KR20210120870A - Pannexin3을 포함하는 혈관 석회화 진단용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 진단방법 - Google Patents
Pannexin3을 포함하는 혈관 석회화 진단용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 진단방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 Pannexin3을 포함하는 혈관 석회화 진단용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 혈관 석회화 진단방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 석회화를 유도시킨 혈관평활근세포에서 Pannexin3 발현이 억제된 것을 확인하였으며, 고용량 비타민 D를 이용한 혈관 석회화 모델에서 Pannexin3 발현을 억제시킨 결과, 석회화 마우스 모델에서 혈관 석회화가 증가하는 것을 확인함에 따라, Pannexin3은 혈관 석회화 진단용 바이오마커 조성물로 제공될 수 있으며, Pannexin3의 발현 또는 활성을 증진시킬 수 있는 조절제는 혈관 석회화 질환 치료제로 제공될 수 있다.
Description
본 발명은 Pannexin3을 포함하는 혈관 석회화 진단용 바이오마커 조성물 및 이를 이용한 혈관 석회화 진단방법에 관한 것이다.
혈관은 체액의 이동을 지속적으로 조절하는 순환기관으로, 산소 및 영양분 등을 조직에 공급하고, 이산화탄소나 노폐물을 조직으로부터 받아 처리하는 기능을 한다. 혈관 기능 저하는 심혈관 질환, 혈압, 당뇨병, 알츠하이머병 등 각종 질병을 유발하는 원인이 된다. 그러므로 혈관 건강을 지키는 것이 매우 중요하다. 특히 혈관 석회화는 혈관에 칼슘 및 인산 등의 무기질이 침착되어 혈관의 경직도를 증가시켜 혈관 파열을 초래하여 심혈관 질환 등 다양한 질병을 유발시킨다. 칼슘 축적 억제기 전의 소실, 골 형성 유도, 혈액 내 핵화 복합체, 및 세포사멸 등을 혈관 석회화의 주된 원인으로 보고 있으나 그 정확한 기전은 아직까지 밝혀져 있지 않아 그 예방 및 치료제도 아직 개발되어 있지 않다.
이에 따라, 혈관 석회화의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 대한 기술 개발이 필요한 실정이다.
본 발명은 효과적으로 혈관 석회화를 진단하기 위해, Pannexin3 (Panx3)을 포함하는 조성물을 바이오마커로 제공하며, 상기 Pannexin3의 발현 또는 활성 조절제를 혈관 석회화 질환 예방 또는 치료제로 제공하고자 한다.
본 발명은 Pannexin3을 포함하는 혈관 석회화 진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.
본 발명은 Pannexin3의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는 혈관 석회화 진단용 키트를 제공한다.
본 발명은 개체로부터 분리된 시료로부터 Pannexin3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 Pannexin3 단백질 발현 수준을 확인하는 단계; 및 상기 Pannexin3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 Pannexin3 단백질 발현 수준을 대조군 시료와 비교하는 단계를 포함하는 혈관 석회화 진단에 정보를 제공하는 방법을 제공한다.
본 발명은 Pannexin3을 포함하는 혈관 석회화 예후예측용 바이오마커 조성물을 제공한다.
본 발명은 Pannexin3 발현 촉진제 또는 활성화제를 유효성분으로 함유하는 혈관 석회화 질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 석회화가 유도된 혈관세포에 시험물질을 접촉시키는 단계; 상기 시험물질이 접촉된 세포에서 Pannexin3 발현 또는 활성화 수준을 확인하는 단계; 및 정상 대조군 시료와 비교하여 상기 Pannexin3 발현 또는 활성화 수준이 증가한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 혈관 석회화 치료제 스크리닝 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 석회화를 유도시킨 혈관평활근세포에서 Pannexin3 발현이 증가된 것을 확인하였으며, 고용량 비타민 D를 이용한 혈관 석회화 모델에서 Pannexin3 발현을 억제시킨 결과, 석회화 마우스 모델에서 혈관 석회화가 증가하는 것을 확인함에 따라, Pannexin3은 혈관 석회화 진단용 바이오마커 조성물로 제공될 수 있으며, Pannexin3의 발현 또는 활성을 증진시킬 수 있는 조절제는 혈관 석회화 질환 치료제로 제공될 수 있다.
도 1은 혈관평활근 세포 석회화에서 Panx3의 발현변화를 확인한 결과이다.
도 2는 Panx3의 과발현에 의한 연조직세포에서의 골분화마커들의 발현변화를 확인한 결과이다.
도 3은 Ex vivo에서 Panx3 결실에 의한 혈관석회화를 확인한 결과이다.
도 4는 Real-time PCR를 이용한 Ex vivo에서의 골분화 마커들의 변화를 확인한 결과이다.
도 5는 고용량 Vit D투여에 의한 혈관 석회화 모델에서의 Panx3 결실된 마우스 몸무게 변화를 확인한 결과이다.
도 6은 Panx3 결실에 의한 혈관 석회화를 확인한 결과이다.
도 2는 Panx3의 과발현에 의한 연조직세포에서의 골분화마커들의 발현변화를 확인한 결과이다.
도 3은 Ex vivo에서 Panx3 결실에 의한 혈관석회화를 확인한 결과이다.
도 4는 Real-time PCR를 이용한 Ex vivo에서의 골분화 마커들의 변화를 확인한 결과이다.
도 5는 고용량 Vit D투여에 의한 혈관 석회화 모델에서의 Panx3 결실된 마우스 몸무게 변화를 확인한 결과이다.
도 6은 Panx3 결실에 의한 혈관 석회화를 확인한 결과이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 기질 소포 단백질로 뼈의 항상성 유지에 중요한 작용을 하는 Pannexin3가 이소성 석회화에 주는 영향을 관찰하기 위하여 고용량 비타민 D를 이용한 석회화 모델을 사용하여 연구한 결과, Pannexin3가 결실된 마우스에서 혈관 석회화가 증가하는 것을 확인함에 따라 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 Pannexin3을 포함하는 혈관 석회화 진단용 바이오마커 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명은 Pannexin3의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는 혈관 석회화 진단용 키트를 제공할 수 있다.
상기 Pannexin3의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제는 상기 Pannexin3 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브, 상기 Pannexin3 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 펩타이드, 앱타머 또는 화합물일 수 있다.
본 발명은 개체로부터 분리된 시료로부터 Pannexin3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 Pannexin3 단백질 발현 수준을 확인하는 단계; 및 상기 Pannexin3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 Pannexin3 단백질 발현 수준을 정상 대조군 시료와 비교하는 단계를 포함하는 혈관 석회화 진단에 정보를 제공하는 방법을 제공할 수 있다.
상기 시료는 혈관 석회화가 예측되는 개체로부터 분리된 세포, 조직, 혈액, 타액 및 뇨로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 Pannexin3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 Pannexin3 단백질 발현 수준이 대조군보다 증가한 경우 혈관 석회화 가능성이 높은 것으로 판단하는 것일 수 있다.
본 발명의 Pannexin3은 NP_443191.1일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, "진단"은 특정 질병 또는 질환에 대한 한 객체의 감수성(susceptibility)을 판정하는 것, 한 객체가 특정 질병 또는 질환을 현재 가지고 있는지 여부를 판정하는 것, 특정 질병 또는 질환에 걸린 한 객체의 예후(prognosis)를 판정하는 것, 또는 테라메트릭스(therametrics)(예컨대, 치료 효능에 대한 정보를 제공하기 위하여 객체의 상태를 모니터링하는 것)를 포함한다.
본 발명은 Pannexin3을 포함하는 혈관 석회화 예후예측용 바이오마커 조성물을 제공할 수 있다.
상기 Pannexin3의 발현이 감소된 경우 혈관 석회화의 악화 가능성이 높은 것으로 예후를 예측하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, "예후예측"은 질환의 경과 및 결과를 미리 예측하는 행위를 의미한다. 보다 구체적으로, 질환의 치료 후 경과는 환자의 생리적 또는 환경적 상태에 따라 달라질 수 있으며, 이러한 환자의 상태를 종합적으로 고려하여 치료 후 병의 경과를 예측하는 모든 행위를 의미하는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명은 Pannexin3 발현 촉진제 또는 활성화제를 유효성분으로 함유하는 혈관 석회화 질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공할 수 있다.
상기 발현 촉진제 또는 활성화제는 Pannexin3 유전자 또는 단백질에 특이적으로 결합하는 miRNA, 저분자 화합물, 펩티드, 앱타머, 항체 및 천연물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
상기 혈관 석회화 질환은 죽상 동맥경화, 고혈압, 심근경색 및 혈전증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나일 수 있다.
발명의 한 구체예에서, 상기 Pannexin3 발현 촉진제 또는 활성화제를 유효성분으로 함유하는 혈관 석회화 질환 예방 또는 치료용 약학조성물은 통상적인 방법에 따라 주사제, 과립제, 산제, 정제, 환제, 캡슐제, 좌제, 겔, 현탁제, 유제, 점적제 또는 액제로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 제형을 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, Pannexin3 발현 촉진제 또는 활성화제를 유효성분으로 함유하는 혈관 석회화 질환 예방 또는 치료용 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 피복제, 팽창제, 활택제, 향미제, 항산화제, 완충액, 정균제, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
구체적으로 담체, 부형제 및 희석제는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 사용할 수 있으며, 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 있으며 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기재로는위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면 상기 약학 조성물은 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 경피, 비측내, 흡입, 국소, 직장, 경구, 안구내 또는 피내 경로를 통해 통상적인 방식으로 대상체로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물의 바람직한 투여량은 대상체의 상태 및 체중, 질환의 종류 및 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 달라질 수 있으며 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 일실시예에 따르면 이에 제한되는 것은 아니지만 1일 투여량이 0.01 내지 200 mg/kg, 구체적으로는 0.1 내지 200 mg/kg, 보다 구체적으로는 0.1 내지 100 mg/kg 일 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고 수회로 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 '대상체'는 인간을 포함하는 포유동물일 수 있으나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 석회화가 유도된 혈관세포에 시험물질을 접촉시키는 단계; 상기 시험물질이 접촉된 세포에서 Pannexin3 발현 또는 활성화 수준을 확인하는 단계; 및 정상 대조군 시료와 비교하여 상기 Pannexin3 발현 또는 활성화 수준이 증가한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 혈관 석회화 치료제 스크리닝 방법을 제공할 수 있다.
상기 Pannexin3 발현 또는 활성화 정도는 역전사 중합효소 연쇄반응 (Reverse Transcription-Polymerase chain Reaction, RT-PCR), 효소면역분석법 (ELISA), 면역조직화학, 웨스턴 블랏 (Western Blotting) 및 유세포분석법 (FACS)으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나로 측정될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
<참조예>
하기의 참조예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 참조예를 제공하기 위한 것이다.
1. 시약
아스코르브산 (Ascorbic acid), 과산화벤조일 (benzoyl peroxide), DMSO (Dimethyl sulfoxide), 에탄올, fast red violet LB, 글리세롤, naptol As-Mx phosphate, N,N-디메틸포름아미드 (N,N-dimethylformamide), 질산 (nitric acid), nonylphenyl-polyethyleneglycol acetate, Paraformaldehyde (PFA), 피크르산 (picric acid) 용액, 질산은 (silver nitrate), 아세트산나트륨 (sodium acetate), 탄산나트륨 (sodium carbonate), 티오황산나트륨 (sodium thiosulfate), β-글리세로포스파트 (β-glycerophosphate)는 Sigma (St. Louis, MO, U.S.A)에서 구입하였다. 아세톤 (Acetone) 및 포름알데하이드 (formaldehyde) 용액은 JUNSEI (Nihonbashi-honcho, Chuo-ku, Tokyo)에서 구입하였다. DMEM (Hyclone), permount는 Thermo scientific (Rockford, IL, U.S.A)에서 구입하였다. 태아소혈청 (FBS)는 GIBCO (Grand Island, NY, U.S.A), oligo(dT)는 Promega (Madison, WI, USA), 페니실린/스트렙토마이신(penicillin/streptomycin)은 Lonza (Rockland, ME, USA), SuperScript Ⅱ Reverse Transcriptase는 Intron (iNtRON Biotechnology, Gyeinggi-do, Korea), SYBR green master mixture는 ABI (Carlsbad, CA, U.S.A)에서 구입하였다.
2. 실험동물관리
Pannexin3 12주령 수컷마우스를 사용하여 혈관석회화 진행을 확인하였다. SPF (Specific Pathogen Free) 실험동물 사육실 (온도 25℃, 상대습도 60%)에서 1주일간 적응시킨 후 본 연구에 사용하였다. 사료는 일반식을 주었으며 (Super bead Co, Korea), 모든 동물실험은 경북대학교 동물실험윤리위원회 가이드라인을 따라 수행하였다. (동물실험승인번호: KNU-2018-0156 ).
3. 실험기기
실시간 (Real-time) PCR은 ViiA7 (Applied Biosystems, CA, U.S.A)을 사용하였으며, DNA 및 RNA 정량은 Nano drop 2000, 배양기(incubator)는 Thermo scientific (Rockford, IL, U.S.A)을 사용하였다. 단백질 정량는 ELISA reader (TECAN, Mannedorf, Switzerland)를 사용하였다.
<실험예>
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.
1. 세포배양
혈관평활근세포를 DMEM에 10% (v/v) FBS 및 페니실린 (100 units/㎖)과 스트렙토마이신 (100 units/㎖)을 넣고, 37℃, 5% (v/v) CO2 항온항습배양기에서 배양하였다. 혈관평활근세포 분화실험은 세포가 배양접시에 100% 채웠을 때 아스코르빅산 (50 ㎍/㎖)와 β-글리세로포스파트 (10 mM)를 첨가하여 유도하였다. 분화기간 동안 분화배지는 3일마다 교체해 주었다.
2. 폰코사 (Von kossa) 염색
혈관평활근세포를 48-웰 멀티 플레이트에 5×104 cells/well씩 분주하고 2일 뒤에 분화유도배지로 교체해 주면서 14일 동안 배양하였다. PBS로 3회 세척하고, 고정액 4% 포름알데하이드를 이용하여 10분 동안 상온에서 고정하였다. 3차 증류수를 이용하여 3회 세척하고, 1% AgNO3을 첨가하여 UV 아래에서 5분 동안 반응시킨 후 PBS로 수차례 세척하고, 현미경으로 관찰하였다.
혈관의 광화 진행정도를 확인하기 위해, 폰코사 염색을 수행하였다. 고용량 비타민 주사 후 9일째 마우스 동맥을 분리하여 4% PFA 및 4℃에서 하루동안 고정하고 파라핀 샘플을 제조하였다. 파라핀 절편을 재수화(rehydration) 후 1% AgNO3을 첨가하여 UV 아래에서 5분 동안 반응시켰다. 반응이 끝난 후 3차 증류수로 2번 세척하고 5% 티오황산나트륨을 첨가하여 5분 동안 반응시켜 비 특이적인 신호를 제거한 후, 에오신(Eosin)으로 counter 염색하여 관찰한 후 현미경으로 분석하였다.
3. 웨스턴 블롯팅
조골세포분화 표지자의 단백질 발현변화를 확인하기 위해 웨스턴 블롯팅을 수행하였다. 조골세포의 분화를 유도시켜 분화 8일 15과 28일에 단백질을 추출하여 bradford 방법으로 단백질을 정량화하고, 단백질을 20 μg을 8%와 15% 아크릴아마이드 젤에 로딩하였다. 5% 탈지방우유를 이용하여 1시간 동안 블로킹하고 TBS-T(0.1% tween 20/Tris-buffered saline)로 5분씩 3번 세척한 후 일차항체를 상온에서 1시간 30분 반응시켰다. 이후, TBST로 3번 세척 후 2차 항체를 상온에서 1시간 반응시킨 후 ECL 용액을 이용하여 발색하여 조골세포분화 표지자의 단백질 발현양을 분석하였다.
4. 실시간 PCR 분석 (Real-time PCR)
조골세포분화 표지자의 유전자 발현변화를 확인하기 위해 실시간 PCR을 수행하였다. 골수줄기세포를 조골세포로 분화 유도시키고, 분화 1일, 8일 및 13일에 RNA 추출 Kit (Easy-blue)를 이용하여 전체 RNA를 추출한 후, 2 ㎍의 전체 RNA을 역전사효소를 이용하여 cDNA로 합성하였다. 합성된 cDNA 0.5 ㎕에 2× SYBR green PCR master mixture (5 ㎕)와 특이적 프라이머 (primer, 0.2 ㎕)를 혼합하여 실시간 PCR을 수행하였다. 실시간 PCR에 사용한 프라이머는 표 1과 같으며, 사용된 프라이머는 Primer Express software (ABI)를 이용하여 디자인하였다.
mPanx3-F | AAC TGC CCC TGG ATA AGA TGG T |
mPanx3-R | TGA TCG GAG ACC CTG ATG AGA |
mRunx2l-F | ACA TGG CCA GAT TCA CAG TGG |
mRunx2-R | TGG TGC CCG TTA GCA ATT G |
mOsteopontin-F | CAT GAG ATT GGC AGT GAT TTG C |
mOsteopontin-R | TGC AGG CTG TAA AGC TTC TCC T |
mOsteocalcin-F | TTC TGC TCA CTC TGC TGA CCC T |
mOsteocalcin-R | CCT GCT TGG ACA TGA AGG CTT |
mMGP-F | ACA CCT TTA TGT CCC CTC AGC A |
mMGP-R | ATC GCA GGC CTC TCT GTT GAT |
<실시예 1> 연조직 (골격근, 혈관평활근세포) 석회화에서의 Panx3의 발현변화 확인
혈관평활근세포 석회화에서 Panx3의 발현변화를 확인하기 위해, 8주령 수컷 생쥐 동맥에서 분리된 혈관평활근세포를 이용하여 석회화를 유도하였다.
혈관평활근 세포를 2×105 세포/Well 씩 6 웰 플레이트에 접종하고 세포가 충분히 confluence 하면 조골세포화 유도분화 배지인 [10% FBS/DMEM + ascorbic acid (50 μg/ml) + β-glycerophosphate (10 mM) + 1,25(OH)2D3 (10-7 mol/l)]를 3일에 한번씩 교체하여 분화 21일째 석회화를 확인하였다.
이후 폰코사 염색을 수행한 결과, 혈관석회화 유도 그룹에서 염색이 많이 되어 있음을 확인하였다. 도 1A를 참고하면, 석회화가 유도된 그룹에서 골분화 마커인 Runx2, Osteocalcin 및 Osteopontin의 발현이 증가된 것을 확인하였으며, 석회화 억제인자인 MGP도 증가하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 도 1B와 같이 Panx3 유전자 발현 역시 석회화 유도 그룹에서 많이 증가되는 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과로부터 Panx3이 혈관의 석회화에 중요하게 관여할 수 있을 것으로 제안될 수 있다.
<실시예 2> 연조직세포에서 Panx3 과발현에 의한 골분화 마커 발현변화 확인
혈관평활근세포에서 Panx3 과발현에 의한 골분화 마커들의 발현변화를 확인하기 위해, 혈관평활근세포에 Panx3를 과발현시켜 확인하였다.
그 결과, 도 2와 같이 Panx3의 과발현에 의해 골분화 마커인 Runx2 및 Osteocalcin의 발현이 감소되는 것을 확인하였다.
상기 결과로부터 Panx3이 혈관의 이소성 석회화를 억제할 수 있음이 확인되었다.
<실시예 3> Ex vivo에서 Panx3 결실에 의한 혈관 이소성 석회화 확인
Panx3가 제거된 생쥐로부터 분리된 동맥에 인산염 (phosphate)를 처리하여 이소성 석회화를 유도하였다. 그 결과, 도 3과 같이 Panx3-/- 생쥐 혈관의 혈관석회화가 Panx3+/- 보다 증가된 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과로부터 Panx3 유전자는 혈관석회를 억제하는 효과를 나타내는 것이 확인되었다.
또한, Ex vivo 혈관 석회화에서 유전자 발현 변화를 실시간 PCR을 통하여 확인하였다. 그 결과, 도 4와 같이 Panx3-/- 생쥐 혈관에서 Panx3 발현에 의해 골분화 마커인 Runx2 및 Osteocalcin이 감소된 것이 확인된 반면, Osteopontin 발현은 증가된 것을 확인할 수 있었다.
<실시예 4> Panx3 유전자가 제거된 생쥐에서 생체 내 혈관석회화 유도 확인
생체 내에서 Panx3가 혈관석회화에 주는 영향을 확인하기 위해, 연구실에서 확립된 고용량 비타민 D (vit D) 투여 혈관석회화모델을 이용하였다 (Han MS et al., vol: page, PLos One, 2013). 혈관석회화가 유도된 마우스의 몸무게를 확인한 결과, 도 5와 같이 Panx3가 결실되면 고용량 vit D 투여에 의하여 몸무게 감소가 더욱 촉진되었지만 생존능 (viability)은 증가되는 것을 확인할 수 있었으며, 고용량 Vit D에 의하여 정상 마우스는 9일째 죽지만 Panx3가 결실된 마우스는 10일까지 생존되는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 혈관석회화 유도 후 제작된 파라핀 절편으로 폰코사 염색을 수행하여 혈관의 석회화 정도를 확인한 결과, 도 6과 같이 혈관석회화가 Panx3+/- 보다 Panx3-/- 생쥐 혈관에서 촉진되는 양상을 확인할 수 있었다.
상기 결과로부터 Panx3 유전자는 혈관석회화를 억제하는 효과를 나타내는 것이 확인되었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (12)
- Pannexin3을 포함하는 혈관 석회화 진단용 바이오마커 조성물.
- Pannexin3의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는 혈관 석회화 진단용 키트.
- 청구항 2에 있어서, 상기 Pannexin3의 발현 수준을 측정할 수 있는 제제는 상기 Pannexin3 유전자에 특이적으로 결합하는 프라이머 또는 프로브, 상기 Pannexin3 단백질에 특이적으로 결합하는 항체, 펩타이드, 앱타머 또는 화합물인 것을 특징으로 하는 혈관 석회화 진단용 키트.
- 개체로부터 분리된 시료로부터 Pannexin3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 Pannexin3 단백질 발현 수준을 확인하는 단계; 및
상기 Pannexin3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 Pannexin3 단백질 발현 수준을 정상 대조군 시료와 비교하는 단계를 포함하는 혈관 석회화 진단에 정보를 제공하는 방법. - 청구항 4에 있어서, 상기 시료는 혈관 석회화가 예측되는 개체로부터 분리된 세포, 조직, 혈액, 타액 및 뇨로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 혈관 석회화 진단에 정보를 제공하는 방법.
- 청구항 4에 있어서, 상기 Pannexin3 유전자의 mRNA 발현 수준 또는 Pannexin3 단백질 발현 수준이 대조군보다 증가한 경우 혈관 석회화 가능성이 높은 것으로 판단하는 것을 특징으로 하는 혈관 석회화 진단을 위한 정보를 제공하는 방법.
- Pannexin3을 포함하는 혈관 석회화 예후예측용 바이오마커 조성물.
- 청구항 7에 있어서, 상기 Pannexin3의 발현이 감소된 경우 혈관 석회화의 악화가능성이 높은 것으로 예후를 예측하는 것을 특징으로 하는 혈관 석회화 예후예측용 바이오마커 조성물.
- Pannexin3 발현 촉진제 또는 활성화제를 유효성분으로 함유하는 혈관 석회화 질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 9에 있어서, 상기 발현 촉진제 또는 활성화제는 Pannexin3 유전자 또는 단백질에 특이적으로 결합하는 miRNA, 저분자 화합물, 펩티드, 앱타머, 항체 및 천연물로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 혈관 석회화 질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 청구항 9에 있어서, 상기 혈관 석회화 질환은 죽상 동맥경화, 고혈압, 심근경색 및 혈전증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 혈관 석회화 질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
- 석회화가 유도된 혈관세포에 시험물질을 접촉시키는 단계;
상기 시험물질이 접촉된 세포에서 Pannexin3 발현 또는 활성화 수준을 확인하는 단계; 및
정상 대조군 시료와 비교하여 상기 Pannexin3 발현 또는 활성화 수준이 증가한 시험물질을 선별하는 단계를 포함하는 혈관 석회화 치료제 스크리닝 방법.
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WO2024071848A1 (ko) * | 2022-09-27 | 2024-04-04 | 경북대학교 산학협력단 | 혈관석회화 치료제 스크리닝 방법 |
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KR20160087037A (ko) | 2015-01-12 | 2016-07-21 | 전남대학교산학협력단 | 혈관석회화 방지용 조성물 및 이를 포함하는 혈관 석회화 치료제 |
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- 2021-03-24 KR KR1020210037807A patent/KR102633897B1/ko active IP Right Grant
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Pannexin3 를 이용한 이소성 석회화 기전 연구. 중견연구자지원사원 최종(결과) 보고서, 경북대학교 산학협력단.(2020.03.23.)* * |
홍유민. 경북대학교 대학원 석사 학위 논문.(2019.02.28. 공개)* * |
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