACCAGAGGGCAGCGTGTCCACCCTGAAGATCCAGAGGACACAGCAGGAGGACTCCGCCGTGTACCTGTGCGCCACATATAAAGTGGGCGATGAGCAGTTCTTTGGCCCAGGCACCCGGCTGACAGTGCTG
	362	MGTRLLCWVVLGFLGTDHTGAGVSQSPRYKVAKRGQDVALRCDPISGHVSLFWYQQALGQGPEFLTYFQNEAQLDKSGLPSDRFFAERPEGSVSTLKIQRTQQEDSAVYLCATYKVGDEQFFGPGTRLTVL
RAS TCR-17 альфа цепь	363	MRQVARVIVFLTLSTLSLAKTTQPISMDSYEGQEVNITCSHNNIATNDYITWYQQFPSQGPRFIIQGYKTKVTNEVASLFIPADRKSSTLSLPRVSLSDTAVYYCLANTGGFKTIFGAGTRLFVKADIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-17 бета цепь	364	MGTRLLCWVVLGFLGTDHTGAGVSQSPRYKVAKRGQDVALRCDPISGHVSLFWYQQALGQGPEFLTYFQNEAQLDKSGLPSDRFFAERPEGSVSTLKIQRTQQEDSAVYLCATYKVGDEQFFGPGTRLTVLKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
TCR Пептиды	365	VVGADGVGK
	366	VVVGADGVGK
RAS TCR-18 альфа цепь CDR1	367	DSASNY
RAS TCR-18 альфа цепь CDR2	368	IRSNVGE
RAS TCR-18 альфа цепь CDR3	369	AETGFQKLV
RAS TCR-18 бета цепь CDR1	370	MDHEN
RAS TCR-18 бета цепь CDR2	371	SYDVKM
RAS TCR-18 бета цепь CDR3	372	ASSDWLAGAKDEQY
RAS TCR-18 вариабельный домен альфа цепи	373	ATGACATCCATTCGAGCTGTATTTATATTCCTGTGGCTGCAGCTGGACTTGGTGAATGGAGAGAATGTGGAGCAGCATCCTTCAACCCTGAGTGTCCAGGAGGGAGACAGCGCTGTTATCAAGTGTACTTATTCAGACAGTGCCTCAAACTACTTCCCTTGGTATAAGCAAGAACTTGGAAAAAGACCTCAGCTTATTATAGACATTCGTTCAAATGTGGGCGAAAAGAAAGACCAACGAATTGCTGTTACATTGAACAAGACAGCCAAACATTTCTCCCTGCACATCACAGAGACCCAACCTGAAGACTCGGCTGTCTACTTCTGTGCAGAAACAGGCTTTCAGAAACTTGTATTTGGAACTGGCACCCGACTTCTGGTCAGTCCA
	374	ATGACATCTATCCGCGCCGTGTTCATCTTTCTGTGGCTGCAGCTGGACCTGGTGAACGGCGAGAATGTGGAGCAGCACCCAAGCACCCTGTCCGTGCAGGAGGGCGACAGCGCCGTGATCAAGTGCACATACTCTGATAGCGCCTCCAACTACTTTCCCTGGTATAAGCAGGAGCTGGGCAAGCGGCCTCAGCTGATCATCGACATCAGATCCAACGTGGGCGAGAAGAAGGATCAGCGGATCGCCGTGACCCTGAATAAGACAGCCAAGCACTTCAGCCTGCACATCACCGAGACACAGCCCGAGGATTCCGCCGTGTATTTTTGTGCCGAGACCGGCTTCCAGAAGCTGGTGTTTGGCACCGGCACAAGACTGCTGGTGTCCCCT
	375	MTSIRAVFIFLWLQLDLVNGENVEQHPSTLSVQEGDSAVIKCTYSDSASNYFPWYKQELGKRPQLIIDIRSNVGEKKDQRIAVTLNKTAKHFSLHITETQPEDSAVYFCAETGFQKLVFGTGTRLLVSP
RAS TCR-18 вариабельный домен бета цепи	376	ATGGGAATCAGGCTCCTCTGTCGTGTGGCCTTTTGTTTCCTGGCTGTAGGCCTCGTAGATGTGAAAGTAACCCAGAGCTCGAGATATCTAGTCAAAAGGACGGGAGAGAAAGTTTTTCTGGAATGTGTCCAGGATATGGACCATGAAAATATGTTCTGGTATCGACAAGACCCAGGTCTGGGGCTACGGCTGATCTATTTCTCATATGATGTTAAAATGAAAGAAAAAGGAGATATTCCTGAGGGGTACAGTGTCTCTAGAGAGAAGAAGGAGCGCTTCTCCCTGATTCTGGAGTCCGCCAGCACCAACCAGACATCTATGTACCTCTGTGCCAGCAGTGACTGGCTAGCGGGAGCGAAGGACGAGCAGTACTTCGGGCCGGGCACCAGGCTCACGGTCACA
	377	ATGGGCATCCGGCTGCTGTGCAGAGTGGCCTTCTGTTTTCTGGCCGTGGGCCTGGTGGACGTGAAGGTGACCCAGAGCTCCCGGTACCTGGTGAAGAGAACAGGCGAGAAGGTGTTCCTGGAGTGCGTGCAGGACATGGATCACGAGAACATGTTTTGGTATAGGCAGGACCCCGGACTGGGACTGAGACTGATCTACTTCAGCTATGACGTGAAGATGAAGGAGAAGGGCGACATCCCAGAGGGCTACAGCGTGTCCAGGGAGAAGAAGGAGCGGTTCAGCCTGATCCTGGAGTCTGCCAGCACCAATCAGACAAGCATGTACCTGTGCGCCTCTAGCGACTGGCTGGCCGGAGCAAAGGATGAGCAGTATTTCGGCCCAGGCACCAGGCTGACCGTGACA
	378	MGIRLLCRVAFCFLAVGLVDVKVTQSSRYLVKRTGEKVFLECVQDMDHENMFWYRQDPGLGLRLIYFSYDVKMKEKGDIPEGYSVSREKKERFSLILESASTNQTSMYLCASSDWLAGAKDEQYFGPGTRLTVT
RAS TCR-18 альфа цепь	379	MTSIRAVFIFLWLQLDLVNGENVEQHPSTLSVQEGDSAVIKCTYSDSASNYFPWYKQELGKRPQLIIDIRSNVGEKKDQRIAVTLNKTAKHFSLHITETQPEDSAVYFCAETGFQKLVFGTGTRLLVSPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-18 бета цепь	380	MGIRLLCRVAFCFLAVGLVDVKVTQSSRYLVKRTGEKVFLECVQDMDHENMFWYRQDPGLGLRLIYFSYDVKMKEKGDIPEGYSVSREKKERFSLILESASTNQTSMYLCASSDWLAGAKDEQYFGPGTRLTVTKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
TCR пептиды	381	VVGADGVGK
	382	VVVGADGVGK
RAS TCR-19 альфа цепь CDR1	383	TSINN
RAS TCR-19 альфа цепь CDR2	384	IRSNERE
RAS TCR-19 альфа цепь CDR3	385	ATDPLDYKLS
RAS TCR-19 бета цепь CDR1	386	MNHEY
RAS TCR-19 бета цепь CDR2	387	SMNVEV
RAS TCR-19 бета цепь CDR3	388	ASSLVASNEQF
RAS TCR-19 вариабельный домен альфа цепи	389	ATGGAAACTCTCCTGGGAGTGTCTTTGGTGATTCTATGGCTTCAACTGGCTAGGGTGAACAGTCAACAGGGAGAAGAGGATCCTCAGGCCTTGAGCATCCAGGAGGGTGAAAATGCCACCATGAACTGCAGTTACAAAACTAGTATAAACAATTTACAGTGGTATAGACAAAATTCAGGTAGAGGCCTTGTCCACCTAATTTTAATACGTTCAAATGAAAGAGAGAAACACAGTGGAAGATTAAGAGTCACGCTTGACACTTCCAAGAAAAGCAGTTCCTTGTTGATCACGGCTTCCCGGGCAGCAGACACTGCTTCTTACTTCTGTGCTACGGACCCCTTAGACTACAAGCTCAGCTTTGGAGCCGGAACCACAGTAACTGTAAGAGCA
	390	ATGGAGACCCTGCTGGGCGTGTCTCTGGTCATCCTGTGGCTGCAGCTGGCCAGAGTGAACTCTCAGCAGGGAGAGGAGGACCCTCAGGCCCTGAGCATCCAGGAGGGCGAGAACGCCACCATGAATTGCTCTTACAAGACAAGCATCAACAATCTGCAGTGGTATCGGCAGAACTCCGGCAGAGGCCTGGTGCACCTGATCCTGATCAGGAGCAATGAGCGCGAGAAGCACTCCGGCCGGCTGAGAGTGACCCTGGACACATCTAAGAAGTCCTCTAGCCTGCTGATCACCGCCTCTAGGGCAGCAGATACAGCCAGCTACTTCTGTGCCACCGACCCACTGGATTATAAGCTGTCCTTTGGCGCCGGCACCACAGTGACCGTGCGCGCC
	391	METLLGVSLVILWLQLARVNSQQGEEDPQALSIQEGENATMNCSYKTSINNLQWYRQNSGRGLVHLILIRSNEREKHSGRLRVTLDTSKKSSSLLITASRAADTASYFCATDPLDYKLSFGAGTTVTVRA
RAS TCR-19 вариабельный домен бета цепи	392	ATGGGCCCCCAGCTCCTTGGCTATGTGGTCCTTTGCCTTCTAGGAGCAGGCCCCCTGGAAGCCCAAGTGACCCAGAACCCAAGATACCTCATCACAGTGACTGGAAAGAAGTTAACAGTGACTTGTTCTCAGAATATGAACCATGAGTATATGTCCTGGTATCGACAAGACCCAGGGCTGGGCTTAAGGCAGATCTACTATTCAATGAATGTTGAGGTGACTGATAAGGGAGATGTTCCTGAAGGGTACAAAGTCTCTCGAAAAGAGAAGAGGAATTTCCCCCTGATCCTGGAGTCGCCCAGCCCCAACCAGACCTCTCTGTACTTCTGTGCCAGCAGTTTGGTGGCTAGCAATGAGCAGTTCTTCGGGCCAGGGACACGGCTCACCGTGCTA
	393	ATGGGCCCACAGCTGCTGGGCTACGTGGTGCTGTGCCTGCTGGGAGCAGGACCACTGGAGGCACAGGTGACCCAGAATCCCCGGTATCTGATCACCGTGACAGGCAAGAAGCTGACCGTGACATGTTCCCAGAACATGAATCACGAGTACATGTCTTGGTATAGGCAGGACCCCGGACTGGGACTGAGGCAGATCTACTATTCTATGAACGTGGAGGTGACAGACAAGGGCGATGTGCCTGAGGGCTACAAGGTGAGCAGGAAGGAGAAGCGCAACTTCCCACTGATCCTGGAGTCCCCATCTCCCAATCAGACCAGCCTGTATTTTTGCGCCAGCTCCCTGGTGGCCTCCAACGAGCAGTTCTTTGGCCCTGGCACCCGGCTGACAGTGCTG
	394	MGPQLLGYVVLCLLGAGPLEAQVTQNPRYLITVTGKKLTVTCSQNMNHEYMSWYRQDPGLGLRQIYYSMNVEVTDKGDVPEGYKVSRKEKRNFPLILESPSPNQTSLYFCASSLVASNEQFFGPGTRLTVL
RAS TCR-19 альфа цепь	395	METLLGVSLVILWLQLARVNSQQGEEDPQALSIQEGENATMNCSYKTSINNLQWYRQNSGRGLVHLILIRSNEREKHSGRLRVTLDTSKKSSSLLITASRAADTASYFCATDPLDYKLSFGAGTTVTVRADIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-19 бета цепь	396	MGPQLLGYVVLCLLGAGPLEAQVTQNPRYLITVTGKKLTVTCSQNMNHEYMSWYRQDPGLGLRQIYYSMNVEVTDKGDVPEGYKVSRKEKRNFPLILESPSPNQTSLYFCASSLVASNEQFFGPGTRLTVLKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
TCR Пептиды	397	VVGAVGVGK
	398	VVVGAVGVGK
RAS TCR-20 альфа цепь CDR1	399	TSESDYY
RAS TCR-20 альфа цепь CDR2	400	QEAYKQQN
RAS TCR-20 альфа цепь CDR3	401	ACQGGSEKLV
RAS TCR-20 бета цепь CDR1	402	SGHNT
RAS TCR-20 бета цепь CDR2	403	YYREEE
RAS TCR-20 бета цепь CDR3	404	ASSLGLLLYNEQF
RAS TCR-20 вариабельный домен альфа цепи	405	ATGGCATGCCCTGGCTTCCTGTGGGCACTTGTGATCTCCACCTGTCTTGAATTTAGCATGGCTCAGACAGTCACTCAGTCTCAACCAGAGATGTCTGTGCAGGAGGCAGAGACCGTGACCCTGAGCTGCACATATGACACCAGTGAGAGTGATTATTATTTATTCTGGTACAAGCAGCCTCCCAGCAGGCAGATGATTCTCGTTATTCGCCAAGAAGCTTATAAGCAACAGAATGCAACAGAGAATCGTTTCTCTGTGAACTTCCAGAAAGCAGCCAAATCCTTCAGTCTCAAGATCTCAGACTCACAGCTGGGGGATGCCGCGATGTATTTCTGTGCTTGTCAGGGCGGATCTGAAAAGCTGGTCTTTGGAAAGGGAACGAAACTGACAGTAAACCCA
	406	ATGGCATGCCCAGGCTTCCTGTGGGCACTGGTCATCAGCACCTGTCTGGAGTTTTCTATGGCCCAGACCGTGACACAGAGCCAGCCAGAGATGTCCGTGCAGGAGGCAGAGACCGTGACACTGTCCTGTACCTACGACACAAGCGAGTCCGATTACTATCTGTTCTGGTATAAGCAGCCTCCATCTCGCCAGATGATCCTGGTCATCCGGCAGGAGGCCTACAAGCAGCAGAACGCCACCGAGAATCGGTTCTCTGTGAATTTTCAGAAGGCCGCCAAGTCTTTTAGCCTGAAGATCTCCGACTCTCAGCTGGGCGATGCCGCCATGTATTTCTGCGCATGTCAGGGAGGCAGCGAGAAGCTGGTGTTTGGCAAGGGCACCAAGCTGACAGTGAACCCT
	407	MACPGFLWALVISTCLEFSMAQTVTQSQPEMSVQEAETVTLSCTYDTSESDYYLFWYKQPPSRQMILVIRQEAYKQQNATENRFSVNFQKAAKSFSLKISDSQLGDAAMYFCACQGGSEKLVFGKGTKLTVNP
RAS TCR-20 вариабельный домен бета цепи	408	ATGGGCCCTGGGCTCCTCTGCTGGGTGCTGCTTTGTCTCCTGGGAGCAGGCTCAGTGGAGACTGGAGTCACCCAAAGTCCCACACACCTGATCAAAACGAGAGGACAGCAAGTGACTCTGAGATGCTCTTCTCAGTCTGGGCACAACACTGTGTCCTGGTACCAACAGGCCCTGGGTCAGGGGCCCCAGTTTATCTTTCAGTATTATAGGGAGGAAGAGAATGGCAGAGGAAACTTCCCTCCTAGATTCTCAGGTCTCCAGTTCCCTAATTATAGCTCTGAGCTGAATGTGAACGCCTTGGAGCTGGACGACTCGGCCCTGTATCTCTGTGCCAGCAGCTTGGGACTCCTCCTCTACAATGAGCAGTTCTTCGGGCCAGGGACACGGCTCACCGTGCTA
	409	ATGGGACCAGGACTGCTGTGCTGGGTGCTGCTGTGCCTGCTGGGAGCAGGCAGCGTGGAGACCGGCGTGACACAGTCCCCTACCCACCTGATCAAGACAAGAGGCCAGCAGGTGACCCTGAGGTGCAGCTCCCAGTCTGGCCACAATACAGTGAGCTGGTACCAGCAGGCCCTGGGACAGGGACCTCAGTTCATCTTTCAGTACTATAGGGAGGAGGAGAACGGCCGCGGCAATTTCCCCCCTCGGTTTAGCGGCCTGCAGTTCCCAAACTATTCTAGCGAGCTGAACGTGAATGCCCTGGAGCTGGACGATTCCGCCCTGTACCTGTGCGCCTCCTCTCTGGGCCTGCTGCTGTATAACGAGCAGTTCTTTGGCCCCGGCACCAGACTGACAGTGCTG
	410	MGPGLLCWVLLCLLGAGSVETGVTQSPTHLIKTRGQQVTLRCSSQSGHNTVSWYQQALGQGPQFIFQYYREEENGRGNFPPRFSGLQFPNYSSELNVNALELDDSALYLCASSLGLLLYNEQFFGPGTRLTVL
RAS TCR-20 альфа цепь	411	MACPGFLWALVISTCLEFSMAQTVTQSQPEMSVQEAETVTLSCTYDTSESDYYLFWYKQPPSRQMILVIRQEAYKQQNATENRFSVNFQKAAKSFSLKISDSQLGDAAMYFCACQGGSEKLVFGKGTKLTVNPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-20 бета цепь	412	MGPGLLCWVLLCLLGAGSVETGVTQSPTHLIKTRGQQVTLRCSSQSGHNTVSWYQQALGQGPQFIFQYYREEENGRGNFPPRFSGLQFPNYSSELNVNALELDDSALYLCASSLGLLLYNEQFFGPGTRLTVLKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
TCR Пептиды	413	VVGAVGVGK
	414	VVVGAVGVGK
RAS TCR-21 альфа цепь CDR1	415	TSINN
RAS TCR-21 альфа цепь CDR2	416	IRSNERE
RAS TCR-21 альфа цепь CDR3	417	ATDAQTGANNLF
RAS TCR-21 бета цепь CDR1	418	SGHAT
RAS TCR-21 бета цепь CDR2	419	FQNNGV
RAS TCR-21 бета цепь CDR3	420	ASSLGDSYEQYF
RAS TCR-21 вариабельный домен альфа цепи	421	ATGGAAACTCTCCTGGGAGTGTCTTTGGTGATTCTATGGCTTCAACTGGCTAGGGTGAACAGTCAACAGGGAGAAGAGGATCCTCAGGCCTTGAGCATCCAGGAGGGTGAAAATGCCACCATGAACTGCAGTTACAAAACTAGTATAAACAATTTACAGTGGTATAGACAAAATTCAGGTAGAGGCCTTGTCCACCTAATTTTAATACGTTCAAATGAAAGAGAGAAACACAGTGGAAGATTAAGAGTCACGCTTGACACTTCCAAGAAAAGCAGTTCCTTGTTGATCACGGCTTCCCGGGCAGCAGACACTGCTTCTTACTTCTGTGCTACGGACGCTCAAACTGGGGCAAACAACCTCTTCTTTGGGACTGGAACGAGACTCACCGTTATTCCC
	422	ATGGAGACACTGCTGGGCGTGTCTCTGGTCATCCTGTGGCTGCAGCTGGCCAGAGTGAATAGCCAGCAGGGAGAGGAGGACCCCCAGGCCCTGTCCATCCAGGAGGGCGAGAACGCCACCATGAATTGCAGCTACAAGACATCCATCAACAATCTGCAGTGGTATCGGCAGAACTCTGGCAGAGGCCTGGTGCACCTGATCCTGATCCGGTCCAATGAGAGAGAGAAGCACTCTGGCCGGCTGAGAGTGACCCTGGATACATCCAAGAAGTCCTCTAGCCTGCTGATCACCGCCAGCCGGGCAGCAGACACAGCCTCCTATTTTTGTGCCACCGATGCCCAGACAGGCGCCAACAATCTGTTCTTTGGCACCGGCACAAGACTGACCGTGATCCCT
	423	METLLGVSLVILWLQLARVNSQQGEEDPQALSIQEGENATMNCSYKTSINNLQWYRQNSGRGLVHLILIRSNEREKHSGRLRVTLDTSKKSSSLLITASRAADTASYFCATDAQTGANNLFFGTGTRLTVIP
RAS TCR-21 вариабельный домен бета цепи	424	ATGGGCACCAGGCTCCTCTGCTGGGCGGCCCTCTGTCTCCTGGGAGCAGAACTCACAGAAGCTGGAGTTGCCCAGTCTCCCAGATATAAGATTATAGAGAAAAGGCAGAGTGTGGCTTTTTGGTGCAATCCTATATCTGGCCATGCTACCCTTTACTGGTACCAGCAGATCCTGGGACAGGGCCCAAAGCTTCTGATTCAGTTTCAGAATAACGGTGTAGTGGATGATTCACAGTTGCCTAAGGATCGATTTTCTGCAGAGAGGCTCAAAGGAGTAGACTCCACTCTCAAGATCCAGCCTGCAAAGCTTGAGGACTCGGCCGTGTATCTCTGTGCCAGCAGCTTA
	425	ATGGGCACCAGGCTGCTGTGCTGGGCCGCCCTGTGCCTGCTGGGAGCAGAGCTGACAGAGGCAGGAGTGGCCCAGAGCCCCAGGTACAAGATCATCGAGAAGCGCCAGTCCGTGGCCTTCTGGTGCAACCCTATCTCTGGCCACGCCACCCTGTACTGGTATCAGCAGATCCTGGGCCAGGGCCCAAAGCTGCTGATCCAGTTCCAGAACAATGGCGTGGTGGACGATTCTCAGCTGCCCAAGGACAGGTTTAGCGCCGAGCGCCTGAAGGGCGTGGATTCTACCCTGAAGATCCAGCCAGCAAAGCTGGAGGACAGCGCCGTGTACCTGTGCGCCAGCTCCCTG
	426	MGTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSL
RAS TCR-21 альфа цепь	427	METLLGVSLVILWLQLARVNSQQGEEDPQALSIQEGENATMNCSYKTSINNLQWYRQNSGRGLVHLILIRSNEREKHSGRLRVTLDTSKKSSSLLITASRAADTASYFCATDAQTGANNLFFGTGTRLTVIPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-21 бета цепь	428	MGTRLLCWAALCLLGAELTEAGVAQSPRYKIIEKRQSVAFWCNPISGHATLYWYQQILGQGPKLLIQFQNNGVVDDSQLPKDRFSAERLKGVDSTLKIQPAKLEDSAVYLCASSLKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
TCR Пептиды	429	VVGAVGVGK
	430	VVVGAVGVGK
RAS TCR-26 альфа цепь CDR1	532	NSMFDY
RAS TCR-26 альфа цепь CDR2	533	ISSIKDK
RAS TCR-26 альфа цепь CDR3	534	AANAGGTSYGKLT
RAS TCR-26 бета цепь CDR1	535	SNHLY
RAS TCR-26 бета цепь CDR2	536	FYNNEI
RAS TCR-26 бета цепь CDR3	537	ASSEWGSTGELF
RAS TCR-26 вариабельный домен альфа цепи	538	atggccatgctcctgggggcatcagtgctgattctgtggcttcagccagactgggtaaacagtcaacagaagaatgatgaccagcaagttaagcaaaattcaccatccctgagcgtccaggaaggaagaatttctattctgaactgtgactatactaacagcatgtttgattatttcctatggtacaaaaaataccctgctgaaggtcctacattcctgatatctataagttccattaaggataaaaatgaagatggaagattcactgtcttcttaaacaaaagtgccaagcacctctctctgcacattgtgccctcccagcctggagactctgcagtgtacttctgtgcagcaaatgctggtggtactagctatggaaagctgacatttggacaagggaccatcttgactgtccatccaa
	539	MAMLLGASVLILWLQPDWVNSQQKNDDQQVKQNSPSLSVQEGRISILNCDYTNSMFDYFLWYKKYPAEGPTFLISISSIKDKNEDGRFTVFLNKSAKHLSLHIVPSQPGDSAVYFCAANAGGTSYGKLTFGQGTILTVHP
RAS TCR-26 вариабельный домен бета цепи	540	atggatacctggctcgtatgctgggcaatttttagtctcttgaaagcaggactcacagaacctgaagtcacccagactcccagccatcaggtcacacagatgggacaggaagtgatcttgcgctgtgtccccatctctaatcacttatacttctattggtacagacaaatcttggggcagaaagtcgagtttctggtttccttttataataatgaaatctcagagaagtctgaaatattcgatgatcaattctcagttgaaaggcctgatggatcaaatttcactctgaagatccggtccacaaagctggaggactcagccatgtacttctgtgccagcagtgaatggggaagcaccggggagctgttttttggagaaggctctaggctgaccgtactgg
	541	MDTWLVCWAIFSLLKAGLTEPEVTQTPSHQVTQMGQEVILRCVPISNHLYFYWYRQILGQKVEFLVSFYNNEISEKSEIFDDQFSVERPDGSNFTLKIRSTKLEDSAMYFCASSEWGSTGELFFGEGSRLTVL
RAS TCR-26 альфа цепь	542	MAMLLGASVLILWLQPDWVNSQQKNDDQQVKQNSPSLSVQEGRISILNCDYTNSMFDYFLWYKKYPAEGPTFLISISSIKDKNEDGRFTVFLNKSAKHLSLHIVPSQPGDSAVYFCAANAGGTSYGKLTFGQGTILTVHPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-26 бета цепь	543	MDTWLVCWAIFSLLKAGLTEPEVTQTPSHQVTQMGQEVILRCVPISNHLYFYWYRQILGQKVEFLVSFYNNEISEKSEIFDDQFSVERPDGSNFTLKIRSTKLEDSAMYFCASSEWGSTGELFFGEGSRLTVLKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
RAS TCR-26 пептид	544	VVGAVGVGK
RAS TCR-27 альфа цепь CDR1	545	TTSDR
RAS TCR-27 альфа цепь CDR2	546	LLSNGAV
RAS TCR-27 альфа цепь CDR3	547	AVDIIGGKST
RAS TCR-27 бета цепь CDR1	548	SNHLY
RAS TCR-27 бета цепь CDR2	549	FYNNEI
RAS TCR-27 бета цепь CDR3	550	ASSEWGSTGELF
RAS TCR-27 вариабельный домен альфа цепи	551	atgaagaagctactagcaatgattctgtggcttcaactagaccggttaagtggagagctgaaagtggaacaaaaccctctgttcctgagcatgcaggagggaaaaaactataccatctactgcaattattcaaccacttcagacagactgtattggtacaggcaggatcctgggaaaagtctggaatctctgtttgtgttgctatcaaatggagcagtgaagcaggagggacgattaatggcctcacttgataccaaagcccgtctcagcaccctccacatcacagctgccgtgcatgacctctctgccacctacttctgtgccgtggacatcatcggaggcaaatcaacctttggggatgggactacgctcactgtgaagccaa
	552	MKKLLAMILWLQLDRLSGELKVEQNPLFLSMQEGKNYTIYCNYSTTSDRLYWYRQDPGKSLESLFVLLSNGAVKQEGRLMASLDTKARLSTLHITAAVHDLSATYFCAVDIIGGKSTFGDGTTLTVKP
RAS TCR-27 вариабельный домен бета цепи	553	atggatacctggctcgtatgctgggcaatttttagtctcttgaaagcaggactcacagaacctgaagtcacccagactcccagccatcaggtcacacagatgggacaggaagtgatcttgcgctgtgtccccatctctaatcacttatacttctattggtacagacaaatcttggggcagaaagtcgagtttctggtttccttttataataatgaaatctcagagaagtctgaaatattcgatgatcaattctcagttgaaaggcctgatggatcaaatttcactctgaagatccggtccacaaagctggaggactcagccatgtacttctgtgccagcagtgaatggggaagcaccggggagctgttttttggagaaggctctaggctgaccgtactgg
	554	MDTWLVCWAIFSLLKAGLTEPEVTQTPSHQVTQMGQEVILRCVPISNHLYFYWYRQILGQKVEFLVSFYNNEISEKSEIFDDQFSVERPDGSNFTLKIRSTKLEDSAMYFCASSEWGSTGELFFGEGSRLTVL
RAS TCR-27 альфа цепь	555	MKKLLAMILWLQLDRLSGELKVEQNPLFLSMQEGKNYTIYCNYSTTSDRLYWYRQDPGKSLESLFVLLSNGAVKQEGRLMASLDTKARLSTLHITAAVHDLSATYFCAVDIIGGKSTFGDGTTLTVKPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-27 бета цепь	556	MDTWLVCWAIFSLLKAGLTEPEVTQTPSHQVTQMGQEVILRCVPISNHLYFYWYRQILGQKVEFLVSFYNNEISEKSEIFDDQFSVERPDGSNFTLKIRSTKLEDSAMYFCASSEWGSTGELFFGEGSRLTVLKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
RAS TCR-27 пептид	557	VVGAVGVGK
RAS TCR-28 альфа цепь CDR1	558	NSMFDY
RAS TCR-28 альфа цепь CDR2	559	ISSIKDK
RAS TCR-28 альфа цепь CDR3	560	AASAVGQEYGNKLV
RAS TCR-28 бета цепь CDR1	561	SEHNR
RAS TCR-28 бета цепь CDR2	562	FQNEAQ
RAS TCR-28 бета цепь CDR3	563	ASSEYTMGTQY
RAS TCR-28 вариабельный домен альфа цепи	564	atggccatgctcctgggggcatcagtgctgattctgtggcttcagccagactgggtaaacagtcaacagaagaatgatgaccagcaagttaagcaaaattcaccatccctgagcgtccaggaaggaagaatttctattctgaactgtgactatactaacagcatgtttgattatttcctatggtacaaaaaataccctgctgaaggtcctacattcctgatatctataagttccattaaggataaaaatgaagatggaagattcactgtcttcttaaacaaaagtgccaagcacctctctctgcacattgtgccctcccagcctggagactctgcagtgtacttctgtgcagcaagcgcagtaggtcaggaatatggaaacaagctggtctttggcgcaggaaccattctgagagtcaagtcct
	565	MAMLLGASVLILWLQPDWVNSQQKNDDQQVKQNSPSLSVQEGRISILNCDYTNSMFDYFLWYKKYPAEGPTFLISISSIKDKNEDGRFTVFLNKSAKHLSLHIVPSQPGDSAVYFCAASAVGQEYGNKLVFGAGTILRVKS
RAS TCR-28 вариабельный домен бета цепи	566	atgggcaccagcctcctctgctggatggccctgtgtctcctgggggcagatcacgcagatactggagtctcccagaaccccagacacaagatcacaaagaggggacagaatgtaactttcaggtgtgatccaatttctgaacacaaccgcctttattggtaccgacagaccctggggcagggcccagagtttctgacttacttccagaatgaagctcaactagaaaaatcaaggctgctcagtgatcggttctctgcagagaggcctaagggatctttctccaccttggagatccagcgcacagagcagggggactcggccatgtatctctgtgccagcagtgaatatactatggggacccagtacttcgggccaggcacgcggctcctggtgctcg
	567	MGTSLLCWMALCLLGADHADTGVSQNPRHKITKRGQNVTFRCDPISEHNRLYWYRQTLGQGPEFLTYFQNEAQLEKSRLLSDRFSAERPKGSFSTLEIQRTEQGDSAMYLCASSEYTMGTQYFGPGTRLLVL
RAS TCR-28 альфа цепь	568	MAMLLGASVLILWLQPDWVNSQQKNDDQQVKQNSPSLSVQEGRISILNCDYTNSMFDYFLWYKKYPAEGPTFLISISSIKDKNEDGRFTVFLNKSAKHLSLHIVPSQPGDSAVYFCAASAVGQEYGNKLVFGAGTILRVKSDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
RAS TCR-28 бета цепь	569	MGTSLLCWMALCLLGADHADTGVSQNPRHKITKRGQNVTFRCDPISEHNRLYWYRQTLGQGPEFLTYFQNEAQLEKSRLLSDRFSAERPKGSFSTLEIQRTEQGDSAMYLCASSEYTMGTQYFGPGTRLLVLKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
RAS TCR-28 пептид	600	VVGAVGVGK
GATA3 TCR-1 альфа цепь CDR1	127	NYSPAY
GATA3 TCR-1 альфа цепь CDR2	128	IRENEKE
GATA3 TCR-1 альфа цепь CDR3	129	ALDIYGNNRLA
GATA3 TCR-1 бета цепь CDR1	130	MDHEN
GATA3 TCR-1 бета цепь CDR2	131	SYDVKM
GATA3 TCR-1 бета цепь CDR3	132	ASSLDFVLAGSYSYNEQF
GATA3 TCR-1 вариабельный домен альфа цепи	133	ATGGCTTTTTGGCTGAGAAGGCTGGGTCTACATTTCAGGCCACATTTGGGGAGACGAATGGAGTCATTCCTGGGAGGTGTTTTGCTGATTTTGTGGCTTCAAGTGGACTGGGTGAAGAGCCAAAAGATAGAACAGAATTCCGAGGCCCTGAACATTCAGGAGGGTAAAACGGCCACCCTGACCTGCAACTATACAAACTATTCTCCAGCATACTTACAGTGGTACCGACAAGATCCAGGAAGAGGCCCTGTTTTCTTGCTACTCATACGTGAAAATGAGAAAGAAAAAAGGAAAGAAAGACTGAAGGTCACCTTTGATACCACCCTTAAACAGAGTTTGTTTCATATCACAGCCTCCCAGCCTGCAGACTCAGCTACCTACCTCTGTGCTCTAGACATTTATGGGAACAACAGACTCGCTTTTGGGAAGGGGAACCAAGTGGTGGTCATACCA
	134	ATGGCCTTCTGGCTGAGGAGACTGGGTTTACACTTCAGACCCCATTTAGGCAGAAGAATGGAGAGCTTTTTAGGCGGCGTGCTGCTGATTTTATGGCTGCAAGTTGACTGGGTGAAGAGCCAGAAGATCGAGCAGAACAGCGAGGCTTTAAACATTCAAGAAGGCAAGACAGCCACTTTAACTTGTAACTATACCAACTACTCCCCCGCTTATTTACAGTGGTACAGACAAGATCCCGGCAGAGGCCCCGTGTTTTTACTGCTGATTCGTGAGAACGAGAAGGAGAAGAGGAAGGAGAGACTGAAGGTGACCTTCGACACCACTTTAAAGCAGTCTTTATTCCACATCACCGCCAGCCAGCCCGCTGATAGCGCCACCTATTTATGCGCTTTAGACATCTACGGCAACAATCGTCTGGCCTTCGGCAAGGGCAACCAAGTTGTGGTGATCCCC
	135	MAFWLRRLGLHFRPHLGRRMESFLGGVLLILWLQVDWVKSQKIEQNSEALNIQEGKTATLTCNYTNYSPAYLQWYRQDPGRGPVFLLLIRENEKEKRKERLKVTFDTTLKQSLFHITASQPADSATYLCALDIYGNNRLAFGKGNQVVVIP
GATA3 TCR-1 вариабельный домен бета цепи	136	ATGGGAATCAGGCTCCTCTGTCGTGTGGCCTTTTGTTTCCTGGCTGTAGGCCTCGTAGATGTGAAAGTAACCCAGAGCTCGAGATATCTAGTCAAAAGGACGGGAGAGAAAGTTTTTCTGGAATGTGTCCAGGATATGGACCATGAAAATATGTTCTGGTATCGACAAGACCCAGGTCTGGGGCTACGGCTGATCTATTTCTCATATGATGTTAAAATGAAAGAAAAAGGAGATATTCCTGAGGGGTACAGTGTCTCTAGAGAGAAGAAGGAGCGCTTCTCCCTGATTCTGGAGTCCGCCAGCACCAACCAGACATCTATGTACCTCTGTGCCAGCAGTTTAGATTTTGTGCTAGCGGGGTCCTACTCCTACAATGAGCAGTTCTTCGGGCCAGGGACACGGCTCACCGTGCTA
	137	ATGGGCATTCGTCTGCTGTGTCGTGTGGCCTTCTGCTTTTTAGCCGTGGGTTTAGTGGACGTGAAGGTGACCCAGTCCTCTCGTTATTTAGTGAAGAGGACCGGCGAGAAGGTGTTTTTAGAATGCGTGCAAGATATGGACCACGAGAACATGTTCTGGTACAGACAAGATCCCGGACTGGGTTTAAGGCTGATCTACTTCAGCTACGACGTGAAGATGAAGGAGAAGGGCGACATCCCCGAGGGCTACTCCGTGTCTCGTGAGAAGAAGGAGAGGTTCTCTTTAATTTTAGAGTCCGCCAGCACCAACCAGACCAGCATGTATTTATGCGCCAGCTCTTTAGACTTTGTGCTGGCCGGCAGCTACAGCTACAACGAGCAGTTCTTCGGCCCCGGCACCAGACTGACCGTGCTG
	138	MGIRLLCRVAFCFLAVGLVDVKVTQSSRYLVKRTGEKVFLECVQDMDHENMFWYRQDPGLGLRLIYFSYDVKMKEKGDIPEGYSVSREKKERFSLILESASTNQTSMYLCASSLDFVLAGSYSYNEQFFGPGTRLTVL
GATA3 TCR-1 альфа цепь	139	MAFWLRRLGLHFRPHLGRRMESFLGGVLLILWLQVDWVKSQKIEQNSEALNIQEGKTATLTCNYTNYSPAYLQWYRQDPGRGPVFLLLIRENEKEKRKERLKVTFDTTLKQSLFHITASQPADSATYLCALDIYGNNRLAFGKGNQVVVIPDIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
GATA3 TCR-1 бета цепь	140	MGIRLLCRVAFCFLAVGLVDVKVTQSSRYLVKRTGEKVFLECVQDMDHENMFWYRQDPGLGLRLIYFSYDVKMKEKGDIPEGYSVSREKKERFSLILESASTNQTSMYLCASSLDFVLAGSYSYNEQFFGPGTRLTVLEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF
GATA3 TCR-1 пептид	141	MLTGPPARV
GATA3 neoORF мутантный белок	157	MRRLSAARRAGTSCANCQTTTTTLWRRNANGDPVCNACGLYYKLHNINRPLTMKKEGIQTRNRKMSSKSKKCKKVHDSLEDFPKNSSFPGRPLQTHVLPEPHLALQPLQPHADHAHADAPAIQPVLWTTPPLQHGHRHGLEPCSMLTGPPARVPAVPFDLHFCRSSIMKPKRDGYMFLKAESKIMFATLQRSSLWCLCSNH
GATA3 neoORF последовательность	158	PGRPLQTHVLPEPHLALQPLQPHADHAHADAPAIQPVLWTTPPLQHGHRHGLEPCSMLTGPPARVPAVPFDLHFCRSSIMKPKRDGYMFLKAESKIMFATLQRSSLWCLCSNH
GATA3 TCR-2 альфа цепь CDR1	189	NSMFDY
GATA3 TCR-2 альфа цепь CDR2	190	ISSIKDK
GATA3 TCR-2 альфа цепь CDR3	191	AASASNNDMR
GATA3 TCR-2 бета цепь CDR1	192	SEHNR
GATA3 TCR-2 бета цепь CDR2	193	FQNEAQ
GATA3 TCR-2 бета цепь CDR3	194	ASSQSGQGPYEQY
GATA3 TCR-2 вариабельный домен альфа цепи	195	ATGGCCATGCTCCTGGGGGCATCAGTGCTGATTCTGTGGCTTCAGCCAGACTGGGTAAACAGTCAACAGAAGAATGATGACCAGCAAGTTAAGCAAAATTCACCATCCCTGAGCGTCCAGGAAGGAAGAATTTCTATTCTGAACTGTGACTATACTAACAGCATGTTTGATTATTTCCTATGGTACAAAAAATACCCTGCTGAAGGTCCTACATTCCTGATATCTATAAGTTCCATTAAGGATAAAAATGAAGATGGAAGATTCACTGTCTTCTTAAACAAAAGTGCCAAGCACCTCTCTCTGCACATTGTGCCCTCCCAGCCTGGAGACTCTGCAGTGTACTTCTGTGCAGCAAGCGCGTCAAACAATGACATGCGCTTTGGAGCAGGGACCAGACTGACAGTAAAACCA
	196	ATGGCAATGCTGCTGGGAGCCTCTGTGCTGATCCTGTGGCTGCAGCCAGATTGGGTGAACTCCCAGCAGAAGAATGACGATCAGCAGGTGAAGCAGAATAGCCCCTCCCTGTCTGTGCAGGAGGGCAGAATCAGCATCCTGAACTGCGACTACACCAATTCCATGTTCGATTATTTTCTGTGGTACAAGAAGTATCCAGCCGAGGGCCCCACCTTTCTGATCAGCATCTCCTCTATCAAGGACAAGAACGAGGATGGCAGGTTCACAGTGTTTCTGAATAAGTCTGCCAAGCACCTGAGCCTGCACATCGTGCCATCCCAGCCTGGCGACTCTGCCGTGTACTTCTGTGCCGCCAGCGCCTCCAACAATGATATGAGATTTGGCGCCGGCACCAGGCTGACAGTGAAGCCC
	197	MAMLLGASVLILWLQPDWVNSQQKNDDQQVKQNSPSLSVQEGRISILNCDYTNSMFDYFLWYKKYPAEGPTFLISISSIKDKNEDGRFTVFLNKSAKHLSLHIVPSQPGDSAVYFCAASASNNDMRFGAGTRLTVKP
GATA3 TCR-2 вариабельный домен бета цепи	198	ATGGGCACCAGCCTCCTCTGCTGGATGGCCCTGTGTCTCCTGGGGGCAGATCACGCAGATACTGGAGTCTCCCAGGACCCCAGACACAAGATCACAAAGAGGGGACAGAATGTAACTTTCAGGTGTGATCCAATTTCTGAACACAACCGCCTTTATTGGTACCGACAGACCCTGGGGCAGGGCCCAGAGTTTCTGACTTACTTCCAGAATGAAGCTCAACTAGAAAAATCAAGGCTGCTCAGTGATCGGTTCTCTGCAGAGAGGCCTAAGGGATCTTTCTCCACCTTGGAGATCCAGCGCACAGAGCAGGGGGACTCGGCCATGTATCTCTGTGCCAGCAGCCAATCGGGACAGGGGCCCTACGAGCAGTACTTCGGGCCGGGCACCAGGCTCACGGTCACAGAG
	199	ATGGGCACCTCTCTGCTGTGCTGGATGGCACTGTGCCTGCTGGGAGCAGACCACGCAGATACAGGCGTGAGCCAGGACCCCCGCCACAAGATCACCAAGCGGGGCCAGAACGTGACATTCAGATGCGATCCTATCTCCGAGCACAATAGGCTGTACTGGTATAGGCAGACCCTGGGACAGGGACCAGAGTTCCTGACATACTTTCAGAACGAGGCCCAGCTGGAGAAGAGCCGGCTGCTGTCCGACAGATTCTCTGCCGAGAGGCCTAAGGGCAGCTTTTCCACCCTGGAGATCCAGAGGACAGAGCAGGGCGATTCTGCCATGTATCTGTGCGCCAGCTCCCAGAGCGGACAGGGACCTTACGAGCAGTATTTCGGACCAGGAACCAGGCTGACCGTGACAGAG
	200	MGTSLLCWMALCLLGADHADTGVSQDPRHKITKRGQNVTFRCDPISEHNRLYWYRQTLGQGPEFLTYFQNEAQLEKSRLLSDRFSAERPKGSFSTLEIQRTEQGDSAMYLCASSQSGQGPYEQYFGPGTRLTVTE
GATA3 TCR-2 альфа цепь	201	MAMLLGASVLILWLQPDWVNSQQKNDDQQVKQNSPSLSVQEGRISILNCDYTNSMFDYFLWYKKYPAEGPTFLISISSIKDKNEDGRFTVFLNKSAKHLSLHIVPSQPGDSAVYFCAASASNNDMRFGAGTRLTVKPDIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
GATA3 TCR-2 бета цепь	202	MGTSLLCWMALCLLGADHADTGVSQDPRHKITKRGQNVTFRCDPISEHNRLYWYRQTLGQGPEFLTYFQNEAQLEKSRLLSDRFSAERPKGSFSTLEIQRTEQGDSAMYLCASSQSGQGPYEQYFGPGTRLTVTEEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF
GATA3 TCR-2 пептид	203	KPKRDGYMF
GATA3 TCR-3 альфа цепь CDR1	204	YGGTVN
GATA3 TCR-3 альфа цепь CDR2	205	YFSGDPLV
GATA3 TCR-3 альфа цепь CDR3	206	AVISVTGNNRKLI
GATA3 TCR-3 бета цепь CDR1	207	LNHDA
GATA3 TCR-3 бета цепь CDR2	208	SQIVND
GATA3 TCR-3 бета цепь CDR3	209	ASSRTAMNTEAF
GATA3 TCR-3 вариабельный домен альфа цепи	210	ATGCTCCTGTTGCTCATACCAGTGCTGGGGATGATTTTTGCCCTGAGAGATGCCAGAGCCCAGTCTGTGAGCCAGCATAACCACCACGTAATTCTCTCTGAAGCAGCCTCACTGGAGTTGGGATGCAACTATTCCTATGGTGGAACTGTTAATCTCTTCTGGTATGTCCAGTACCCTGGTCAACACCTTCAGCTTCTCCTCAAGTACTTTTCAGGGGATCCACTGGTTAAAGGCATCAAGGGCTTTGAGGCTGAATTTATAAAGAGTAAATTCTCCTTTAATCTGAGGAAACCCTCTGTGCAGTGGAGTGACACAGCTGAGTACTTCTGTGCCGTGATCTCCGTGACTGGCAACAACCGTAAGCTGATTTGGGGATTGGGAACAAGCCTGGCAGTAAATCCG
	211	ATGCTGCTGCTGCTGATCCCTGTGCTGGGCATGATCTTTGCACTGAGGGACGCAAGAGCACAGTCCGTGTCTCAGCACAACCACCACGTGATCCTGAGCGAGGCAGCCTCCCTGGAGCTGGGCTGCAACTACTCTTATGGCGGCACAGTGAATCTGTTCTGGTACGTGCAGTATCCAGGCCAGCACCTGCAGCTGCTGCTGAAGTACTTTAGCGGCGACCCCCTGGTGAAGGGCATCAAGGGCTTCGAGGCCGAGTTTATCAAGTCCAAGTTCTCTTTTAACCTGCGGAAGCCATCTGTGCAGTGGAGCGATACCGCCGAGTATTTCTGTGCCGTGATCAGCGTGACAGGCAACAATAGAAAGCTGATCTGGGGACTGGGCACCTCCCTGGCCGTGAATCCC
	212	MLLLLIPVLGMIFALRDARAQSVSQHNHHVILSEAASLELGCNYSYGGTVNLFWYVQYPGQHLQLLLKYFSGDPLVKGIKGFEAEFIKSKFSFNLRKPSVQWSDTAEYFCAVISVTGNNRKLIWGLGTSLAVNP
GATA3 TCR-3 вариабельный домен бета цепи	213	ATGAGCAACCAGGTGCTCTGCTGTGTGGTCCTTTGTCTCCTGGGAGCAAACACCGTGGATGGTGGAATCACTCAGTCCCCGAAGTACCTGTTCAGAAAGGAAGGACAGAATGTGACCCTGAGTTGTGAACAGAATTTGAACCACGATGCCATGTACTGGTACCGACAGGACCCAGGGCAAGGGCTGAGATTGATCTACTACTCACAGATAGTAAATGACTTTCAGAAAGGAGATATAGCTGAAGGGTACAGCGTCTCTCGGGAGAAGAAGGAATCCTTTCCTCTCACTGTGACATCGGCCCAAAAGAACCCGACAGCTTTCTATCTCTGTGCCAGTAGTCGGACTGCAATGAACACTGAAGCTTTCTTTGGACAAGGCACCAGACTCACAGTTGTA
	214	ATGTCCAACCAGGTGCTGTGCTGCGTGGTGCTGTGCCTGCTGGGAGCAAATACCGTGGACGGAGGCATCACACAGTCCCCCAAGTACCTGTTCAGGAAGGAGGGCCAGAACGTGACCCTGTCTTGTGAGCAGAACCTGAATCACGACGCCATGTACTGGTATAGGCAGGACCCCGGACAGGGACTGAGACTGATCTACTATAGCCAGATCGTGAATGACTTTCAGAAGGGCGACATCGCCGAGGGCTACTCCGTGTCTAGGGAGAAGAAGGAGAGCTTCCCCCTGACCGTGACATCCGCCCAGAAGAACCCTACAGCCTTTTATCTGTGCGCCAGCTCCCGCACCGCCATGAATACAGAGGCCTTCTTTGGCCAGGGCACCAGGCTGACAGTGGTG
	215	MSNQVLCCVVLCLLGANTVDGGITQSPKYLFRKEGQNVTLSCEQNLNHDAMYWYRQDPGQGLRLIYYSQIVNDFQKGDIAEGYSVSREKKESFPLTVTSAQKNPTAFYLCASSRTAMNTEAFFGQGTRLTVV
GATA3 TCR-3 альфа цепь	216	MLLLLIPVLGMIFALRDARAQSVSQHNHHVILSEAASLELGCNYSYGGTVNLFWYVQYPGQHLQLLLKYFSGDPLVKGIKGFEAEFIKSKFSFNLRKPSVQWSDTAEYFCAVISVTGNNRKLIWGLGTSLAVNPDIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
GATA3 TCR-3 бета цепь	217	MSNQVLCCVVLCLLGANTVDGGITQSPKYLFRKEGQNVTLSCEQNLNHDAMYWYRQDPGQGLRLIYYSQIVNDFQKGDIAEGYSVSREKKESFPLTVTSAQKNPTAFYLCASSRTAMNTEAFFGQGTRLTVVEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF
GATA3 TCR-3 пептид	218	ESKIMFATL
TMPRSS2:ERG TCR-1 альфа цепь CDR1	142	TRDTTYY
TMPRSS2:ERG TCR-1 альфа цепь CDR2	143	RNSFDEQN
TMPRSS2: ERG TCR-1 альфа цепь CDR3	144	ALSEARVFNGANSKLT
TMPRSS2:ERG TCR-1 бета цепь CDR1	145	SGHDN
TMPRSS2:ERG TCR-1 бета цепь CDR2	146	FVKESK
TMPRSS2:ERG TCR-1 бета цепь CDR3	147	ASSQADSPLH
TMPRSS2:ERG TCR-1 вариабельный домен альфа цепи	148	ATGCTGACTGCCAGCCTGTTGAGGGCAGTCATAGCCTCCATCTGTGTTGTATCCAGCATGGCTCAGAAGGTAACTCAAGCGCAGACTGAAATTTCTGTGGTGGAGAAGGAGGATGTGACCTTGGACTGTGTGTATGAAACCCGTGATACTACTTATTACTTATTCTGGTACAAGCAACCACCAAGTGGAGAATTGGTTTTCCTTATTCGTCGGAACTCTTTTGATGAGCAAAATGAAATAAGTGGTCGGTATTCTTGGAACTTCCAGAAATCCACCAGTTCCTTCAACTTCACCATCACAGCCTCACAAGTCGTGGACTCAGCAGTATACTTCTGTGCTCTGAGTGAGGCCCGCGTTTTCAATGGAGCCAATAGTAAGCTGACATTTGGAAAAGGAATAACTCTGAGTGTTAGACCA
	149	ATGCTGACCGCCAGCCTGCTGAGGGCTGTGATCGCCAGCATCTGCGTCGTGTCCAGCATGGCTCAAAAGGTCACACAGGCCCAGACAGAGATCTCCGTCGTCGAGAAAGAGGACGTGACCCTCGACTGCGTGTATGAGACCAGGGACACCACATACTACCTGTTTTGGTACAAGCAGCCCCCCAGCGGAGAGCTCGTGTTTCTGATCAGAAGGAACAGCTTTGATGAACAGAATGAGATCTCCGGCAGGTACTCCTGGAACTTCCAGAAGAGCACCTCCAGCTTCAACTTCACAATTACAGCTTCCCAGGTGGTGGATAGCGCCGTGTATTTCTGCGCTCTCAGCGAGGCCAGGGTGTTCAACGGCGCCAATTCCAAACTGACCTTCGGCAAAGGCATCACACTGTCCGTGAGACCC
	150	MLTASLLRAVIASICVVSSMAQKVTQAQTEISVVEKEDVTLDCVYETRDTTYYLFWYKQPPSGELVFLIRRNSFDEQNEISGRYSWNFQKSTSSFNFTITASQVVDSAVYFCALSEARVFNGANSKLTFGKGITLSVRP
TMPRSS2:ERG TCR-1 вариабельный домен бета цепи	151	ATGGTTTCCAGGCTTCTCAGTTTAGTGTCCCTTTGTCTCCTGGGAGCAAAGCACATAGAAGCTGGAGTTACTCAGTTCCCCAGCCACAGCGTAATAGAGAAGGGCCAGACTGTGACTCTGAGATGTGACCCAATTTCTGGACATGATAATCTTTATTGGTATCGACGTGTTATGGGAAAAGAAATAAAATTTCTGTTACATTTTGTGAAAGAGTCTAAACAGGATGAATCCGGTATGCCCAACAATCGATTCTTAGCTGAAAGGACTGGAGGGACGTATTCTACTCTGAAGGTGCAGCCTGCAGAACTGGAGGATTCTGGAGTTTATTTCTGTGCCAGCAGCCAAGCGGATTCACCCCTCCACTTTGGGAATGGGACCAGGCTCACTGTGACA
	152	ATGGTCTCCAGGCTGCTCTCCCTCGTGAGCCTGTGTCTCCTGGGAGCCAAGCACATTGAGGCCGGCGTGACCCAATTCCCCAGCCACAGCGTGATTGAGAAGGGACAGACCGTCACCCTGAGGTGTGATCCTATCAGCGGCCACGACAACCTCTACTGGTATAGGAGAGTCATGGGCAAGGAAATTAAATTTCTGCTGCATTTCGTGAAAGAGTCCAAACAGGACGAAAGCGGCATGCCCAATAATAGGTTCCTCGCCGAGAGGACCGGCGGCACATATTCCACCCTGAAGGTCCAGCCCGCTGAGCTCGAAGACTCCGGCGTCTATTTCTGTGCCTCCAGCCAGGCTGACTCCCCTCTCCATTTCGGAAACGGCACCAGGCTCACCGTGACC
	153	MVSRLLSLVSLCLLGAKHIEAGVTQFPSHSVIEKGQTVTLRCDPISGHDNLYWYRRVMGKEIKFLLHFVKESKQDESGMPNNRFLAERTGGTYSTLKVQPAELEDSGVYFCASSQADSPLHFGNGTRLTVT
TMPRSS2:ERG TCR-1 альфа цепь	154	MLTASLLRAVIASICVVSSMAQKVTQAQTEISVVEKEDVTLDCVYETRDTTYYLFWYKQPPSGELVFLIRRNSFDEQNEISGRYSWNFQKSTSSFNFTITASQVVDSAVYFCALSEARVFNGANSKLTFGKGITLSVRPDIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
TMPRSS2:ERG TCR-1 бета цепь	155	MVSRLLSLVSLCLLGAKHIEAGVTQFPSHSVIEKGQTVTLRCDPISGHDNLYWYRRVMGKEIKFLLHFVKESKQDESGMPNNRFLAERTGGTYSTLKVQPAELEDSGVYFCASSQADSPLHFGNGTRLTVTEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF
TMPRSS2:ERG TCR-1 пептид	156	ALNSEALSV
BTK TCR-1 альфа цепь CDR1	159	DRGSQS
BTK TCR-1 альфа цепь CDR2	160	IYSNGD
BTK TCR-1 альфа цепь CDR3	161	AVNDYGGSQGNLIF
BTK TCR-1 бета цепь CDR1	162	SEHNR
BTK TCR-1 бета цепь CDR2	163	FQNEAQ
BTK TCR-1 бета цепь CDR3	164	ASSFGPDEKLFF
BTK TCR-1 вариабельный домен альфа цепи	165	ATGATGAAATCCTTGAGAGTTTTACTAGTGATCCTGTGGCTTCAGTTGAGCTGGGTTTGGAGCCAACAGAAGGAGGTGGAGCAGAATTCTGGACCCCTCAGTGTTCCAGAGGGAGCCATTGCCTCTCTCAACTGCACTTACAGTGACCGAGGTTCCCAGTCCTTCTTCTGGTACAGACAATATTCTGGGAAAAGCCCTGAGTTGATAATGTTCATATACTCCAATGGTGACAAAGAAGATGGAAGGTTTACAGCACAGCTCAATAAAGCCAGCCAGTATGTTTCTCTGCTCATCAGAGACTCCCAGCCCAGTGATTCAGCCACCTACCTCTGTGCCGTGAACGATTATGGAGGAAGCCAAGGAAATCTCATCTTTGGAAAAGGCACTAAACTCTCTGTTAAACCA
	166	ATGATGAAGAGCCTGCGGGTGCTGCTGGTCATCCTGTGGCTGCAGCTGTCTTGGGTGTGGAGCCAGCAGAAGGAGGTGGAGCAGAACTCCGGACCACTGTCTGTGCCTGAGGGAGCCATCGCCAGCCTGAATTGCACCTACTCCGACAGAGGCTCCCAGTCTTTCTTTTGGTACAGGCAGTATAGCGGCAAGTCCCCCGAGCTGATCATGTTCATCTACTCCAACGGCGACAAGGAGGATGGCCGCTTTACAGCCCAGCTGAATAAGGCCAGCCAGTACGTGAGCCTGCTGATCCGGGACTCTCAGCCAAGCGATTCCGCCACCTACCTGTGCGCCGTGAACGATTATGGCGGCAGCCAGGGCAATCTGATCTTTGGCAAGGGCACAAAGCTGTCCGTGAAGCCC
	167	MMKSLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAVNDYGGSQGNLIFGKGTKLSVKP
BTK TCR-1 вариабельный домен бета цепи	168	ATGGGCACCAGCCTCCTCTGCTGGATGGCCCTGTGTCTCCTGGGGGCAGATCACGCAGATACTGGAGTCTCCCAGAACCCCAGACACAAGATCACAAAGAGGGGACAGAATGTAACTTTCAGGTGTGATCCAATTTCTGAACACAACCGCCTTTATTGGTACCGACAGACCCTGGGGCAGGGCCCAGAGTTTCTGACTTACTTCCAGAATGAAGCTCAACTAGAAAAATCAAGGCTGCTCAGTGATCGGTTCTCTGCAGAGAGGCCTAAGGGATCTTTCTCCACCTTGGAGATCCAGCGCACAGAGCAGGGGGACTCGGCCATGTATCTCTGTGCCAGCAGCTTCGGACCTGATGAAAAACTGTTTTTTGGCAGTGGAACCCAGCTCTCTGTCTTG
	169	ATGGGCACCTCTCTGCTGTGCTGGATGGCACTGTGCCTGCTGGGAGCAGACCACGCAGATACAGGCGTGAGCCAGAACCCACGCCACAAGATCACCAAGCGGGGCCAGAATGTGACATTCAGATGCGACCCCATCAGCGAGCACAACAGGCTGTACTGGTATAGGCAGACCCTGGGACAGGGACCAGAGTTCCTGACATACTTTCAGAATGAGGCCCAGCTGGAGAAGTCTCGGCTGCTGAGCGATAGATTCTCCGCCGAGAGGCCTAAGGGCTCCTTTTCTACCCTGGAGATCCAGAGGACAGAGCAGGGCGACTCCGCCATGTATCTGTGCGCCAGCTCCTTCGGCCCTGATGAGAAGCTGTTCTTTGGCTCTGGCACCCAGCTGAGCGTGCTG
	170	MGTSLLCWMALCLLGADHADTGVSQNPRHKITKRGQNVTFRCDPISEHNRLYWYRQTLGQGPEFLTYFQNEAQLEKSRLLSDRFSAERPKGSFSTLEIQRTEQGDSAMYLCASSFGPDEKLFFGSGTQLSVL
BTK TCR-1 альфа цепь	171	MMKSLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAVNDYGGSQGNLIFGKGTKLSVKPDIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
BTK TCR-1 бета цепь	172	MGTSLLCWMALCLLGADHADTGVSQNPRHKITKRGQNVTFRCDPISEHNRLYWYRQTLGQGPEFLTYFQNEAQLEKSRLLSDRFSAERPKGSFSTLEIQRTEQGDSAMYLCASSFGPDEKLFFGSGTQLSVLEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF
BTK TCR-1 пептид	173	SLLNYLREM
BTK TCR-2 альфа цепь CDR1	174	DRGSQS
BTK TCR-2 альфа цепь CDR2	175	IYSNGD
BTK TCR-2 альфа цепь CDR3	176	AVNEGDSSYKLI
BTK TCR-2 бета цепь CDR1	177	SGDLS
BTK TCR-2 бета цепь CDR2	178	YYNGEE
BTK TCR-2 бета цепь CDR3	179	ASSPGANEKLF
BTK TCR-2 вариабельный домен альфа цепи	180	ATGATGAAATCCTTGAGAGTTTTACTAGTGATCCTGTGGCTTCAGTTGAGCTGGGTTTGGAGCCAACAGAAGGAGGTGGAGCAGAATTCTGGACCCCTCAGTGTTCCAGAGGGAGCCATTGCCTCTCTCAACTGCACTTACAGTGACCGAGGTTCCCAGTCCTTCTTCTGGTACAGACAATATTCTGGGAAAAGCCCTGAGTTGATAATGTTCATATACTCCAATGGTGACAAAGAAGATGGAAGGTTTACAGCACAGCTCAATAAAGCCAGCCAGTATGTTTCTCTGCTCATCAGAGACTCCCAGCCCAGTGATTCAGCCACCTACCTCTGTGCCGTGAACGAGGGGGATAGCAGCTATAAATTGATCTTCGGGAGTGGGACCAGACTGCTGGTCAGGCCT
	181	ATGATGAAGAGCCTGCGGGTGCTGCTGGTCATCCTGTGGCTGCAGCTGAGCTGGGTGTGGTCCCAGCAGAAGGAGGTGGAGCAGAACTCTGGACCACTGAGCGTGCCTGAGGGAGCCATCGCCTCCCTGAATTGCACCTACTCTGACAGAGGCAGCCAGTCCTTCTTTTGGTACAGGCAGTATTCCGGCAAGTCTCCCGAGCTGATCATGTTCATCTACAGCAACGGCGACAAGGAGGATGGCCGCTTTACAGCCCAGCTGAATAAGGCCTCCCAGTACGTGAGCCTGCTGATCCGGGACTCTCAGCCATCTGATAGCGCCACCTACCTGTGCGCCGTGAACGAGGGCGATAGCTCCTATAAGCTGATCTTTGGCAGCGGCACAAGACTGCTGGTGAGGCCC
	182	MMKSLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAVNEGDSSYKLIFGSGTRLLVRP
BTK TCR-2 вариабельный домен бета цепи	183	ATGGGCTTCAGGCTCCTCTGCTGTGTGGCCTTTTGTCTCCTGGGAGCAGGCCCAGTGGATTCTGGAGTCACACAAACCCCAAAGCACCTGATCACAGCAACTGGACAGCGAGTGACGCTGAGATGCTCCCCTAGGTCTGGAGACCTCTCTGTGTACTGGTACCAACAGAGCCTGGACCAGGGCCTCCAGTTCCTCATTCAGTATTATAATGGAGAAGAGAGAGCAAAAGGAAACATTCTTGAACGATTCTCCGCACAACAGTTCCCTGACTTGCACTCTGAACTAAACCTGAGCTCTCTGGAGCTGGGGGACTCAGCTTTGTATTTCTGTGCCAGCAGCCCGGGGGCTAATGAAAAACTGTTTTTTGGCAGTGGAACCCAGCTCTCTGTCTTG
	184	ATGGGCTTCCGGCTGCTGTGCTGCGTGGCATTTTGCCTGCTGGGAGCAGGACCAGTGGACTCCGGCGTGACCCAGACACCCAAGCACCTGATCACCGCAACAGGACAGAGGGTGACCCTGAGATGTTCCCCTAGGTCTGGCGACCTGAGCGTGTACTGGTATCAGCAGTCCCTGGATCAGGGCCTGCAGTTCCTGATCCAGTACTATAACGGCGAGGAGCGCGCCAAGGGCAATATCCTGGAGCGGTTCTCCGCCCAGCAGTTTCCCGACCTGCACTCTGAGCTGAACCTGAGCTCCCTGGAGCTGGGCGATAGCGCCCTGTACTTCTGCGCCTCTAGCCCTGGCGCCAATGAGAAGCTGTTCTTTGGCAGCGGCACCCAGCTGTCCGTGCTG
	185	MGFRLLCCVAFCLLGAGPVDSGVTQTPKHLITATGQRVTLRCSPRSGDLSVYWYQQSLDQGLQFLIQYYNGEERAKGNILERFSAQQFPDLHSELNLSSLELGDSALYFCASSPGANEKLFFGSGTQLSVL
BTK TCR-2 альфа цепь	186	MMKSLRVLLVILWLQLSWVWSQQKEVEQNSGPLSVPEGAIASLNCTYSDRGSQSFFWYRQYSGKSPELIMFIYSNGDKEDGRFTAQLNKASQYVSLLIRDSQPSDSATYLCAVNEGDSSYKLIFGSGTRLLVRPDIQNPDPAVYQLRDSKSSDKSVCLFTDFDSQTNVSQSKDSDVYITDKTVLDMRSMDFKSNSAVAWSNKSDFACANAFNNSIIPEDTFFPSPESSCDVKLVEKSFETDTNLNFQNLSVIGFRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
BTK TCR-2 бета цепь	187	MGFRLLCCVAFCLLGAGPVDSGVTQTPKHLITATGQRVTLRCSPRSGDLSVYWYQQSLDQGLQFLIQYYNGEERAKGNILERFSAQQFPDLHSELNLSSLELGDSALYFCASSPGANEKLFFGSGTQLSVLEDLNKVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQPLKEQPALNDSRYCLSSRLRVSATFWQNPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRADCGFTSVSYQQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSALVLMAMVKRKDF
BTK TCR-2 пептид	188	SLLNYLREM
EGFR TCR-1 альфа цепь CDR1	447	TRDTTYY
EGFR TCR-1 альфа цепь CDR2	448	RNSFDEQN
EGFR TCR-1 альфа цепь CDR3	449	ALKGANTGFQKLV
EGFR TCR-1 бета цепь CDR1	450	SGHDY
EGFR TCR-1 бета цепь CDR2	451	FNNNVP
EGFR TCR-1 бета цепь CDR3	452	ASGGGLGLFETQY
EGFR TCR-1 вариабельный домен альфа цепи	453	ATGCTGACTGCCAGCCTGTTGAGGGCAGTCATAGCCTCCATCTGTGTTGTATCCAGCATGGCTCAGAAGGTAACTCAAGCGCAGACTGAAATTTCTGTGGTGGAGAAGGAGGATGTGACCTTGGACTGTGTGTATGAAACCCGTGATACTACTTATTACTTATTCTGGTACAAGCAACCACCAAGTGGAGAATTGGTTTTCCTTATTCGTCGGAACTCTTTTGATGAGCAAAATGAAATAAGTGGTCGGTATTCTTGGAACTTCCAGAAATCCACCAGTTCCTTCAACTTCACCATCACAGCCTCACAAGTCGTGGACTCAGCAGTATACTTCTGTGCTCTGAAAGGGGCGAACACAGGCTTTCAGAAACTTGTATTTGGAACTGGCACCCGACTTCTGGTCAGTCCA
	454	ATGCTGACAGCCTCCCTGCTGAGGGCCGTGATCGCCTCTATCTGCGTGGTGTCTAGCATGGCCCAGAAGGTGACCCAGGCCCAGACAGAGATCAGCGTGGTGGAGAAGGAGGACGTGACCCTGGATTGCGTGTACGAGACACGGGACACCACATACTATCTGTTTTGGTATAAGCAGCCACCCAGCGGCGAGCTGGTGTTCCTGATCAGGCGCAATTCCTTTGATGAGCAGAACGAGATCTCCGGCAGATACTCTTGGAATTTCCAGAAGTCCACCTCCTCTTTCAACTTTACCATCACAGCCTCCCAGGTGGTGGACTCTGCCGTGTATTTTTGTGCCCTGAAGGGCGCCAACACAGGCTTCCAGAAGCTGGTGTTTGGCACCGGCACAAGACTGCTGGTGAGCCCT
	455	MLTASLLRAVIASICVVSSMAQKVTQAQTEISVVEKEDVTLDCVYETRDTTYYLFWYKQPPSGELVFLIRRNSFDEQNEISGRYSWNFQKSTSSFNFTITASQVVDSAVYFCALKGANTGFQKLVFGTGTRLLVSP
EGFR TCR-1 вариабельный домен бета цепи	456	ATGGACTCCTGGACCCTCTGCTGTGTGTCCCTTTGCATCCTGGTAGCAAAGCACACAGATGCTGGAGTTATCCAGTCACCCCGGCACGAGGTGACAGAGATGGGACAAGAAGTGACTCTGAGATGTAAACCAATTTCAGGACACGACTACCTTTTCTGGTACAGACAGACCATGATGCGGGGACTGGAGTTGCTCATTTACTTTAACAACAACGTTCCGATAGATGATTCAGGGATGCCCGAGGATCGATTCTCAGCTAAGATGCCTAATGCATCATTCTCCACTCTGAAGATCCAGCCCTCAGAACCCAGGGACTCAGCTGTGTACTTCTGTGCCAGCGGAGGGGGACTAGGTCTATTTGAGACCCAGTACTTCGGGCCAGGCACGCGGCTCCTGGTGCTC
	457	ATGGACAGCTGGACCCTGTGCTGCGTGAGCCTGTGCATCCTGGTGGCCAAGCACACAGATGCAGGCGTGATCCAGTCCCCAAGGCACGAGGTGACCGAGATGGGACAGGAGGTGACACTGAGGTGTAAGCCTATCTCTGGCCACGACTACCTGTTCTGGTATCGGCAGACCATGATGAGAGGCCTGGAGCTGCTGATCTACTTTAACAATAACGTGCCTATCGACGATTCTGGCATGCCAGAGGACAGGTTCAGCGCCAAGATGCCTAATGCCAGCTTTTCCACCCTGAAGATCCAGCCAAGCGAGCCAAGGGATTCCGCCGTGTACTTCTGCGCCTCCGGAGGAGGACTGGGACTGTTCGAGACCCAGTATTTTGGCCCAGGCACAAGGCTGCTGGTGCTG
	458	MDSWTLCCVSLCILVAKHTDAGVIQSPRHEVTEMGQEVTLRCKPISGHDYLFWYRQTMMRGLELLIYFNNNVPIDDSGMPEDRFSAKMPNASFSTLKIQPSEPRDSAVYFCASGGGLGLFETQYFGPGTRLLVL
EGFR TCR-1 альфа цепь	459	MLTASLLRAVIASICVVSSMAQKVTQAQTEISVVEKEDVTLDCVYETRDTTYYLFWYKQPPSGELVFLIRRNSFDEQNEISGRYSWNFQKSTSSFNFTITASQVVDSAVYFCALKGANTGFQKLVFGTGTRLLVSPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
EGFR TCR-1 бета цепь	460	MDSWTLCCVSLCILVAKHTDAGVIQSPRHEVTEMGQEVTLRCKPISGHDYLFWYRQTMMRGLELLIYFNNNVPIDDSGMPEDRFSAKMPNASFSTLKIQPSEPRDSAVYFCASGGGLGLFETQYFGPGTRLLVLKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
Пептиды	461	QLIMQLMPF
	462	LIMQLMPFGC
	463	MQLMPFGCLL
EGFR TCR2 альфа цепь CDR1	464	DSSSTY
EGFR TCR2 альфа цепь CDR2	465	IFSNMDM
EGFR TCR2 альфа цепь CDR3	466	AEWANTDKLI
EGFR TCR2 бета цепь CDR1	467	DFQATT
EGFR TCR2 бета цепь CDR2	468	SNEGSKA
EGFR TCR2 бета цепь CDR3	469	SARRREGEIEQY
EGFR TCR2 вариабельный домен альфа цепи	470	ATGAAGACATTTGCTGGATTTTCGTTCCTGTTTTTGTGGCTGCAGCTGGACTGTATGAGTAGAGGAGAGGATGTGGAGCAGAGTCTTTTCCTGAGTGTCCGAGAGGGAGACAGCTCCGTTATAAACTGCACTTACACAGACAGCTCCTCCACCTACTTATACTGGTATAAGCAAGAACCTGGAGCAGGTCTCCAGTTGCTGACGTATATTTTTTCAAATATGGACATGAAACAAGACCAAAGACTCACTGTTCTATTGAATAAAAAGGATAAACATCTGTCTCTGCGCATTGCAGACACCCAGACTGGGGACTCAGCTATCTACTTCTGTGCAGAGTGGGCTAACACCGACAAGCTCATCTTTGGGACTGGGACCAGATTACAAGTCTTTCCA
	471	ATGAAGACCTTCGCCGGCTTCTCCTTTCTGTTCCTGTGGCTGCAGCTGGACTGCATGAGCCGGGGAGAGGATGTGGAGCAGTCCCTGTTCCTGTCTGTGAGGGAGGGCGACTCCTCTGTGATCAACTGTACATATACCGATAGCTCCTCTACCTACCTGTATTGGTACAAGCAGGAGCCAGGAGCAGGACTGCAGCTGCTGACATACATCTTTAGCAACATGGACATGAAGCAGGATCAGCGCCTGACCGTGCTGCTGAATAAGAAGGACAAGCACCTGTCTCTGCGGATCGCCGACACACAGACCGGCGATAGCGCCATCTACTTCTGTGCCGAGTGGGCCAATACCGATAAGCTGATCTTTGGCACAGGCACCCGGCTGCAGGTGTTCCCT
	472	MKTFAGFSFLFLWLQLDCMSRGEDVEQSLFLSVREGDSSVINCTYTDSSSTYLYWYKQEPGAGLQLLTYIFSNMDMKQDQRLTVLLNKKDKHLSLRIADTQTGDSAIYFCAEWANTDKLIFGTGTRLQVFP
EGFR TCR2 вариабельный домен бета цепи	473	ATGCTGCTGCTTCTGCTGCTTCTGGGGCCAGGCTCCGGGCTTGGTGCTGTCGTCTCTCAACATCCGAGCTGGGTTATCTGTAAGAGTGGAACCTCTGTGAAGATCGAGTGCCGTTCCCTGGACTTTCAGGCCACAACTATGTTTTGGTATCGTCAGTTCCCGAAACAGAGTCTCATGCTGATGGCAACTTCCAATGAGGGCTCCAAGGCCACATACGAGCAAGGCGTCGAGAAGGACAAGTTTCTCATCAACCATGCAAGCCTGACCTTGTCCACTCTGACAGTGACCAGTGCCCATCCTGAAGACAGCAGCTTCTACATCTGCAGTGCTAGAAGGCGGGAGGGGGAGATCGAGCAGTACTTCGGGCCGGGCACCAGGCTCACGGTCACA
	474	ATGTTATTACTGCTGCTGCTGCTGGGACCAGGCTCCGGACTGGGAGCCGTGGTGTCCCAGCACCCTTCTTGGGTCATCTGCAAGTCCGGCACATCTGTGAAGATCGAGTGTCGCTCTCTGGACTTTCAGGCCACCACAATGTTTTGGTATCGGCAGTTCCCCAAGCAGAGCCTGATGCTGATGGCCACAAGCAACGAGGGCTCCAAGGCCACCTACGAGCAGGGCGTGGAGAAGGACAAGTTCCTGATCAATCACGCCTCTCTGACCCTGAGCACCCTGACAGTGACCTCCGCCCACCCTGAGGATAGCTCCTTTTATATCTGCTCTGCCCGGAGAAGGGAGGGCGAGATCGAGCAGTACTTCGGCCCAGGCACAAGACTGACAGTGACC
	475	MLLLLLLLGPGSGLGAVVSQHPSWVICKSGTSVKIECRSLDFQATTMFWYRQFPKQSLMLMATSNEGSKATYEQGVEKDKFLINHASLTLSTLTVTSAHPEDSSFYICSARRREGEIEQYFGPGTRLTVT
EGFR TCR2 альфа цепь	476	MKTFAGFSFLFLWLQLDCMSRGEDVEQSLFLSVREGDSSVINCTYTDSSSTYLYWYKQEPGAGLQLLTYIFSNMDMKQDQRLTVLLNKKDKHLSLRIADTQTGDSAIYFCAEWANTDKLIFGTGTRLQVFPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
EGFR TCR2 бета цепь	477	MLLLLLLLGPGSGLGAVVSQHPSWVICKSGTSVKIECRSLDFQATTMFWYRQFPKQSLMLMATSNEGSKATYEQGVEKDKFLINHASLTLSTLTVTSAHPEDSSFYICSARRREGEIEQYFGPGTRLTVTKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
Пептиды	478	QLIMQLMPF
	479	LIMQLMPFGC
	480	MQLMPFGCLL
EGFR TCR3 альфа цепь CDR1	481	TRDTTYY
EGFR TCR3 альфа цепь CDR2	482	RNSFDEQN
EGFR TCR3 альфа цепь CDR3	483	ALTPFPNAGGTSYGKLT
EGFR TCR3 бета цепь CDR1	484	SGHNS
EGFR TCR3 бета цепь CDR2	485	FNNNVP
EGFR TCR3 бета цепь CDR3	486	ASSLAYLTGRVEAF
EGFR TCR3 вариабельный домен альфа цепи	487	ATGCTGACTGCCAGCCTGTTGAGGGCAGTCATAGCCTCCATCTGTGTTGTATCCAGCATGGCTCAGAAGGTAACTCAAGCGCAGACTGAAATTTCTGTGGTGGAGAAGGAGGATGTGACCTTGGACTGTGTGTATGAAACCCGTGATACTACTTATTACTTATTCTGGTACAAGCAACCACCAAGTGGAGAATTGGTTTTCCTTATTCGTCGGAACTCTTTTGATGAGCAAAATGAAATAAGTGGTCGGTATTCTTGGAACTTCCAGAAATCCACCAGTTCCTTCAACTTCACCATCACAGCCTCACAAGTCGTGGACTCAGCAGTATACTTCTGTGCTCTGACTCCCTTCCCCAATGCTGGTGGTACTAGCTATGGAAAGCTGACATTTGGACAAGGGACCATCTTGACTGTCCATCCA
	488	ATGCTGACAGCCTCTCTGCTGAGGGCCGTGATCGCCAGCATCTGCGTGGTGTCCTCTATGGCCCAGAAGGTGACCCAGGCCCAGACAGAGATCAGCGTGGTGGAGAAGGAGGACGTGACCCTGGATTGCGTGTACGAGACACGGGACACCACATACTATCTGTTCTGGTATAAGCAGCCACCCTCCGGCGAGCTGGTGTTCCTGATCAGGCGCAATTCTTTTGATGAGCAGAACGAGATCTCTGGCAGATACAGCTGGAATTTTCAGAAGTCTACCAGCTCCTTCAACTTTACCATCACAGCCTCTCAGGTGGTGGATAGCGCCGTGTACTTCTGTGCCCTGACACCATTTCCCAATGCCGGCGGCACCAGCTATGGCAAGCTGACATTCGGCCAGGGCACCATCCTGACAGTGCACCCT
	489	MLTASLLRAVIASICVVSSMAQKVTQAQTEISVVEKEDVTLDCVYETRDTTYYLFWYKQPPSGELVFLIRRNSFDEQNEISGRYSWNFQKSTSSFNFTITASQVVDSAVYFCALTPFPNAGGTSYGKLTFGQGTILTVHP
EGFR TCR3 вариабельный домен бета цепи	490	ATGGACTCCTGGACCTTCTGCTGTGTGTCCCTTTGCATCCTGGTAGCGAAGCATACAGATGCTGGAGTTATCCAGTCACCCCGCCATGAGGTGACAGAGATGGGACAAGAAGTGACTCTGAGATGTAAACCAATTTCAGGCCACAACTCCCTTTTCTGGTACAGACAGACCATGATGCGGGGACTGGAGTTGCTCATTTACTTTAACAACAACGTTCCGATAGATGATTCAGGGATGCCCGAGGATCGATTCTCAGCTAAGATGCCTAATGCATCATTCTCCACTCTGAAGATCCAGCCCTCAGAACCCAGGGACTCAGCTGTGTACTTCTGTGCCAGCAGTTTAGCCTACCTGACAGGGAGGGTTGAAGCTTTCTTTGGACAAGGCACCAGACTCACAGTTGTA
	491	ATGGACTCCTGGACCTTCTGCTGCGTGAGCCTGTGCATCCTGGTGGCCAAGCACACAGATGCAGGCGTGATCCAGTCCCCAAGGCACGAGGTGACCGAGATGGGACAGGAGGTGACACTGAGGTGTAAGCCCATCAGCGGCCACAATTCCCTGTTCTGGTACCGGCAGACCATGATGAGAGGCCTGGAGCTGCTGATCTACTTCAACAATAACGTGCCCATCGACGATAGCGGCATGCCTGAGGACCGGTTCTCCGCCAAGATGCCCAACGCCTCTTTTAGCACCCTGAAGATCCAGCCTTCCGAGCCAAGGGATTCTGCCGTGTACTTCTGCGCCAGCTCCCTGGCCTATCTGACCGGAAGGGTGGAGGCCTTCTTTGGACAGGGCACCAGGCTGACAGTGGTG
	492	MDSWTFCCVSLCILVAKHTDAGVIQSPRHEVTEMGQEVTLRCKPISGHNSLFWYRQTMMRGLELLIYFNNNVPIDDSGMPEDRFSAKMPNASFSTLKIQPSEPRDSAVYFCASSLAYLTGRVEAFFGQGTRLTVV
EGFR TCR3 альфа цепь	493	MLTASLLRAVIASICVVSSMAQKVTQAQTEISVVEKEDVTLDCVYETRDTTYYLFWYKQPPSGELVFLIRRNSFDEQNEISGRYSWNFQKSTSSFNFTITASQVVDSAVYFCALTPFPNAGGTSYGKLTFGQGTILTVHPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
EGFR TCR3 бета цепь	494	MDSWTFCCVSLCILVAKHTDAGVIQSPRHEVTEMGQEVTLRCKPISGHNSLFWYRQTMMRGLELLIYFNNNVPIDDSGMPEDRFSAKMPNASFSTLKIQPSEPRDSAVYFCASSLAYLTGRVEAFFGQGTRLTVVKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
Пептиды	495	QLIMQLMPF
	496	LIMQLMPFGC
	497	MQLMPFGCLL
EGFR TCR4 альфа цепь CDR1	498	TRDTTYY
EGFR TCR4 альфа цепь CDR2	499	RNSFDEQN
EGFR TCR4 альфа цепь CDR3	500	ALIRGSYQLI
EGFR TCR4 бета цепь CDR1	501	DFQATT
EGFR TCR4 бета цепь CDR2	502	SNEGSKA
EGFR TCR4 бета цепь CDR3	503	SAQGSSGRIEQF
EGFR TCR4 вариабельный домен альфа цепи	504	ATGCTGACTGCCAGCCTGTTGAGGGCAGTCATAGCCTCCATCTGTGTTGTATCCAGCATGGCTCAGAAGGTAACTCAAGCGCAGACTGAAATTTCTGTGGTGGAGAAGGAGGATGTGACCTTGGACTGTGTGTATGAAACCCGTGATACTACTTATTACTTATTCTGGTACAAGCAACCACCAAGTGGAGAATTGGTTTTCCTTATTCGTCGGAACTCTTTTGATGAGCAAAATGAAATAAGTGGTCGGTATTCTTGGAACTTCCAGAAATCCACCAGTTCCTTCAACTTCACCATCACAGCCTCACAAGTCGTGGACTCAGCAGTATACTTCTGTGCTCTGATTCGAGGGAGCTATCAGTTAATCTGGGGCGCTGGGACCAAGCTAATTATAAAGCCA
	505	ATGCTGACCGCCTCTCTGCTGAGGGCCGTGATCGCCAGCATCTGCGTGGTGAGCTCCATGGCCCAGAAGGTGACACAGGCCCAGACCGAGATCAGCGTGGTGGAGAAGGAGGACGTGACACTGGATTGCGTGTACGAGACCCGCGACACCACATACTATCTGTTTTGGTATAAGCAGCCACCCTCCGGCGAGCTGGTGTTCCTGATCAGGCGCAACTCTTTTGATGAGCAGAATGAGATCTCTGGCCGGTACAGCTGGAACTTCCAGAAGAGCACATCTAGCTTCAACTTCACCATCACCGCCAGCCAGGTGGTGGACTCCGCCGTGTACTTTTGTGCCCTGATCAGAGGCTCCTATCAGCTGATCTGGGGCGCCGGCACCAAGCTGATCATCAAGCCC
	506	MLTASLLRAVIASICVVSSMAQKVTQAQTEISVVEKEDVTLDCVYETRDTTYYLFWYKQPPSGELVFLIRRNSFDEQNEISGRYSWNFQKSTSSFNFTITASQVVDSAVYFCALIRGSYQLIWGAGTKLIIKP
EGFR TCR4 вариабельный домен бета цепи	507	ATGCTGCTGCTTCTGCTGCTTCTGGGGCCAGGCTCCGGGCTTGGTGCTGTCGTCTCTCAACATCCGAGCAGGGTTATCTGTAAGAGTGGAACCTCTGTGAAGATCGAGTGCCGTTCCCTGGACTTTCAGGCCACAACTATGTTTTGGTATCGTCAGTTCCCGAAACAGAGTCTCATGCTGATGGCAACTTCCAATGAGGGCTCCAAGGCCACATACGAGCAAGGCGTCGAGAAGGACAAGTTTCTCATCAACCATGCAAGCCTGACCTTGTCCACTCTGACAGTGACCAGTGCCCATCCTGAAGACAGCAGCTTCTACATCTGCAGCGCCCAGGGGAGTAGCGGGAGGATTGAGCAGTTCTTCGGGCCAGGGACACGGCTCACCGTGCTA
	508	ATGTTATTACTGCTGCTGCTGCTGGGACCAGGCTCCGGACTGGGAGCAGTGGTGTCTCAGCACCCAAGCAGAGTGATCTGCAAGTCTGGCACCAGCGTGAAGATCGAGTGTAGGTCCCTGGACTTCCAGGCCACCACAATGTTCTGGTACCGCCAGTTTCCAAAGCAGTCTCTGATGCTGATGGCCACATCCAACGAGGGCTCTAAGGCCACCTATGAGCAGGGCGTGGAGAAGGACAAGTTCCTGATCAATCACGCCAGCCTGACCCTGTCCACCCTGACAGTGACCAGCGCCCACCCAGAGGATAGCTCCTTTTACATCTGCTCCGCCCAGGGCTCTAGCGGCCGGATCGAGCAGTTCTTTGGCCCTGGCACACGGCTGACCGTGCTG
	509	MLLLLLLLGPGSGLGAVVSQHPSRVICKSGTSVKIECRSLDFQATTMFWYRQFPKQSLMLMATSNEGSKATYEQGVEKDKFLINHASLTLSTLTVTSAHPEDSSFYICSAQGSSGRIEQFFGPGTRLTVL
EGFR TCR4 альфа цепь	510	MLTASLLRAVIASICVVSSMAQKVTQAQTEISVVEKEDVTLDCVYETRDTTYYLFWYKQPPSGELVFLIRRNSFDEQNEISGRYSWNFQKSTSSFNFTITASQVVDSAVYFCALIRGSYQLIWGAGTKLIIKPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
EGFR TCR4 бета цепь	511	MLLLLLLLGPGSGLGAVVSQHPSRVICKSGTSVKIECRSLDFQATTMFWYRQFPKQSLMLMATSNEGSKATYEQGVEKDKFLINHASLTLSTLTVTSAHPEDSSFYICSAQGSSGRIEQFFGPGTRLTVLKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
Пептиды	512	QLIMQLMPF
	513	LIMQLMPFGC
	514	MQLMPFGCLL
EGFR TCR5 альфа цепь CDR1	515	DSVNN
EGFR TCR5 альфа цепь CDR2	516	IPSGT
EGFR TCR5 альфа цепь CDR3	517	AVMDSSYKLI
EGFR TCR5 бета цепь CDR1	518	DFQATT
EGFR TCR5 бета цепь CDR2	519	SNEGSKA
EGFR TCR5 бета цепь CDR3	520	SALPGFSYEQY
EGFR TCR5 вариабельный домен альфа цепи	521	ATGAAGAGGATATTGGGAGCTCTGCTGGGGCTCTTGAGTGCCCAGGTTTGCTGTGTGAGAGGAATACAAGTGGAGCAGAGTCCTCCAGACCTGATTCTCCAGGAGGGAGCCAATTCCACGCTGCGGTGCAATTTTTCTGACTCTGTGAACAATTTGCAGTGGTTTCATCAAAACCCTTGGGGACAGCTCATCAACCTGTTTTACATTCCCTCAGGGACAAAACAGAATGGAAGATTAAGCGCCACGACTGTCGCTACGGAACGCTACAGCTTATTGTACATTTCCTCTTCCCAGACCACAGACTCAGGCGTTTATTTCTGTGCTGTGATGGATAGCAGCTATAAATTGATCTTCGGGAGTGGGACCAGACTGCTGGTCAGGCCT
	522	ATGAAGAGAATCCTGGGCGCCCTGCTGGGACTGCTGTCCGCCCAGGTGTGCTGCGTGCGGGGCATCCAGGTGGAGCAGAGCCCACCAGACCTGATCCTGCAGGAGGGAGCCAACTCCACCCTGAGATGCAATTTCTCCGATTCTGTGAACAATCTGCAGTGGTTTCACCAGAACCCTTGGGGCCAGCTGATCAATCTGTTTTACATCCCATCCGGCACAAAGCAGAACGGCAGGCTGTCTGCCACCACAGTGGCCACCGAGCGGTACTCTCTGCTGTATATCTCCTCTAGCCAGACCACAGACAGCGGCGTGTACTTCTGTGCCGTGATGGATTCCTCTTATAAGCTGATCTTTGGCAGCGGCACCAGGCTGCTGGTGCGCCCT
	523	MKRILGALLGLLSAQVCCVRGIQVEQSPPDLILQEGANSTLRCNFSDSVNNLQWFHQNPWGQLINLFYIPSGTKQNGRLSATTVATERYSLLYISSSQTTDSGVYFCAVMDSSYKLIFGSGTRLLVRP
EGFR TCR5 вариабельный домен бета цепи	524	ATGCTGCTGCTTCTGCTGCTTCTGGGGCCAGGCTCCGGGCTTGGTGCTGTCGTCTCTCAACATCCGAGCTGGGTTATCTGTAAGAGTGGAACCTCTGTGAAGATCGAGTGCCGTTCCCTGGACTTTCAGGCCACAACTATGTTTTGGTATCGTCAGTTCCCGAAACAGAGTCTCATGCTGATGGCAACTTCCAATGAGGGCTCCAAGGCCACATACGAGCAAGGCGTCGAGAAGGACAAGTTTCTCATCAACCATGCAAGCCTGACCTTGTCCACTCTGACAGTGACCAGTGCCCATCCTGAAGACAGCAGCTTCTACATCTGCAGTGCTCTGCCCGGATTCTCCTACGAGCAGTACTTCGGGCCGGGCACCAGGCTCACGGTCACA
	525	ATGTTATTACTGCTGCTGCTGCTGGGACCAGGCAGCGGACTGGGAGCAGTGGTGAGCCAGCACCCTTCCTGGGTCATCTGCAAGAGCGGCACATCCGTGAAGATCGAGTGTCGGTCTCTGGACTTCCAGGCCACCACAATGTTCTGGTACAGACAGTTTCCTAAGCAGTCCCTGATGCTGATGGCCACATCTAACGAGGGCAGCAAGGCCACCTATGAGCAGGGCGTGGAGAAGGACAAGTTCCTGATCAATCACGCCTCCCTGACCCTGTCTACCCTGACAGTGACCTCCGCCCACCCAGAGGATAGCTCCTTTTACATCTGCTCTGCCCTGCCAGGCTTCAGCTACGAGCAGTATTTTGGCCCCGGCACACGGCTGACAGTGACC
	526	MLLLLLLLGPGSGLGAVVSQHPSWVICKSGTSVKIECRSLDFQATTMFWYRQFPKQSLMLMATSNEGSKATYEQGVEKDKFLINHASLTLSTLTVTSAHPEDSSFYICSALPGFSYEQYFGPGTRLTVT
EGFRTCR5 альфа цепь	527	MKRILGALLGLLSAQVCCVRGIQVEQSPPDLILQEGANSTLRCNFSDSVNNLQWFHQNPWGQLINLFYIPSGTKQNGRLSATTVATERYSLLYISSSQTTDSGVYFCAVMDSSYKLIFGSGTRLLVRPDIQNPEPAVYQLKDPRSQDSTLCLFTDFDSQINVPKTMESGTFITDKTVLDMKAMDSKSNGAIAWSNQTSFTCQDIFKETNATYPSSDVPCDATLTEKSFETDMNLNFQNLSVMGLRILLLKVAGFNLLMTLRLWSS
EGFR TCR5 бета цепь	528	MLLLLLLLGPGSGLGAVVSQHPSWVICKSGTSVKIECRSLDFQATTMFWYRQFPKQSLMLMATSNEGSKATYEQGVEKDKFLINHASLTLSTLTVTSAHPEDSSFYICSALPGFSYEQYFGPGTRLTVTKDLRNVTPPKVSLFEPSKAEIANKQKATLVCLARGFFPDHVELSWWVNGKEVHSGVSTDPQAYKESNYSYCLSSRLRVSATFWHNPRNHFRCQVQFHGLSEEDKWPEGSPKPVTQNISAEAWGRADCGITSASYHQGVLSATILYEILLGKATLYAVLVSGLVLMAMVKKKNS
Пептиды	529	QLIMQLMPF
	530	LIMQLMPFGC
	531	MQLMPFGCLL

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Следующие варианты рассматриваются в настоящем описании:

1. Нуклеиновая кислота, кодирующая по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека, где конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 84% идентичность последовательности с или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 3, 18, 33, 49, 65, 81, 97, 113, 241, 257, 273, 289, 305, 321, 337, 353, 369, 385, 401, 417, 534, 547 и 560 и/или где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 84% идентичность последовательности с или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 6, 21, 36, 52, 68, 84, 100, 116, 244, 260, 276, 292, 308, 324, 340, 356, 372, 388, 404, 420, 537, 550 и 563.

2. Нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека, где эпитоп из RAS содержит область, имеющую по меньшей мере, 70% идентичность последовательности с или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 15, 30, 45, 46, 61, 62, 77, 78, 93, 94, 109, 110, 125, 126, 219-222, 253, 254, 269, 270, 285, 286, 301, 302, 317, 318, 333, 334, 349, 350, 365, 366, 381, 382, 397, 398, 413, 414, 429, 430, 544, 557 и 600.

3. Нуклеиновая кислота или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеиновая кислота кодирует, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий

a. конструкт альфа цепи TCR и/или

b. конструкт бета цепи TCR

где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека кодированным HLA-A03:01 аллелью.

4. Нуклеиновая кислота или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеиновая кислота кодирует, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий

a. конструкт альфа цепи TCR и/или

b. конструкт бета цепи TCR

где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека, кодированным HLA-A02:01 аллелью.

5. Нуклеиновая кислота или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеиновая кислота кодирует, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий

a. конструкт альфа цепи TCR и/или

b. конструкт бета цепи TCR

где TCR специфически связывается с эпитопом из RAS в комплексе с МНС человека, кодированным HLA-A11:01 аллелью.

6. Нуклеинов кислот по варианту осуществления в параграфе 3, где конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80%, или по меньшей мере, 90%, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 71, 87, 103, 295, 311, 327, 343, 359 и 391.

7. Нуклеинов кислот по варианту осуществления в параграфе 4, где конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80%, или, по меньшей мере, 90%, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 9 и 24.

8. Нуклеинов кислот по варианту осуществления в параграфе 5, где конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80%, или, по меньшей мере, 90%, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs:39, 55, 119, 247, 263, 279, 375, 407, 423, 539, 552 и 565.

9. Нуклеинов кислот по варианту осуществления в параграфе 3, где конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80%, или, по меньшей мере, 90%, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 74, 90, 106, 298, 314, 330, 346, 362 и 394.

10. Нуклеинов кислот по варианту осуществления 4, где конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80%, или, по меньшей мере, 90%, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 12 и 27.

11. Нуклеиновую кислоту по варианту осуществления 5, где конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80%, или, по меньшей мере, 90%, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 42, 58, 122, 250, 266, 282, 378, 410, 426, 541, 554 и 567.

12. Нуклеиновая кислота по вариантам осуществления по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-3 и 6, где конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 63, 79, 95, 287, 303, 319, 335, 351 и 383.

13. Нуклеиновая кислота по вариантам осуществления по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-3 и 6, где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 66, 82, 98, 290, 306, 322, 338, 354 и 386.

14. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-2, 4 и 7, где конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 1 и 16.

15. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-2, 4 и 10, где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 4 и 19.

16. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-2, 5 и 8, где конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 31, 47, 111, 239, 255, 271, 367, 399, 415, 532, 545 и 558.

17. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-2, 5 и 11, где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 34, 50, 114, 242, 258, 274, 370, 402, 418, 53, 548 и 561.

18. Нуклеиновая кислота по вариантам осуществления по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-3, 6 и 12, где конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 64, 80, 96, 288, 304, 320, 336, 352 и 384.

19. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-3, 6 и 13, где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 67, 83, 99, 291, 307, 323, 339, 355 и 387.

20. Нуклеиновая кислота по вариантам осуществления по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-2, 4, 7 и 14, где конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 2 и 17.

21. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-2, 4, 10 и 15, где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 5 и 20.

22. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-2, 5, 8 и 16, где конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 32, 48, 112, 240, 256, 272, 368, 400, 416, 533, 546 и 559.

23. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-2, 5, 11 и 17, где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 35, 51, 115, 243, 259, 275, 371, 403, 419, 536, 549 и 562.

24. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-3, 6, 12 и 18, где конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 65, 81, 97, 289, 305, 321, 337, 353 и 385.

25. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-3, 6, 13 и 19, где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 68, 84, 100, 292, 308, 324, 340, 356 и 388.

26. Нуклеиновая кислота по вариантам осуществления по любому из вариантов осуществления 1-2, 4, 7 14 и 20, где конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 3 и 18.

27. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-2, 4, 10, 15 и 21, где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 6 и 21.

28. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-2, 5, 8, 16 и 22, где конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs:33, 49, 113, 241, 257, 273, 369, 401, 417, 534, 547 и 560.

29. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-2, 5, 11, 17 и 23, где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs:36, 52, 116, 244, 260, 276, 372, 404, 420, 537, 550 и 563.

30.Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 9; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 12.

31. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 или 30, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i. CDR1 с SEQ ID NO: 1,

ii. CDR2 с SEQ ID NO: 2, и

iii. CDR3 с SEQ ID NO: 3; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i. CDR1 с SEQ ID NO: 4,

ii. CDR2 с SEQ ID NO: 5, и

iii. CDR3 с SEQ ID NO: 6.

32. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 24; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 27.

33. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 32, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i. CDR1 с SEQ ID NO: 16,

ii. CDR2 с SEQ ID NO: 17, и

iii. CDR3 с SEQ ID NO: 18; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i. CDR1 с SEQ ID NO: 19,

ii. CDR2 с SEQ ID NO: 20, и

iii. CDR3 с SEQ ID NO: 21.

34. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 39; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 42.

35. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 34, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i. CDR1 с SEQ ID NO: 31,

ii. CDR2 с SEQ ID NO: 32, и

iii. CDR3 с SEQ ID NO: 33; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i. CDR1 с SEQ ID NO: 34,

ii. CDR2 с SEQ ID NO: 35, и

iii. CDR3 с SEQ ID NO: 36.

36. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 55; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 58.

37. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 36, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i. CDR1 с SEQ ID NO: 47,

ii. CDR2 с SEQ ID NO: 48, и

iii. CDR3 с SEQ ID NO: 49; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i. CDR1 с SEQ ID NO: 50,

ii. CDR2 с SEQ ID NO: 51, и

iii. CDR3 с SEQ ID NO: 52.

38. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 71; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 74.

39. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 38, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i. CDR1 с SEQ ID NO: 63,

ii. CDR2 с SEQ ID NO: 64, и

iii. CDR3 с SEQ ID NO: 65; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i. CDR1 с SEQ ID NO: 66,

ii. CDR2 с SEQ ID NO: 67, и

iii. CDR3 с SEQ ID NO: 68.

40. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 87; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 90.

41. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 40, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i. CDR1 с SEQ ID NO: 79,

ii. CDR2 с SEQ ID NO: 80, и

iii. CDR3 с SEQ ID NO: 81; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i. CDR1 с SEQ ID NO: 82,

ii. CDR2 с SEQ ID NO: 83, и

iii. CDR3 с SEQ ID NO: 84.

42. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 103; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 106.

43. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 42, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i. CDR1 с SEQ ID NO: 95,

ii. CDR2 с SEQ ID NO: 96, и

iii. CDR3 с SEQ ID NO: 97; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i. CDR1 с SEQ ID NO: 98,

ii. CDR2 с SEQ ID NO: 99, и

iii. CDR3 с SEQ ID NO: 100.

44. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 119; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 122.

45. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 44, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i. CDR1 с SEQ ID NO: 111,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 112, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 113; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 114,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 115, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 116.

46. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 247; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 250.

47. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 46, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 239,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 240, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 241; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 242,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 243, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 244.

48. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 263; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 266.

49. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 48, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 255,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 256, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 257; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 258,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 259, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 260.

50. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 279; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 282.

51. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 50, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 271,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 272, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 273; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 274,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 275, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 276.

52. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 295; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с S или 100% идентичность последовательности с EQ ID NO: 298.

53. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 52, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 287,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 288, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 289; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 290,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 291, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 292.

54. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 311; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 314.

55. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 54, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 303,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 304, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 305; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 306,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 307, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 308.

56. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 327; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 330.

57. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 56, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 319,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 320, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 321; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 322,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 323, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 324.

58. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 343; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 346.

59. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 58, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 335,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 336, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 337; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 338,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 339, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 340.

60. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 359; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 361.

61. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 60, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 351,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 352, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 353; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 354,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 355, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 356.

62. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 375; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 378.

63. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 62, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 367,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 368, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 369; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 370,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 371, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 372.

64. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 391; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 394.

65. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 64, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 383,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 384, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 385; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 386,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 387, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 388.

66. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 407; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 410.

67. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 66, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 399,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 400, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 401; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 402,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 403, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 404.

68. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 423; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 426.

69. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 68, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 415,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 416, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 417; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 418,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 419, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 420.

70. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 542; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 543.

71. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 70, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 532,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 533, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 534; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 535,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 536, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 537.

72. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 555; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 556.

73. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 72, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 545,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 546, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 547; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 548,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 549, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 550.

74. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 568; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 569.

75. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-5 и 74, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 558,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 559, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 560; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 561,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 562, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 563.

76. Нуклеиновая кислота, кодирующая по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из TMPRSS2:ERG в комплексе с МНС человека, где конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 144 и SEQ ID NO: 147.

77. Нуклеиновая кислота, кодирующая по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из TMPRSS2:ERG в комплексе с МНС человека, где эпитоп из TMPRSS2:ERG содержит область, имеющую по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 156.

78. Нуклеиновая кислота по варианту осуществления в параграфе 76 или 77, где конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 150.

79. Нуклеиновая кислота по варианту осуществления в параграфе 76 или 77, где конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 153.

80. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 76-80, где конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 142 или SEQ ID NO: 145 соответственно.

81. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 76-80, где конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 143 или SEQ ID NO: 146.

82. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 76-81, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 150; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 153.

83. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 76-82, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 142,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 143, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 144; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 145,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 146, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 147.

84. Нуклеиновая кислота, кодирующая по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из GATA3 в комплексе с МНС человека, где конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 129, 132, 191, 194, 206 и 209.

85. Нуклеиновая кислота, кодирующая по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) способный специфически связываться с мутантом GATA3 пептида в комплексе с белком, кодированным HLA аллелью субъекта с раком, где TCR содержит

a. конструкт альфа цепи TCR и/или

b. конструкт бета цепи TCR.

86. Рекомбинантная нуклеиновая кислота, или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеиновая кислота кодирует, Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, где TCR

a. специфически связывается с мутантом GATA3 пептида в комплексе с HLA-A02:01, HLA-B07:02 или HLA-B08:01 белком;

b. содержит альфа цепь определяющей комплементарность области 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NOs: 129, 132, 191, 194, 206 или 209; и/или

c. специфически связывается с мутантом GATA3 пептида, содержащим область с, по меньшей мере, 70% идентичностью последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 141, 203 или 218.

87. Нуклеиновая кислота, кодирующая по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из GATA3 в комплексе с МНС человека, где эпитоп из GATA3 содержит область, имеющую по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 141, 203 или 218.

88. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 84-87, где конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 135, 197 или 212.

89. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 84-87, где конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 138, 200 или 215.

90. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 84-87, где конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 127, 130, 189, 192, 204 и 207.

91. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 84-87, где конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 128, 131, 190, 193, 205 и 208.

92. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 84-87, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 135; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 138.

93. Нуклеиновая кислота по варианту осуществления в параграфе 86, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 127,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 128, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 129; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 130,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 131, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 132.

94. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 84-87, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 197; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 200.

95. Нуклеиновая кислота по варианту осуществления в параграфе 94, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 189,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 190, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 191; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 192,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 193, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 194.

96. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 78-85, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 212; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 215.

97. Нуклеиновая кислота по варианту осуществления в параграфе 90, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 204,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 205, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 206; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 207,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 208, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 209.

98. Нуклеиновая кислота, кодирующая по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из BTK в комплексе с МНС человека, где конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 161 и SEQ ID NO: 176, или где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 164 и SEQ ID NO: 179.

99. Нуклеиновая кислота, кодирующая по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) способный специфически связываться с мутантом BTK пептида в комплексе с белком, кодированным HLA аллелью субъекта с раком, где TCR содержит

(a) конструкт альфа цепи TCR и/или

(b) конструкт бета цепи TCR.

100. Рекомбинантная нуклеиновая кислота, или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеиновая кислота кодирует Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, где TCR

a. специфически связывается с мутантом BTK пептида в комплексе с HLA-A02:01 белком;

b. содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 161, 164, 176, или 179; и/или

c. специфически связывается с мутантом BTK пептида, содержащим область с, по меньшей мере, 70% идентичностью последовательности с, или 100% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 173 или 188.

101. Нуклеиновая кислота, кодирующая по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из BTK в комплексе с МНС человека, где эпитоп из BTK содержит область, имеющую по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 173 или 188.

102. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 98-101, где конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 167 или 182.

103. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 98-102, где конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 170 или 185.

104. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 98-103, где конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 159, 162, 174 и 177.

105. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 98-104, где конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 160, 163, 175 и 178.

106. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 98-105, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 167 или 182; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 170 или 185.

107. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 98-106, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 159 или 174,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 160 или 175, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 161 или 176; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 162 или 177,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 163 или 178, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 164 или 179.

108. Нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из EGFR в комплексе с МНС человека, где конструкт альфа цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 449, SEQ ID NO: 466, SEQ ID NO: 483, SEQ ID NO: 500 и SEQ ID NO: 517, или где конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NO: 452, SEQ ID NO: 469, SEQ ID NO: 486, SEQ ID NO: 503 и SEQ ID NO: 520.

109. Нуклеиновая кислота, кодирующая по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR), способный специфически связываться с мутантом EGFR пептида в комплексе с белком, кодированным HLA аллелью субъекта с раком, где TCR содержит

a. конструкт альфа цепи TCR и/или

b. конструкт бета цепи TCR.

110. Рекомбинантная нуклеиновая кислота, или клетка, содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту, где нуклеиновая кислота кодирует Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR, где TCR

a. специфически связывается с мутантом EGFR пептида в комплексе с HLA-A02:01 белком;

b. содержит определяющую комплементарность область 3 (CDR3), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 449, 466, 483, 500, 517, 452, 469, 486, 503, или 520; и/или

c. специфически связывается с мутантом EGFR пептида, содержащим область с, по меньшей мере, 70% идентичностью последовательности с, или 100% идентичностью последовательности с SEQ ID NO: 461, 462, 463, 478, 479, 480, 495, 496, 497, 512, 513, 514, 529, 530 или 531.

111. Нуклеиновая кислота, кодирующая, по меньшей мере, один Т-клеточный рецептор (TCR) содержащий конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR способный специфически связываться с эпитопом из EGFR в комплексе с МНС человека, где эпитоп из EGFR содержит область, имеющую по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 461, 462, 463, 478, 479, 480, 495, 496, 497, 512, 513, 514, 529, 530 или 531.

112. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 108-111, где конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 455, 472, 489, 506 или 526.

113. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 108-112, где конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 458, 475, 492, 509, или 526.

114. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 108-113, где конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 1 (CDR1), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 447, 464, 481, 498, 515, 450, 467, 484, 501 и 518.

115. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 108-114, где конструкт альфа цепи TCR и/или конструкт бета цепи TCR содержит определяющую комплементарность область 2 (CDR2), имеющую, по меньшей мере, 90% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с аминокислотной последовательностью, выбранной из SEQ ID NOs: 448, 465, 482, 499, 516, 451, 468, 485, 502 и 519.

116. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 108-115, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с, или 100% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 455, 472, 489, 506, или 523; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит вариабельную область, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичность последовательности с SEQ ID NO: 458, 475, 492, 509 или 526.

117. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 108-116, где

a. конструкт альфа цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 447, 464, 481, 498 или 515,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 448, 465, 482, 499 или 516, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 449, 466, 483, 500 или 517; и

b. конструкт бета цепи TCR содержит

i CDR1 с SEQ ID NO: 450, 467, 484, 501 или 518,

ii CDR2 с SEQ ID NO: 451, 468, 485, 502, или 519, и

iii CDR3 с SEQ ID NO: 452, 469, 486, 503, или 520.

118. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-117, где эпитоп содержит мутацию, выбранную из группы, состоящей из точечной мутации, мутации сайта сплайсинга, мутации «сдвига рамки», мутации сквозного прохождения, мутации резистентности, мутации слияния генов и любого их сочетания.

119. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления 1-69, где МНС человека кодирован или HLA-A02:01 аллелью, или HLA-A03:01 аллелью или HLA-A11:01 аллелью.

120. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-69, где эпитоп содержит точечную мутацию.

121. Нуклеиновая кислота по варианту осуществления в параграфе 120, где точечной мутацией является G12V мутация.

122. Нуклеиновая кислота по варианту осуществления в параграфе 120, где точечной мутацией является G12C мутация.

123. Нуклеиновая кислота по варианту осуществления в параграфе 120, где точечной мутацией является G12D мутация.

124. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 76-83, где МНС человека кодирован HLA-A02:01 аллелью.

125. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 76-83 и 124, где эпитоп содержит мутацию слияния гена.

126. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 84-97, где МНС человека кодирован HLA-A02:01, HLA-B07:02 или HLA-B08:01 аллелью.

127. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 84-97 и 126, где эпитоп содержит мутацию «сдвига рамки».

128. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 98-107, где МНС человека кодирован HLA-A02:01 аллелью.

129. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 98-107 и 128, где эпитоп содержит точечную мутацию.

130. Нуклеиновая кислота по варианту осуществления в параграфе 129, где точечной мутацией является C481S мутация.

131. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 108-117, где МНС человека кодирован HLA-A02:01 аллелью.

132. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 108-117, где эпитоп содержит точечную мутацию.

133. Нуклеиновая кислота по варианту осуществления в параграфе 132, где точечной мутацией является T790M.

134. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-130, где эпитоп имеет длину, по меньшей мере, 8 аминокислот.

135. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-134, где эпитоп имеет длину, по меньшей мере, 16 аминокислот.

136. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления 1-135, где эпитоп имеет длину 8-25 аминокислот.

137. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления 1-136, где эпитоп имеет длину 8-12 аминокислот.

138. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-136, где эпитоп имеет длину 16-25 аминокислот.

139. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-136, где эпитоп имеет длину 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, или 25 аминокислот.

140. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-139, где эпитоп связывается с МНС человека с большей аффинностью, чем у эпитопа дикого типа.

141. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-140, где эпитоп связывается с МНС человека с K_D или IC₅₀ менее чем 500 нМ, 250 нМ, 150 нМ, 100 нМ, 50 нМ, 25 нМ или 10 нМ.

142. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления 108-141, где мутация не присутствует в не раковых клетках субъекта.

143. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-142, где эпитоп кодирован геном или экспрессирует ген раковых клеток субъекта.

144. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-143, где TCR связывается с MHC-пептидным комплексом с K_D или IC₅₀ менее чем 500 нМ, 250 нМ, 150 нМ, 100 нМ, 50 нМ, 25 нМ или 10 нМ.

145. Нуклеиновая кислота по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-144, где нуклеиновая кислота функционально связана с промотором.

146. Вектор, содержащий нуклеиновую кислоту по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-145.

147. Вектор по варианту осуществления в параграфе 146, где вектором является самоамплифицирующийся РНК репликон, плазмида, фаг, транспозон, космида, вирус или вирион.

148. Вектор по варианту осуществления в параграфах 146 или 147, где вектором является вирусный вектор.

149. Вектор по варианту осуществления в параграфе 148, где вектор получают от ретровируса, лентивируса, аденовируса, аденоассоциированного вируса, вируса герпеса, вируса оспы, вируса альфа, вируса осповакцины, вируса гепатита В, папилломавируса человека или их псевдотипа.

150. Вектор по варианту осуществления в параграфах 146 или 147, где вектором является не вирусный вектор.

151. Вектор по варианту осуществления в параграфе 150, где не вирусным вектором является наночастица, катионный липид, катионный полимер, металлический нанополимер, наностержень, липосома, мицелла, микропузырек, проникающий в клетки пептид или липосфера.

152. Белок, кодированный нуклеиновой кислотой по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-145.

153. Клетка, содержащая нуклеиновую кислоту по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-149, вектор по любому из вариантов осуществления 144-149, или белок по варианту осуществления 146.

154. Клетка по варианту осуществления 153, где клеткой является CD4+ T клетка.

155. Клетка по варианту осуществления 153, где клеткой является CD8+ T клетка.

156. Клетка по варианту осуществления 153, где клеткой является аутологичная клетка.

157. Клетка по варианту осуществления 153, где клеткой является аллогенная клетка.

158. Клетка по варианту осуществления 153, где клеткой является естественный киллер, B клетка или иммортализованная линия клеток.

159. Клетка по любому из вариантов осуществления в параграфах 153-156, где клеткой является клетка человека.

160. Фармацевтическая композиция, содержащая нуклеиновую кислоту по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-143, вектор по любому из вариантов осуществления в параграфах 146-151, белок по варианту осуществления в параграфе 152, или клетку по любому из вариантов осуществления в параграфах 153-159; и фармацевтически приемлемый эксципиент или разбавитель.

161. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления в параграфах 160, дополнительно содержащая иммуномодулирующий агент или адъювант.

162. Фармацевтическая композиция по варианту осуществления в параграфе 161, где иммуномодулирующим агентом является цитокин.

163. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления в параграфах 160-162, где адъювантом является поли I:C.

164. Фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления в параграфах 160-163, для применения в лечении иммунного заболевания или рака.

165. Применение фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления в параграфах 160-164, для лечения иммунного заболевания или рака.

166. Применение нуклеиновой кислоты по любому из вариантов осуществления в параграфах 1-145, вектора по любому из вариантов осуществления в параграфах 146-151, белка по варианту осуществления в параграфе 152, или клетки по любому из вариантов осуществления 153-159, для производства лекарственного средства для лечения иммунного заболевания или рака.

167. Применение по варианту осуществления в параграфе 166, где лекарственным средством является адоптивная T-клеточная терапия или TCR-генная терапия.

168. Способ лечения субъекта с заболеванием или состоянием, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления в параграфах 160-164.

169. Способ лечения субъекта с раком, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления в параграфах 160-164.

170. Способ лечения субъекта с раком включающий введение субъекту фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления в параграфах 160-164; где субъект идентифицирован как экспрессирующий или экспрессирует белок, кодированный HLA-A02:01 аллелью, HLA-B07:02, HLA-B08:01, HLA-A03:01 аллелью, HLA-A11:01 аллелью, HLA-A03:02 аллелью, HLA-A30:01 аллелью, HLA-A31:01 аллелью, HLA-A33:01 аллелью, HLA-A33:03 аллелью, HLA-A68:01 аллелью или HLA-A74:01 аллелью генома субъекта.

171. Способ лечения субъекта с раком включающий введение TCR или T клетку, экспрессирующую TCR, субъекту, где TCR специфически связывается с мутантом RAS пептида в комплексе с белком, кодированным HLA-A02:01, HLA-A03:01 аллелью, HLA-A11:01 аллелью, HLA-A03:02 аллелью, HLA-A30:01 аллелью, HLA-A31:01 аллелью, HLA-A33:01 аллелью, HLA-A33:03 аллелью, HLA-A68:01 аллелью или HLA-A74:01; где субъект идентифицирован как экспрессирующий или экспрессирует белок, кодированный HLA-A03:01 аллелью, HLA-A11:01 аллелью, HLA-A03:02 аллелью, HLA-A30:01 аллелью, HLA-A31:01 аллелью, HLA-A33:01 аллелью, HLA-A33:03 аллелью, HLA-A68:01 аллелью или HLA-A74:01 аллелью, где субъект экспрессирует HLA аллель.

172. Способ лечения субъекта с раком, включающий введение субъекту фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления в параграфах 154-158; где TCR связывается с мутантом RAS пептида, содержащим мутацию на G12 в комплексе с HLA-A02:01. HLA-A03:01 аллелью, HLA-A11:01 аллелью, HLA-A03:02 аллелью, HLA-A30:01 аллелью, HLA-A31:01 аллелью, HLA-A33:01 аллелью, HLA-A33:03 аллелью, HLA-A68:01 аллелью или HLA-A74:01; где субъект идентифицирован как экспрессирующий белок, кодированный HLA-A03:01 аллелью, HLA-A11:01 аллелью, HLA-A03:02 аллелью, HLA-A30:01 аллелью, HLA-A31:01 аллелью, HLA-A33:01 аллелью, HLA-A33:03 аллелью, HLA-A68:01 аллелью или HLA-A74:01 аллелью.

173. Способ лечения субъекта с раком включающий введение субъекту композиции, содержащей Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту GATA3 пептида в комплексе с HLA белком; где мутант GATA3 пептида содержит, по меньшей мере, одну мутантную аминокислоту и является фрагментом из, по меньшей мере, 8 непрерывных аминокислот мутантного GATA3 белка, возникающего из мутации в GATA3 гене раковой клетки; где мутант GATA3 пептида связывается с белком кодированным HLA-A02:01, HLA-B07:02 или HLA-B08:01 аллелью.

174. Способ лечения субъекта с раком включающий введение субъекту композиции, содержащей Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту GATA3 пептида в комплексе с HLA белком; где мутант GATA3 пептида содержит одну или более мутантных GATA3 аминокислот, кодированных GATA3 neoORF последовательностью, где мутант GATA3 пептида связывается с белком кодированным HLA-A02:01, HLA-B07:02 или HLA-B08:01 аллелью.

175. Способ лечения субъекта с раком включающий введение TCR или T клетки, экспрессирующей TCR, субъекту; где TCR специфически связывается с мутантом GATA3 пептида в комплексе с белком, кодированным HLA-A02:01, HLA-B07:02 или HLA-B08:01 аллелью; где субъект идентифицирован как экспрессирующий или экспрессирует белок, кодированный HLA-A02:01, HLA-B07:02 или HLA-B08:01 аллелью.

176. Способ лечения субъекта с раком включающий введение субъекту композиции, содержащей Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту TMPRSS2:ERG пептида в комплексе с HLA белком; где мутант TMPRSS2:ERG пептида содержит, по меньшей мере, одну мутантную аминокислоту и является фрагментом TMPRSS2:ERG мутации слияния гена; где мутант TMPRSS2:ERG пептида связывается с белком кодированным HLA-A02:01 аллелью.

177. Способ лечения субъекта с раком включающий введение субъекту композиции, содержащей Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту BTK пептида в комплексе с HLA белком; где мутант BTK пептида содержит, по меньшей мере, одну мутантную аминокислоту; где мутант BTK пептида связывается с белком кодированным HLA-A02:01 аллелью.

178. Способ лечения субъекта с раком включающий введение субъекту композиции, содержащей Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту BTK пептида в комплексе с HLA белком; где мутант BTK пептида содержит мутацию резистентности или точечную мутацию; где мутант BTK пептида связывается с белком кодированным HLA-A02:01 аллелью.

179. Способ лечения субъекта с раком включающий введение субъекту композиции, содержащей Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту BTK пептида в комплексе с HLA белком; где мутант BTK пептида содержит C481S мутацию; где мутант BTK пептида связывается с белком кодированным HLA-A02:01 аллелью.

180. Способ лечения субъекта с раком включающий введение субъекту композиции, содержащей Т-клеточный рецептор (TCR) или T клетку, экспрессирующую TCR, субъекту, где TCR специфически связывается с мутантом EGFR пептида в комплексе с белком, кодированным HLA-A02:01; где мутант EGFR пептида содержит мутацию резистентности или точечную мутацию, где субъект идентифицирован как экспрессирующий или экспрессирует белок, кодированный HLA-A02:01 аллелью.

181. Способ по варианту осуществления в параграфе 178, где мутант EGFR пептида содержит T790M мутацию.

182. Способ профилактики резистентности к противораковой терапии, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления в параграфе 160-164.

183. Способ вызова иммунного ответа, где способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления в параграфах 160-164.

184. Способ идентификации субъекта с раком как кандидата для терапии, где способ включает идентификацию субъекта как субъекта, который экспрессирует белок, кодированный HLA-A02:01 аллелью, HLA-A03:01 аллелью, HLA-A11:01 аллелью, HLA-A03:02 аллелью, HLA-A30:01 аллелью, HLA-A31:01 аллелью, HLA-A33:01 аллелью, HLA-A33:03 аллелью, HLA-A68:01 аллелью или HLA-A74:01 аллелью, где терапевтическим агентом является фармацевтическая композиция по любому из вариантов осуществления в параграфах 160-164.

185. Способ идентификации субъекта с раком как кандидата для терапии, где способ включает идентификацию субъекта как экспрессирующего белок, кодированный HLA-A02:01, HLA-B07:02 или HLA-B08:01 аллелью, где терапевтический агент содержит Т-клеточный рецептор (TCR) специфический к мутанту GATA3 пептида в комплексе с HLA белком; где мутант GATA3 пептид содержит, по меньшей мере, одну мутантную аминокислоту и является фрагментом из, по меньшей мере, 8 непрерывных аминокислот мутанта GATA3 белка, возникающего из мутации в GATA3 гене раковой клетки; где мутант GATA3 пептида связывается с белком кодированным HLA-A02:01, HLA-B07:02 или HLA-B08:01 аллелью.

186. Способ идентификации субъекта с раком как кандидата для терапии, где способ включает идентификацию субъекта как экспрессирующего белок, кодированный HLA-A03:01 аллелью, HLA-A11:01 аллелью, HLA-A03:02 аллелью, HLA-A30:01 аллелью, HLA-A31:01 аллелью, HLA-A33:01 аллелью, HLA-A33:03 аллелью, HLA-A68:01 аллелью или HLA-A74:01 аллелью, где терапевтический агент содержит Т-клеточный рецептор (TCR) специфический к мутанту RAS пептида, содержащему мутацию в G12, в комплексе с HLA белком; где мутант RAS пептида связывается с белком, кодированным HLA-A03:01 аллелью, HLA-A11:01 аллелью, HLA-A03:02 аллелью, HLA-A30:01 аллелью, HLA-A31:01 аллелью, HLA-A33:01 аллелью, HLA-A33:03 аллелью, HLA-A68:01 аллелью или HLA-A74:01 аллелью.

187. Способ идентификации субъекта с раком как кандидата для терапии, где способ включает идентификацию субъекта как экспрессирующего белок, кодированный HLA-A02:01 аллелью, где терапевтический агент содержит Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту TMPRSS2:ERG пептида в комплексе с HLA белком; где мутант TMPRSS2:ERG пептида содержит, по меньшей мере, одну мутантную аминокислоту и является фрагментом TMPRSS2:ERG мутации слияния гена; где мутант TMPRSS2:ERG пептида связывается с белком кодированным HLA-A02:01 аллелью.

188. Способ идентификации субъекта с раком как кандидата для терапии, где способ включает идентификацию субъекта как экспрессирующего белок, кодированный HLA-A02:01 аллелью, где терапевтический агент содержит Т-клеточный рецептор (TCR), специфический к мутанту BTK пептида в комплексе с HLA белком; где мутант BTK пептида содержит, по меньшей мере, одну мутантную аминокислоту; где мутант BTK пептида связывается с белком, кодированным HLA-A02:01 аллелью.

189. Способ идентификации субъекта с раком как кандидата для терапии, где способ включает идентификацию субъекта как экспрессирующего белок, кодированный HLA-A02:01 аллелью, где терапевтический агент содержит Т-клеточный рецептор (TCR) специфический к мутанту BTK пептида в комплексе с HLA белком; где мутант BTK пептида содержит мутацию резистентности или точечную мутацию; где мутант BTK пептида связывается с белком, кодированным HLA-A02:01 аллелью.

190. Способ идентификации субъекта с раком как кандидата для терапии, где способ включает идентификацию субъекта как экспрессирующего белок, кодированный HLA-A02:01 аллелью, где терапевтический агент содержит Т-клеточный рецептор (TCR) специфический к мутанту BTK пептида в комплексе с HLA белком; где мутант BTK пептида содержит C481S мутацию; где мутант BTK пептид связывается с белком, кодированным HLA-A02:01 аллелью.

191. Способ идентификации субъекта с раком как кандидата для терапии, где способ включает идентификацию субъекта как экспрессирующего белок, кодированный HLA-A02:01 аллелью, где терапевтический агент содержит Т-клеточный рецептор (TCR) специфический к мутанту EGFR пептида в комплексе с HLA белком; где мутант EGFR пептида содержит, по меньшей мере, одну мутантную аминокислоту T790M; где мутант EGFR пептида связывается с белком кодированным HLA-A02:01 аллелью.

192. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 162-185, где рак выбран из группы, состоящей из рака груди, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, рака поджелудочной железы, колоректального рака, рака матки, меланомы, рака яичников, рака простаты, рака эндометрия, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL) и рака печени.

193. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 162-185, где субъект имеет рак груди, резистентный к антиэстрогенной терапии, MSI рак груди, метастатический рак груди, Her2 отрицательный рак груди, Her2 положительный рак груди, ER отрицательный рак груди, ER положительный рак груди, рецидивирующий рак груди, метастатический рак груди, или любую их комбинацию.

194. Способ по варианту 193, где рак груди экспрессирует рецептор эстрогена с мутацией.

195. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 169-191, где субъект имеет рак груди, резистентный к антиэстрогенной терапии.

196. Способ по варианту осуществления в параграфе 195, где рак груди экспрессирует рецептор эстрогена с мутацией.

197. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 169-196, где субъект имеет CLL, резистентный к терапиии ибрутинибом.

198. Способ по варианту осуществления в параграфе 197, где CLL экспрессирует тирозинкиназу Брутона (BTK) с мутацией, такой как C481S мутация.

199. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфе 169-197, где субъект имеет рак легких, резистентный к ингибитору тирозинкиназы.

200. Способ по варианту осуществления в параграфах 199, где рак легких экспрессирует рецептор фактора роста эпидермиса (EGFR) с мутацией, такой как T790M, L792F, или C797S мутацией.

201. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 169-200, дополнительно включающий введение, по меньшей мере, одного дополнительного терапевтического агента или метода.

202. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 168-200, где иммунный ответ вызывается у субъекта.

203. Способ по варианту осуществления в параграфе 200, где иммунным ответом является гуморальный ответ.

204. Способ по варианту осуществления в параграфе 200, где иммунным ответом является ответ цитотоксической T клетки.

205. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 168-204, дополнительно включающий введение, по меньшей мере, одного дополнительного терапевтического агента или метода.

206. Способ по варианту осуществления в параграфах 205, где, по меньшей мере, одним дополнительным терапевтическим агентом или методом является хирургия, ингибитор иммунной контрольной точки, антитело или его фрагмент, химиотерапевтический агент, облучение, вакцина, малая молекула, Т-клетка, вектор и APC, полинуклеотид, онколитический вирус или любая их комбинация .

207. Способ по варианту осуществления в параграфе 206, где, по меньшей мере, одним дополнительным терапевтическим агентом является анти-PD-1 агент и анти-PD-L1 агент, анти-CTLA-4 агент или анти-CD40 агент.

208. Способ по варианту осуществления в параграфе 206 или 207, где дополнительный терапевтический агент вводят до, одновременно с или после введения фармацевтической композиции по любому из вариантов осуществления 160-164.

209. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 169-183, или любому из вариантов осуществления в параграфах 201-208, где введение включает подкожное или внутривенное введение.

210. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 169-209, где субъектом является субъект, который имеет, имел прогрессирование после эндокринной терапии в комбинации с ингибитором CDK 4/6.

211. Способ, включающий:

a. идентификацию неоантигенспецифических Т-клеток из образца, содержащего популяцию T клеток;

b. идентификацию одного или более пептидов комплекса пептид-МНС, который презентирован антигенпрезентирующей клеткой (APC);

c. идентификацию вариабельной последовательности Т-клеточного рецептора (TCR) из неоантигенспецифической Т-клетки;

d. экспрессирование рекомбинантного TCR, содержащего вариабельные последовательности TCR, идентифицированные в TCR клетке; и

e. проведение функционального анализа, где функциональный анализ включает контакт TCR клетки с комплексом пептид-МНС, содержащим пептид из одного или более идентифицированных пептидов.

212. Способ по варианту осуществления в параграфе 211, где способ включает получение образца, содержащего популяцию клеток, содержащих неоантиген-специфические Т-клетки.

213. Способ по варианту осуществления в параграфе 212, где получение образца включает получение образца T клеток от здорового субъекта или от субъекта с раком.

214. Способ по варианту осуществления в параграфе 213, где образец T клетки получен от здорового донора.

215. Способ по варианту осуществления в параграфе 213 или 214, где образец T клетки является образцом мононуклеарной клетки периферической крови (PBMC).

216. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 211-215, где идентификация неоантиген-специфических Т-клеток содержит контакт популяции T клеток с, по меньшей мере, одним пептид-MHC мультимерным комплексом, содержащим неоантигенный пептид.

217. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 205-209, где идентификация неоантиген-специфических Т-клеток включает контакт популяции T клеток с комплексом пептид-МНС, содержащим неоантигенный пептид.

218. Способ по варианту осуществления в параграфе 211, где идентификация неоантиген-специфических Т-клеток включает контакт популяции T клеток с APC, содержащими комплекс пептид-МНС.

219. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 216-218, где идентификация неоантиген-специфических Т-клеток дополнительно включает выделение T клеток из популяции T клеток, специфических к комплексу пептид-МНС.

220. Способ по любому из вариантов осуществления 216-218, где идентификация неоантиген-специфических Т-клеток дополнительно включает идентификацию или прогнозирование T клеток из популяции T клеток, специфических к комплексу пептид-МНС, на основе TCR клональности.

221. Способ по варианту осуществления в параграфах 220, где идентификацию вариабельной последовательности TCR из неоантиген-специфических Т-клеток проводят до идентификации неоантиген-специфических Т-клеток.

222. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 211-221, где идентификация вариабельной последовательности TCR из неоантиген-специфических Т-клеток включает секвенирование ДНК, РНК или их амплифицированных продуктов из одной или более неоантиген-специфических Т-клеток, которые кодируют вариабельную последовательность.

223. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 211-222, где идентификация вариабельной последовательности TCR из неоантиген-специфических Т-клеток включает секвенирование ДНК, РНК или их амплифицированных продуктов из одной неоантиген-специфической Т-клетки, которые кодируют вариабельную последовательность.

224. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 215-223, где идентификация вариабельной последовательности TCR из неоантиген-специфических Т-клеток включает секвенирование штрихкодированной ДНК, штрихкодированной РНК или их амплифицированных продуктов из одной или более неоантиген-специфических Т-клеток, которые кодируют вариабельную последовательность.

225. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 221-224, где идентификация вариабельной последовательности TCR из неоантиген-специфических Т-клеток включает спаривание TCR-альфа цепи с TCR-бета цепью.

226. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 211-225, где экспрессирование рекомбинантного TCR включает экспрессирование вариабельной последовательности, идентифицированной из полинуклеотида, содержащего последовательность, кодирующую идентифицированную вариабельную последовательность.

227. Способ по варианту осуществления в параграфе 226, где полинуклеотидом является вектор.

228. Способ по варианту осуществления в параграфе 227, где вектором является вирусный вектор.

229. Способ по варианту осуществления в параграфе 228, где вирусным вектором является лентивирусный вектор.

230. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 226-229, где экспрессирование рекомбинантного TCR включает трансдукцию или трансфекцию полинуклеотида в клетки.

231. Способ по варианту осуществления в параграфе 230, где клетками являются T клеточная линия или PMBC здорового донора.

232. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 211-231, где идентификация одного или более пептидов комплекса пептид-МНС, которые представлены АРС, включает экспрессирование одного или более пептидов в клетках.

233. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 211-231, где идентификация одного или более пептидов комплекса пептид-МНС, которые представлены АРС, включает загрузку одного или более пептидов в MHC клеток.

234. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 211-233, где идентификация одного или более пептидов комплекса пептид-МНС, которые представлены АРС, включает элюирование и выделение пептида из одного или более пептидов из комплекса пептид-MHC.

235. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 211-234, где идентификация одного или более пептидов комплекса пептид-МНС, которые представлены АРС, включает проведение масс спектрометрии на пептиде из одного или более пептидов, которые выделены или элюированы из комплекса пептид-МНС.

236. Способ по любому из вариантов осуществления в параграфах 211-235, где проведение функционального анализа включает определение экспрессии одного или более клеточных маркеров.

237. Способ по варианту осуществления в параграфе 236, один или более клеточных маркеров содержат TNF-α, IFN-γ, LAMP-1, 4-1BB, IL-2, IL-17A, Гранзим B, PD-1, CD25, CD69, TIM3, LAG3, CTLA-4, CD62L, CD45RA, CD45RO, FoxP3 или любую из комбинацию.

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> NEON THERAPEUTICS, INC.

<120> КОНСТРУКТЫ T-КЛЕТОЧНОГО РЕЦЕПТОРА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ

<130> 50401-726.601

<140> PCT/US2019/046876

<141> 2019-08-16

<150> 62/810,112

<151> 2019-02-25

<150> 62/764,817

<151> 2018-08-16

<160> 621

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Описание искусственной последовательности: синтетический

пептид

<400> 1

Ser Ile Phe Asn Thr

1 5

<210> 2

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 2

Leu Tyr Lys Ala Gly Glu Leu

1 5

<210> 3

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 3

Cys Ala Gly Arg Asn Phe Gly Asn Glu Lys Leu Thr Phe

1 5 10

<210> 4

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 4

Asp Phe Gln Ala Thr Thr

1 5

<210> 5

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 5

Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala

1 5

<210> 6

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 6

Ser Ala Arg Asp Arg Gly Leu Val Ser Leu Pro Ser Val Glu Ala Phe

1 5 10 15

Phe

<210> 7

<211> 387

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 7

atgctccttg aacatttatt aataatcttg tggatgcagc tgacatgggt cagtggtcaa

60

cagctgaatc agagtcctca atctatgttt atccaggaag gagaagatgt ctccatgaac

120

tgcacttctt caagcatatt taacacctgg ctatggtaca agcaggaccc tggggaaggt

180

cctgtcctct tgatagcctt atataaggct ggtgaattga cctcaaatgg aagactgact

240

gctcagtttg gtataaccag aaaggacagc ttcctgaata tctcagcatc catacctagt

300

gatgtaggca tctacttctg tgctgggaga aactttggaa atgagaaatt aacctttggg

360

actggaacaa gactcaccat cataccc

387

<210> 8

<211> 387

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 8

atgctccttg aacatttatt aataatcttg tggatgcagc tgacatgggt cagtggtcaa

60

cagctgaatc agagtcctca atctatgttt atccaggaag gagaagatgt ctccatgaac

120

tgcacttctt caagcatatt taacacctgg ctatggtaca agcaggaccc tggggaaggt

180

cctgtcctct tgatagcctt atataaggct ggtgaattga cctcaaatgg aagactgact

240

gctcagtttg gtataaccag aaaggacagc ttcctgaata tctcagcatc catacctagt

300

gatgtaggca tctacttctg tgctgggaga aactttggaa atgagaaatt aacctttggg

360

actggaacaa gactcaccat cataccc

387

<210> 9

<211> 129

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 9

Met Leu Leu Glu His Leu Leu Ile Ile Leu Trp Met Gln Leu Thr Trp

1 5 10 15

Val Ser Gly Gln Gln Leu Asn Gln Ser Pro Gln Ser Met Phe Ile Gln

20 25 30

Glu Gly Glu Asp Val Ser Met Asn Cys Thr Ser Ser Ser Ile Phe Asn

35 40 45

Thr Trp Leu Trp Tyr Lys Gln Asp Pro Gly Glu Gly Pro Val Leu Leu

50 55 60

Ile Ala Leu Tyr Lys Ala Gly Glu Leu Thr Ser Asn Gly Arg Leu Thr

65 70 75 80

Ala Gln Phe Gly Ile Thr Arg Lys Asp Ser Phe Leu Asn Ile Ser Ala

85 90 95

Ser Ile Pro Ser Asp Val Gly Ile Tyr Phe Cys Ala Gly Arg Asn Phe

100 105 110

Gly Asn Glu Lys Leu Thr Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Thr Ile Ile

115 120 125

Pro

<210> 10

<211> 405

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 10

atgctgctgc ttctgctgct tctggggcca ggctccgggc ttggtgctgt cgtctctcaa

60

catccgagca gggttatctg taagagtgga acctctgtga agatcgagtg ccgttccctg

120

gactttcagg ccacaactat gttttggtat cgtcagttcc cgaaacagag tctcatgctg

180

atggcaactt ccaatgaggg ctccaaggcc acatacgagc aaggcgtcga gaaggacaag

240

tttctcatca accatgcaag cctgaccttg tccactctga cagtgaccag tgcccatcct

300

gaagacagca gcttctacat ctgcagtgct cgcgacaggg ggcttgtatc gttgccgtcg

360

gtagaagctt tctttggaca aggcaccaga ctcacagttg tactg

405

<210> 11

<211> 405

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 11

atgctgctgc ttctgctgct tctggggcca ggctccgggc ttggtgctgt cgtctctcaa

60

catccgagca gggttatctg taagagtgga acctctgtga agatcgagtg ccgttccctg

120

gactttcagg ccacaactat gttttggtat cgtcagttcc cgaaacagag tctcatgctg

180

atggcaactt ccaatgaggg ctccaaggcc acatacgagc aaggcgtcga gaaggacaag

240

tttctcatca accatgcaag cctgaccttg tccactctga cagtgaccag tgcccatcct

300

gaagacagca gcttctacat ctgcagtgct cgcgacaggg ggcttgtatc gttgccgtcg

360

gtagaagctt tctttggaca aggcaccaga ctcacagttg tactg

405

<210> 12

<211> 134

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 12

Met Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Gly Ser Gly Leu Gly Ala

1 5 10 15

Val Val Ser Gln His Pro Ser Arg Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr Ser

20 25 30

Val Lys Ile Glu Cys Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met Phe

35 40 45

Trp Tyr Arg Gln Phe Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met Ala Thr Ser

50 55 60

Asn Glu Gly Ser Lys Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp Lys

65 70 75 80

Phe Leu Ile Asn His Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val Thr

85 90 95

Ser Ala His Pro Glu Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Ala Arg Asp

100 105 110

Arg Gly Leu Val Ser Leu Pro Ser Val Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Arg Leu Thr Val Val

130

<210> 13

<211> 270

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 13

Met Leu Leu Glu His Leu Leu Ile Ile Leu Trp Met Gln Leu Thr Trp

1 5 10 15

Val Ser Gly Gln Gln Leu Asn Gln Ser Pro Gln Ser Met Phe Ile Gln

20 25 30

Glu Gly Glu Asp Val Ser Met Asn Cys Thr Ser Ser Ser Ile Phe Asn

35 40 45

Thr Trp Leu Trp Tyr Lys Gln Asp Pro Gly Glu Gly Pro Val Leu Leu

50 55 60

Ile Ala Leu Tyr Lys Ala Gly Glu Leu Thr Ser Asn Gly Arg Leu Thr

65 70 75 80

Ala Gln Phe Gly Ile Thr Arg Lys Asp Ser Phe Leu Asn Ile Ser Ala

85 90 95

Ser Ile Pro Ser Asp Val Gly Ile Tyr Phe Cys Ala Gly Arg Asn Phe

100 105 110

Gly Asn Glu Lys Leu Thr Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Thr Ile Ile

115 120 125

Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser

130 135 140

Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln

145 150 155 160

Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys

165 170 175

Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val

180 185 190

Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn

195 200 205

Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys

210 215 220

Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn

225 230 235 240

Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val

245 250 255

Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser

260 265 270

<210> 14

<211> 312

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 14

Met Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Gly Ser Gly Leu Gly Ala

1 5 10 15

Val Val Ser Gln His Pro Ser Arg Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr Ser

20 25 30

Val Lys Ile Glu Cys Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met Phe

35 40 45

Trp Tyr Arg Gln Phe Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met Ala Thr Ser

50 55 60

Asn Glu Gly Ser Lys Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp Lys

65 70 75 80

Phe Leu Ile Asn His Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val Thr

85 90 95

Ser Ala His Pro Glu Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Ala Arg Asp

100 105 110

Arg Gly Leu Val Ser Leu Pro Ser Val Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Arg Leu Thr Val Val Leu Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro

130 135 140

Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln

145 150 155 160

Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val

165 170 175

Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser

180 185 190

Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg

195 200 205

Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn

210 215 220

Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu

225 230 235 240

Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val

245 250 255

Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser

260 265 270

Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu

275 280 285

Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met

290 295 300

Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Phe

305 310

<210> 15

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 15

Lys Leu Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val

1 5 10

<210> 16

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 16

Val Ser Gly Asn Pro Tyr

1 5

<210> 17

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 17

Tyr Ile Thr Gly Asp Asn Leu Val

1 5

<210> 18

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 18

Cys Ala Val Arg Asp Gln Ser Gly Ala Asn Asn Leu Phe Phe

1 5 10

<210> 19

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 19

Ser Glu His Asn Arg

1 5

<210> 20

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 20

Phe Gln Asn Glu Ala Gln

1 5

<210> 21

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 21

Ala Ser Tyr Leu Ser Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Gln Phe Phe

1 5 10

<210> 22

<211> 399

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 22

atggcctctg cacccatctc gatgcttgcg atgctcttca cattgagtgg gctgagagct

60

cagtcagtgg ctcagccgga agatcaggtc aacgttgctg aagggaatcc tctgactgtg

120

aaatgcacct attcagtctc tggaaaccct tatctttttt ggtatgttca ataccccaac

180

cgaggcctcc agttccttct gaaatacatc acaggggata acctggttaa aggcagctat

240

ggctttgaag ctgaatttaa caagagccaa acctccttcc acctgaagaa accatctgcc

300

cttgtgagcg actccgcttt gtacttctgt gctgtgagag accaaagtgg ggcaaacaac

360

ctcttctttg ggactggaac gagactcacc gttattccc

399

<210> 23

<211> 399

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 23

atggcttctg cgcctatatc aatgcttgcc atgctgttta cactgtccgg tctgagggct

60

caaagcgtgg cccaacctga ggatcaggtg aatgtagcgg agggcaatcc gttgacagtt

120

aagtgtacat actccgtatc aggcaatccg tacttgtttt ggtatgtgca gtaccccaat

180

cgggggcttc aattcttgct gaagtacatt acaggcgata atctggtaaa aggtagttat

240

ggttttgagg ccgaattcaa caaatcacaa acatcatttc atcttaaaaa gccaagcgca

300

cttgtcagtg actcagcgct ttatttctgt gcagtcagag accaatcagg ggcaaataat

360

ctgttctttg ggacagggac tagattgact gttataccc

399

<210> 24

<211> 133

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 24

Met Ala Ser Ala Pro Ile Ser Met Leu Ala Met Leu Phe Thr Leu Ser

1 5 10 15

Gly Leu Arg Ala Gln Ser Val Ala Gln Pro Glu Asp Gln Val Asn Val

20 25 30

Ala Glu Gly Asn Pro Leu Thr Val Lys Cys Thr Tyr Ser Val Ser Gly

35 40 45

Asn Pro Tyr Leu Phe Trp Tyr Val Gln Tyr Pro Asn Arg Gly Leu Gln

50 55 60

Phe Leu Leu Lys Tyr Ile Thr Gly Asp Asn Leu Val Lys Gly Ser Tyr

65 70 75 80

Gly Phe Glu Ala Glu Phe Asn Lys Ser Gln Thr Ser Phe His Leu Lys

85 90 95

Lys Pro Ser Ala Leu Val Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Val

100 105 110

Arg Asp Gln Ser Gly Ala Asn Asn Leu Phe Phe Gly Thr Gly Thr Arg

115 120 125

Leu Thr Val Ile Pro

130

<210> 25

<211> 402

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 25

atgggcacca gcctcctctg ctggatggcc ctgtgtctcc tgggggcaga tcacgcagat

60

actggagtct cccaggaccc cagacacaag atcacaaaga ggggacagaa tgtaactttc

120

aggtgtgatc caatttctga acacaaccgc ctttattggt accgacagac cctggggcag

180

ggcccagagt ttctgactta cttccagaat gaagctcaac tagaaaaatc aaggctgctc

240

agtgatcggt tctctgcaga gaggcctaag ggatctttct ccaccttgga gatccagcgc

300

acagagcagg gggactcggc catgtatctc tgtgccagct acctgagcgg ttccatttac

360

aatgagcagt tcttcgggcc agggacacgg ctcaccgtgc ta

402

<210> 26

<211> 402

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 26

atgggcacta gcctcttgtg ttggatggca ctttgccttc ttggcgcgga tcacgccgat

60

acaggcgtct cccaagatcc cagacataaa atcacaaaac ggggccagaa cgttaccttt

120

cgctgcgatc cgatatcaga gcataatcga ctgtattggt ataggcaaac tctcgggcaa

180

gggcctgagt tcctcactta tttccaaaat gaggcgcaac tggaaaagag ccggttgttg

240

agtgataggt tttccgcaga gcgacccaag gggagcttct caacactgga gatacaaagg

300

accgaacaag gtgattccgc aatgtatctc tgtgctagtt atttgagcgg ctccatatat

360

aacgaacagt ttttcggacc gggcactcgc ctgaccgtac ta

402

<210> 27

<211> 134

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 27

Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr

20 25 30

Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His

35 40 45

Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe

50 55 60

Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu

65 70 75 80

Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu

85 90 95

Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Ser Tyr Leu Ser Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly

115 120 125

Thr Arg Leu Thr Val Leu

130

<210> 28

<211> 274

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 28

Met Ala Ser Ala Pro Ile Ser Met Leu Ala Met Leu Phe Thr Leu Ser

1 5 10 15

Gly Leu Arg Ala Gln Ser Val Ala Gln Pro Glu Asp Gln Val Asn Val

20 25 30

Ala Glu Gly Asn Pro Leu Thr Val Lys Cys Thr Tyr Ser Val Ser Gly

35 40 45

Asn Pro Tyr Leu Phe Trp Tyr Val Gln Tyr Pro Asn Arg Gly Leu Gln

50 55 60

Phe Leu Leu Lys Tyr Ile Thr Gly Asp Asn Leu Val Lys Gly Ser Tyr

65 70 75 80

Gly Phe Glu Ala Glu Phe Asn Lys Ser Gln Thr Ser Phe His Leu Lys

85 90 95

Lys Pro Ser Ala Leu Val Ser Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Val

100 105 110

Arg Asp Gln Ser Gly Ala Asn Asn Leu Phe Phe Gly Thr Gly Thr Arg

115 120 125

Leu Thr Val Ile Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln

130 135 140

Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp

145 150 155 160

Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr

165 170 175

Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser

180 185 190

Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn

195 200 205

Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro

210 215 220

Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp

225 230 235 240

Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu

245 250 255

Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp

260 265 270

Ser Ser

<210> 29

<211> 311

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 29

Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr

20 25 30

Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His

35 40 45

Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe

50 55 60

Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu

65 70 75 80

Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu

85 90 95

Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Ser Tyr Leu Ser Gly Ser Ile Tyr Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly

115 120 125

Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu

130 135 140

Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys

145 150 155 160

Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu

165 170 175

Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr

180 185 190

Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr

195 200 205

Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro

210 215 220

Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn

225 230 235 240

Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser

245 250 255

Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr

260 265 270

Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly

275 280 285

Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala

290 295 300

Met Val Lys Arg Lys Asp Phe

305 310

<210> 30

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 30

Leu Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val

1 5

<210> 31

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 31

Asn Ser Met Phe Asp Tyr

1 5

<210> 32

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 32

Ile Ser Ser Ile Lys Asp Lys

1 5

<210> 33

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 33

Ala Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr

1 5 10

<210> 34

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 34

Met Asn His Asn Tyr

1 5

<210> 35

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 35

Ser Val Gly Ala Gly Ile

1 5

<210> 36

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 36

Ala Ser Ser Tyr Ser Thr Glu Arg Gly Thr Ile Tyr

1 5 10

<210> 37

<211> 417

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 37

atggccatgc tcctgggggc atcagtgctg attctgtggc ttcagccaga ctgggtaaac

60

agtcaacaga agaatgatga ccagcaagtt aagcaaaatt caccatccct gagcgtccag

120

gaaggaagaa tttctattct gaactgtgac tatactaaca gcatgtttga ttatttccta

180

tggtacaaaa aataccctgc tgaaggtcct acattcctga tatctataag ttccattaag

240

gataaaaatg aagatggaag attcactgtc ttcttaaaca aaagtgccaa gcacctctct

300

ctgcacattg tgccctccca gcctggagac tctgcagtgt acttctgtgc agcaagcggg

360

ggaggaggtg ctgacggact cacctttggc aaagggactc atctaatcat ccagccc

417

<210> 38

<211> 417

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 38

atggccatgc tgctgggcgc cagcgtgctg attttatggc tgcagcccga ctgggtgaac

60

agccagcaga agaacgacga ccagcaagtg aagcagaact ccccttcttt aagcgtgcaa

120

gaaggtcgta tcagcatttt aaactgcgac tacaccaaca gcatgttcga ctacttttta

180

tggtacaaga agtaccccgc cgagggcccc acctttttaa tcagcatcag cagcatcaag

240

gacaagaacg aggacggtcg tttcaccgtg tttttaaaca agagcgccaa gcatttatct

300

ttacacatcg tgccctccca gcccggtgat agcgccgtgt acttctgcgc cgccagcgga

360

ggaggaggcg ccgatggact gaccttcggc aagggcaccc atttaatcat ccagccc

417

<210> 39

<211> 139

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 39

Met Ala Met Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Ile Leu Trp Leu Gln Pro

1 5 10 15

Asp Trp Val Asn Ser Gln Gln Lys Asn Asp Asp Gln Gln Val Lys Gln

20 25 30

Asn Ser Pro Ser Leu Ser Val Gln Glu Gly Arg Ile Ser Ile Leu Asn

35 40 45

Cys Asp Tyr Thr Asn Ser Met Phe Asp Tyr Phe Leu Trp Tyr Lys Lys

50 55 60

Tyr Pro Ala Glu Gly Pro Thr Phe Leu Ile Ser Ile Ser Ser Ile Lys

65 70 75 80

Asp Lys Asn Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Ala

85 90 95

Lys His Leu Ser Leu His Ile Val Pro Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala

100 105 110

Val Tyr Phe Cys Ala Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr

115 120 125

Phe Gly Lys Gly Thr His Leu Ile Ile Gln Pro

130 135

<210> 40

<211> 486

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 40

atgaggtctc agaatgactt ccttgagagt cctgttcccc tttcatcaat gcacagatac

60

agaagacccc tccgtcctgg agcacctgcc atgagcatca gcctcctgtg ctgtgcagcc

120

tttcctctcc tgtgggcagg tccagtgaat gctggtgtca ctcagacccc aaaattccgc

180

atcctgaaga taggacagag catgacactg cagtgtaccc aggatatgaa ccataactac

240

atgtactggt atcgacaaga cccaggcatg gggctgaagc tgatttatta ttcagttggt

300

gctggtatca ctgataaagg agaagtcccg aatggctaca acgtctccag atcaaccaca

360

gaggatttcc cgctcaggct ggagttggct gctccctccc agacatctgt gtacttctgt

420

gccagcagtt actcgacgga acgcgggacc atatattttg gagagggaag ttggctcact

480

gttgta

486

<210> 41

<211> 486

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 41

atgaggagcc agaacgactt tttagagagc cccgtgcctc tgagcagcat gcataggtat

60

aggaggcctc tgagacccgg tgcccccgct atgagcatct ctttactgtg ctgtgctgcc

120

tttcctttac tgtgggctgg ccccgttaac gctggcgtga cccagacccc caagtttagg

180

attttaaaga tcggccagtc catgacttta cagtgcaccc aagatatgaa ccacaactac

240

atgtactggt atcgtcaaga tcccggcatg ggtttaaagc tgatttacta cagcgtggga

300

gccggcatca ccgacaaggg cgaggtgccc aacggctaca atgtgtctcg tagcaccacc

360

gaggacttcc ctctgagact ggagctggcc gcccctagcc agacaagcgt gtacttctgc

420

gcctcctcct acagcaccga gaggggcacc atctacttcg gcgagggcag ctggctgacc

480

gtggtg

486

<210> 42

<211> 162

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 42

Met Arg Ser Gln Asn Asp Phe Leu Glu Ser Pro Val Pro Leu Ser Ser

1 5 10 15

Met His Arg Tyr Arg Arg Pro Leu Arg Pro Gly Ala Pro Ala Met Ser

20 25 30

Ile Ser Leu Leu Cys Cys Ala Ala Phe Pro Leu Leu Trp Ala Gly Pro

35 40 45

Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Arg Ile Leu Lys Ile

50 55 60

Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Thr Gln Asp Met Asn His Asn Tyr

65 70 75 80

Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Lys Leu Ile Tyr

85 90 95

Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Lys Gly Glu Val Pro Asn Gly

100 105 110

Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg Leu Glu

115 120 125

Leu Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Tyr

130 135 140

Ser Thr Glu Arg Gly Thr Ile Tyr Phe Gly Glu Gly Ser Trp Leu Thr

145 150 155 160

Val Val

<210> 43

<211> 280

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 43

Met Ala Met Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Ile Leu Trp Leu Gln Pro

1 5 10 15

Asp Trp Val Asn Ser Gln Gln Lys Asn Asp Asp Gln Gln Val Lys Gln

20 25 30

Asn Ser Pro Ser Leu Ser Val Gln Glu Gly Arg Ile Ser Ile Leu Asn

35 40 45

Cys Asp Tyr Thr Asn Ser Met Phe Asp Tyr Phe Leu Trp Tyr Lys Lys

50 55 60

Tyr Pro Ala Glu Gly Pro Thr Phe Leu Ile Ser Ile Ser Ser Ile Lys

65 70 75 80

Asp Lys Asn Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Ala

85 90 95

Lys His Leu Ser Leu His Ile Val Pro Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala

100 105 110

Val Tyr Phe Cys Ala Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr

115 120 125

Phe Gly Lys Gly Thr His Leu Ile Ile Gln Pro Asp Ile Gln Asn Pro

130 135 140

Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser

145 150 155 160

Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser

165 170 175

Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg

180 185 190

Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser

195 200 205

Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp

210 215 220

Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu

225 230 235 240

Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val

245 250 255

Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu

260 265 270

Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser

275 280

<210> 44

<211> 339

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 44

Met Arg Ser Gln Asn Asp Phe Leu Glu Ser Pro Val Pro Leu Ser Ser

1 5 10 15

Met His Arg Tyr Arg Arg Pro Leu Arg Pro Gly Ala Pro Ala Met Ser

20 25 30

Ile Ser Leu Leu Cys Cys Ala Ala Phe Pro Leu Leu Trp Ala Gly Pro

35 40 45

Val Asn Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys Phe Arg Ile Leu Lys Ile

50 55 60

Gly Gln Ser Met Thr Leu Gln Cys Thr Gln Asp Met Asn His Asn Tyr

65 70 75 80

Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Met Gly Leu Lys Leu Ile Tyr

85 90 95

Tyr Ser Val Gly Ala Gly Ile Thr Asp Lys Gly Glu Val Pro Asn Gly

100 105 110

Tyr Asn Val Ser Arg Ser Thr Thr Glu Asp Phe Pro Leu Arg Leu Glu

115 120 125

Leu Ala Ala Pro Ser Gln Thr Ser Val Tyr Phe Cys Ala Ser Ser Tyr

130 135 140

Ser Thr Glu Arg Gly Thr Ile Tyr Phe Gly Glu Gly Ser Trp Leu Thr

145 150 155 160

Val Val Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe

165 170 175

Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val

180 185 190

Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp

195 200 205

Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro

210 215 220

Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser

225 230 235 240

Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe

245 250 255

Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr

260 265 270

Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp

275 280 285

Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly Val

290 295 300

Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu

305 310 315 320

Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg

325 330 335

Lys Asp Phe

<210> 45

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 45

Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 46

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 46

Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 47

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 47

Thr Ser Ile Asn Asn

1 5

<210> 48

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 48

Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu

1 5

<210> 49

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 49

Ala Thr Asp Arg Gln Ser Ser Gly Asp Lys Leu Thr

1 5 10

<210> 50

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 50

Ser Gly His Ala Thr

1 5

<210> 51

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 51

Phe Gln Asn Asn Gly Val

1 5

<210> 52

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 52

Ala Ser Ser Leu Ala Asp Ile Tyr Glu Gln Tyr

1 5 10

<210> 53

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 53

atggaaactc tcctgggagt gtctttggtg attctatggc ttcaactggc tagggtgaac

60

agtcaacagg gagaagagga tcctcaggcc ttgagcatcc aggagggtga aaatgccacc

120

atgaactgca gttacaaaac tagtataaac aatttacagt ggtatagaca aaattcaggt

180

agaggccttg tccacctaat tttaatacgt tcaaatgaaa gagagaaaca cagtggaaga

240

ttaagagtca cgcttgacac ttccaagaaa agcagttcct tgttgatcac ggcttcccgg

300

gcagcagaca ctgcttctta cttctgtgct acggaccgtc aaagcagcgg agacaagctg

360

acttttggga ccgggactcg tttagcagtt aggccc

396

<210> 54

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 54

atggagactt tactgggcgt gtctttagtg attttatggc tgcagctggc tcgtgtgaat

60

agccagcaag gtgaagagga cccccaagct ttaagcatcc aagaaggcga gaacgccacc

120

atgaactgct cctacaagac cagcatcaac aatttacagt ggtatcgtca gaacagcggt

180

cgtggtttag tgcatttaat tttaattcgt agcaacgaga gggagaagca cagcggtcgt

240

ctgagggtga ctttagacac cagcaagaag agcagctctt tactgatcac agcctctagg

300

gccgctgaca ccgctagcta cttctgcgcc accgacagac agagcagcgg cgacaagctg

360

accttcggca ccggcacaag actggccgtg agaccc

396

<210> 55

<211> 132

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 55

Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser

20 25 30

Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser

35 40 45

Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val

50 55 60

His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg

65 70 75 80

Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile

85 90 95

Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp

100 105 110

Arg Gln Ser Ser Gly Asp Lys Leu Thr Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu

115 120 125

Ala Val Arg Pro

130

<210> 56

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 56

atgggcacca ggctcctctg ctgggcggcc ctctgtctcc tgggagcaga actcacagaa

60

gctggagttg cccagtctcc cagatataag attatagaga aaaggcagag tgtggctttt

120

tggtgcaatc ctatatctgg ccatgctacc ctttactggt accagcagat cctgggacag

180

ggcccaaagc ttctgattca gtttcagaat aacggtgtag tggatgattc acagttgcct

240

aaggatcgat tttctgcaga gaggctcaaa ggagtagact ccactctcaa gatccagcct

300

gcaaagcttg aggactcggc cgtgtatctc tgtgccagca gcttagccga catctacgag

360

cagtacttcg ggccgggcac caggctcacg gtcaca

396

<210> 57

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 57

atgggcacca gactgctgtg ctgggccgct ctgtgtctgc tgggcgctga gctgacagaa

60

gctggcgtgg cccagagccc tcgttacaag atcatcgaga agaggcagag cgtggccttc

120

tggtgcaacc ccatcagcgg ccacgccact ttatactggt accagcagat tttaggccaa

180

ggtcccaagc tgctgatcca gttccagaac aacggcgtgg tggacgacag ccagctgccc

240

aaggatcgtt tcagcgccga gaggctgaag ggcgtggaca gcactttaaa aatccagccc

300

gctaagctgg aggacagcgc cgtgtattta tgcgctagct ctttagccga catctacgag

360

cagtacttcg gccccggcac tcgtctgacc gtgacc

396

<210> 58

<211> 132

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 58

Met Gly Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile

20 25 30

Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu

50 55 60

Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro

65 70 75 80

Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Leu Ala Asp Ile Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg

115 120 125

Leu Thr Val Thr

130

<210> 59

<211> 273

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 59

Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser

20 25 30

Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser

35 40 45

Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val

50 55 60

His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg

65 70 75 80

Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile

85 90 95

Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp

100 105 110

Arg Gln Ser Ser Gly Asp Lys Leu Thr Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu

115 120 125

Ala Val Arg Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu

130 135 140

Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe

145 150 155 160

Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile

165 170 175

Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn

180 185 190

Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala

195 200 205

Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu

210 215 220

Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr

225 230 235 240

Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu

245 250 255

Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser

260 265 270

Ser

<210> 60

<211> 309

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 60

Met Gly Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile

20 25 30

Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu

50 55 60

Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro

65 70 75 80

Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Leu Ala Asp Ile Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg

115 120 125

Leu Thr Val Thr Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala

130 135 140

Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr

145 150 155 160

Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser

165 170 175

Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro

180 185 190

Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu

195 200 205

Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn

210 215 220

His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu

225 230 235 240

Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu

245 250 255

Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln

260 265 270

Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala

275 280 285

Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val

290 295 300

Lys Arg Lys Asp Phe

305

<210> 61

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 61

Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 62

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 62

Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 63

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 63

Thr Ser Gly Phe Asn Gly

1 5

<210> 64

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 64

Asn Val Leu Asp Gly Leu

1 5

<210> 65

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 65

Cys Ala Pro Gly Asp Asn Phe Asn Lys Phe Tyr Phe

1 5 10

<210> 66

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 66

Ser Gly His Arg Ser

1 5

<210> 67

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 67

Tyr Phe Ser Glu Thr Gln

1 5

<210> 68

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 68

Cys Ala Ser Ser Ala Arg Asn Asp Glu Ala Phe Phe

1 5 10

<210> 69

<211> 378

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 69

atgtggggag ttttccttct ttatgtttcc atgaagatgg gaggcactac aggacaaaac

60

attgaccagc ccactgagat gacagctacg gaaggtgcca ttgtccagat caactgcacg

120

taccagacat ctgggttcaa cgggctgttc tggtaccagc aacatgctgg cgaagcaccc

180

acatttctgt cttacaatgt tctggatggt ttggaggaga aaggtcgttt ttcttcattc

240

cttagtcggt ctaaagggta cagttacctc cttttgaagg agctccagat gaaagactct

300

gcctcttacc tctgtgctcc cggggacaac ttcaacaaat tttactttgg atctgggacc

360

aaactcaatg taaaacca

378

<210> 70

<211> 378

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 70

atgtggggcg tgtttctgct gtacgtgtcc atgaagatgg gcggcaccac aggccagaac

60

atcgaccagc caaccgagat gaccgccaca gagggcgcca tcgtgcagat caactgcacc

120

taccagacat ctggcttcaa tggcctgttt tggtatcagc agcacgcagg agaggcaccc

180

acattcctga gctataatgt gctggatggc ctggaggaga agggcaggtt ctcctctttt

240

ctgtctcgca gcaagggcta ctcctatctg ctgctgaagg agctgcagat gaaggactcc

300

gcctcttacc tgtgcgcccc tggcgataac tttaataagt tctatttcgg ctctggcacc

360

aagctgaatg tgaagcca

378

<210> 71

<211> 126

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 71

Met Trp Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr

1 5 10 15

Thr Gly Gln Asn Ile Asp Gln Pro Thr Glu Met Thr Ala Thr Glu Gly

20 25 30

Ala Ile Val Gln Ile Asn Cys Thr Tyr Gln Thr Ser Gly Phe Asn Gly

35 40 45

Leu Phe Trp Tyr Gln Gln His Ala Gly Glu Ala Pro Thr Phe Leu Ser

50 55 60

Tyr Asn Val Leu Asp Gly Leu Glu Glu Lys Gly Arg Phe Ser Ser Phe

65 70 75 80

Leu Ser Arg Ser Lys Gly Tyr Ser Tyr Leu Leu Leu Lys Glu Leu Gln

85 90 95

Met Lys Asp Ser Ala Ser Tyr Leu Cys Ala Pro Gly Asp Asn Phe Asn

100 105 110

Lys Phe Tyr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Asn Val Lys Pro

115 120 125

<210> 72

<211> 390

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 72

atgggctcca ggctgctctg ttgggtgctg ctttgtctcc tgggagcagg cccagtaaag

60

gctggagtca ctcaaactcc aagatatctg atcaaaacga gaggacagca agtgacactg

120

agctgctccc ctatctctgg gcataggagt gtatcctggt accaacagac cccaggacag

180

ggccttcagt tcctctttga atacttcagt gagacacaga gaaacaaagg aaacttccct

240

ggtcgattct cagggcgcca gttctctaac tctcgctctg agatgaatgt gagcaccttg

300

gagctggggg actcggccct ttatctttgc gccagcagcg cgagaaatga tgaagctttc

360

tttggacaag gcaccagact cacagttgta

390

<210> 73

<211> 390

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 73

atgggcagcc ggctgctgtg ctgggtgctg ctgtgcctgc tgggagcagg accagtgaag

60

gcaggcgtga cccagacacc tcggtacctg atcaagacca gaggccagca ggtgacactg

120

agctgctccc caatctccgg ccacagatct gtgagctggt accagcagac cccaggacag

180

ggactgcagt tcctgtttga gtatttctcc gagacacaga ggaacaaggg caatttccct

240

ggccggtttt ctggcagaca gttttccaac tctcgcagcg agatgaatgt gagcaccctg

300

gagctgggcg actccgccct gtacctgtgc gccagctccg ccaggaacga tgaggccttc

360

tttggccagg gcacccggct gacagtggtg

390

<210> 74

<211> 130

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 74

Met Gly Ser Arg Leu Leu Cys Trp Val Leu Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Gly Pro Val Lys Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Arg Tyr Leu Ile Lys

20 25 30

Thr Arg Gly Gln Gln Val Thr Leu Ser Cys Ser Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Arg Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Gln Phe

50 55 60

Leu Phe Glu Tyr Phe Ser Glu Thr Gln Arg Asn Lys Gly Asn Phe Pro

65 70 75 80

Gly Arg Phe Ser Gly Arg Gln Phe Ser Asn Ser Arg Ser Glu Met Asn

85 90 95

Val Ser Thr Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Ala Arg Asn Asp Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Thr

115 120 125

Val Val

130

<210> 75

<211> 267

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 75

Met Trp Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr

1 5 10 15

Thr Gly Gln Asn Ile Asp Gln Pro Thr Glu Met Thr Ala Thr Glu Gly

20 25 30

Ala Ile Val Gln Ile Asn Cys Thr Tyr Gln Thr Ser Gly Phe Asn Gly

35 40 45

Leu Phe Trp Tyr Gln Gln His Ala Gly Glu Ala Pro Thr Phe Leu Ser

50 55 60

Tyr Asn Val Leu Asp Gly Leu Glu Glu Lys Gly Arg Phe Ser Ser Phe

65 70 75 80

Leu Ser Arg Ser Lys Gly Tyr Ser Tyr Leu Leu Leu Lys Glu Leu Gln

85 90 95

Met Lys Asp Ser Ala Ser Tyr Leu Cys Ala Pro Gly Asp Asn Phe Asn

100 105 110

Lys Phe Tyr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Asn Val Lys Pro Asp Ile

115 120 125

Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser

130 135 140

Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val

145 150 155 160

Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu

165 170 175

Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser

180 185 190

Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile

195 200 205

Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys

210 215 220

Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn

225 230 235 240

Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe

245 250 255

Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser

260 265

<210> 76

<211> 307

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 76

Met Gly Ser Arg Leu Leu Cys Trp Val Leu Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Gly Pro Val Lys Ala Gly Val Thr Gln Thr Pro Arg Tyr Leu Ile Lys

20 25 30

Thr Arg Gly Gln Gln Val Thr Leu Ser Cys Ser Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Arg Ser Val Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Gly Leu Gln Phe

50 55 60

Leu Phe Glu Tyr Phe Ser Glu Thr Gln Arg Asn Lys Gly Asn Phe Pro

65 70 75 80

Gly Arg Phe Ser Gly Arg Gln Phe Ser Asn Ser Arg Ser Glu Met Asn

85 90 95

Val Ser Thr Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Ala Arg Asn Asp Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Thr

115 120 125

Val Val Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe

130 135 140

Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val

145 150 155 160

Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp

165 170 175

Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro

180 185 190

Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser

195 200 205

Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe

210 215 220

Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr

225 230 235 240

Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp

245 250 255

Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly Val

260 265 270

Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu

275 280 285

Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg

290 295 300

Lys Asp Phe

305

<210> 77

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 77

Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 78

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 78

Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 79

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 79

Asp Arg Gly Ser Gln Ser

1 5

<210> 80

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 80

Ile Tyr Ser Asn Gly Asp

1 5

<210> 81

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 81

Cys Ala Val Lys Ser Arg Ala Gly Ser Tyr Gln Leu Thr Phe

1 5 10

<210> 82

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 82

Ser Gly His Asn Ser

1 5

<210> 83

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 83

Phe Asn Asn Asn Val Pro

1 5

<210> 84

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 84

Cys Ala Ser Ser Leu Gly Asp Ser Glu Gln Tyr Phe

1 5 10

<210> 85

<211> 399

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 85

atgaaatcct tgagagtttt actagtgatc ctgtggcttc agttgagctg ggtttggagc

60

caacagaagg aggtggagca gaattctgga cccctcagtg ttccagaggg agccattgcc

120

tctctcaact gcacttacag tgaccgaggt tcccagtcct tcttctggta cagacaatat

180

tctgggaaaa gccctgagtt gataatgttc atatactcca atggtgacaa agaagatgga

240

aggtttacag cacagctcaa taaagccagc cagtatgttt ctctgctcat cagagactcc

300

cagcccagtg attcagccac ctacctctgt gccgtgaagt caagggctgg gagttaccaa

360

ctcactttcg ggaaggggac caaactctcg gtcatacca

399

<210> 86

<211> 399

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 86

atgaagagcc tgcgggtgct gctggtcatc ctgtggctgc agctgtcctg ggtgtggtct

60

cagcagaagg aggtggagca gaatagcgga ccactgtccg tgccagaggg agccatcgcc

120

tccctgaact gcacatactc tgacaggggc tcccagtctt tcttttggta ccgccagtat

180

agcggcaagt cccccgagct gatcatgttc atctactcta atggcgacaa ggaggatggc

240

aggtttaccg cccagctgaa caaggcctct cagtatgtga gcctgctgat ccgcgacagc

300

cagcctagcg attccgccac atacctgtgc gcagtgaagt cccgggcagg ctcttatcag

360

ctgacctttg gcaagggcac aaagctgagc gtgatccca

399

<210> 87

<211> 133

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 87

Met Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ser

1 5 10 15

Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asn Ser Gly Pro Leu

20 25 30

Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Ala Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser Asp

35 40 45

Arg Gly Ser Gln Ser Phe Phe Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Gly Lys Ser

50 55 60

Pro Glu Leu Ile Met Phe Ile Tyr Ser Asn Gly Asp Lys Glu Asp Gly

65 70 75 80

Arg Phe Thr Ala Gln Leu Asn Lys Ala Ser Gln Tyr Val Ser Leu Leu

85 90 95

Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val

100 105 110

Lys Ser Arg Ala Gly Ser Tyr Gln Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Lys

115 120 125

Leu Ser Val Ile Pro

130

<210> 88

<211> 393

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 88

atggactcct ggaccttctg ctgtgtgtcc ctttgcatcc tggtagcgaa gcatacagat

60

gctggagtta tccagtcacc ccgccatgag gtgacagaga tgggacaaga agtgactctg

120

agatgtaaac caatttcagg ccacaactcc cttttctggt acagacagac catgatgcgg

180

ggactggagt tgctcattta ctttaacaac aacgttccga tagatgattc agggatgccc

240

gaggatcgat tctcagctaa gatgcctaat gcatcattct ccactctgaa gatccagccc

300

tcagaaccca gggactcagc tgtgtacttc tgtgccagca gtctcgggga cagcgagcag

360

tacttcgggc cgggcaccag gctcacggtc aca

393

<210> 89

<211> 393

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 89

atggacagct ggaccttctg ctgcgtgagc ctgtgcatcc tggtggccaa gcacacagat

60

gcaggcgtga tccagtcccc aaggcacgag gtgaccgaga tgggacagga ggtgacactg

120

aggtgtaagc ctatctctgg ccacaatagc ctgttctggt acaggcagac catgatgcgc

180

ggcctggagc tgctgatcta cttcaacaat aacgtgccta tcgacgattc cggcatgcca

240

gaggacagat tctctgccaa gatgcccaac gcctcctttt ctacactgaa gatccagcca

300

agcgagccta gggactccgc cgtgtacttc tgcgccagct ccctgggcga tagcgagcag

360

tattttggcc ctggcacccg gctgaccgtg aca

393

<210> 90

<211> 131

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 90

Met Asp Ser Trp Thr Phe Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile Leu Val Ala

1 5 10 15

Lys His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr

20 25 30

Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Gln Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu

50 55 60

Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro

65 70 75 80

Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Leu Gly Asp Ser Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu

115 120 125

Thr Val Thr

130

<210> 91

<211> 274

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 91

Met Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu Ser

1 5 10 15

Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asn Ser Gly Pro Leu

20 25 30

Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Ala Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser Asp

35 40 45

Arg Gly Ser Gln Ser Phe Phe Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Gly Lys Ser

50 55 60

Pro Glu Leu Ile Met Phe Ile Tyr Ser Asn Gly Asp Lys Glu Asp Gly

65 70 75 80

Arg Phe Thr Ala Gln Leu Asn Lys Ala Ser Gln Tyr Val Ser Leu Leu

85 90 95

Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala Val

100 105 110

Lys Ser Arg Ala Gly Ser Tyr Gln Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr Lys

115 120 125

Leu Ser Val Ile Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln

130 135 140

Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp

145 150 155 160

Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr

165 170 175

Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser

180 185 190

Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn

195 200 205

Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro

210 215 220

Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp

225 230 235 240

Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu

245 250 255

Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp

260 265 270

Ser Ser

<210> 92

<211> 308

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 92

Met Asp Ser Trp Thr Phe Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile Leu Val Ala

1 5 10 15

Lys His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr

20 25 30

Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Gln Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu

50 55 60

Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro

65 70 75 80

Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Leu Gly Asp Ser Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu

115 120 125

Thr Val Thr Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val

130 135 140

Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu

145 150 155 160

Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp

165 170 175

Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln

180 185 190

Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser

195 200 205

Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His

210 215 220

Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp

225 230 235 240

Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala

245 250 255

Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly

260 265 270

Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr

275 280 285

Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys

290 295 300

Arg Lys Asp Phe

305

<210> 93

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 93

Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 94

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 94

Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 95

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 95

Ser Ser Tyr Ser Pro Ser

1 5

<210> 96

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 96

Tyr Thr Ser Ala Ala Thr Leu Val

1 5

<210> 97

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 97

Cys Val Val Ser Gly Gly Gly Ser Ser Asn Thr Gly Lys Leu Ile Phe

1 5 10 15

<210> 98

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 98

Ser Gly His Ala Thr

1 5

<210> 99

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 99

Phe Gln Asn Asn Gly Val

1 5

<210> 100

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 100

Cys Ala Ser Ser Gln Arg Ser Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe

1 5 10

<210> 101

<211> 405

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 101

atgctcctgc tgctcgtccc agtgctcgag gtgattttta ctctgggagg aaccagagcc

60

cagtcggtga cccagcttga cagccacgtc tctgtctctg aaggaacccc ggtgctgctg

120

aggtgcaact actcatcttc ttattcacca tctctcttct ggtatgtgca acaccccaac

180

aaaggactcc agcttctcct gaagtacaca tcagcggcca ccctggttaa aggcatcaac

240

ggttttgagg ctgaatttaa gaagagtgaa acctccttcc acctgacgaa accctcagcc

300

catatgagcg acgcggctga gtacttctgt gttgtgagtg ggggaggctc tagcaacaca

360

ggcaaactaa tctttgggca agggacaact ttacaagtaa aacca

405

<210> 102

<211> 405

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 102

atgctgctgc tgctggtgcc cgtgctggaa gtgatcttca ccctgggagg aacaagggca

60

cagagcgtga cccagctgga ctcccacgtg tccgtgtctg agggcacacc cgtgctgctg

120

agatgcaact actcctctag ctatagcccc tccctgttct ggtacgtgca gcaccctaat

180

aagggcctgc agctgctgct gaagtatacc tccgccgcca cactggtgaa gggcatcaac

240

ggcttcgagg ccgagtttaa gaagagcgag acctccttcc acctgacaaa gccttctgcc

300

cacatgagcg atgccgccga gtacttttgc gtggtgagcg gcggcggctc ctctaatacc

360

ggcaagctga tcttcggcca gggcaccaca ctgcaggtga agcca

405

<210> 103

<211> 135

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 103

Met Leu Leu Leu Leu Val Pro Val Leu Glu Val Ile Phe Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gly Thr Arg Ala Gln Ser Val Thr Gln Leu Asp Ser His Val Ser Val

20 25 30

Ser Glu Gly Thr Pro Val Leu Leu Arg Cys Asn Tyr Ser Ser Ser Tyr

35 40 45

Ser Pro Ser Leu Phe Trp Tyr Val Gln His Pro Asn Lys Gly Leu Gln

50 55 60

Leu Leu Leu Lys Tyr Thr Ser Ala Ala Thr Leu Val Lys Gly Ile Asn

65 70 75 80

Gly Phe Glu Ala Glu Phe Lys Lys Ser Glu Thr Ser Phe His Leu Thr

85 90 95

Lys Pro Ser Ala His Met Ser Asp Ala Ala Glu Tyr Phe Cys Val Val

100 105 110

Ser Gly Gly Gly Ser Ser Asn Thr Gly Lys Leu Ile Phe Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Thr Leu Gln Val Lys Pro

130 135

<210> 104

<211> 399

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 104

atgggcacca ggctcctctg ctgggcggcc ctctgtctcc tgggagcaga actcacagaa

60

gctggagttg cccagtctcc cagatataag attatagaga aaaggcagag tgtggctttt

120

tggtgcaatc ctatatctgg ccatgctacc ctttactggt accagcagat cctgggacag

180

ggcccaaagc ttctgattca gtttcagaat aacggtgtag tggatgattc acagttgcct

240

aaggatcgat tttctgcaga gaggctcaaa ggagtagact ccactctcaa gatccaacct

300

gcaaagcttg aggactcggc cgtgtatctc tgtgccagca gccagaggtc gaacaccggg

360

gagctgtttt ttggagaagg ctctaggctg accgtactg

399

<210> 105

<211> 399

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 105

atgggcaccc ggctgctgtg ctgggccgcc ctgtgcctgc tgggagcaga gctgacagag

60

gcaggagtgg cccagtcccc acggtacaag atcatcgaga agagacagtc cgtggccttt

120

tggtgcaacc ccatctctgg ccacgccacc ctgtactggt atcagcagat cctgggccag

180

ggccctaagc tgctgatcca gttccagaac aatggcgtgg tggacgattc tcagctgcca

240

aaggacaggt ttagcgccga gcgcctgaag ggcgtggata gcaccctgaa gatccagcct

300

gccaagctgg aggacagcgc cgtgtatctg tgcgccagct cccagcggtc caatacaggc

360

gagctgttct ttggcgaggg ctctaggctg accgtgctg

399

<210> 106

<211> 133

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 106

Met Gly Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile

20 25 30

Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu

50 55 60

Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro

65 70 75 80

Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Gln Arg Ser Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser

115 120 125

Arg Leu Thr Val Leu

130

<210> 107

<211> 276

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 107

Met Leu Leu Leu Leu Val Pro Val Leu Glu Val Ile Phe Thr Leu Gly

1 5 10 15

Gly Thr Arg Ala Gln Ser Val Thr Gln Leu Asp Ser His Val Ser Val

20 25 30

Ser Glu Gly Thr Pro Val Leu Leu Arg Cys Asn Tyr Ser Ser Ser Tyr

35 40 45

Ser Pro Ser Leu Phe Trp Tyr Val Gln His Pro Asn Lys Gly Leu Gln

50 55 60

Leu Leu Leu Lys Tyr Thr Ser Ala Ala Thr Leu Val Lys Gly Ile Asn

65 70 75 80

Gly Phe Glu Ala Glu Phe Lys Lys Ser Glu Thr Ser Phe His Leu Thr

85 90 95

Lys Pro Ser Ala His Met Ser Asp Ala Ala Glu Tyr Phe Cys Val Val

100 105 110

Ser Gly Gly Gly Ser Ser Asn Thr Gly Lys Leu Ile Phe Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Thr Leu Gln Val Lys Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val

130 135 140

Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe

145 150 155 160

Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp

165 170 175

Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe

180 185 190

Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys

195 200 205

Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro

210 215 220

Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu

225 230 235 240

Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg

245 250 255

Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg

260 265 270

Leu Trp Ser Ser

275

<210> 108

<211> 310

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 108

Met Gly Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile

20 25 30

Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu

50 55 60

Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro

65 70 75 80

Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Gln Arg Ser Asn Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser

115 120 125

Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val

130 135 140

Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala

145 150 155 160

Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu

165 170 175

Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp

180 185 190

Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys

195 200 205

Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg

210 215 220

Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp

225 230 235 240

Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala

245 250 255

Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln

260 265 270

Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys

275 280 285

Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met

290 295 300

Val Lys Arg Lys Asp Phe

305 310

<210> 109

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 109

Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 110

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 110

Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 111

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 111

Thr Ser Ile Asn Asn

1 5

<210> 112

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 112

Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu

1 5

<210> 113

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 113

Cys Ala Thr Asp Ala Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr Phe

1 5 10

<210> 114

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 114

Ser Gly Asp Leu Ser

1 5

<210> 115

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 115

Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu

1 5

<210> 116

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 116

Cys Ala Ser Gly Gly Arg Asp Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe

1 5 10

<210> 117

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 117

atggaaactc tcctgggagt gtctttggtg attctatggc ttcaactggc tagggtgaac

60

agtcaacagg gagaagagga tcctcaggcc ttgagcatcc aggagggtga aaatgccacc

120

atgaactgca gttacaaaac tagtataaac aatttacagt ggtatagaca aaattcaggt

180

agaggccttg tccacctaat tttaatacgt tcaaatgaaa gagagaaaca cagtggaaga

240

ttaagagtca cgcttgacac ttccaagaaa agcagttcct tgttgatcac ggcttcccgg

300

gcagcagaca ctgcttctta cttctgtgct acggacgccg gaggaggtgc tgacggactc

360

acctttggca aagggactca tctaatcatc cagccc

396

<210> 118

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 118

atggagacac tgctgggcgt gtccctggtc atcctgtggc tgcagctggc cagggtgaac

60

agccagcagg gagaggagga cccccaggcc ctgtctatcc aggagggcga gaacgccacc

120

atgaattgct cttacaagac aagcatcaac aatctgcagt ggtatagaca gaactccggc

180

aggggcctgg tgcacctgat cctgatccgc tccaatgagc gggagaagca ctctggccgg

240

ctgagagtga ccctggatac atctaagaag tcctctagcc tgctgatcac cgccagccgg

300

gcagcagaca cagcctccta cttttgtgcc accgatgccg ggggcggagc agacggactg

360

acattcggga aggggactca cctgattatc cagcca

396

<210> 119

<211> 132

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 119

Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser

20 25 30

Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser

35 40 45

Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val

50 55 60

His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg

65 70 75 80

Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile

85 90 95

Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp

100 105 110

Ala Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr His Leu

115 120 125

Ile Ile Gln Pro

130

<210> 120

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 120

atgggcttca ggctcctctg ctgtgtggcc ttttgtctcc tgggagcagg cccagtggat

60

tctggagtca cacaaacccc aaagcacctg atcacagcaa ctggacagcg agtgacgctg

120

agatgctccc ctaggtctgg agacctctct gtgtactggt accaacagag cctggaccag

180

ggcctccagt tcctcattca gtattataat ggagaagaga gagcaaaagg aaacattctt

240

gaacgattct ccgcacaaca gttccctgac ttgcactctg aactaaacct gagctctctg

300

gagctggggg actcagcttt gtatttctgt gccagcgggg gacgggattc cacagatacg

360

cagtattttg gcccaggcac ccggctgaca gtgctc

396

<210> 121

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 121

atgggctttc ggctgctgtg ctgcgtggct ttttgcctgc tgggggctgg gcctgtggat

60

agcggggtca ctcagacacc taaacatctg atcaccgcaa caggacagag ggtgaccctg

120

aggtgctctc ctcggagcgg cgacctgagc gtgtactggt atcagcagag cctggatcag

180

ggcctgcagt tcctgatcca gtactataac ggcgaggagc gcgccaaggg caatatcctg

240

gagcggttct ctgcccagca gtttccagac ctgcacagcg agctgaacct gagctccctg

300

gagctgggcg atagcgccct gtacttctgc gcctccggcg gcagagactc taccgataca

360

cagtattttg gccccggcac cagactgaca gtgctg

396

<210> 122

<211> 132

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 122

Met Gly Phe Arg Leu Leu Cys Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Gly Pro Val Asp Ser Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Ile Thr

20 25 30

Ala Thr Gly Gln Arg Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Arg Ser Gly Asp

35 40 45

Leu Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Ser Leu Asp Gln Gly Leu Gln Phe

50 55 60

Leu Ile Gln Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu Arg Ala Lys Gly Asn Ile Leu

65 70 75 80

Glu Arg Phe Ser Ala Gln Gln Phe Pro Asp Leu His Ser Glu Leu Asn

85 90 95

Leu Ser Ser Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Ser

100 105 110

Gly Gly Arg Asp Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg

115 120 125

Leu Thr Val Leu

130

<210> 123

<211> 273

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 123

Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser

20 25 30

Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser

35 40 45

Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val

50 55 60

His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg

65 70 75 80

Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile

85 90 95

Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp

100 105 110

Ala Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr Phe Gly Lys Gly Thr His Leu

115 120 125

Ile Ile Gln Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu

130 135 140

Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe

145 150 155 160

Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile

165 170 175

Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn

180 185 190

Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala

195 200 205

Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu

210 215 220

Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr

225 230 235 240

Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu

245 250 255

Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser

260 265 270

Ser

<210> 124

<211> 309

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 124

Met Gly Phe Arg Leu Leu Cys Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Gly Pro Val Asp Ser Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Ile Thr

20 25 30

Ala Thr Gly Gln Arg Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Arg Ser Gly Asp

35 40 45

Leu Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Ser Leu Asp Gln Gly Leu Gln Phe

50 55 60

Leu Ile Gln Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu Arg Ala Lys Gly Asn Ile Leu

65 70 75 80

Glu Arg Phe Ser Ala Gln Gln Phe Pro Asp Leu His Ser Glu Leu Asn

85 90 95

Leu Ser Ser Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Ser

100 105 110

Gly Gly Arg Asp Ser Thr Asp Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg

115 120 125

Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala

130 135 140

Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr

145 150 155 160

Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser

165 170 175

Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro

180 185 190

Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu

195 200 205

Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn

210 215 220

His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu

225 230 235 240

Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu

245 250 255

Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln

260 265 270

Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala

275 280 285

Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val

290 295 300

Lys Arg Lys Asp Phe

305

<210> 125

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 125

Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 126

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 126

Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 127

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 127

Asn Tyr Ser Pro Ala Tyr

1 5

<210> 128

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 128

Ile Arg Glu Asn Glu Lys Glu

1 5

<210> 129

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 129

Ala Leu Asp Ile Tyr Gly Asn Asn Arg Leu Ala

1 5 10

<210> 130

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 130

Met Asp His Glu Asn

1 5

<210> 131

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 131

Ser Tyr Asp Val Lys Met

1 5

<210> 132

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 132

Ala Ser Ser Leu Asp Phe Val Leu Ala Gly Ser Tyr Ser Tyr Asn Glu

1 5 10 15

Gln Phe

<210> 133

<211> 453

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 133

atggcttttt ggctgagaag gctgggtcta catttcaggc cacatttggg gagacgaatg

60

gagtcattcc tgggaggtgt tttgctgatt ttgtggcttc aagtggactg ggtgaagagc

120

caaaagatag aacagaattc cgaggccctg aacattcagg agggtaaaac ggccaccctg

180

acctgcaact atacaaacta ttctccagca tacttacagt ggtaccgaca agatccagga

240

agaggccctg ttttcttgct actcatacgt gaaaatgaga aagaaaaaag gaaagaaaga

300

ctgaaggtca cctttgatac cacccttaaa cagagtttgt ttcatatcac agcctcccag

360

cctgcagact cagctaccta cctctgtgct ctagacattt atgggaacaa cagactcgct

420

tttgggaagg ggaaccaagt ggtggtcata cca

453

<210> 134

<211> 453

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 134

atggccttct ggctgaggag actgggttta cacttcagac cccatttagg cagaagaatg

60

gagagctttt taggcggcgt gctgctgatt ttatggctgc aagttgactg ggtgaagagc

120

cagaagatcg agcagaacag cgaggcttta aacattcaag aaggcaagac agccacttta

180

acttgtaact ataccaacta ctcccccgct tatttacagt ggtacagaca agatcccggc

240

agaggccccg tgtttttact gctgattcgt gagaacgaga aggagaagag gaaggagaga

300

ctgaaggtga ccttcgacac cactttaaag cagtctttat tccacatcac cgccagccag

360

cccgctgata gcgccaccta tttatgcgct ttagacatct acggcaacaa tcgtctggcc

420

ttcggcaagg gcaaccaagt tgtggtgatc ccc

453

<210> 135

<211> 151

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 135

Met Ala Phe Trp Leu Arg Arg Leu Gly Leu His Phe Arg Pro His Leu

1 5 10 15

Gly Arg Arg Met Glu Ser Phe Leu Gly Gly Val Leu Leu Ile Leu Trp

20 25 30

Leu Gln Val Asp Trp Val Lys Ser Gln Lys Ile Glu Gln Asn Ser Glu

35 40 45

Ala Leu Asn Ile Gln Glu Gly Lys Thr Ala Thr Leu Thr Cys Asn Tyr

50 55 60

Thr Asn Tyr Ser Pro Ala Tyr Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly

65 70 75 80

Arg Gly Pro Val Phe Leu Leu Leu Ile Arg Glu Asn Glu Lys Glu Lys

85 90 95

Arg Lys Glu Arg Leu Lys Val Thr Phe Asp Thr Thr Leu Lys Gln Ser

100 105 110

Leu Phe His Ile Thr Ala Ser Gln Pro Ala Asp Ser Ala Thr Tyr Leu

115 120 125

Cys Ala Leu Asp Ile Tyr Gly Asn Asn Arg Leu Ala Phe Gly Lys Gly

130 135 140

Asn Gln Val Val Val Ile Pro

145 150

<210> 136

<211> 414

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 136

atgggaatca ggctcctctg tcgtgtggcc ttttgtttcc tggctgtagg cctcgtagat

60

gtgaaagtaa cccagagctc gagatatcta gtcaaaagga cgggagagaa agtttttctg

120

gaatgtgtcc aggatatgga ccatgaaaat atgttctggt atcgacaaga cccaggtctg

180

gggctacggc tgatctattt ctcatatgat gttaaaatga aagaaaaagg agatattcct

240

gaggggtaca gtgtctctag agagaagaag gagcgcttct ccctgattct ggagtccgcc

300

agcaccaacc agacatctat gtacctctgt gccagcagtt tagattttgt gctagcgggg

360

tcctactcct acaatgagca gttcttcggg ccagggacac ggctcaccgt gcta

414

<210> 137

<211> 414

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 137

atgggcattc gtctgctgtg tcgtgtggcc ttctgctttt tagccgtggg tttagtggac

60

gtgaaggtga cccagtcctc tcgttattta gtgaagagga ccggcgagaa ggtgttttta

120

gaatgcgtgc aagatatgga ccacgagaac atgttctggt acagacaaga tcccggactg

180

ggtttaaggc tgatctactt cagctacgac gtgaagatga aggagaaggg cgacatcccc

240

gagggctact ccgtgtctcg tgagaagaag gagaggttct ctttaatttt agagtccgcc

300

agcaccaacc agaccagcat gtatttatgc gccagctctt tagactttgt gctggccggc

360

agctacagct acaacgagca gttcttcggc cccggcacca gactgaccgt gctg

414

<210> 138

<211> 138

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 138

Met Gly Ile Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val

1 5 10 15

Gly Leu Val Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys

20 25 30

Arg Thr Gly Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His

35 40 45

Glu Asn Met Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu

50 55 60

Ile Tyr Phe Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro

65 70 75 80

Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile

85 90 95

Leu Glu Ser Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Leu Asp Phe Val Leu Ala Gly Ser Tyr Ser Tyr Asn Glu Gln Phe

115 120 125

Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu

130 135

<210> 139

<211> 292

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 139

Met Ala Phe Trp Leu Arg Arg Leu Gly Leu His Phe Arg Pro His Leu

1 5 10 15

Gly Arg Arg Met Glu Ser Phe Leu Gly Gly Val Leu Leu Ile Leu Trp

20 25 30

Leu Gln Val Asp Trp Val Lys Ser Gln Lys Ile Glu Gln Asn Ser Glu

35 40 45

Ala Leu Asn Ile Gln Glu Gly Lys Thr Ala Thr Leu Thr Cys Asn Tyr

50 55 60

Thr Asn Tyr Ser Pro Ala Tyr Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly

65 70 75 80

Arg Gly Pro Val Phe Leu Leu Leu Ile Arg Glu Asn Glu Lys Glu Lys

85 90 95

Arg Lys Glu Arg Leu Lys Val Thr Phe Asp Thr Thr Leu Lys Gln Ser

100 105 110

Leu Phe His Ile Thr Ala Ser Gln Pro Ala Asp Ser Ala Thr Tyr Leu

115 120 125

Cys Ala Leu Asp Ile Tyr Gly Asn Asn Arg Leu Ala Phe Gly Lys Gly

130 135 140

Asn Gln Val Val Val Ile Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val

145 150 155 160

Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe

165 170 175

Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp

180 185 190

Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe

195 200 205

Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys

210 215 220

Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro

225 230 235 240

Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu

245 250 255

Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg

260 265 270

Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg

275 280 285

Leu Trp Ser Ser

290

<210> 140

<211> 315

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 140

Met Gly Ile Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val

1 5 10 15

Gly Leu Val Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys

20 25 30

Arg Thr Gly Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His

35 40 45

Glu Asn Met Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu

50 55 60

Ile Tyr Phe Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro

65 70 75 80

Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile

85 90 95

Leu Glu Ser Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Leu Asp Phe Val Leu Ala Gly Ser Tyr Ser Tyr Asn Glu Gln Phe

115 120 125

Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val Leu Glu Asp Leu Asn Lys Val

130 135 140

Phe Pro Pro Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser

145 150 155 160

His Thr Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro

165 170 175

Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser

180 185 190

Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn

195 200 205

Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe

210 215 220

Trp Gln Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly

225 230 235 240

Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr

245 250 255

Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr

260 265 270

Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu

275 280 285

Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu

290 295 300

Val Leu Met Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Phe

305 310 315

<210> 141

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 141

Met Leu Thr Gly Pro Pro Ala Arg Val

1 5

<210> 142

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 142

Thr Arg Asp Thr Thr Tyr Tyr

1 5

<210> 143

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 143

Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn

1 5

<210> 144

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 144

Ala Leu Ser Glu Ala Arg Val Phe Asn Gly Ala Asn Ser Lys Leu Thr

1 5 10 15

<210> 145

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 145

Ser Gly His Asp Asn

1 5

<210> 146

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 146

Phe Val Lys Glu Ser Lys

1 5

<210> 147

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 147

Ala Ser Ser Gln Ala Asp Ser Pro Leu His

1 5 10

<210> 148

<211> 417

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 148

atgctgactg ccagcctgtt gagggcagtc atagcctcca tctgtgttgt atccagcatg

60

gctcagaagg taactcaagc gcagactgaa atttctgtgg tggagaagga ggatgtgacc

120

ttggactgtg tgtatgaaac ccgtgatact acttattact tattctggta caagcaacca

180

ccaagtggag aattggtttt ccttattcgt cggaactctt ttgatgagca aaatgaaata

240

agtggtcggt attcttggaa cttccagaaa tccaccagtt ccttcaactt caccatcaca

300

gcctcacaag tcgtggactc agcagtatac ttctgtgctc tgagtgaggc ccgcgttttc

360

aatggagcca atagtaagct gacatttgga aaaggaataa ctctgagtgt tagacca

417

<210> 149

<211> 417

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 149

atgctgaccg ccagcctgct gagggctgtg atcgccagca tctgcgtcgt gtccagcatg

60

gctcaaaagg tcacacaggc ccagacagag atctccgtcg tcgagaaaga ggacgtgacc

120

ctcgactgcg tgtatgagac cagggacacc acatactacc tgttttggta caagcagccc

180

cccagcggag agctcgtgtt tctgatcaga aggaacagct ttgatgaaca gaatgagatc

240

tccggcaggt actcctggaa cttccagaag agcacctcca gcttcaactt cacaattaca

300

gcttcccagg tggtggatag cgccgtgtat ttctgcgctc tcagcgaggc cagggtgttc

360

aacggcgcca attccaaact gaccttcggc aaaggcatca cactgtccgt gagaccc

417

<210> 150

<211> 139

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 150

Met Leu Thr Ala Ser Leu Leu Arg Ala Val Ile Ala Ser Ile Cys Val

1 5 10 15

Val Ser Ser Met Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Thr Glu Ile Ser

20 25 30

Val Val Glu Lys Glu Asp Val Thr Leu Asp Cys Val Tyr Glu Thr Arg

35 40 45

Asp Thr Thr Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Gly Glu

50 55 60

Leu Val Phe Leu Ile Arg Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn Glu Ile

65 70 75 80

Ser Gly Arg Tyr Ser Trp Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn

85 90 95

Phe Thr Ile Thr Ala Ser Gln Val Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

100 105 110

Ala Leu Ser Glu Ala Arg Val Phe Asn Gly Ala Asn Ser Lys Leu Thr

115 120 125

Phe Gly Lys Gly Ile Thr Leu Ser Val Arg Pro

130 135

<210> 151

<211> 393

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 151

atggtttcca ggcttctcag tttagtgtcc ctttgtctcc tgggagcaaa gcacatagaa

60

gctggagtta ctcagttccc cagccacagc gtaatagaga agggccagac tgtgactctg

120

agatgtgacc caatttctgg acatgataat ctttattggt atcgacgtgt tatgggaaaa

180

gaaataaaat ttctgttaca ttttgtgaaa gagtctaaac aggatgaatc cggtatgccc

240

aacaatcgat tcttagctga aaggactgga gggacgtatt ctactctgaa ggtgcagcct

300

gcagaactgg aggattctgg agtttatttc tgtgccagca gccaagcgga ttcacccctc

360

cactttggga atgggaccag gctcactgtg aca

393

<210> 152

<211> 393

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 152

atggtctcca ggctgctctc cctcgtgagc ctgtgtctcc tgggagccaa gcacattgag

60

gccggcgtga cccaattccc cagccacagc gtgattgaga agggacagac cgtcaccctg

120

aggtgtgatc ctatcagcgg ccacgacaac ctctactggt ataggagagt catgggcaag

180

gaaattaaat ttctgctgca tttcgtgaaa gagtccaaac aggacgaaag cggcatgccc

240

aataataggt tcctcgccga gaggaccggc ggcacatatt ccaccctgaa ggtccagccc

300

gctgagctcg aagactccgg cgtctatttc tgtgcctcca gccaggctga ctcccctctc

360

catttcggaa acggcaccag gctcaccgtg acc

393

<210> 153

<211> 131

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 153

Met Val Ser Arg Leu Leu Ser Leu Val Ser Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Lys His Ile Glu Ala Gly Val Thr Gln Phe Pro Ser His Ser Val Ile

20 25 30

Glu Lys Gly Gln Thr Val Thr Leu Arg Cys Asp Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Asp Asn Leu Tyr Trp Tyr Arg Arg Val Met Gly Lys Glu Ile Lys Phe

50 55 60

Leu Leu His Phe Val Lys Glu Ser Lys Gln Asp Glu Ser Gly Met Pro

65 70 75 80

Asn Asn Arg Phe Leu Ala Glu Arg Thr Gly Gly Thr Tyr Ser Thr Leu

85 90 95

Lys Val Gln Pro Ala Glu Leu Glu Asp Ser Gly Val Tyr Phe Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Gln Ala Asp Ser Pro Leu His Phe Gly Asn Gly Thr Arg Leu

115 120 125

Thr Val Thr

130

<210> 154

<211> 280

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 154

Met Leu Thr Ala Ser Leu Leu Arg Ala Val Ile Ala Ser Ile Cys Val

1 5 10 15

Val Ser Ser Met Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Thr Glu Ile Ser

20 25 30

Val Val Glu Lys Glu Asp Val Thr Leu Asp Cys Val Tyr Glu Thr Arg

35 40 45

Asp Thr Thr Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Gly Glu

50 55 60

Leu Val Phe Leu Ile Arg Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn Glu Ile

65 70 75 80

Ser Gly Arg Tyr Ser Trp Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn

85 90 95

Phe Thr Ile Thr Ala Ser Gln Val Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

100 105 110

Ala Leu Ser Glu Ala Arg Val Phe Asn Gly Ala Asn Ser Lys Leu Thr

115 120 125

Phe Gly Lys Gly Ile Thr Leu Ser Val Arg Pro Asp Ile Gln Asn Pro

130 135 140

Asp Pro Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser

145 150 155 160

Val Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser

165 170 175

Lys Asp Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg

180 185 190

Ser Met Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser

195 200 205

Asp Phe Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp

210 215 220

Thr Phe Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu

225 230 235 240

Lys Ser Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val

245 250 255

Ile Gly Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu

260 265 270

Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser

275 280

<210> 155

<211> 308

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 155

Met Val Ser Arg Leu Leu Ser Leu Val Ser Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Lys His Ile Glu Ala Gly Val Thr Gln Phe Pro Ser His Ser Val Ile

20 25 30

Glu Lys Gly Gln Thr Val Thr Leu Arg Cys Asp Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Asp Asn Leu Tyr Trp Tyr Arg Arg Val Met Gly Lys Glu Ile Lys Phe

50 55 60

Leu Leu His Phe Val Lys Glu Ser Lys Gln Asp Glu Ser Gly Met Pro

65 70 75 80

Asn Asn Arg Phe Leu Ala Glu Arg Thr Gly Gly Thr Tyr Ser Thr Leu

85 90 95

Lys Val Gln Pro Ala Glu Leu Glu Asp Ser Gly Val Tyr Phe Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Gln Ala Asp Ser Pro Leu His Phe Gly Asn Gly Thr Arg Leu

115 120 125

Thr Val Thr Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val

130 135 140

Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu

145 150 155 160

Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp

165 170 175

Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln

180 185 190

Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser

195 200 205

Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His

210 215 220

Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp

225 230 235 240

Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala

245 250 255

Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly

260 265 270

Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr

275 280 285

Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys

290 295 300

Arg Lys Asp Phe

305

<210> 156

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 156

Ala Leu Asn Ser Glu Ala Leu Ser Val

1 5

<210> 157

<211> 201

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 157

Met Arg Arg Leu Ser Ala Ala Arg Arg Ala Gly Thr Ser Cys Ala Asn

1 5 10 15

Cys Gln Thr Thr Thr Thr Thr Leu Trp Arg Arg Asn Ala Asn Gly Asp

20 25 30

Pro Val Cys Asn Ala Cys Gly Leu Tyr Tyr Lys Leu His Asn Ile Asn

35 40 45

Arg Pro Leu Thr Met Lys Lys Glu Gly Ile Gln Thr Arg Asn Arg Lys

50 55 60

Met Ser Ser Lys Ser Lys Lys Cys Lys Lys Val His Asp Ser Leu Glu

65 70 75 80

Asp Phe Pro Lys Asn Ser Ser Phe Pro Gly Arg Pro Leu Gln Thr His

85 90 95

Val Leu Pro Glu Pro His Leu Ala Leu Gln Pro Leu Gln Pro His Ala

100 105 110

Asp His Ala His Ala Asp Ala Pro Ala Ile Gln Pro Val Leu Trp Thr

115 120 125

Thr Pro Pro Leu Gln His Gly His Arg His Gly Leu Glu Pro Cys Ser

130 135 140

Met Leu Thr Gly Pro Pro Ala Arg Val Pro Ala Val Pro Phe Asp Leu

145 150 155 160

His Phe Cys Arg Ser Ser Ile Met Lys Pro Lys Arg Asp Gly Tyr Met

165 170 175

Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys Ile Met Phe Ala Thr Leu Gln Arg Ser

180 185 190

Ser Leu Trp Cys Leu Cys Ser Asn His

195 200

<210> 158

<211> 113

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 158

Pro Gly Arg Pro Leu Gln Thr His Val Leu Pro Glu Pro His Leu Ala

1 5 10 15

Leu Gln Pro Leu Gln Pro His Ala Asp His Ala His Ala Asp Ala Pro

20 25 30

Ala Ile Gln Pro Val Leu Trp Thr Thr Pro Pro Leu Gln His Gly His

35 40 45

Arg His Gly Leu Glu Pro Cys Ser Met Leu Thr Gly Pro Pro Ala Arg

50 55 60

Val Pro Ala Val Pro Phe Asp Leu His Phe Cys Arg Ser Ser Ile Met

65 70 75 80

Lys Pro Lys Arg Asp Gly Tyr Met Phe Leu Lys Ala Glu Ser Lys Ile

85 90 95

Met Phe Ala Thr Leu Gln Arg Ser Ser Leu Trp Cys Leu Cys Ser Asn

100 105 110

His

<210> 159

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 159

Asp Arg Gly Ser Gln Ser

1 5

<210> 160

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 160

Ile Tyr Ser Asn Gly Asp

1 5

<210> 161

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 161

Ala Val Asn Asp Tyr Gly Gly Ser Gln Gly Asn Leu Ile Phe

1 5 10

<210> 162

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 162

Ser Glu His Asn Arg

1 5

<210> 163

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 163

Phe Gln Asn Glu Ala Gln

1 5

<210> 164

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 164

Ala Ser Ser Phe Gly Pro Asp Glu Lys Leu Phe Phe

1 5 10

<210> 165

<211> 405

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 165

atgatgaaat ccttgagagt tttactagtg atcctgtggc ttcagttgag ctgggtttgg

60

agccaacaga aggaggtgga gcagaattct ggacccctca gtgttccaga gggagccatt

120

gcctctctca actgcactta cagtgaccga ggttcccagt ccttcttctg gtacagacaa

180

tattctggga aaagccctga gttgataatg ttcatatact ccaatggtga caaagaagat

240

ggaaggttta cagcacagct caataaagcc agccagtatg tttctctgct catcagagac

300

tcccagccca gtgattcagc cacctacctc tgtgccgtga acgattatgg aggaagccaa

360

ggaaatctca tctttggaaa aggcactaaa ctctctgtta aacca

405

<210> 166

<211> 405

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 166

atgatgaaga gcctgcgggt gctgctggtc atcctgtggc tgcagctgtc ttgggtgtgg

60

agccagcaga aggaggtgga gcagaactcc ggaccactgt ctgtgcctga gggagccatc

120

gccagcctga attgcaccta ctccgacaga ggctcccagt ctttcttttg gtacaggcag

180

tatagcggca agtcccccga gctgatcatg ttcatctact ccaacggcga caaggaggat

240

ggccgcttta cagcccagct gaataaggcc agccagtacg tgagcctgct gatccgggac

300

tctcagccaa gcgattccgc cacctacctg tgcgccgtga acgattatgg cggcagccag

360

ggcaatctga tctttggcaa gggcacaaag ctgtccgtga agccc

405

<210> 167

<211> 135

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 167

Met Met Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asn Ser Gly Pro

20 25 30

Leu Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Ala Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser

35 40 45

Asp Arg Gly Ser Gln Ser Phe Phe Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Gly Lys

50 55 60

Ser Pro Glu Leu Ile Met Phe Ile Tyr Ser Asn Gly Asp Lys Glu Asp

65 70 75 80

Gly Arg Phe Thr Ala Gln Leu Asn Lys Ala Ser Gln Tyr Val Ser Leu

85 90 95

Leu Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Val Asn Asp Tyr Gly Gly Ser Gln Gly Asn Leu Ile Phe Gly Lys Gly

115 120 125

Thr Lys Leu Ser Val Lys Pro

130 135

<210> 168

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 168

atgggcacca gcctcctctg ctggatggcc ctgtgtctcc tgggggcaga tcacgcagat

60

actggagtct cccagaaccc cagacacaag atcacaaaga ggggacagaa tgtaactttc

120

aggtgtgatc caatttctga acacaaccgc ctttattggt accgacagac cctggggcag

180

ggcccagagt ttctgactta cttccagaat gaagctcaac tagaaaaatc aaggctgctc

240

agtgatcggt tctctgcaga gaggcctaag ggatctttct ccaccttgga gatccagcgc

300

acagagcagg gggactcggc catgtatctc tgtgccagca gcttcggacc tgatgaaaaa

360

ctgttttttg gcagtggaac ccagctctct gtcttg

396

<210> 169

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 169

atgggcacct ctctgctgtg ctggatggca ctgtgcctgc tgggagcaga ccacgcagat

60

acaggcgtga gccagaaccc acgccacaag atcaccaagc ggggccagaa tgtgacattc

120

agatgcgacc ccatcagcga gcacaacagg ctgtactggt ataggcagac cctgggacag

180

ggaccagagt tcctgacata ctttcagaat gaggcccagc tggagaagtc tcggctgctg

240

agcgatagat tctccgccga gaggcctaag ggctcctttt ctaccctgga gatccagagg

300

acagagcagg gcgactccgc catgtatctg tgcgccagct ccttcggccc tgatgagaag

360

ctgttctttg gctctggcac ccagctgagc gtgctg

396

<210> 170

<211> 132

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 170

Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asn Pro Arg His Lys Ile Thr

20 25 30

Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His

35 40 45

Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe

50 55 60

Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu

65 70 75 80

Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu

85 90 95

Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Phe Gly Pro Asp Glu Lys Leu Phe Phe Gly Ser Gly Thr Gln

115 120 125

Leu Ser Val Leu

130

<210> 171

<211> 276

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 171

Met Met Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asn Ser Gly Pro

20 25 30

Leu Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Ala Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser

35 40 45

Asp Arg Gly Ser Gln Ser Phe Phe Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Gly Lys

50 55 60

Ser Pro Glu Leu Ile Met Phe Ile Tyr Ser Asn Gly Asp Lys Glu Asp

65 70 75 80

Gly Arg Phe Thr Ala Gln Leu Asn Lys Ala Ser Gln Tyr Val Ser Leu

85 90 95

Leu Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Val Asn Asp Tyr Gly Gly Ser Gln Gly Asn Leu Ile Phe Gly Lys Gly

115 120 125

Thr Lys Leu Ser Val Lys Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val

130 135 140

Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe

145 150 155 160

Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp

165 170 175

Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe

180 185 190

Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys

195 200 205

Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro

210 215 220

Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu

225 230 235 240

Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg

245 250 255

Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg

260 265 270

Leu Trp Ser Ser

275

<210> 172

<211> 309

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 172

Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asn Pro Arg His Lys Ile Thr

20 25 30

Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His

35 40 45

Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe

50 55 60

Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu

65 70 75 80

Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu

85 90 95

Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Phe Gly Pro Asp Glu Lys Leu Phe Phe Gly Ser Gly Thr Gln

115 120 125

Leu Ser Val Leu Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala

130 135 140

Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr

145 150 155 160

Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser

165 170 175

Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro

180 185 190

Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu

195 200 205

Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn

210 215 220

His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu

225 230 235 240

Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu

245 250 255

Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln

260 265 270

Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala

275 280 285

Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val

290 295 300

Lys Arg Lys Asp Phe

305

<210> 173

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 173

Ser Leu Leu Asn Tyr Leu Arg Glu Met

1 5

<210> 174

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 174

Asp Arg Gly Ser Gln Ser

1 5

<210> 175

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 175

Ile Tyr Ser Asn Gly Asp

1 5

<210> 176

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 176

Ala Val Asn Glu Gly Asp Ser Ser Tyr Lys Leu Ile

1 5 10

<210> 177

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 177

Ser Gly Asp Leu Ser

1 5

<210> 178

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 178

Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu

1 5

<210> 179

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 179

Ala Ser Ser Pro Gly Ala Asn Glu Lys Leu Phe

1 5 10

<210> 180

<211> 402

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 180

atgatgaaat ccttgagagt tttactagtg atcctgtggc ttcagttgag ctgggtttgg

60

agccaacaga aggaggtgga gcagaattct ggacccctca gtgttccaga gggagccatt

120

gcctctctca actgcactta cagtgaccga ggttcccagt ccttcttctg gtacagacaa

180

tattctggga aaagccctga gttgataatg ttcatatact ccaatggtga caaagaagat

240

ggaaggttta cagcacagct caataaagcc agccagtatg tttctctgct catcagagac

300

tcccagccca gtgattcagc cacctacctc tgtgccgtga acgaggggga tagcagctat

360

aaattgatct tcgggagtgg gaccagactg ctggtcaggc ct

402

<210> 181

<211> 402

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 181

atgatgaaga gcctgcgggt gctgctggtc atcctgtggc tgcagctgag ctgggtgtgg

60

tcccagcaga aggaggtgga gcagaactct ggaccactga gcgtgcctga gggagccatc

120

gcctccctga attgcaccta ctctgacaga ggcagccagt ccttcttttg gtacaggcag

180

tattccggca agtctcccga gctgatcatg ttcatctaca gcaacggcga caaggaggat

240

ggccgcttta cagcccagct gaataaggcc tcccagtacg tgagcctgct gatccgggac

300

tctcagccat ctgatagcgc cacctacctg tgcgccgtga acgagggcga tagctcctat

360

aagctgatct ttggcagcgg cacaagactg ctggtgaggc cc

402

<210> 182

<211> 134

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 182

Met Met Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asn Ser Gly Pro

20 25 30

Leu Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Ala Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser

35 40 45

Asp Arg Gly Ser Gln Ser Phe Phe Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Gly Lys

50 55 60

Ser Pro Glu Leu Ile Met Phe Ile Tyr Ser Asn Gly Asp Lys Glu Asp

65 70 75 80

Gly Arg Phe Thr Ala Gln Leu Asn Lys Ala Ser Gln Tyr Val Ser Leu

85 90 95

Leu Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Val Asn Glu Gly Asp Ser Ser Tyr Lys Leu Ile Phe Gly Ser Gly Thr

115 120 125

Arg Leu Leu Val Arg Pro

130

<210> 183

<211> 393

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 183

atgggcttca ggctcctctg ctgtgtggcc ttttgtctcc tgggagcagg cccagtggat

60

tctggagtca cacaaacccc aaagcacctg atcacagcaa ctggacagcg agtgacgctg

120

agatgctccc ctaggtctgg agacctctct gtgtactggt accaacagag cctggaccag

180

ggcctccagt tcctcattca gtattataat ggagaagaga gagcaaaagg aaacattctt

240

gaacgattct ccgcacaaca gttccctgac ttgcactctg aactaaacct gagctctctg

300

gagctggggg actcagcttt gtatttctgt gccagcagcc cgggggctaa tgaaaaactg

360

ttttttggca gtggaaccca gctctctgtc ttg

393

<210> 184

<211> 393

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 184

atgggcttcc ggctgctgtg ctgcgtggca ttttgcctgc tgggagcagg accagtggac

60

tccggcgtga cccagacacc caagcacctg atcaccgcaa caggacagag ggtgaccctg

120

agatgttccc ctaggtctgg cgacctgagc gtgtactggt atcagcagtc cctggatcag

180

ggcctgcagt tcctgatcca gtactataac ggcgaggagc gcgccaaggg caatatcctg

240

gagcggttct ccgcccagca gtttcccgac ctgcactctg agctgaacct gagctccctg

300

gagctgggcg atagcgccct gtacttctgc gcctctagcc ctggcgccaa tgagaagctg

360

ttctttggca gcggcaccca gctgtccgtg ctg

393

<210> 185

<211> 131

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 185

Met Gly Phe Arg Leu Leu Cys Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Gly Pro Val Asp Ser Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Ile Thr

20 25 30

Ala Thr Gly Gln Arg Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Arg Ser Gly Asp

35 40 45

Leu Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Ser Leu Asp Gln Gly Leu Gln Phe

50 55 60

Leu Ile Gln Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu Arg Ala Lys Gly Asn Ile Leu

65 70 75 80

Glu Arg Phe Ser Ala Gln Gln Phe Pro Asp Leu His Ser Glu Leu Asn

85 90 95

Leu Ser Ser Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Pro Gly Ala Asn Glu Lys Leu Phe Phe Gly Ser Gly Thr Gln Leu

115 120 125

Ser Val Leu

130

<210> 186

<211> 275

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 186

Met Met Lys Ser Leu Arg Val Leu Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ser Trp Val Trp Ser Gln Gln Lys Glu Val Glu Gln Asn Ser Gly Pro

20 25 30

Leu Ser Val Pro Glu Gly Ala Ile Ala Ser Leu Asn Cys Thr Tyr Ser

35 40 45

Asp Arg Gly Ser Gln Ser Phe Phe Trp Tyr Arg Gln Tyr Ser Gly Lys

50 55 60

Ser Pro Glu Leu Ile Met Phe Ile Tyr Ser Asn Gly Asp Lys Glu Asp

65 70 75 80

Gly Arg Phe Thr Ala Gln Leu Asn Lys Ala Ser Gln Tyr Val Ser Leu

85 90 95

Leu Ile Arg Asp Ser Gln Pro Ser Asp Ser Ala Thr Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Val Asn Glu Gly Asp Ser Ser Tyr Lys Leu Ile Phe Gly Ser Gly Thr

115 120 125

Arg Leu Leu Val Arg Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr

130 135 140

Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr

145 150 155 160

Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val

165 170 175

Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys

180 185 190

Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala

195 200 205

Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser

210 215 220

Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr

225 230 235 240

Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile

245 250 255

Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu

260 265 270

Trp Ser Ser

275

<210> 187

<211> 308

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 187

Met Gly Phe Arg Leu Leu Cys Cys Val Ala Phe Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Gly Pro Val Asp Ser Gly Val Thr Gln Thr Pro Lys His Leu Ile Thr

20 25 30

Ala Thr Gly Gln Arg Val Thr Leu Arg Cys Ser Pro Arg Ser Gly Asp

35 40 45

Leu Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Ser Leu Asp Gln Gly Leu Gln Phe

50 55 60

Leu Ile Gln Tyr Tyr Asn Gly Glu Glu Arg Ala Lys Gly Asn Ile Leu

65 70 75 80

Glu Arg Phe Ser Ala Gln Gln Phe Pro Asp Leu His Ser Glu Leu Asn

85 90 95

Leu Ser Ser Leu Glu Leu Gly Asp Ser Ala Leu Tyr Phe Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Pro Gly Ala Asn Glu Lys Leu Phe Phe Gly Ser Gly Thr Gln Leu

115 120 125

Ser Val Leu Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala Val

130 135 140

Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr Leu

145 150 155 160

Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp

165 170 175

Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln

180 185 190

Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu Ser

195 200 205

Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn His

210 215 220

Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu Trp

225 230 235 240

Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu Ala

245 250 255

Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln Gly

260 265 270

Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr

275 280 285

Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys

290 295 300

Arg Lys Asp Phe

305

<210> 188

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 188

Ser Leu Leu Asn Tyr Leu Arg Glu Met

1 5

<210> 189

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 189

Asn Ser Met Phe Asp Tyr

1 5

<210> 190

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 190

Ile Ser Ser Ile Lys Asp Lys

1 5

<210> 191

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 191

Ala Ala Ser Ala Ser Asn Asn Asp Met Arg

1 5 10

<210> 192

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 192

Ser Glu His Asn Arg

1 5

<210> 193

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 193

Phe Gln Asn Glu Ala Gln

1 5

<210> 194

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 194

Ala Ser Ser Gln Ser Gly Gln Gly Pro Tyr Glu Gln Tyr

1 5 10

<210> 195

<211> 411

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 195

atggccatgc tcctgggggc atcagtgctg attctgtggc ttcagccaga ctgggtaaac

60

agtcaacaga agaatgatga ccagcaagtt aagcaaaatt caccatccct gagcgtccag

120

gaaggaagaa tttctattct gaactgtgac tatactaaca gcatgtttga ttatttccta

180

tggtacaaaa aataccctgc tgaaggtcct acattcctga tatctataag ttccattaag

240

gataaaaatg aagatggaag attcactgtc ttcttaaaca aaagtgccaa gcacctctct

300

ctgcacattg tgccctccca gcctggagac tctgcagtgt acttctgtgc agcaagcgcg

360

tcaaacaatg acatgcgctt tggagcaggg accagactga cagtaaaacc a

411

<210> 196

<211> 411

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 196

atggcaatgc tgctgggagc ctctgtgctg atcctgtggc tgcagccaga ttgggtgaac

60

tcccagcaga agaatgacga tcagcaggtg aagcagaata gcccctccct gtctgtgcag

120

gagggcagaa tcagcatcct gaactgcgac tacaccaatt ccatgttcga ttattttctg

180

tggtacaaga agtatccagc cgagggcccc acctttctga tcagcatctc ctctatcaag

240

gacaagaacg aggatggcag gttcacagtg tttctgaata agtctgccaa gcacctgagc

300

ctgcacatcg tgccatccca gcctggcgac tctgccgtgt acttctgtgc cgccagcgcc

360

tccaacaatg atatgagatt tggcgccggc accaggctga cagtgaagcc c

411

<210> 197

<211> 137

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 197

Met Ala Met Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Ile Leu Trp Leu Gln Pro

1 5 10 15

Asp Trp Val Asn Ser Gln Gln Lys Asn Asp Asp Gln Gln Val Lys Gln

20 25 30

Asn Ser Pro Ser Leu Ser Val Gln Glu Gly Arg Ile Ser Ile Leu Asn

35 40 45

Cys Asp Tyr Thr Asn Ser Met Phe Asp Tyr Phe Leu Trp Tyr Lys Lys

50 55 60

Tyr Pro Ala Glu Gly Pro Thr Phe Leu Ile Ser Ile Ser Ser Ile Lys

65 70 75 80

Asp Lys Asn Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Ala

85 90 95

Lys His Leu Ser Leu His Ile Val Pro Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala

100 105 110

Val Tyr Phe Cys Ala Ala Ser Ala Ser Asn Asn Asp Met Arg Phe Gly

115 120 125

Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro

130 135

<210> 198

<211> 405

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 198

atgggcacca gcctcctctg ctggatggcc ctgtgtctcc tgggggcaga tcacgcagat

60

actggagtct cccaggaccc cagacacaag atcacaaaga ggggacagaa tgtaactttc

120

aggtgtgatc caatttctga acacaaccgc ctttattggt accgacagac cctggggcag

180

ggcccagagt ttctgactta cttccagaat gaagctcaac tagaaaaatc aaggctgctc

240

agtgatcggt tctctgcaga gaggcctaag ggatctttct ccaccttgga gatccagcgc

300

acagagcagg gggactcggc catgtatctc tgtgccagca gccaatcggg acaggggccc

360

tacgagcagt acttcgggcc gggcaccagg ctcacggtca cagag

405

<210> 199

<211> 405

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 199

atgggcacct ctctgctgtg ctggatggca ctgtgcctgc tgggagcaga ccacgcagat

60

acaggcgtga gccaggaccc ccgccacaag atcaccaagc ggggccagaa cgtgacattc

120

agatgcgatc ctatctccga gcacaatagg ctgtactggt ataggcagac cctgggacag

180

ggaccagagt tcctgacata ctttcagaac gaggcccagc tggagaagag ccggctgctg

240

tccgacagat tctctgccga gaggcctaag ggcagctttt ccaccctgga gatccagagg

300

acagagcagg gcgattctgc catgtatctg tgcgccagct cccagagcgg acagggacct

360

tacgagcagt atttcggacc aggaaccagg ctgaccgtga cagag

405

<210> 200

<211> 135

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 200

Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr

20 25 30

Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His

35 40 45

Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe

50 55 60

Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu

65 70 75 80

Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu

85 90 95

Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Gln Ser Gly Gln Gly Pro Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly

115 120 125

Thr Arg Leu Thr Val Thr Glu

130 135

<210> 201

<211> 278

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 201

Met Ala Met Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Ile Leu Trp Leu Gln Pro

1 5 10 15

Asp Trp Val Asn Ser Gln Gln Lys Asn Asp Asp Gln Gln Val Lys Gln

20 25 30

Asn Ser Pro Ser Leu Ser Val Gln Glu Gly Arg Ile Ser Ile Leu Asn

35 40 45

Cys Asp Tyr Thr Asn Ser Met Phe Asp Tyr Phe Leu Trp Tyr Lys Lys

50 55 60

Tyr Pro Ala Glu Gly Pro Thr Phe Leu Ile Ser Ile Ser Ser Ile Lys

65 70 75 80

Asp Lys Asn Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Ala

85 90 95

Lys His Leu Ser Leu His Ile Val Pro Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala

100 105 110

Val Tyr Phe Cys Ala Ala Ser Ala Ser Asn Asn Asp Met Arg Phe Gly

115 120 125

Ala Gly Thr Arg Leu Thr Val Lys Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro

130 135 140

Ala Val Tyr Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys

145 150 155 160

Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp

165 170 175

Ser Asp Val Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met

180 185 190

Asp Phe Lys Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe

195 200 205

Ala Cys Ala Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe

210 215 220

Phe Pro Ser Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser

225 230 235 240

Phe Glu Thr Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly

245 250 255

Phe Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr

260 265 270

Leu Arg Leu Trp Ser Ser

275

<210> 202

<211> 312

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 202

Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr

20 25 30

Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His

35 40 45

Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe

50 55 60

Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu

65 70 75 80

Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu

85 90 95

Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Gln Ser Gly Gln Gly Pro Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly

115 120 125

Thr Arg Leu Thr Val Thr Glu Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro

130 135 140

Glu Val Ala Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln

145 150 155 160

Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val

165 170 175

Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser

180 185 190

Thr Asp Pro Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg

195 200 205

Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn

210 215 220

Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu

225 230 235 240

Asn Asp Glu Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val

245 250 255

Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser

260 265 270

Tyr Gln Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu

275 280 285

Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met

290 295 300

Ala Met Val Lys Arg Lys Asp Phe

305 310

<210> 203

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 203

Lys Pro Lys Arg Asp Gly Tyr Met Phe

1 5

<210> 204

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 204

Tyr Gly Gly Thr Val Asn

1 5

<210> 205

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 205

Tyr Phe Ser Gly Asp Pro Leu Val

1 5

<210> 206

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 206

Ala Val Ile Ser Val Thr Gly Asn Asn Arg Lys Leu Ile

1 5 10

<210> 207

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 207

Leu Asn His Asp Ala

1 5

<210> 208

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 208

Ser Gln Ile Val Asn Asp

1 5

<210> 209

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 209

Ala Ser Ser Arg Thr Ala Met Asn Thr Glu Ala Phe

1 5 10

<210> 210

<211> 402

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 210

atgctcctgt tgctcatacc agtgctgggg atgatttttg ccctgagaga tgccagagcc

60

cagtctgtga gccagcataa ccaccacgta attctctctg aagcagcctc actggagttg

120

ggatgcaact attcctatgg tggaactgtt aatctcttct ggtatgtcca gtaccctggt

180

caacaccttc agcttctcct caagtacttt tcaggggatc cactggttaa aggcatcaag

240

ggctttgagg ctgaatttat aaagagtaaa ttctccttta atctgaggaa accctctgtg

300

cagtggagtg acacagctga gtacttctgt gccgtgatct ccgtgactgg caacaaccgt

360

aagctgattt ggggattggg aacaagcctg gcagtaaatc cg

402

<210> 211

<211> 402

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 211

atgctgctgc tgctgatccc tgtgctgggc atgatctttg cactgaggga cgcaagagca

60

cagtccgtgt ctcagcacaa ccaccacgtg atcctgagcg aggcagcctc cctggagctg

120

ggctgcaact actcttatgg cggcacagtg aatctgttct ggtacgtgca gtatccaggc

180

cagcacctgc agctgctgct gaagtacttt agcggcgacc ccctggtgaa gggcatcaag

240

ggcttcgagg ccgagtttat caagtccaag ttctctttta acctgcggaa gccatctgtg

300

cagtggagcg ataccgccga gtatttctgt gccgtgatca gcgtgacagg caacaataga

360

aagctgatct ggggactggg cacctccctg gccgtgaatc cc

402

<210> 212

<211> 134

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 212

Met Leu Leu Leu Leu Ile Pro Val Leu Gly Met Ile Phe Ala Leu Arg

1 5 10 15

Asp Ala Arg Ala Gln Ser Val Ser Gln His Asn His His Val Ile Leu

20 25 30

Ser Glu Ala Ala Ser Leu Glu Leu Gly Cys Asn Tyr Ser Tyr Gly Gly

35 40 45

Thr Val Asn Leu Phe Trp Tyr Val Gln Tyr Pro Gly Gln His Leu Gln

50 55 60

Leu Leu Leu Lys Tyr Phe Ser Gly Asp Pro Leu Val Lys Gly Ile Lys

65 70 75 80

Gly Phe Glu Ala Glu Phe Ile Lys Ser Lys Phe Ser Phe Asn Leu Arg

85 90 95

Lys Pro Ser Val Gln Trp Ser Asp Thr Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Val

100 105 110

Ile Ser Val Thr Gly Asn Asn Arg Lys Leu Ile Trp Gly Leu Gly Thr

115 120 125

Ser Leu Ala Val Asn Pro

130

<210> 213

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 213

atgagcaacc aggtgctctg ctgtgtggtc ctttgtctcc tgggagcaaa caccgtggat

60

ggtggaatca ctcagtcccc gaagtacctg ttcagaaagg aaggacagaa tgtgaccctg

120

agttgtgaac agaatttgaa ccacgatgcc atgtactggt accgacagga cccagggcaa

180

gggctgagat tgatctacta ctcacagata gtaaatgact ttcagaaagg agatatagct

240

gaagggtaca gcgtctctcg ggagaagaag gaatcctttc ctctcactgt gacatcggcc

300

caaaagaacc cgacagcttt ctatctctgt gccagtagtc ggactgcaat gaacactgaa

360

gctttctttg gacaaggcac cagactcaca gttgta

396

<210> 214

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 214

atgtccaacc aggtgctgtg ctgcgtggtg ctgtgcctgc tgggagcaaa taccgtggac

60

ggaggcatca cacagtcccc caagtacctg ttcaggaagg agggccagaa cgtgaccctg

120

tcttgtgagc agaacctgaa tcacgacgcc atgtactggt ataggcagga ccccggacag

180

ggactgagac tgatctacta tagccagatc gtgaatgact ttcagaaggg cgacatcgcc

240

gagggctact ccgtgtctag ggagaagaag gagagcttcc ccctgaccgt gacatccgcc

300

cagaagaacc ctacagcctt ttatctgtgc gccagctccc gcaccgccat gaatacagag

360

gccttctttg gccagggcac caggctgaca gtggtg

396

<210> 215

<211> 132

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 215

Met Ser Asn Gln Val Leu Cys Cys Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Asn Thr Val Asp Gly Gly Ile Thr Gln Ser Pro Lys Tyr Leu Phe Arg

20 25 30

Lys Glu Gly Gln Asn Val Thr Leu Ser Cys Glu Gln Asn Leu Asn His

35 40 45

Asp Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Gln Gly Leu Arg Leu

50 55 60

Ile Tyr Tyr Ser Gln Ile Val Asn Asp Phe Gln Lys Gly Asp Ile Ala

65 70 75 80

Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Ser Phe Pro Leu Thr

85 90 95

Val Thr Ser Ala Gln Lys Asn Pro Thr Ala Phe Tyr Leu Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Arg Thr Ala Met Asn Thr Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr Arg

115 120 125

Leu Thr Val Val

130

<210> 216

<211> 275

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 216

Met Leu Leu Leu Leu Ile Pro Val Leu Gly Met Ile Phe Ala Leu Arg

1 5 10 15

Asp Ala Arg Ala Gln Ser Val Ser Gln His Asn His His Val Ile Leu

20 25 30

Ser Glu Ala Ala Ser Leu Glu Leu Gly Cys Asn Tyr Ser Tyr Gly Gly

35 40 45

Thr Val Asn Leu Phe Trp Tyr Val Gln Tyr Pro Gly Gln His Leu Gln

50 55 60

Leu Leu Leu Lys Tyr Phe Ser Gly Asp Pro Leu Val Lys Gly Ile Lys

65 70 75 80

Gly Phe Glu Ala Glu Phe Ile Lys Ser Lys Phe Ser Phe Asn Leu Arg

85 90 95

Lys Pro Ser Val Gln Trp Ser Asp Thr Ala Glu Tyr Phe Cys Ala Val

100 105 110

Ile Ser Val Thr Gly Asn Asn Arg Lys Leu Ile Trp Gly Leu Gly Thr

115 120 125

Ser Leu Ala Val Asn Pro Asp Ile Gln Asn Pro Asp Pro Ala Val Tyr

130 135 140

Gln Leu Arg Asp Ser Lys Ser Ser Asp Lys Ser Val Cys Leu Phe Thr

145 150 155 160

Asp Phe Asp Ser Gln Thr Asn Val Ser Gln Ser Lys Asp Ser Asp Val

165 170 175

Tyr Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Arg Ser Met Asp Phe Lys

180 185 190

Ser Asn Ser Ala Val Ala Trp Ser Asn Lys Ser Asp Phe Ala Cys Ala

195 200 205

Asn Ala Phe Asn Asn Ser Ile Ile Pro Glu Asp Thr Phe Phe Pro Ser

210 215 220

Pro Glu Ser Ser Cys Asp Val Lys Leu Val Glu Lys Ser Phe Glu Thr

225 230 235 240

Asp Thr Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Ile Gly Phe Arg Ile

245 250 255

Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu

260 265 270

Trp Ser Ser

275

<210> 217

<211> 309

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 217

Met Ser Asn Gln Val Leu Cys Cys Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Asn Thr Val Asp Gly Gly Ile Thr Gln Ser Pro Lys Tyr Leu Phe Arg

20 25 30

Lys Glu Gly Gln Asn Val Thr Leu Ser Cys Glu Gln Asn Leu Asn His

35 40 45

Asp Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Gln Gly Leu Arg Leu

50 55 60

Ile Tyr Tyr Ser Gln Ile Val Asn Asp Phe Gln Lys Gly Asp Ile Ala

65 70 75 80

Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Ser Phe Pro Leu Thr

85 90 95

Val Thr Ser Ala Gln Lys Asn Pro Thr Ala Phe Tyr Leu Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Arg Thr Ala Met Asn Thr Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr Arg

115 120 125

Leu Thr Val Val Glu Asp Leu Asn Lys Val Phe Pro Pro Glu Val Ala

130 135 140

Val Phe Glu Pro Ser Glu Ala Glu Ile Ser His Thr Gln Lys Ala Thr

145 150 155 160

Leu Val Cys Leu Ala Thr Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser

165 170 175

Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro

180 185 190

Gln Pro Leu Lys Glu Gln Pro Ala Leu Asn Asp Ser Arg Tyr Cys Leu

195 200 205

Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp Gln Asn Pro Arg Asn

210 215 220

His Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe Tyr Gly Leu Ser Glu Asn Asp Glu

225 230 235 240

Trp Thr Gln Asp Arg Ala Lys Pro Val Thr Gln Ile Val Ser Ala Glu

245 250 255

Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Phe Thr Ser Val Ser Tyr Gln Gln

260 265 270

Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala

275 280 285

Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Ala Leu Val Leu Met Ala Met Val

290 295 300

Lys Arg Lys Asp Phe

305

<210> 218

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 218

Glu Ser Lys Ile Met Phe Ala Thr Leu

1 5

<210> 219

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 219

Lys Leu Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val

1 5 10

<210> 220

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 220

Leu Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val

1 5

<210> 221

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 221

Lys Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly Val

1 5 10

<210> 222

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 222

Leu Val Val Val Gly Ala Val Gly Val

1 5

<210> 223

<400> 223

000

<210> 224

<400> 224

000

<210> 225

<400> 225

000

<210> 226

<400> 226

000

<210> 227

<400> 227

000

<210> 228

<400> 228

000

<210> 229

<400> 229

000

<210> 230

<400> 230

000

<210> 231

<400> 231

000

<210> 232

<400> 232

000

<210> 233

<400> 233

000

<210> 234

<400> 234

000

<210> 235

<400> 235

000

<210> 236

<400> 236

000

<210> 237

<400> 237

000

<210> 238

<400> 238

000

<210> 239

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 239

Ser Val Phe Ser Ser

1 5

<210> 240

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 240

Val Val Thr Gly Gly Glu Val

1 5

<210> 241

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 241

Ala Gly Gly Pro Asn Thr Gly Asn Gln Phe Tyr

1 5 10

<210> 242

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 242

Ser Gly His Asn Thr

1 5

<210> 243

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 243

Tyr Tyr Arg Glu Glu Glu

1 5

<210> 244

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 244

Ala Ser Ser Thr Ser Phe Trp Glu Val Asn Thr Glu Ala Phe

1 5 10

<210> 245

<211> 390

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 245

atggtcctga aattctccgt gtccattctt tggattcagt tggcatgggt gagcacccag

60

ctgctggagc agagccctca gtttctaagc atccaagagg gagaaaatct cactgtgtac

120

tgcaactcct caagtgtttt ttccagctta caatggtaca gacaggagcc tggggaaggt

180

cctgtcctcc tggtgacagt agttacgggt ggagaagtga agaagctgaa gagactaacc

240

tttcagtttg gtgatgcaag aaaggacagt tctctccaca tcactgcggc ccagcctggt

300

gatacaggcc tctacctctg tgcaggaggg ccgaacaccg gtaaccagtt ctattttggg

360

acagggacaa gtttgacggt cattccaaat

390

<210> 246

<211> 390

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 246

atggtgctga agttttccgt gtctatcctg tggattcagc tggcctgggt gtctacccag

60

ctgctggagc agagccccca gttcctgtcc atccaggagg gcgagaacct gacagtgtac

120

tgcaattcta gctccgtgtt ttctagcctg cagtggtata ggcaggagcc aggagaggga

180

cccgtgctgc tggtgaccgt ggtgacaggc ggcgaggtga agaagctgaa gagactgacc

240

ttccagtttg gcgacgccag gaaggattcc tctctgcaca tcaccgcagc acagcctggc

300

gatacaggac tgtacctgtg cgcaggagga ccaaacaccg gcaatcagtt ctattttggc

360

accggcacat ccctgacagt gatccctaat

390

<210> 247

<211> 130

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 247

Met Val Leu Lys Phe Ser Val Ser Ile Leu Trp Ile Gln Leu Ala Trp

1 5 10 15

Val Ser Thr Gln Leu Leu Glu Gln Ser Pro Gln Phe Leu Ser Ile Gln

20 25 30

Glu Gly Glu Asn Leu Thr Val Tyr Cys Asn Ser Ser Ser Val Phe Ser

35 40 45

Ser Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Glu Pro Gly Glu Gly Pro Val Leu Leu

50 55 60

Val Thr Val Val Thr Gly Gly Glu Val Lys Lys Leu Lys Arg Leu Thr

65 70 75 80

Phe Gln Phe Gly Asp Ala Arg Lys Asp Ser Ser Leu His Ile Thr Ala

85 90 95

Ala Gln Pro Gly Asp Thr Gly Leu Tyr Leu Cys Ala Gly Gly Pro Asn

100 105 110

Thr Gly Asn Gln Phe Tyr Phe Gly Thr Gly Thr Ser Leu Thr Val Ile

115 120 125

Pro Asn

130

<210> 248

<211> 402

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 248

atgggccctg ggctcctctg ctgggtgctg ctttgtctcc tgggagcagg ctcagtggag

60

actggagtca cccaaagtcc cacacacctg atcaaaacga gaggacagca agtgactctg

120

agatgctctt ctcagtctgg gcacaacact gtgtcctggt accaacaggc cctgggtcag

180

gggccccagt ttatctttca gtattatagg gaggaagaga atggcagagg aaacttccct

240

cctagattct caggtctcca gttccctaat tatagctctg agctgaatgt gaacgccttg

300

gagctggacg actcggccct gtatctctgt gccagcagca catctttttg ggaggtgaac

360

actgaagctt tctttggaca aggcaccaga ctcacagttg ta

402

<210> 249

<211> 402

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 249

atgggaccag gactgctgtg ctgggtgctg ctgtgcctgc tgggagcagg ctccgtggag

60

accggcgtga cacagtctcc cacccacctg atcaagacaa gaggccagca ggtgaccctg

120

aggtgcagct cccagtctgg ccacaacaca gtgagctggt accagcaggc cctgggacag

180

ggacctcagt tcatctttca gtactatagg gaggaggaga acggccgcgg caatttcccc

240

cctcggttta gcggcctgca gttcccaaac tactctagcg agctgaacgt gaatgccctg

300

gagctggacg atagcgccct gtatctgtgc gcctcctcta cctccttttg ggaagtgaat

360

acagaggcct tctttggcca gggcacccgc ctgacagtgg tg

402

<210> 250

<211> 134

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 250

Met Gly Pro Gly Leu Leu Cys Trp Val Leu Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Gly Ser Val Glu Thr Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys

20 25 30

Thr Arg Gly Gln Gln Val Thr Leu Arg Cys Ser Ser Gln Ser Gly His

35 40 45

Asn Thr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Ala Leu Gly Gln Gly Pro Gln Phe

50 55 60

Ile Phe Gln Tyr Tyr Arg Glu Glu Glu Asn Gly Arg Gly Asn Phe Pro

65 70 75 80

Pro Arg Phe Ser Gly Leu Gln Phe Pro Asn Tyr Ser Ser Glu Leu Asn

85 90 95

Val Asn Ala Leu Glu Leu Asp Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Thr Ser Phe Trp Glu Val Asn Thr Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Arg Leu Thr Val Val

130

<210> 251

<211> 267

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 251

Met Val Leu Lys Phe Ser Val Ser Ile Leu Trp Ile Gln Leu Ala Trp

1 5 10 15

Val Ser Thr Gln Leu Leu Glu Gln Ser Pro Gln Phe Leu Ser Ile Gln

20 25 30

Glu Gly Glu Asn Leu Thr Val Tyr Cys Asn Ser Ser Ser Val Phe Ser

35 40 45

Ser Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Glu Pro Gly Glu Gly Pro Val Leu Leu

50 55 60

Val Thr Val Val Thr Gly Gly Glu Val Lys Lys Leu Lys Arg Leu Thr

65 70 75 80

Phe Gln Phe Gly Asp Ala Arg Lys Asp Ser Ser Leu His Ile Thr Ala

85 90 95

Ala Gln Pro Gly Asp Thr Gly Leu Tyr Leu Cys Ala Gly Gly Pro Asn

100 105 110

Thr Gly Asn Gln Phe Tyr Phe Gly Thr Gly Thr Ser Leu Thr Val Ile

115 120 125

Pro Asn Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp

130 135 140

Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser

145 150 155 160

Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp

165 170 175

Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala

180 185 190

Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys

195 200 205

Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr

210 215 220

Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn

225 230 235 240

Leu Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe

245 250 255

Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser

260 265

<210> 252

<211> 307

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 252

Met Gly Pro Gly Leu Leu Cys Trp Val Leu Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Gly Ser Val Glu Thr Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys

20 25 30

Thr Arg Gly Gln Gln Val Thr Leu Arg Cys Ser Ser Gln Ser Gly His

35 40 45

Asn Thr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Ala Leu Gly Gln Gly Pro Gln Phe

50 55 60

Ile Phe Gln Tyr Tyr Arg Glu Glu Glu Asn Gly Arg Gly Asn Phe Pro

65 70 75 80

Pro Arg Phe Ser Gly Leu Gln Phe Pro Asn Tyr Ser Ser Glu Leu Asn

85 90 95

Val Asn Ala Leu Glu Leu Asp Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Thr Ser Phe Trp Glu Val Asn Thr Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly

115 120 125

Thr Arg Leu Thr Val Val Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys

130 135 140

Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys

145 150 155 160

Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu

165 170 175

Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr

180 185 190

Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser

195 200 205

Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe

210 215 220

Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro

225 230 235 240

Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp

245 250 255

Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val

260 265 270

Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu

275 280 285

Tyr Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys

290 295 300

Lys Asn Ser

305

<210> 253

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 253

Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 254

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 254

Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 255

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 255

Thr Ser Gly Phe Asn Gly

1 5

<210> 256

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 256

Asn Val Leu Asp Gly Leu

1 5

<210> 257

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 257

Ala Val Arg Glu Glu Val Leu Tyr Asn Gln Gly Gly Lys Leu Ile

1 5 10 15

<210> 258

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 258

Leu Asn His Asp Ala

1 5

<210> 259

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 259

Ser Gln Ile Val Asn Asp

1 5

<210> 260

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 260

Ala Ser Ser Lys Arg Gly Trp Pro Tyr Glu Gln Tyr

1 5 10

<210> 261

<211> 393

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 261

atgtggggag ttttccttct ttatgtttcc atgaagatgg gaggcactac aggacaaaac

60

attgaccagc ccactgagat gacagctacg gaaggtgcca ttgtccagat caactgcacg

120

taccagacat ctgggttcaa cgggctgttc tggtaccagc aacatgctgg cgaagcaccc

180

acatttctgt cttacaatgt tctggatggt ttggaggaga aaggtcgttt ttcttcattc

240

cttagtcggt ctaaagggta cagttacctc cttttgaagg agctccagat gaaagactct

300

gcctcttacc tctgtgctgt gagagaggag gtcctttata accagggagg aaagcttatc

360

ttcggacagg gaacggagtt atctgtgaaa ccc

393

<210> 262

<211> 393

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 262

atgtggggcg tgtttctgct gtacgtgagc atgaagatgg gcggcaccac aggccagaac

60

atcgaccagc caaccgagat gaccgccaca gagggcgcca tcgtgcagat caactgcacc

120

taccagacaa gcggcttcaa tggcctgttt tggtatcagc agcacgcagg agaggcaccc

180

acattcctgt cctataatgt gctggacggc ctggaggaga agggcaggtt ctcctctttt

240

ctgagccgct ccaagggcta ctcctatctg ctgctgaagg agctgcagat gaaggattct

300

gccagctacc tgtgcgccgt gcgggaggag gtgctgtata atcagggcgg caagctgatc

360

tttggccagg gcaccgagct gagcgtgaag cct

393

<210> 263

<211> 131

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 263

Met Trp Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr

1 5 10 15

Thr Gly Gln Asn Ile Asp Gln Pro Thr Glu Met Thr Ala Thr Glu Gly

20 25 30

Ala Ile Val Gln Ile Asn Cys Thr Tyr Gln Thr Ser Gly Phe Asn Gly

35 40 45

Leu Phe Trp Tyr Gln Gln His Ala Gly Glu Ala Pro Thr Phe Leu Ser

50 55 60

Tyr Asn Val Leu Asp Gly Leu Glu Glu Lys Gly Arg Phe Ser Ser Phe

65 70 75 80

Leu Ser Arg Ser Lys Gly Tyr Ser Tyr Leu Leu Leu Lys Glu Leu Gln

85 90 95

Met Lys Asp Ser Ala Ser Tyr Leu Cys Ala Val Arg Glu Glu Val Leu

100 105 110

Tyr Asn Gln Gly Gly Lys Leu Ile Phe Gly Gln Gly Thr Glu Leu Ser

115 120 125

Val Lys Pro

130

<210> 264

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 264

atgagcaacc aggtgctctg ctgtgtggtc ctttgtctcc tgggagcaaa caccgtggat

60

ggtggaatca ctcagtcccc gaagtacctg ttcagaaagg aaggacagaa tgtgaccctg

120

agttgtgaac agaatttgaa ccacgatgcc atgtactggt accgacagga cccagggcaa

180

gggctgagat tgatctacta ctcacagata gtaaatgact ttcagaaagg agatatagct

240

gaagggtaca gcgtctctcg ggagaagaag gaatcctttc ctctcactgt gacatcggcc

300

caaaagaacc cgacagcttt ctatctctgt gccagtagta aaaggggatg gccctacgag

360

cagtacttcg ggccgggcac caggctcacg gtcaca

396

<210> 265

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 265

atgtccaacc aggtgctgtg ctgcgtggtg ctgtgcctgc tgggagcaaa taccgtggac

60

ggaggcatca cacagtcccc caagtacctg ttccggaagg agggccagaa cgtgaccctg

120

tcttgtgagc agaacctgaa tcacgacgcc atgtactggt ataggcagga ccccggacag

180

ggactgagac tgatctacta tagccagatc gtgaacgact ttcagaaggg cgacatcgcc

240

gagggctaca gcgtgtcccg ggagaagaag gagtccttcc cactgaccgt gacatctgcc

300

cagaagaatc ccaccgcctt ttatctgtgc gccagctcca agagaggctg gccctacgag

360

cagtatttcg gccctggcac caggctgacc gtgaca

396

<210> 266

<211> 132

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 266

Met Ser Asn Gln Val Leu Cys Cys Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Asn Thr Val Asp Gly Gly Ile Thr Gln Ser Pro Lys Tyr Leu Phe Arg

20 25 30

Lys Glu Gly Gln Asn Val Thr Leu Ser Cys Glu Gln Asn Leu Asn His

35 40 45

Asp Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Gln Gly Leu Arg Leu

50 55 60

Ile Tyr Tyr Ser Gln Ile Val Asn Asp Phe Gln Lys Gly Asp Ile Ala

65 70 75 80

Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Ser Phe Pro Leu Thr

85 90 95

Val Thr Ser Ala Gln Lys Asn Pro Thr Ala Phe Tyr Leu Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Lys Arg Gly Trp Pro Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg

115 120 125

Leu Thr Val Thr

130

<210> 267

<211> 268

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 267

Met Trp Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr

1 5 10 15

Thr Gly Gln Asn Ile Asp Gln Pro Thr Glu Met Thr Ala Thr Glu Gly

20 25 30

Ala Ile Val Gln Ile Asn Cys Thr Tyr Gln Thr Ser Gly Phe Asn Gly

35 40 45

Leu Phe Trp Tyr Gln Gln His Ala Gly Glu Ala Pro Thr Phe Leu Ser

50 55 60

Tyr Asn Val Leu Asp Gly Leu Glu Glu Lys Gly Arg Phe Ser Ser Phe

65 70 75 80

Leu Ser Arg Ser Lys Gly Tyr Ser Tyr Leu Leu Leu Lys Glu Leu Gln

85 90 95

Met Lys Asp Ser Ala Ser Tyr Leu Cys Ala Val Arg Glu Glu Val Leu

100 105 110

Tyr Asn Gln Gly Gly Lys Leu Ile Phe Gly Gln Gly Thr Glu Leu Ser

115 120 125

Val Lys Pro Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys

130 135 140

Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp

145 150 155 160

Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr

165 170 175

Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly

180 185 190

Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe

195 200 205

Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala

210 215 220

Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln

225 230 235 240

Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly

245 250 255

Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser

260 265

<210> 268

<211> 305

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 268

Met Ser Asn Gln Val Leu Cys Cys Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Asn Thr Val Asp Gly Gly Ile Thr Gln Ser Pro Lys Tyr Leu Phe Arg

20 25 30

Lys Glu Gly Gln Asn Val Thr Leu Ser Cys Glu Gln Asn Leu Asn His

35 40 45

Asp Ala Met Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Gln Gly Leu Arg Leu

50 55 60

Ile Tyr Tyr Ser Gln Ile Val Asn Asp Phe Gln Lys Gly Asp Ile Ala

65 70 75 80

Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Ser Phe Pro Leu Thr

85 90 95

Val Thr Ser Ala Gln Lys Asn Pro Thr Ala Phe Tyr Leu Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Lys Arg Gly Trp Pro Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg

115 120 125

Leu Thr Val Thr Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser

130 135 140

Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr

145 150 155 160

Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser

165 170 175

Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro

180 185 190

Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu

195 200 205

Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys

210 215 220

Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly

225 230 235 240

Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg

245 250 255

Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser

260 265 270

Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala

275 280 285

Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn

290 295 300

Ser

305

<210> 269

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 269

Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 270

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 270

Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 271

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 271

Thr Ser Ile Asn Asn

1 5

<210> 272

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 272

Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu

1 5

<210> 273

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 273

Ala Thr Asp Arg Gln Ser Ser Gly Asp Lys Leu Thr

1 5 10

<210> 274

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 274

Ser Gly His Ala Thr

1 5

<210> 275

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 275

Phe Gln Asn Asn Gly Val

1 5

<210> 276

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 276

Ala Ser Ser Leu Ala Asp Ile Tyr Glu Gln Tyr

1 5 10

<210> 277

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 277

atggaaactc tcctgggagt gtctttggtg attctatggc ttcaactggc tagggtgaac

60

agtcaacagg gagaagagga tcctcaggcc ttgagcatcc aggagggtga aaatgccacc

120

atgaactgca gttacaaaac tagtataaac aatttacagt ggtatagaca aaattcaggt

180

agaggccttg tccacctaat tttaatacgt tcaaatgaaa gagagaaaca cagtggaaga

240

ttaagagtca cgcttgacac ttccaagaaa agcagttcct tgttgatcac ggcttcccgg

300

gcagcagaca ctgcttctta cttctgtgct acggaccgtc aaagcagcgg agacaagctg

360

acttttggga ccgggactcg tttagcagtt aggccc

396

<210> 278

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 278

atggagaccc tgctgggcgt gtccctggtc atcctgtggc tgcagctggc cagggtgaac

60

agccagcagg gagaggagga cccccaggcc ctgagcatcc aggagggcga gaacgccacc

120

atgaattgct cttacaagac aagcatcaac aatctgcagt ggtataggca gaactccggc

180

cgcggactgg tgcacctgat cctgatccgg agcaatgaga gagagaagca ctccggccgg

240

ctgagagtga ccctggacac atctaagaag tcctctagcc tgctgatcac cgcctctcgg

300

gcagcagata cagccagcta cttctgtgcc accgacagac agtcctctgg cgataagctg

360

acctttggca ccggcacaag gctggccgtg cgcccc

396

<210> 279

<211> 132

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 279

Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser

20 25 30

Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser

35 40 45

Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val

50 55 60

His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg

65 70 75 80

Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile

85 90 95

Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp

100 105 110

Arg Gln Ser Ser Gly Asp Lys Leu Thr Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu

115 120 125

Ala Val Arg Pro

130

<210> 280

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 280

atgggcacca ggctcctctg ctgggcggcc ctctgtctcc tgggagcaga actcacagaa

60

gctggagttg cccagtctcc cagatataag attatagaga aaaggcagag tgtggctttt

120

tggtgcaatc ctatatctgg ccatgctacc ctttactggt accagcagat cctgggacag

180

ggcccaaagc ttctgattca gtttcagaat aacggtgtag tggatgattc acagttgcct

240

aaggatcgat tttctgcaga gaggctcaaa ggagtagact ccactctcaa gatccagcct

300

gcaaagcttg aggactcggc cgtgtatctc tgtgccagca gcttagccga catctacgag

360

cagtacttcg ggccgggcac caggctcacg gtcaca

396

<210> 281

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 281

atgggaacaa ggctgctgtg ctgggccgcc ctgtgcctgc tgggagcaga gctgaccgag

60

gccggcgtgg cccagagccc ccggtacaag atcatcgaga agagacagag cgtggccttc

120

tggtgcaacc ctatctccgg ccacgccaca ctgtactggt atcagcagat cctgggccag

180

ggcccaaagc tgctgatcca gttccagaac aatggcgtgg tggacgattc ccagctgccc

240

aaggaccggt tttctgccga gagactgaag ggcgtggatt ccaccctgaa gatccagccc

300

gccaagctgg aggactctgc cgtgtatctg tgcgccagct ccctggccga catctacgag

360

cagtatttcg gccctggcac aaggctgacc gtgaca

396

<210> 282

<211> 132

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 282

Met Gly Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile

20 25 30

Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu

50 55 60

Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro

65 70 75 80

Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Leu Ala Asp Ile Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg

115 120 125

Leu Thr Val Thr

130

<210> 283

<211> 269

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 283

Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser

20 25 30

Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser

35 40 45

Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val

50 55 60

His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg

65 70 75 80

Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile

85 90 95

Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp

100 105 110

Arg Gln Ser Ser Gly Asp Lys Leu Thr Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu

115 120 125

Ala Val Arg Pro Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu

130 135 140

Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe

145 150 155 160

Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile

165 170 175

Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn

180 185 190

Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile

195 200 205

Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp

210 215 220

Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe

225 230 235 240

Gln Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala

245 250 255

Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser

260 265

<210> 284

<211> 305

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 284

Met Gly Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile

20 25 30

Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu

50 55 60

Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro

65 70 75 80

Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Leu Ala Asp Ile Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg

115 120 125

Leu Thr Val Thr Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser

130 135 140

Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr

145 150 155 160

Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser

165 170 175

Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro

180 185 190

Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu

195 200 205

Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys

210 215 220

Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly

225 230 235 240

Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg

245 250 255

Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser

260 265 270

Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala

275 280 285

Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn

290 295 300

Ser

305

<210> 285

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 285

Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 286

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 286

Val Val Val Gly Ala Cys Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 287

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 287

Thr Ser Glu Ser Asp Tyr Tyr

1 5

<210> 288

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 288

Gln Glu Ala Tyr Lys Gln Gln Asn

1 5

<210> 289

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 289

Ala Leu Tyr Ile Tyr Gly Gly Ser Gln Gly Asn Leu Ile

1 5 10

<210> 290

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 290

Ser Glu His Asn Arg

1 5

<210> 291

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 291

Phe Gln Asn Glu Ala Gln

1 5

<210> 292

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 292

Ala Ser Ser Ser Thr Asp Arg Ile Glu Ala Phe

1 5 10

<210> 293

<211> 408

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 293

atggcatgcc ctggcttcct gtgggcactt gtgatctcca cctgtcttga atttagcatg

60

gctcagacag tcactcagtc tcaaccagag atgtctgtgc aggaggcaga gaccgtgacc

120

ctgagctgca catatgacac cagtgagagt gattattatt tattctggta caagcagcct

180

cccagcaggc agatgattct cgttattcgc caagaagctt ataagcaaca gaatgcaaca

240

gagaatcgtt tctctgtgaa cttccagaaa gcagccaaat ccttcagtct caagatctca

300

gactcacagc tgggggatgc cgcgatgtat ttctgtgctc tctatattta tggaggaagc

360

caaggaaatc tcatctttgg aaaaggcact aaactctctg ttaaacca

408

<210> 294

<211> 408

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 294

atggcatgcc caggcttcct gtgggcactg gtcatcagca catgtctgga gttttctatg

60

gcccagaccg tgacacagtc tcagcctgag atgagcgtgc aggaggccga gaccgtgaca

120

ctgagctgca cctacgacac atctgagagc gattactatc tgttctggta taagcagcca

180

ccctccagac agatgatcct ggtcatcagg caggaggcct acaagcagca gaacgccacc

240

gagaatcggt tctccgtgaa ctttcagaag gccgccaagt ccttttctct gaagatcagc

300

gactcccagc tgggcgatgc cgccatgtat ttctgtgccc tgtacatcta tggcggctct

360

cagggcaatc tgatctttgg caagggcacc aagctgagcg tgaagcct

408

<210> 295

<211> 136

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 295

Met Ala Cys Pro Gly Phe Leu Trp Ala Leu Val Ile Ser Thr Cys Leu

1 5 10 15

Glu Phe Ser Met Ala Gln Thr Val Thr Gln Ser Gln Pro Glu Met Ser

20 25 30

Val Gln Glu Ala Glu Thr Val Thr Leu Ser Cys Thr Tyr Asp Thr Ser

35 40 45

Glu Ser Asp Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Arg Gln

50 55 60

Met Ile Leu Val Ile Arg Gln Glu Ala Tyr Lys Gln Gln Asn Ala Thr

65 70 75 80

Glu Asn Arg Phe Ser Val Asn Phe Gln Lys Ala Ala Lys Ser Phe Ser

85 90 95

Leu Lys Ile Ser Asp Ser Gln Leu Gly Asp Ala Ala Met Tyr Phe Cys

100 105 110

Ala Leu Tyr Ile Tyr Gly Gly Ser Gln Gly Asn Leu Ile Phe Gly Lys

115 120 125

Gly Thr Lys Leu Ser Val Lys Pro

130 135

<210> 296

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 296

atgggcacca gcctcctctg ctggatggcc ctgtgtctcc tgggggcaga tcacgcagat

60

actggagtct cccaggaccc cagacacaag atcacaaaga ggggacagaa tgtaactttc

120

aggtgtgatc caatttctga acacaaccgc ctttattggt accgacagac cctggggcag

180

ggcccagagt ttctgactta cttccagaat gaagctcaac tagaaaaatc aaggctgctc

240

agtgatcggt tctctgcaga gaggcctaag ggatctttct ccaccttgga gatccagcgc

300

acagagcagg gggactcggc catgtatctc tgtgccagca gctccaccga caggattgaa

360

gctttctttg gacaaggcac cagactcaca gttgta

396

<210> 297

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 297

atgggcacct ccctgctgtg ctggatggca ctgtgcctgc tgggagcaga ccacgcagat

60

acaggcgtgt ctcaggaccc acgccacaag atcaccaagc ggggccagaa cgtgacattc

120

agatgcgatc ccatctccga gcacaatagg ctgtactggt ataggcagac cctgggacag

180

ggaccagagt tcctgacata ctttcagaac gaggcccagc tggagaagag ccggctgctg

240

tccgacagat tctctgccga gaggcccaag ggctctttta gcaccctgga gatccagaga

300

acagagcagg gcgacagcgc catgtatctg tgcgccagct cctctaccga taggatcgag

360

gccttctttg gccagggcac ccgcctgaca gtggtg

396

<210> 298

<211> 132

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 298

Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr

20 25 30

Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His

35 40 45

Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe

50 55 60

Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu

65 70 75 80

Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu

85 90 95

Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Ser Thr Asp Arg Ile Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr Arg

115 120 125

Leu Thr Val Val

130

<210> 299

<211> 273

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 299

Met Ala Cys Pro Gly Phe Leu Trp Ala Leu Val Ile Ser Thr Cys Leu

1 5 10 15

Glu Phe Ser Met Ala Gln Thr Val Thr Gln Ser Gln Pro Glu Met Ser

20 25 30

Val Gln Glu Ala Glu Thr Val Thr Leu Ser Cys Thr Tyr Asp Thr Ser

35 40 45

Glu Ser Asp Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Arg Gln

50 55 60

Met Ile Leu Val Ile Arg Gln Glu Ala Tyr Lys Gln Gln Asn Ala Thr

65 70 75 80

Glu Asn Arg Phe Ser Val Asn Phe Gln Lys Ala Ala Lys Ser Phe Ser

85 90 95

Leu Lys Ile Ser Asp Ser Gln Leu Gly Asp Ala Ala Met Tyr Phe Cys

100 105 110

Ala Leu Tyr Ile Tyr Gly Gly Ser Gln Gly Asn Leu Ile Phe Gly Lys

115 120 125

Gly Thr Lys Leu Ser Val Lys Pro Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala

130 135 140

Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu

145 150 155 160

Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser

165 170 175

Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp

180 185 190

Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr

195 200 205

Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp

210 215 220

Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met

225 230 235 240

Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu

245 250 255

Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser

260 265 270

Ser

<210> 300

<211> 305

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 300

Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asp Pro Arg His Lys Ile Thr

20 25 30

Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His

35 40 45

Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe

50 55 60

Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu

65 70 75 80

Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu

85 90 95

Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Ser Thr Asp Arg Ile Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr Arg

115 120 125

Leu Thr Val Val Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser

130 135 140

Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr

145 150 155 160

Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser

165 170 175

Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro

180 185 190

Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu

195 200 205

Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys

210 215 220

Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly

225 230 235 240

Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg

245 250 255

Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser

260 265 270

Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala

275 280 285

Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn

290 295 300

Ser

305

<210> 301

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 301

Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 302

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 302

Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 303

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 303

Val Ser Asn Ala Tyr Asn

1 5

<210> 304

<211> 4

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 304

Gly Ser Lys Pro

1

<210> 305

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 305

Ala Thr Tyr Asn Phe Asn Lys Phe Tyr

1 5

<210> 306

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 306

Ser Gly His Thr Ser

1 5

<210> 307

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 307

Tyr Asp Glu Gly Glu Glu

1 5

<210> 308

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 308

Ala Ser Thr Thr Phe Lys Thr Gly Arg Ala Ile Glu Lys Leu Phe

1 5 10 15

<210> 309

<211> 387

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 309

atggctttgc agagcactct gggggcggtg tggctagggc ttctcctcaa ctctctctgg

60

aaggttgcag aaagcaagga ccaagtgttt cagccttcca cagtggcatc ttcagaggga

120

gctgtggtgg aaatcttctg taatcactct gtgtccaatg cttacaactt cttctggtac

180

cttcacttcc cgggatgtgc accaagactc cttgttaaag gctcaaagcc ttctcagcag

240

ggacgataca acatgaccta tgaacggttc tcttcatcgc tgctcatcct ccaggtgcgg

300

gaggcagatg ctgctgttta ctactgtgct acgtacaact tcaacaaatt ttactttgga

360

tctgggacca aactcaatgt aaaacca

387

<210> 310

<211> 387

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 310

atggccctgc agtctacact gggagccgtg tggctgggac tgctgctgaa ctctctgtgg

60

aaggtggccg agagcaagga ccaggtgttc cagcctagca ccgtggcctc ctctgaggga

120

gcagtggtgg agatcttttg caatcactcc gtgtctaacg cctacaattt cttttggtat

180

ctgcactttc caggatgtgc accaaggctg ctggtgaagg gcagcaagcc atcccagcag

240

ggccggtaca acatgaccta tgagagattc agctcctctc tgctgatcct gcaggtgaga

300

gaggccgatg ccgccgtgta ctattgtgcc acctacaact ttaataagtt ctattttggc

360

tccggcacaa agctgaatgt gaagcct

387

<210> 311

<211> 129

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 311

Met Ala Leu Gln Ser Thr Leu Gly Ala Val Trp Leu Gly Leu Leu Leu

1 5 10 15

Asn Ser Leu Trp Lys Val Ala Glu Ser Lys Asp Gln Val Phe Gln Pro

20 25 30

Ser Thr Val Ala Ser Ser Glu Gly Ala Val Val Glu Ile Phe Cys Asn

35 40 45

His Ser Val Ser Asn Ala Tyr Asn Phe Phe Trp Tyr Leu His Phe Pro

50 55 60

Gly Cys Ala Pro Arg Leu Leu Val Lys Gly Ser Lys Pro Ser Gln Gln

65 70 75 80

Gly Arg Tyr Asn Met Thr Tyr Glu Arg Phe Ser Ser Ser Leu Leu Ile

85 90 95

Leu Gln Val Arg Glu Ala Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Tyr

100 105 110

Asn Phe Asn Lys Phe Tyr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Asn Val Lys

115 120 125

Pro

<210> 312

<211> 405

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 312

atgggaccca ggctcctctt ctgggcactg ctttgtctcc tcggaacagg cccagtggag

60

gctggagtca cacaaagtcc cacacacctg atcaaaacga gaggacagca agcgactctg

120

agatgctctc ctatctctgg gcacaccagt gtgtactggt accaacaggc cctgggtctg

180

ggcctccagt tcctcctttg gtatgacgag ggtgaagaga gaaacagagg aaacttccct

240

cctagatttt caggtcgcca gttccctaat tatagctctg agctgaatgt gaacgccttg

300

gagctggagg actcggccct gtatctctgt gccagcacca cttttaagac gggacgggca

360

attgaaaaac tgttttttgg cagtggaacc cagctctctg tcttg

405

<210> 313

<211> 405

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 313

atgggaccaa ggctgctgtt ctgggcactg ctgtgcctgc tgggaaccgg acctgtggag

60

gccggcgtga cccagtctcc aacacacctg atcaagacca ggggacagca ggccacactg

120

aggtgtagcc ccatctccgg ccacacaagc gtgtactggt atcagcaggc cctgggactg

180

ggactgcagt tcctgctgtg gtacgacgag ggcgaggaga ggaaccgcgg caatttccca

240

cctcggttca gcggccggca gtttcccaac tacagctccg agctgaacgt gaatgccctg

300

gagctggagg acagcgccct gtatctgtgc gcctccacca cattcaagac cggcagggcc

360

atcgagaagc tgttctttgg ctctggcacc cagctgagcg tgctg

405

<210> 314

<211> 135

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 314

Met Gly Pro Arg Leu Leu Phe Trp Ala Leu Leu Cys Leu Leu Gly Thr

1 5 10 15

Gly Pro Val Glu Ala Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys

20 25 30

Thr Arg Gly Gln Gln Ala Thr Leu Arg Cys Ser Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Thr Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Ala Leu Gly Leu Gly Leu Gln Phe

50 55 60

Leu Leu Trp Tyr Asp Glu Gly Glu Glu Arg Asn Arg Gly Asn Phe Pro

65 70 75 80

Pro Arg Phe Ser Gly Arg Gln Phe Pro Asn Tyr Ser Ser Glu Leu Asn

85 90 95

Val Asn Ala Leu Glu Leu Glu Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser

100 105 110

Thr Thr Phe Lys Thr Gly Arg Ala Ile Glu Lys Leu Phe Phe Gly Ser

115 120 125

Gly Thr Gln Leu Ser Val Leu

130 135

<210> 315

<211> 266

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 315

Met Ala Leu Gln Ser Thr Leu Gly Ala Val Trp Leu Gly Leu Leu Leu

1 5 10 15

Asn Ser Leu Trp Lys Val Ala Glu Ser Lys Asp Gln Val Phe Gln Pro

20 25 30

Ser Thr Val Ala Ser Ser Glu Gly Ala Val Val Glu Ile Phe Cys Asn

35 40 45

His Ser Val Ser Asn Ala Tyr Asn Phe Phe Trp Tyr Leu His Phe Pro

50 55 60

Gly Cys Ala Pro Arg Leu Leu Val Lys Gly Ser Lys Pro Ser Gln Gln

65 70 75 80

Gly Arg Tyr Asn Met Thr Tyr Glu Arg Phe Ser Ser Ser Leu Leu Ile

85 90 95

Leu Gln Val Arg Glu Ala Asp Ala Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Tyr

100 105 110

Asn Phe Asn Lys Phe Tyr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Asn Val Lys

115 120 125

Pro Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro

130 135 140

Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln

145 150 155 160

Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys

165 170 175

Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile

180 185 190

Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu

195 200 205

Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu

210 215 220

Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu

225 230 235 240

Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn

245 250 255

Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser

260 265

<210> 316

<211> 308

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 316

Met Gly Pro Arg Leu Leu Phe Trp Ala Leu Leu Cys Leu Leu Gly Thr

1 5 10 15

Gly Pro Val Glu Ala Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys

20 25 30

Thr Arg Gly Gln Gln Ala Thr Leu Arg Cys Ser Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Thr Ser Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Ala Leu Gly Leu Gly Leu Gln Phe

50 55 60

Leu Leu Trp Tyr Asp Glu Gly Glu Glu Arg Asn Arg Gly Asn Phe Pro

65 70 75 80

Pro Arg Phe Ser Gly Arg Gln Phe Pro Asn Tyr Ser Ser Glu Leu Asn

85 90 95

Val Asn Ala Leu Glu Leu Glu Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser

100 105 110

Thr Thr Phe Lys Thr Gly Arg Ala Ile Glu Lys Leu Phe Phe Gly Ser

115 120 125

Gly Thr Gln Leu Ser Val Leu Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro

130 135 140

Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln

145 150 155 160

Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val

165 170 175

Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser

180 185 190

Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser

195 200 205

Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His

210 215 220

Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp

225 230 235 240

Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala

245 250 255

Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly

260 265 270

Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr

275 280 285

Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys

290 295 300

Lys Lys Asn Ser

305

<210> 317

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 317

Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 318

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 318

Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 319

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 319

Thr Ser Gly Phe Asn Gly

1 5

<210> 320

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 320

Asn Val Leu Asp Gly Leu

1 5

<210> 321

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 321

Ala Val Arg Asp Arg Gly Gly Ser Tyr Ile Pro Thr

1 5 10

<210> 322

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 322

Met Asn His Glu Tyr

1 5

<210> 323

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 323

Ser Met Asn Val Glu Val

1 5

<210> 324

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 324

Ala Ser Ser Ser Arg Gly His Ser Gly Thr Glu Ala Phe

1 5 10

<210> 325

<211> 384

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 325

atgtggggag ttttccttct ttatgtttcc atgaagatgg gaggcactac aggacaaaac

60

attgaccagc ccactgagat gacagctacg gaaggtgcca ttgtccagat caactgcacg

120

taccagacat ctgggttcaa cgggctgttc tggtaccagc aacatgctgg cgaagcaccc

180

acatttctgt cttacaatgt tctggatggt ttggaggaga aaggtcgttt ttcttcattc

240

cttagtcggt ctaaagggta cagttacctc cttttgaagg agctccagat gaaagactct

300

gcctcttacc tctgtgctgt gagagatcga ggaggaagct acatacctac atttggaaga

360

ggaaccagcc ttattgttca tccg

384

<210> 326

<211> 384

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 326

atgtggggcg tgtttctgct gtacgtgtct atgaagatgg gcggcaccac aggccagaac

60

atcgaccagc ctaccgagat gaccgccaca gagggcgcca tcgtgcagat caactgcacc

120

taccagacat ctggcttcaa tggcctgttt tggtatcagc agcacgccgg cgaggcccca

180

acattcctgt cctataatgt gctggatggc ctggaggaga agggcaggtt ctctagcttt

240

ctgtcccgct ctaagggcta cagctatctg ctgctgaagg agctgcagat gaaggacagc

300

gcctcctacc tgtgcgccgt gcgggataga ggaggctcct atatccctac ctttggccgg

360

ggcacatctc tgatcgtgca ccca

384

<210> 327

<211> 128

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 327

Met Trp Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr

1 5 10 15

Thr Gly Gln Asn Ile Asp Gln Pro Thr Glu Met Thr Ala Thr Glu Gly

20 25 30

Ala Ile Val Gln Ile Asn Cys Thr Tyr Gln Thr Ser Gly Phe Asn Gly

35 40 45

Leu Phe Trp Tyr Gln Gln His Ala Gly Glu Ala Pro Thr Phe Leu Ser

50 55 60

Tyr Asn Val Leu Asp Gly Leu Glu Glu Lys Gly Arg Phe Ser Ser Phe

65 70 75 80

Leu Ser Arg Ser Lys Gly Tyr Ser Tyr Leu Leu Leu Lys Glu Leu Gln

85 90 95

Met Lys Asp Ser Ala Ser Tyr Leu Cys Ala Val Arg Asp Arg Gly Gly

100 105 110

Ser Tyr Ile Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser Leu Ile Val His Pro

115 120 125

<210> 328

<211> 399

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 328

atgggccccc agctccttgg ctatgtggtc ctttgccttc taggagcagg ccccctggaa

60

gcccaagtga cccagaaccc aagatacctc atcacagtga ctggaaagaa gttaacagtg

120

acttgttctc agaatatgaa ccatgagtat atgtcctggt atcgacaaga cccagggctg

180

ggcttaaggc agatctacta ttcaatgaat gttgaggtga ctgataaggg agatgttcct

240

gaagggtaca aagtctctcg aaaagagaag aggaatttcc ccctgatcct ggagtcgccc

300

agccccaacc agacctctct gtacttctgt gccagcagtt ccagggggca ttcgggcact

360

gaagctttct ttggacaagg caccagactc acagttgta

399

<210> 329

<211> 399

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 329

atgggaccac agctgctggg atacgtggtg ctgtgcctgc tgggagcagg accactggag

60

gcacaggtga cccagaaccc acggtatctg atcaccgtga caggcaagaa gctgaccgtg

120

acatgttctc agaacatgaa tcacgagtac atgagctggt ataggcagga ccctggactg

180

ggactgagac agatctacta tagcatgaat gtggaggtga ccgacaaggg cgatgtgccc

240

gagggctaca aggtgtccag gaaggagaag cgcaacttcc ctctgatcct ggagtcccca

300

tctcccaatc agaccagcct gtatttttgc gccagctcct ctaggggaca ctccggaaca

360

gaggccttct ttggccaggg caccaggctg acagtggtg

399

<210> 330

<211> 133

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 330

Met Gly Pro Gln Leu Leu Gly Tyr Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Gly Pro Leu Glu Ala Gln Val Thr Gln Asn Pro Arg Tyr Leu Ile Thr

20 25 30

Val Thr Gly Lys Lys Leu Thr Val Thr Cys Ser Gln Asn Met Asn His

35 40 45

Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Gln

50 55 60

Ile Tyr Tyr Ser Met Asn Val Glu Val Thr Asp Lys Gly Asp Val Pro

65 70 75 80

Glu Gly Tyr Lys Val Ser Arg Lys Glu Lys Arg Asn Phe Pro Leu Ile

85 90 95

Leu Glu Ser Pro Ser Pro Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Phe Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Ser Arg Gly His Ser Gly Thr Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr

115 120 125

Arg Leu Thr Val Val

130

<210> 331

<211> 265

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 331

Met Trp Gly Val Phe Leu Leu Tyr Val Ser Met Lys Met Gly Gly Thr

1 5 10 15

Thr Gly Gln Asn Ile Asp Gln Pro Thr Glu Met Thr Ala Thr Glu Gly

20 25 30

Ala Ile Val Gln Ile Asn Cys Thr Tyr Gln Thr Ser Gly Phe Asn Gly

35 40 45

Leu Phe Trp Tyr Gln Gln His Ala Gly Glu Ala Pro Thr Phe Leu Ser

50 55 60

Tyr Asn Val Leu Asp Gly Leu Glu Glu Lys Gly Arg Phe Ser Ser Phe

65 70 75 80

Leu Ser Arg Ser Lys Gly Tyr Ser Tyr Leu Leu Leu Lys Glu Leu Gln

85 90 95

Met Lys Asp Ser Ala Ser Tyr Leu Cys Ala Val Arg Asp Arg Gly Gly

100 105 110

Ser Tyr Ile Pro Thr Phe Gly Arg Gly Thr Ser Leu Ile Val His Pro

115 120 125

Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg

130 135 140

Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile

145 150 155 160

Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Thr

165 170 175

Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala

180 185 190

Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr

195 200 205

Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr

210 215 220

Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser

225 230 235 240

Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu

245 250 255

Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser

260 265

<210> 332

<211> 306

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 332

Met Gly Pro Gln Leu Leu Gly Tyr Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Gly Pro Leu Glu Ala Gln Val Thr Gln Asn Pro Arg Tyr Leu Ile Thr

20 25 30

Val Thr Gly Lys Lys Leu Thr Val Thr Cys Ser Gln Asn Met Asn His

35 40 45

Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Gln

50 55 60

Ile Tyr Tyr Ser Met Asn Val Glu Val Thr Asp Lys Gly Asp Val Pro

65 70 75 80

Glu Gly Tyr Lys Val Ser Arg Lys Glu Lys Arg Asn Phe Pro Leu Ile

85 90 95

Leu Glu Ser Pro Ser Pro Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Phe Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Ser Arg Gly His Ser Gly Thr Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr

115 120 125

Arg Leu Thr Val Val Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val

130 135 140

Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala

145 150 155 160

Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu

165 170 175

Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp

180 185 190

Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg

195 200 205

Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg

210 215 220

Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu

225 230 235 240

Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly

245 250 255

Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu

260 265 270

Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr

275 280 285

Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys

290 295 300

Asn Ser

305

<210> 333

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 333

Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 334

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 334

Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 335

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 335

Thr Ser Ile Asn Asn

1 5

<210> 336

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 336

Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu

1 5

<210> 337

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 337

Ala Gly Leu Tyr Ser Ser Ala Ser Lys Ile Ile

1 5 10

<210> 338

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 338

Met Asn His Glu Tyr

1 5

<210> 339

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 339

Ser Met Asn Val Glu Val

1 5

<210> 340

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 340

Ala Ser Ser Ser Arg Gly His Ser Gly Thr Glu Ala Phe

1 5 10

<210> 341

<211> 393

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 341

atggaaactc tcctgggagt gtctttggtg attctatggc ttcaactggc tagggtgaac

60

agtcaacagg gagaagagga tcctcaggcc ttgagcatcc aggagggtga aaatgccacc

120

atgaactgca gttacaaaac tagtataaac aatttacagt ggtatagaca aaattcaggt

180

agaggccttg tccacctaat tttaatacgt tcaaatgaaa gagagaaaca cagtggaaga

240

ttaagagtca cgcttgacac ttccaagaaa agcagttcct tgttgatcac ggcttcccgg

300

gcagcagaca ctgcttctta cttctgtgct gggctgtaca gcagtgcttc caagataatc

360

tttggatcag ggaccagact cagcatccgg cca

393

<210> 342

<211> 393

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 342

atggagacac tgctgggcgt gtccctggtc atcctgtggc tgcagctggc cagagtgaac

60

agccagcagg gagaggagga ccctcaggcc ctgagcatcc aggagggcga gaacgccacc

120

atgaattgct cttacaagac aagcatcaac aatctgcagt ggtataggca gaactccggc

180

cgcggactgg tgcacctgat cctgatcagg tctaatgagc gcgagaagca cagcggccgg

240

ctgagagtga ccctggacac aagcaagaag tctagctccc tgctgatcac cgcctccaga

300

gcagcagata cagcctctta cttctgtgcc ggcctgtatt ctagcgcctc caagatcatc

360

tttggcagcg gcacccggct gtccatcaga ccc

393

<210> 343

<211> 131

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 343

Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser

20 25 30

Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser

35 40 45

Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val

50 55 60

His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg

65 70 75 80

Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile

85 90 95

Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Gly Leu

100 105 110

Tyr Ser Ser Ala Ser Lys Ile Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Ser

115 120 125

Ile Arg Pro

130

<210> 344

<211> 399

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 344

atgggccccc agctccttgg ctatgtggtc ctttgccttc taggagcagg ccccctggaa

60

gcccaagtga cccagaaccc aagatacctc atcacagtga ctggaaagaa gttaacagtg

120

acttgttctc agaatatgaa ccatgagtat atgtcctggt atcgacaaga cccagggctg

180

ggcttaaggc agatctacta ttcaatgaat gttgaggtga ctgataaggg agatgttcct

240

gaagggtaca aagtctctcg aaaagagaag aggaatttcc ccctgatcct ggagtcgccc

300

agccccaacc agacctctct gtacttctgt gccagcagtt ccagggggca ttcgggcact

360

gaagctttct ttggacaagg caccagactc acagttgta

399

<210> 345

<211> 399

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 345

atgggcccac agctgctggg ctacgtggtg ctgtgcctgc tgggagcagg accactggag

60

gcacaggtga cccagaaccc caggtatctg atcaccgtga caggcaagaa gctgaccgtg

120

acatgtagcc agaacatgaa tcacgagtac atgtcctggt ataggcagga ccccggactg

180

ggactgagac agatctacta ttccatgaat gtggaggtga ccgacaaggg cgatgtgcct

240

gagggctaca aggtgtctag gaaggagaag cgcaacttcc cactgatcct ggagtcccca

300

tctcccaatc agacctccct gtatttttgc gccagctcct ctaggggcca ctctggcaca

360

gaggccttct ttggccaggg caccaggctg acagtggtg

399

<210> 346

<211> 133

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 346

Met Gly Pro Gln Leu Leu Gly Tyr Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Gly Pro Leu Glu Ala Gln Val Thr Gln Asn Pro Arg Tyr Leu Ile Thr

20 25 30

Val Thr Gly Lys Lys Leu Thr Val Thr Cys Ser Gln Asn Met Asn His

35 40 45

Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Gln

50 55 60

Ile Tyr Tyr Ser Met Asn Val Glu Val Thr Asp Lys Gly Asp Val Pro

65 70 75 80

Glu Gly Tyr Lys Val Ser Arg Lys Glu Lys Arg Asn Phe Pro Leu Ile

85 90 95

Leu Glu Ser Pro Ser Pro Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Phe Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Ser Arg Gly His Ser Gly Thr Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr

115 120 125

Arg Leu Thr Val Val

130

<210> 347

<211> 268

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 347

Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser

20 25 30

Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser

35 40 45

Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val

50 55 60

His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg

65 70 75 80

Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile

85 90 95

Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Gly Leu

100 105 110

Tyr Ser Ser Ala Ser Lys Ile Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Ser

115 120 125

Ile Arg Pro Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys

130 135 140

Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp

145 150 155 160

Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr

165 170 175

Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly

180 185 190

Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe

195 200 205

Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala

210 215 220

Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln

225 230 235 240

Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly

245 250 255

Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser

260 265

<210> 348

<211> 306

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 348

Met Gly Pro Gln Leu Leu Gly Tyr Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Gly Pro Leu Glu Ala Gln Val Thr Gln Asn Pro Arg Tyr Leu Ile Thr

20 25 30

Val Thr Gly Lys Lys Leu Thr Val Thr Cys Ser Gln Asn Met Asn His

35 40 45

Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Gln

50 55 60

Ile Tyr Tyr Ser Met Asn Val Glu Val Thr Asp Lys Gly Asp Val Pro

65 70 75 80

Glu Gly Tyr Lys Val Ser Arg Lys Glu Lys Arg Asn Phe Pro Leu Ile

85 90 95

Leu Glu Ser Pro Ser Pro Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Phe Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Ser Arg Gly His Ser Gly Thr Glu Ala Phe Phe Gly Gln Gly Thr

115 120 125

Arg Leu Thr Val Val Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val

130 135 140

Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala

145 150 155 160

Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu

165 170 175

Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp

180 185 190

Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg

195 200 205

Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg

210 215 220

Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu

225 230 235 240

Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly

245 250 255

Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu

260 265 270

Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr

275 280 285

Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys

290 295 300

Asn Ser

305

<210> 349

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 349

Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 350

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 350

Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 351

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 351

Asn Ile Ala Thr Asn Asp Tyr

1 5

<210> 352

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 352

Gly Tyr Lys Thr Lys

1 5

<210> 353

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 353

Leu Ala Asn Thr Gly Gly Phe Lys Thr Ile

1 5 10

<210> 354

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 354

Ser Gly His Val Ser

1 5

<210> 355

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 355

Phe Gln Asn Glu Ala Gln

1 5

<210> 356

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 356

Ala Thr Tyr Lys Val Gly Asp Glu Gln Phe

1 5 10

<210> 357

<211> 378

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 357

atgaggcaag tggcgagagt gatcgtgttc ctgaccctga gtactttgag ccttgctaag

60

accacccagc ccatctccat ggactcatat gaaggacaag aagtgaacat aacctgtagc

120

cacaacaaca ttgctacaaa tgattatatc acgtggtacc aacagtttcc cagccaagga

180

ccacgattta ttattcaagg atacaagaca aaagttacaa acgaagtggc ctccctgttt

240

atccctgccg acagaaagtc cagcactctg agcctgcccc gggtttccct gagcgacact

300

gctgtgtact actgcctcgc taatactgga ggcttcaaaa ctatctttgg agcaggaaca

360

agactatttg ttaaagca

378

<210> 358

<211> 378

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 358

atgaggcagg tggcacgcgt gatcgtgttt ctgaccctga gcacactgtc cctggccaag

60

accacacagc ctatctctat ggacagctac gagggccagg aggtgaacat cacctgctct

120

cacaacaata tcgccaccaa tgattacatc acatggtatc agcagttccc cagccagggc

180

cctcggttta tcatccaggg ctataagacc aaggtgacaa acgaggtggc cagcctgttc

240

atccctgccg acaggaagtc tagcaccctg tccctgccac gcgtgagcct gtccgataca

300

gccgtgtact attgtctggc caataccggc ggcttcaaga caatctttgg cgccggcacc

360

agactgtttg tgaaggcc

378

<210> 359

<211> 126

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 359

Met Arg Gln Val Ala Arg Val Ile Val Phe Leu Thr Leu Ser Thr Leu

1 5 10 15

Ser Leu Ala Lys Thr Thr Gln Pro Ile Ser Met Asp Ser Tyr Glu Gly

20 25 30

Gln Glu Val Asn Ile Thr Cys Ser His Asn Asn Ile Ala Thr Asn Asp

35 40 45

Tyr Ile Thr Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Ser Gln Gly Pro Arg Phe Ile

50 55 60

Ile Gln Gly Tyr Lys Thr Lys Val Thr Asn Glu Val Ala Ser Leu Phe

65 70 75 80

Ile Pro Ala Asp Arg Lys Ser Ser Thr Leu Ser Leu Pro Arg Val Ser

85 90 95

Leu Ser Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Ala Asn Thr Gly Gly Phe

100 105 110

Lys Thr Ile Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Phe Val Lys Ala

115 120 125

<210> 360

<211> 393

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 360

atgggcacca ggctcctctg ctgggtggtc ctgggtttcc tagggacaga tcacacaggt

60

gctggagtct cccagtcccc taggtacaaa gtcgcaaaga gaggacagga tgtagctctc

120

aggtgtgatc caatttcggg tcatgtatcc cttttttggt accaacaggc cctggggcag

180

gggccagagt ttctgactta tttccagaat gaagctcaac tagacaaatc ggggctgccc

240

agtgatcgct tctttgcaga aaggcctgag ggatccgtct ccactctgaa gatccagcgc

300

acacagcagg aggactccgc cgtgtatctc tgtgccacct ataaggtcgg ggatgagcag

360

ttcttcgggc cagggacacg gctcaccgtg cta

393

<210> 361

<211> 393

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 361

atgggaacca ggctgctgtg ctgggtggtg ctgggcttcc tgggaaccga ccacacagga

60

gcaggcgtgt cccagtctcc aaggtacaag gtggcaaaga ggggacagga cgtggccctg

120

agatgtgatc ctatctccgg ccacgtgtct ctgttttggt accagcaggc cctgggacag

180

ggacctgagt tcctgaccta ttttcagaac gaggcacagc tggacaagag cggactgcca

240

tccgatcggt tctttgcaga gagaccagag ggcagcgtgt ccaccctgaa gatccagagg

300

acacagcagg aggactccgc cgtgtacctg tgcgccacat ataaagtggg cgatgagcag

360

ttctttggcc caggcacccg gctgacagtg ctg

393

<210> 362

<211> 131

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 362

Met Gly Thr Arg Leu Leu Cys Trp Val Val Leu Gly Phe Leu Gly Thr

1 5 10 15

Asp His Thr Gly Ala Gly Val Ser Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Val Ala

20 25 30

Lys Arg Gly Gln Asp Val Ala Leu Arg Cys Asp Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Val Ser Leu Phe Trp Tyr Gln Gln Ala Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe

50 55 60

Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Asp Lys Ser Gly Leu Pro

65 70 75 80

Ser Asp Arg Phe Phe Ala Glu Arg Pro Glu Gly Ser Val Ser Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Gln Arg Thr Gln Gln Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Thr Tyr Lys Val Gly Asp Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu

115 120 125

Thr Val Leu

130

<210> 363

<211> 263

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 363

Met Arg Gln Val Ala Arg Val Ile Val Phe Leu Thr Leu Ser Thr Leu

1 5 10 15

Ser Leu Ala Lys Thr Thr Gln Pro Ile Ser Met Asp Ser Tyr Glu Gly

20 25 30

Gln Glu Val Asn Ile Thr Cys Ser His Asn Asn Ile Ala Thr Asn Asp

35 40 45

Tyr Ile Thr Trp Tyr Gln Gln Phe Pro Ser Gln Gly Pro Arg Phe Ile

50 55 60

Ile Gln Gly Tyr Lys Thr Lys Val Thr Asn Glu Val Ala Ser Leu Phe

65 70 75 80

Ile Pro Ala Asp Arg Lys Ser Ser Thr Leu Ser Leu Pro Arg Val Ser

85 90 95

Leu Ser Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Ala Asn Thr Gly Gly Phe

100 105 110

Lys Thr Ile Phe Gly Ala Gly Thr Arg Leu Phe Val Lys Ala Asp Ile

115 120 125

Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln

130 135 140

Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val

145 150 155 160

Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu

165 170 175

Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser

180 185 190

Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala

195 200 205

Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys

210 215 220

Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Met

225 230 235 240

Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met

245 250 255

Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser

260

<210> 364

<211> 304

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 364

Met Gly Thr Arg Leu Leu Cys Trp Val Val Leu Gly Phe Leu Gly Thr

1 5 10 15

Asp His Thr Gly Ala Gly Val Ser Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Val Ala

20 25 30

Lys Arg Gly Gln Asp Val Ala Leu Arg Cys Asp Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Val Ser Leu Phe Trp Tyr Gln Gln Ala Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe

50 55 60

Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Asp Lys Ser Gly Leu Pro

65 70 75 80

Ser Asp Arg Phe Phe Ala Glu Arg Pro Glu Gly Ser Val Ser Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Gln Arg Thr Gln Gln Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Thr Tyr Lys Val Gly Asp Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu

115 120 125

Thr Val Leu Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu

130 135 140

Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu

145 150 155 160

Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp

165 170 175

Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln

180 185 190

Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg

195 200 205

Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln

210 215 220

Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser

225 230 235 240

Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala

245 250 255

Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser Ala

260 265 270

Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val

275 280 285

Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn Ser

290 295 300

<210> 365

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 365

Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 366

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 366

Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 367

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 367

Asp Ser Ala Ser Asn Tyr

1 5

<210> 368

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 368

Ile Arg Ser Asn Val Gly Glu

1 5

<210> 369

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 369

Ala Glu Thr Gly Phe Gln Lys Leu Val

1 5

<210> 370

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 370

Met Asp His Glu Asn

1 5

<210> 371

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 371

Ser Tyr Asp Val Lys Met

1 5

<210> 372

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 372

Ala Ser Ser Asp Trp Leu Ala Gly Ala Lys Asp Glu Gln Tyr

1 5 10

<210> 373

<211> 387

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 373

atgacatcca ttcgagctgt atttatattc ctgtggctgc agctggactt ggtgaatgga

60

gagaatgtgg agcagcatcc ttcaaccctg agtgtccagg agggagacag cgctgttatc

120

aagtgtactt attcagacag tgcctcaaac tacttccctt ggtataagca agaacttgga

180

aaaagacctc agcttattat agacattcgt tcaaatgtgg gcgaaaagaa agaccaacga

240

attgctgtta cattgaacaa gacagccaaa catttctccc tgcacatcac agagacccaa

300

cctgaagact cggctgtcta cttctgtgca gaaacaggct ttcagaaact tgtatttgga

360

actggcaccc gacttctggt cagtcca

387

<210> 374

<211> 387

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 374

atgacatcta tccgcgccgt gttcatcttt ctgtggctgc agctggacct ggtgaacggc

60

gagaatgtgg agcagcaccc aagcaccctg tccgtgcagg agggcgacag cgccgtgatc

120

aagtgcacat actctgatag cgcctccaac tactttccct ggtataagca ggagctgggc

180

aagcggcctc agctgatcat cgacatcaga tccaacgtgg gcgagaagaa ggatcagcgg

240

atcgccgtga ccctgaataa gacagccaag cacttcagcc tgcacatcac cgagacacag

300

cccgaggatt ccgccgtgta tttttgtgcc gagaccggct tccagaagct ggtgtttggc

360

accggcacaa gactgctggt gtcccct

387

<210> 375

<211> 129

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 375

Met Thr Ser Ile Arg Ala Val Phe Ile Phe Leu Trp Leu Gln Leu Asp

1 5 10 15

Leu Val Asn Gly Glu Asn Val Glu Gln His Pro Ser Thr Leu Ser Val

20 25 30

Gln Glu Gly Asp Ser Ala Val Ile Lys Cys Thr Tyr Ser Asp Ser Ala

35 40 45

Ser Asn Tyr Phe Pro Trp Tyr Lys Gln Glu Leu Gly Lys Arg Pro Gln

50 55 60

Leu Ile Ile Asp Ile Arg Ser Asn Val Gly Glu Lys Lys Asp Gln Arg

65 70 75 80

Ile Ala Val Thr Leu Asn Lys Thr Ala Lys His Phe Ser Leu His Ile

85 90 95

Thr Glu Thr Gln Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Glu Thr

100 105 110

Gly Phe Gln Lys Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Leu Val Ser

115 120 125

Pro

<210> 376

<211> 402

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 376

atgggaatca ggctcctctg tcgtgtggcc ttttgtttcc tggctgtagg cctcgtagat

60

gtgaaagtaa cccagagctc gagatatcta gtcaaaagga cgggagagaa agtttttctg

120

gaatgtgtcc aggatatgga ccatgaaaat atgttctggt atcgacaaga cccaggtctg

180

gggctacggc tgatctattt ctcatatgat gttaaaatga aagaaaaagg agatattcct

240

gaggggtaca gtgtctctag agagaagaag gagcgcttct ccctgattct ggagtccgcc

300

agcaccaacc agacatctat gtacctctgt gccagcagtg actggctagc gggagcgaag

360

gacgagcagt acttcgggcc gggcaccagg ctcacggtca ca

402

<210> 377

<211> 402

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 377

atgggcatcc ggctgctgtg cagagtggcc ttctgttttc tggccgtggg cctggtggac

60

gtgaaggtga cccagagctc ccggtacctg gtgaagagaa caggcgagaa ggtgttcctg

120

gagtgcgtgc aggacatgga tcacgagaac atgttttggt ataggcagga ccccggactg

180

ggactgagac tgatctactt cagctatgac gtgaagatga aggagaaggg cgacatccca

240

gagggctaca gcgtgtccag ggagaagaag gagcggttca gcctgatcct ggagtctgcc

300

agcaccaatc agacaagcat gtacctgtgc gcctctagcg actggctggc cggagcaaag

360

gatgagcagt atttcggccc aggcaccagg ctgaccgtga ca

402

<210> 378

<211> 134

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 378

Met Gly Ile Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val

1 5 10 15

Gly Leu Val Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys

20 25 30

Arg Thr Gly Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His

35 40 45

Glu Asn Met Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu

50 55 60

Ile Tyr Phe Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro

65 70 75 80

Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile

85 90 95

Leu Glu Ser Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Asp Trp Leu Ala Gly Ala Lys Asp Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly

115 120 125

Thr Arg Leu Thr Val Thr

130

<210> 379

<211> 266

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 379

Met Thr Ser Ile Arg Ala Val Phe Ile Phe Leu Trp Leu Gln Leu Asp

1 5 10 15

Leu Val Asn Gly Glu Asn Val Glu Gln His Pro Ser Thr Leu Ser Val

20 25 30

Gln Glu Gly Asp Ser Ala Val Ile Lys Cys Thr Tyr Ser Asp Ser Ala

35 40 45

Ser Asn Tyr Phe Pro Trp Tyr Lys Gln Glu Leu Gly Lys Arg Pro Gln

50 55 60

Leu Ile Ile Asp Ile Arg Ser Asn Val Gly Glu Lys Lys Asp Gln Arg

65 70 75 80

Ile Ala Val Thr Leu Asn Lys Thr Ala Lys His Phe Ser Leu His Ile

85 90 95

Thr Glu Thr Gln Pro Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala Glu Thr

100 105 110

Gly Phe Gln Lys Leu Val Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Leu Val Ser

115 120 125

Pro Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro

130 135 140

Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln

145 150 155 160

Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys

165 170 175

Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile

180 185 190

Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu

195 200 205

Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu

210 215 220

Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu

225 230 235 240

Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn

245 250 255

Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser

260 265

<210> 380

<211> 307

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 380

Met Gly Ile Arg Leu Leu Cys Arg Val Ala Phe Cys Phe Leu Ala Val

1 5 10 15

Gly Leu Val Asp Val Lys Val Thr Gln Ser Ser Arg Tyr Leu Val Lys

20 25 30

Arg Thr Gly Glu Lys Val Phe Leu Glu Cys Val Gln Asp Met Asp His

35 40 45

Glu Asn Met Phe Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Leu

50 55 60

Ile Tyr Phe Ser Tyr Asp Val Lys Met Lys Glu Lys Gly Asp Ile Pro

65 70 75 80

Glu Gly Tyr Ser Val Ser Arg Glu Lys Lys Glu Arg Phe Ser Leu Ile

85 90 95

Leu Glu Ser Ala Ser Thr Asn Gln Thr Ser Met Tyr Leu Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Asp Trp Leu Ala Gly Ala Lys Asp Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly

115 120 125

Thr Arg Leu Thr Val Thr Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys

130 135 140

Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys

145 150 155 160

Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu

165 170 175

Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr

180 185 190

Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser

195 200 205

Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe

210 215 220

Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro

225 230 235 240

Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp

245 250 255

Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val

260 265 270

Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu

275 280 285

Tyr Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys

290 295 300

Lys Asn Ser

305

<210> 381

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 381

Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 382

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 382

Val Val Val Gly Ala Asp Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 383

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 383

Thr Ser Ile Asn Asn

1 5

<210> 384

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 384

Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu

1 5

<210> 385

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 385

Ala Thr Asp Pro Leu Asp Tyr Lys Leu Ser

1 5 10

<210> 386

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 386

Met Asn His Glu Tyr

1 5

<210> 387

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 387

Ser Met Asn Val Glu Val

1 5

<210> 388

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 388

Ala Ser Ser Leu Val Ala Ser Asn Glu Gln Phe

1 5 10

<210> 389

<211> 390

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 389

atggaaactc tcctgggagt gtctttggtg attctatggc ttcaactggc tagggtgaac

60

agtcaacagg gagaagagga tcctcaggcc ttgagcatcc aggagggtga aaatgccacc

120

atgaactgca gttacaaaac tagtataaac aatttacagt ggtatagaca aaattcaggt

180

agaggccttg tccacctaat tttaatacgt tcaaatgaaa gagagaaaca cagtggaaga

240

ttaagagtca cgcttgacac ttccaagaaa agcagttcct tgttgatcac ggcttcccgg

300

gcagcagaca ctgcttctta cttctgtgct acggacccct tagactacaa gctcagcttt

360

ggagccggaa ccacagtaac tgtaagagca

390

<210> 390

<211> 390

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 390

atggagaccc tgctgggcgt gtctctggtc atcctgtggc tgcagctggc cagagtgaac

60

tctcagcagg gagaggagga ccctcaggcc ctgagcatcc aggagggcga gaacgccacc

120

atgaattgct cttacaagac aagcatcaac aatctgcagt ggtatcggca gaactccggc

180

agaggcctgg tgcacctgat cctgatcagg agcaatgagc gcgagaagca ctccggccgg

240

ctgagagtga ccctggacac atctaagaag tcctctagcc tgctgatcac cgcctctagg

300

gcagcagata cagccagcta cttctgtgcc accgacccac tggattataa gctgtccttt

360

ggcgccggca ccacagtgac cgtgcgcgcc

390

<210> 391

<211> 130

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 391

Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser

20 25 30

Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser

35 40 45

Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val

50 55 60

His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg

65 70 75 80

Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile

85 90 95

Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp

100 105 110

Pro Leu Asp Tyr Lys Leu Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val

115 120 125

Arg Ala

130

<210> 392

<211> 393

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 392

atgggccccc agctccttgg ctatgtggtc ctttgccttc taggagcagg ccccctggaa

60

gcccaagtga cccagaaccc aagatacctc atcacagtga ctggaaagaa gttaacagtg

120

acttgttctc agaatatgaa ccatgagtat atgtcctggt atcgacaaga cccagggctg

180

ggcttaaggc agatctacta ttcaatgaat gttgaggtga ctgataaggg agatgttcct

240

gaagggtaca aagtctctcg aaaagagaag aggaatttcc ccctgatcct ggagtcgccc

300

agccccaacc agacctctct gtacttctgt gccagcagtt tggtggctag caatgagcag

360

ttcttcgggc cagggacacg gctcaccgtg cta

393

<210> 393

<211> 393

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 393

atgggcccac agctgctggg ctacgtggtg ctgtgcctgc tgggagcagg accactggag

60

gcacaggtga cccagaatcc ccggtatctg atcaccgtga caggcaagaa gctgaccgtg

120

acatgttccc agaacatgaa tcacgagtac atgtcttggt ataggcagga ccccggactg

180

ggactgaggc agatctacta ttctatgaac gtggaggtga cagacaaggg cgatgtgcct

240

gagggctaca aggtgagcag gaaggagaag cgcaacttcc cactgatcct ggagtcccca

300

tctcccaatc agaccagcct gtatttttgc gccagctccc tggtggcctc caacgagcag

360

ttctttggcc ctggcacccg gctgacagtg ctg

393

<210> 394

<211> 131

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 394

Met Gly Pro Gln Leu Leu Gly Tyr Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Gly Pro Leu Glu Ala Gln Val Thr Gln Asn Pro Arg Tyr Leu Ile Thr

20 25 30

Val Thr Gly Lys Lys Leu Thr Val Thr Cys Ser Gln Asn Met Asn His

35 40 45

Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Gln

50 55 60

Ile Tyr Tyr Ser Met Asn Val Glu Val Thr Asp Lys Gly Asp Val Pro

65 70 75 80

Glu Gly Tyr Lys Val Ser Arg Lys Glu Lys Arg Asn Phe Pro Leu Ile

85 90 95

Leu Glu Ser Pro Ser Pro Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Phe Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Leu Val Ala Ser Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu

115 120 125

Thr Val Leu

130

<210> 395

<211> 267

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 395

Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser

20 25 30

Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser

35 40 45

Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val

50 55 60

His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg

65 70 75 80

Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile

85 90 95

Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp

100 105 110

Pro Leu Asp Tyr Lys Leu Ser Phe Gly Ala Gly Thr Thr Val Thr Val

115 120 125

Arg Ala Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp

130 135 140

Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser

145 150 155 160

Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp

165 170 175

Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala

180 185 190

Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys

195 200 205

Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr

210 215 220

Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn

225 230 235 240

Leu Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe

245 250 255

Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser

260 265

<210> 396

<211> 304

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 396

Met Gly Pro Gln Leu Leu Gly Tyr Val Val Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Gly Pro Leu Glu Ala Gln Val Thr Gln Asn Pro Arg Tyr Leu Ile Thr

20 25 30

Val Thr Gly Lys Lys Leu Thr Val Thr Cys Ser Gln Asn Met Asn His

35 40 45

Glu Tyr Met Ser Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Leu Gly Leu Arg Gln

50 55 60

Ile Tyr Tyr Ser Met Asn Val Glu Val Thr Asp Lys Gly Asp Val Pro

65 70 75 80

Glu Gly Tyr Lys Val Ser Arg Lys Glu Lys Arg Asn Phe Pro Leu Ile

85 90 95

Leu Glu Ser Pro Ser Pro Asn Gln Thr Ser Leu Tyr Phe Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Leu Val Ala Ser Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu

115 120 125

Thr Val Leu Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu

130 135 140

Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu

145 150 155 160

Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp

165 170 175

Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln

180 185 190

Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg

195 200 205

Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln

210 215 220

Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser

225 230 235 240

Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala

245 250 255

Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser Ala

260 265 270

Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val

275 280 285

Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn Ser

290 295 300

<210> 397

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 397

Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 398

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 398

Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 399

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 399

Thr Ser Glu Ser Asp Tyr Tyr

1 5

<210> 400

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 400

Gln Glu Ala Tyr Lys Gln Gln Asn

1 5

<210> 401

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 401

Ala Cys Gln Gly Gly Ser Glu Lys Leu Val

1 5 10

<210> 402

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 402

Ser Gly His Asn Thr

1 5

<210> 403

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 403

Tyr Tyr Arg Glu Glu Glu

1 5

<210> 404

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 404

Ala Ser Ser Leu Gly Leu Leu Leu Tyr Asn Glu Gln Phe

1 5 10

<210> 405

<211> 399

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 405

atggcatgcc ctggcttcct gtgggcactt gtgatctcca cctgtcttga atttagcatg

60

gctcagacag tcactcagtc tcaaccagag atgtctgtgc aggaggcaga gaccgtgacc

120

ctgagctgca catatgacac cagtgagagt gattattatt tattctggta caagcagcct

180

cccagcaggc agatgattct cgttattcgc caagaagctt ataagcaaca gaatgcaaca

240

gagaatcgtt tctctgtgaa cttccagaaa gcagccaaat ccttcagtct caagatctca

300

gactcacagc tgggggatgc cgcgatgtat ttctgtgctt gtcagggcgg atctgaaaag

360

ctggtctttg gaaagggaac gaaactgaca gtaaaccca

399

<210> 406

<211> 399

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 406

atggcatgcc caggcttcct gtgggcactg gtcatcagca cctgtctgga gttttctatg

60

gcccagaccg tgacacagag ccagccagag atgtccgtgc aggaggcaga gaccgtgaca

120

ctgtcctgta cctacgacac aagcgagtcc gattactatc tgttctggta taagcagcct

180

ccatctcgcc agatgatcct ggtcatccgg caggaggcct acaagcagca gaacgccacc

240

gagaatcggt tctctgtgaa ttttcagaag gccgccaagt cttttagcct gaagatctcc

300

gactctcagc tgggcgatgc cgccatgtat ttctgcgcat gtcagggagg cagcgagaag

360

ctggtgtttg gcaagggcac caagctgaca gtgaaccct

399

<210> 407

<211> 133

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 407

Met Ala Cys Pro Gly Phe Leu Trp Ala Leu Val Ile Ser Thr Cys Leu

1 5 10 15

Glu Phe Ser Met Ala Gln Thr Val Thr Gln Ser Gln Pro Glu Met Ser

20 25 30

Val Gln Glu Ala Glu Thr Val Thr Leu Ser Cys Thr Tyr Asp Thr Ser

35 40 45

Glu Ser Asp Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Arg Gln

50 55 60

Met Ile Leu Val Ile Arg Gln Glu Ala Tyr Lys Gln Gln Asn Ala Thr

65 70 75 80

Glu Asn Arg Phe Ser Val Asn Phe Gln Lys Ala Ala Lys Ser Phe Ser

85 90 95

Leu Lys Ile Ser Asp Ser Gln Leu Gly Asp Ala Ala Met Tyr Phe Cys

100 105 110

Ala Cys Gln Gly Gly Ser Glu Lys Leu Val Phe Gly Lys Gly Thr Lys

115 120 125

Leu Thr Val Asn Pro

130

<210> 408

<211> 399

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 408

atgggccctg ggctcctctg ctgggtgctg ctttgtctcc tgggagcagg ctcagtggag

60

actggagtca cccaaagtcc cacacacctg atcaaaacga gaggacagca agtgactctg

120

agatgctctt ctcagtctgg gcacaacact gtgtcctggt accaacaggc cctgggtcag

180

gggccccagt ttatctttca gtattatagg gaggaagaga atggcagagg aaacttccct

240

cctagattct caggtctcca gttccctaat tatagctctg agctgaatgt gaacgccttg

300

gagctggacg actcggccct gtatctctgt gccagcagct tgggactcct cctctacaat

360

gagcagttct tcgggccagg gacacggctc accgtgcta

399

<210> 409

<211> 399

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 409

atgggaccag gactgctgtg ctgggtgctg ctgtgcctgc tgggagcagg cagcgtggag

60

accggcgtga cacagtcccc tacccacctg atcaagacaa gaggccagca ggtgaccctg

120

aggtgcagct cccagtctgg ccacaataca gtgagctggt accagcaggc cctgggacag

180

ggacctcagt tcatctttca gtactatagg gaggaggaga acggccgcgg caatttcccc

240

cctcggttta gcggcctgca gttcccaaac tattctagcg agctgaacgt gaatgccctg

300

gagctggacg attccgccct gtacctgtgc gcctcctctc tgggcctgct gctgtataac

360

gagcagttct ttggccccgg caccagactg acagtgctg

399

<210> 410

<211> 133

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 410

Met Gly Pro Gly Leu Leu Cys Trp Val Leu Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Gly Ser Val Glu Thr Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys

20 25 30

Thr Arg Gly Gln Gln Val Thr Leu Arg Cys Ser Ser Gln Ser Gly His

35 40 45

Asn Thr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Ala Leu Gly Gln Gly Pro Gln Phe

50 55 60

Ile Phe Gln Tyr Tyr Arg Glu Glu Glu Asn Gly Arg Gly Asn Phe Pro

65 70 75 80

Pro Arg Phe Ser Gly Leu Gln Phe Pro Asn Tyr Ser Ser Glu Leu Asn

85 90 95

Val Asn Ala Leu Glu Leu Asp Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Leu Gly Leu Leu Leu Tyr Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr

115 120 125

Arg Leu Thr Val Leu

130

<210> 411

<211> 270

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 411

Met Ala Cys Pro Gly Phe Leu Trp Ala Leu Val Ile Ser Thr Cys Leu

1 5 10 15

Glu Phe Ser Met Ala Gln Thr Val Thr Gln Ser Gln Pro Glu Met Ser

20 25 30

Val Gln Glu Ala Glu Thr Val Thr Leu Ser Cys Thr Tyr Asp Thr Ser

35 40 45

Glu Ser Asp Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Arg Gln

50 55 60

Met Ile Leu Val Ile Arg Gln Glu Ala Tyr Lys Gln Gln Asn Ala Thr

65 70 75 80

Glu Asn Arg Phe Ser Val Asn Phe Gln Lys Ala Ala Lys Ser Phe Ser

85 90 95

Leu Lys Ile Ser Asp Ser Gln Leu Gly Asp Ala Ala Met Tyr Phe Cys

100 105 110

Ala Cys Gln Gly Gly Ser Glu Lys Leu Val Phe Gly Lys Gly Thr Lys

115 120 125

Leu Thr Val Asn Pro Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln

130 135 140

Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp

145 150 155 160

Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe

165 170 175

Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser

180 185 190

Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp

195 200 205

Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys

210 215 220

Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn

225 230 235 240

Phe Gln Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val

245 250 255

Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser

260 265 270

<210> 412

<211> 306

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 412

Met Gly Pro Gly Leu Leu Cys Trp Val Leu Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Gly Ser Val Glu Thr Gly Val Thr Gln Ser Pro Thr His Leu Ile Lys

20 25 30

Thr Arg Gly Gln Gln Val Thr Leu Arg Cys Ser Ser Gln Ser Gly His

35 40 45

Asn Thr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Ala Leu Gly Gln Gly Pro Gln Phe

50 55 60

Ile Phe Gln Tyr Tyr Arg Glu Glu Glu Asn Gly Arg Gly Asn Phe Pro

65 70 75 80

Pro Arg Phe Ser Gly Leu Gln Phe Pro Asn Tyr Ser Ser Glu Leu Asn

85 90 95

Val Asn Ala Leu Glu Leu Asp Asp Ser Ala Leu Tyr Leu Cys Ala Ser

100 105 110

Ser Leu Gly Leu Leu Leu Tyr Asn Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr

115 120 125

Arg Leu Thr Val Leu Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val

130 135 140

Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala

145 150 155 160

Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu

165 170 175

Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp

180 185 190

Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg

195 200 205

Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg

210 215 220

Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu

225 230 235 240

Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly

245 250 255

Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu

260 265 270

Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr

275 280 285

Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys

290 295 300

Asn Ser

305

<210> 413

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 413

Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 414

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 414

Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 415

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 415

Thr Ser Ile Asn Asn

1 5

<210> 416

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 416

Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu

1 5

<210> 417

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 417

Ala Thr Asp Ala Gln Thr Gly Ala Asn Asn Leu Phe

1 5 10

<210> 418

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 418

Ser Gly His Ala Thr

1 5

<210> 419

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 419

Phe Gln Asn Asn Gly Val

1 5

<210> 420

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 420

Ala Ser Ser Leu Gly Asp Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe

1 5 10

<210> 421

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 421

atggaaactc tcctgggagt gtctttggtg attctatggc ttcaactggc tagggtgaac

60

agtcaacagg gagaagagga tcctcaggcc ttgagcatcc aggagggtga aaatgccacc

120

atgaactgca gttacaaaac tagtataaac aatttacagt ggtatagaca aaattcaggt

180

agaggccttg tccacctaat tttaatacgt tcaaatgaaa gagagaaaca cagtggaaga

240

ttaagagtca cgcttgacac ttccaagaaa agcagttcct tgttgatcac ggcttcccgg

300

gcagcagaca ctgcttctta cttctgtgct acggacgctc aaactggggc aaacaacctc

360

ttctttggga ctggaacgag actcaccgtt attccc

396

<210> 422

<211> 396

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 422

atggagacac tgctgggcgt gtctctggtc atcctgtggc tgcagctggc cagagtgaat

60

agccagcagg gagaggagga cccccaggcc ctgtccatcc aggagggcga gaacgccacc

120

atgaattgca gctacaagac atccatcaac aatctgcagt ggtatcggca gaactctggc

180

agaggcctgg tgcacctgat cctgatccgg tccaatgaga gagagaagca ctctggccgg

240

ctgagagtga ccctggatac atccaagaag tcctctagcc tgctgatcac cgccagccgg

300

gcagcagaca cagcctccta tttttgtgcc accgatgccc agacaggcgc caacaatctg

360

ttctttggca ccggcacaag actgaccgtg atccct

396

<210> 423

<211> 132

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 423

Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser

20 25 30

Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser

35 40 45

Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val

50 55 60

His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg

65 70 75 80

Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile

85 90 95

Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp

100 105 110

Ala Gln Thr Gly Ala Asn Asn Leu Phe Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu

115 120 125

Thr Val Ile Pro

130

<210> 424

<211> 345

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 424

atgggcacca ggctcctctg ctgggcggcc ctctgtctcc tgggagcaga actcacagaa

60

gctggagttg cccagtctcc cagatataag attatagaga aaaggcagag tgtggctttt

120

tggtgcaatc ctatatctgg ccatgctacc ctttactggt accagcagat cctgggacag

180

ggcccaaagc ttctgattca gtttcagaat aacggtgtag tggatgattc acagttgcct

240

aaggatcgat tttctgcaga gaggctcaaa ggagtagact ccactctcaa gatccagcct

300

gcaaagcttg aggactcggc cgtgtatctc tgtgccagca gctta

345

<210> 425

<211> 345

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 425

atgggcacca ggctgctgtg ctgggccgcc ctgtgcctgc tgggagcaga gctgacagag

60

gcaggagtgg cccagagccc caggtacaag atcatcgaga agcgccagtc cgtggccttc

120

tggtgcaacc ctatctctgg ccacgccacc ctgtactggt atcagcagat cctgggccag

180

ggcccaaagc tgctgatcca gttccagaac aatggcgtgg tggacgattc tcagctgccc

240

aaggacaggt ttagcgccga gcgcctgaag ggcgtggatt ctaccctgaa gatccagcca

300

gcaaagctgg aggacagcgc cgtgtacctg tgcgccagct ccctg

345

<210> 426

<211> 115

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 426

Met Gly Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile

20 25 30

Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu

50 55 60

Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro

65 70 75 80

Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Leu

115

<210> 427

<211> 269

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 427

Met Glu Thr Leu Leu Gly Val Ser Leu Val Ile Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Ala Arg Val Asn Ser Gln Gln Gly Glu Glu Asp Pro Gln Ala Leu Ser

20 25 30

Ile Gln Glu Gly Glu Asn Ala Thr Met Asn Cys Ser Tyr Lys Thr Ser

35 40 45

Ile Asn Asn Leu Gln Trp Tyr Arg Gln Asn Ser Gly Arg Gly Leu Val

50 55 60

His Leu Ile Leu Ile Arg Ser Asn Glu Arg Glu Lys His Ser Gly Arg

65 70 75 80

Leu Arg Val Thr Leu Asp Thr Ser Lys Lys Ser Ser Ser Leu Leu Ile

85 90 95

Thr Ala Ser Arg Ala Ala Asp Thr Ala Ser Tyr Phe Cys Ala Thr Asp

100 105 110

Ala Gln Thr Gly Ala Asn Asn Leu Phe Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu

115 120 125

Thr Val Ile Pro Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu

130 135 140

Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe

145 150 155 160

Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile

165 170 175

Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn

180 185 190

Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile

195 200 205

Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp

210 215 220

Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe

225 230 235 240

Gln Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala

245 250 255

Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser

260 265

<210> 428

<211> 288

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 428

Met Gly Thr Arg Leu Leu Cys Trp Ala Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Glu Leu Thr Glu Ala Gly Val Ala Gln Ser Pro Arg Tyr Lys Ile Ile

20 25 30

Glu Lys Arg Gln Ser Val Ala Phe Trp Cys Asn Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Ala Thr Leu Tyr Trp Tyr Gln Gln Ile Leu Gly Gln Gly Pro Lys Leu

50 55 60

Leu Ile Gln Phe Gln Asn Asn Gly Val Val Asp Asp Ser Gln Leu Pro

65 70 75 80

Lys Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Leu Lys Gly Val Asp Ser Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Gln Pro Ala Lys Leu Glu Asp Ser Ala Val Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Leu Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu

115 120 125

Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu

130 135 140

Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp

145 150 155 160

Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln

165 170 175

Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg

180 185 190

Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln

195 200 205

Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser

210 215 220

Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala

225 230 235 240

Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser Ala

245 250 255

Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val

260 265 270

Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn Ser

275 280 285

<210> 429

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 429

Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 430

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 430

Val Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5 10

<210> 431

<400> 431

000

<210> 432

<400> 432

000

<210> 433

<400> 433

000

<210> 434

<400> 434

000

<210> 435

<400> 435

000

<210> 436

<400> 436

000

<210> 437

<400> 437

000

<210> 438

<400> 438

000

<210> 439

<400> 439

000

<210> 440

<400> 440

000

<210> 441

<400> 441

000

<210> 442

<400> 442

000

<210> 443

<400> 443

000

<210> 444

<400> 444

000

<210> 445

<400> 445

000

<210> 446

<400> 446

000

<210> 447

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 447

Thr Arg Asp Thr Thr Tyr Tyr

1 5

<210> 448

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 448

Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn

1 5

<210> 449

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 449

Ala Leu Lys Gly Ala Asn Thr Gly Phe Gln Lys Leu Val

1 5 10

<210> 450

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 450

Ser Gly His Asp Tyr

1 5

<210> 451

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 451

Phe Asn Asn Asn Val Pro

1 5

<210> 452

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 452

Ala Ser Gly Gly Gly Leu Gly Leu Phe Glu Thr Gln Tyr

1 5 10

<210> 453

<211> 408

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 453

atgctgactg ccagcctgtt gagggcagtc atagcctcca tctgtgttgt atccagcatg

60

gctcagaagg taactcaagc gcagactgaa atttctgtgg tggagaagga ggatgtgacc

120

ttggactgtg tgtatgaaac ccgtgatact acttattact tattctggta caagcaacca

180

ccaagtggag aattggtttt ccttattcgt cggaactctt ttgatgagca aaatgaaata

240

agtggtcggt attcttggaa cttccagaaa tccaccagtt ccttcaactt caccatcaca

300

gcctcacaag tcgtggactc agcagtatac ttctgtgctc tgaaaggggc gaacacaggc

360

tttcagaaac ttgtatttgg aactggcacc cgacttctgg tcagtcca

408

<210> 454

<211> 408

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 454

atgctgacag cctccctgct gagggccgtg atcgcctcta tctgcgtggt gtctagcatg

60

gcccagaagg tgacccaggc ccagacagag atcagcgtgg tggagaagga ggacgtgacc

120

ctggattgcg tgtacgagac acgggacacc acatactatc tgttttggta taagcagcca

180

cccagcggcg agctggtgtt cctgatcagg cgcaattcct ttgatgagca gaacgagatc

240

tccggcagat actcttggaa tttccagaag tccacctcct ctttcaactt taccatcaca

300

gcctcccagg tggtggactc tgccgtgtat ttttgtgccc tgaagggcgc caacacaggc

360

ttccagaagc tggtgtttgg caccggcaca agactgctgg tgagccct

408

<210> 455

<211> 136

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 455

Met Leu Thr Ala Ser Leu Leu Arg Ala Val Ile Ala Ser Ile Cys Val

1 5 10 15

Val Ser Ser Met Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Thr Glu Ile Ser

20 25 30

Val Val Glu Lys Glu Asp Val Thr Leu Asp Cys Val Tyr Glu Thr Arg

35 40 45

Asp Thr Thr Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Gly Glu

50 55 60

Leu Val Phe Leu Ile Arg Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn Glu Ile

65 70 75 80

Ser Gly Arg Tyr Ser Trp Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn

85 90 95

Phe Thr Ile Thr Ala Ser Gln Val Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

100 105 110

Ala Leu Lys Gly Ala Asn Thr Gly Phe Gln Lys Leu Val Phe Gly Thr

115 120 125

Gly Thr Arg Leu Leu Val Ser Pro

130 135

<210> 456

<211> 402

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 456

atggactcct ggaccctctg ctgtgtgtcc ctttgcatcc tggtagcaaa gcacacagat

60

gctggagtta tccagtcacc ccggcacgag gtgacagaga tgggacaaga agtgactctg

120

agatgtaaac caatttcagg acacgactac cttttctggt acagacagac catgatgcgg

180

ggactggagt tgctcattta ctttaacaac aacgttccga tagatgattc agggatgccc

240

gaggatcgat tctcagctaa gatgcctaat gcatcattct ccactctgaa gatccagccc

300

tcagaaccca gggactcagc tgtgtacttc tgtgccagcg gagggggact aggtctattt

360

gagacccagt acttcgggcc aggcacgcgg ctcctggtgc tc

402

<210> 457

<211> 402

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 457

atggacagct ggaccctgtg ctgcgtgagc ctgtgcatcc tggtggccaa gcacacagat

60

gcaggcgtga tccagtcccc aaggcacgag gtgaccgaga tgggacagga ggtgacactg

120

aggtgtaagc ctatctctgg ccacgactac ctgttctggt atcggcagac catgatgaga

180

ggcctggagc tgctgatcta ctttaacaat aacgtgccta tcgacgattc tggcatgcca

240

gaggacaggt tcagcgccaa gatgcctaat gccagctttt ccaccctgaa gatccagcca

300

agcgagccaa gggattccgc cgtgtacttc tgcgcctccg gaggaggact gggactgttc

360

gagacccagt attttggccc aggcacaagg ctgctggtgc tg

402

<210> 458

<211> 134

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 458

Met Asp Ser Trp Thr Leu Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile Leu Val Ala

1 5 10 15

Lys His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr

20 25 30

Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Asp Tyr Leu Phe Trp Tyr Arg Gln Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu

50 55 60

Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro

65 70 75 80

Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala

100 105 110

Ser Gly Gly Gly Leu Gly Leu Phe Glu Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly

115 120 125

Thr Arg Leu Leu Val Leu

130

<210> 459

<211> 273

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 459

Met Leu Thr Ala Ser Leu Leu Arg Ala Val Ile Ala Ser Ile Cys Val

1 5 10 15

Val Ser Ser Met Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Thr Glu Ile Ser

20 25 30

Val Val Glu Lys Glu Asp Val Thr Leu Asp Cys Val Tyr Glu Thr Arg

35 40 45

Asp Thr Thr Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Gly Glu

50 55 60

Leu Val Phe Leu Ile Arg Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn Glu Ile

65 70 75 80

Ser Gly Arg Tyr Ser Trp Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn

85 90 95

Phe Thr Ile Thr Ala Ser Gln Val Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

100 105 110

Ala Leu Lys Gly Ala Asn Thr Gly Phe Gln Lys Leu Val Phe Gly Thr

115 120 125

Gly Thr Arg Leu Leu Val Ser Pro Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala

130 135 140

Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu

145 150 155 160

Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser

165 170 175

Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp

180 185 190

Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr

195 200 205

Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp

210 215 220

Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met

225 230 235 240

Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu

245 250 255

Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser

260 265 270

Ser

<210> 460

<211> 307

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 460

Met Asp Ser Trp Thr Leu Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile Leu Val Ala

1 5 10 15

Lys His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr

20 25 30

Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Asp Tyr Leu Phe Trp Tyr Arg Gln Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu

50 55 60

Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro

65 70 75 80

Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala

100 105 110

Ser Gly Gly Gly Leu Gly Leu Phe Glu Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly

115 120 125

Thr Arg Leu Leu Val Leu Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys

130 135 140

Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys

145 150 155 160

Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu

165 170 175

Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr

180 185 190

Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser

195 200 205

Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe

210 215 220

Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro

225 230 235 240

Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp

245 250 255

Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val

260 265 270

Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu

275 280 285

Tyr Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys

290 295 300

Lys Asn Ser

305

<210> 461

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 461

Gln Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe

1 5

<210> 462

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 462

Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys

1 5 10

<210> 463

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 463

Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu

1 5 10

<210> 464

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 464

Asp Ser Ser Ser Thr Tyr

1 5

<210> 465

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 465

Ile Phe Ser Asn Met Asp Met

1 5

<210> 466

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 466

Ala Glu Trp Ala Asn Thr Asp Lys Leu Ile

1 5 10

<210> 467

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 467

Asp Phe Gln Ala Thr Thr

1 5

<210> 468

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 468

Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala

1 5

<210> 469

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 469

Ser Ala Arg Arg Arg Glu Gly Glu Ile Glu Gln Tyr

1 5 10

<210> 470

<211> 393

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 470

atgaagacat ttgctggatt ttcgttcctg tttttgtggc tgcagctgga ctgtatgagt

60

agaggagagg atgtggagca gagtcttttc ctgagtgtcc gagagggaga cagctccgtt

120

ataaactgca cttacacaga cagctcctcc acctacttat actggtataa gcaagaacct

180

ggagcaggtc tccagttgct gacgtatatt ttttcaaata tggacatgaa acaagaccaa

240

agactcactg ttctattgaa taaaaaggat aaacatctgt ctctgcgcat tgcagacacc

300

cagactgggg actcagctat ctacttctgt gcagagtggg ctaacaccga caagctcatc

360

tttgggactg ggaccagatt acaagtcttt cca

393

<210> 471

<211> 393

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 471

atgaagacct tcgccggctt ctcctttctg ttcctgtggc tgcagctgga ctgcatgagc

60

cggggagagg atgtggagca gtccctgttc ctgtctgtga gggagggcga ctcctctgtg

120

atcaactgta catataccga tagctcctct acctacctgt attggtacaa gcaggagcca

180

ggagcaggac tgcagctgct gacatacatc tttagcaaca tggacatgaa gcaggatcag

240

cgcctgaccg tgctgctgaa taagaaggac aagcacctgt ctctgcggat cgccgacaca

300

cagaccggcg atagcgccat ctacttctgt gccgagtggg ccaataccga taagctgatc

360

tttggcacag gcacccggct gcaggtgttc cct

393

<210> 472

<211> 131

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 472

Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser

20 25 30

Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser

35 40 45

Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu

50 55 60

Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln

65 70 75 80

Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg

85 90 95

Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu

100 105 110

Trp Ala Asn Thr Asp Lys Leu Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Gln

115 120 125

Val Phe Pro

130

<210> 473

<211> 390

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 473

atgctgctgc ttctgctgct tctggggcca ggctccgggc ttggtgctgt cgtctctcaa

60

catccgagct gggttatctg taagagtgga acctctgtga agatcgagtg ccgttccctg

120

gactttcagg ccacaactat gttttggtat cgtcagttcc cgaaacagag tctcatgctg

180

atggcaactt ccaatgaggg ctccaaggcc acatacgagc aaggcgtcga gaaggacaag

240

tttctcatca accatgcaag cctgaccttg tccactctga cagtgaccag tgcccatcct

300

gaagacagca gcttctacat ctgcagtgct agaaggcggg agggggagat cgagcagtac

360

ttcgggccgg gcaccaggct cacggtcaca

390

<210> 474

<211> 390

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 474

atgttattac tgctgctgct gctgggacca ggctccggac tgggagccgt ggtgtcccag

60

cacccttctt gggtcatctg caagtccggc acatctgtga agatcgagtg tcgctctctg

120

gactttcagg ccaccacaat gttttggtat cggcagttcc ccaagcagag cctgatgctg

180

atggccacaa gcaacgaggg ctccaaggcc acctacgagc agggcgtgga gaaggacaag

240

ttcctgatca atcacgcctc tctgaccctg agcaccctga cagtgacctc cgcccaccct

300

gaggatagct ccttttatat ctgctctgcc cggagaaggg agggcgagat cgagcagtac

360

ttcggcccag gcacaagact gacagtgacc

390

<210> 475

<211> 130

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 475

Met Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Gly Ser Gly Leu Gly Ala

1 5 10 15

Val Val Ser Gln His Pro Ser Trp Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr Ser

20 25 30

Val Lys Ile Glu Cys Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met Phe

35 40 45

Trp Tyr Arg Gln Phe Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met Ala Thr Ser

50 55 60

Asn Glu Gly Ser Lys Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp Lys

65 70 75 80

Phe Leu Ile Asn His Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val Thr

85 90 95

Ser Ala His Pro Glu Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Ala Arg Arg

100 105 110

Arg Glu Gly Glu Ile Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr

115 120 125

Val Thr

130

<210> 476

<211> 268

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 476

Met Lys Thr Phe Ala Gly Phe Ser Phe Leu Phe Leu Trp Leu Gln Leu

1 5 10 15

Asp Cys Met Ser Arg Gly Glu Asp Val Glu Gln Ser Leu Phe Leu Ser

20 25 30

Val Arg Glu Gly Asp Ser Ser Val Ile Asn Cys Thr Tyr Thr Asp Ser

35 40 45

Ser Ser Thr Tyr Leu Tyr Trp Tyr Lys Gln Glu Pro Gly Ala Gly Leu

50 55 60

Gln Leu Leu Thr Tyr Ile Phe Ser Asn Met Asp Met Lys Gln Asp Gln

65 70 75 80

Arg Leu Thr Val Leu Leu Asn Lys Lys Asp Lys His Leu Ser Leu Arg

85 90 95

Ile Ala Asp Thr Gln Thr Gly Asp Ser Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Glu

100 105 110

Trp Ala Asn Thr Asp Lys Leu Ile Phe Gly Thr Gly Thr Arg Leu Gln

115 120 125

Val Phe Pro Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys

130 135 140

Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp

145 150 155 160

Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr

165 170 175

Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly

180 185 190

Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe

195 200 205

Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala

210 215 220

Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln

225 230 235 240

Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly

245 250 255

Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser

260 265

<210> 477

<211> 303

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 477

Met Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Gly Ser Gly Leu Gly Ala

1 5 10 15

Val Val Ser Gln His Pro Ser Trp Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr Ser

20 25 30

Val Lys Ile Glu Cys Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met Phe

35 40 45

Trp Tyr Arg Gln Phe Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met Ala Thr Ser

50 55 60

Asn Glu Gly Ser Lys Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp Lys

65 70 75 80

Phe Leu Ile Asn His Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val Thr

85 90 95

Ser Ala His Pro Glu Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Ala Arg Arg

100 105 110

Arg Glu Gly Glu Ile Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr

115 120 125

Val Thr Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe

130 135 140

Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val

145 150 155 160

Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp

165 170 175

Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Ala

180 185 190

Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val

195 200 205

Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val

210 215 220

Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro

225 230 235 240

Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp

245 250 255

Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr

260 265 270

Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu

275 280 285

Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn Ser

290 295 300

<210> 478

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 478

Gln Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe

1 5

<210> 479

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 479

Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys

1 5 10

<210> 480

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 480

Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu

1 5 10

<210> 481

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 481

Thr Arg Asp Thr Thr Tyr Tyr

1 5

<210> 482

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 482

Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn

1 5

<210> 483

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 483

Ala Leu Thr Pro Phe Pro Asn Ala Gly Gly Thr Ser Tyr Gly Lys Leu

1 5 10 15

Thr

<210> 484

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 484

Ser Gly His Asn Ser

1 5

<210> 485

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 485

Phe Asn Asn Asn Val Pro

1 5

<210> 486

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 486

Ala Ser Ser Leu Ala Tyr Leu Thr Gly Arg Val Glu Ala Phe

1 5 10

<210> 487

<211> 420

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 487

atgctgactg ccagcctgtt gagggcagtc atagcctcca tctgtgttgt atccagcatg

60

gctcagaagg taactcaagc gcagactgaa atttctgtgg tggagaagga ggatgtgacc

120

ttggactgtg tgtatgaaac ccgtgatact acttattact tattctggta caagcaacca

180

ccaagtggag aattggtttt ccttattcgt cggaactctt ttgatgagca aaatgaaata

240

agtggtcggt attcttggaa cttccagaaa tccaccagtt ccttcaactt caccatcaca

300

gcctcacaag tcgtggactc agcagtatac ttctgtgctc tgactccctt ccccaatgct

360

ggtggtacta gctatggaaa gctgacattt ggacaaggga ccatcttgac tgtccatcca

420

<210> 488

<211> 420

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 488

atgctgacag cctctctgct gagggccgtg atcgccagca tctgcgtggt gtcctctatg

60

gcccagaagg tgacccaggc ccagacagag atcagcgtgg tggagaagga ggacgtgacc

120

ctggattgcg tgtacgagac acgggacacc acatactatc tgttctggta taagcagcca

180

ccctccggcg agctggtgtt cctgatcagg cgcaattctt ttgatgagca gaacgagatc

240

tctggcagat acagctggaa ttttcagaag tctaccagct ccttcaactt taccatcaca

300

gcctctcagg tggtggatag cgccgtgtac ttctgtgccc tgacaccatt tcccaatgcc

360

ggcggcacca gctatggcaa gctgacattc ggccagggca ccatcctgac agtgcaccct

420

<210> 489

<211> 140

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 489

Met Leu Thr Ala Ser Leu Leu Arg Ala Val Ile Ala Ser Ile Cys Val

1 5 10 15

Val Ser Ser Met Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Thr Glu Ile Ser

20 25 30

Val Val Glu Lys Glu Asp Val Thr Leu Asp Cys Val Tyr Glu Thr Arg

35 40 45

Asp Thr Thr Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Gly Glu

50 55 60

Leu Val Phe Leu Ile Arg Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn Glu Ile

65 70 75 80

Ser Gly Arg Tyr Ser Trp Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn

85 90 95

Phe Thr Ile Thr Ala Ser Gln Val Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

100 105 110

Ala Leu Thr Pro Phe Pro Asn Ala Gly Gly Thr Ser Tyr Gly Lys Leu

115 120 125

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Ile Leu Thr Val His Pro

130 135 140

<210> 490

<211> 405

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 490

atggactcct ggaccttctg ctgtgtgtcc ctttgcatcc tggtagcgaa gcatacagat

60

gctggagtta tccagtcacc ccgccatgag gtgacagaga tgggacaaga agtgactctg

120

agatgtaaac caatttcagg ccacaactcc cttttctggt acagacagac catgatgcgg

180

ggactggagt tgctcattta ctttaacaac aacgttccga tagatgattc agggatgccc

240

gaggatcgat tctcagctaa gatgcctaat gcatcattct ccactctgaa gatccagccc

300

tcagaaccca gggactcagc tgtgtacttc tgtgccagca gtttagccta cctgacaggg

360

agggttgaag ctttctttgg acaaggcacc agactcacag ttgta

405

<210> 491

<211> 405

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 491

atggactcct ggaccttctg ctgcgtgagc ctgtgcatcc tggtggccaa gcacacagat

60

gcaggcgtga tccagtcccc aaggcacgag gtgaccgaga tgggacagga ggtgacactg

120

aggtgtaagc ccatcagcgg ccacaattcc ctgttctggt accggcagac catgatgaga

180

ggcctggagc tgctgatcta cttcaacaat aacgtgccca tcgacgatag cggcatgcct

240

gaggaccggt tctccgccaa gatgcccaac gcctctttta gcaccctgaa gatccagcct

300

tccgagccaa gggattctgc cgtgtacttc tgcgccagct ccctggccta tctgaccgga

360

agggtggagg ccttctttgg acagggcacc aggctgacag tggtg

405

<210> 492

<211> 135

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 492

Met Asp Ser Trp Thr Phe Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile Leu Val Ala

1 5 10 15

Lys His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr

20 25 30

Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Gln Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu

50 55 60

Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro

65 70 75 80

Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Leu Ala Tyr Leu Thr Gly Arg Val Glu Ala Phe Phe Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Arg Leu Thr Val Val

130 135

<210> 493

<211> 277

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 493

Met Leu Thr Ala Ser Leu Leu Arg Ala Val Ile Ala Ser Ile Cys Val

1 5 10 15

Val Ser Ser Met Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Thr Glu Ile Ser

20 25 30

Val Val Glu Lys Glu Asp Val Thr Leu Asp Cys Val Tyr Glu Thr Arg

35 40 45

Asp Thr Thr Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Gly Glu

50 55 60

Leu Val Phe Leu Ile Arg Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn Glu Ile

65 70 75 80

Ser Gly Arg Tyr Ser Trp Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn

85 90 95

Phe Thr Ile Thr Ala Ser Gln Val Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

100 105 110

Ala Leu Thr Pro Phe Pro Asn Ala Gly Gly Thr Ser Tyr Gly Lys Leu

115 120 125

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Ile Leu Thr Val His Pro Asp Ile Gln Asn

130 135 140

Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser

145 150 155 160

Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys

165 170 175

Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met

180 185 190

Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln

195 200 205

Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr

210 215 220

Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe

225 230 235 240

Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Met Gly Leu

245 250 255

Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu

260 265 270

Arg Leu Trp Ser Ser

275

<210> 494

<211> 308

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 494

Met Asp Ser Trp Thr Phe Cys Cys Val Ser Leu Cys Ile Leu Val Ala

1 5 10 15

Lys His Thr Asp Ala Gly Val Ile Gln Ser Pro Arg His Glu Val Thr

20 25 30

Glu Met Gly Gln Glu Val Thr Leu Arg Cys Lys Pro Ile Ser Gly His

35 40 45

Asn Ser Leu Phe Trp Tyr Arg Gln Thr Met Met Arg Gly Leu Glu Leu

50 55 60

Leu Ile Tyr Phe Asn Asn Asn Val Pro Ile Asp Asp Ser Gly Met Pro

65 70 75 80

Glu Asp Arg Phe Ser Ala Lys Met Pro Asn Ala Ser Phe Ser Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Gln Pro Ser Glu Pro Arg Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Leu Ala Tyr Leu Thr Gly Arg Val Glu Ala Phe Phe Gly Gln

115 120 125

Gly Thr Arg Leu Thr Val Val Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro

130 135 140

Lys Val Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln

145 150 155 160

Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val

165 170 175

Glu Leu Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser

180 185 190

Thr Asp Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser

195 200 205

Ser Arg Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His

210 215 220

Phe Arg Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp

225 230 235 240

Pro Glu Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala

245 250 255

Trp Gly Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly

260 265 270

Val Leu Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr

275 280 285

Leu Tyr Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys

290 295 300

Lys Lys Asn Ser

305

<210> 495

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 495

Gln Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe

1 5

<210> 496

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 496

Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys

1 5 10

<210> 497

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 497

Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu

1 5 10

<210> 498

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 498

Thr Arg Asp Thr Thr Tyr Tyr

1 5

<210> 499

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 499

Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn

1 5

<210> 500

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 500

Ala Leu Ile Arg Gly Ser Tyr Gln Leu Ile

1 5 10

<210> 501

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 501

Asp Phe Gln Ala Thr Thr

1 5

<210> 502

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 502

Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala

1 5

<210> 503

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 503

Ser Ala Gln Gly Ser Ser Gly Arg Ile Glu Gln Phe

1 5 10

<210> 504

<211> 399

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 504

atgctgactg ccagcctgtt gagggcagtc atagcctcca tctgtgttgt atccagcatg

60

gctcagaagg taactcaagc gcagactgaa atttctgtgg tggagaagga ggatgtgacc

120

ttggactgtg tgtatgaaac ccgtgatact acttattact tattctggta caagcaacca

180

ccaagtggag aattggtttt ccttattcgt cggaactctt ttgatgagca aaatgaaata

240

agtggtcggt attcttggaa cttccagaaa tccaccagtt ccttcaactt caccatcaca

300

gcctcacaag tcgtggactc agcagtatac ttctgtgctc tgattcgagg gagctatcag

360

ttaatctggg gcgctgggac caagctaatt ataaagcca

399

<210> 505

<211> 399

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 505

atgctgaccg cctctctgct gagggccgtg atcgccagca tctgcgtggt gagctccatg

60

gcccagaagg tgacacaggc ccagaccgag atcagcgtgg tggagaagga ggacgtgaca

120

ctggattgcg tgtacgagac ccgcgacacc acatactatc tgttttggta taagcagcca

180

ccctccggcg agctggtgtt cctgatcagg cgcaactctt ttgatgagca gaatgagatc

240

tctggccggt acagctggaa cttccagaag agcacatcta gcttcaactt caccatcacc

300

gccagccagg tggtggactc cgccgtgtac ttttgtgccc tgatcagagg ctcctatcag

360

ctgatctggg gcgccggcac caagctgatc atcaagccc

399

<210> 506

<211> 133

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 506

Met Leu Thr Ala Ser Leu Leu Arg Ala Val Ile Ala Ser Ile Cys Val

1 5 10 15

Val Ser Ser Met Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Thr Glu Ile Ser

20 25 30

Val Val Glu Lys Glu Asp Val Thr Leu Asp Cys Val Tyr Glu Thr Arg

35 40 45

Asp Thr Thr Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Gly Glu

50 55 60

Leu Val Phe Leu Ile Arg Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn Glu Ile

65 70 75 80

Ser Gly Arg Tyr Ser Trp Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn

85 90 95

Phe Thr Ile Thr Ala Ser Gln Val Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

100 105 110

Ala Leu Ile Arg Gly Ser Tyr Gln Leu Ile Trp Gly Ala Gly Thr Lys

115 120 125

Leu Ile Ile Lys Pro

130

<210> 507

<211> 390

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 507

atgctgctgc ttctgctgct tctggggcca ggctccgggc ttggtgctgt cgtctctcaa

60

catccgagca gggttatctg taagagtgga acctctgtga agatcgagtg ccgttccctg

120

gactttcagg ccacaactat gttttggtat cgtcagttcc cgaaacagag tctcatgctg

180

atggcaactt ccaatgaggg ctccaaggcc acatacgagc aaggcgtcga gaaggacaag

240

tttctcatca accatgcaag cctgaccttg tccactctga cagtgaccag tgcccatcct

300

gaagacagca gcttctacat ctgcagcgcc caggggagta gcgggaggat tgagcagttc

360

ttcgggccag ggacacggct caccgtgcta

390

<210> 508

<211> 390

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 508

atgttattac tgctgctgct gctgggacca ggctccggac tgggagcagt ggtgtctcag

60

cacccaagca gagtgatctg caagtctggc accagcgtga agatcgagtg taggtccctg

120

gacttccagg ccaccacaat gttctggtac cgccagtttc caaagcagtc tctgatgctg

180

atggccacat ccaacgaggg ctctaaggcc acctatgagc agggcgtgga gaaggacaag

240

ttcctgatca atcacgccag cctgaccctg tccaccctga cagtgaccag cgcccaccca

300

gaggatagct ccttttacat ctgctccgcc cagggctcta gcggccggat cgagcagttc

360

tttggccctg gcacacggct gaccgtgctg

390

<210> 509

<211> 130

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 509

Met Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Gly Ser Gly Leu Gly Ala

1 5 10 15

Val Val Ser Gln His Pro Ser Arg Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr Ser

20 25 30

Val Lys Ile Glu Cys Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met Phe

35 40 45

Trp Tyr Arg Gln Phe Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met Ala Thr Ser

50 55 60

Asn Glu Gly Ser Lys Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp Lys

65 70 75 80

Phe Leu Ile Asn His Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val Thr

85 90 95

Ser Ala His Pro Glu Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Ala Gln Gly

100 105 110

Ser Ser Gly Arg Ile Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr

115 120 125

Val Leu

130

<210> 510

<211> 270

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 510

Met Leu Thr Ala Ser Leu Leu Arg Ala Val Ile Ala Ser Ile Cys Val

1 5 10 15

Val Ser Ser Met Ala Gln Lys Val Thr Gln Ala Gln Thr Glu Ile Ser

20 25 30

Val Val Glu Lys Glu Asp Val Thr Leu Asp Cys Val Tyr Glu Thr Arg

35 40 45

Asp Thr Thr Tyr Tyr Leu Phe Trp Tyr Lys Gln Pro Pro Ser Gly Glu

50 55 60

Leu Val Phe Leu Ile Arg Arg Asn Ser Phe Asp Glu Gln Asn Glu Ile

65 70 75 80

Ser Gly Arg Tyr Ser Trp Asn Phe Gln Lys Ser Thr Ser Ser Phe Asn

85 90 95

Phe Thr Ile Thr Ala Ser Gln Val Val Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

100 105 110

Ala Leu Ile Arg Gly Ser Tyr Gln Leu Ile Trp Gly Ala Gly Thr Lys

115 120 125

Leu Ile Ile Lys Pro Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln

130 135 140

Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp

145 150 155 160

Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe

165 170 175

Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser

180 185 190

Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp

195 200 205

Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys

210 215 220

Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn

225 230 235 240

Phe Gln Asn Leu Ser Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val

245 250 255

Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser

260 265 270

<210> 511

<211> 303

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 511

Met Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Gly Ser Gly Leu Gly Ala

1 5 10 15

Val Val Ser Gln His Pro Ser Arg Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr Ser

20 25 30

Val Lys Ile Glu Cys Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met Phe

35 40 45

Trp Tyr Arg Gln Phe Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met Ala Thr Ser

50 55 60

Asn Glu Gly Ser Lys Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp Lys

65 70 75 80

Phe Leu Ile Asn His Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val Thr

85 90 95

Ser Ala His Pro Glu Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Ala Gln Gly

100 105 110

Ser Ser Gly Arg Ile Glu Gln Phe Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr

115 120 125

Val Leu Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe

130 135 140

Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val

145 150 155 160

Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp

165 170 175

Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Ala

180 185 190

Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val

195 200 205

Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val

210 215 220

Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro

225 230 235 240

Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp

245 250 255

Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr

260 265 270

Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu

275 280 285

Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn Ser

290 295 300

<210> 512

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 512

Gln Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe

1 5

<210> 513

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 513

Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys

1 5 10

<210> 514

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 514

Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu

1 5 10

<210> 515

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 515

Asp Ser Val Asn Asn

1 5

<210> 516

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 516

Ile Pro Ser Gly Thr

1 5

<210> 517

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 517

Ala Val Met Asp Ser Ser Tyr Lys Leu Ile

1 5 10

<210> 518

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 518

Asp Phe Gln Ala Thr Thr

1 5

<210> 519

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 519

Ser Asn Glu Gly Ser Lys Ala

1 5

<210> 520

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 520

Ser Ala Leu Pro Gly Phe Ser Tyr Glu Gln Tyr

1 5 10

<210> 521

<211> 384

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 521

atgaagagga tattgggagc tctgctgggg ctcttgagtg cccaggtttg ctgtgtgaga

60

ggaatacaag tggagcagag tcctccagac ctgattctcc aggagggagc caattccacg

120

ctgcggtgca atttttctga ctctgtgaac aatttgcagt ggtttcatca aaacccttgg

180

ggacagctca tcaacctgtt ttacattccc tcagggacaa aacagaatgg aagattaagc

240

gccacgactg tcgctacgga acgctacagc ttattgtaca tttcctcttc ccagaccaca

300

gactcaggcg tttatttctg tgctgtgatg gatagcagct ataaattgat cttcgggagt

360

gggaccagac tgctggtcag gcct

384

<210> 522

<211> 384

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 522

atgaagagaa tcctgggcgc cctgctggga ctgctgtccg cccaggtgtg ctgcgtgcgg

60

ggcatccagg tggagcagag cccaccagac ctgatcctgc aggagggagc caactccacc

120

ctgagatgca atttctccga ttctgtgaac aatctgcagt ggtttcacca gaacccttgg

180

ggccagctga tcaatctgtt ttacatccca tccggcacaa agcagaacgg caggctgtct

240

gccaccacag tggccaccga gcggtactct ctgctgtata tctcctctag ccagaccaca

300

gacagcggcg tgtacttctg tgccgtgatg gattcctctt ataagctgat ctttggcagc

360

ggcaccaggc tgctggtgcg ccct

384

<210> 523

<211> 128

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 523

Met Lys Arg Ile Leu Gly Ala Leu Leu Gly Leu Leu Ser Ala Gln Val

1 5 10 15

Cys Cys Val Arg Gly Ile Gln Val Glu Gln Ser Pro Pro Asp Leu Ile

20 25 30

Leu Gln Glu Gly Ala Asn Ser Thr Leu Arg Cys Asn Phe Ser Asp Ser

35 40 45

Val Asn Asn Leu Gln Trp Phe His Gln Asn Pro Trp Gly Gln Leu Ile

50 55 60

Asn Leu Phe Tyr Ile Pro Ser Gly Thr Lys Gln Asn Gly Arg Leu Ser

65 70 75 80

Ala Thr Thr Val Ala Thr Glu Arg Tyr Ser Leu Leu Tyr Ile Ser Ser

85 90 95

Ser Gln Thr Thr Asp Ser Gly Val Tyr Phe Cys Ala Val Met Asp Ser

100 105 110

Ser Tyr Lys Leu Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Leu Val Arg Pro

115 120 125

<210> 524

<211> 387

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 524

atgctgctgc ttctgctgct tctggggcca ggctccgggc ttggtgctgt cgtctctcaa

60

catccgagct gggttatctg taagagtgga acctctgtga agatcgagtg ccgttccctg

120

gactttcagg ccacaactat gttttggtat cgtcagttcc cgaaacagag tctcatgctg

180

atggcaactt ccaatgaggg ctccaaggcc acatacgagc aaggcgtcga gaaggacaag

240

tttctcatca accatgcaag cctgaccttg tccactctga cagtgaccag tgcccatcct

300

gaagacagca gcttctacat ctgcagtgct ctgcccggat tctcctacga gcagtacttc

360

gggccgggca ccaggctcac ggtcaca

387

<210> 525

<211> 387

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 525

atgttattac tgctgctgct gctgggacca ggcagcggac tgggagcagt ggtgagccag

60

cacccttcct gggtcatctg caagagcggc acatccgtga agatcgagtg tcggtctctg

120

gacttccagg ccaccacaat gttctggtac agacagtttc ctaagcagtc cctgatgctg

180

atggccacat ctaacgaggg cagcaaggcc acctatgagc agggcgtgga gaaggacaag

240

ttcctgatca atcacgcctc cctgaccctg tctaccctga cagtgacctc cgcccaccca

300

gaggatagct ccttttacat ctgctctgcc ctgccaggct tcagctacga gcagtatttt

360

ggccccggca cacggctgac agtgacc

387

<210> 526

<211> 129

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 526

Met Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Gly Ser Gly Leu Gly Ala

1 5 10 15

Val Val Ser Gln His Pro Ser Trp Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr Ser

20 25 30

Val Lys Ile Glu Cys Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met Phe

35 40 45

Trp Tyr Arg Gln Phe Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met Ala Thr Ser

50 55 60

Asn Glu Gly Ser Lys Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp Lys

65 70 75 80

Phe Leu Ile Asn His Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val Thr

85 90 95

Ser Ala His Pro Glu Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Ala Leu Pro

100 105 110

Gly Phe Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val

115 120 125

Thr

<210> 527

<211> 265

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 527

Met Lys Arg Ile Leu Gly Ala Leu Leu Gly Leu Leu Ser Ala Gln Val

1 5 10 15

Cys Cys Val Arg Gly Ile Gln Val Glu Gln Ser Pro Pro Asp Leu Ile

20 25 30

Leu Gln Glu Gly Ala Asn Ser Thr Leu Arg Cys Asn Phe Ser Asp Ser

35 40 45

Val Asn Asn Leu Gln Trp Phe His Gln Asn Pro Trp Gly Gln Leu Ile

50 55 60

Asn Leu Phe Tyr Ile Pro Ser Gly Thr Lys Gln Asn Gly Arg Leu Ser

65 70 75 80

Ala Thr Thr Val Ala Thr Glu Arg Tyr Ser Leu Leu Tyr Ile Ser Ser

85 90 95

Ser Gln Thr Thr Asp Ser Gly Val Tyr Phe Cys Ala Val Met Asp Ser

100 105 110

Ser Tyr Lys Leu Ile Phe Gly Ser Gly Thr Arg Leu Leu Val Arg Pro

115 120 125

Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg

130 135 140

Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile

145 150 155 160

Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Thr

165 170 175

Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala

180 185 190

Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr

195 200 205

Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr

210 215 220

Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser

225 230 235 240

Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu

245 250 255

Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser

260 265

<210> 528

<211> 302

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 528

Met Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Gly Ser Gly Leu Gly Ala

1 5 10 15

Val Val Ser Gln His Pro Ser Trp Val Ile Cys Lys Ser Gly Thr Ser

20 25 30

Val Lys Ile Glu Cys Arg Ser Leu Asp Phe Gln Ala Thr Thr Met Phe

35 40 45

Trp Tyr Arg Gln Phe Pro Lys Gln Ser Leu Met Leu Met Ala Thr Ser

50 55 60

Asn Glu Gly Ser Lys Ala Thr Tyr Glu Gln Gly Val Glu Lys Asp Lys

65 70 75 80

Phe Leu Ile Asn His Ala Ser Leu Thr Leu Ser Thr Leu Thr Val Thr

85 90 95

Ser Ala His Pro Glu Asp Ser Ser Phe Tyr Ile Cys Ser Ala Leu Pro

100 105 110

Gly Phe Ser Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg Leu Thr Val

115 120 125

Thr Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser Leu Phe Glu

130 135 140

Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr Leu Val Cys

145 150 155 160

Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser Trp Trp Val

165 170 175

Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro Gln Ala Tyr

180 185 190

Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu Arg Val Ser

195 200 205

Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys Gln Val Gln

210 215 220

Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly Ser Pro Lys

225 230 235 240

Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg Ala Asp Cys

245 250 255

Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser Ala Thr Ile

260 265 270

Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala Val Leu Val

275 280 285

Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn Ser

290 295 300

<210> 529

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 529

Gln Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe

1 5

<210> 530

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 530

Leu Ile Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys

1 5 10

<210> 531

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 531

Met Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu

1 5 10

<210> 532

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 532

Asn Ser Met Phe Asp Tyr

1 5

<210> 533

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 533

Ile Ser Ser Ile Lys Asp Lys

1 5

<210> 534

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 534

Ala Ala Asn Ala Gly Gly Thr Ser Tyr Gly Lys Leu Thr

1 5 10

<210> 535

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 535

Ser Asn His Leu Tyr

1 5

<210> 536

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 536

Phe Tyr Asn Asn Glu Ile

1 5

<210> 537

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 537

Ala Ser Ser Glu Trp Gly Ser Thr Gly Glu Leu Phe

1 5 10

<210> 538

<211> 421

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 538

atggccatgc tcctgggggc atcagtgctg attctgtggc ttcagccaga ctgggtaaac

60

agtcaacaga agaatgatga ccagcaagtt aagcaaaatt caccatccct gagcgtccag

120

gaaggaagaa tttctattct gaactgtgac tatactaaca gcatgtttga ttatttccta

180

tggtacaaaa aataccctgc tgaaggtcct acattcctga tatctataag ttccattaag

240

gataaaaatg aagatggaag attcactgtc ttcttaaaca aaagtgccaa gcacctctct

300

ctgcacattg tgccctccca gcctggagac tctgcagtgt acttctgtgc agcaaatgct

360

ggtggtacta gctatggaaa gctgacattt ggacaaggga ccatcttgac tgtccatcca

420

a

421

<210> 539

<211> 140

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 539

Met Ala Met Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Ile Leu Trp Leu Gln Pro

1 5 10 15

Asp Trp Val Asn Ser Gln Gln Lys Asn Asp Asp Gln Gln Val Lys Gln

20 25 30

Asn Ser Pro Ser Leu Ser Val Gln Glu Gly Arg Ile Ser Ile Leu Asn

35 40 45

Cys Asp Tyr Thr Asn Ser Met Phe Asp Tyr Phe Leu Trp Tyr Lys Lys

50 55 60

Tyr Pro Ala Glu Gly Pro Thr Phe Leu Ile Ser Ile Ser Ser Ile Lys

65 70 75 80

Asp Lys Asn Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Ala

85 90 95

Lys His Leu Ser Leu His Ile Val Pro Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala

100 105 110

Val Tyr Phe Cys Ala Ala Asn Ala Gly Gly Thr Ser Tyr Gly Lys Leu

115 120 125

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Ile Leu Thr Val His Pro

130 135 140

<210> 540

<211> 400

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 540

atggatacct ggctcgtatg ctgggcaatt tttagtctct tgaaagcagg actcacagaa

60

cctgaagtca cccagactcc cagccatcag gtcacacaga tgggacagga agtgatcttg

120

cgctgtgtcc ccatctctaa tcacttatac ttctattggt acagacaaat cttggggcag

180

aaagtcgagt ttctggtttc cttttataat aatgaaatct cagagaagtc tgaaatattc

240

gatgatcaat tctcagttga aaggcctgat ggatcaaatt tcactctgaa gatccggtcc

300

acaaagctgg aggactcagc catgtacttc tgtgccagca gtgaatgggg aagcaccggg

360

gagctgtttt ttggagaagg ctctaggctg accgtactgg

400

<210> 541

<211> 133

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 541

Met Asp Thr Trp Leu Val Cys Trp Ala Ile Phe Ser Leu Leu Lys Ala

1 5 10 15

Gly Leu Thr Glu Pro Glu Val Thr Gln Thr Pro Ser His Gln Val Thr

20 25 30

Gln Met Gly Gln Glu Val Ile Leu Arg Cys Val Pro Ile Ser Asn His

35 40 45

Leu Tyr Phe Tyr Trp Tyr Arg Gln Ile Leu Gly Gln Lys Val Glu Phe

50 55 60

Leu Val Ser Phe Tyr Asn Asn Glu Ile Ser Glu Lys Ser Glu Ile Phe

65 70 75 80

Asp Asp Gln Phe Ser Val Glu Arg Pro Asp Gly Ser Asn Phe Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Arg Ser Thr Lys Leu Glu Asp Ser Ala Met Tyr Phe Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Glu Trp Gly Ser Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser

115 120 125

Arg Leu Thr Val Leu

130

<210> 542

<211> 277

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 542

Met Ala Met Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Ile Leu Trp Leu Gln Pro

1 5 10 15

Asp Trp Val Asn Ser Gln Gln Lys Asn Asp Asp Gln Gln Val Lys Gln

20 25 30

Asn Ser Pro Ser Leu Ser Val Gln Glu Gly Arg Ile Ser Ile Leu Asn

35 40 45

Cys Asp Tyr Thr Asn Ser Met Phe Asp Tyr Phe Leu Trp Tyr Lys Lys

50 55 60

Tyr Pro Ala Glu Gly Pro Thr Phe Leu Ile Ser Ile Ser Ser Ile Lys

65 70 75 80

Asp Lys Asn Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Ala

85 90 95

Lys His Leu Ser Leu His Ile Val Pro Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala

100 105 110

Val Tyr Phe Cys Ala Ala Asn Ala Gly Gly Thr Ser Tyr Gly Lys Leu

115 120 125

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Ile Leu Thr Val His Pro Asp Ile Gln Asn

130 135 140

Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp Ser

145 150 155 160

Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro Lys

165 170 175

Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp Met

180 185 190

Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn Gln

195 200 205

Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr Tyr

210 215 220

Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser Phe

225 230 235 240

Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Met Gly Leu

245 250 255

Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr Leu

260 265 270

Arg Leu Trp Ser Ser

275

<210> 543

<211> 306

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 543

Met Asp Thr Trp Leu Val Cys Trp Ala Ile Phe Ser Leu Leu Lys Ala

1 5 10 15

Gly Leu Thr Glu Pro Glu Val Thr Gln Thr Pro Ser His Gln Val Thr

20 25 30

Gln Met Gly Gln Glu Val Ile Leu Arg Cys Val Pro Ile Ser Asn His

35 40 45

Leu Tyr Phe Tyr Trp Tyr Arg Gln Ile Leu Gly Gln Lys Val Glu Phe

50 55 60

Leu Val Ser Phe Tyr Asn Asn Glu Ile Ser Glu Lys Ser Glu Ile Phe

65 70 75 80

Asp Asp Gln Phe Ser Val Glu Arg Pro Asp Gly Ser Asn Phe Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Arg Ser Thr Lys Leu Glu Asp Ser Ala Met Tyr Phe Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Glu Trp Gly Ser Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser

115 120 125

Arg Leu Thr Val Leu Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val

130 135 140

Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala

145 150 155 160

Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu

165 170 175

Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp

180 185 190

Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg

195 200 205

Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg

210 215 220

Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu

225 230 235 240

Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly

245 250 255

Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu

260 265 270

Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr

275 280 285

Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys

290 295 300

Asn Ser

305

<210> 544

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 544

Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 545

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 545

Thr Thr Ser Asp Arg

1 5

<210> 546

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 546

Leu Leu Ser Asn Gly Ala Val

1 5

<210> 547

<211> 10

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 547

Ala Val Asp Ile Ile Gly Gly Lys Ser Thr

1 5 10

<210> 548

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 548

Ser Asn His Leu Tyr

1 5

<210> 549

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 549

Phe Tyr Asn Asn Glu Ile

1 5

<210> 550

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 550

Ala Ser Ser Glu Trp Gly Ser Thr Gly Glu Leu Phe

1 5 10

<210> 551

<211> 385

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 551

atgaagaagc tactagcaat gattctgtgg cttcaactag accggttaag tggagagctg

60

aaagtggaac aaaaccctct gttcctgagc atgcaggagg gaaaaaacta taccatctac

120

tgcaattatt caaccacttc agacagactg tattggtaca ggcaggatcc tgggaaaagt

180

ctggaatctc tgtttgtgtt gctatcaaat ggagcagtga agcaggaggg acgattaatg

240

gcctcacttg ataccaaagc ccgtctcagc accctccaca tcacagctgc cgtgcatgac

300

ctctctgcca cctacttctg tgccgtggac atcatcggag gcaaatcaac ctttggggat

360

gggactacgc tcactgtgaa gccaa

385

<210> 552

<211> 128

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 552

Met Lys Lys Leu Leu Ala Met Ile Leu Trp Leu Gln Leu Asp Arg Leu

1 5 10 15

Ser Gly Glu Leu Lys Val Glu Gln Asn Pro Leu Phe Leu Ser Met Gln

20 25 30

Glu Gly Lys Asn Tyr Thr Ile Tyr Cys Asn Tyr Ser Thr Thr Ser Asp

35 40 45

Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Lys Ser Leu Glu Ser Leu

50 55 60

Phe Val Leu Leu Ser Asn Gly Ala Val Lys Gln Glu Gly Arg Leu Met

65 70 75 80

Ala Ser Leu Asp Thr Lys Ala Arg Leu Ser Thr Leu His Ile Thr Ala

85 90 95

Ala Val His Asp Leu Ser Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Val Asp Ile Ile

100 105 110

Gly Gly Lys Ser Thr Phe Gly Asp Gly Thr Thr Leu Thr Val Lys Pro

115 120 125

<210> 553

<211> 400

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 553

atggatacct ggctcgtatg ctgggcaatt tttagtctct tgaaagcagg actcacagaa

60

cctgaagtca cccagactcc cagccatcag gtcacacaga tgggacagga agtgatcttg

120

cgctgtgtcc ccatctctaa tcacttatac ttctattggt acagacaaat cttggggcag

180

aaagtcgagt ttctggtttc cttttataat aatgaaatct cagagaagtc tgaaatattc

240

gatgatcaat tctcagttga aaggcctgat ggatcaaatt tcactctgaa gatccggtcc

300

acaaagctgg aggactcagc catgtacttc tgtgccagca gtgaatgggg aagcaccggg

360

gagctgtttt ttggagaagg ctctaggctg accgtactgg

400

<210> 554

<211> 133

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 554

Met Asp Thr Trp Leu Val Cys Trp Ala Ile Phe Ser Leu Leu Lys Ala

1 5 10 15

Gly Leu Thr Glu Pro Glu Val Thr Gln Thr Pro Ser His Gln Val Thr

20 25 30

Gln Met Gly Gln Glu Val Ile Leu Arg Cys Val Pro Ile Ser Asn His

35 40 45

Leu Tyr Phe Tyr Trp Tyr Arg Gln Ile Leu Gly Gln Lys Val Glu Phe

50 55 60

Leu Val Ser Phe Tyr Asn Asn Glu Ile Ser Glu Lys Ser Glu Ile Phe

65 70 75 80

Asp Asp Gln Phe Ser Val Glu Arg Pro Asp Gly Ser Asn Phe Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Arg Ser Thr Lys Leu Glu Asp Ser Ala Met Tyr Phe Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Glu Trp Gly Ser Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser

115 120 125

Arg Leu Thr Val Leu

130

<210> 555

<211> 265

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 555

Met Lys Lys Leu Leu Ala Met Ile Leu Trp Leu Gln Leu Asp Arg Leu

1 5 10 15

Ser Gly Glu Leu Lys Val Glu Gln Asn Pro Leu Phe Leu Ser Met Gln

20 25 30

Glu Gly Lys Asn Tyr Thr Ile Tyr Cys Asn Tyr Ser Thr Thr Ser Asp

35 40 45

Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Asp Pro Gly Lys Ser Leu Glu Ser Leu

50 55 60

Phe Val Leu Leu Ser Asn Gly Ala Val Lys Gln Glu Gly Arg Leu Met

65 70 75 80

Ala Ser Leu Asp Thr Lys Ala Arg Leu Ser Thr Leu His Ile Thr Ala

85 90 95

Ala Val His Asp Leu Ser Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Val Asp Ile Ile

100 105 110

Gly Gly Lys Ser Thr Phe Gly Asp Gly Thr Thr Leu Thr Val Lys Pro

115 120 125

Asp Ile Gln Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg

130 135 140

Ser Gln Asp Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile

145 150 155 160

Asn Val Pro Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Thr

165 170 175

Val Leu Asp Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala

180 185 190

Trp Ser Asn Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr

195 200 205

Asn Ala Thr Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr

210 215 220

Glu Lys Ser Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser

225 230 235 240

Val Met Gly Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu

245 250 255

Leu Met Thr Leu Arg Leu Trp Ser Ser

260 265

<210> 556

<211> 306

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 556

Met Asp Thr Trp Leu Val Cys Trp Ala Ile Phe Ser Leu Leu Lys Ala

1 5 10 15

Gly Leu Thr Glu Pro Glu Val Thr Gln Thr Pro Ser His Gln Val Thr

20 25 30

Gln Met Gly Gln Glu Val Ile Leu Arg Cys Val Pro Ile Ser Asn His

35 40 45

Leu Tyr Phe Tyr Trp Tyr Arg Gln Ile Leu Gly Gln Lys Val Glu Phe

50 55 60

Leu Val Ser Phe Tyr Asn Asn Glu Ile Ser Glu Lys Ser Glu Ile Phe

65 70 75 80

Asp Asp Gln Phe Ser Val Glu Arg Pro Asp Gly Ser Asn Phe Thr Leu

85 90 95

Lys Ile Arg Ser Thr Lys Leu Glu Asp Ser Ala Met Tyr Phe Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Glu Trp Gly Ser Thr Gly Glu Leu Phe Phe Gly Glu Gly Ser

115 120 125

Arg Leu Thr Val Leu Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val

130 135 140

Ser Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala

145 150 155 160

Thr Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu

165 170 175

Ser Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp

180 185 190

Pro Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg

195 200 205

Leu Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg

210 215 220

Cys Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu

225 230 235 240

Gly Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly

245 250 255

Arg Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu

260 265 270

Ser Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr

275 280 285

Ala Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys

290 295 300

Asn Ser

305

<210> 557

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 557

Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 558

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 558

Asn Ser Met Phe Asp Tyr

1 5

<210> 559

<211> 7

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 559

Ile Ser Ser Ile Lys Asp Lys

1 5

<210> 560

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 560

Ala Ala Ser Ala Val Gly Gln Glu Tyr Gly Asn Lys Leu Val

1 5 10

<210> 561

<211> 5

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 561

Ser Glu His Asn Arg

1 5

<210> 562

<211> 6

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 562

Phe Gln Asn Glu Ala Gln

1 5

<210> 563

<211> 11

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 563

Ala Ser Ser Glu Tyr Thr Met Gly Thr Gln Tyr

1 5 10

<210> 564

<211> 424

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 564

atggccatgc tcctgggggc atcagtgctg attctgtggc ttcagccaga ctgggtaaac

60

agtcaacaga agaatgatga ccagcaagtt aagcaaaatt caccatccct gagcgtccag

120

gaaggaagaa tttctattct gaactgtgac tatactaaca gcatgtttga ttatttccta

180

tggtacaaaa aataccctgc tgaaggtcct acattcctga tatctataag ttccattaag

240

gataaaaatg aagatggaag attcactgtc ttcttaaaca aaagtgccaa gcacctctct

300

ctgcacattg tgccctccca gcctggagac tctgcagtgt acttctgtgc agcaagcgca

360

gtaggtcagg aatatggaaa caagctggtc tttggcgcag gaaccattct gagagtcaag

420

tcct

424

<210> 565

<211> 141

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 565

Met Ala Met Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Ile Leu Trp Leu Gln Pro

1 5 10 15

Asp Trp Val Asn Ser Gln Gln Lys Asn Asp Asp Gln Gln Val Lys Gln

20 25 30

Asn Ser Pro Ser Leu Ser Val Gln Glu Gly Arg Ile Ser Ile Leu Asn

35 40 45

Cys Asp Tyr Thr Asn Ser Met Phe Asp Tyr Phe Leu Trp Tyr Lys Lys

50 55 60

Tyr Pro Ala Glu Gly Pro Thr Phe Leu Ile Ser Ile Ser Ser Ile Lys

65 70 75 80

Asp Lys Asn Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Ala

85 90 95

Lys His Leu Ser Leu His Ile Val Pro Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala

100 105 110

Val Tyr Phe Cys Ala Ala Ser Ala Val Gly Gln Glu Tyr Gly Asn Lys

115 120 125

Leu Val Phe Gly Ala Gly Thr Ile Leu Arg Val Lys Ser

130 135 140

<210> 566

<211> 397

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полинуклеотид

<400> 566

atgggcacca gcctcctctg ctggatggcc ctgtgtctcc tgggggcaga tcacgcagat

60

actggagtct cccagaaccc cagacacaag atcacaaaga ggggacagaa tgtaactttc

120

aggtgtgatc caatttctga acacaaccgc ctttattggt accgacagac cctggggcag

180

ggcccagagt ttctgactta cttccagaat gaagctcaac tagaaaaatc aaggctgctc

240

agtgatcggt tctctgcaga gaggcctaag ggatctttct ccaccttgga gatccagcgc

300

acagagcagg gggactcggc catgtatctc tgtgccagca gtgaatatac tatggggacc

360

cagtacttcg ggccaggcac gcggctcctg gtgctcg

397

<210> 567

<211> 132

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 567

Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asn Pro Arg His Lys Ile Thr

20 25 30

Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His

35 40 45

Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe

50 55 60

Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu

65 70 75 80

Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu

85 90 95

Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Glu Tyr Thr Met Gly Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg

115 120 125

Leu Leu Val Leu

130

<210> 568

<211> 278

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 568

Met Ala Met Leu Leu Gly Ala Ser Val Leu Ile Leu Trp Leu Gln Pro

1 5 10 15

Asp Trp Val Asn Ser Gln Gln Lys Asn Asp Asp Gln Gln Val Lys Gln

20 25 30

Asn Ser Pro Ser Leu Ser Val Gln Glu Gly Arg Ile Ser Ile Leu Asn

35 40 45

Cys Asp Tyr Thr Asn Ser Met Phe Asp Tyr Phe Leu Trp Tyr Lys Lys

50 55 60

Tyr Pro Ala Glu Gly Pro Thr Phe Leu Ile Ser Ile Ser Ser Ile Lys

65 70 75 80

Asp Lys Asn Glu Asp Gly Arg Phe Thr Val Phe Leu Asn Lys Ser Ala

85 90 95

Lys His Leu Ser Leu His Ile Val Pro Ser Gln Pro Gly Asp Ser Ala

100 105 110

Val Tyr Phe Cys Ala Ala Ser Ala Val Gly Gln Glu Tyr Gly Asn Lys

115 120 125

Leu Val Phe Gly Ala Gly Thr Ile Leu Arg Val Lys Ser Asp Ile Gln

130 135 140

Asn Pro Glu Pro Ala Val Tyr Gln Leu Lys Asp Pro Arg Ser Gln Asp

145 150 155 160

Ser Thr Leu Cys Leu Phe Thr Asp Phe Asp Ser Gln Ile Asn Val Pro

165 170 175

Lys Thr Met Glu Ser Gly Thr Phe Ile Thr Asp Lys Thr Val Leu Asp

180 185 190

Met Lys Ala Met Asp Ser Lys Ser Asn Gly Ala Ile Ala Trp Ser Asn

195 200 205

Gln Thr Ser Phe Thr Cys Gln Asp Ile Phe Lys Glu Thr Asn Ala Thr

210 215 220

Tyr Pro Ser Ser Asp Val Pro Cys Asp Ala Thr Leu Thr Glu Lys Ser

225 230 235 240

Phe Glu Thr Asp Met Asn Leu Asn Phe Gln Asn Leu Ser Val Met Gly

245 250 255

Leu Arg Ile Leu Leu Leu Lys Val Ala Gly Phe Asn Leu Leu Met Thr

260 265 270

Leu Arg Leu Trp Ser Ser

275

<210> 569

<211> 305

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

полипептид

<400> 569

Met Gly Thr Ser Leu Leu Cys Trp Met Ala Leu Cys Leu Leu Gly Ala

1 5 10 15

Asp His Ala Asp Thr Gly Val Ser Gln Asn Pro Arg His Lys Ile Thr

20 25 30

Lys Arg Gly Gln Asn Val Thr Phe Arg Cys Asp Pro Ile Ser Glu His

35 40 45

Asn Arg Leu Tyr Trp Tyr Arg Gln Thr Leu Gly Gln Gly Pro Glu Phe

50 55 60

Leu Thr Tyr Phe Gln Asn Glu Ala Gln Leu Glu Lys Ser Arg Leu Leu

65 70 75 80

Ser Asp Arg Phe Ser Ala Glu Arg Pro Lys Gly Ser Phe Ser Thr Leu

85 90 95

Glu Ile Gln Arg Thr Glu Gln Gly Asp Ser Ala Met Tyr Leu Cys Ala

100 105 110

Ser Ser Glu Tyr Thr Met Gly Thr Gln Tyr Phe Gly Pro Gly Thr Arg

115 120 125

Leu Leu Val Leu Lys Asp Leu Arg Asn Val Thr Pro Pro Lys Val Ser

130 135 140

Leu Phe Glu Pro Ser Lys Ala Glu Ile Ala Asn Lys Gln Lys Ala Thr

145 150 155 160

Leu Val Cys Leu Ala Arg Gly Phe Phe Pro Asp His Val Glu Leu Ser

165 170 175

Trp Trp Val Asn Gly Lys Glu Val His Ser Gly Val Ser Thr Asp Pro

180 185 190

Gln Ala Tyr Lys Glu Ser Asn Tyr Ser Tyr Cys Leu Ser Ser Arg Leu

195 200 205

Arg Val Ser Ala Thr Phe Trp His Asn Pro Arg Asn His Phe Arg Cys

210 215 220

Gln Val Gln Phe His Gly Leu Ser Glu Glu Asp Lys Trp Pro Glu Gly

225 230 235 240

Ser Pro Lys Pro Val Thr Gln Asn Ile Ser Ala Glu Ala Trp Gly Arg

245 250 255

Ala Asp Cys Gly Ile Thr Ser Ala Ser Tyr His Gln Gly Val Leu Ser

260 265 270

Ala Thr Ile Leu Tyr Glu Ile Leu Leu Gly Lys Ala Thr Leu Tyr Ala

275 280 285

Val Leu Val Ser Gly Leu Val Leu Met Ala Met Val Lys Lys Lys Asn

290 295 300

Ser

305

<210> 570

<400> 570

000

<210> 571

<400> 571

000

<210> 572

<400> 572

000

<210> 573

<400> 573

000

<210> 574

<400> 574

000

<210> 575

<400> 575

000

<210> 576

<400> 576

000

<210> 577

<400> 577

000

<210> 578

<400> 578

000

<210> 579

<400> 579

000

<210> 580

<400> 580

000

<210> 581

<400> 581

000

<210> 582

<400> 582

000

<210> 583

<400> 583

000

<210> 584

<400> 584

000

<210> 585

<400> 585

000

<210> 586

<400> 586

000

<210> 587

<400> 587

000

<210> 588

<400> 588

000

<210> 589

<400> 589

000

<210> 590

<400> 590

000

<210> 591

<400> 591

000

<210> 592

<400> 592

000

<210> 593

<400> 593

000

<210> 594

<400> 594

000

<210> 595

<400> 595

000

<210> 596

<400> 596

000

<210> 597

<400> 597

000

<210> 598

<400> 598

000

<210> 599

<400> 599

000

<210> 600

<211> 9

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 600

Val Val Gly Ala Val Gly Val Gly Lys

1 5

<210> 601

<211> 4

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 601

Ser Gly Ser Gly

1

<210> 602

<211> 8

<212> БЕЛОК

<213> Вирус гриппа

<400> 602

Gly Ile Leu Gly Phe Val Thr Leu

1 5

<210> 603

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 603

Cys Ala Val Lys Gly Gly Gly Ser Gly Thr Tyr Lys Tyr Ile Phe

1 5 10 15

<210> 604

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 604

Cys Ala Val Gly Asn Asn Gln Gly Gly Lys Leu Ile Phe

1 5 10

<210> 605

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 605

Cys Ala Gly Pro Asn Thr Asn Ala Gly Lys Ser Thr Phe

1 5 10

<210> 606

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 606

Cys Ala Ala Ser Ile Ala Asp Gly Gln Lys Leu Leu Phe

1 5 10

<210> 607

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 607

Cys Ala Tyr Ile Asp Ala Gly Asn Gln Phe Tyr Phe

1 5 10

<210> 608

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 608

Cys Ala Val Arg Gly Asp Ser Gly Gly Gly Ala Asp Gly Leu Thr Phe

1 5 10 15

<210> 609

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 609

Cys Ala Val Asp Ile Ile Gly Gly Lys Ser Thr Phe

1 5 10

<210> 610

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 610

Cys Ala Ala Asn Ala Gly Gly Thr Ser Tyr Gly Lys Leu Thr Phe

1 5 10 15

<210> 611

<211> 18

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 611

Cys Ala Ser Ser Phe Phe Pro Thr Ser Thr Gly Arg Thr Asp Thr Gln

1 5 10 15

Tyr Phe

<210> 612

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 612

Cys Ala Ser Ser Gly Pro Gly Pro Arg Gly Phe Asn Glu Gln Phe Phe

1 5 10 15

<210> 613

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 613

Cys Ala Ser Ser Leu Gly Gln Asp Thr Glu Ala Phe Phe

1 5 10

<210> 614

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 614

Cys Ala Ser Ser Glu Ser Gly Ser Gly Glu Lys Leu Phe Phe

1 5 10

<210> 615

<211> 12

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 615

Cys Ala Ser Ile Thr Pro Arg Asp Glu Gln Phe Phe

1 5 10

<210> 616

<211> 14

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 616

Cys Ala Ser Ser Glu Trp Gly Ser Thr Gly Glu Leu Phe Phe

1 5 10

<210> 617

<211> 17

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 617

Cys Ala Met Arg Glu Gly Arg Gly Ala Gly Asn Asn Arg Lys Leu Ile

1 5 10 15

Trp

<210> 618

<211> 15

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 618

Cys Ala Leu Ser Glu Ala Gly Leu Gly Gly Gly Lys Leu Ile Phe

1 5 10 15

<210> 619

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 619

Cys Ala Ala Ser Ala Val Gly Gln Glu Tyr Gly Asn Lys Leu Val Phe

1 5 10 15

<210> 620

<211> 16

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 620

Cys Ala Ser Ser Gln Asp Arg Leu Ala Gly Asp Tyr Glu Gln Tyr Phe

1 5 10 15

<210> 621

<211> 13

<212> БЕЛОК

<213> Искусственная последовательность

<220>

пептид

<400> 621

Cys Ala Ser Ser Glu Tyr Thr Met Gly Thr Gln Tyr Phe

1 5 10

<---

Claims

1. Рекомбинантная нуклеиновая кислота, кодирующая Т-клеточный рецептор (TCR), содержащий

(a) конструкцию бета-цепи TCR, содержащую:

(i) определяющую комплементарность область 1 (CDR1) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 50,

(ii) определяющую комплементарность область 2 (CDR2) c аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 51 и

(iii) определяющую комплементарность область 3 (CDR3) с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 52; и

(b) конструкцию альфа-цепи TCR, содержащую:

(i) CDR1 c аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 47,

(ii) CDR2 c аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 48 и

(iii) CDR3 c аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 49.

2. Рекомбинантная нуклеиновая кислота по п.1, где конструкция бета-цепи TCR содержит вариабельную область с аминокислотной последовательностью, которая по меньшей мере на 80% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 58.

3. Рекомбинантная нуклеиновая кислота по п.1 или 2, где конструкция бета-цепи TCR содержит вариабельную область, которая по меньшей мере на 90% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 58.

4. Рекомбинантная нуклеиновая кислота по любому из предшествующих пунктов, где конструкция бета-цепи TCR содержит вариабельную область, которая по меньшей мере на 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 58.

5. Рекомбинантная нуклеиновая кислота по любому из предшествующих пунктов, где конструкция бета-цепи TCR содержит вариабельную область с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 58.

6. Рекомбинантная нуклеиновая кислота по любому из предшествующих пунктов, содержащая:

(a) последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична последовательности SEQ ID NO: 56 или 57, где последовательность содержит последовательность, кодирующую по меньшей мере SEQ ID NO: 52, и

(b) последовательность, которая по меньшей мере на 80% идентична последовательности SEQ ID NO: 53 или 54, где последовательность содержит последовательность, кодирующую по меньшей мере SEQ ID NO: 49.

7. Рекомбинантная нуклеиновая кислота по любому из предшествующих пунктов, где конструкция альфа-цепи TCR содержит вариабельную область, которая по меньшей мере на 80% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 55.

8. Рекомбинантная нуклеиновая кислота по любому из предшествующих пунктов, где конструкция альфа-цепи TCR содержит вариабельную область, которая по меньшей мере на 90% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 55.

9. Рекомбинантная нуклеиновая кислота по любому из предшествующих пунктов, где конструкция альфа-цепи TCR содержит вариабельную область, которая по меньшей мере на 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 55.

10. Рекомбинантная нуклеиновая кислота по любому из предшествующих пунктов, где конструкция альфа-цепи TCR содержит вариабельную область с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 55.

11. Рекомбинантная нуклеиновая кислота по п.1, где TCR содержит:

(a) бета-цепь с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 60 или с аминокислотной последовательностью, которая по меньшей мере на 80% идентична SEQ ID NO: 60, и

(b) альфа-цепь с аминокислотной последовательностью SEQ ID NO: 59 или с аминокислотной последовательностью, которая по меньшей мере на 80% идентична SEQ ID NO: 59.

12. Рекомбинантная нуклеиновая кислота по любому из предшествующих пунктов, где TCR связывается с комплексом МНС-пептид, содержащим эпитоп из RAS человека, содержащий мутацию G12V и МНС, кодируемым аллелью HLA-A11:01.

13. Рекомбинантная нуклеиновая кислота по любому из предшествующих пунктов, где рекомбинантная нуклеиновая кислота представляет собой вектор.

14. Рекомбинантная нуклеиновая кислота по п.12 или 13, где TCR связывается с комплексом MHC-пептид с KD или IC50, меньшим чем 500 нМ, 250 нМ, 150 нМ, 100 нМ, 50 нМ, 25 нМ или 10 нМ.

15. Рекомбинантная нуклеиновая кислота по п.14, где эпитоп имеет длину от 8 до 25 аминокислот.

16. Рекомбинантная нуклеиновая кислота по любому из предшествующих пунктов, где нуклеиновая кислота функционально связана с промотором.

17. Т-клетка, экспрессирующая Т-клеточный рецептор (TCR), содержащая рекомбинантную нуклеиновую кислоту по любому из предшествующих пунктов, где TCR содержит

(a) конструкцию бета-цепи TCR, содержащую:

(b) конструкцию альфа-цепи TCR, содержащую:

18. Т-клетка по п.17, где Т-клеткой является CD4+ T клетка.

19. Т-клетка по п.17, где Т-клеткой является CD8+ T клетка.

20. Т-клетка по п.17, где Т-клетка выделена у индивида с мутацией G12V RAS.

21. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания или состояния, связанного с мутацией G12V RAS, содержащая:

(a) рекомбинантную нуклеиновую кислоту по любому из пп.1-16 или Т-клетку по любому из пп.17-20 и

(b) фармацевтически приемлемый эксципиент или разбавитель.

22. Фармацевтическая композиция по п.21, дополнительно содержащая иммуномодулирующий агент или адъювант.

23. Фармацевтическая композиция по п.22, где адъювантом является поли I:C.

24. Фармацевтическая композиция по любому из пп.21-23, где заболевание или состояние, связанное с мутацией G12V RAS, представляет собой рак, связанный с мутацией G12V RAS.

25. Применение рекомбинантной нуклеиновой кислоты по любому из пп.1-16 или Т-клетки по любому из пп.17-20 для лечения заболевания или состояния, связанного с мутацией G12V RAS.

26. Применение по п.25, где заболевание или состояние, связанное с мутацией G12V RAS, представляет собой рак, связанный с мутацией G12V RAS.

27. Способ лечения индивида с заболеванием или состоянием, связанным с мутацией G12V RAS, включающий введение индивиду рекомбинантной нуклеиновой кислоты по любому из пп.1-16 или Т-клетки по любому из пп.17-20.

28. Способ по п.27, где заболевание или состояние, связанное с мутацией G12V RAS, представляет собой рак, связанный с мутацией G12V RAS.

29. Способ по п.28, где рак представляет собой рак, выбранный из группы, состоящей из аденокарциномы желчных путей, переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря, рака груди, аденокарциномы шейки матки, аденокарциномы толстой кишки, аденомы толстой кишки, нейробластомы (вегетативных ганглиев), острого миелоидного лейкоза, хронического миелоидного лейкоза, хронического миеломоноцитарного лейкоза, ювенильного миеломоноцитарного лейкоза, острого лимфобластного лейкоза, лимфомы Буркитта, лимфомы Ходжкина, миеломы клеток плазмы, печеночно-клеточной карциномы, крупноклеточной карциномы, немелкоклеточной карциномы, протоковой карциномы, эндокринной опухоли, аденокарциномы простаты, базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы, злокачественной меланомы, ангиосаркомы, лейомиосаркомы, липосаркомы, рабдомиосаркомы, миксомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, плеоморфной саркомы, герминомы, семиномы, анапластической карциномы, фолликулярной карциномы, папиллярной карциномы и карциномы из клеток Гуртла.