KR20230161891A - 리포좀 및 이를 포함하는 약학 조성물 - Google Patents
리포좀 및 이를 포함하는 약학 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230161891A KR20230161891A KR1020230063211A KR20230063211A KR20230161891A KR 20230161891 A KR20230161891 A KR 20230161891A KR 1020230063211 A KR1020230063211 A KR 1020230063211A KR 20230063211 A KR20230063211 A KR 20230063211A KR 20230161891 A KR20230161891 A KR 20230161891A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- glycero
- phosphocholine
- collagenase
- liposome
- cancer
- Prior art date
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 128
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 claims abstract description 151
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 claims abstract description 151
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 claims abstract description 150
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 66
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 63
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 66
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 59
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 59
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- -1 carboxylic Chemical compound 0.000 claims description 31
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims description 26
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 26
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 26
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 21
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 21
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 12
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 12
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 12
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 claims description 12
- LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N (R)-1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-LDLOPFEMSA-N 0.000 claims description 10
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 10
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims description 10
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 10
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 10
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 10
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 claims description 10
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 10
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 10
- RFVFQQWKPSOBED-PSXMRANNSA-N 1-myristoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC RFVFQQWKPSOBED-PSXMRANNSA-N 0.000 claims description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 6
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 claims description 6
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 6
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 claims description 6
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 6
- HRTBOPUWPUXROO-VCZQVZGSSA-N (2-{[(2r)-2,3-bis(docosanoyloxy)propyl phosphonato]oxy}ethyl)trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC HRTBOPUWPUXROO-VCZQVZGSSA-N 0.000 claims description 5
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 5
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 claims description 5
- LJARBVLDSOWRJT-PSXMRANNSA-N 1,2-di-O-pentadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCC LJARBVLDSOWRJT-PSXMRANNSA-N 0.000 claims description 5
- MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 1,2-dicapryl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCC MLKLDGSYMHFAOC-AREMUKBSSA-N 0.000 claims description 5
- RBFSPQDASPEAID-HXUWFJFHSA-N 1,2-diheptanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCC RBFSPQDASPEAID-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 5
- YHIXRNNWDBPKPW-JOCHJYFZSA-N 1,2-dioctanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC YHIXRNNWDBPKPW-JOCHJYFZSA-N 0.000 claims description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 5
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 claims description 5
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 claims description 5
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims description 5
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 5
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 5
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 claims description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N Dimethyl dicarbonate Chemical compound COC(=O)OC(=O)OC GZDFHIJNHHMENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 5
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims description 5
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 5
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 5
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims description 5
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 5
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 claims description 5
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 claims description 5
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 claims description 5
- 239000002176 L01XE26 - Cabozantinib Substances 0.000 claims description 5
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 claims description 5
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 5
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 claims description 5
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 5
- RTWAYAIMWLNAJW-RRHRGVEJSA-N PC(17:0/17:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC RTWAYAIMWLNAJW-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 5
- CJXPNBSAXZBLEC-USYZEHPZSA-N PC(19:0/19:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCC CJXPNBSAXZBLEC-USYZEHPZSA-N 0.000 claims description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 5
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 5
- XGMMADXONKETMF-OIVUAWODSA-N [(2r)-2,3-di(tricosanoyloxy)propyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC XGMMADXONKETMF-OIVUAWODSA-N 0.000 claims description 5
- RLNYFMQMIIHWFV-JGCGQSQUSA-N [(2r)-2,3-di(tridecanoyloxy)propyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCC RLNYFMQMIIHWFV-JGCGQSQUSA-N 0.000 claims description 5
- XCCDCYFQYUARAY-MUUNZHRXSA-N [(2r)-2,3-di(undecanoyloxy)propyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCC XCCDCYFQYUARAY-MUUNZHRXSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 claims description 5
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 5
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 5
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 claims description 5
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 5
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 5
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001292 cabozantinib Drugs 0.000 claims description 5
- ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N cabozantinib Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1(C(=O)NC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 5
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims description 5
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 5
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000008350 hydrogenated phosphatidyl choline Substances 0.000 claims description 5
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 claims description 5
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 claims description 5
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims description 5
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 5
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 claims description 5
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 claims description 5
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 5
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 5
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 5
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 claims description 5
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 claims description 5
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 claims description 5
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 5
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 claims description 5
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 5
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 5
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 3
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 claims 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims 2
- 241000193159 Hathewaya histolytica Species 0.000 claims 2
- 101001105486 Homo sapiens Proteasome subunit alpha type-7 Proteins 0.000 claims 2
- 102100021201 Proteasome subunit alpha type-7 Human genes 0.000 claims 2
- 229960003982 apatinib Drugs 0.000 claims 2
- WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1-cyanocyclopentyl)phenyl]-2-(pyridin-4-ylmethylamino)pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CN=C(NCC=2C=CN=CC=2)C=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1(C#N)CCCC1 WPEWQEMJFLWMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 abstract description 12
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 abstract description 11
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 abstract description 11
- 230000035515 penetration Effects 0.000 abstract description 9
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 23
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 12
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 10
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 10
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 10
- 108010052014 Liberase Proteins 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 8
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 8
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- YVSWPCCVTYEEHG-UHFFFAOYSA-N rhodamine B 5-isothiocyanate Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(N=C=S)C=C1C(O)=O YVSWPCCVTYEEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 4
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 4
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 4
- 238000003367 kinetic assay Methods 0.000 description 4
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 4
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 1,2-dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCC IJFVSSZAOYLHEE-SSEXGKCCSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010013295 Microbial collagenase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 3
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000001948 isotopic labelling Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOLVYUIAMRUBRK-UHFFFAOYSA-N 11',12',14',15'-Tetradehydro(Z,Z-)-3-(8-Pentadecenyl)phenol Natural products OC1=CC=CC(CCCCCCCC=CCC=CCC=C)=C1 JOLVYUIAMRUBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7-bis(carboxymethyl)-1,4,7-triazonan-1-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 JHALWMSZGCVVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLKVIMNNMLKUGJ-UHFFFAOYSA-N 3-Delta8-pentadecenylphenol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1 YLKVIMNNMLKUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JOLVYUIAMRUBRK-UTOQUPLUSA-N Cardanol Chemical compound OC1=CC=CC(CCCCCCC\C=C/C\C=C/CC=C)=C1 JOLVYUIAMRUBRK-UTOQUPLUSA-N 0.000 description 1
- FAYVLNWNMNHXGA-UHFFFAOYSA-N Cardanoldiene Natural products CCCC=CCC=CCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1 FAYVLNWNMNHXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 108090001109 Thermolysin Proteins 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940076810 beta sitosterol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- PTFIPECGHSYQNR-UHFFFAOYSA-N cardanol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC=CC(O)=C1 PTFIPECGHSYQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- YRQNKMKHABXEJZ-UVQQGXFZSA-N chembl176323 Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@]3(C)CC(N=C4C[C@]5(C)CCC6[C@]7(C)CC[C@@H]([C@]7(CC[C@]6(C)[C@@]5(C)CC4=N4)C)CCCCCCCC)=C4C[C@]3(C)CCC2[C@]2(C)CC[C@H](CCCCCCCC)[C@]21C YRQNKMKHABXEJZ-UVQQGXFZSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003761 preservation solution Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 229940043267 rhodamine b Drugs 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012128 staining reagent Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/24—Metalloendopeptidases (3.4.24)
- C12Y304/24007—Interstitial collagenase (3.4.24.7), i.e. matrix metalloprotease 1 or MMP1
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
본 발명은 리포좀 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것으로, 리포좀의 외부 표면에 콜라게네이즈를 결합함으로써 암의 세포외기질을 분해해 암으로의 리포좀 침투 효과를 증진시켰으며, 세포 독성이 없어 보다 효과적으로 암을 치료할 수 있음을 확인하였다.
Description
본 발명은 리포좀 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
현재 많은 암 치료를 위한 방법 중 암의 직접적인 타겟에 뒤이어, 암세포를 둘러싸고 있는 그 밖의 세포외 기질이 암에 미치는 영향에 대한 많은 관심이 증가되는 추세이다. 이와 관련하여 실질적으로도 세포외 기질 중 콜라겐이 암세포와 상당한 상호작용이 있음이 밝혀진 상황이다.
따라서 암의 성장과 전이에 직접적으로 가장 크게 관여하는 세포외 기질에 존재하는 콜라겐을 효과적으로 조절할 수 있도록 하는 것이 하나의 과제로 남아있는 실정이다.
본 발명은 외부 표면에 콜라게네이즈가 결합된 리포좀을 제공하는 것으로 목적으로 한다.
본 발명은 외부 표면에 콜라게네이즈가 결합된 리포좀을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 리포좀을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 항암제를 담지한 인지질 이중층을 포함하고, 상기 인지질 이중층의 외부 표면에 콜라게네이즈가 결합된, 리포좀.
2. 위 1에 있어서, 상기 인지질 이중충은 친수성 고분자가 결합된 인지질을 포함하는, 리포좀.
3. 위 2에 있어서, 상기 친수성 고분자는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리카르복시베타인(pCB), 폴리설포베타인(pSB), 포스포베타인계 폴리머, 메톡시 폴리에틸렌글리콜(mPEG), 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜세린(PS), 단분산성 폴리에틸렌글리콜(monodisperse PEG), 분지형 폴리에틸렌글리콜(branched PEG) 및 멀티-암 폴리에틸렌글리콜(multi-arm PEG)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 리포좀.
4. 위 1에 있어서 상기 콜라게네이즈는 MMP(matrix metalloproteinase) 1, MMP 8, MMP 13, MMP 18, 클로스트리디움 히스토리티쿰 유래 콜라게네이즈, 클로스트리디움 퍼프링겐스 유래 콜라게네이즈, 콜라게네이즈 type 1, 콜라게네이즈 type 2, 콜라게네이즈 type 3, AUX-Ⅰ 콜라게네이즈 및 AUX-Ⅱ 콜라게네이즈로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 리포좀.
5. 위 1에 있어서, 상기 콜라게네이즈는 상기 인지질 이중층의 인지질 중 적어도 일부에 링커를 통해 결합된, 리포좀.
6. 위 5에 있어서, 상기 링커는 친수성 고분자 및 아민 반응성 작용기를 포함하는, 리포좀.
7. 위 6에 있어서, 상기 아민 반응성 작용기는 말레이미드(maleimide), 싸이올(thiol), 카복실릭(carboxylic), N-하이드록시선신이미드 에스터(NHS ester), 이소티오시아네이트(isothiocyanate), 이소사이안산화물(isocyanate), 아실 아자이드(acyl azide), 염화설포닐(sulfonyl chloride), 알데하이드(aldehyde), 글리옥살(glyoxal), 에폭사이드(epoxide), 산화 에틸렌(oxirane), 카르보네이트(carbonate), 아릴 할라이드(aryl halide), 이미도에스터(imidoester), 카르보디이미드(carbodiimide), 무수물(anhydride) 및 플루오로페닐 에스터(fluorophenyl ester)로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 리포좀.
8. 위 1에 있어서, 상기 인지질은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), ,2-디펙사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디헵타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디나노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC), 1,2-디트리데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC), 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에타놀아민(DSPE), 1,2-디노나데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디헤나라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2- 디베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디트리코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디리그노세로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 하이드로제네이티드 포스파티딜콜린, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DOPC), L-α-포스파티딜콜린(HSPC), 1-미리스토일-2-스테로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(MSPC) 및 1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (MPPC)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 리포좀.
9. 위 1에 있어서, 상기 항암제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 티오테파, 프로카바진, 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, 젬시타빈, 메소트렉세이트, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 에토포사이드, 이리노테칸, 독소루비신, 아스파라기나제, 이마티닙, 트라스트주맙, 리툭시맙, 게피티닙, 타목시펜, 아비라테론, 아도-트라스트주맙 엠탄신, 아파티닙, 아나스트로졸, 아테졸리주맙, 베바시주맙, 비칼루타미드, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 카르보플라틴, 세툭시맙, 다카르바진, 다사티닙, 에피루비신, 엘로티닙, 에베로리무스, 엑스메스탄, 풀베스트란트, 고세렐린, 이브루티닙, 라파티닙, 레트로졸, 류프로라이드, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미톡산트론, 팔보시클립, 파조파닙, 펨브롤리주맙, 페메트렉시드, 빈블라스틴, 비노렐빈, 에스트로겐, 안드로겐 및 플루타마이드로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 리포좀.
10. 위 1에 있어서, 상기 리포좀의 크기는 50 nm 내지 200 nm인 리포좀.
11. 인지질 이중층을 포함하며 항암제가 담지된 리포좀에 콜라게네이즈가 용해된 용매를 혼합해 콜라게네이즈를 상기 인지질 이중층의 외부 표면에 결합시키는 단계를 포함하는 리포좀의 제조 방법.
12. 위 11에 있어서, 상기 인지질 이중층은 친수성 고분자가 결합된 인지질을 포함하는, 리포좀의 제조 방법.
13. 위 12에 있어서, 상기 친수성 고분자는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리카르복시베타인(pCB), 폴리설포베타인(pSB), 포스포베타인계 폴리머, 메톡시 폴리에틸렌글리콜(mPEG), 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜세린(PS), 단분산성 폴리에틸렌글리콜(monodisperse PEG), 분지형 폴리에틸렌글리콜(branched PEG) 및 멀티-암 폴리에틸렌글리콜(multi-arm PEG)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 리포좀의 제조 방법.
14. 위 11에 있어서, 상기 콜라게네이즈는 MMP(matrix metalloproteinase) 1, MMP 8, MMP 13, MMP 18, 클로스트리디움 히스토리티쿰 유래 콜라게네이즈, 클로스트리디움 퍼프링겐스 유래 콜라게네이즈, 콜라게네이즈 type 1, 콜라게네이즈 type 2, 콜라게네이즈 type 3, AUX-Ⅰ 콜라게네이즈 및 AUX-Ⅱ 콜라게네이즈로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 리포좀의 제조 방법.
15. 위 11에 있어서, 상기 콜라게네이즈는 상기 인지질 이중층의 인지질 중 적어도 일부에 링커를 통해 결합된, 리포좀의 제조 방법.
16. 위 15에 있어서, 상기 링커는 친수성 고분자 및 아민 반응성 작용기를 포함하는, 리포좀의 제조 방법.
17. 위 16에 있어서, 상기 아민 반응성 작용기는 말레이미드(maleimide), 싸이올(thiol), 카복실릭(carboxylic), N-하이드록시선신이미드 에스터(NHS ester), 이소티오시아네이트(isothiocyanate), 이소사이안산화물(isocyanate), 아실 아자이드(acyl azide), 염화설포닐(sulfonyl chloride), 알데하이드(aldehyde), 글리옥살(glyoxal), 에폭사이드(epoxide), 산화 에틸렌(oxirane), 카르보네이트(carbonate), 아릴 할라이드(aryl halide), 이미도에스터(imidoester), 카르보디이미드(carbodiimide), 무수물(anhydride) 및 플루오로페닐 에스터(fluorophenyl ester)로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 리포좀의 제조 방법.
18. 위 12에 있어서, 상기 콜라게네이즈를 결합시키는 단계는 친수성 고분자가 결합된 인지질 및 콜라게네이즈를 30:1 내지 50:1의 몰비로 혼합하여 수행되는, 리포좀의 제조 방법.
19. 위 11에 있어서, 상기 인지질은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), ,2-디펙사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디헵타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디나노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC), 1,2-디트리데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC), 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에타놀아민(DSPE), 1,2-디노나데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디헤나라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2- 디베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디트리코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디리그노세로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 하이드로제네이티드 포스파티딜콜린, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DOPC), L-α-포스파티딜콜린(HSPC), 1-미리스토일-2-스테로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(MSPC) 및 1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (MPPC)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 인지질인, 리포좀의 제조 방법.
20. 위 11에 있어서, 상기 항암제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 티오테파, 프로카바진, 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, 젬시타빈, 메소트렉세이트, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 에토포사이드, 이리노테칸, 독소루비신, 아스파라기나제, 이마티닙, 트라스트주맙, 리툭시맙, 게피티닙, 타목시펜, 아비라테론, 아도-트라스트주맙 엠탄신, 아파티닙, 아나스트로졸, 아테졸리주맙, 베바시주맙, 비칼루타미드, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 카르보플라틴, 세툭시맙, 다카르바진, 다사티닙, 에피루비신, 엘로티닙, 에베로리무스, 엑스메스탄, 풀베스트란트, 고세렐린, 이브루티닙, 라파티닙, 레트로졸, 류프로라이드, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미톡산트론, 팔보시클립, 파조파닙, 펨브롤리주맙, 페메트렉시드, 빈블라스틴, 비노렐빈, 에스트로겐, 안드로겐 및 플루타마이드로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 리포좀의 제조 방법.
21. 위 1 내지 10 중 어느 하나의 리포좀을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
22. 위 21에 있어서, 상기 암은 췌장암, 간암, 위암, 폐암, 유방암, 대장암, 갑상선암, 고환암, 난소암, 신장암, 피부암, 비인두암 및 골육종으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
본 발명의 리포좀은 외부 표면에 콜라게네이즈가 결합되어 있어 효과적으로 암의 세포외 기질인 콜라겐을 분해해 암세포 내부로 항암제가 보다 효율적으로 침투할 수 있도록 한다.
본 발명의 리포좀 제조 방법은 친수성 고분자가 결합된 인지질과 콜라게네이즈를 일정 비율로 혼합해 리포좀을 제조함으로써 콜라게네이즈의 활성 및 리포좀으로서의 기능을 잘 유지할 수 있도록 한다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 리포좀을 포함함으로써 보다 효과적으로 암에 약물을 침투시켜 암의 예방 및 치료에 효과를 보인다.
도 1은 본 발명 리포좀 제조 과정을 도시한 것이다.
도 2는 리포좀의 유체역학적 크기를 확인한 것이다.
도 3은 TEM으로 확인한 리포좀의 이미지이다.
도 4는 리포좀에 담지된 항암제의 담지 효율을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명 리포좀의 안정성 테스트 결과이다.
도 6은 본 발명 리포좀의 암세포 타겟능을 확인하기 위한 in vitro 실험 결과이다.
도 7은 본 발명 리포좀의 콜라게네이즈 활성 확인을 위한 실험 과정을 도시한 것이다.
도 8은 본 발명 리포좀의 콜라게네이즈 활성 확인 결과이다.
도 9는 본 발명 리포좀의 생체 내 분포를 알아보기 위한 in vivo 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 10 및 11은 본 발명 리포좀이 암 타겟능을 확인한 결과이다.
도 12는 본 발명 리포좀의 암 조직내로의 침투 정도를 확인하기 위한 실험 결과이다.
도 13은 본 발명 리포좀의 농도별 암 치료효과 및 몸무게 변화 결과이다.
도 14는 치료실험을 진행한 마우스 주요 장기들의 혈액 검사 결과이다.
도 15는 치료실험을 진행한 마우스 주요 장기들의 H&E 염색 결과이다.
도 2는 리포좀의 유체역학적 크기를 확인한 것이다.
도 3은 TEM으로 확인한 리포좀의 이미지이다.
도 4는 리포좀에 담지된 항암제의 담지 효율을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명 리포좀의 안정성 테스트 결과이다.
도 6은 본 발명 리포좀의 암세포 타겟능을 확인하기 위한 in vitro 실험 결과이다.
도 7은 본 발명 리포좀의 콜라게네이즈 활성 확인을 위한 실험 과정을 도시한 것이다.
도 8은 본 발명 리포좀의 콜라게네이즈 활성 확인 결과이다.
도 9는 본 발명 리포좀의 생체 내 분포를 알아보기 위한 in vivo 실험 결과를 나타낸 것이다.
도 10 및 11은 본 발명 리포좀이 암 타겟능을 확인한 결과이다.
도 12는 본 발명 리포좀의 암 조직내로의 침투 정도를 확인하기 위한 실험 결과이다.
도 13은 본 발명 리포좀의 농도별 암 치료효과 및 몸무게 변화 결과이다.
도 14는 치료실험을 진행한 마우스 주요 장기들의 혈액 검사 결과이다.
도 15는 치료실험을 진행한 마우스 주요 장기들의 H&E 염색 결과이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 항암제를 담지한 인지질 이중층을 포함하고, 상기 인지질 이중층의 외부 표면에 콜라게네이즈가 결합된 리포좀에 관한 것이다.
상기 인지질 이중충은 친수성 고분자가 결합된 인지질을 포함한다.
상기 친수성 고분자는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리카르복시베타인(pCB), 폴리설포베타인(pSB), 포스포베타인계 폴리머, 메톡시 폴리에틸렌글리콜(mPEG), 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜세린(PS), 단분산성 폴리에틸렌글리콜(monodisperse PEG), 분지형 폴리에틸렌글리콜(branched PEG) 및 멀티-암 폴리에틸렌글리콜(multi-arm PEG)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 인지질 이중층은 친수성 고분자가 결합된 인지질을 포함함으로써 체내 독성이나 자극성을 감소시킬 수 있으며, MPS(mononuclear phagocyte system)을 회피하여 체내에서의 리포좀 순환 반감기를 증가시킬 수 있다. 이로 인해 약물 전달 효과가 증진될 수 있다.
상기 콜라게네이즈는 당업계에 널리 알려진 콜라게네이즈라면 그 종류에 상관없이 사용될 수 있다. 예를 들어, 콜라게네이즈 type 1, 콜라게네이즈 type 2, 콜라게네이즈 type 3, 콜라게네이즈 type 4, 콜라게네이즈 type 5, 콜라게네이즈 type 6, 콜라게네이즈 type 7, 콜라게네이즈 type Ⅰ, 콜라게네이즈 type ⅠA, 콜라게네이즈 type Ⅱ, 콜라게네이즈 type Ⅲ, 콜라게네이즈 type Ⅳ, 콜라게네이즈 type Ⅴ, 콜라게네이즈 type Ⅶ, 콜라게네이즈 type Ⅷ, 콜라게네이즈 type ⅩⅠ, 콜라게네이즈 P, Liberase TL research grade, Liberase TM research grade, Liberase TH research grade, Liberase DL research grade, Liberase DH research grade, Liberase MTF, Liberase MNP, Liberase DI, Liberase DH, NB-4, NB-5, NB-6, NB-8, 콜라게네이즈 type A, 콜라게네이즈 type B, 콜라게네이즈 type D, NB protease, NB-1 콜라게네이즈, 콜라게네이즈 gold, 콜라게네이즈 gold plus, 콜라게네이즈 HA, 콜라게네이즈 MA, Thermolysin, BP protease, RI, AS, rcollasgenase HI, DE collasgenase 10/100, DE collasgenase 20/200, DE collasgenase 40/400, DE collasgenase 60/600, DE collasgenase 80/800, MMP(matrix metalloproteinase) 패밀리(MMP 1, MMP 8, MMP 13, MMP 18 등), 클로스트리디움 히스토리티쿰(Clostridium histolyticum) 유래 콜라게네이즈, 클로스트리디움 퍼프링겐스(Clostridium perfringens) 유래 콜라게네이즈, AUX-Ⅰ 콜라게네이즈, AUX-Ⅱ 콜라게네이즈 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 콜라게네이즈는 상기 인지질 이중층의 인지질 중 적어도 일부에 링커를 통해 결합될 수 있다.
콜라게네이즈가 리포좀 외부 표면에 결합되어 있어 암세포를 감싸고 있는 세포외기질의 주요 구성 요소인 콜라겐을 효과적으로 분해할 수 있고, 이에 따라 리포좀 내부에 담지된 항암제를 암세포 깊숙한 곳까지 침투시켜 암 치료 효과를 증진시킬 수 있다.
상기 링커는 친수성 고분자 및 아민 반응성 작용기를 포함한다.
상기 친수성 고분자는 전술한 범위 내일 수 있고, 구체적으로 폴리에틸렌글리콜, 폴리카르복시베타인, 폴리설포베타인 또는 포스포베타인계 폴리머일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 친수성 고분자의 길이는 자유롭게 조절 가능하며 예컨대 2k, 3k, 5k 등의 길이일 수 있다. 상기 인지질과 아민 반응성 작용기는 친수성 고분자를 사이에 두고 결합될 수 있다.
콜라게네이즈는 아민기를 가지고 있는 효소로서 상기 아민 반응성 작용기에 결합할 수 있다. 상기 아민 반응성 작용기는 말레이미드(maleimide), 싸이올(thiol), 카복실릭(carboxylic), N-하이드록시선신이미드 에스터(NHS ester), 이소티오시아네이트(isothiocyanate), 이소사이안산화물(isocyanate), 아실 아자이드(acyl azide), 염화설포닐(sulfonyl chloride), 알데하이드(aldehyde), 글리옥살(glyoxal), 에폭사이드(epoxide), 산화 에틸렌(oxirane), 카르보네이트(carbonate), 아릴 할라이드(aryl halide), 이미도에스터(imidoester), 카르보디이미드(carbodiimide), 무수물(anhydride) 또는 플루오로페닐 에스터(fluorophenyl ester)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 인지질은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), ,2-디펙사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디헵타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디나노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC), 1,2-디트리데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC), 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에타놀아민(DSPE), 1,2-디노나데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디헤나라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2- 디베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디트리코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디리그노세로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 하이드로제네이티드 포스파티딜콜린, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DOPC), L-α-포스파티딜콜린(HSPC), 1-미리스토일-2-스테로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(MSPC) 및 1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (MPPC)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 항암제는 당업계에서 통상적으로 사용되는 항암제라면 제한 없이 사용될 수 있으며, 예를 들어 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 티오테파, 프로카바진, 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, 젬시타빈, 메소트렉세이트, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 에토포사이드, 이리노테칸, 독소루비신, 아스파라기나제, 이마티닙, 트라스트주맙, 리툭시맙, 게피티닙, 타목시펜, 아비라테론, 아도-트라스트주맙 엠탄신, 아파티닙, 아나스트로졸, 아테졸리주맙, 베바시주맙, 비칼루타미드, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 카르보플라틴, 세툭시맙, 다카르바진, 다사티닙, 에피루비신, 엘로티닙, 에베로리무스, 엑스메스탄, 풀베스트란트, 고세렐린, 이브루티닙, 라파티닙, 레트로졸, 류프로라이드, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미톡산트론, 팔보시클립, 파조파닙, 펨브롤리주맙, 페메트렉시드, 빈블라스틴, 비노렐빈, 에스트로겐, 안드로겐 또는 플루타마이드일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 리포좀의 크기는 50 nm 내지 500 nm, 50 nm 내지 450 nm, 50 nm 내지 400 nm, 50 nm 내지 350 nm, 50 nm 내지 300 nm, 50 nm 내지 250 nm, 50 nm 내지 200 nm, 50 nm 내지 150 nm, 50 nm 내지 100 nm, 50 nm 내지 90 nm, 50 nm 내지 80 nm일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 본 발명은 인지질 이중층을 포함하며 항암제가 담지된 리포좀에 콜라게네이즈가 용해된 용매를 혼합해 콜라게네이즈를 상기 인지질 이중층의 외부 표면에 결합시키는 단계를 포함하는 리포좀의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 인지질 이중층은 친수성 고분자가 결합된 인지질을 포함한다.
상기 친수성 고분자는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리카르복시베타인(pCB), 폴리설포베타인(pSB), 포스포베타인계 폴리머, 메톡시 폴리에틸렌글리콜(mPEG), 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜세린(PS), 단분산성 폴리에틸렌글리콜(monodisperse PEG), 분지형 폴리에틸렌글리콜(branched PEG) 및 멀티-암 폴리에틸렌글리콜(multi-arm PEG)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 콜라게네이즈는 상기 인지질 이중층의 인지질 중 적어도 일부에 링커를 통해 결합될 수 있다.
상기 링커는 친수성 고분자 및 아민 반응성 작용기를 포함한다.
상기 친수성 고분자는 전술한 범위 내일 수 있고, 구체적으로 폴리에틸렌글리콜, 폴리카르복시베타인, 폴리설포베타인 또는 포스포베타인계 폴리머일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 친수성 고분자의 길이는 자유롭게 조절 가능하며 예컨대 2k, 3k, 5k 등의 길이일 수 있다. 상기 인지질과 아민 반응성 작용기는 친수성 고분자를 사이에 두고 결합될 수 있다.
콜라게네이즈는 아민기를 가지고 있는 효소로서 상기 아민 반응성 작용기에 결합할 수 있다. 상기 아민 반응성 작용기는 말레이미드(maleimide), 싸이올(thiol), 카복실릭(carboxylic), N-하이드록시선신이미드 에스터(NHS ester), 이소티오시아네이트(isothiocyanate), 이소사이안산화물(isocyanate), 아실 아자이드(acyl azide), 염화설포닐(sulfonyl chloride), 알데하이드(aldehyde), 글리옥살(glyoxal), 에폭사이드(epoxide), 산화 에틸렌(oxirane), 카르보네이트(carbonate), 아릴 할라이드(aryl halide), 이미도에스터(imidoester), 카르보디이미드(carbodiimide), 무수물(anhydride) 또는 플루오로페닐 에스터(fluorophenyl ester)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 리포좀 제조 방법에서 상기 콜라게네이즈를 결합시키는 단계는 친수성 고분자가 결합된 인지질 및 콜라게네이즈를 특정 몰비로 혼합하여 수행될 수 있다.
리포좀의 안정성을 위해 친수성 고분자가 결합된 인지질 및 콜라게네이즈의 비율을 적절히 조절해 리포좀을 제조할 수 있다.
친수성 고분자가 결합된 인지질 대비 콜라게네이즈의 비율이 너무 높으면 제조되는 리포좀의 안정성이 떨어지고, 콜라게네이즈의 비율이 너무 낮으면 콜라게네이즈의 활성이 저하될 수 있다. 콜라게네이즈의 비율이 너무 높은 경우는, 콜라게네이즈끼리의 응집력이 강해져 제조되는 리포좀의 안정성을 떨어뜨릴 수 있다.
상기 친수성 고분자가 결합된 인지질 및 콜라게네이즈의 비율에 있어서 친수성 고분자는 예컨대, 콜라게네이즈가 인지질에 링커 없이 결합되는 경우에는 인지질 이중층 중 일부 인지질에 결합된 친수성 고분자를 의미하는 것일 수 있고, 콜라게네이즈가 인지질에 링커를 통해 결합되는 경우에는 친수성 고분자가 결합된 인지질에 포함된 친수성 고분자뿐만 아니라 링커가 결합된 인지질에 포함된 친수성 고분자까지 포함하는 것일 수 있다.
상기 특정 몰비는 친수성 고분자가 결합된 인지질 대비 콜라게네이즈가 30:1 내지 50:1, 30:1 내지 48:1, 30:1 내지 46:1, 30:1 내지 45:1, 30:1 내지 43:1, 31:1 내지 43:1, 32:1 내지 43:1, 33:1 내지 43:1, 34:1 내지 42:1, 35:1 내지 41:1, 36:1 내지 40:1 또는 37:1 내지 39:1의 몰비일 수 있다.
본 발명의 리포좀 제조 방법은 상기 콜라게네이즈 결합 단계 전에 항암제가 담지된 리포좀을 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 항암제가 담지된 리포좀를 제조하는 단계는 인지질 및 지질을 유기 용매에 넣어 혼합한 후 상기 유기 용매를 증발시켜 지질케이크를 형성하는 단계; 및
상기 형성된 지질케이크에 항암제가 용해된 용매를 혼합해 항암제가 담지된 리포좀을 형성하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 지질은 인지질 이중층 사이에 들어가 리포좀의 형태를 비교적 단단하게 묶어주어 리포좀 형태를 안정하게 유지시킬 수 있으며 예를 들어, 콜레스테롤, β-시토스테롤, 트리글리세라이드, 카르다놀, 에르고스테롤 또는 지방 알코올일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 인지질 및 지질의 비율은 제한되지 않으며, 당업계의 통상의 기술자가 리포좀의 형태 안정성을 고려하여 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어 인지질 및 지질의 몰비를 11:1 내지 15:1, 12:1 내지 14:1 등의 비율로 혼합하여 지질케이크를 형성할 수 있다.
상기 지질케이크는 리포좀의 전 단계에 해당하는 작은 단위의 인지질 이중층 블럭일 수 있다.
상기 인지질 및 항암제는 전술한 범위 내일 수 있다.
또한 본 발명은 전술한 리포좀을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 암은 췌장암, 간암, 위암, 폐암, 유방암, 대장암, 갑상선암, 고환암, 난소암, 신장암, 피부암, 비인두암 또는 골육종일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명 약학 조성물은 콜라게네이즈가 표면에 결합된 리포좀을 포함하기 때문에 조밀한 세포외 기질을 가진 암종에 대해서도 우수한 효과를 보일 수 있다. 콜라게네이즈가 세포외 기질의 주요 구성 요소인 콜라겐을 분해하여 내부에 담지된 항암제의 암세포로의 투과를 증가시켜 암 치료 효과를 더욱 증가시킬 수 있다.
용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여에 의해 암의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 상기 조성물의 투여에 의해 암의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물의 투여 경로는 특별히 제한되지 않으며, 적절하게 투여 경로를 채택하여 개체에게 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 좌약, 경피, 비경구(피하, 근육, 혈관, 복강 등), 경막, 국부, 흡입 또는 기타의 투여방법이 사용될 수 있다.
상기 개체는 암이 발병하였거나 발병할 수 있는 쥐, 가축, 인간 등의 동물을 의미한다.
본 발명의 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있으며, 제제학 분야에 알려진 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제, 패치제, 멸균 주사용액 및 기타 적당한 제형으로 제제화하여 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 덱스트린, 말토덱스트린, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 제제화할 경우에는 당업계에서 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제되나, 이에 제한되지 않는다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 캡슐제, 환제, 과립제 등이 포함되며, 상기 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들어, 수크로스, 락토오스, 전분, 젤라틴, 칼슘카보네이트 등을 혼합하여 조제할 수 있다. 또한, 상기 부형제 이외에 마스네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제가 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 수성액제, 현탁제, 시럽제, 유제 등이 포함되며, 이러한 액상 제제는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 외에 여러 가지 부형제, 예를 들어, 습윤제, 감미제, 향미제, 보존제 등이 사용될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제로는 멸군된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 사용될 수 있다. 상기 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르가 사용될 수 있다. 상기 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween)61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다. 상기 '약학적으로 유효한 양'이란 의학적 예방 또는 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 상태 및 체중, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명 약학 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제(예컨대, 종래의 치료제)와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중 등에 따라 달라질 수 있으며, 예컨대 0.01~1000 mg/kg/day, 0.01~500 mg/kg/day, 더 바람직하게는 0.1~500 mg/kg/day를 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 투여 횟수, 질환의 중증도, 연령, 약물의 민감도 등에 따라 유효량은 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 구체적으로 설명하기 위해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다.
실시예
실험 방법
1. 리포좀 제조 방법
(1) 지질나노입자 합성 프로토콜
먼저 리포좀을 합성하기 위해, 바이알 안에 DSPC, DSPE-PEG-maleimide(2k), DSPE-mPEG(2k), 콜레스테롤을 각각 5.9:5.5:1.6:1의 비율로 넣은 후, 유기 용매인 클로로폼과 메탄올을 각각 2:1의 비율로 넣어 섞어주었다. 섞은 후에 질소가스로 유기 용매를 날려 지질케이크를 형성하였다. 그 후에 강한 바람의 열로 2분 정도 바이알 내의 유기 용매가 날아가도록 바싹 말려주었다. 또한, 남아 있는 잔여 유기 용매가 완벽히 증발할 수 있도록 진공 펌프에서 15-18시간 정도 방치하였다. 후에 DW나 PBS로 수화(hydration)시키게 되면 지질케이크들이 자가조립(self-assembly)을 통해 리포좀을 형성하였다. 해당 리포좀의 일정한 크기 형성 및 정제를 위해 수화시킨 리포좀을 tip sonication에 12분간 에너지를 가했다. 후에 200 nm의 포어 크기를 가진 syringe filter를 이용해 걸러주었다. 마지막으로 해당 리포좀은 PD-10 column인 size exclusive chromatography를 이용하여 컬럼 내의 포어 크기에 따른 정제를 통해 완성되었다.
(2) 젬시타빈 담지 프로토콜
먼저 젬시타빈 11 μM을 DW 400 μL에 녹인 후 bath sonication의 에너지를 약간 가해 젬시타빈이 DW에 더 잘 녹도록 하였다. 그 후에 RITC(Rhodamine B isothiocyanate)인 형광 dye를 넣고 섞은 후 37℃ shaker에서 2시간 동안 반응시켰다. 후에 RITC와 결합되지 않은 free 젬시타빈을 제거하기 위해 size exclusive chromatography를 진행하였다.
RITC-젬시타빈 결합물 2 mL를 지질케이크 수화를 위해 사용하였다. 해당 RITC-젬시타빈 결합물이 존재하는 2 mL 용매를 바이알에 존재하는 지질케이크에 가하는 경우 지질케이크가 자가 조립을 통해 리포좀을 만들고 해당 RITC-젬시타빈은 리포좀의 친수성 부분을 담지되게 된다. 젬시타빈의 리포좀 내로의 담지 확인은 나노드랍(nanodrop)을 통해 확인하였다.
(3) 콜라게네이즈 결합 방법 프로토콜
젬시타빈을 담지한 리포좀이 준비된 후에 콜라게네이즈(collagenase type 1, gibco / LOT: 2465415) 200 mg을 200 μL DW에 녹인 후, bath sonication의 에너지를 약간 가해 콜라게네이즈가 DW에 더 잘 녹도록 해주었다. 그 후에 젬시타빈을 담지한 리포좀과 콜라게네이즈를 섞어 37℃ 오븐에서 약 3시간 동안 반응시켜주었다(DSPE-PEG-maleimide:DSPE-mPEG:collagenase의 몰비 = 2.0:0.7:0.07). 반응 후에 free한 콜라게네이즈를 제거하기 위해서 Amicon® Ultra-15 Centrifugal Filter Unit 100k를 이용해 3번 이상 정제하였다. 콜라게네이즈가 리포좀에 잘 결합되었는지는 나노드랍(nanodrop)을 통해 확인하였다.
추가로, DSPE-PEG-maleimide:DSPE-mPEG:collagenase의 몰비를 2.0:0.7:0.1로 맞춰 콜라게네이즈가 용해된 DW를 준비해 이를 젬시타빈을 담지한 리포좀과 혼합한 경우, 파티클의 안정성이 리포좀 프렙 후 4시간도 채 안되어 안정성이 급격하게 저하되는 것을 확인하였다(PDI 증가함).
2.
In vitro
실험 / 공초점 현미경(confocal microscope) 프로토콜
리포좀 자체와 리포좀 내부의 친수성 부분에 존재하는 젬시타빈-RITC(형광) 두 부분을 함께 나노 파티클의 지질 부분에 형광 물질인 DiD를 첨가하였다. cell line은 CT26과 Panc-1을 사용하였으며, 약 2x104개를 confocal dish에 seeding 후 24시간 동안 배양하였다. 먼저 각각의 리포좀의 나노파티클을 세포에 90 uL 처리한 후 세포에 잘 섭취 되도록 6시간 정도 인큐베이션에 배양하였다. 세포의 핵 염색을 위해서 Hoechst33342는 플레이트당 0.5 ul을 처리하였으며, 세포골격 염색을 위해서 Viaflor는 각 플레이트에 1 ul씩 처리하였다. Hoechst33342와 Viaflor를 넣고 약 40분 정도 배양했다. 모든 나노 파티클 및 핵과 세포골격 염색 시약 배양 후 free한 dye나 죽은 세포들을 워싱할 수 있도록 모든 단계에서 media나 DPBS로 3번씩 워싱해 주었다.
3.
In vivo
실험 / 동위원소 표지 프로토콜
1) chealator 표지
먼저 원래 만들던 리포좀에 동위원소를 표지해야 하기 때문에 기존에 만들던 리포좀 합성 방식에 킬레이터(chelator)를 달아주었다. 먼저 DSPE-PEG-amine(2k)를 메타올의 유기용매에 녹인후 NOTA (in DMSO, 450 nM)과 섞어주고 맨 마지막에 촉매제로서 DIPEA 1 uL를 넣어준 후 해당 혼합물을 stirring vortexer를 이용해 약 24시간 동안 오븐에서 반응시켜주었다. 반응시킨 해당 혼합물은 기존에 만들던 리포좀 프로토콜 [바이알안에 DSPC, DSPE-PEG-maleimide(2k), DSPE-mPEG(2k), cholesterol을 각각 5.9:5.5:1.6:1의 비율로 넣은 후 유기 용매인 클로로폼과 메탄올을 각각 2:1의 비율로 넣어 섞어줌. (그 뒤 과정은 1번에서와 동일)]에서처럼 유기 용매에 녹아져있는 시약들과 함께 섞어준 후에 질소 퍼징하여 유기 용매를 날려주고 하루 동안 진공 펌프에 넣어 두어 완벽하게 용매가 날아간 지질 케이크를 형성하는 방식으로 chealtor를 달아주었다.
2) 동위원소 표지
후에 Ga68(반감기 6시간)을 HCl을 가지고 illusion을 진행하여 갈륨 generator로부터 얻어냈다. 후에 해당 갈륨을 sodium acetate(2M)을 가지고 pH 4-5정도로 맞춰주었다. pH를 맞춰준 갈륨과 파티클을 1:1비율로 섞어 1시간동안 반응시켜주었다. 마지막으로 free Ga68을 제거하기 위해서 PD-10 column(size exclusive chromatography)을 진행하여 워싱해주었다. 후에 파티클에 잘 달렸는지 동위원소의 activity를 잘 확인하였으며, 동위원소 결합 유무는 iTLC(Instant Thin Layer Chromatography(iTLC))를 통해 알아내었다. 표지가 완성된 Ga68 labeled-GCL은 마우스에 정맥 투여한 후 positron emission tomography(PET)를 통해 GCL의 지질나노입자의 생체 내 분포를 확인하였다.
4. 콜라게네이즈 kinetic assay를 통한 GCL의 콜라게네이즈 활성 정도 확인 실험 프로토콜
지질나노입자인 리포좀의 DSPE-PEG-maleimide(2k)와 직접 결합되어있는 콜라게네이즈가 직접적으로 활성을 가지고 있는지에 대한 실험을 위해 collagenase assay kit를 구매하여 kinetic assay를 실험하였다. 첫 번째, microplate에 가장 먼저 10X reaction buffer를 1X로 dilution 한 후 각 plate well에 80 uL씩 모두 깔아주었다 (각 모든 control군, sample 군은 4개의 dilution factor를 가지고 dilution을 하였고 각각의 dilution된 샘플의 갯수만큼 reaction buffer를 미리 깔아둠). 두 번째, DQ gelatin을 20 uL씩 넣어주었다. 해당 DQ gelatin의 젤라틴은 콜라겐의 전구체로 (콜라겐 펩타이드<젤라틴<콜라겐) 콜라게네이즈가 직접 분해할 수 있는지를 확인하는 수단으로서 젤라틴을 모든 plate well에 깔아주었다. 이렇게 reaction buffer와 DQ gelatin 총 100 uL를 모든 plate well에 깔아주었다. 샘플군인 GCL 그리고 positive control로서 only collagenase(GCL의 표면에 결합시킨 해당 collagenase) 와 assay kit에 함께 들어있던 kit collagenase(unit단위로 주어짐, 따라서 1U값에 맞게 dilution 진행)를 사용했다. 그리고 negative control로서 GL(collagenase를 결합하지 않고 오직 젬시타빈만 담지시킨 리포좀)과 아무것도 넣지 않은 empty를 사용하여 실험하였다. 총 800분동안 각각 모든 샘플군의 콜라게네이즈 활성정도를 확인하였다.
5. 특성 평가
콜라게네이즈 결합 및 젬시타빈 담지 지질나노입자(리포좀)의 유체역학적 크기는 동적 광 산란 기구(DLS, dynamic light scattering)로 평가되었으며 이 밖에 해당 지질나노입자의 PBS에서의 안정성 실험 또한 동적 광 산란 기구를 통해 확인 및 측정되었다. 리포좀 내의 젬시타빈 담지 및 리포좀의 겉에 결합시킨 콜라게네이즈의 존재 확인의 경우, 나노드랍(nanodrop)을 이용한 흡광도를 통해 확인하였다. 해당 리포좀의 실질적인 이미지는 TEM(transmission electron microscope)을 통해 얻었다. 리포좀의 세포수준에서의 타겟능을 확인하기 위한 In vitro 실험에서는 리포좀에 DiD를 추가로 첨가하였고, 기존의 젬시타빈에 결합시킨 RITC 두 종의 형광을 콘포칼 현미경(confocal microscope)을 통해 확인하였다. 리포좀의 체내 동태를 확인하기 위한 In vivo 실험에서는 리포좀 겉에 Cu68동위원소를 반응시켜 표지한 후 정맥투여를 진행하였다. 해당 체내 분포 동향은 positron emission tomography(PET) imaging을 통해 확인하였다. 후에 각 조직들(심장, 폐, 간, 비장, 신장, 암조직)의 동위원소 SUV(mean)값과 그에 대한 tumor to organ ratio는 MIM-64-Bit program으로 정량하였다. penetration test (세포외 기질을 통해서 리포좀과 같은 나노파티클의 암조직으로의 침투 정도를 형광으로 확인해보는 실험)의 경우 각각의 실험 군에 리포좀의 나노파티클을 정맥투여한 후에 해당 마우스의 암을 채취하여 암 조직을 frozen section한 후 해당 조직을 confocal microscope를 이용하여 암 조직 내의 투과를 통한 형광 정도를 확인하였다.
6. GCL 농도별 치료 실험(파티클 정량 방법 및 마우스 암 모델링)
위의 1의 방법으로 파티클(리포좀) 합성을 진행한 후 파티클의 젬시타빈 농도를 nanodrop이라고 불리는 흡광도 측정기계를 이용하여 정량한 후 농도별로 파티클을 준비하였다. 마우스 모델링의 경우, KPCY(췌장암 세포) 세포 라인을 이용하였으며, 세포의 viability(생존능력)는 90%이상이 되도록 하였으며, 모델링할 KPCY의 셀 수는 1x106만큼을 마우스의 오른쪽 넓적다리에 피하 주입하여 2주 정도의 충분한 시간 동안 암이 마우스 넓적다리에 잘 생착될 수 있도록 하였다. 치료실험 시작 시기의 경우, 모델링을 위해 KPCY 암세포를 주입한지 2주째가 되는 날 치료 실험을 시작하였으며, 이때 암세포 크기는 130~150mm 였다 (암 크기 계산 = 4/3 * 3.14 * a(가로)/2 * b(세로)/2 * c(높이)/2 로 계산하였음).
실험 결과
1. 지질나노입자로서 GCL(gemcitabine loaded collagenase conjugated @ liposome) 리포좀의 입자 특성 평가
해당 GCL의 합성 방법의 스킴(도 1)을 통한 합성을 진행하였으며, GCL의 유체역학적 크기(도 2)를 동적 광 산란 기구(DLS, dynamic light scattering)로 측정한 결과 51.53±16.76으로 control(GL,gemcitabine loaded liposome,57.87±16.89)의 크기 차이는 크게 보이지 않았으며, 평균 크기는 51.53±16.76로 나타났다. 해당 GCL 및 control(GL)의 이미지(도 3)는 TEM(transmission electron microscope)을 통해 얻었으며 해당 나노파티클의 이미지를 통해 DLS에서의 유체역학적 크기를 TEM 이미지를 통해 실질적으로 확인해볼 수 있었다. 마지막으로 젬시타빈의 loading efficiency(도 4)는 44.8%로 확인하였다. 마지막으로 GCL의 안정성 테스트(도 5)는 PBS와 DMEM(media, 배지)에서 진행한 결과 PBS에서는 7일 동안 안정하였으며, 더욱 가혹한 환경인 DMEM에서는 6시간 동안 안정하였음을 확인하였다.
2. GCL의 암세포 타겟능을 확인하기 위한 In vitro 실험
GCL의 암세포 타겟능을 확인하기 위한 In vitro 실험(도 6)을 진행하였다. CT26과 Panc-1 cell line 두 종에서의 나노파티클 타겟능을 실험하였으며 collagenase를 결합시킨 GCL은 control군인 GL(collagenase를 결합시키지 않고 gemcitabine만 담지시킨 리포좀)과 큰 차이점 없이 두 종의 암세포에 잘 타겟하는 것을 확인할 수 있었다 (RITC 형광 채널 - gemcitabine약물 형광 / DID 형광 채널-리포좀을 알려주는 형광 채널).
3. GCL의 콜라게네이즈 활성 정도 확인을 위한 collagenase kinetic assay
GCL 나노파티클에 결합된 콜라게네이즈의 활성 확인은 collagenase assay kit로 진행하였으며 해당 키트에 대한 실험 원리는 도 7에 나타내었다. collagenase kinetic assay를 진행한 결과(도 8), GCL은 assay kit에 포함된 collagenase(Unit)와 마찬가지로 콜라게네이즈의 활성이 잘 유지되는 것을 알 수 있었으며, 800분까지 활성정도가 계속 증가하는 것을 확인할 수 있었다. kit에서 주어진 collagenase는 mg/mL의 단위가 아닌 unit(효소가 최적조건하, 30℃에서 1분 당 1μmol의 기질을 생성물로 변환시키는데 필요한 효소의 양을 1 단위(1 IU = 1 μmol·min-1라 함)) 단위로 주어졌기 때문에 GCL의 활성정도도 또한 unit 단위로 환산하였다. 결과적으로 free collagenase(in kit) 0.4 unit, GCL은 0.17 unit 그리고 control인 GL(collagenase를 결합시키지 않고 gemcitabine만 담지시킨 리포좀)은 0.003 unit으로 확인되었으며, 이를 통해 GCL에 결합되어 있는 collagenase가 활성을 잘 유지하고 있음을 확인할 수 있었다.
4. GCL의 생체 내 분포(biodistribution)를 확인하기 위한 In vivo 실험
collagenase를 결합시킨 GCL의 생체 내 분포를 알아보기 위한 In vivo 실험에서는 피규어(도 9)에서 보이는 것처럼 GCL은 투여 직후 bloodpool을 통해 전신으로 잘 순환되는 것을 알 수 있으며 6시간대에 암으로 타겟이 잘 이루어지는 생체내 분포를 확인하였다. control군과 비교했을 때 GCL은 collagenase를 결합시켰음에도 불구하고 큰 영향 없이 암으로 잘 타겟하는 양상을 보였다. 해당 동위원소의 정량을 위해서 MIM-64-Bit program을 사용하였고, 해당 정량 결과도 마찬가지로 control군과 큰 차이 없이 시간이 지날수록 암으로로 잘 타겟하는 것을 확인하였다(도 10). 또한 tumor / organ 비율의 정량값(도 11)을 통해서 다른 기관(심장, 비장, 간, 근육)대비 암으로의 Ga68 labeled-GCL의 정량 값을 통해서 정맥 투여 후 시간이 지날수록 다른 기관대비 암으로의 동위원소 activity값이 점점 증가하는 것을 확인하였다.
5. GCL의 암 조직내로의 침투 정도를 확인하기 위한 penetration 실험
Collagenase를 결합시킨 GCL이 체내 순환을 통해 암으로 도달했을 때 직접적으로 암의 세포외기질에 존재하는 collagen을 분해하여 약물을 담지하고 있는 GCL이 암조직 내까지 침투하는지 확인하기 위해서 나노파티클에 존재하는 형광(RITC,DiD)을 암 조직 내에서 확인하여 침투 정도를 확인하는 penetration 실험(도 12)을 진행하였다. GCL과 control군(GL, only RITC-gemcitabine, NS(normal saline))의 지질나노입자를 마우스에 정맥 투여한 후 마우스의 암을 떼어내어 cryo section한 후 confocal microscope(컨포칼 현미경)을 가지고 조직 단면의 형광을 추적한 결과, GCL은 다른 control군에 비해서 암 조직내에 암쪽 내부까지 훨씬 더 깊숙한 곳까지 형광이 보이는 것을 알 수 있었다. 이를 통해 GCL에 결합된 collagenase가 직접적으로 암조직 주변의 ECM(extracellular matrix, 세포외기질)의 콜라겐을 분해하여 리포좀의 암으로의 침투를 가능하게 했음을 확인해볼 수 있었던 실험이었다.
6. 여러 농도의 GCL을 이용한 치료실험 데이터
GCL의 농도를 1) 0mg(NS; normal saline; 생리식염수), 2) 0.05mg, 3) 0.1mg, 4) 0.2mg, 5) 1mg 다섯 가지 농도로 2주간 치료실험을 진행한 결과(도 13), 0mg(NS; normal saline; 생리식염수)를 제외한 모든 농도의 GCL의 암세포 크기가 감소하였음을 확인 할 수 있으며 적은 양의 GCL로도 치료효과가 있음을 확인하였다. 또한 몸무게의 변화를 확인하였을 때, 치료제를 투입하지 않은 0mg(NS; normal saline; 생리식염수)의 몸무게가 가장 많이 줄어들었으며, 나머지 GCL의 4가지 농도를 투여받은 마우스 군들은 지속적으로 몸무게가 증가하는 것을 확인하였다.
7. 치료실험을 진행한 마우스 혈액 검사 결과 (blood test)
대게, 나노입자를 주입하는 경우 이것들을 가장 먼저 제거시키는 단핵 식세포(mononuclear phagocyte system; MPS)에는 대표적으로 신장, 간 등이 있는데, 이러한 장기들이 혈액 내로 주입된 나노입자를 가장 먼저, 많이 섭취함으로서 나타나는 독성이 얼마나 발생하는지 평가하기 위해 혈액 검사를 진행하였다. 따라서 GCL을 주입하여 치료실험을 진행한 마우스들을 eye puncture(안구를 통한 혈액 채취 방법)하여 각 마우스군들의 혈액을 얻어냈으며, 이렇게 얻어진 혈액을 가지고 신장 독성 평가인 CREA(creatinine; 크레아티닌), BUN(Blood Urea Nitrogen; 혈액요소질소) 2종류 그리고 간 독성 평가인 AST(The aspartate transaminase; 아스파테이트아미노전이효소) 1 종류 총 3가지를 진행하였다(도 14). 그 결과, 여러가지 GCL 농도 비율로 치료된 마우스 군들은 가장 낮은 농도인 0mg(NS; normal saline; 생리식염수)과 큰 차이 없이 모두 정상범위 안에 드는 것을 확인함으로써 GCL 자체가 마우스 내 신장 및 간 독성을 유발하지 않음을 증명할 수 있었다.
8. 치료실험을 진행한 마우스 주요 장기들의 H&E staining을 통한 GCL 독성 평가 결과
추가적으로 GCL을 주입한 마우스 군들 장기에서의 독성으로 인한 조직의 손상 정도를 파악하기 위해서 GCL의 농도별 치료 실험을 통해 얻어진 마우스들을 sacrifice시킨 후, 마우스로부터 얻은 주요 장기들 (암, 폐, 심장, 신장, 간, 비장)을 4% PFA (paraformaldehyde)의 보존액에 넣고 냉장 보관한 후 이것들을 paraffin block으로 만들어 얻어낸 조직 절편에 H&E 염색을 진행하여 광학 현미경으로 확인하였다(도 15)(조직의 H&E결과는 가장 낮은 농도 0mg(NS; normal saline; 생리식염수), 중간농도 0.1mg, 가장 높은 농도인 1mg 세 가지 농도를 대표로 선정해 염색을 진행하였음). 그 결과, 간, 비장, 신장, 심장, 폐의 주요 장기는 가장 낮은 농도인 0mg(NS; normal saline; 생리식염수)과 비교하였을 때, 중간 농도인 0.1mg과 가장 높은 농도인 1mg이 조직 내에서의 형태가 큰 차이 없음을 확인함으로써 농도별로 주입된 GCL은 마우스 주요 장기에 치명적인 손상을 유발하지 않음을 확인하였다. 반면에, 마우스의 암 조직에서는 가장 낮은 농도에서부터 가장 높은 농도 순서로 보았을 때, 가장 낮은 농도 0mg(NS; normal saline; 생리식염수)을 주입한 마우스군의 암조직 절편에서는 핵과 세포질들이 잘 유지되어 있는 반면에, 높은 농도 순서로 올라갈수록 마우스 암 조직 내의 핵이 많이 파괴되었으며, 암 조직 심부로의 조직들이 손상되어 있는 것을 확인함으로써 GCL을 통해 마우스 암세포 사멸이 발생하고 결과적으로 GCL의 치료효과 가능성을 확인할 수 있었다.
Claims (22)
- 항암제를 담지한 인지질 이중층을 포함하고,
상기 인지질 이중층의 외부 표면에 콜라게네이즈가 결합된, 리포좀.
- 청구항 1에 있어서, 상기 인지질 이중충은 친수성 고분자가 결합된 인지질을 포함하는, 리포좀.
- 청구항 2에 있어서, 상기 친수성 고분자는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리카르복시베타인(pCB), 폴리설포베타인(pSB), 포스포베타인계 폴리머, 메톡시 폴리에틸렌글리콜(mPEG), 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜세린(PS), 단분산성 폴리에틸렌글리콜(monodisperse PEG), 분지형 폴리에틸렌글리콜(branched PEG) 및 멀티-암 폴리에틸렌글리콜(multi-arm PEG)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 리포좀.
- 청구항 1에 있어서, 상기 콜라게네이즈는 MMP(matrix metalloproteinase) 1, MMP 8, MMP 13, MMP 18, 클로스트리디움 히스토리티쿰 유래 콜라게네이즈, 클로스트리디움 퍼프링겐스 유래 콜라게네이즈, 콜라게네이즈 type 1, 콜라게네이즈 type 2, 콜라게네이즈 type 3, AUX-Ⅰ 콜라게네이즈 및 AUX-Ⅱ 콜라게네이즈로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 리포좀.
- 청구항 1에 있어서, 상기 콜라게네이즈는 상기 인지질 이중층의 인지질 중 적어도 일부에 링커를 통해 결합된, 리포좀.
- 청구항 5에 있어서, 상기 링커는 친수성 고분자 및 아민 반응성 작용기를 포함하는, 리포좀.
- 청구항 6에 있어서, 상기 아민 반응성 작용기는 말레이미드(maleimide), 싸이올(thiol), 카복실릭(carboxylic), N-하이드록시선신이미드 에스터(NHS ester), 이소티오시아네이트(isothiocyanate), 이소사이안산화물(isocyanate), 아실 아자이드(acyl azide), 염화설포닐(sulfonyl chloride), 알데하이드(aldehyde), 글리옥살(glyoxal), 에폭사이드(epoxide), 산화 에틸렌(oxirane), 카르보네이트(carbonate), 아릴 할라이드(aryl halide), 이미도에스터(imidoester), 카르보디이미드(carbodiimide), 무수물(anhydride) 및 플루오로페닐 에스터(fluorophenyl ester)로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 리포좀.
- 청구항 1에 있어서, 상기 인지질은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), ,2-디펙사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디헵타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디나노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC), 1,2-디트리데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC), 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에타놀아민(DSPE), 1,2-디노나데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디헤나라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2- 디베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디트리코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디리그노세로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 하이드로제네이티드 포스파티딜콜린, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DOPC), L-α-포스파티딜콜린(HSPC), 1-미리스토일-2-스테로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(MSPC) 및 1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (MPPC)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인, 리포좀.
- 청구항 1에 있어서, 상기 항암제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 티오테파, 프로카바진, 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, 젬시타빈, 메소트렉세이트, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 에토포사이드, 이리노테칸, 독소루비신, 아스파라기나제, 이마티닙, 트라스트주맙, 리툭시맙, 게피티닙, 타목시펜, 아비라테론, 아도-트라스트주맙 엠탄신, 아파티닙, 아나스트로졸, 아테졸리주맙, 베바시주맙, 비칼루타미드, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 카르보플라틴, 세툭시맙, 다카르바진, 다사티닙, 에피루비신, 엘로티닙, 에베로리무스, 엑스메스탄, 풀베스트란트, 고세렐린, 이브루티닙, 라파티닙, 레트로졸, 류프로라이드, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미톡산트론, 팔보시클립, 파조파닙, 펨브롤리주맙, 페메트렉시드, 빈블라스틴, 비노렐빈, 에스트로겐, 안드로겐 및 플루타마이드로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 리포좀.
- 청구항 1에 있어서, 상기 리포좀의 크기는 50 nm 내지 200 nm인 리포좀.
- 인지질 이중층을 포함하며 항암제가 담지된 리포좀에 콜라게네이즈가 용해된 용매를 혼합해 콜라게네이즈를 상기 인지질 이중층의 외부 표면에 결합시키는 단계를 포함하는 리포좀의 제조 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 인지질 이중층은 친수성 고분자가 결합된 인지질을 포함하는, 리포좀의 제조 방법.
- 청구항 12에 있어서, 상기 친수성 고분자는 폴리에틸렌글리콜(PEG), 폴리카르복시베타인(pCB), 폴리설포베타인(pSB), 포스포베타인계 폴리머, 메톡시 폴리에틸렌글리콜(mPEG), 폴리에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딜이노시톨(PI), 포스파티딜세린(PS), 단분산성 폴리에틸렌글리콜(monodisperse PEG), 분지형 폴리에틸렌글리콜(branched PEG) 및 멀티-암 폴리에틸렌글리콜(multi-arm PEG)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 리포좀의 제조 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 콜라게네이즈는 MMP(matrix metalloproteinase) 1, MMP 8, MMP 13, MMP 18, 클로스트리디움 히스토리티쿰 유래 콜라게네이즈, 클로스트리디움 퍼프링겐스 유래 콜라게네이즈, 콜라게네이즈 type 1, 콜라게네이즈 type 2, 콜라게네이즈 type 3, AUX-Ⅰ 콜라게네이즈 및 AUX-Ⅱ 콜라게네이즈로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인, 리포좀의 제조 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 콜라게네이즈는 상기 인지질 이중층의 인지질 중 적어도 일부에 링커를 통해 결합된, 리포좀의 제조 방법.
- 청구항 15에 있어서, 상기 링커는 친수성 고분자 및 아민 반응성 작용기를 포함하는, 리포좀의 제조 방법.
- 청구항 16에 있어서, 상기 아민 반응성 작용기는 말레이미드(maleimide), 싸이올(thiol), 카복실릭(carboxylic), N-하이드록시선신이미드 에스터(NHS ester), 이소티오시아네이트(isothiocyanate), 이소사이안산화물(isocyanate), 아실 아자이드(acyl azide), 염화설포닐(sulfonyl chloride), 알데하이드(aldehyde), 글리옥살(glyoxal), 에폭사이드(epoxide), 산화 에틸렌(oxirane), 카르보네이트(carbonate), 아릴 할라이드(aryl halide), 이미도에스터(imidoester), 카르보디이미드(carbodiimide), 무수물(anhydride) 및 플루오로페닐 에스터(fluorophenyl ester)로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 리포좀의 제조 방법.
- 청구항 12에 있어서, 상기 콜라게네이즈를 결합시키는 단계는 친수성 고분자가 결합된 인지질 및 콜라게네이즈를 30:1 내지 50:1의 몰비로 혼합하여 수행되는, 리포좀의 제조 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 인지질은 1,2-디미리스토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DMPC), ,2-디펙사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디헵타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디옥타노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디나노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디운데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디라우로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DLPC), 1,2-디트리데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디펜타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DPPC), 1,2-디헵타데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DSPC), 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포에타놀아민(DSPE), 1,2-디노나데카노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디아라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디헤나라키도일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2- 디베헤노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디트리코사노일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 1,2-디리그노세로일-sn-글리세로-3-포스포콜린, 하이드로제네이티드 포스파티딜콜린, 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린(DOPC), L-α-포스파티딜콜린(HSPC), 1-미리스토일-2-스테로일-sn-글리세로-3-포스포콜린(MSPC) 및 1-미리스토일-2-팔미토일-sn-글리세로-3-포스포콜린 (MPPC)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 인지질인, 리포좀의 제조 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 항암제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사이클로포스파마이드, 이포스파마이드, 티오테파, 프로카바진, 5-플루오로우라실(5-FU), 카페시타빈, 젬시타빈, 메소트렉세이트, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 에토포사이드, 이리노테칸, 독소루비신, 아스파라기나제, 이마티닙, 트라스트주맙, 리툭시맙, 게피티닙, 타목시펜, 아비라테론, 아도-트라스트주맙 엠탄신, 아파티닙, 아나스트로졸, 아테졸리주맙, 베바시주맙, 비칼루타미드, 블레오마이신, 카바지탁셀, 카보잔티닙, 카르보플라틴, 세툭시맙, 다카르바진, 다사티닙, 에피루비신, 엘로티닙, 에베로리무스, 엑스메스탄, 풀베스트란트, 고세렐린, 이브루티닙, 라파티닙, 레트로졸, 류프로라이드, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미톡산트론, 팔보시클립, 파조파닙, 펨브롤리주맙, 페메트렉시드, 빈블라스틴, 비노렐빈, 에스트로겐, 안드로겐 및 플루타마이드로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 리포좀의 제조 방법.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항의 리포좀을 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 청구항 21에 있어서, 상기 암은 췌장암, 간암, 위암, 폐암, 유방암, 대장암, 갑상선암, 고환암, 난소암, 신장암, 피부암, 비인두암 및 골육종으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020220061387 | 2022-05-19 | ||
| KR20220061387 | 2022-05-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230161891A true KR20230161891A (ko) | 2023-11-28 |
Family
ID=88957713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020230063211A KR20230161891A (ko) | 2022-05-19 | 2023-05-16 | 리포좀 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20230161891A (ko) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210113931A (ko) | 2020-03-09 | 2021-09-17 | 한국생명공학연구원 | 경피 흡수용 약물 전달체 조성물 및 이의 제조방법 |
-
2023
- 2023-05-16 KR KR1020230063211A patent/KR20230161891A/ko unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210113931A (ko) | 2020-03-09 | 2021-09-17 | 한국생명공학연구원 | 경피 흡수용 약물 전달체 조성물 및 이의 제조방법 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6932389B2 (ja) | 標的化コンジュゲートならびにその粒子及び製剤 | |
| KR0134982B1 (ko) | 충실성종양 치료용 조성물 | |
| EP2135600B1 (en) | Targeting agent for cancer cell or cancer-associated fibroblast | |
| CN104622809B (zh) | 用于脂质体纳米颗粒的修饰的药物 | |
| CN102266288B (zh) | 一种基于胆固醇修饰的还原敏感性肿瘤靶向脂质体 | |
| AU2017376766A1 (en) | HSP90-targeting conjugates and formulations thereof | |
| CN112402379B (zh) | 一种仿生外泌体及其制备和应用 | |
| US20230348419A1 (en) | Biaminoquinolines and nanoformulations for cancer treatment | |
| EP3723811A1 (en) | Hsp90-targeting conjugates and formulations thereof | |
| CN108601735A (zh) | 用于癌症治疗的药物制剂 | |
| CN106659683A (zh) | 包封修饰的环糊精复合物的脂质体组合物及其应用 | |
| WO2012097049A2 (en) | Dna repair enzyme inhibitor nanoparticles and uses thereof | |
| CA2449856C (en) | Pharmaceutical and diagnostic compositions containing nanoparticles useful for treating targeted tissues and cells | |
| KR20230161891A (ko) | 리포좀 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
| US11013690B2 (en) | Esterification/saponification-based method for liposomal encapsulation of hydrophilic glucuronides | |
| CN111315399B (zh) | 用于药物递送的葡萄糖敏感性组合物 | |
| CN115414492A (zh) | 一种用于胰腺纤维化治疗的纳米制剂及其制备方法 | |
| EP3077007B1 (en) | Reversible pegylation of nanocarriers | |
| KR20200044709A (ko) | 치료 효능을 개선한 핵산 변형체 및 이를 포함하는 항암용 약학 조성물 | |
| CN114288417B (zh) | 一种双靶向纳米载药胶束及其制备方法和应用 | |
| CN114432248B (zh) | 一种靶向复合载体、载药体系、制备方法及其用途 | |
| CN1679957B (zh) | 含脂质体的癌症治疗用药物组合物 | |
| Weng et al. | PH-sensitive adriamycin hydrochloride and oxaliplatin dual-loaded microspheres synergistically enhance local injections effect of hepatocellular carcinoma | |
| Tanita et al. | Carrier-free nano-prodrugs for minimally invasive cancer therapy | |
| KR20240000677A (ko) | 나노-바이오 구조 조절을 기반으로 하는 새로운 고리형 펩티드, 이를 포함하는 코어/쉘 구조의 펩티좀 및 이의 용도 |