KR20210113931A

KR20210113931A - 경피 흡수용 약물 전달체 조성물 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20210113931A
Application number: KR1020200077029A
Authority: KR
Inventors: 임은경; 손성욱; 장수진; 강태준; 이규선; 정주연
Original assignee: 한국생명공학연구원
Priority date: 2020-03-09
Filing date: 2020-06-24
Publication date: 2021-09-17

Abstract

본 발명은 활성제가 담지된 리포좀 및 상기 리포좀의 표면을 코팅하는 히알루론산층을 포함하는 리포좀-히알루론산 복합체; 및 온도 감응성 고분자;를 포함하는 경피 흡수용 약물 전달체 조성물을 제공한다.
본 발명의 경피 흡수용 약물 전달체 조성물은 피부 표면 온도에서 겔화되는 특성을 가지고 있어, 목적하는 부위에 안정적으로 유지하며 피부에 깊이 침투하여 높은 효율로 약물을 전달할 수 있다. 또한 본 발명의 경피 흡수용 약물 전달체 조성물은 안정성이 우수하여 체내에 이식 가능한 약물 담체로서 활용할 수 있는 이점이 있다.

Description

경피 흡수용 약물 전달체 조성물 및 이의 제조방법 {Drug Delivery Composition for Percutaneous Absorption and method of preparing the same}

본 발명은 유효 성분 전달이 우수한 고효율의 경피 흡수용 약물 전달체 조성물, 체내 이식 가능한 약물 전달체 조성물 또는 이의 제조방법에 관한 것이다.

피부는 신체와 외부 환경 사이의 물리적, 면역학적 및 감각적 장벽 역할을 하는 주요 기관으로, 각질층이 있는 표피, 진피 및 피하층이 있다. 그 중에서 가장 바깥층인 각질층 (10 ~ 20 μm)은 피부의 가장 중요한 보호 구조층으로, 외부 환경과 직접 접촉하고 신체 외부를 완전히 덮어 수분을 유지하기 때문에 경피 전달에 의해 일부 분자 (대분자, 약물 등)가 피부를 통과하기 어렵게 만든다.

그럼에도 불구하고 경피 약물 전달을 통한 피부 질환의 치료에서 경구 전달 및 피하 주사를 포함한 다른 전달 경로에 비해 지속적인 치료 농도를 유지하고 전신 독성을 최소화하며, 위장관에서 약물 분해를 피하면서 안전하게 통증없이 약물을 투여할 수 있다는 점에서 분명한 장점이 있다. 이에, 투과 증강제(permeation enhancers), 이온영동(iontophoresis) 및 전기천공법(electroporation)등을 변형함으로써 경피 또는 국소 전달 효능을 향상시키기 위한 많은 연구가 진행되었다.

특히, 생체 접착성 폴리머 소재는 생체 의학 분자의 피부 침투 효율을 향상시킬 수 있는 큰 잠재력을 가지고 있는 것으로 알려져 있다. Pluronic® F127이라고도 알려진 폴록사 머는 수용성 및 비이온성 폴리머 물질이며, 폴록사머를 기반으로 하는 하이드로겔은 상온에서 액체이지만 피부 온도에서 투여될 때 겔을 형성하는 열 반응 특성을 가지므로, 피부 표면에 잘 머무를 수 있는 특징이 있다.

이러한 배경하에서 폴록사머를 기반으로 한 하이드로겔을 이용하여 높은 EGF 전달 효율을 갖는 경피 흡수용 약물 전달체를 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.

대한민국 공개특허 제10-2019-0133472호

Adv Healthc Mater. 7, 1701019-1701028 (2018)

본 발명의 하나의 목적은 경피 흡수용 약물 전달체 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 하나의 목적은 경피 흡수용 약물 전달체 조성물을 포함하는 상처 치료 또는 피부재생용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 하나의 목적은 경피 흡수용 약물 전달체 조성물을 포함하는 체내 이식용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 하나의 목적은 경피 흡수용 약물 전달체 조성물을 포함하는 피부재생용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 하나의 목적은 경피 흡수용 약물 전달체 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 일 측면에 있어서, 활성제가 담지된 리포좀 및 상기 리포좀의 표면을 코팅하는 히알루론산층을 포함하는 리포좀-히알루론산 복합체; 및 온도 감응성 고분자;를 포함하는 경피 흡수용 약물 전달체 조성물을 제공한다.

본 발명에서 용어 “리포좀”은 친수성의 머리부분과 소수성의 꼬리부분으로 이루어진 생체막의 주요성분인 인지질로 구성되어 있으며, 꼬리와 꼬리가 만나 이중의 지질막을 이루어 내부에 친수성의 공간을 가지는 것인, 캡슐과 같은 지질 이중층으로 생긴 인공구조체로서 유효성분을 감싸 피부 내층으로 보내는 기능이 있다.

본 발명에 있어서, 상기 리포좀은 지질 기반일 수 있으며, 양이온성 지질, 인지질 등으로 구성될 수 있다. 바람직하게는 상기 리포좀은 1,2-디올레일-3-트리메틸암모늄-프로판(Dioleoyl-1,2-diacyl-3-trimethyl amonium propane, DOTAP), L-α-포스파티딜콜린(L-α-phosphatidylcholine), 5α-콜레스탄-3β-올(5α-cholestan-3β-ol), 1,2-디팔미토일-3-트리메틸암모늄-프로판(DPTAP), N,N-디스테아릴-N,N-디메틸암모늄브로마이드(DDAB), N-(1-(2,3-디올레오일옥시)프로필-N,N,N-트리메틸암모늄클로라이드, N,N-디메틸-(2,3-디올레오일옥시)프로필아민(DODMA), N,N,N-트리메틸-(2,3-디올레오일옥시)프로필아민(DOTMA), 1,2-디아실-3-트리메틸암모늄-프로판(TAP), 1,2-디아실-3-디메틸암모늄-프로판(DAP), 3베타-[N-(N',N',N'-트리메틸아미노에탄)카바모일]콜레스테롤(TC-콜레스테롤), 3베타[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)카바모일]콜레스테롤(DC-콜레스테롤), 3베타[N-(N'-모노메틸아미노에탄)카바모일]콜레스테롤(MC-콜레스테롤), 3베타[N-(아미노에탄)카바모일]콜레스테롤(AC-콜레스테롤), 콜레스테릴옥시프로판-1-아민 (COPA), N-(N'-아미노에탄)카바모일프로파노익 토코페롤(AC-토코페롤) 및 N-(N'-메틸아미노에탄)카바모일프로파노익 토코페롤(MC-토코페롤) 등으로 구성될 수 있으며, 가장 바람직하게는 1,2-디올레일-3-트리메틸암모늄-프로판(Dioleoyl-1,2-diacyl-3-trimethyl amonium propane, DOTAP), L-α-포스파티딜콜린(L-α-phosphatidylcholine) 및 5α-콜레스탄-3β-올(5α-cholestan-3β-ol)으로 제조할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 지질 기반 리포좀의 지질은 DOTAP, L-α-포스파티딜콜린 및 5α-콜레스탄-3β-올의 몰비가 0.2 내지 4 : 10 내지 40 : 0.1 내지 3 일 수 있으며, 바람직하게는 1 : 10 : 0.5 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 상기 리포좀의 크기는 100 내지 130 nm, 바람직하게는 110 내지 120 nm일 수 있다.

상기 리포좀의 공간 내부에 활성제가 담지될 수 있으며, 리포좀을 활성제로 재수화시켜 활성제가 담지된 리포좀을 제조할 수 있으며, 본 발명의 활성제가 담지된 리포좀은 구형 라멜라 구조를 형성하여 구조적으로 안정적인 특성을 갖는다.

상기 활성제는 폴리펩타이드, 단백질, siRNA, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드, 화학 약물 등을 포함하는 약물일 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 폴리 펩타이드 및 단백질은 특별하게 제한되지 않으며, 예를 들어, 호르몬, 호르몬 유사체, 효소, 효소저해제, 신호전달단백질 또는 그 일부분, 항체 또는 그 일부분, 단쇄항체, 결합단백질 또는 그결합 도메인, 항원, 부착단백질, 구조단백질, 조절단백질, 독소단백질, 사이토카인, 전사조절 인자, 혈액 응고인자 및 백신 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 보다 상세하게는, 표피성장인자(Epidermal growth factor, EGF), 인슐린, IGF-1(insulin-like growth factor 1), 성장호르몬, 에리쓰로포이에틴, GCSFs (granulocyte-colony stimulating factors), GM-CSFs (granulocyte/macrophage-colony stimulatingfactors), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터루킨-1 알파 및 베타, 인터루킨-3, 인터루킨-4, 인터루킨-6, 인터루킨-2, EGFs (epidermal growth factors), 칼시토닌(calcitonin), ACTH(adrenocorticotropic hormone), TNF (tumor necrosis factor), 아토비스반(atobisban), 부세레린(buserelin), 세트로렉릭스(cetrorelix), 데스로레린(deslorelin), 데스모프레신(desmopressin), 디노르핀 A(dynorphin A) (1-13), 엘카토닌(elcatonin), 엘레이도신(eleidosin), 엡티피바타이드(eptifibatide), GHRHII(growth hormone releasing hormone-II), 고나도레린(gonadorelin), 고세레린(goserelin), 히스트레린(histrelin), 류프로레린(leuprorelin), 라이프레신(lypressin), 옥트레오타이드(octreotide), 옥시토신(oxytocin), 피트레신(pitressin), 세크레틴(secretin), 신칼라이드(sincalide), 테르리프레신(terlipressin), 티모펜틴(thymopentin), 티모신(thymosine) α1, 트리프토레린(triptorelin), 바이발리루딘(bivalirudin), 카르베토신(carbetocin), 사이클로스포린, 엑세딘(exedine), 란레오타이드(lanreotide), LHRH (luteinizing hormone-releasing hormone), 나파레린(nafarelin), 부갑상선 호르몬, 프람린타이드(pramlintide), T-20(enfuvirtide), 타이말파신(thymalfasin) 및 지코노타이드를 포함할 수 있다.

또한, 화학 약물은 특별히 제한되는 것은 아니나, 예를 들어, 아시바이신, 아클라루비신, 아코다졸, 아크로나이신, 아도젤레신, 알라노신, 알데스루킨, 알로푸리놀 소듐, 알트레타민, 아미노글루테티미드, 아모나파이드, 암플리겐, 암사크린, 안드로겐스, 안구이딘, 아피디콜린 글리시네이트, 아사레이, 아스파라기나아제, 5-아자시티딘, 아자티오프린, 바실러스 칼메테-구에린(BCG), 베이커스 안티폴, 베타-2-디옥시티오구아노신, 비스안트렌 HCl, 블레오마이신 설페이트, 불서판, 부티오닌 설폭시민, BWA 773U82, BW 502U83/HCl, BW 7U85 메실레이트, 세라세미드, 카르베티머, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 클로로퀴녹살린-설포나미드, 클로로조토신, 크로모마이신 A3, 시스플라틴, 클라드리빈, 코르티코스테로이드, CPT-11, 크리스나톨, 사이클로사이티딘, 사이클로포스파미드, 사이타라빈, 사이템베나, 다비스말리에이트, 데카르바진, 닥티노마이신, 다우노루바이신 HCl, 디아자유리딘, 덱스라족산, 디언하이드로갈락티톨, 디아지쿠온, 디브로모둘시톨, 디데민 B, 디에틸디티오카르바메이트, 디클라이코알데하이드, 다이하이드로-5-아자사이틴, 독소루비신, 에치노마이신, 데다트렉세이트, 에델포신, 에플롤니틴, 에피루비신, 에소루비신, 에스트라머스틴 포스페이트, 에스트로겐, 에타니다졸, 에티오포스, 에토포사이드, 파드라졸, 파자라빈, 펜레티나이드, 필그라스팀, 피나스테라이드, 플라본 아세트산, 플록스유리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, Fluosol™, 플루타미드, 갈륨 나이트레이트, 겜사이타빈, 고세레린 아세테이트, 헤프설팜, 헥사메틸렌 비스아세트아미드, 호모하링토닌, 하이드라진 설페이트, 4-하이드록시안드로스테네디온, 하이드로지우레아, 이다루비신 HCl, 이포스파미드, 4-이포메아놀, 이프로플라틴, 이소트레티노인, 류코보린 칼슘, 류프로라이드 아세테이트, 레바미솔, 로머스틴, 로니다민, 마이탄신, 메클로레타민 하이드로클로라이드, 멜팔란, 메노가릴, 메르바론, 6-머캅토푸린, 메스나, 바실러스 칼레테-구에린의 메탄올 추출물, 메토트렉세이트, N-메틸포름아미드, 미페프리스톤, 미토구아존, 마이토마이신-C, 미토탄, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 모노사이트/마크로파아지 콜로니-자극 인자, 나빌론, 나폭시딘, 네오카르지노스타틴, 옥트레오타이드 아세테이트, 오르마플라틴, 옥살리플라틴, 파크리탁셀, 팔라, 펜토스타틴, 피페라진디온, 피포브로만, 피라루비신, 피리트렉심, 피록산트론 하이드로클로라이드, PIXY-321, 플리카마이신, 포르피머 소듐, 프레드니무스틴, 프로카르바진, 프로게스틴스, 파이라조푸린, 라족산, 사르그라모스팀, 세무스틴, 스피로게르마늄, 스피로무스틴, 스트렙토나이그린, 스트렙토조신, 술로페너르, 수라민 소듐, 타목시펜, 탁소레레, 테가푸르, 테니포사이드, 테레프탈아미딘, 테록시론, 티오구아닌, 티오테파, 티미딘 인젝션, 티아조푸린, 토포테칸, 토레미펜, 트레티노인, 트리플루오페라진 하이드로클로라이드, 트리플루리딘, 트리메트렉세이트, 우라실 머스타드, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 설페이트, 빈데신, 비노렐빈, 빈졸리딘, Yoshi 864 및 조루비신 등을 포함할 수 있다.

또한, 상기 올리고뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드는 단일가닥 또는 이중가닥 형태로 존재하는 디옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드의 중합체를 의미한다. 상기 폴리뉴클레오티드는 표적 세포에서 단백질을 발현시킬 수 있는 어떠한 폴리뉴클레오티드라도 가능하며, 예를 들어, RNA 게놈 서열의 일부, DNA(gDNA 및 cDNA) 및 이로부터 전사되는 RNA 서열의 일부 또는 siRNA 등을 포함할 수 있고, 특별하게 다른 언급이 없는 한 천연의 폴리뉴클레오티드의 유사체를 포함할 수 있다. 또한, 상기 폴리뉴클레오티드에 포함될 수 있는 유전자는 질병과 관련된 표적유전자의 정상 유전자, 표적 단백질의 발현억제 유전자일 수 있으며, 예를 들어, 암세포의 사멸을 유도하고 궁극적으로 종양을 퇴화시키는 암 치료 유전자로서, 종양 억제 유전자, 면역 조절 유전자, 사이토카인 유전자, 케모카인 유전자, 항원성 유전자, 자살 유전자, 세포독성 유전자, 세포 증식 억제유전자, 친-세포사멸 유전자 및 항-신생 혈관생성 유전자 등일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 각종 질환을 치료하는데 유용하게 사용될 수 있는 많은 치료 유전자도 일 구체예에 따른 복합체에 의해 전달될 수 있다. 예를 들면, 사이토카인, 인터루킨, 케모카인 또는 콜로니 자극인자를 코딩하는 유전자, 조직 플라스미노겐 활성화제(tPA) 또는 우로키나제를 발현하는 유전자 및 지속적인 혈전효과를 제공하여 콜레스테롤 과다혈증을 예방하는 LAL 생성유전자 등이 포함될 수 있으며, 낭성섬유증, 아데노신 데아미나제 결핍증 및 AIDS와 같은 바이러스, 악성 및 염증 질환 및 상태를 치료하기 위한 여러 가지의 폴리뉴클레오티드 또한 포함될 수 있다. 상기유전자 또는 폴리뉴클레오티드의 염기 서열은 GenBank 또는 EMBL과 같은 염기서열 데이터베이스로부터 입수할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 활성제로서 바람직하게는 폴리펩타이드 및 단백질일 수 있으며, 가장 바람직하게는 상기 활성제는 표피성장인자(Epidermal growth factor, EGF)일 수 있다.

본 발명에 있어서, 표피성장인자(EGF)는 외배엽 및 중배엽에서 기원하는 다양한 상피세포의 강력한 세포분열 촉진인자로서 신체의 체액 중에 널리 분포되어 있고 뇨와 모유 등에 고농도로 존재하는(Capenter, 1985) 53개의 아미노산 잔기를 가진 Single polypeptide로분자량은 6,200 daltons이다(Capenter and Cohen, 1979: Capenter and Wahl, 1990). EGF는 상피세포, 내피세포 및 섬유아세포 세포증식의 강력한 촉진제로 작용하며, 상피세포 결손시 상피세포의 이동과 증식을 촉진시키기 때문에 상처치유 효과가 우수하다. 이와 같이 표피성장인자는 피부 재생에 핵심적인 역할을 담당한다고 알려짐으로써 기능성 화장품 성분으로 응용되고 있다.

표피성장인자는 현재 미국 화장품협회(CTFA)의 국제 화장품 원료집(ICID)에 등재되었을 뿐만 아니라, 한국 식품의약품안전청(MDFS)에서도 화장품 원료로 승인함으로써 국내외에서 공식적인 화장품 원료로서 사용할 수 있게 되었다 (식품의약품안전청 고시 제2006 12호, 2006. 4.12). 그러나 생리활성 단백질인 EGF는 큰 분자량, 짧은 반감기 및 구조적인 불안정성으로 인해 피부 침투가 쉽지 않은 문제점이 있다. 이에, 본 발명은 위와 같은 문제를 해결하기 위해 본 발명의 경피 흡수용 약물 전달체 조성물을 개발하였다.

본 발명에 있어서, 상기 리포좀의 표면을 코팅하는 히알루론산(hyaluronic acid, HA)은 동물 등의 피부에 많이 존재하는 생체 합성 천연 물질로서, 수산화기(-OH)가 많아 친수성 특성을 가져, 상기 리포좀에 담지된 활성제가 피부 내에 잘 침투될 수 있도록 투과 증강제로서의 역할을 한다.

본 발명에 있어서, 리포좀-히알루론산 복합제는 히알루론산의 카르복실기(-COOH)와 리포좀의 아민기(-NH₂)가 화학적으로 결합(conjugated)하여 형성될 수 있으며, 상기 리포좀-히알루론산 복합제는 활성제가 담지된 리포좀 및 히알루론산이 50:50 내지 80:20의 비로 이루어질 수 있으며, 바람직하게는 60:40 내지 70:30의 비로 이루어질 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 상기 히알루론산층의 두께는 15 내지 30 nm 이며, 바람직하게는 17 내지 28 nm, 더욱 바람직하게는 20 내지 25 nm 일 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 리포좀-히알루론산 복합체는 나노 크기의 겔 형태일 수 있으며, 상기 리포좀-히알루론산 복합체의 크기는 120 내지 150 nm 일 수 있으며, 바람직하게는 125 내지 145 nm, 더욱 바람직하게는 130 내지 140 nm 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 리포좀을 코팅하고 있는 히알루론산층의 두께에 따라 입자 크기가 달라질 수 있다.

또한, 본 발명의 리포좀-히알루론산 복합체는 구형 라멜라 구조를 형성하여 구조적으로 안정적인 특성을 갖는다.

본 발명에 있어서, 상기 “온도 감응성 고분자”는 외부 자극에 의해 다양한 물리적 또는 화학적 변화가 발생하는 자극 감응성 고분자 중 하나로서, 본 발명의 온도 감응성 고분자는 고분자 주위의 환경 또는 접촉되는 환경의 온도에 따라 상전이가 일어나며, 피부 온도에서 겔화되는 특성이 있다.

본 발명에서 있어서, 상기 온도 감응성 고분자는 상온에서는 액상 형태이나 피부 표면 온도 조건에서는 겔(gel) 형태로 상전이가 일어나는 특성을 갖는 고분자인 폴록사머일 수 있으며, 바람직하게는 폴록사머 407일 수 있다.

본 발명에 있어서, 약물 전달체 조성물 내에 온도 감응성 고분자는 5 내지 50 중량%일 수 있으며, 바람직하게는 10 내지 25 중량% 일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 13 내지 17 중량% 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 상온에서는 액상 형태이고 피부 표면 온도 조건에서는 겔을 형성하는 특성을 나타내는 상기 온도 감응성 고분자의 최적 함량은 온도 감응성 고분자의 종류 및 리포좀-히알루론산 복합체의 함량에 따라 달라질 수 있다.

본 발명에 있어서, 약물 전달체 조성물은 나노 겔 형태인 리포좀-히알루론산 복합체가 온도 감응성 고분자 내에 분산되어 존재할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 경피 흡수용 약물 전달체 조성물은 주위온도가 30℃를 초과하면 겔(gel) 상태로 변화하며; 주위온도가 25℃ 미만이면 액상 상태로 변화하며; 주위온도가 25 내지 30℃이면 겔 상태와 액상 상태가 공존할 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 주위 온도는 피부 표면 또는 체내 온도일 수 있으며, 피부 표면 또는 체내 온도는 31℃ 내지 40℃일 수 있으며, 바람직하게는 31℃ 내지 38℃일 수 있다.

본 발명의 약물 전달체 조성물은 피부 표면에 접촉하거나 체내 주입될 경우, 겔 상태로 변화함에 따라 피부 표면 또는 체내에 오래 머무르게 되어 약물이 피부내 침투할 수 있는 시간이 연장됨에 따라 약물이 타겟 부위에 침투하는 효율을 향상된다.

본 발명의 또 다른 하나의 측면에 있어서, (S1) 활성제가 담지된 리포좀을 제조하는 단계; (S2) 상기 리포좀의 표면을 히알루론산층으로 코팅시켜 리포좀-히알루론산 복합체를 제조하는 단계; 및 (S3) 상기 리포좀-히알루론산 복합체를 온도 감응성 고분자를 포함하는 용액에 담지하는 단계; 를 포함하는 경피 흡수용 약물 전달체 조성물의 제조방법을 제공한다.

상기 약물 전달체 조성물의 제조 공정은 도 1과 같으며, 도 1에서 EGF-LN은 활성제가 담지된 리포좀을 지칭하며, EGF-HLN은 리포좀-히알루론산 복합체를 지칭하며, P-EGF-HLN은 본 발명의 약물 전달체 조성물을 의미한다.

본 발명에 있어서, 상기 단계 (S1)는 (S1-1) 지질막을 제조하는 단계; 및 (S1-2) 상기 지질막을 활성제를 포함하는 용액으로 재수화시켜 활성제가 담지된 리포좀을 제조하는 단계;로 나누어 수행될 수 있다.

본 발명에 있어서, 상기 활성제를 포함하는 용액은 완충액에 약물인 활성제가 용해된 것으로, 상기 완충액은 PBS를 사용할 수 있으나, 완충액의 종류가 여기에 한정되는 것은 아니다.

상기 약물 전달체 조성물에 있어서, 활성제가 담지된 리포좀, 리포좀-히알루론산 복합체 및 온도 감응성 고분자에 대한 설명은 상기 설명된 바와 같다.

본 발명의 다른 하나의 측면에 있어서, 본 발명에 따른 경피 흡수용 약물 전달체 조성물을 포함하는 상처 치료 또는 피부재생용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 있어서, 약학적 조성물은 상처 부위에 도포되어 상처를 치료하거나 피부를 재생시킬 수 있는 효과가 있다.

본 발명에서 상기 '상처(wound)'는 원인, 형상, 감염의 유무, 장기의 손상, 관절의 손상 등에 따라 나뉘어지며, 상처에 따른 증세로는 통증, 출혈, 기능장애 등이 있다. 상처를 입는 경우, 생체는 곧 반응해서 상해를 빨리 회복하려고 한다.

본 발명에 있어서, 상처는 특별히 한정되는 것은 아니나 피부 조직이 날카로운 외부 자극에 의해 손상되어 생긴 상처인 창상을 의미한다.

본 발명의 다른 하나의 측면에 있어서, 본 발명에 따른 경피 흡수용 약물 전달체 조성물을 포함하는 체내 이식용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 있어서, 약학적 조성물은 체내 주입될 경우 겔화되어 약물이 충분히 흡수될 수 있는 시간을 확보할 수 있어 체내에 약물을 전달하는 담체로서 적용 가능성이 우수하다.

본 발명의 또 다른 하나의 측면에 있어서, 본 발명에 따른 경피 흡수용 약물 전달체 조성물을 포함하는 피부재생용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 약학적 조성물은 투여를 위하여, 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 연령, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있는 바, 1일 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있으며, 이에 한정되는 것은 아니며, 상처 치료 또는 피부를 재생시키는 데 효과적인 본 발명 약학적 조성물의 투약량의 용이한 조정이 가능하다.

본 발명에 의한 조성물은 국소에 적용되는 임의 형태일 수 있고, 예를 들면 용액, 스프레이, 또는 저장 패치 타입의 경피적 기구에 적용될 수 있다. 또한 본 발명에 의한 조성물은 피부과학적으로 허용되는 임의의 부형제, 예를 들면 증점제, 방향제 또는 향료 또는 알코올 화합물 건조 효과를 상쇄시키기 위한 연화제를 포함할 수 있다. 이러한 연화제는 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 하나의 측면에 있어서, 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 상처 치료 및 피부 재생 방법을 제공하며, 상기 약학 조성물은 전술한 바와 같다.

본 발명의 용어 "개체"란 피부 상처가 존재하거나 피부 재생이 필요한 인간을 제외한 모든 동물을 의미하며, 전형적으로, 본 발명의 약학적 조성물을 이용한 치료로 유익한 효과를 나타낼 수 있는 동물일 수 있다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 약학 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 상처를 효과적으로 치료할 수 있으며, 피부를 재생시킬 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 기존의 상처 치료제 또는 피부 재생용 의약품과 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다.

본 발명의 용어 "투여"란 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 목적 조직으로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다.

본 발명의 약학적 조성물의 투여는 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양으로 투여할 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

본 발명의 다른 하나의 측면에 있어서, 본 발명에 따른 경피 흡수용 약물 전달체 조성물을 포함하는 피부재생용 화장료 조성물을 제공하며, 상기 약물 전달체 조성물은 전술한 바와 같다.

본 발명에 있어서, 상기 화장료 조성물은 화장수(스킨로션), 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양 로션, 마사지크림, 영양 크림, 모이스쳐 크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양 에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 현탁액, 겔, 분말, 페이스트, 마스크팩 또는 시트 또는 에어로졸 조성물을 포함하는 제형 등으로 자유롭게 제조될 수 있으나, 기술적 특징을 고려할 때 유화제형이 아닌 액상의 제형으로 제조하는 것이 바람직하다.

상기 화장료 조성물은 상기 기재된 성분들 이외에도 보존제, 안정화제, 계면활성제, 점증제, 용해제, 보습제, 에몰리언트제, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 유화제, 산화 방지제, pH 조정제, 유기 및 무기 안료, 향료, 냉감제 또는 제한제 등 당해 분야에서 통상적으로 이용되는 첨가물을 더 포함할 수 있다.

상기 보존제 등의 추가 성분의 배합량은 본 발명의 목적 및 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 당업자가 용이하게 선정 가능하며, 그 배합량은 조성물 전체 중량을 기준으로 0.001 내지 10 g, 바람직하게 0.01 내지 5 g 일 수 있다.

본 발명의 경피 흡수용 약물 전달체 조성물은 피부 표면 온도에서 겔화되는 특성을 가지고 있어, 목적하는 부위에 안정적으로 유지하며 피부에 깊이 침투하여 높은 효율로 약물을 전달하는 효과가 있다.

또한 본 발명의 경피 흡수용 약물 전달체 조성물은 안정성이 우수하여 체내에 이식 가능한 약물 담체로서 활용할 수 있는 이점이 있다.

도 1은 본 발명의 경피 흡수용 약물 전달체 조성물의 제조하여 피부에 적용하기까지의 과정을 모식도이다.
도 2의 (a)는 실시예 1-1에 따라 제조된 EGF 담지된 리포좀 및 실시예 1-2에 따라 제조된 리포좀-히알루론산 복합체의 TEM 이미지를 나타낸 것이고, 도 2의 (b)는 실시예 2에 따라 제조된 GFP가 담지된 리포좀(GFP-LN), 리포좀-히알루론산 복합체(GFP-HLN) 및 GFP가 담지된 약물 전달체 조성물(GFP-HLG) 각각의 흡광도를 분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 따른 경피 흡수용 약물 전달체 조성물에 포함된 폴록사머 비율에 따른 열적 거동 분석 결과를 나타낸 것으로, 형광 이미지로 확인하기 위해 EGF 대신에 GFP를 로딩하였다.
도 4는 25℃의 온도에서 본 발명의 따른 경피 흡수용 약물 전달체 조성물의 폴록사머 비율에 따른 형태를 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5의 (a)는 Franz diffusion 세포 실험을 도식화한 것이고, 도 5의 (b)는 Franz diffusion 세포 실험의 결과를 나타낸 CLSM 이미지이다.
도 6은 피부 투과 효능을 확인하기 위해 본 발명에 따른 EGF-HLG 및 EGF-HLN와 대조군인 PBS을 피부에 12시간 적용한 후 피부 단면의 조직학적 이미지(a) 및 EGF의 피부투과율(%)을 그래프(b)로 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명에 따른 EGF-HLG 및 EGF-HLN와 대조군인 PBS을 상처 부위에 처리 후 14일 후의 조직학적 이미지(a) 및 상처 부위 변화율(%)을 그래프(b)로 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명에 따른 EGF-HLG 및 EGF-HLN와 대조군인 PBS을 상처 조직에 처리 후 15일 후의 조직학적 분석(H&E 및 Masson's trichrome staining) 결과는 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명에 따른 EGF-HLG 및 EGF-HLN와 대조군인 PBS을 생쥐의 근위 허벅지 부위에 이식 후 시간 경과에 따른 생체 내(In vivo) 광학 모니터링 이미지를 나타낸 것으로, 형광 이미지로 확인하기 위해 EGF 대신에 GFP를 로딩하였다.
도 10은 본 발명에 따른 EGF-HLG 및 EGF-HLN와 대조군인 PBS을 생쥐의 근위 허벅지 부위에 이식 후 시간 경과에 따른 이식 부위의 형광 강도를 나타낸 것으로, 형광 이미지로 확인하기 위해 EGF 대신에 GFP를 로딩하였다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.

< 실시예 1> 표피성장인자( EGF ) 담지된 경피 흡수용 약물 전달체 조성물( EGF -HLG) 제조

실시예 1-1: 활성제( EGF )가 담지된 리포좀 ( EGF - LN ) 제조

1,2-디올레일-3-트리메틸암모늄-프로판 (DOTAP, 10 μmol), L-α-포스파티딜콜린 (PC, 100 μmol) 및 5α-콜레스탄-3β-올 (β-chol, 5 μmol)을 클로로포름에 용해시켰다. 이 후, 진공 회전 및 고진공 펌프를 사용하여 클로로포름을 증발시켜 완전히 제거하여 얇은 지질막(thin lipid film)을 둥근 바닥 플라스크의 벽면에 형성하였다. 형성된 지질막을 PBS (pH 7.4)에 용해된 EGF (0.7 mg/mL, 10 mL)로 재수화시키고(rehydrated), 초음파 처리하여 분산시키고, 4℃의 온도를 밤새 유지시켜 EGF가 담지된 리포좀(EGF-LN) 용액을 제조하였다.

이 후, PC 막 필터 (기공 크기 : 0.1 μm)에 EGF가 담지된 리포좀(EGF-LN) 용액을 15 사이클에 걸쳐 통과시켜 크기를 조절하고, Amicon® 초원심 분리 필터 (기공 크기 : 10 kDa) (Merck Millipore)를 사용하여 정제함으로써 최종적으로 EGF가 담지된 리포좀(EGF-LN) 용액을 수득하였다. 제조된 상기 리포좀은 사용 전에 4℃의 온도에서 보관하였다.

실시예 1-2: 리포좀 -히알루론산 복합체( EGF - HLN ) 제조

실시예 1-1에 따라 제조된 EGF가 담지된 리포좀(EGF-LN) 용액, 히알루론산(HA, 0.5 μmol), EDC (1 μmol) 및 NHS (1 μmol)를 PBS에 용해시킨 후, 4℃의 온도에서 4시간 동안 450 rpm으로 교반함으로써, EDC/NHS 커플링 반응을 이용하여 리포좀의 DOTAP의 아민기와 히알루론산의 카르복실기가 화학적으로 결합된 히알루론산(HA)-결합(conjugated)-LN(hyaluronan-lipid-based nanoformulation, HLN)을 제조하였다.

이 후, Amicon® 초원심 분리 필터 (기공 크기 : 10 kDa)를 사용해 잔류물을 제거하여 최종적으로 EGF가 담지된 리포좀 표면에 HA가 코팅된 리포좀-히알루론산 복합체(EGF-HLN)를 제조하였으며, 제조된 상기 복합체는 사용 전에 4℃의 온도에서 보관하였다.

실시예 1-3: 약물 전달체 조성물( EGF - HLG ) 제조

실시예 1-2에 따라 제조된 리포좀-히알루론산 복합체(EGF-HLN) 및 30% 폴록사머 407 용액(W/W)을 1:1의 부피비(v/v)로 혼합하여 경피 흡수용 약물 전달체 조성물(EGF-HLG)을 제조하였다. 이에, 상기 제조된 경피 흡수용 약물 전달체 조성물 중 폴록사머 407의 함량은 15%이다. 제조된 상기 조성물은 사용 전에 4℃ 온도에서 보관하였다.

< 실시예 2> 약물 전달체 조성물( EGF - HLG )의 물리적 특성 확인

실시예 2-1: 입자크기 및 흡광도 분석

실시예 1-1에 따라 제조된 EGF가 담지된 리포좀(EGF-LN) 및 실시예 1-2에 따라 제조된 리포좀-히알루론산 복합체(EGF-HLN)의 크기 분포 및 표면 전하를 동적광 산란 (DLS, ELS-Z, Otsuka Electronics)으로 분석하고, 투과 전자 현미경 (TEM, JEM-1011, JEOL Ltd.)을 사용하여 형태를 관찰하였다. 그 결과는 표 1 및 도 2(a)와 같다.

또한, 리포좀(LN)에 로딩된 EGF (또는 GFP)의 농도는 Cytation5 (BioTek, Winooski, VT, USA)를 사용하여 흡광도 분석으로 확인하였으며, 그 결과는 도 2(b)와 같다.

표 1 및 도 2(a)를 참조하면, 실시예 1-1에 따른 EGF-LN의 크기 및 표면 전하는 각각 115.5 nm (± 0.8) 및 -11.35 mV (± 0.88)였으며, 구형 라멜라 구조를 갖는 것으로 나타났다.

또한, 히알루론산이 결합된 EGF-LN인 실시예 1-2에 따른 EGF-HLN의 입자 크기는 139.8 ± 0.32 nm (EGF-HLN)로 EGF-LN에 대비하여 크기가 증가하였고, 표면 전하는 -8.4 ± 0.64 mV로 나타났다. 또한, EGF-HLN은 히알루론산의 개질 여부에 관계없이 비교적 균일한 크기 분포를 갖는 구형 라멜라 구조를 유지하는 것으로 나타났다.

실시예 1-1에 따른 EGF-LN		실시예 1-2에 따른 EGF-HLN
Size (nm)	Zeta potential (mV)	Size (nm)	Zeta potential (mV)
115.5 ± 0.8	-11.35 ± 0.88	139.8 ± 0.32	-8.4 ± 0.64

또한, 도 2(b)를 참조하면, GFP(자주색 선)와 비교하여 GFP-LN(푸른색 선) 또는 GFP-HLN(녹색선)의 형광 강도가 감소하는 것으로 나타났으며, 이는 GFP가 리포좀 내에 담지되고 히알루론산층으로 덮여 있기 때문인 것으로, 본 발명의 리포좀-히알루론산 복합체에서 지질로 이루어진 리포좀 및 히알루론산층의 존재를 확인할 수 있었다.

실시예 2-2: 폴록사머 및 온도에 따른 본 발명의 약물 전달체 조성물의 겔 화 특성

폴록사머의 함량 및 온도에 따른 EGF-HLG의 겔화에 대해 분석하였으며 그 결과는 도 3 및 도 4와 같다.

도 3 및 도 4를 참조하면, 온도 감응성 고분자인 폴록사머 407의 함량이 15%인 경우, 25℃ 이하의 온도(실온)에서 액체였으나, 37℃ 이상의 온도(피부 온도)에서 겔화되는 것으로 나타났다.

< 실시예 3> 약물 전달체 조성물( EGF - HLG )의 피부 침투 특성 확인

실시예 3-1: 약물 전달체 조성물( EGF - HLG )의 In vitro 피부 침투 특성 확인

본 발명의 약물 전달체 조성물(EGF-HLG)에서 EGF (또는 GFP)의 피부 투과 증진 효과는 프란츠 확산 세포 시스템을 사용하여 공초점 스캐닝 레이저 현미경 (CLSM)으로 분석하였다. 또한, 항-EGF-항체 및 DAB 용액을 사용하여 EGF-처리된 피부 슬라이스를 면역조직화학 (immunohistochemistry, IHC) 염색하고 가상 현미경으로 관찰하였으며, 피부층으로 투과된 EGF의 정량 분석을 위해 브래드포드 (Bradford) 분석을 수행하였다. 그 결과를 도 5 및 도 6에 나타내었다.

도 5를 참조하면, 대조군 샘플(PBS 및 GFP)과 비교하여 GFP-HLN 및 GFP-HLG를 처리한 피부의 각질층(SC)에서 GFP에 의해 방출된 형광이 비교적 균일한 분포로 나타났으며, 특히 GFP-HLG를 처리한 피부 각질층에서 형광이 강하고 균일하게 나타났다.

또한, 도 6(a)을 참조하면, EGF-HLG가 적용된 피부층은 갈색으로 염색된 영역으로 확인되었다. 이러한 결과로부터 EGF-HLG의 EGF가 표피층 내로 더 깊게 침투했음을 확인할 수 있었다. 반면에, EGF-HLN은 도 5에서 나타난 결과와 유사하게, 피부층 내로 잘 침투하지 않고 외부 표면 근처에 남아 있어 EGF-HLN은 거의 갈색 염색을 나타내지 않았다.

따라서, GFP-HLG의 GFP 또는 EGF가 피부에 더 잘 침투되는 것으로 확인되며, EGF의 분자량 (MW: 6.4 kDa)은 GFP의 분자량 (MW: 27 kDa)보다 작기 때문에 EGF는 도 5에서 확인된 결과와 비교하여 피부층으로 더 깊게 침투할 수 있다.

또한, 도 6(b)를 참조하면, EGF-HLN는 12시간에 걸쳐 64%의 투과율을 나타내며, EGF-HLG는 12시간에 걸쳐 72% 이상의 피부 투과율을 나타낸 바, EGF-HLG의 피부 투과율이 EGF-HLN 보다 현저히 우수한 것을 확인할 수 있었다.

이와 관련하여, GFP-HLG는 폴록사머 407이 피부온도(32℃)에서 겔을 형성하여, 하이드로겔 및 친수성 3차원 폴리머 네트워크를 형성함으로써, 피부층에 잘 부착되어 피부에 오래 머무를 수 있다. 이에 따라, GFP가 피부 표면에 잘 유지되어 GFP-HLG는 GFP-HLN보다 피부층을 더 잘 침투할 수 있어 GFP-HLG의 피부 투과율이 현저히 우수한 것으로 분석된다.

실시예 3-2: 약물 전달체 조성물( EGF - HLG )의 In vivo 상처 치료 및 피부 재생 효과 분석

모든 동물 실험은 실험실 동물 관리 국제 평가 및 인증 협회의 승인하에 수행되었으며 실험실 동물 관리 지침에 따라 수행되었습니다. 마우스(9 주령 암컷 balb/c-누드 마우스)의 등 피부에 6 mm 생검 펀치를 사용하여 상처 모델을 유도하였다 (n=12). 생체 내 모델링하자마자, 60 μL의 EGF-HLG (마우스 당 0.78 mg/mL)을 2일마다 3회 처리한 다음 10일 동안 추가로 모니터링 하였다. 상처 부위의 변화를 관찰하기 위해 상처를 촬영하고, 각 부위를 Image J 프로그램으로 분석하였으며, 그 결과는 도 7과 같다.

또한, 면역 조직 화학 (H & E) 및 Masson의 트리크롬 염색을 사용하여 치료 후의 마우스의 상처 조직에서 상피 재생 여부를 확인하였으며, 그 결과는 도 8과 같다.

도 7을 참조하면, EGF-HLG 처리한 상처의 크기가 EGF-HLN 및 대조군인 PBS 처리한 상처 크기에 대비하여 현저히 줄어드는 것으로 나타났다. 특히, 14일 후, EGF-HLG 처리 마우스에서 대부분의 상처가 치유되어, EGF-HLG가 처리된 그룹은 다른 그룹보다 상처 봉합이 상당히 빠르게 진행되는 것으로 확인되었다(도 7 (b)). 이와 같이 우수한 상처 치유 효과가 나타나는 이유는 EGF-HLG가 피부 표면에 겔화되어 상처 부위에 안정적으로 부착될 수 있기 때문이다.

또한, 도 8을 참조하면, 표피 조직에서 EGF-HLG 처리한 상처 부위의 면적이 감소하였고, 상처 봉합 효과가 다른 그룹에 비해 우수한 것으로 나타났으며, 피부 조직의 재상피화 및 과립화가 잘 진행된 것으로 확인되었다.

이러한 결과는 EGF-HLG는 피부층에 유지 및 침투 능력이 우수하여 상처 치유 효과를 향상시키며, 상처 치유 동안 콜라겐 침착이 강화되어 과립 조직 형성을 향상시켜 피부 재생 효과가 우수함을 의미한다.

따라서, 본 발명에 따른 약물 전달체 조성물은 약물을 전달 능력이 우수한 경피 흡수용 제제임을 알 수 있다.

실시예 3-3: 약물 전달체 조성물( EGF - HLG )의 피내 이식용 약물 담체로서 적용 가능성 분석

피내 이식 가능한 약물 담체로서 본 발명의 약물 전달체 조성물의 적용 가능성을 평가하였다. GFP-HLG를 암컷 BALB/c-누드 마우스의 근위 허벅지에 이식하고, 4시간 동안 형광을 모니터링하였다 (즉시: 주사 직후; 30분: 주사 후 30분; 1시간: 주사 후 1시간; 2시간: 주사 후 2시간; 및 4시간: 주사 후 4시간). GFP 채널이 있는 IVIS® 이미징 시스템 (Xenogen, USA)을 사용하여 광학 이미지를 모니터링하고, 이미징 분석 프로그램을 사용하여 GFP 강도를 측정하였으며, 그 결과는 도 9 및 도 10과 같다.

도 9 및 도 10을 참조하면, GFP-HLG를 주사한 마우스는 강한 형광 및 형광 강도가 잘 유지되는 것으로 나타났으며, GFP-HLG가 피부 온도에 의해 겔화되고 피하층에서 접착/머무름이 우수한 것을 나타낸다.

반면에, GFP-HLN가 주입된 마우스에서, GFP-HLN이 피하층에 주사되자마자 GFP 형광이 밝혀졌고, 형광 신호는 유지되지 않고 빠르게 감소하였다. 즉, GFP-HLN은 GFP-HLG와 달리 피부에 접촉 시 액체상태이기 때문에 피부에 빠르게 퍼지는 것으로 나타났다.

이러한 결과는 본 발명에 따른 약물 전달체 조성물(GFP-HLG)은 고효율 경피 담체뿐만 아니라 국소 부위를 치료를 위해 체내(피내) 이식 가능한 약물 담체로서 사용될 수 있음을 시사한다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 관련 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게 있어 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구범위와 그의 등가물에 의하여 정의될 것이다.

Claims

활성제가 담지된 리포좀 및 상기 리포좀의 표면을 코팅하는 히알루론산층을 포함하는 리포좀-히알루론산 복합체; 및
온도 감응성 고분자;를 포함하는 경피 흡수용 약물 전달체 조성물.
제1항에 있어서,
상기 온도 감응성 고분자는 폴록사머인, 경피 흡수용 약물 전달체 조성물.
제1항에 있어서,
상기 리포좀은 지질 기반 리포좀인, 경피 흡수용 약물 전달체 조성물.
제1항에 있어서,
상기 리포좀-히알루론산 복합체는 나노 크기의 겔 형태인 것인, 경피 흡수용 약물 전달체 조성물.
제3항에 있어서,
상기 지질은 1,2-디올레일-3-트리메틸암모늄-프로판(Dioleoyl-1,2-diacyl-3-trimethyl amonium propane, DOTAP), L-α-포스파티딜콜린(L-α-phosphatidylcholine), 5α-콜레스탄-3β-올(5α-cholestan-3β-ol), 1,2-디팔미토일-3-트리메틸암모늄-프로판(DPTAP), N,N-디스테아릴-N,N-디메틸암모늄브로마이드(DDAB), N-(1-(2,3-디올레오일옥시)프로필-N,N,N-트리메틸암모늄클로라이드, N,N-디메틸-(2,3-디올레오일옥시)프로필아민(DODMA), N,N,N-트리메틸-(2,3-디올레오일옥시)프로필아민(DOTMA), 1,2-디아실-3-트리메틸암모늄-프로판(TAP), 1,2-디아실-3-디메틸암모늄-프로판(DAP), 3베타-[N-(N',N',N'-트리메틸아미노에탄)카바모일]콜레스테롤(TC-콜레스테롤), 3베타[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)카바모일]콜레스테롤(DC-콜레스테롤), 3베타[N-(N'-모노메틸아미노에탄)카바모일]콜레스테롤(MC-콜레스테롤), 3베타[N-(아미노에탄)카바모일]콜레스테롤(AC-콜레스테롤), 콜레스테릴옥시프로판-1-아민 (COPA), N-(N'-아미노에탄)카바모일프로파노익 토코페롤(AC-토코페롤) 및 N-(N'-메틸아미노에탄)카바모일프로파노익 토코페롤(MC-토코페롤)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인, 경피 흡수용 약물 전달체 조성물.
제3항에 있어서,
상기 지질은 1,2-디올레일-3-트리메틸암모늄-프로판(Dioleoyl-1,2-diacyl-3-trimethyl amonium propane, DOTAP), L-α-포스파티딜콜린(L-α-phosphatidylcholine) 및 5α-콜레스탄-3β-올(5α-cholestan-3β-ol)로 이루어진 것인, 경피 흡수용 약물 전달체 조성물.
제6항에 있어서,
상기 지질은 1,2-디올레일-3-트리메틸암모늄-프로판(DOTAP), L-α-포스파티딜콜린 및 5α-콜레스탄-3β-올의 몰비가 0.2 내지 4 : 10 내지 40 : 0.1 내지 3인 것인, 경피 흡수용 약물 전달체 조성물.
제1항에 있어서,
상기 활성제는 폴리펩타이드, 단백질, siRNA, 올리고뉴클레오티드, 폴리뉴클레오티드 및 화학 약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 경피 흡수용 약물 전달체 조성물.
제1항에 있어서,
상기 활성제가 표피성장인자(Epidermal growth factor, EGF)인 경피 흡수용 약물 전달체 조성물.
제1항에 있어서,
상기 리포좀-히알루론산 복합체는 히알루론산층이 리포좀 표면에 화학적으로 결합된(conjugated) 것인, 경피 흡수용 약물 전달체 조성물.
제1항에 있어서,
상기 약물 전달체 조성물 내에 온도 감응성 고분자가 5 내지 50 중량% 포함되는 것인, 경피 흡수용 약물 전달체 조성물.
제11항에 있어서,
상기 약물 전달체 조성물 내에 상기 온도 감응성 고분자가 10 내지 25 중량% 포함되는 것인, 경피 흡수용 약물 전달체 조성물.
제1항에 있어서,
상기 리포좀-히알루론산 복합체는 온도 감응성 고분자 내에 분산되어 존재하는 것인, 경피 흡수용 약물 전달체 조성물.
제1항에 있어서,
상기 경피 흡수용 약물 전달체 조성물은 주위온도가 30℃를 초과하면 겔(gel) 상태로 변화하며;
주위온도가 25℃ 미만이면 액상 상태로 변화하며;
주위온도가 25 내지 30℃이면 겔 상태와 액상 상태가 공존하는 것인, 경피 흡수용 약물 전달체 조성물.
제1항에 있어서,
상기 히알루론산층의 두께는 15 내지 30 nm인, 경피 흡수용 약물 전달체 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 경피 흡수용 약물 전달체 조성물을 포함하는 상처 치료 또는 피부재생용 약학적 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 경피 흡수용 약물 전달체 조성물을 포함하는 체내 이식용 약학적 조성물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 경피 흡수용 약물 전달체 조성물을 포함하는 피부재생용 화장료 조성물.
(S1) 활성제가 담지된 리포좀을 제조하는 단계;
(S2) 상기 리포좀의 표면을 히알루론산층으로 코팅시켜 리포좀-히알루론산 복합체를 제조하는 단계; 및
(S3) 상기 리포좀-히알루론산 복합체를 온도 감응성 고분자를 포함하는 용액에 담지하는 단계; 를 포함하는 경피 흡수용 약물 전달체 조성물의 제조방법.