KR20210105899A - 치료제로서의 GLi 1 억제제 - Google Patents

치료제로서의 GLi 1 억제제 Download PDF

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KR20210105899A
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윌리엄 제이. 그린리
존 밴 드리
신얀 후앙
제임스 샐저
나딤 소흐디
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뉴욕 유니버시티
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Abstract

본 개시내용은 화합물, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 및 신경교종-관련 종양유전자(Gli) 발현과 관련된 질환을 치료하기 위한 화합물 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 개시내용은 비사이클릭 화합물 및 이의 약제학적 조성물, 이들 화합물로 Gli 발현을 억제하는 방법, 및 Gli 발현과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

치료제로서의 GLi1 억제제
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 11월 19일 출원된 미국 가특허 출원 번호 제62/769,510호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 모두 그 전문이 참조로 포함된다.
개시내용의 분야
본 개시내용은 화합물, 이들을 포함하는 약제학적 조성물, 및 신경교종-관련 종양유전자(Gli) 발현과 관련된 질환을 치료하기 위한 화합물 및 조성물의 사용 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 개시내용은 비사이클릭 화합물 및 이의 약제학적 조성물, 이러한 화합물로 Gli 발현을 억제하는 방법, 및 Gli 발현과 관련된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
헤지호그(Hh) 신호전달 경로는 다양한 암의 개시, 증식, 침입, 및 전이에서 중요한 역할을 한다. Hh 경로는 또한 암 줄기 세포(CSC)의 조절 및 유지에 연루되어 있으며, 정상 줄기 세포의 조절에서 Hh 신호전달 및 CSC 유지에서 이의 역할 사이에 연결을 제공한다.
보다 최근에, Smo 및 Gli의 관여는 또한 수초 재생의 맥락에서 다루어졌다. 수초화의 장애는 신경 신호가 그의 표적에 서서히, 비동기적으로, 간헐적으로 도달하거나, 또는 전혀 도달하지 않을 때 감각, 운동 및 다른 유형의 기능화에 상당한 손상을 생성할 수 있다. 수초화의 장애는 또한 신경학적 손상에 추가로 기여하는 축색의 점진적인 손실과 관련이 있다. 수초화의 장애는 이미 형성된 수초의 제거 또는 분해의 결과로 인한 탈수초화; 또는 수초 발달 또는 유지의 결함 또는 결핍의 결과로 인한 수초 이상일 수 있다. 많은 장애가 중추신경계(CNS) 및 말초신경계(PNS) 수초 모두에 영향을 미친다. CNS 수초화의 보다 일반적인 장애 중에는 다발성 경화증(MS) 및 백질이영양증이 포함되고, PNS 수초화 장애 중에는 길랭 바레 증후군, 및 샤르코 마리 투스 유전성 말초 신경병증이 있다.
Hh 신호전달은 리간드 즉 소닉 헤지호그(Shh), 인디언 헤지호그(Ihh) 또는 데저트 헤지호그(Dhh)가 수용체인 패치화(Patched: Ptch)에 결합함으로써 개시된다. 정규 Shh 신호전달은 Ptch와 G-단백질 결합된 막관통 공-수용체 평활화(smoothened: Smo)의 상호작용에 의해 매개된다. Ptch에 대한 Shh의 결합은 Smo의 억제를 완화하고 이에 의해 Gli 단백질 계열(또한 징크 핑거 전사 인자로도 알려짐)을 활성화시킨다.
척추동물은 적어도 3 개의 별도의 Gli 단백질인 GLi1, Gli2, 및 Gli3(신경교종-관련 종양유전자 1, 2, 및 3)을 가지고 있다. Gli 단백질은 Hh/Gli 신호전달 경로의 최종 단계에 참여하며, 세포 주기 조절 및 Hh/Gli 신호전달과 관련된 유전자를 포함하여 여러 유전자를 조절한다. GLi1은 전사 활성인자로서 작용하지만, Gli2 및 Gli3은 활성인자 및 억제인자 둘 다로서 작용한다. Gli 계열의 단백질은 고도로 보존된 C2-H2 징크 핑거 도메인(5 개의 징크 핑거 DNA-결합 모티프를 가짐)을 공유하고 전사를 조절하는 공통 Gli-선택적 서열을 인식한다. 3 개의 Gli 단백질 중, GLi1 발현은 Shh 신호전달의 가장 높은 수준의 표시자이며 민감한 판독값으로 간주된다.
본 개시내용은 Gli 발현과 관련된 질환을 치료하는 데 유용한 신규 Gli 억제제를 제공한다. 따라서, 본 개시내용의 일 측면은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서
m은 정수 1 또는 2이고;
n은 정수 1 또는 2이고;
p는 정수 0, 1, 또는 2이고;
R1은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알킬), -OH, 및 옥세타닐로부터 선택되고;
R2는 C1-C6 알킬이고;
고리 A는 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬을 나타내고;
고리 B 및 고리 C는 각각이 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 비사이클릭 헤테로아릴, 비사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 비사이클릭 사이클로알킬 모이어티를 형성하며;
여기서
각각의 R3은 할로겐, -NO2, -CN, 하나 이상의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -CONH-OH, -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -SO2R7, -SO2OR7, -SO2N(R7)2, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 및 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R4는 할로겐, -NO2, -CN, 하나 이상의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -CONH-OH, -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -SO2R7, -SO2OR7, -SO2N(R7)2, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 아릴옥시, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 사이클로알킬옥시, 2-하이드록시-3-메톡시프로폭시, (2-메톡시에톡시)메틸, 및 2-(3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2 개의 R4 기는 동일한 탄소 원자에 부착될 때 =O를 형성하고;
각각의 R5는 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알콕시), -SO2R7, -SO2OR7, 및 -SO2N(R7)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R6은 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R7은 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 및 톨릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00002
상기 식에서
t는 정수 1 또는 2이고;
q는 정수 0, 1, 또는 2이고;
R11은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알킬), -OH, 및 옥세타닐로부터 선택되고;
R12는 C1-C6 알킬이고;
고리 X는 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬을 나타내고;
고리 Y 및 고리 Z는 각각이 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 비사이클릭 헤테로아릴 또는 비사이클릭 헤테로사이클릴 모이어티를 형성하며;
여기서
각각의 R13은 할로겐, -NO2, -CN, 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -CONH-OH, -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -SO2R17, -SO2OR17, -SO2N(R17)2, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 및 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R14는 할로겐, -NO2, -CN, 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -CONH-OH, -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -SO2R17, -SO2OR17, -SO2N(R17)2, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 아릴옥시, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 사이클로알킬옥시, 2-하이드록시-3-메톡시프로폭시, (2-메톡시에톡시)메틸, 및 2-(3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2 개의 R14 기는 동일한 탄소 원자에 부착될 때 =O를 형성하고;
각각의 R15는 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알콕시), -SO2R17, -SO2OR17, 및 -SO2N(R17)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R16은 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R17은 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 및 톨릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 하나 이상의 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 및/또는 (II)의 화합물) 및 약제학적으로 허용되는 담체, 용매, 애쥬번트(adjuvant) 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 신경학적 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 하나 이상의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
이 측면의 특정 구현예에서, 신경학적 장애는 다발성 경화증, 중심성 뇌교 수초용해증, 급성 파종성 뇌척수염, 진행성 다초첨 백질뇌병증, 아급성 경화성 범뇌염, 감염후 뇌척수염, 만성 염증성 탈수초 다발성 신경병증, 데빅병, 발로씨 동심성 경화증, 백질이영양증, 시신경염, 횡단성 척수염, 뇌성마비, 척수 손상, 연령 관련 수초 결핍증, 알츠하이머병, 및 말초신경계의 후천적 및 유전적 신경병증으로부터 선택된다. 이 측면의 특정 구현예에서, 신경학적 장애는 다발성 경화증이다. 이 측면의 특정 구현예에서, 신경학적 장애는 알츠하이머병이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 비-CNS 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 하나 이상의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
이 측면의 특정 구현예에서, 비-CNS 질환은 암이다. 특정 구현예에서, 암은 상승된 GLi1을 특징으로 한다. 특정 구현예에서, 암은 유방암, 췌장암, 대장암, 폐암, 횡문근육종, 기저 세포 암종, 신경교아종, 수모세포종, 백혈병, 전립선암, 피부암, 림프종, 식도암, 난소암, 갑상선암, 골육종, 간암, 다발성 내분비샘 신생물, 위장관암, 또는 중피종이다.
이 측면의 특정 구현예에서, 비-CNS 질환은 낭성 신장 질환, 만성 간질환, C형 간염, 폐쇄성 폐질환, 장기 섬유증(예를 들어, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 및 폐 섬유증 포함), 또는 류마티스 관절염이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 GLi1을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 하나 이상의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 재수초화를 향상시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 하나 이상의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
개시된 과정 및 물질이 기재되기 전에, 본원에 기재된 측면은 구체적 구현예에 제한되지 않으며, 물론 이와 같이 달라질 수 있음이 이해되어야 한다. 또한 본원에 사용된 용어는 단지 특정 측면을 기재하려는 목적을 위한 것이며, 달리 본원에 구체적으로 정의되지 않는 한, 제한하고자 의도되는 것이 아님이 이해되어야 한다.
본 개시내용의 관점에서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 원하는 필요를 충족시키기 위해 당업자에 의해 구성될 수 있다. 일반적으로, 개시된 물질 및 방법은 GLi1 및/또는 Gli2 발현과 관련된 질환 또는 장애의 치료에서 개선을 제공한다. 구체적으로, 본 발명자들은 본 개시내용의 화합물이 낮은-μM 및 하위-μM IC50으로 GLi1 및/또는 Gli2를 억제함을 발견하였다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 본 개시내용의 화합물은 10 μM 이하, 또는 1 μM 이하, 또는 100 nM 이하, 또는 심지어 10 nM 이하의 IC50으로 GLi1 및/또는 Gli2를 억제한다.
따라서, 본 개시내용의 일 측면은 상기 제공된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
당업자는 화학식 (I)의 화합물이 이성질체 형태 (I-1) 및 (I-2)로 존재함을 인식한다:
Figure pct00003
및
Figure pct00004
일부 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 이성질체 형태 (I-1)의 화합물이다.
일부 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 이성질체 형태 (I-2)의 화합물이다.
일부 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 m이 2인 화합물이다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 m이 2이고, n이 1인 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-3)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00005
일부 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I-3)의 화합물은 이성질체 형태 (I-4)의 화합물이다.
Figure pct00006
일부 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I-3)의 화합물은 이성질체 형태 (I-5)의 화합물이다.
Figure pct00007
일 구현예에서, 본 개시내용은 m 및 n이 둘 다 2인 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, 화학식 (I-6)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00008
일부 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 m이 1인 화합물이다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 m 및 n이 둘 다 1인 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 이러한 화합물은 화학식 (I-7)의 화합물이다:
Figure pct00009
본 개시내용의 또 다른 구현예는 p가 0인 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)-(I-7)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)-(I-7)의 화합물은 p가 1 또는 2인 화합물이다. 일 구현예에서, p는 1이다. 또 다른 구현예에서 p는 2이다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R2가 C1-C3 알킬인 달리 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, R2는 에틸 또는 메틸이다. 또 다른 구현예에서, R2는 메틸이다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는 R1이 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시(C1-C3 알킬), 알콕시(C1-C3 알킬), -OH, 및 옥세타닐로부터 선택된 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)-(I-7)의 화합물을 제공한다. 또한 본 개시내용의 또 다른 구현예는 R1이 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시(C1-C6 알킬), -OH, 및 옥세타닐로부터 선택된 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)-(I-7)의 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, R1은 수소 또는 C1-C3 알킬이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, R1은 수소, 메틸, 또는 에틸이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, R1은 수소 또는 메틸이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, R1은 수소이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, R1은 메틸이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, R1은 수소, 메틸, 트리플루오로에틸, 하이드록시에틸, -OH, 및 옥세타닐이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, R1은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 하이드록시(C1-C3 알킬), -OH, 및 옥세타닐이다.
본 개시내용의 일 구현예는 고리 A가 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 아릴 또는 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내는 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)-(I-7)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)-(I-7)의 화합물은 고리 A가 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내는 화합물이다.
본 개시내용의 일 구현예는 고리 A가 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 피리디닐을 나타내는 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)-(I-7)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)-(I-7)의 화합물은 고리 A가 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 페닐을 나타내는 화합물이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 고리 A는 하나 이상의 R3으로 치환된 페닐을 나타낸다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 고리 A는 하나의 R3으로 임의적으로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 개시내용의 일 구현예는 고리 A가 하나의 R3으로 치환된 페닐을 나타내는 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)-(I-7)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 일 구현예는 고리 A가 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로)으로 치환된 페닐을 나타내는 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)-(I-7)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 일 구현예는 고리 A가 2-클로로페닐을 나타내는 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)-(I-7)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는 고리 A가 페닐(즉, 비치환된 페닐)을 나타내는 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)-(I-7)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 각각의 R3이 할로겐, 하나 이상의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 및 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 화합물이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R3은 할로겐, 하나 이상의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R3은 할로겐, 하나 이상의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R3은 할로겐, 하나 이상의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R3은 할로겐, 하나 이상의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R3은 할로겐, C1-C6 알콕시, -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R3은 할로겐, C1-C6 알콕시, 사이클로프로필에티닐, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R3은 할로겐, C1-C6 알콕시, 및 사이클로프로필에티닐로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 각각의 R3이 독립적으로 할로겐인 화합물이다.
일부 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물은 m이 2이고, n이 1이고, p가 0이고, 고리 A가 2-클로로페닐을 나타내는 화합물이다. 이러한 화합물은 화학식 (I-8), (I-9), 또는 (I-10)의 화합물이다:
Figure pct00010
Figure pct00011
본 개시내용의 또 다른 구현예는 고리 B 및 고리 C가, 각각이 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐을 형성하는, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (I)-(I-10)의 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 고리 B 및 고리 C는 각각이 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐을 형성한다. 본 개시내용의 일부 다른 구현예에서, 고리 B 및 고리 C는 각각이 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐을 형성한다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 고리 B 및 고리 C는 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐을 형성한다.
본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 각각의 R4가 할로겐, -CN, 하나 이상의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -SO2R7, -SO2OR7, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 아릴옥시, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 사이클로알킬옥시, 2-하이드록시-3-메톡시프로폭시, (2-메톡시에톡시)메틸, 및 2-(3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2 개의 R4 기가 동일한 탄소 원자에 부착될 때 =O를 형성하는 화합물이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R4는 할로겐, -CN, 하나 이상의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 2-하이드록시-3-메톡시프로폭시, (2-메톡시에톡시)메틸, 및 2-(3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2 개의 R4 기는 동일한 탄소 원자에 부착될 때 =O를 형성한다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R4는 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 2-하이드록시-3-메톡시프로폭시, (2-메톡시에톡시)메틸, 및 2-(3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2 개의 R4 기는 동일한 탄소 원자에 부착될 때 =O를 형성한다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R4는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 옥세타닐, R6으로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R4는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, C1-C6 알콕시, -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 옥세타닐, R6으로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 각각의 R4는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, C1-C6 알콕시, 사이클로프로필에티닐, 옥세타닐, 메틸로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R4는 할로겐, -OH, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 각각의 R4는 할로겐, 메틸, -OH, 메톡시, 사이클로프로필에티닐, 옥세타닐, 메틸로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R4는 할로겐, 메틸, -OH, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 각각의 R4가 독립적으로 할로겐인 화합물이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 각각의 R4가 독립적으로 클로로 또는 플루오로인 화합물이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 각각의 R4가 독립적으로 클로로인 화합물이다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 상기 제공된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
일부 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물은 t가 1인 화합물, 예를 들어, 화학식 (II-1)의 화합물이다:
Figure pct00012
일부 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물은 t가 2인 화합물이다. 이러한 화합물은 화학식 (II-2)의 화합물이다:
Figure pct00013
일 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (II-3)의 화합물인 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II-2)의 화합물을 제공한다:
Figure pct00014
당업자는 화학식 (II-3)의 화합물이 상이한 호변이성질체 형태, 예를 들어, 하기 제시된 이성질체 형태 (II-4) 및 (II-5)로 존재함을 인식한다. 따라서, 일부 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물은 이성질체 형태 (II-4)의 화합물이다:
Figure pct00015
일부 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물은 이성질체 형태 (II-5)의 화합물이다.
Figure pct00016
본 개시내용의 또 다른 구현예는 q가 0인 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)-(II-5)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)-(II-5)의 화합물은 q가 1 또는 2인 화합물이다. 일 구현예에서, q는 1이다. 또 다른 구현예에서 q는 2이다. 일 구현예에서, 본 개시내용은 R12가 C1-C3 알킬인 달리 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 제공한다. 또 다른 구현예에서, R12는 에틸 또는 메틸이다. 또 다른 구현예에서, R12는 메틸이다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는 R11이 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시(C1-C3 알킬), 알콕시(C1-C3 알킬), -OH, 및 옥세타닐로부터 선택된 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)-(II-5)의 화합물을 제공한다. 또한 본 개시내용의 또 다른 구현예는 R11이 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시(C1-C6 알킬), -OH, 및 옥세타닐로부터 선택된 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)-(II-5)의 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, R11은 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, R11은 수소 또는 C1-C4 알킬이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, R11은 수소 또는 C1-C3 알킬이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, R11은 수소, 메틸, 또는 에틸이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, R11은 수소 또는 메틸이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, R11은 수소이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, R11은 메틸이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, R11은 수소, 메틸, 트리플루오로에틸, 하이드록시에틸, -OH, 및 옥세타닐이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, R11은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 하이드록시(C1-C3 알킬), -OH, 및 옥세타닐이다.
본 개시내용의 일 구현예는 고리 X가 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 아릴 또는 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내는 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)-(II-5)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)-(II-5)의 화합물은 고리 X가 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타내는 화합물이다.
본 개시내용의 일 구현예는 고리 X가 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 피리디닐을 나타내는 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)-(II-5)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)-(II-5)의 화합물은 고리 X가 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 페닐을 나타내는 화합물이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 고리 X는 하나 이상의 R13으로 치환된 페닐을 나타낸다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 고리 X는 하나의 R13으로 임의적으로 치환된 페닐을 나타낸다.
본 개시내용의 일 구현예는 고리 X가 하나의 R13으로 치환된 페닐을 나타내는 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)-(II-5)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 일 구현예는 고리 X가 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로)으로 치환된 페닐을 나타내는 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)-(II-5)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 일 구현예는 고리 X가 2-클로로페닐을 나타내는 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)-(II-5)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 구현예는 고리 X가 페닐(즉, 비치환된 페닐)을 나타내는 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)-(II-5)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 각각의 R13이 할로겐, 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 및 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 화합물이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R13은 할로겐, 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R13은 할로겐, 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R13은 할로겐, 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R13은 할로겐, 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R13은 할로겐, C1-C6 알콕시, -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R13은 할로겐, C1-C6 알콕시, 사이클로프로필에티닐, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R13은 할로겐, C1-C6 알콕시, 및 사이클로프로필에티닐로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 각각의 R13은 독립적으로 할로겐인 화합물이다.
일부 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물은 t가 2이고, q가 0이고, 고리 X가 2-클로로페닐을 나타내는 화합물이다. 특정 구현예에서, 이러한 화합물은 화학식 (II-5), (II-6), 또는 (II-7)의 화합물이다:
Figure pct00017
Figure pct00018
본 개시내용의 또 다른 구현예는 고리 Y 및 고리 Z가, 각각이 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된, 이소인돌린-2-일, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일, 벤조[2,3]모르폴린-4-일, 5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일, 5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피라진-6-일, 5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-7-일, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-6-일, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일, 또는 3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일을 형성하는, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화학식 (II)-(II-7)의 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 고리 Y 및 고리 Z가, 각각이 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된, 이소인돌린-2-일, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-7-일, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-6-일, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일, 또는 3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일을 형성하는 화합물이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 고리 Y 및 고리 Z가, 각각이 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된, 이소인돌린-2-일, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 또는 3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일을 형성하는 화합물이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 고리 Y 및 고리 Z는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 이소인돌린-2-일을 형성한다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 고리 Y 및 고리 Z는 비치환된다.
본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 각각의 R14가 할로겐, -CN, 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -SO2R17, -SO2OR17, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 아릴옥시, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 사이클로알킬옥시, 2-하이드록시-3-메톡시프로폭시, (2-메톡시에톡시)메틸, 및 2-(3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2 개의 R14 기가 동일한 탄소 원자에 부착될 때 =O를 형성하는 화합물이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R14는 할로겐, -CN, 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 2-하이드록시-3-메톡시프로폭시, (2-메톡시에톡시)메틸, 및 2-(3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2 개의 R14 기는 동일한 탄소 원자에 부착될 때 =O를 형성한다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R14는 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 2-하이드록시-3-메톡시프로폭시, (2-메톡시에톡시)메틸, 및 2-(3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2 개의 R14 기는 동일한 탄소 원자에 부착될 때 =O를 형성한다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R14는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 옥세타닐, R16으로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R14는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, C1-C6 알콕시, -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 옥세타닐, R16으로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 각각의 R14는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, C1-C6 알콕시, 사이클로프로필에티닐, 옥세타닐, 메틸로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R14는 할로겐, -OH, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R14는 할로겐, 메틸, -OH, 메톡시, 사이클로프로필에티닐, 옥세타닐, 메틸로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 각각의 R14는 할로겐, 메틸, -OH, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 각각의 R14가 독립적으로 할로겐인 화합물이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 각각의 R14가 독립적으로 클로로 또는 플루오로인 화합물이다. 본 개시내용의 특정 구현예에서, 달리 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 각각의 R14가 독립적으로 클로로인 화합물이다.
치료 적용
수초 손실 또는 수초 결핍을 특징으로 하는 신경학적 장애의 치료를 위한 신규 치료제를 개발하려는 당업계의 큰 요구가 있다. 본 개시내용은 재수초화 및 신경보호를 향상시키는 신규 방법을 제공함으로써 이러한 요구 및 다른 요구를 충족시킨다.
따라서, 일 측면에서, 본 개시내용은 GLi1을 억제하는 방법을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 측면은 대상체에서 재수초화를 향상시키는 방법을 제공한다. 관련된 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 중추신경계(CNS) 또는 말초신경계(PNS) 뉴런의 신경보호를 향상시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 하나 이상의 화합물(즉, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물) 또는 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 대상체는 수초 손실 또는 수초 결핍을 특징으로 하는 신경학적 장애를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "재수초화"는 새로운 수초의 생성을 지칭한다. 재수초화는 대상체에서 수초 상태의 직접 결정을 포함하는 방법에 의해 모니터링될 수 있으며, 예를 들어, 자기 공명 영상(MRI)을 사용한 백질 질량 측정, 자기 공명 분광법(MRS) 뇌 스캔을 사용한 수초 섬유의 두께 측정, 또는 당업계에 알려진 임의의 다른 직접 측정(예를 들어, 양전자-방출 단층촬영(PET), 확산-강조 영상(DW-I, 또는 DW-MRI), 확산 덴서 영상, 자화 전이 등)일 수 있다. 치료 효과는 또한 생리학적 매개변수(예컨대 시각 유발 반응(VER), 뇌간 청성 유발 반응(BAER), 및 체성감각 유발 전위(SSEP))의 개선 및 신경심리학의 긍정적 변화(예를 들어, 기억력, 산술력, 주의력, 판단력 및 추론력과 같은 다양한 능력 상태)에 의해 모니터링될 수 있다. 색맹에 대한 특정 테스트가 또한 눈에서 탈수초화 장애의 치료를 추적하는 데 도움이 될 수 있다. Whitaker et al.(1995) Ann. Neurol. 38(4):635-632.
본 개시내용은 또한 신경학적 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 하나 이상의 화합물(즉, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물) 또는 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 신경학적 장애는 수초 손실 또는 수초 결핍을 특징으로 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "수초 손실 또는 수초 결핍을 특징으로 하는 신경학적 장애"는 신경으로부터 신경 섬유를 둘러싸고 격리하는 지방초인 수초의 파괴 또는 제거와 관련된 임의의 질환을 포함한다. 이러한 장애의 비제한적인 예는 다발성 경화증(MS)(예를 들어, 재발성/이장성 다발성 경화증, 속발성 진행성 다발성 경화증, 진행 재발성 다발성 경화증, 원발성 진행성 다발성 경화증, 및 급성 전격성 다발성 경화증), 중심성 뇌교 수초용해증, 급성 파종성 뇌척수염, 진행성 다초첨 백질뇌병증, 아급성 경화성 범뇌염, 감염후 뇌척수염, 만성 염증성 탈수초 다발성 신경병증, 데빅병, 발로씨 동심성 경화증, 백질이영양증(예를 들어, 이염성 백질이영양증, 크라베병, 부신백질이영양증, 펠리제우스-메르츠바하병, 카나반병, 아동기 저수초형성 운동실조, 알렉산더병, 또는 레프섬병), 시신경염, 횡단성 척수염, 뇌성마비, 척수 손상, 연령 관련 수초 결핍증, 알츠하이머병, 뿐만 아니라 말초신경계의 후천적 및 유전적 신경병증(예를 들어, 길랭-바레 증후군 및 샤르코-마리-투스병)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
이 측면의 특정 구현예에서, 신경학적 장애는 다발성 경화증, 중심성 뇌교 수초용해증, 급성 파종성 뇌척수염, 진행성 다초첨 백질뇌병증, 아급성 경화성 범뇌염, 감염후 뇌척수염, 만성 염증성 탈수초 다발성 신경병증, 데빅병, 발로씨 동심성 경화증, 백질이영양증, 시신경염, 횡단성 척수염, 뇌성마비, 척수 손상, 연령 관련 수초 결핍증, 알츠하이머병, 및 말초신경계의 후천적 및 유전적 신경병증으로부터 선택된다. 이 측면의 특정 구현예에서, 신경학적 장애는 다발성 경화증이다. 이 측면의 특정 구현예에서, 신경학적 장애는 알츠하이머병이다.
본 개시내용은 또한 비-CNS 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 하나 이상의 화합물(즉, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물) 또는 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 비-CNS 질환은 암이다. 많은 상이한 암이 본 개시내용의 화합물 및 조성물로 치료될 수 있다.　 특정 구현예에서, 암은 유방암, 췌장암, 대장암, 폐암, 횡문근육종, 기저 세포 암종, 신경교아종, 수모세포종, 백혈병, 전립선암, 피부암, 림프종, 식도암, 난소암, 갑상선암, 골육종, 간암, 다발성 내분비샘 신생물, 위장관암, 또는 중피종이다.
일부 구현예에서, 특히 적합한 암은 고형 종양이다.　 고형 종양의 예는 암종, 육종, 및 성상세포종을 포함하나 이에 제한되지 않는다.　 특정 구현예에서, 암은 유방암, 전립선암, 폐암(예를 들어, 소세포 폐암종(SCLC) 및 비-소세포 폐암종(NSCLC)), 위암, 결장직장암, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 피부암(예를 들어, 기저 세포 피부암(BCC), 편평 세포 피부암(SCC), 및 흑색종), 췌장암, 신장암, 부신암, 육종, 갑상선암, 담관암종, 신경교아종, 성상세포종, 희돌기신경교종, 고악성도 신경교종, 악성 신경교종, 신경교종, 신경모세포종, 수모세포종, 백혈병 또는 림프종이다. 적합한 암은 또한 백혈병 또는 림프종과 같은 혈액성 악성종양을 포함한다. 특정 구현예에서, 암은 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 또는 림프종이다.
특정 구현예에서, 암은 상승된 GLi1을 특징으로 한다.　 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 상승된 GLi1을 특징으로 하는 암을 치료하는 데 사용된다.　 특정 구현예에서, 상승된 GLi1을 갖는 암은 유방암, 췌장암, 대장암, 폐암, 횡문근육종, 백혈병, 기저 세포 암종, 신경교아종, 수모세포종, 전립선암, 피부암, 림프종, 식도암, 난소암, 갑상선암, 골육종, 간암, 다발성 내분비샘 신생물, 위장관암, 또는 중피종이다.
특정 구현예에서, 비-CNS 질환은 낭성 신장 질환, 만성 간질환, C형 간염, 폐쇄성 폐질환, 장기 섬유증(예를 들어, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 및 폐 섬유증 포함), 또는 류마티스 관절염이다.
본 개시내용의 방법의 일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상에서 적어도 5%(예를 들어, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%) 개선은 대상체를 치료 방법에 반응하는 것으로 분류하기에 충분하다.
본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 화합물 및 조성물은 또한 하나 이상의 2차 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 방법은 또한 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 하나 이상의 화합물(즉, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물) 또는 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 약제학적 조성물 및 하나 이상의 2차 치료제를 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 구현예에서, 2차 치료제는 Gli 1 억제제이다. 2차 제제로서 사용하기에 적합한 GLi1 억제제의 예는 GANT61, GANT58, 게니스테인, 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG), 제룸본, 제룸본 에폭시드, 스타우로스포리논, 6-하이드록시스타우로스포리논, 아르시리아플라빈 C, 5,6-디하이드록시아르시리아플라빈 A, 피살린 F, 피살린 B, NMDA298-1, JK184, HPI-1, HPI-4, HPI-3, HPI-4, 삼산화비소, 다중불포화 지방산(예컨대 아라키돈산), 또는 siRNA(예를 들어, GUCAUUAUCAAAUUUCUCCTT(서열번호: 1); AGAAGAAAAGAGUGGGCCCTT(서열번호: 2); UCCGGUGUUUUCUUCAUCCTT(서열번호: 3); GAGAU CUUCC CUUCA UACCTT(서열번호: 4), 및 AACUCCACAGGCAUACAGGAU(서열번호: 5)로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 갖는 siRNA)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 2차 치료제는 세린/트레오닌-단백질 키나제(STK3649) 또는 ZIC1과 함께 키네신-유사 단백질 KIF7과 같은 GLi1-결합 단백질일 수 있다. 특정 구현예에서, 2차 치료제는 상이한 경로 또는 분자 표적에 대한 억제제, 예컨대 BEZ235(PI3K/mTOR 이중 억제제), LY294002(PI3K 억제제) 또는 U0126(MEK1/2 억제제)일 수 있다. 특정 구현예에서, 2차 치료제는 Lung Cancer:Targets and Therapy (2018) 9: 35-43(본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들 중 임의의 하나일 수 있다.
특정 구현예에서, 2차 치료제는 뇌 전달을 용이하게 하는 제제이다. 이러한 제제의 비제한적인 예는 예를 들어, 이식가능한 저장소(Omaya 저장소), 기능화된 나노담체(예를 들어, 트랜스페린 또는 트랜스페린 수용체[TR] 항체로 코팅된 나노입자) 및 리포솜(예를 들어, 항체와 같은 표적 분자로 코팅된 리포솜, 트로이 목마 리포솜[TELL]), 항체(예를 들어, 트랜스페린 수용체[TR] 및 인슐린 수용체[HIR]에 대한 항체, BBB 이행 Llama 단일 도메인 항체(sdAb)), 키메라 펩티드(예를 들어, Kunitz 도메인을 발현하는 단백질로부터 유래된 Angiopep), 저밀도 지질단백질 수용체 관련 단백질 1 및 2(LRP-1 및 2), 디프테리아 독소 수용체(DTR), 중간엽 줄기 세포 등을 포함한다.
특정 구현예에서, 2차 치료제는 탈수초화를 제한하거나 또는 재수초화를 향상시키는 제제이다. 일부 예는 인터페론 베타 l a(Avonex), 인터페론 베타 lb(Rebif), 글라티라머 아세테이트(Copaxone), 미톡산트론(Novantrone), 아자티프린(Imuran), 사이클로포스파미드(Cytoxan 또는 Neosar), 사이클로스포린(Sandimmune), 암피라, 디메틸 푸마레이트(BG12), 핀골리모드, 메토트렉세이트, 클라드리빈(Leustatin), 메틸프레드니손(Depo-Medrol 또는 Solu-Medrol), 프레드니손(Deltasone), 프레드니솔론(Delta-Cortef), 덱사메타손(Medrol 또는 Decadron), 부신피질자극 호르몬(ACTH), 코르티코트로핀(Acthar), 항-인테그린 특이적 항체, 시톡산, 날트렉손 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다른 예는 항무스카린성 제제, 항-LINGO 요법제, axin/Wnt 경로 억제제, 및 RXR 전사 인자(예컨대 9-시스-레티노산)에 대한 작용제를 포함한다.
특정 구현예에서, 2차 치료제는 Gli2 및/또는 Gli3의 상향조절을 유발하고/하거나 활성을 증가시키는 제제이다. 일부 예는 Shh 작용제 및 단백질 키나제 A 억제제(PKA 억제제)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 유용한 Shh 작용제 및 PKA 억제제의 구체적 예는 예를 들어, 본원에 참조로 포함된 미국 특허 번호 제6,767,888호 및 제6,683,192호에 제공된다. PKA 억제제는 Enzo Life Sciences(파밍데일 소재)와 같은 상업적 공급원으로부터 구입할 수 있다.
특정 구현예에서, 2차 치료제는 Smo의 작용제이다. 유용한 Smo 작용제의 예는 예를 들어, N-메틸-N'-(3-피리디닐벤질)-N'-(3-클로로벤조[b]티오펜-2-카보닐)-1,4-디아미노사이클로헥산(SAG), 및 국제 특허 공개 WO 2003/027234, PNAS (2002) 99(22):14071-14076, 및/또는 Journal of Biology (2002) 1:10(모두 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 것들을 포함한다. 일부 구현예에서, Smo의 작용제는 Gli2 및/또는 Gli3의 상향조절 및/또는 활성을 유발한다. 일부 구현예에서, Smo의 작용제는 탈수초화를 제한하거나 또는 재수초화를 향상시킨다.
특정 구현예에서, 2차 치료제는 Smo의 길항제이다. Smo 길항제의 비제한적인 예는 예를 들어, 사이클로파민, 사이클로파민의 유도체, 소니데깁, 소니데깁의 유도체, 비스모데깁, 및 비스모데깁의 유도체, 및 Future Medicinal Chemistry (2019)11(6): 489-638(본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것들을 포함한다. 일부 구현예에서, Smo의 길항제는 암을 치료하는 데 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 2차 치료제는 유전자 편집제일 수 있다. 유전자 편집제의 적합한 예는 CRISPR(예를 들어, 유형 I CRISPR 엔도뉴클레아제, 유형 II CRISPR 엔도뉴클레아제, 유형 III CRISPR 엔도뉴클레아제, 유형 IV CRISPR 엔도뉴클레아제, 유형 V CRISPR 엔도뉴클레아제, 유형 VI CRISPR 엔도뉴클레아제, CRISPR 연관 단백질 9(Cas9), Cpf1 , CasX 또는 CasY일 수 있으나 이에 제한되지 않는 엔도뉴클레아제가 있는 RNA 가이드 가닥), 징크 핑거 뉴클레아제(ZFN), 전사 활성인자-유사 이펙터 뉴클레아제(TALEN), NgAgo-기반 시스템, 및 메가뉴클레아제를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 2차 치료제는 항증식제이다. 적합한 2차 치료제의 예는 테모졸로미드, 캄프토테신, 독소루비신, 다우노루비신, 빈크리스틴, 파클리탁셀, 네오카르지노스타틴, 칼리케아미신, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 피코플라틴, 루르토테칸, 안나마이신, 독세탁셀, 타목시펜, 에피루비신, 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 토포테칸, 프레드니손, 프레드니솔론, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 오토파지 억제제, 및 abt-737을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
조합으로 투여될 때, 본원에 기재된 바와 같은 개시내용의 화합물 및 조성물 및 2차 치료제는 동시에 또는 순차적으로 주어지는 별개의 조성물로 제형화될 수 있거나, 또는 치료제는 단일 조성물로 주어질 수 있다. 특정 구현예에서, 2차 치료제는 확립된 반수 최대 억제 농도(IC50) 미만의 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 2차 치료제는 억제 농도(IC50)의 1% 미만, 예를 들어, 10% 미만, 또는 25% 미만, 또는 50% 미만, 또는 75% 미만, 또는 심지어 90% 미만의 양으로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 화학식 (I)-(II)와 관련하여 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물 및 적절한 담체, 용매, 애쥬번트, 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다. 담체, 용매, 애쥬번트, 또는 희석제의 정확한 속성은 조성물에 대한 원하는 용도에 따라 달라질 것이며, 수의학 용도에 적합하거나 또는 허용가능한 것부터 인간 용도에 적합하거나 또는 허용가능한 것까지의 범위일 수 있다. 조성물은 임의적으로 하나 이상의 2차 치료제를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 조성물은 하나 이상의 2차 항암 치료제를 포함할 수 있다.
이러한 질환을 치료 또는 예방하는 데 사용될 때, 본원에 기재된 화합물은 단독으로, 하나 이상의 화합물의 혼합물로서 또는 이러한 질환 및/또는 이러한 질환과 관련된 증상을 치료하는 데 유용한 다른 제제와의 혼합물 또는 조합으로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 몇가지 예를 들면 스테로이드, 막 안정화제, 5LO 억제제, 류코트리엔 합성 및 수용체 억제제, IgE 이소형 전환 또는 IgE 합성의 억제제, IgG 이소형 전환 또는 IgG 합성, β-작용제, 트립타제 억제제, 아스피린, COX 억제제, 메토트렉세이트, 항-TNF 약물, 레툭신, PD4 억제제, p38 억제제, PDE4 억제제, 및 항히스타민제와 같은 다른 장애 또는 고질병을 치료하는 데 유용한 제제와의 혼합물 또는 조합으로 투여될 수 있다. 화합물은 화합물 형태 그 자체로, 또는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물로 투여될 수 있다.
화합물(들)을 포함하는 약제학적 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정 제조, 가루화, 유화, 캡슐화, 포획화 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 화합물을 약제학적으로 사용될 수 있는 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다.
화합물은 약제학적 조성물 그 자체로, 또는 이전에 기재된 바와 같이, 수화물, 용매화물, N-산화물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 제형화될 수 있다. 전형적으로, 이러한 염은 상응하는 유리 산 및 염기보다 수용액에서 더 가용성이지만, 상응하는 유리 산 및 염기보다 낮은 용해도를 갖는 염이 또한 형성될 수 있다.
약제학적 조성물은 예를 들어, 국소, 안구, 경구, 협측, 전신, 비강, 주사, 경피, 직장, 질 등을 포함하는 사실상 임의의 투여 모드에 적합한 형태, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태로 취할 수 있다.
국소 투여를 위해, 화합물(들)은 당업계에 잘 알려진 바와 같이 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등으로 제형화될 수 있다. 전신 제형은 주사, 예를 들어, 피하, 정맥내, 근육내, 경막내 또는 복강내 주사에 의한 투여를 위해 설계된 것들, 뿐만 아니라 경피, 점막 경구 또는 폐 투여를 위해 설계된 것들을 포함한다.
유용한 주사가능한 제제는 수성 또는 유성 비히클 중 활성 화합물(들)의 멸균 현탁액, 용액 또는 에멀젼을 포함한다. 조성물은 또한 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화 제제를 함유할 수 있다. 주사용 제형은 단위 투여 형태, 예를 들어, 앰플 또는 다중 용량 용기에 제시될 수 있으며, 첨가된 보존제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 주사가능한 제형은 사용 전에 멸균 발열원이 없는 물, 완충액, 덱스트로스 용액 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 적합한 비히클로 재구성하기 위한 분말 형태로 제공될 수 있다. 이를 위해, 활성 화합물(들)은 동결건조와 같은 임의의 당업계에 알려진 기술에 의해 건조되고, 사용 전에 재구성될 수 있다.
점막 투여를 위해, 침투할 장벽에 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 당업계에 알려져 있다.
경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 예를 들어, 결합제(예를 들어, 예비겔화된 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충전제(예를 들어, 락토스, 미세결정질 셀룰로스 또는 칼슘 수소 포스페이트); 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카); 붕해제(예를 들어, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트)와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 통상적인 수단에 의해 제조된 로젠지, 정제 또는 캡슐의 형태로 취할 수 있다. 정제는 예를 들어, 당, 필름 또는 장용성 코팅제를 사용하여 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 예를 들어, 엘릭시르, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태로 취할 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 구성하기 위한 건조 제품으로 제시될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제(예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체 또는 수소화 식용 지방); 유화제(예를 들어, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클(예를 들어, 아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올, cremophoreTM 또는 분별화 식물성 오일); 및 보존제(예를 들어, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 약제학적으로 허용되는 첨가제와 함께 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 제제는 또한 적절한 경우 완충 염, 보존제, 향미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.
경구 투여용 제제는 잘 알려진 바와 같이, 화합물의 제어 방출을 제공하기 위해 적합하게 제형화될 수 있다. 협측 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태로 취할 수 있다. 직장 및 질 투여 경로를 위해, 화합물(들)은 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌제 베이스를 함유하는 용액(정체 관자용) 좌제 또는 연고로 제형화될 수 있다.
비강 투여 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여를 위해, 화합물(들)은 적합한 추진체, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 플루오로카본, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스를 사용하여 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어 젤라틴으로 구성된 캡슐 및 카트리지)는 화합물의 분말 믹스 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스를 함유하여 제형화될 수 있다.
안구 투여를 위해, 화합물(들)은 눈에 투여하기에 적합한 용액, 에멀젼, 현탁액 등으로 제형화될 수 있다. 화합물을 눈에 전달하기에 적합한 다양한 비히클이 당업계에 알려져 있다.
장기간 전달을 위해, 화합물(들)은 이식 또는 근육내 주사에 의한 투여를 위한 데포 제제로 제형화될 수 있다. 화합물(들)은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지로, 또는 난용성 유도체, 예를 들어, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 경피 흡수를 위해 화합물(들)을 서서히 방출하는 접착 디스크 또는 패치로서 제조된 경피 전달 시스템이 사용될 수 있다. 이를 위해, 침투 증강제가 화합물(들)의 경피 침투를 용이하게 하는 데 사용될 수 있다.
대안적으로, 다른 약제학적 전달 시스템이 이용될 수 있다. 리포솜 및 에멀젼은 화합물(들)을 전달하는 데 사용될 수 있는 전달 비히클의 잘 알려진 예이다. 디메틸 술폭시드(DMSO)와 같은 특정 유기 용매가 또한 이용될 수 있지만, 일반적으로 독성의 대가가 더 크다.
약제학적 조성물은 원하는 경우 화합물(들)을 함유하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치에 제시될 수 있다. 팩은 예를 들어, 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 팩 또는 디스펜서 장치는 투여를 위한 지침이 동반될 수 있다.
본원에 기재된 화합물(들), 또는 이의 조성물은 일반적으로 의도된 결과를 달성하는 데 효과적인 양, 예를 들어 치료중인 특정 질환을 치료 또는 예방하는 데 효과적인 양으로 사용될 수 있다. 치료적 이익이란 치료 중인 기저 장애의 근절 또는 개선 및/또는 기저 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 근절 또는 개선을 의미하며 환자가 여전히 기저 장애로 고통받을 수 있음에도 불구하고, 환자가 느낌 또는 상태의 개선을 보고하도록 한다. 치료적 이익은 또한 일반적으로 개선이 실현되었는지 여부에 관계 없이, 질환의 진행을 중단하거나 또는 늦추는 것을 포함한다.
투여되는 화합물(들)의 양은 예를 들어, 치료중인 특정 적응증, 투여 모드, 원하는 이익이 예방적 또는 치료적인지 여부, 치료중인 적응증의 심각도 및 환자의 연령 및 체중, 특정 화합물(들)의 생체이용률, 선택된 투여 경로 하에 활성 약물 화학물로의 대화율 및 효율 등을 포함한 다양한 요인에 따라 달라질 것이다.
특정 용도 및 투여 모드를 위한 화합물(들)의 효과적인 투여량을 결정하는 것은 당업자의 능력 내에 있다. 효과적인 투여량은 처음에 시험관내 활성 및 대사 검정으로부터 추정될 수 있다. 예를 들어, 동물에서 사용하기 위한 화합물의 초기 투여량은 시험관내 검정에서 측정된 바와 같이 특정 화합물의 IC50 이상인 대사산물 활성 화합물의 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 원하는 투여 경로를 통해 특정 화합물의 생체이용률을 고려하여 이러한 순환 혈액 또는 혈청 농도를 달성하기 위해 투여량을 계산하는 것은 당업자의 능력 내에 있다. 화합물의 초기 투여량은 또한 동물 모델과 같은 생체내 데이터로부터 추정될 수 있다. 상기 기재된 다양한 질환을 치료 또는 예방하기 위한 활성 대사산물의 효능을 테스트하는 데 유용한 동물 모델이 당업계에 잘 알려져 있다. 화합물의 활성 대사산물로의 생체이용률 및/또는 대사를 테스트하는 데 적합한 동물 모델이 또한 잘 알려져 있다. 당업자는 일상적으로 이러한 정보를 조정하여 인간 투여에 적합한 특정 화합물의 투여량을 결정할 수 있다.
투여량은 전형적으로 약 0.0001 mg/kg/일, 0.001 mg/kg/일 또는 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일 범위 내에 있을 것이지만, 다른 요인 중에서, 활성 화합물의 활성, 화합물의 생체이용률, 이의 대사 동역학 및 다른 약동학적 특성, 투여 모드 및 상기 논의된 다양한 다른 요인에 따라 더 높거나 또는 더 낮을 수 있다. 투여량 및 간격은 치료적 또는 예방적 효과를 유지하기에 충분한 화합물(들) 및/또는 활성 대사산물 화합물(들)의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 다른 것들 중에서, 투여 모드, 치료중인 특정 적응증 및 처방 의사의 판단에 따라, 주 당 1 회, 주 당 여러 번(예를 들어, 격일), 하루에 1 회 또는 하루에 여러 번 투여될 수 있다. 국부 국소 투여와 같은 국부 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 화합물(들) 및/또는 활성 대사산물 화합물(들)의 효과적인 국부 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다. 당업자는 과도한 실험없이 효과적인 투여량을 최적화할 수 있을 것이다.
정의
본원에 사용되는 하기 용어 및 표현은 지시된 의미를 갖는다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다" 및 "포함한다" 및 변형(예를 들어, "포함한다," "포함하는," "포함하다," "포함한")은 언급된 구성요소, 특징, 요소, 또는 단계 또는 구성요소, 특징, 요소 또는 단계 그룹의 포함을 의미하지만 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹 배제를 의미하지 않는 것으로 이해될 것이다.
명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.
본원에 사용된 용어는 명명된 치환기 및 그의 모체 모이어티 사이의 결합의 결합 순서를 나타내기 위해 단일 대시 "-", 또는 이중 대시 "="가 선행하고/하거나 뒤따를 수 있으며; 단일 대시는 단일 결합을 나타내고 이중 대시는 이중 결합을 나타낸다. 단일 또는 이중 대시가 부재하는 경우 단일 결합은 치환기 및 그의 모체 모이어티 사이에 형성됨이 이해되며; 추가로, 치환기는 대시가 달리 나타내지 않는 한 "왼쪽에서 오른쪽으로" 읽도록 의도된다(즉, 명칭의 마지막 부분을 통해 부착됨). 예를 들어, C1-C6알콕시카보닐옥시 및 -OC(O)C1-C6알킬은 동일한 작용기를 나타내며; 유사하게 아릴알킬 및 -알킬아릴은 동일한 작용기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알케닐"은 달리 명시되지 않는 한 2 내지 10 개의 탄소를 함유하고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-펩테닐, 2-메틸-1-펩테닐, 3-데세닐, 및 3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 첨부된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 및 헥실옥시를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알킬"은 달리 명시되지 않는 한 1 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 및 n-데실을 포함하나 이에 제한되지 않는다. "알킬" 기가 2 개의 다른 모이어티 사이의 연결 기인 경우, 이는 또한 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며; 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CHC(CH3)-, 및 -CH2CH(CH2CH3)CH2-를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 기를 지칭한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 기, 즉, -(CH2)n-이며, 여기서 n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 대체된 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족 기에 대해 하기 기재된 것들을 포함한다. 알킬렌 쇄는 또한 하나 이상의 위치에서 지방족 기 또는 치환된 지방족 기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "알키닐"은 2 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 의미한다. 알키닐의 대표적인 예는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐, 및 1-부티닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 페닐(즉, 모노사이클릭 아릴), 또는 적어도 하나의 페닐 고리를 함유하는 비사이클릭 고리 시스템 또는 방향족 비사이클릭 고리 시스템에 탄소 원자만을 함유하는 방향족 비사이클릭 고리를 의미한다. 비사이클릭 아릴은 아줄레닐, 나프틸, 또는 모노사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 사이클로알케닐, 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴에 융합된 페닐일 수 있다. 비사이클릭 아릴은 비사이클릭 시스템의 페닐 부분 내에 함유된 임의의 탄소 원자, 또는 나프틸 또는 아줄레닐 고리를 갖는 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다. 비사이클릭 아릴의 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 모노사이클릭 헤테로사이클릴 부분은 1 또는 2 개의 옥소 및/또는 티옥소 기로 임의적으로 치환된다. 비사이클릭 아릴의 대표적인 예는 아줄레닐, 나프틸, 디하이드로인덴-1-일, 디하이드로인덴-2-일, 디하이드로인덴-3-일, 디하이드로인덴-4-일, 2,3-디하이드로인돌-4-일, 2,3-디하이드로인돌-5-일, 2,3-디하이드로인돌-6-일, 2,3-디하이드로인돌-7-일, 인덴-1-일, 인덴-2-일, 인덴-3-일, 인덴-4-일, 디하이드로나프탈렌-2-일, 디하이드로나프탈렌-3-일, 디하이드로나프탈렌-4-일, 디하이드로나프탈렌-1-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-4-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-6-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-7-일, 벤조[d][1,3]디옥솔-4-일, 벤조[d][1,3]디옥솔-5-일, 2H-크로멘-2-온-5-일, 2H-크로멘-2-온-6-일, 2H-크로멘-2-온-7-일, 2H-크로멘-2-온-8-일, 이소인돌린-1,3-디온-4-일, 이소인돌린-1,3-디온-5-일, 인덴-1-온-4-일, 인덴-1-온-5-일, 인덴-1-온-6-일, 인덴-1-온-7-일, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-5-일, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥산-6-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-5-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-6-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-7-일, 2H-벤조[b][1,4]옥사진3(4H)-온-8-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-5-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-6-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-7-일, 벤조[d]옥사진-2(3H)-온-8-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-5-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-6-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-7-일, 퀴나졸린-4(3H)-온-8-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-5-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-6-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-7-일, 퀴녹살린-2(1H)-온-8-일, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-4-일, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-5-일, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-6-일, 및, 벤조[d]티아졸-2(3H)-온-7-일을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 비사이클릭 아릴은 (i) 나프틸 또는 (ii) 5 또는 6 원 모노사이클릭 사이클로알킬, 5 또는 6 원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 또는 5 또는 6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴에 융합된 페닐 고리이며, 여기서 융합된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 헤테로사이클릴 기는 독립적으로 옥소 또는 티옥소인 1 또는 2 개의 기로 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "시아노" 및 "니트릴"은 -CN 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 비사이클릭 사이클로알킬 고리 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 고리 시스템은 3 내지 8 개의 탄소 원자를 함유하는 사이클릭 탄화수소 기이며, 이때 이러한 기는 포화 또는 불포화될 수 있지만, 방향족은 아니다. 특정 구현예에서, 사이클로알킬 기는 완전히 포화된다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 및 사이클로옥틸을 포함한다. 비사이클릭 사이클로알킬 고리 시스템은 가교된 모노사이클릭 고리 또는 융합된 비사이클릭 고리이다. 가교된 모노사이클릭 고리는 모노사이클릭 사이클로알킬 고리를 함유하며 이때 모노사이클릭 고리의 2 개의 비-인접 탄소 원자가 1 내지 3 개의 추가적인 탄소 원자의 알킬렌 가교(즉, -(CH2)w- 형태의 가교 기, 여기서 w는 1, 2, 또는 3임)에 의해 연결된다. 비사이클릭 고리 시스템의 대표적인 예는 비사이클로[3.1.1]헵탄, 비사이클로[2.2.1]헵탄, 비사이클로[2.2.2]옥탄, 비사이클로[3.2.2]노난, 비사이클로[3.3.1]노난, 및 비사이클로[4.2.1]노난을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 융합된 비사이클릭 사이클로알킬 고리 시스템은 페닐, 모노사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 사이클로알케닐, 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 모노사이클릭 사이클로알킬 고리를 함유한다. 가교 또는 융합된 비사이클릭 사이클로알킬은 모노사이클릭 사이클로알킬 고리 내에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다. 사이클로알킬 기는 독립적으로 옥소 또는 티옥소인 1 또는 2 개의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 융합된 비사이클릭 사이클로알킬은 페닐 고리, 5 또는 6 원 모노사이클릭 사이클로알킬, 5 또는 6 원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 5 또는 6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 5 또는 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 5 또는 6 원 모노사이클릭 사이클로알킬 고리이며, 여기서 융합된 비사이클릭 사이클로알킬은 독립적으로 옥소 또는 티옥소인 1 또는 2 개의 기에 의해 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 -Cl, -Br, -I 또는 -F를 의미한다.
용어 "할로알킬" 및 "할로알콕시"는 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 것일 수 있는 알킬 또는 알콕시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로방향족 고리를 함유하는 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 비사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로아릴은 5 또는 6 원 고리일 수 있다. 5 원 고리는 2 개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4 개의 질소 원자 및 임의적으로 1 개의 산소 또는 황 원자로 이루어진다. 6 원 고리는 3 개의 이중 결합 및 1, 2, 3 또는 4 개의 질소 원자로 이루어진다. 5 또는 6 원 헤테로아릴은 헤테로아릴 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결된다. 모노사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 및 트리아지닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 비사이클릭 헤테로아릴은 페닐, 모노사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 사이클로알케닐, 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴로 이루어진다. 비사이클릭 헤테로아릴 기의 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 옥소 또는 티옥소인 1 또는 2 개의 기로 임의적으로 치환된다. 비사이클릭 헤테로아릴이 융합된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클릴 고리를 함유하는 경우, 비사이클릭 헤테로아릴 기는 비사이클릭 고리 시스템의 모노사이클릭 헤테로아릴 부분 내에 함유된 임의의 탄소 또는 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결된다. 비사이클릭 헤테로아릴이 벤조 고리에 융합된 모노사이클릭 헤테로아릴인 경우, 비사이클릭 헤테로아릴 기는 비사이클릭 고리 시스템 내의 임의의 탄소 원자 또는 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결된다. 비사이클릭 헤테로아릴의 대표적인 예는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈옥사티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 신놀리닐, 5,6-디하이드로퀴놀린-2-일, 5,6-디하이드로이소퀴놀린-1-일, 푸로피리디닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-2-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-3-일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-4-일, 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일, 티에노피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 2,3-디하이드로티에노[3,4-b][1,4]디옥산-5-일, 및 6,7-디하이드로벤조[c][1,2,5]옥사디아졸-4(5H)-온일을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특정 구현예에서, 융합된 비사이클릭 헤테로아릴은 페닐 고리, 5 또는 6 원 모노사이클릭 사이클로알킬, 5 또는 6 원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 5 또는 6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 5 또는 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 5 또는 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 고리이며, 여기서 융합된 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 헤테로사이클릴 기는 독립적으로 옥소 또는 티옥소인 1 또는 2 개의 기로 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클로알킬"은 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 비사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 O, N, 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 3, 4, 5, 6 또는 7 원 고리이며 이때 고리는 포화 또는 불포화되지만, 방향족은 아니다. 3 또는 4 원 고리는 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 개의 헤테로원자를 함유한다. 5 원 고리는 0 또는 1 개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유할 수 있다. 6 또는 7 원 고리는 0, 1 또는 2 개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유한다. 모노사이클릭 헤테로사이클은 모노사이클릭 헤테로사이클 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결된다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 술폰), 티오피라닐, 및 트리티아닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 비사이클릭 헤테로사이클은 페닐, 모노사이클릭 사이클로알킬, 모노사이클릭 사이클로알케닐, 모노사이클릭 헤테로사이클, 또는 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 비사이클릭 헤테로사이클은 비사이클릭 고리 시스템의 모노사이클릭 헤테로사이클 부분 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결된다. 비사이클릭 헤테로사이클릴의 대표적인 예는 2,3-디하이드로벤조푸란-2-일, 2,3-디하이드로벤조푸란-3-일, 인돌린-1-일, 인돌린-2-일, 인돌린-3-일, 2,3-디하이드로벤조티엔-2-일, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 옥타하이드로-1H-인돌릴, 및 옥타하이드로벤조푸라닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릴 기는 독립적으로 옥소 또는 티옥소인 1 또는 2 개의 기로 임의적으로 치환된다. 특정 구현예에서, 비사이클릭 헤테로사이클릴은 페닐 고리, 5 또는 6 원 모노사이클릭 사이클로알킬, 5 또는 6 원 모노사이클릭 사이클로알케닐, 5 또는 6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 5 또는 6 원 모노사이클릭 헤테로아릴에 융합된 5 또는 6 원 모노사이클릭 헤테로사이클릴 고리이며, 여기서 비사이클릭 헤테로사이클릴은 독립적으로 옥소 또는 티옥소인 1 또는 2 개의 기로 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "옥소"는 =O 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "포화된"은 참조된 화학 구조가 임의의 다중 탄소-탄소 결합을 함유하지 않음을 의미한다. 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 포화된 사이클로알킬 기는 사이클로헥실, 사이클로프로필 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치환된"은 치환이 안정되거나 또는 화학적으로 실현가능한 화합물을 초래하면, 지정된 모이어티의 수소 라디칼이 명시된 치환기의 라디칼로 대체됨을 의미한다. 용어 "치환가능한"은 지정된 원자에 관하여 사용될 때, 원자에 부착된 수소 라디칼이 적합한 치환기의 라디칼로 대체될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 어구 "하나 이상의" 치환기는 상기 안정성 및 화학적 실현가능성의 조건이 충족되면, 이용가능한 결합 부위의 수에 기초하여 가능한 치환기의 1 내지 최대 수와 동일한 치환기의 수를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 임의적으로 치환된 기는 기의 각 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있고, 치환기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "독립적으로 선택된"은 동일하거나 또는 상이한 값이 단일 화합물에서 주어진 변수의 다중 예에 대해 선택될 수 있음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "티옥소"는 =S 기를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "불포화된"은 참조된 화학 구조가 적어도 하나의 다중 탄소-탄소 결합을 함유하지만 방향족은 아님을 의미한다. 예를 들어, 본원에 정의된 바와 같은 불포화된 사이클로알킬 기는 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐 등을 포함한다.
본 개시내용의 특정 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 화합물의 모든 이러한 호변이성질체 형태가 본 개시내용의 범위 내에 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에 묘사된 구조는 또한 구조의 모든 입체화학적 형태; 즉, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 구성을 포함함을 의미한다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다. R 및 S 입체화학적 이성질체 모두, 뿐만 아니라 이의 모든 혼합물이 본 개시내용의 범위 내에 포함된다.
"약제학적으로 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도학 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 이익/위험 비에 비례하는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합하거나 또는 달리 인간 또는 가축에서의 사용이 허용되는 것으로 미국 식품의약국에 의해 승인된 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 산 및 염기 부가염을 모두 지칭한다.
"치료 유효량"은 대상체에게 투여될 때, 본원에 기재된 질환 또는 장애에 대한 치료를 시행하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"을 구성하는 화합물의 양은 화합물, 장애 및 그의 심각도, 및 치료될 대상체의 연령에 따라 달라질 것이지만, 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료하는" 또는 "치료"는 대상체, 바람직하게는 인간에서 본원에 기재된 질환 또는 장애의 치료를 포괄하며, 다음을 포함한다:
i. 질환 또는 장애의 억제, 즉, 발병 저지;
ii. 질환 또는 장애의 완화, 즉, 장애의 퇴행 유발;
iii. 장애의 진행 늦춤; 및/또는
iv. 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 진행 억제, 완화, 개선, 또는 늦춤.
특정 구현예에서, 본원에 사용된 바와 같은 치료하는 것은 질환 또는 장애를 억제하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 본원에 사용된 바와 같은 치료하는 것은 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 진행을 억제, 완화, 개선, 또는 늦추는 것을 포함한다.
"대상체"는 본원에 기재된 하나 이상의 질환 및 장애를 앓고 있거나, 또는 앓을 가능성이 있는 포유동물, 바람직하게는 인간, 또는 인간 아동과 같은 온혈 동물을 지칭한다.
제조 방법
개시된 화합물을 합성하는 데 유용한 통상적으로 알려진 화학적 합성 도식 및 조건을 제공하는 많은 일반적인 참고문헌이 이용가능하다(예를 들어, Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Ed., Wiley-Interscience, 2001; 또는 Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, Fourth Ed., New York: Longman, 1978 참조).
본원에 기재된 화합물은 HPLC, 분취용 박막 크로마토그래피, 플래시 칼럼 크로마토그래피 및 이온 교환 크로마토그래피와 같은 크로마토그래픽 수단을 포함하는 당업계에 알려진 임의의 수단으로 정제될 수 있다. 정상 및 역상 뿐만 아니라 이온성 수지를 포함하는 임의의 적합한 고정상이 사용될 수 있다. 가장 전형적으로 개시된 화합물은 실리카 겔 및/또는 알루미나 크로마토그래피를 통해 정제된다. 예를 들어, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2nd Edition, ed. L. R. Snyder and J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; 및 Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969 참조.
대상 화합물의 제조를 위한 임의의 공정 동안, 관련된 임의의 분자에서 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry," Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," Third edition, Wiley, New York 1999, "The Peptides"; Volume 3(editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, "Methoden der organischen Chemie," Houben-Weyl, 4.sup.th edition, Vol. 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Amonisauren, Peptide, Proteine," Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, 및/또는 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate," Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974와 같은 표준 작업에 기재된 바와 같이 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 당업자에게 친숙하고 본원에 기재된 바와 같은 절차를 사용하여 이루어질 수 있다. 예를 들어, 구조식 (I) 또는 (II)의 화합물은 일반적인 절차(하기), 및/또는 유사한 합성 절차에 따라 제조될 수 있다. 당업자는 원하는 표적 분자에 적합하도록 실시예 1-213의 반응 순서 및 일반적인 절차를 조정할 수 있다. 물론, 특정 상황에서 당업자는 하나 이상의 개별 단계에 영향을 미치거나 또는 특정 치환기의 보호된 버전을 사용하기 위해 상이한 시약을 사용할 것이다. 추가적으로, 당업자는 개시내용의 화합물이 완전히 상이한 경로를 사용하여 합성될 수 있음을 인식할 것이다.
실시예
본 개시내용의 화합물의 제조는 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이들이 기재된 특이적 절차 및 화합물에 대한 범위 또는 취지에서 본 개시내용을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 모든 경우에, 달리 명시되지 않는 한, 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 고체 상을 사용하여 수행된다.
실시예 1: 5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00019
디클로로메탄(5 mL) 중 2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드(270 mg, 1 mmol), 8-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(271 mg, 1.5 mmol) 및 Na(AcO)3BH(424 mg, 2 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시킨 다음 분취용 HPLC(prep-HPLC)(물 중 15% 내지 % 내지 35% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 이는 5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 트리플루오로아세트산 염(46 mg, 9%)을 백색 고체로서 생성하였다. MS(ESI): C22H21Cl2N3에 대한 질량 계산치 398.33, m/z 실측치 397.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.76(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.52(m, 2H), 7.32(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.16(m, 2H), 4.73-4.60(m, 2H), 3.99-3.96(m, 2H), 3.85(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.55-3.50(m, 1H), 3.26(s, 2H), 3.09-3.02(m, 3H), 2.50(d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.10-2.00(m, 1H).
라세미체를 Prep-키랄-SFC(칼럼: Chiralpak-AD, 용매: 메탄올(DEA), %조절제: 30%)로 정제한 다음 prep-HPLC 각각으로 정제하였다. 이는 실시예 1-R: (R)-5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(추정치)(5 mg, 20%)을 백색 고체로서 생성하고(MS(ESI): C20H19Cl2N3O에 대한 질량 계산치 388.29, m/z 실측치 387.8 [M+H]+. 키랄 HPLC(CS30 - FR12.5.met, Rt = 9.2 분). 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.76(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.52(m, 2H), 7.32(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.16(m, 2H), 4.73-4.60(m, 2H), 3.99-3.96(m, 2H), 3.85(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.55-3.50(m, 1H), 3.26(s, 2H), 3.09-3.02(m, 3H), 2.50(d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.10-2.00(m, 1H)), 실시예 1-S: (S)-5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(추정치)(5 mg, 20%)을 백색 고체로서 생성하였다(MS(ESI): C20H19Cl2N3O에 대한 질량 계산치 388.29, m/z 실측치 387.8 [M+H]+. 키랄 HPLC(CS30 - FR12.5.met, Rt = 13.7 분). 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.76(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.52(m, 2H), 7.32(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.16(m, 2H), 4.73-4.60(m, 2H), 3.99-3.96(m, 2H), 3.85(t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.55-3.50(m, 1H), 3.26(s, 2H), 3.09-3.02(m, 3H), 2.50(d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.10-2.00(m, 1H)).
실시예 2: 2-(2-클로로페닐)-5-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00020
디클로로메탄(0.5 mL) 중 2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드(27 mg, 0.1 mmol), 1,3-디하이드로-2H-인덴-2-온(13 mg, 0.1 mmol) 및 Na(AcO)3BH(42 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시킨 다음 분취용 TLC(prep-TLC)(에틸 아세테이트)로 정제하였다. 이는 2-(2-클로로페닐)-5-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(5 mg, 14%)을 백색 고체로서 생성하였다. MS(ESI): C21H20ClN3에 대한 질량 계산치 349.86, m/z 실측치 349.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.74-7.71(s, 1H), 7.55-7.53(m, 1H), 7.43-7.40(m, 2H), 7.25-7.23(m, 2H), 7.17-7.15(m, 2H), 3.80(s, 2H), 3.63-3.57(m, 1H), 3.33-3.27(m, 2H), 3.10-3.02(m, 4H), 2.89(t, J = 5.6 Hz, 2H).
실시예 3: 5-(6-클로로크로만-3-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00021
디클로로메탄(2 mL) 중 2-(3-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(69.9 mg, 0.3 mmol), 7-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(36.4 mg, 0.2 mmol) 및 Na(AcO)3BH(84.8 mg, 0.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시킨 다음 Prep-HPLC: 물 중 30% 내지 50% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 이는 5-(6-클로로크로만-3-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 트리플루오로아세트산 염(7 mg, 7%)을 백색 고체로서 생성하였다. MS(ESI): C21H19Cl2N3O에 대한 질량 계산치 400.30, m/z 실측치 399.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.74-7.52(m, 4H), 7.21(s, 1H), 7.14(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85(d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47-4.40(m, 2H), 4.31(s, 2H), 3.73(s, 1H), 3.57(s, 2H), 3.22-3.19(m, 2H), 3.05(s, 2H).
실시예 4: 5-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(3-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조 [4,5-c]피리딘
Figure pct00022
디에틸 에테르(100 mL) 중 3-메톡시벤즈이미다미드(5 g, 38 mmol)의 용액을 0℃에서 질소 대기 하에 교반하면서 LiHMDS(테트라하이드로푸란 중 1 M, 76 mL)에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃ 내지 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3N 염산(100 mL)으로 급랭시켰다. 수 상을 수집하고, 수 상의 pH를 수성 NaOH를 사용하여 14로 조정하고, 에틸 아세테이트(100 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 증발시켰다. 이는 3-메톡시벤즈이미다미드(4 g, 71% 수율)를 갈색 고체로서 생성하였다. MS(ESI): C8H10N2O에 대한 질량 계산치 133.05, m/z 실측치 133.8 [M+H]+.
아세토니트릴(40 mL) 중 3-메톡시벤즈이미다미드(1.50 g, 10 mmol), tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(2.78 g, 10 mmol) 및 탄산칼륨(1.38 g, 10 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시키고 실리카 칼럼(석유 에테르 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)으로 정제하였다. 이는 tert-부틸 2-(3-메톡시페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(0.60 g, 18% 수율)를 생성하였다. MS(ESI): C18H23N3O3에 대한 질량 계산치 329.17, m/z 실측치 329.9 [M+H]+.
디옥산(4N, 20 mL) 중 HCl(g) 중 tert-부틸 2-(3-메톡시페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(600 mg, 1.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 암모니아로 염기성화하여 생성물을 유리시킨 다음, 농축시켜 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 용리시켜(10:1 디클로로메탄:메탄올) 2-(3-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(300 mg, 72% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C13H15N3O에 대한 질량 계산치 229.12, m/z 실측치 230.0 [M+H]+.
메탄올(5 mL) 중 2-(3-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(120 mg, 0.52 mmol) 및 7-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(92 mg, 0.52 mmol)의 용액에 Ti(i-PrO)4(296 mg, 1.04 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 N2 하에 1 시간 동안 교반시키고, NaBH3CN(164 mg, 2.60 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하여 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 이를 H2O로 급랭시켜 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 수 상 및 유기 상을 조합하여 디클로로메탄(20 mLx3)으로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척한 다음 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(Gemini-C18 150x21.2 mm, 5 μm, 이동 상: 아세토니트릴-H2O(0.1% 트리플루오로아세트산), 구배: 20-25)로 정제하여 5-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(3-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(8 mg, 4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C24H27N3O에 대한 질량 계산치 389.21, m/z 실측치 389.9 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.48-7.56(m, 3H), 7.08-7.20(m, 2H), 6.78-6.80(m, 2H), 4.62-4.71(m, 2H), 3.78-3.96(m, 6H), 3.79(s, 3H), 3.21-3.28(m, 4H), 2.95-3.06(m, 2H), 2.47-2.49(m, H), 2.03-2.08(m, H).
실시예 5: 5-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00023
디에틸 에테르(100 mL) 중 2-플루오로벤조니트릴(18 g, 148 mmol)의 용액을 0℃에서 질소 대기 하에 교반하면서 LiHMDS(테트라하이드로푸란 중 1 M, 300 mL)에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃ 내지 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3N 염산(300 mL)으로 급랭시켰다. 수 상을 수집하고, 수 상의 pH를 수성 NaOH를 사용하여 14로 조정하고, 에틸 아세테이트(300 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 증발시켰다. 이는 2-플루오로벤즈이미다미드(18 g, 88%)를 갈색 고체로서 생성하였다. MS(ESI): C7H7FN2에 대한 질량 계산치 138.15, m/z 실측치 138.9 [M+H]+.
아세토니트릴(160 mL) 중 2-플루오로벤즈이미다미드(5.5 g, 40 mmol), tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(11 g, 40 mmol) 및 탄산칼륨(5.5 g, 40 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시키고 실리카 칼럼(석유 에테르 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)으로 정제하였다. 이는 tert-부틸 2-(2-플루오로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(9 g, 조질)를 생성하였다. MS(ESI): C17H20FN3O2에 대한 질량 계산치 317.36, m/z 실측치 317.9 [M+H]+.
디옥산(4N, 60 mL) 중 HCl(g) 중 tert-부틸 2-(2-플루오로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(9 g, 조질)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 물(100 mL)에 용해하고, 에틸 아세테이트(50 mLx2)로 세척하였다. 수 상의 pH를 탄산칼륨을 사용하여 10으로 조정하고, 에틸 아세테이트(100 mLx4)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 진공 하에 증발시켰다. 이는 2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(5 g, 조질)을 황색 오일로서 생성하였다. 다시 에틸 아세테이트로 추출하였을 때, 에틸 아세테이트 및 물로부터 더 많은 고체가 생성되었다. 여과하고, 고체를 수집하였다. 이는 2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 백색 고체(2 g, 33%)로서 생성하였다. MS(ESI): C12H12FN3에 대한 질량 계산치 217.25, m/z 실측치 217.9 [M+H]+.
디클로로메탄 중 2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(77 mg, 0.35 mmol), 7-플루오로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(56 mg, 0.35 mmol) 및 Na(AcO)3BH(147 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시킨 다음 prep-HPLC: 물 중 30% 내지 70% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 이는 5-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 트리플루오로아세트산 염(20 mg, 12%)을 백색 고체로서 생성하였다. MS(ESI): C22H21F2N3에 대한 질량 계산치 365.43, m/z 실측치 365.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97(t, J 1= J 2 = 8.0 Hz, 1H), 7.58(s, 1H), 7.40-7.38(m, 2H), 7.20(t, J 1= J 2 = 6.0 Hz, 1H), 6.99-6.93(m, 2H), 4.62-4.60(m, 2H), 3.97-3.85(m, 3H), 3.33-2.95(m, 6H), 2.50-2.48(m, 1H), 2.12-2.02(m, 1H).
실시예 6: 5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00024
디클로로메탄(7 mL) 중 2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(77 mg, 0.35 mmol), 7-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(63 mg, 0.35 mmol) 및 Na(AcO)3BH(147 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시킨 다음 Prep-HPLC: 물 중 20% 내지 35% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 이는 5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 트리플루오로아세트산 염(20 mg, 12%)을 백색 고체로서 생성하였다. MS(ESI): C22H21ClFN3에 대한 질량 계산치 381.88, m/z 실측치 381.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97(t, J 1= J 2 = 8.0 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.39-7.17(m, 5H), 4.62-4.51(m, 2H), 3.95-3.82(m, 3H), 3.33-2.95(m, 6H), 2.50-2.47(m, 1H), 2.12-2.01(m, 1H).
실시예 7: 2-(2-플루오로페닐)-5-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00025
디클로로메탄(7 mL) 중 2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(77 mg, 0.35 mmol), 6-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(63 mg, 0.35 mmol) 및 Na(AcO)3BH(147 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시킨 다음 Prep-HPLC: 물 중 20% 내지 35% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 이는 2-(2-플루오로페닐)-5-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 트리플루오로아세트산 염(15 mg, 12%)을 백색 고체로서 생성하였다. MS(ESI): C23H24FN3O에 대한 질량 계산치 377.46, m/z 실측치 377.9 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97(t, J 1= J 2 = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.56(m, 1H), 7.41-7.34(m, 2H), 7.12(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80-6.75(m, 2H), 4.64-4.55(m, 2H), 3.96-3.79(m, 6H), 3.30-3.01(m, 6H), 2.48-2.46(m, 1H), 2.11-2.00(m, 1H).
실시예 8: 2-(2-플루오로페닐)-5-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00026
디클로로메탄(7 mL) 중 2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(77 mg, 0.35 mmol), 7-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(63 mg, 0.35 mmol) 및 Na(AcO)3BH(147 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시킨 다음 Prep-HPLC: 물 중 20% 내지 35% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 이는 2-(2-플루오로페닐)-5-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 트리플루오로아세트산 염(20 mg, 12%)을 백색 고체로서 생성하였다. MS(ESI): C23H24FN3O에 대한 질량 계산치 377.46, m/z 실측치 377.9 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97(t, J 1= J 2 = 8.0 Hz, 1H), 7.58(m, 1H), 7.41-7.34(m, 2H), 7.10(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81-6.78(m, 2H), 4.61-4.56(m, 2H), 3.93-3.79(m, 6H), 3.30-3.01(m, 6H), 2.48-2.46(m, 1H), 2.10-2.00(m, 1H).
실시예 9: 2-(2-플루오로페닐)-5-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00027
디클로로메탄(7 mL) 중 2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(77 mg, 0.35 mmol), 8-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(63 mg, 0.35 mmol) 및 Na(AcO)3BH(147 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시킨 다음 Prep-HPLC: 물 중 20% 내지 35% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 이는 2-(2-플루오로페닐)-5-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 트리플루오로아세트산 염(25 mg, 15%)을 백색 고체로서 생성하였다. MS(ESI): C23H24FN3O에 대한 질량 계산치 377.46, m/z 실측치 377.9 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97(t, J 1= J 2 = 8.0 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 7.41-7.34(m, 2H), 7.19(t, J 1= J 2 = 8.0 Hz, 1H), 6.84-6.78(m, 2H), 4.65-4.58(m, 2H), 3.96-3.86(m, 6H), 3.30-2.88(m, 6H), 2.48-2.45(m, 1H), 2.07-1.97(m, 1H).
실시예 10: 2-(2-클로로페닐)-5-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00028
메탄올(5 mL) 중 2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(120 mg, 0.51 mmol) 및 5-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(90 mg, 0.51 mmol)의 용액에 Ti(i-PrO)4(290 mg, 1.02 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 N2 하에 1 시간 동안 교반하고, NaBH3CN(160 mg, 2.55 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하여 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 이를 H2O로 급랭시켜 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 수 상 및 유기 상을 조합하여 디클로로메탄(20 mLx3)으로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척한 다음 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(Gemini-C18 150x21.2 mm, 5 μm, 이동 상: 아세토니트릴-H2O(0.1% 포름산), 구배: 10-50)로 정제하여 2-(2-클로로페닐)-5-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(18 mg, 9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C23H24ClN3O에 대한 질량 계산치 393.16, m/z 실측치 393.8 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.45(S, 1H), 7.72-7.74(m, 1H), 7.54-7.57(m, 1H), 7.43-7.45(m, 2H), 7.13-7.17(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77-6.79(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.24-4.32(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.47-3.65(m, 3H), 3.06-3.24(m, 5H), 2.62-2.70(m, 1H), 2.41-2.44(m, 1H), 1.83-1.94(m, 1H).
실시예 11: 5-(8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00029
디클로로메탄 중 2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(77 mg, 0.35 mmol), 8-플루오로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(56 mg, 0.35 mmol) 및 Na(AcO)3BH(147 mg, 0.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시킨 다음 prep-HPLC: 물 중 30% 내지 60% 아세토니트릴(0.1% 트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 이는 5-(8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘, 트리플루오로아세트산 염(18 mg, 11%)을 백색 고체로서 생성하였다. MS(ESI): C22H21F2N3에 대한 질량 계산치 365.43, m/z 실측치 365.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97(t, J 1= J 2 = 8.0 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.40-7.38(m, 2H), 7.20(t, J 1= J 2 = 6.0 Hz, 1H), 7.04-6.95(m, 2H), 4.64-4.57(m, 2H), 3.97-3.85(m, 3H), 3.33-2.95(m, 6H), 2.50-2.48(m, 1H), 2.12-2.02(m, 1H).
실시예 12: 5-(4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00030
메탄올(5 mL) 중 2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(120 mg, 0.51 mmol) 및 4-클로로-1,3-디하이드로-2H-인덴-2-온(85 mg, 0.51 mmol)의 용액에 Ti(i-PrO)4(290 mg, 1.02 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 N2 하에 1 시간 동안 교반하고, NaBH3CN(160 mg, 2.55 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하여 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 이를 H2O로 급랭시켜 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 수 상 및 유기 상을 조합하여 디클로로메탄(20 mLx3)으로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척한 다음 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(Gemini-C18 150x21.2 mm, 5 μm, 이동 상: 아세토니트릴-H2O(0.1% 트리플루오로아세트산), 구배: 10-60)로 정제하여 (RS) 5-(4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(30 mg, 15% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C21H19Cl2N3에 대한 질량 계산치 383.10, m/z 실측치 383.7 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75-7.76(m, 1H), 7.66-7.68(m, 1H), 7.53-7.62(m, 2H), 7.28-7.31(m, 3H), 4.44-4.55(m, 3H), 3.79-3.83(m, 2H), 3.63-3.71(m, 2H), 3.37-3.50(m, 2H), 3.22-3.25(m, 2H).
실시예 13: 5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00031
1,2-디클로로에탄(5 mL) 중 2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(80 mg, 0.34 mmol) 및 7-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(62 mg, 0.34 mmol)의 용액에 아세트산(0.2 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 N2 하에 1 시간 동안 교반하고, NaBH(AcO)3(136 mg, 0.68 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하여 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 이를 H2O로 급랭시키고 디클로로메탄(20 mLx3)으로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척한 다음 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(Gemini-C18 150x21.2 mm, 5 μm, 이동 상: 아세토니트릴-H2O(0.1% 포름산), 구배: 10-40)로 정제하여 5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(22 mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C22H21Cl2N3에 대한 질량 계산치 397.11, m/z 실측치 397.8 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.40(s, 1H), 7.72-7.74(m, 1H), 7.54-7.57(m, 1H), 7.43-7.45(m, 2H), 7.11-7.20(m, 3H), 4.18-4.27(m, 2H), 3.44-3.54(m, 3H), 3.20-3.24(m, 1H), 2.92-3.41(m, 5H), 2.37-2.40(m, 1H), 1.91-1.95(m, 1H).
실시예 14: 8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올
Figure pct00032
메탄올(9 mL) 및 디클로로메탄(9 mL) 중 8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(180 mg, 0.43 mmol)의 용액에 NaBH4(163 mg, 4.3 mmol)를 분량으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 prep-HPLC로 정제하여 8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올(12 mg, 31%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C22H21Cl2N3O에 대한 질량 계산치 413.11, m/z 실측치 413.7 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.44(s, 1H), 7.74(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.47 - 7.35(m, 2H), 7.31(d, J = 8 Hz, 1H), 7.27(t, J = 8 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8 Hz, 1H), 5.49(s, 1H), 4.51(q, J = 14, 2H), 3.80(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.17 - 3.90(m, 4H), 2.32(m, 2H).
실시예 14-1: 8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온
Figure pct00033
5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-아민(7.4 g, 0.05 mol)을 0℃에서 에탄올(120 mL) 중 아세트산 무수물(10.2 g, 0.1 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축하고 디클로로메탄 중 0-10% 메탄올과 함께 실리카 칼럼으로 정제하여 N-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(10 g, 조질)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C12H15NO에 대한 질량 계산치 189.12, m/z 실측치 189.8 [M+H]+.
아세톤(170 mL) 및 H2O(20 mL) 중 N-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(4.5 g, 24 mmol) 및 MgSO4의 혼합물에 KMnO4(4 g, 34 mmol)를 빙욕에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과하고, 고체를 디클로로메탄(100 mL) 및 물(60 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 염수(60 mL)로 세척하고, 건조하고 석유 에테르 중 0-20% 에틸 아세테이트와 함께 실리카 칼럼으로 정제하여 N-(8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(4.5 g, 91% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C12H13NO2에 대한 질량 계산치 203.09, m/z 실측치 203.8 [M+H]+.
수성 6N HCl 용액(50 mL) 중 N-(8-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)아세트아미드(2.03 g, 10 mmol)의 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, pH를 빙욕에서 NaOH를 사용하여 8로 조정하였다. 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하여 8-아미노-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(2 g, 조질)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C10H11NO에 대한 질량 계산치 161.08, m/z 실측치 161.9 [M+H]+.
아세토니트릴(38 mL) 중 8-아미노-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(1.9 g, 11.7 mmol) 및 CuCl2(2 g, 15.2 mmol)의 혼합물에 t-BuONO(2.4 mL, 19.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 석유 에테르 중 0-3% 에틸 아세테이트와 함께 실리카 칼럼으로 정제하여 8-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(1 g, 47%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ESI): C10H9ClO에 대한 질량 계산치 180.03, m/z 실측치 180.7 [M+H]+.
DMSO(5 mL) 중 8-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(500 mg, 2.8 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(544 mg, 3 mmol)의 혼합물을 45℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NH4Cl 용액(5 mL)으로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 염수(30 mL)로 세척하고, 농축하고 석유 에테르 중 0-20% 디클로로메탄과 함께 실리카 칼럼으로 정제하여 2-브로모-8-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(700 mg, 96% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C10H8BrClO에 대한 질량 계산치 257.94, m/z 실측치 258.6, 260.8[M+H]+.
아세토니트릴 중 2-브로모-8-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(222 mg, 0.85 mmol), 2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(200 mg, 0.85 mmol) 및 K2CO3(235 mg, 1.7 mmol)의 혼합물을 35℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(2 mL)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기 상을 농축하고, 디클로로메탄 중 0-3% 메탄올과 함께 실리카 칼럼으로 정제하여 8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온(200 mg, 56% 수율)을 수득하였다. MS(ESI): C22H19Cl2N3O에 대한 질량 계산치 411.09, m/z 실측치 411.7 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.93(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.50 - 7.26(m, 6H), 3.66 - 3.45(m, 3H), 3.15 - 2.58(m, 7H), 2.21(s, 1H).
실시예 15: 2-(2-클로로페닐)-5-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00034
디클로로메탄(10 mL) 중 7-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(150 mg, 0.85 mmol), 2-(2-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(200 mg, 0.85 mmol) 및 NaBH(OAc)3(1.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 prep-HPLC로 정제하여 2-(2-클로로페닐)-5-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(50 mg, 13% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C23H24ClN3O에 대한 질량 계산치 393.92, m/z 실측치 393.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 11.97(bs, 1H), 8.17(s, 1H), 7.76(d, J=8 Hz, 1H), 7.51(d, J=8 Hz, 1H), 7.34(m, 2H), 6.98(d, J=8Hz, 1H), 6.69(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.67(s, 2H), 2.93 - 2.74(m, 9 H), 2.04(m, 1H), 1.69(m, 1H).
실시예 16: 2-(2-클로로페닐)-5-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00035
디클로로메탄(10 mL) 중 8-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(150 mg, 0.85 mmol), 2-(2-클로로-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(200 mg, 0.85 mmol) 및 NaBH(OAc)3(360 mg, 1.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 prep-HPLC로 정제하여 2-(2-클로로페닐)-5-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(55 mg, 14% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C23H24ClN3O에 대한 질량 계산치 393.16, m/z 실측치 393.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01(brs, 1H), 8.16(brs, 1H), 7.77(d, J=8 Hz, 1H), 7.67(d, J=8 Hz, 1H), 7.34(m, 2H), 7.05(t, J=8Hz, 1H), 6.76(d, J=8Hz, 1H), 6.70(d, J=8Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.67(s, 2H), 2.89-2.65(m, 9H), 2.04(m, 1H), 1.66(m, 1H).
실시예 17: 5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(3-클로로피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00036
메탄올(20 mL) 중 3-클로로이소니코티노니트릴(2 g, 14.4 mmol) 및 NaOMe(0.16 g, 2.88 mmol)의 용액을 2 시간 동안 실온에서 질소 대기 하에 교반한 후, NH4Cl(0.85 g, 15.8 mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 모액을 회전 증발기에서 건조 증발시켰다. 필터 케익을 모액으로부터의 잔류물과 조합하고 에테르로 세척한 다음, 진공 하에 증발시켜 3-클로로이소니코틴이미다미드 하이드로클로라이드(1.9 g, 69% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C6H7Cl2N3에 대한 질량 계산치 155.03, m/z 실측치 155.7 [M+H]+.
아세토니트릴(20 mL) 중 3-클로로이소니코틴이미다미드 하이드로클로라이드(1.8 g, 9.4 mmol), tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(2.6 g, 9.4 mmol) 및 탄산칼륨(1.3 g, 9.4 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시키고 실리카 칼럼(석유 에테르 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트)으로 정제하였다. 이는 tert-부틸 2-(3-클로로피리딘-4-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(0.85 g, 27% 수율)를 생성하였다. MS(ESI): 질량 계산치 C16H19ClN4O2 334.12, m/z 실측치 334.8 [M+H]+.
디옥산(4 N, 20 mL) 중 HCl(g) 중 tert-부틸 2-(3-클로로피리딘-4-일)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(850 mg, 2.54 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 암모니아로 염기성화하여 생성물을 유리시킨 다음, 농축하여 조질 생성물을 생성하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 용리시켜(10:1 디클로로메탄:메탄올) 2-(3-클로로피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(520 mg, 87% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C11H11ClN4에 대한 질량 계산치 234.07, m/z 실측치 234.7 [M+H]+.
메탄올(5 mL) 중 2-(3-클로로피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(100 mg, 0.43 mmol) 및 8-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(77 mg, 0.43 mmol)의 용액에 Ti(i-PrO)4(245 mg, 0.86 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 N2 하에 1 시간 동안 교반하고, NaBH3CN(136 mg, 2.12 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하여 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 이를 H2O로 급랭시켜 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 수 상 및 유기 상을 조합하여 디클로로메탄(20 mLx3)으로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척한 다음 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(Gemini-C18 150x21.2 mm, 5 μm, 이동 상: ACN-H2O(0.1% 포름산), 구배: 30-70)로 정제하여 5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(3-클로로피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(26 mg, 21% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C21H20Cl2N4에 대한 질량 계산치 398.11, m/z 실측치 398.8 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.69(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.37(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.11-7.20(m, 3H), 4.22(s, 2H), 3.45-3.61(m, 3H), 2.88-3.23(m, 6H), 2.36-2.40(m, 1H), 1.92-1.97(m, 1H).
실시예 18: 5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00037
디클로로메탄(10 mL) 중 8-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(154 mg, 0.85 mmol), 2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(200 mg, 0.85 mmol) 및 NaBH(OAc)3(360 mg, 1.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 디클로로메탄 중 0-5% 메탄올과 함께 실리카 칼럼으로 정제하여 5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(150 mg, 44% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C22H21Cl2N3에 대한 질량 계산치 397.11, m/z 실측치 397.9, 399.8 [M+H]+.
수성 50% NaOH(1.3 mL) 및 톨루엔(1.3 mL) 중 5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(130 mg, 0.33 mmol) 및 TBAI(9 mg, 0.02 mmol)의 혼합물에 CH3I(51 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(5 mL)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 추출하였다. 유기 상을 농축하고 디클로로메탄 중 1-5% 메탄올과 함께 실리카 칼럼으로 정제하여 조질 생성물을 생성하고, 이를 prep-HPLC로 정제하여 5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(11 mg, 7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C23H23Cl2N3에 대한 질량 계산치 411.13, m/z 실측치 411.7 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.59(m, 1H), 7.54 - 7.49(m, 1H), 7.45(m, 2H), 7.22(m, 1H), 7.14-7.08(m, 2H), 3.86(m, 2H), 3.44(s, 3H), 3.20-3.12(m, 2H), 3.06-3.00(m, 2H), 2.94-2.84(m, 2H), 2.77(m, 3H), 2.29(m, 1H), 1.78(m, 1H).
5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(200 mg, 0.49 mmol)을 키랄 prep-HPLC에 의해 분리하여 실시예 18-R: 5-((R)-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-3-메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(30 mg, 15% 수율)을 백색 고체로서 수득하고 실시예 18-S: 5-((S)-8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-3-메틸-2,3,4,5,6,7-헥사하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘(40 mg, 20% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 실시예 18-R: MS(ESI): C23H23Cl2N3에 대한 질량 계산치 411.13, m/z 실측치 411.8 [M+H]+. 키랄 HPLC(CS30_FR12.5.met) Rt = 8.66 분. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.58 - 7.44(m, 4H), 7.23(m, 1H), 7.14 - 7.08(m, 2H), 3.90(m, 2H), 3.42(s, 3H), 3.14-2.78(m, 9H), 2.29(m, 1H), 1.79(m, 1H). 실시예 18-S: MS(ESI): C23H23Cl2N3에 대한 질량 계산치 411.13, m/z 실측치 411.8 [M+H]+. 키랄 HPLC(CS30_FR12.5.met) Rt = 12.51 분. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.58 - 7.44(m, 4H), 7.23(m, 1H), 7.14 - 7.08(m, 2H), 3.90(m, 2H), 3.42(s, 3H), 3.14-2.78(m, 9H), 2.29(m, 1H), 1.79(m, 1H).
대안적인 절차에서, 실시예 18은 다음과 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00038
테트라하이드로푸란(500 mL) 중 LiHMDS(1 M, 1.45 L)의 용액에 0℃에서 2-클로로벤조니트릴(100 g, 726.92 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반하고, 0℃에서 3N HCl(2 L)을 첨가하여 급랭시킨 다음, H2O(500 mL)로 희석하고 EtOAc(1 Lx2)로 추출하였다. 유기 층을 3N HCl(2 L)로 세척하고, 조합된 수성 층을 고체 NaOH로 pH 14까지 염기성화하고 에틸 아세테이트(500 mLx2)로 추출하였다. 그런 다음 조합된 유기 층을 염수(1 L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 2-클로로벤즈아미딘(100 g, 조질)을 황색 고체로서 수득하였다.
아세토니트릴(250 mL) 중 2-클로로벤즈아미딘(25 g, 161.71 mmol) 및 tert-부틸 3-브로모-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(44.98 g, 161.71 mmol)의 혼합물에 25℃에서 N2 하에 K2CO3(33.53 g, 242.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 가열하고 12 시간 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 생성하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 1:0-0:1 석유 에테르:에틸 아세테이트)로 정제하였다. Tert-부틸 2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(20 g, 조질)를 황색 고체로서 수득하였다.
디메틸포름아미드(80 mL) 중 tert-부틸 2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(12 g, 26.80 mmol, 트리플루오로아세트산)의 용액에 25℃에서 NaH(2.14 g, 53.59 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, CH3I(5.71 g, 40.19 mmol)를 적가하고 25℃에서 11.5 시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl(500 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 급랭시키고, H2O(100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(300 mLx4)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 1:0-0:1 석유 에테르:에틸 아세테이트)로 정제하였다. Tert-부틸 2-(2-클로로페닐)-3-메틸-6,7-디하이드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 7.74-7.26(m, 4H), 4.45(br, 2H), 3.68(br, 2H), 3.32(s, 3H), 2.68(s, 2H), 1.51-1.34(m, 9H); 황색 오일) 및 tert-부틸 2-(2-클로로페닐)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트를 수득하였다.
Tert-부틸 2-(2-클로로페닐)-3-메틸-6,7-디하이드로-4H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트를 디옥산 중 HCl로 처리하여 2-(2-클로로페닐)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득한 다음, 이를 상기 제공된 바와 같은 8-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온과 커플링하여 실시예 18을 제공하였다.
실시예 18-A: 5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00039
Tert-부틸 2-(2-클로로페닐)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트를 디옥산 중 HCl로 처리하여 2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘을 수득한 다음, 이를 실시예 18에서 상기 제공된 바와 같은 8-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온과 커플링하여 실시예 18-A(5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘)를 수득하였다.
실시예 19: 5-(5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00040
1,2-디클로로에탄(10 mL) 중 2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(94 mg, 0.4 mmol) 및 5-클로로-1,3-디하이드로-2H-인덴-2-온(67 mg, 0.4 mmol)의 용액에 아세트산(1 방울)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. NaBH(OAc)3을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(60 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(30 mL), 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하고, prep-HPLC 상에서 정제하여 5-(5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(10 mg, 6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C21H19Cl2N3에 대한 질량 계산치 383.10, m/z 실측치 383.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.30(s, 1H), 7.77-7.68(m, 1H), 7.59-7.51(m, 1H), 7.48-7.39(m, 2H), 7.29(s, 1H), 7.22(dt, J = 8.0, 4.9 Hz, 2H), 3.98(s, 2H), 3.87(d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.44-3.34(m, 2H), 3.31-3.22(m, 2H), 3.13(dt, J = 23.1, 11.1 Hz, 2H), 2.99-2.93(s, 2H).
실시예 20: (2R,3R)-3-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올
Figure pct00041
디클로로메탄(10 mL) 중 1,4-디하이드로나프탈렌(1 g, 7.7 mmol)의 용액에 m-CPBA(1.5 g, 8.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 디클로로메탄(30 mL)으로 세척하였다. 여과액을 포화 NaHCO3(20 mL)으로 세척하고, 건조하고, 농축하고 석유 에테르 중 0 - 10% 에틸 아세테이트와 함께 실리카 칼럼으로 정제하여 1a,2,7,7a-테트라하이드로나프토[2,3-b]옥시렌(0.7 g, 62 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C10H10O에 대한 질량 계산치 146.07, m/z 실측치 146.8 [M+H]+.
에탄올(3 ml) 중 1a,2,7,7a-테트라하이드로나프토[2,3-b]옥시렌(147 mg, 1 mmol) 및 2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(234 mg, 1 mmol)의 용액을 80℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 prep-HPLC로 정제하여 (2R,3R)-3-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올(120 mg, 28% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C22H22ClN3O에 대한 질량 계산치 379.15, m/z 실측치 379.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.41(s, 1H), 7.72(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.41(m, 2H), 7.21(m, 4H), 4.33(m, 2H), 4.26(m, 1H), 3.59(m, 3H), 3.25 - 2.93(m, 6H).
실시예 21: 5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2,3-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00042
디에틸 에테르(100 mL) 중 2,3-디클로로벤조니트릴(5 g, 29 mmol)의 용액을 0℃에서 질소 대기 하에 교반하면서 LiHMDS(테트라하이드로푸란 중 1 M, 60 mL)에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃ 내지 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3N 염산(100 mL)으로 급랭시켰다. 수 상을 수집하고, 수 상의 pH를 수성 NaOH를 사용하여 14로 조정하고, 에틸 아세테이트(100 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 증발시켰다. 이는 2,3-디클로로벤즈이미다미드(4.7 g, 87% 수율)를 갈색 고체로서 생성하였다. MS(ESI): C7H6Cl2N2에 대한 질량 계산치 187.99, m/z 실측치 188.8 [M+H]+.
아세토니트릴(40 mL) 중 2,3-디클로로벤즈이미다미드(2 g, 10.6 mmol), tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(2.95 g, 10.6 mmol) 및 탄산칼륨(1.46 g, 10.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시키고 실리카 칼럼(석유 에테르 중 0~50% 에틸 아세테이트)으로 정제하였다. 이는 tert-부틸 2-(2,3-디클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(0.78 g, 20% 수율)를 생성하였다. MS(ESI): C17H19Cl2N3O2에 대한 질량 계산치 367.09, m/z 실측치 367.9 [M+H]+.
디옥산(4N, 20 mL) 중 HCl(g) 중 tert-부틸 2-(2,3-디클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(780 mg, 2.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 암모니아로 염기성화하여 생성물을 유리시킨 다음, 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 용리하여(10:1 디클로로메탄:메탄올) 2-(2,3-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(560 mg, 98% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C12H11Cl2N3에 대한 질량 계산치 267.03, m/z 실측치 267.8 [M+H]+.
메탄올(5 mL) 중 2-(2,3-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(134 mg, 0.5 mmol) 및 7-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(90 mg, 0.5 mmol)의 용액에 Ti(i-PrO)4(284 mg, 1.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 N2 하에 1 시간 동안 교반하고, NaBH3CN(157, 2.5 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하여 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 이를 H2O로 급랭시켜 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 수 상 및 유기 상을 조합하여 디클로로메탄(20 mLx3)으로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척한 다음 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(Gemini-C18 150x21.2 mm, 5 μm, 이동 상: 아세토니트릴-H2O(0.1% 포름산), 구배: 20-70)로 정제하여 5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2,3-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(33 mg, 15% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C22H20Cl3N3에 대한 질량 계산치 431.07, m/z 실측치 431.7 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.37(s, 1H), 7.64-7.66(m, 2H), 7.40-7.44(t, J = 8.0, 1H), 7.20(s, 1H), 7.11-7.16(m, 2H), 4.13-4.22(m, 2H), 3.39-3.52(m, 3H), 2.91-3.23(m, 6H), 2.35-2.39(m, 1H), 1.87-1.97(m, 1H).
실시예 22: 5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00043
디에틸 에테르(100 mL) 중 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴(5 g, 32 mmol)의 용액을 0℃에서 질소 대기 하에 교반하면서 LiHMDS(테트라하이드로푸란 중 1 M, 64 mL)에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃ ~ 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3N 염산(100 mL)으로 급랭시켰다. 수 상을 수집하고, 수상의 pH를 수성 NaOH를 사용하여 14로 조정하고, 에틸 아세테이트(100 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 증발시켰다. 이는 2-클로로-4-플루오로벤즈이미다미드(4.6 g, 84% 수율)를 갈색 고체로서 생성하였다. MS(ESI): C7H6ClFN2에 대한 질량 계산치 172.02, m/z 실측치 172.9 [M+H]+.
아세토니트릴(40 mL) 중 2-클로로-4-플루오로벤즈이미다미드(2 g, 11.6 mmol), tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(3.22 g, 11.6 mmol) 및 탄산칼륨(1.6 g, 11.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시키고 실리카 칼럼(석유 에테르 중 0~50% 에틸 아세테이트)으로 정제하였다. 이는 tert-부틸 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(0.68 g, 17% 수율)를 생성하였다. MS(ESI): C17H19ClFN3O2에 대한 질량 계산치 351.11, m/z 실측치 351.8 [M+H]+.
디옥산(4 N, 20 mL) 중 HCl(g) 중 tert-부틸 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(680 mg, 1.9 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 암모니아로 염기성화하여 생성물을 유리시킨 다음, 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 용리하여(10:1 디클로로메탄:메탄올) 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(450 mg, 92% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C12H11ClFN3에 대한 질량 계산치 251.06, m/z 실측치 251.9 [M+H]+.
메탄올(5 mL) 중 2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(120 mg, 0.48 mmol) 및 7-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(87, 0.48 mmol)의 용액에 Ti(i-PrO)4(273 mg, 0.96 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 N2 하에 1 시간 동안 교반하고, NaBH3CN(151 mg, 2.4 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하여 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 이를 H2O로 급랭시켜 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 수 상 및 유기 상을 조합하여 디클로로메탄(20 mLx3)으로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척한 다음 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(Gemini-C18 150x21.2 mm, 5 μm, 이동 상: 아세토니트릴-H2O(0.1%FA), 구배: 15-35)로 정제하여 5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(41 mg, 21% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C22H20Cl2FN3에 대한 질량 계산치 415.10, m/z 실측치 415.7 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.73-7.76(t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.38-7.41(m, 1H), 7.20-7.25(m, 2H), 7.11-7.16(m, 2H), 4.11-4.19(m, 2H), 3.37-3.48(m, 3H), 2.88-3.22(m, 6H), 2.35-2.38(m, 1H), 1.86-1.96(m, 1H).
실시예 23: 5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00044
디에틸 에테르(60 mL) 중 2-클로로-4-메톡시벤조니트릴(3 g, 18 mmol)의 용액을 0℃에서 질소 대기 하에 교반하면서 LiHMDS(테트라하이드로푸란 중 1 M, 36 mL)에 적가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3N 염산(60 mL)으로 급랭시켰다. 수 상을 수집하고, 수 상의 pH를 수성 NaOH를 사용하여 14로 조정하고, 에틸 아세테이트(100 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 증발시켰다. 이는 2-클로로-4-메톡시벤즈이미다미드(2.4 g, 73% 수율)를 갈색 고체로서 생성하였다. MS(ESI): C8H9ClN2O에 대한 질량 계산치 184.04, m/z 실측치 184.8 [M+H]+.
아세토니트릴(50 mL) 중 2-클로로-4-메톡시벤즈이미다미드(2 g, 10.8 mmol), tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(5.56 g, 10.8 mmol) 및 탄산칼륨(1.5 g, 10.8 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시키고 실리카 칼럼(석유 에테르 중 0~50% 에틸 아세테이트)으로 정제하였다. 이는 tert-부틸 2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(0.7 g, 18%)를 생성하였다. MS(ESI): C18H22ClN3O3에 대한 질량 계산치 363.13, m/z 실측치 363.9 [M+H]+.
디옥산(4N, 20 mL) 중 HCl(g) 중 tert-부틸 2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(700 mg, 1.92 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 암모니아로 염기성화하여 생성물을 유리시킨 다음, 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 용리하여(10:1 디클로로메탄:메탄올) 2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(380 mg, 75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C13H14ClN3O에 대한 질량 계산치 263.08, m/z 실측치 263.8 [M+H]+.
메탄올(5 mL) 중 2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(130 mg, 0.49 mmol) 및 7-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(89 mg, 0.49 mmol)의 용액에 Ti(i-PrO)4(279 mg, 0.98 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 N2 하에 1 시간 동안 교반하고, NaBH3CN(154 mg, 2.45 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하여 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 이를 H2O로 급랭시켜 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 수 상 및 유기 상을 조합하여 디클로로메탄(20 mLx3)으로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척한 다음 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(Gemini-C18 150x21.2 mm, 5 μm, 이동 상: 아세토니트릴-H2O(0.1%FA), 구배: 20-70)로 정제하여 5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(23 mg, 11% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C23H23Cl2N3O에 대한 질량 계산치 427.12, m/z 실측치 427.9 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.44(s, 1H), 7.61-7.64(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.00-7.20(m, 5H), 4.06-4.14(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.38-3.44(m, 3H), 2.88-3.26(m, 6H), 2.34-2.36(m, 1H), 1.87-1.91(m, 1H).
실시예 24: 5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00045
에테르(200 mL) 중 2-클로로-5-메톡시벤조니트릴(5 g, 30 mmol)의 용액에 0℃에서 수성 LHMDS/테트라하이드로푸란(1N, 60 mL, 60 mmol)을 적가하였다. 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 얼음 물(100 mL)을 첨가하였다. 용액의 pH를 수성 3N HCl을 사용하여 3-4로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄(100 mLx2)으로 추출하였다. 수성 상의 pH를 고체 수산화나트륨을 사용하여 9-10으로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄(100 mLx3)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하였다. 여과액을 농축하여 2-클로로-5-메톡시벤즈이미다미드(5 g, 91% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C8H9ClN2O에 대한 질량 계산치 186.62, m/z 실측치 184.9 [M+H]+.
아세토니트릴(50 mL) 중 2-클로로-5-메톡시벤즈이미다미드(3 g,16 mmol), 탄산칼륨(2.25 g, 16 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(4.5 g, 16 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 얼음 물(50 mL)을 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄(50 mLx3)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 농축하고 잔류물을 Combi-Flash(실리카 칼럼, 12 g, 석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 tert-부틸 2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(2.5 g, 42% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C18H22ClN3O3에 대한 질량 계산치 363.84, m/z 실측치 363.8 [M+H]+.
테트라하이드로푸란(30 mL) 중 tert-부틸 2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(2.5 g, 6.8 mmol)의 용액에 수성 HCl/테트라하이드로푸란(30 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 용액의 pH를 수성 3N NaOH를 사용하여 13-14로 조정하였다. 용액을 디클로로메탄(50 mLx3)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 농축하고 잔류물을 Combi-Flash(실리카 칼럼, 12 g, 디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(1.1 g, 61% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C13H14ClN3O에 대한 질량 계산치 263.73, m/z 실측치 263.9 [M+H]+.
메탄올(30 mL) 중 2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(180 mg, 0.68 mmol), 7-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(123 mg, 0.68 mmol), Ti(OiPr)4(386 mg, 1.36 mmol)의 용액에 NaBH3CN(248 mg, 4 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 얼음 물(30 mL)을 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄(30 mLx3)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 농축하고 잔류물을 prep-HPLC(Gemini-C18 150x21.2 mm, 5 μm, 이동 상: 아세토니트릴-H2O(0.1% 포름산), 구배: 15-40)로 정제하여 5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-5-)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(93.1 mg, 31% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C23H23Cl2N3O에 대한 질량 계산치 428.36, m/z 실측치 427.7 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.95(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.41(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.12(q, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94(dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 3.63(s, 2H), 2.89(m, J = 25.0, 14.1, 8.2 Hz, 7H), 2.65(s, 2H), 2.05(d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.75(s, 1H).
실시예 25: 2-(2-클로로페닐)-5-(6,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00046
0.35% HCl - 메탄올(3 mL) 및 테트라하이드로푸란(2 mL) 중 6,8-디클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(129 mg, 0.6 mmol), 2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(117 mg, 0.5 mmol), NaBH3CN(66 mg, 1 mmol) 및 분자 체의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과액을 농축하고 prep-HPLC로 정제하여 2-(2-클로로페닐)-5-(6,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(30 mg, 12% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C22H20Cl3N3에 대한 질량 계산치 431.07, m/z 실측치 431.7 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.31(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.46 - 7.41(m, 2H), 7.33(s, 1H), 7.18(s, 1H), 4.18(m, 2H), 3.47(m, 2H), 3.37(m, 1H), 3.28(m, 1H), 3.01 - 2.86(m, 5 H), 2.37(m, 1H), 1.92 - 1.82(m, 1H).
실시예 26: 5-(8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로- 3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00047
0.04 N HCl - 메탄올(3 mL) 중 8-브로모-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(135 mg, 0.6 mmol), 2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(117 mg, 0.5 mmol), NaBH3CN(63 mg, 1 mmol) 및 4A 분자 체의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과액을 농축하고 prep-HPLC로 정제하여 5-(8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(10 mg, 4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C22H21BrClN3에 대한 질량 계산치 441.06, m/z 실측치 441.7, 443.6 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.36(bs, 1H), 7.33(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.45(m, 3H), 7.15(d, J=8Hz, 1H), 7.08(t, J=8Hz, 1H), 4.15(q, J= 20Hz, 16Hz, 2H), 3.47(m, 2H), 3.32(m, 2H), 3.05-2.88(m, 5 H), 2.36(m, 1H), 1.85(m, 1H).
실시예 27: 5-(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00048
메탄올(10 mL) 중 2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(234 mg, 0.1 mmol) 및 7-브로모-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(225 mg, 0.1 mmol)의 용액에 Ti(i-PrO)4(568 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 N2 하에 1 시간 동안 교반하고, NaBH3CN(314 mg, 0.5 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하여 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 이를 H2O로 급랭시켜 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 수 상 및 유기 상을 조합하여 디클로로메탄(20 mLx3)으로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척한 다음 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(Gemini-C18 150x21.2 mm, 5 μm, 이동 상: 아세토니트릴-H2O(0.1% 포름산), 구배: 20-40)로 정제하여 5-(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(115 mg, 26% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C22H21BrClN3에 대한 질량 계산치 441.06, m/z 실측치 441.7 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.35(s, 1H), 7.71-7.74(m, 1H), 7.54-7.57(m, 1H), 7.43-7.45(m, 2H), 7.36(s, 1H), 7.28-7.31(m, 1H), 7.26-7.08(d, J = 8.4 Hz, 1H) 4.15-4.23(m, 2H), 3.40-3.52(m, 3H), 3.19-3.24(m, 1H), 2.98-3.12(m, 4H), 2.85-2.93(m, 1H), 2.36-2.39(m, 1H), 1.90-1.96(m, 1H).
실시예 28: 2-(2-브로모페닐)-5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00049
테트라하이드로푸란(100 ml) 중 2-브로모벤조니트릴(10 g, 54.9 mmol)의 용액에 0℃에서 LiHMDS(55 mL, 55 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 디옥산(15 mL) 중 4 N HCl을 첨가한 후 i-프로판올(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 유지하였다. 침전물을 여과하고, Et2O(50 mL)로 세척하여 2-브로모벤즈이미다미드 하이드로클로라이드(12 g, 92% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C7H8BrClN2에 대한 질량 계산치 235.51, m/z 실측치 198.8, 200.8 [M+H]+.
아세토니트릴(60 mL) 중 2-브로모벤즈이미다미드 하이드로클로라이드(4.71 g, 20 mmol), tert-부틸 3-브로모-4- 옥소피페리딘-1-카복실레이트(5.57 g, 20 mmol) 및 K2CO3(4.14 g, 30 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔 칼럼(에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 tert-부틸 2-(2-브로모페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(3.8 g, 50% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C17H20BrN3O2에 대한 질량 계산치 378.27, m/z 실측치 377.8, 379.7 [M+H]+.
tert-부틸 2-(2-브로모페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(3.8 g, 10 mmol)를 HCl - 디옥산(10 mL, 40 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 잔류물을 에탄올(20 mL) 및 물(5 mL)의 용액에 용해시켰다. pH를 8로 조정하였다. 혼합물을 농축하고 실리카 겔 칼럼(10:1 디클로로메탄:메탄올) 상에서 정제하여 2-(2-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(2.2 g, 79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C12H12BrN3에 대한 질량 계산치 278.15, m/z 실측치 277.8, 279.8 [M+H]+.
1,2-디클로로에탄(30 mL) 중 2-(2-브로모페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(500 mg, 1.78 mmol), 7-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(324 mg, 1.8 mmol)의 용액에 Ti(iPrO)4(759 mg, 2.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(60 mL)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트(30 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 포화 NaHCO3 용액(30 mL), 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하고 실리카 겔 칼럼(10:1 디클로로메탄:메탄올) 상에서 정제하여 2-(2-브로모페닐)-5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(260 mg, 32%)을 황색 고체로서 수득하였다. 90 mg 생성물을 prep-HPLC로 정제하여 2-(2-브로모페닐)-5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(11.3 mg, 12% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C22H21BrClN3에 대한 질량 계산치 442.79, m/z 실측치 441.7 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.32(s, 1H), 7.75(dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.48(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.38(td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.21(s, 1H), 7.15(p, J = 8.3 Hz, 2H), 4.28-4.12(m, 2H), 3.61-3.38(m, 3H), 3.22(dd, J = 15.9, 4.8 Hz, 1H), 3.15-3.09(m, 1H), 3.08-2.99(m, 3H), 2.98-2.86(m, 1H), 2.43-2.34(m, 1H), 1.99-1.87(m, 1H).
실시예 29: 2-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00050
디에틸 에테르(100 mL) 중 4-브로모-2-클로로벤조니트릴(10 g, 46 mmol)의 용액을 0℃에서 질소 대기 하에 교반하면서 LiHMDS(테트라하이드로푸란 중 1 M, 92 mL)에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃ 내지 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3N 염산(100 mL)으로 급랭시켰다. 수 상을 수집하고, 수 상의 pH를 수성 NaOH를 사용하여 14로 조정하고, 에틸 아세테이트(100 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 증발시켰다. 이는 4-브로모-2-클로로벤즈이미다미드(9.6 g, 89% 수율)를 갈색 고체로서 생성하였다. MS(ESI): C7H6BrClN2에 대한 질량 계산치 231.94, m/z 실측치 232.7 [M+H]+.
아세토니트릴(80 mL) 중 4-브로모-2-클로로벤즈이미다미드(8 g, 34 mmol), tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(9.45 g, 34 mmol) 및 탄산칼륨(4.7 g, 34 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시키고 실리카 칼럼(석유 에테르 중 0~50% 에틸 아세테이트)으로 정제하였다. 이는 tert-부틸 2-(4-브로모-2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(3.8 g, 27% 수율)를 생성하였다. MS(ESI): C17H19BrClN3O2에 대한 질량 계산치 411.03, m/z 실측치 411.8 [M+H]+.
디옥산(4 N, 50 mL) 중 HCl(g) 중 tert-부틸 2-(4-브로모-2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(3.8 g, 9.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 암모니아로 염기성화하여 생성물을 유리시킨 다음, 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 용리하여(10:1 디클로로메탄:메탄올) 2-(4-브로모-2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(2.1 g, 76% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C12H11BrClN3에 대한 질량 계산치 310.98, m/z 실측치 311.7 [M+H]+.
메탄올(5 mL) 중 2-(4-브로모-2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(150 mg, 0.48 mmol) 및 7-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(87 mg, 0.48 mmol)의 용액에 Ti(i-PrO)4(273 mg, 0.96 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 N2 하에 1 시간 동안 교반하고, NaBH3CN(151 mg, 2.4 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하여 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 이를 H2O로 급랭시켜 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 수 상 및 유기 상을 조합하여 디클로로메탄(20 mLx3)으로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척한 다음 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(Gemini-C18 150x21.2 mm, 5 μm, 이동 상: 아세토니트릴-H2O(0.1% 포름산), 구배: 20-60)로 정제하여 2-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(48 mg, 21% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C22H20BrCl2N3에 대한 질량 계산치 475.02, m/z 실측치 475.6 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.32(s, 1H), 7.78-7.79(m, 1H), 7.60-7.66(s, 2H), 7.20(s, 1H), 7.11-7.16(m, 2H), 4.14-4.19(m, 2H), 3.38-3.50(m, 3H), 2.88-3.22(m, 6H), 2.35-2.38(m, 1H), 1.87-1.96(m, 1H).
실시예 30: 2-(5-브로모-2-클로로페닐)-5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00051
디에틸 에테르(100 mL) 중 5-브로모-2-클로로벤조니트릴(10 g, 46 mmol)의 용액을 0℃에서 질소 대기 하에 교반하면서 LiHMDS(테트라하이드로푸란 중 1 M, 92 mL)에 적가하였다. 생성된 용액을 0℃ ~ 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 3N 염산(100 mL)으로 급랭시켰다. 수 상을 수집하고, 수 상의 pH를 수성 NaOH를 사용하여 14로 조정하고, 에틸 아세테이트(100 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 진공 하에 증발시켰다. 이는 5-브로모-2-클로로벤즈이미다미드(13 g, 89% 수율)를 갈색 고체로서 생성하였다. MS(ESI): C7H6BrClN2에 대한 질량 계산치 231.94, m/z 실측치 232.7 [M+H]+.
아세토니트릴(40 mL) 중 5-브로모-2-클로로벤즈이미다미드(8 g, 34 mmol), tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(9.5 g, 34 mmol) 및 탄산칼륨(4.7 g, 34 mmol)의 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 증발시키고 실리카 칼럼(석유 에테르 중 0~50% 에틸 아세테이트)으로 정제하였다. 이는 tert-부틸 2-(5-브로모-2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(2.5 g, 25% 수율)를 생성하였다. MS(ESI): C17H19BrClN3O2에 대한 질량 계산치 411.03, m/z 실측치 411.7 [M+H]+.
디옥산(4 N, 50 mL) 중 HCl(g) 중 tert-부틸 2-(5-브로모-2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(3.5 g, 8.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 암모니아로 염기성화하여 생성물을 유리시킨 다음, 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 용리하여(10:1 디클로로메탄:메탄올) 2-(5-브로모-2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(2.4 g, 90% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C12H11BrClN3에 대한 질량 계산치 310.98, m/z 실측치 311.7 [M+H]+.
메탄올(5 mL) 중 2-(5-브로모-2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(160 mg, 0.51 mmol) 및 7-클로로-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(93 mg, 0.51 mmol)의 용액에 Ti(i-PrO)4(290 mg, 1.02 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 N2 하에 1 시간 동안 교반하고, NaBH3CN(160 mg, 2.55 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하여 60℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 이를 H2O로 급랭시켜 여과하고, 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 수 상 및 유기 상을 조합하여 디클로로메탄(20 mLx3)으로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척한 다음 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(Gemini-C18 150x21.2 mm, 5 μm, 이동 상: 아세토니트릴-H2O(0.1% 포름산), 구배: 20-50)로 정제하여 2-(5-브로모-2-클로로페닐)-5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(44 mg, 18% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C22H20BrCl2N3에 대한 질량 계산치 475.02, m/z 실측치 475.6 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05(s, 1H), 7.84-7.87(m, 1H), 7.65-7.67(d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.27(s, 1H), 7.18-7.22(m, 2H), 4.70-4.79(m, 2H), 4.01-4.11(m, 3H), 3.26-3.44(m, 4H), 2.96-3.13(m, 2H), 2.54-2.58(m, 1H), 2.08-2.13(m, 1H).
실시예 31: 2-(2-클로로페닐)-5-(6-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00052
톨루엔(5 mL) 중 5-(6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(111 mg, 0.25 mmol), 사이클로프로필보론산(43 mg, 05 mmol), Pd(OAc)2(11 mg, 0.05 mmol), PCy3.HBF4(37 mg, 01 mmol) 및 K3PO4(159 mg, 0.75 mmol)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고 prep-HPLC로 정제하여 2-(2-클로로페닐)-5-(6-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(25 mg, 22% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C25H26ClN3에 대한 질량 계산치 403.18, m/z 실측치 403.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.41(s, 1H), 7.72(m, 1H), 7.54(m, 1H), 7.44(m, 2H), 7.06(m, 1H), 6.88(m, 2H), 4.26(m, 2H), 3.56(m, 3H), 3.18(m, 1H), 3.06-2.88(m, 5H), 2.39(m, 1H), 1.93-1.83(m, 2H), 0.93(m, 2H), 0.65(m, 2H).
실시예 32: 2-(2-클로로페닐)-5-(6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00053
25 ml 환저 플라스크에 Pd2(dba)3(92 mg, 0.1 mmol) 및 리간드(115 mg, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 진공처리하고 질소로 3 회 다시 채웠다. 무수 톨루엔(2 mL) 및 디옥산(0.4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3 분 동안 교반하였다. 두번째 25 mL 플라스크를 5-(6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(222 mg, 0.5 mmol), 4-메틸-1H-이미다졸(49 mg, 0.6 mmol) 및 K3PO4(212 mg, 1 mmol)로 충전하였다. 두번째 플라스크를 진공처리하고 질소로 3 회 다시 채웠다. 예열된 촉매 용액을 두번째 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 15 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고 prep-HPLC로 정제하여 2-(2-클로로페닐)-5-(6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(5 mg, 2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C26H26ClN5에 대한 질량 계산치 443.19, m/z 실측치 443.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.32(bs, 1H), 8.16(s, 1H), 7.55(m, 1H), 7.48-7.42(m, 1H), 7.43-7.42(m, 2H), 7.31(m, 4H), 4.33(m, 2H), 3.64-3.55(m, 3H), 3.22-3.01(m, 6H), 2.44(m, 1 H), 2.21(s, 3H), 2.02(m, 1H).
실시예 33: 메틸 2-(2-(2-클로로페닐)-5-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)아세테이트
Figure pct00054
테트라하이드로푸란(30 mL) 중 tert-부틸 2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(2 g, 6 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨(360 mg, 9 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 메틸 2-클로로아세테이트(640 mg, 6 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 얼음 물(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄(100 mLx3)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 농축하고 잔류물을 Combi-Flash(실리카 칼럼, 12 g, 석유 에테르:에틸 아세테이트=20:1)로 정제하여 화합물 tert-부틸 2-(2-클로로페닐)-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트 및 tert-부틸 2-(2-클로로페닐)-1-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(1.5 g, 60% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C20H24ClN3O4에 대한 질량 계산치 405.88, m/z 실측치 405.8 [M+H]+.
테트라하이드로푸란(30 mL) 중 tert-부틸 2-(2-클로로페닐)-3-(2-메톡시-2-옥소에틸)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-카복실레이트(1.5 g, 3.7 mmol)의 용액에 수성 HCl/테트라하이드로푸란(30 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 용액의 pH를 수성 3N NaOH를 사용하여 8-9로 조정하였다. 용액을 디클로로메탄(50 mLx3)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 농축하고 잔류물을 정제하여 메틸 2-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)아세테이트(320 mg, 30% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C15H16ClN3O2에 대한 질량 계산치 305.76, m/z 실측치 305.9 [M+H]+.
메탄올(30 mL) 중 메틸 2-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)아세테이트(300 mg,1 mmol), 8-메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌-2(1H)-온(176 mg,1 mmol), Ti(OiPr)4(568 mg, 2 mmol)의 용액에 NaBH3CN(310 mg, 5 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후, 얼음 물(30 mL)을 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄(50 mLx3)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 농축하여 조질 생성물(250 mg, 85% 순수, 74% 수율)을 수득하였다. 120 mg 조질을 prep-HPLC(Gemini-C18 150x21.2 mm, 5 μm, 이동 상: 아세토니트릴-H2O(0.1% 포름산), 구배: 20-70)로 정제하여 메틸 2-(2-(2-클로로페닐)-5-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)아세테이트(2.4 mg)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C26H28ClN3O3에 대한 질량 계산치 465.98, m/z 실측치 465.8 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39(s, 0.5H), 7.64-7.52(m, 2H), 7.51-7.39(m, 2H), 7.12(t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76(dd, J = 12.7, 7.9 Hz, 2H), 4.66(s, 2H), 4.14(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.71(s, 3H), 3.42(d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.41(s, 1H), 3.26(d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.05-2.86(m,4H), 2.72(dd, J = 15.8, 11.0 Hz, 1H), 2.33(d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.84(td, J = 11.9, 5.2 Hz, 1H).
실시예 34: 2-(2-클로로페닐)-5-(7-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00055
톨루엔/H2O = 5/0.5 mL 중 5-(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(111 mg, 0.25 mmol), 사이클로프로필보론산(41 mg, 0.5 mmol), Pd(AcO)2(3 mg, 0.0125 mmol), PCy3·HBF4(9 mg, 0.025 mmol) 및 K3PO4(106 mg, 0.5 mmol)의 용액을 100℃에서 16 시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응이 끝난 후, 이를 H2O로 급랭시켜 디클로로메탄(20 mLx3)으로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척한 다음 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(Gemini-C18 150x21.2 mm, 5 μm, 이동 상: 아세토니트릴-H2O(0.1% 포름산), 구배: 20-35)로 정제하여 2-(2-클로로페닐)-5-(7-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(17 mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C25H26ClN3에 대한 질량 계산치 403.18, m/z 실측치 403.9 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.40(s, 1H), 7.71-7.40(m, 1H), 7.55-7.57(m, 1H), 7.44-7.47(m, 2H), 6.69-7.03(m, 3H), 4.24-4.33(m, 2H), 3.50-3.61(m, 3H), 2.92-3.24(m, 6H), 2.37-2.40(m, 1H), 1.83-1.96(m, 2H), 0.91-0.97(m, 2H), 0.62-0.67(m, 2H).
실시예 35: 2-(2-클로로페닐)-5-(7-(사이클로프로필에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00056
디메틸포름아미드(5 mL) 중 5-(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(111 mg, 0.25 mmol), 에티닐사이클로프로판(33 mg, 0.125 mmol), Pd(dppf)Cl2(9 mg, 0.0125 mmol), CuI(5 mg, 0.025 mmol) 및 트리에틸아민(76 mg, 0.75 mmol)의 용액을 70℃에서 16 시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응이 끝난 후, 이를 H2O로 급랭시켜 디클로로메탄(20 mLx3)으로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척한 다음 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(Gemini-C18 150x21.2 mm, 5 μm, 이동 상: 아세토니트릴-H2O(0.1%FA), 구배: 25-55)로 정제하여 2-(2-클로로페닐)-5-(7-(사이클로프로필에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(20 mg, 19% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C27H26ClN3에 대한 질량 계산치 427.18, m/z 실측치 427.9 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.71-7.73(m, 1H), 7.54-7.56(m, 1H), 7.42-7.44(m, 2H), 7.04-7.15(m, 3H), 4.03-4.11(m, 2H), 3.29-3.38(m, 2H), 2.88-3.12(m, 7H), 2.32-2.35(m, 1H), 1.84-1.89(m, 1H), 1.42-1.48(m, 1H), 0.86-0.88(m, 2H), 0.70-0.74(m, 2H).
실시예 36: 2-(2-클로로페닐)-5-(8-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00057
톨루엔(20 mL) 및 H2O(2 mL) 중 5-(8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(150 mg, 0.34 mmol), 사이클로프로필보론산(59 mg, 0.68 mmol), Pd(OAc)2(7.6 mg,0.03 mmol), PCy3.HBF4(25 mg, 0.068 mmol), K3PO4(144 mg, 0.68 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 100℃에서 15 시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었고, 물(20 mL)을 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄(30 mLx3)으로 추출하였다. 조합된 유기 상을 농축하고 잔류물을 Prep-HPLC(Gemini-C18 150x21.2 mm, 5 μm, 이동 상: 아세토니트릴-H2O(0.1% 포름산), 구배: 20-70)로 정제하여 2-(2-클로로페닐)-5-(8-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(2.3 mg, 1.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C25H26ClN3에 대한 질량 계산치 403.95, m/z 실측치 403.9 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.26(s, 1H), 7.85-7.73(m, 1H), 7.69-7.58(m, 1H), 7.48(dd, J = 5.7, 3.6 Hz, 1H), 7.10(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99(d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88(d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.93-4.43(m, 4H), 3.92(s, 2H), 3.47(s, 2H), 3.06(s, 2H), 2.99-2.87(m, 1H), 2.36(d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.92(s, 2H), 0.94(ddd, J = 14.3, 8.8, 4.9 Hz, 2H), 0.72(s, 1H), 0.53(s, 1H).
실시예 37: 5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-4-사이클로프로필페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘
Figure pct00058
톨루엔/H2O = 5/0.5 mL 중 2-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(119 mg, 0.25 mmol), 사이클로프로필보론산(41 mg, 0.5 mmol), Pd(AcO)2(6 mg, 0.025 mmol),PCy3·HBF4(19 mg, 0.05 mmol) 및 K3PO4(106 mg, 0.5 mmol)의 용액을 100℃에서 16 시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응이 끝난 후, 이를 H2O로 급랭시켜 디클로로메탄(20 mLx3)으로 추출하고, 조합된 유기 상을 염수로 세척한 다음 농축하여 조질 생성물을 수득하고, 이를 prep-HPLC(Gemini-C18 150x21.2 mm, 5 μm, 이동 상: 아세토니트릴-H2O(0.1% 포름산), 구배: 20-60)로 정제하여 5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-4-사이클로프로필페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘(17 mg, 16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C25H25Cl2N3에 대한 질량 계산치 437.14, m/z 실측치 437.9 [M+H]+, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.57-7.59(m, 1H), 7.08-7.23(m, 5H), 3.85-3.92(m, 2H), 2.85-3.23(m, 9H), 2.27-2.30(m, 1H), 1.94-1.98(m, 1H), 1.78-1.85(m, 1H), 1.04-1.09(m, 2H), 0.75-0.79(m, 2H).
실시예 38 - 184
하기 화합물은 실질적으로 상기 기재된 절차에 따라 제조된다:
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
실시예 185: 8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
Figure pct00077
1,2-디클로로에탄(30 mL) 중 2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-벤조[d]이미다졸-5-온(70 mg, 0.28 mmol) 및 8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(50 mg, 0.3 mmol)의 용액에 Ti(iPrO)4(159 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(60 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(30 mL), 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하고, prep-TLC(20:1 디클로로메탄:메탄올) 상에서 정제하여 8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d] 이미다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(5 mg, 4% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI): C22H21Cl2N3에 대한 질량 계산치 397.11, m/z 실측치 397.7 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.72(dt, J = 6.6, 3.1 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.33(m, 2H), 7.23(m, 3H), 4.26 - 4.04(m, 2H), 3.46 - 3.34(m, 1H), 3.27 - 2.98(m, 5H), 2.98 - 2.75(m, 3H), 2.39(d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.01(dd, J = 12.0, 5.4 Hz, 1H).
8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라-하이드로이소퀴놀린(300 mg, 0.75 mmol)을 키랄 분리에 의해 분리하였다. 이는 실시예 185-R : (R)-8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(50 mg, 16.7%)을 백색 고체로서 생성하고(MS(ESI): C22H21Cl2N3에 대한 질량 계산치 397.11, m/z 실측치 397.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.34(s, 1H), 7.79 - 7.67(m, 1H), 7.62 - 7.52(m, 1H), 7.50 - 7.39(m, 2H), 7.28(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18(t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11(s, 2H), 3.43 - 3.36(m, 1H), 3.27 - 3.16(m, 1H), 3.13 - 2.96(m, 4H), 2.98 - 2.73(m, 4H)) 실시예 185-S : (S)-8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(60 mg, 20%)을 백색 고체로서 생성하였다(MS(ESI): C22H21Cl2N3에 대한 질량 계산치 397.11, m/z 실측치 397.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.31(d, J = 11.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.68(m, 1H), 7.61 - 7.53(m, 1H), 7.50 - 7.39(m, 2H), 7.29(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.13(s, 2H), 3.43(s, 1H), 3.25(s, 1H), 3.17 - 3.01(m, 4H), 2.99 - 2.87(m, 2H), 2.86 - 2.77(m, 1H), 2.40(d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.09 - 1.96(m, 1H)).
실시예 186: 6-(4-클로로이소인돌린-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸
Figure pct00078
1,2-디클로로에탄(30 mL) 중 2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-벤조[d]이미다졸-5-온 및 4-클로로이소인돌린 하이드로클로라이드(47 mg, 0.25 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(33 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 질소 대기 하에 교반하였다. 2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-벤조[d]이미다졸-5-온(60 mg, 0.25 mmol)을 첨가한 다음, 아세트산(1 방울)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. NaBH3CN(80 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(50 mL)로 급랭시키고 분리하였다. 유기 상을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하고 prep-HPLC로 정제하여 6-(4-클로로이소인돌린-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸(28 mg, 29% 수율)을 수득하였다. MS(ESI): C21H19Cl2N3에 대한 질량 계산치 383.10, m/z 실측치 383.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.26(s, 1H), 7.72(dd, J = 6.0, 3.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.53(m, 1H), 7.51 - 7.39(m, 2H), 7.34 - 7.26(m, 2H), 4.44 - 4.25(m, 3H), 3.31 - 3.21(m, 1H), 3.19 - 3.11(m, 1H), 2.84(dt, J = 22.8, 14.7 Hz, 3H), 2.42(d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.98(d, J = 21.3 Hz, 1H).
실시예 187 및 188: 8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
Figure pct00079
디메틸포름아미드(400 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온(50 g, 320.15 mmol)의 혼합물에 트리에틸아민(64.79 g, 640.29 mmol, 89.12 mL) 및 클로로(트리메틸)실란(69.56 g, 640.29 mmol, 81.26 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 물(100 mL)을 첨가하여 급랭한 다음 이를 물(300 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물(500 mLx3) 및 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르)로 정제하였다. 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일옥시(트리메틸)실란(40 g, 175.16 mmol, 54.71% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
테트라하이드로푸란(500 mL) 중 1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일옥시(트리메틸)실란(70 g, 306.53 mmol)의 용액에 0℃에서 N-브로모숙신이미드(54.56 g, 306.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하고, 수득된 7-브로모-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온을 후처리 또는 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
테트라하이드로푸란(500 mL) 중 7-브로모-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-온 및 2-클로로벤즈아미딘(46.04 g, 297.78 mmol)의 용액에 K2CO3(102.89 g, 744.44 mmol)을 N2 하에 일부에 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 가열하고 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(200 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수(500 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:0 내지 0:1))로 정제하였다. 2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로스피로[벤조[d]이미다졸-5,2'-[1,3]디옥솔란](50 g, 171.97 mmol, 57.75% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.92(br, 1H), 8.23(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8Hz, 1H), 7.38-7.24(m, 2H), 4.05(s, 4H), 2.95(s, 2H), 2.80(t, J = 2.0 Hz, 2H), 2.04(t, J = 2.0 Hz, 2H).
디메틸포름아미드(200 mL) 중 2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로스피로[벤조[d]이미다졸-5,2'-[1,3]디옥솔란](20 g, 68.79 mmol)의 용액에 20℃에서 NaH(3.30 g, 82.55 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 요오도메탄(11.72 g, 82.55 mmol)을 20℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 20℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 물(50 mL)을 적가하여 급랭시키고, 물(200 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(300 mLx3)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 물 200 mL(100 mLx2) 및 염수 200 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:0 내지 0:1))로 정제하였다. 2-(2-클로로페닐)-3-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로스피로[벤조[d]이미다졸-5,2'-[1,3]디옥솔란] 및 2-(2-클로로페닐)-3-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로스피로[벤조[d]이미다졸-6,2'-[1,3]디옥솔란]의 혼합물을 갈색 오일(13 g, 조질)로서 수득하였다.
트리플루오로아세트산(50 mL) 및 디클로로메탄(10 mL) 중 2-(2-클로로페닐)-3-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로스피로[벤조[d]이미다졸-5,2'-[1,3]디옥솔란] 및 2-(2-클로로페닐)-3-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로스피로[벤조[d] 이미다졸-6,2'-[1,3]디옥솔란](13 g, 42.66 mmol)의 혼합물을 탈기하고 N2로 3 회 퍼징한 다음, 혼합물을 85℃에서 12 시간 동안 N2 대기 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 갑압 하에 농축하였다. 잔류물을 수성 NaHCO3(200 mL)으로 희석하고 에틸 아세테이트(200 mLx5)로 추출하였다. 조합된 유기 층을 염수 300 mL로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 먼저 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르:에틸 아세테이트(1:0 내지 0:1))로 정제하였다. 그런 다음 혼합물을 초임계 유체 크로마토그래피(칼럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250 mmХ50 mm,10 μm); 이동 상: 0.1%NH3H2O 에탄올; B%: 50%-50%, 6 분)로 정제하였다. 2-(2-클로로페닐)-3-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-벤조[d]이미다졸-5-온(1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.48-7.35(m, 4H), 3.48~3.37(m, 2H), 3.37(s, 3H), 3.04(t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78(t, J = 6.8 Hz, 2H)) 및 2-(2-클로로페닐)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-벤조[d]이미다졸-5-온을 수득하였다.
2-(2-클로로페닐)-3-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-벤조[d]이미다졸-5-온을 실시예 185와 동일한 방식으로 8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 커플링하여 실시예 187, 8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(ESI-MS [M +H]+: 412.1; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.78 - 7.75(m, 2H), 7.67 - 7.64(m, 2H), 7.42(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37(m, 1H), 7.30(t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.60(m, 2H), 4.05(m, 1H), 3.68 - 3.36(m, 5H), 3.33(m, 3H), 3.04(m, 3H), 2.59(m, 1H), 2.30(m,1H))을 수득하고
2-(2-클로로페닐)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-벤조[d]이미다졸-5-온을 실시예 185와 동일한 방식으로 8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린과 커플링하여 실시예 188, 8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(ESI-MS [M +H]+: 412.1; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.75 - 7.63(m, 4H), 7.42(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.37(m, 1H), 7.30(d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.55(m, 2H), 4.05(m, 1H), 3.68 - 3.62(m, 5H), 3.15 - 3.14(m, 3H), 3.09 - 2.95(m, 3H), 2.64(m, 1H), 2.30(m, 1H))을 수득하였다.
8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 키랄 분리에 의해 분리하였다. 이는 하기 나타낸 실시예 187-R : (R)-8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 및 실시예 187-S : (S)-8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 생성하였다.
Figure pct00080
8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 키랄 분리에 의해 분리하였다. 이는 하기 나타낸 실시예 188-R : (R)-8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 및 실시예 188-S : (S)-8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 생성하였다.
Figure pct00081
대안적인 절차에서, 디메틸포름아미드(5 mL) 중 8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(460 mg, 1.16 mmol; 실시예 185)의 용액을 0℃에서 질소 대기 하에 NaH(89 mg, 1.28 mmol)에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, MeI(165 mg, 1.16 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용액을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mLx3)로 추출하였다. 유기 상을 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하고 prep-HPLC로 정제하여 실시예 187 및 실시예 188의 혼합물을 수득하였다.
실시예 189 및 190: 6-(4-클로로이소인돌린-2-일)-2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸 및 5-(4-클로로이소인돌린-2-일)-2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸
Figure pct00082
2-(2-클로로페닐)-3-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-벤조[d]이미다졸-5-온(실시예 187/188로부터)을 실시예 186과 동일한 방식으로 4-클로로이소인돌린 하이드로클로라이드와 커플링하여 실시예 189, 6-(4-클로로이소인돌린-2-일)-2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸(ESI-MS [M +H]+: 398.1; 1H NMR H NMR(400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.78(m, 2H), 7.66(m, 2H), 7.45 - 7.40(m, 3H), 4.90(m, 2H), 3.94(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.50(m, 2H), 3.15 - 3.00(m, 4H), 2.60(m, 1H), 2.20(m, 1H))을 수득하고 2-(2-클로로페닐)-1-메틸-1,4,6,7-테트라하이드로-5H-벤조[d]이미다졸-5-온(실시예 187/188로부터)을 실시예 186과 동일한 방식으로 4-클로로이소인돌린 하이드로클로라이드와 커플링하여 실시예 188, 5-(4-클로로이소인돌린-2-일)-2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸(ESI-MS [M +H]+: 398.1; 1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ ppm 7.76(m, 2H), 7.65(m, 2H), 7.46 - 7.40(m, 3H), 4.90(m, 2H), 3.94(m, 1H), 3.64(s, 3H), 3.5(m, 2H), 3.15 - 2.96(m,4H), 2.65(m, 1H), 2.24(m, 1H))을 수득하였다.
대안적인 절차에서, 디메틸포름아미드(6 mL) 중 6-(4-클로로이소인돌린-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸(320 mg, 0.84 mmol)의 용액을 0℃에서 질소 대기 하에 NaH(37 mg, 0.93 mmol)에 첨가하였다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. CH3I(120 mg, 0.84 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 용액을 물(30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 mLx3)로 추출하였다. 유기 상을 물(30 mL), 염수(30 mL)로 세척하고, 건조하고, 농축하고 prep-HPLC로 정제하여 실시예 189 및 실시예 190의 혼합물을 수득하였다.
실시예 191 - 213
하기 화합물은 실질적으로 상기 기재된 절차에 따라 제조된다:
Figure pct00083
Figure pct00084
Figure pct00085
생물학적 실시예 1: GLi1-매개 전사 검정
본 개시내용의 화합물에 의한 GLi1-매개 전사의 활성화 및 억제에 대한 효과를 평가하기 위해 Shh-LIGHT2 세포를 사용하여 GLi1-매개 전사 루시퍼라제 리포터 검정을 수행하였다. 간략한 검정 절차는 하기에 제공된다.
세포 검정 플레이트의 제조: Shh-LIGHT2 세포를 0.25% 트립신-EDTA 용액을 사용하여 약 80% 합류 10-cm 디쉬로부터 수확하였다. 배지를 제거하고, 세포를 5 mL DPBS로 세척하고 흡입하였다. 그런 다음, 1mL 0.25% 트립신-EDTA 용액을 10-cm 디쉬에 첨가하였다. 디쉬를 인큐베이터에 1-3 분 동안, 또는 세포가 떨어질 때까지 두었다. 3 mL의 세포 성장 배지(DMEM, 10% FBS, 1% PenStrep, 1% 나트륨 피루베이트, 및 1% GlutaMax)를 10-cm 디쉬에 첨가하고, 내용물을 원뿔형 튜브로 옮겼다.
세포 밀도를 결정하고, 세포 성장 배지를 사용하여 현탁액의 부피를 3.2Х105 개 세포/mL(8000 개 세포 / 25 μL)의 세포 농도를 달성하도록 조정하였다. 25 μL의 Shh-LIGHT2 세포 현탁액을 384-웰 백색-벽 마이크로플레이트(Corning #3570)의 각 웰로 옮기고, 세포를 실온에서 30 분 동안 방치시켰다. 플레이트를 두번째 날에 합류점에 도달할 때까지 37℃/5% CO2에서 밤새 배양하였다.
세포가 합류점에 도달한 후 세포 검정 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하였다. 그런 다음 배양 배지를 세포 플레이트로부터 수동으로 제거하고, 플레이트를 200 rpm으로 30 초 동안 원심분리하였다. 길항제 평가의 경우, 화합물(25 μL)을 검정 배지(DMEM, 2% FBS, 1% PenStrep, 1% 나트륨 피루베이트, 및 1% GlutaMax) 중에 반로그 농도(0.5% DMSO를 함유하는 1.5 nM - 30 μM 최종 농도)로 첨가한 다음, 30 분 동안 37℃/5% CO2에서 배양하였다. 길항제 배양 30 분 후, 세포를 작용제(푸르모르파민, 5 μL, 1.5 μM 최종)로 자극한 다음, 24 시간 동안 37℃/5% CO2에서 배양하였다. 작용제 평가의 경우, 세포를 작용제의 부재 하에 화합물로 처리한 다음, 24 시간 동안 37℃/5% CO2에서 배양하였다.
루시퍼라제 검정: 배양 후, 세포 검정 플레이트를 실온에 순응시켰다. 그런 다음, 20 μL의 Duo-Glo® 루시퍼라제 시약(Promega)을 세포 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 잠시 스핀 다운하고, 혼합하고, 30 분 동안 실온에서 배양하였다. 세포 플레이트를 파이어플라이 발광 활성에 대해 발광기를 사용하여 판독하였다. 그런 다음, 20 μL의 Duo-Glo® Steop&Glo® 시약(Promega)을 세포 검정 플레이트의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 잠시 스핀다운하고, 혼합하고, 30 분 동안 실온에서 배양하였다. 세포 플레이트를 레닐라(Renilla) 발광 활성에 대해 발광기를 사용하여 판독하였다. 파이어플라이:레닐라 발광의 비율을 각 웰에 대해 계산하였다. 화합물 웰 비율을 대조군 웰로부터의 비율로 정규화하였다.
본 개시내용의 대표적인 화합물에 대한 GLi1-매개 전사 검정의 결과는 표 1에 제공된다. 1-50 μM의 IC50 활성은 "+"로 표시되고, 0.5-0.99 μM의 IC50 활성은 "++"로 표시되고, 0.1-0.49 μM의 IC50 활성은 "+++"로 표시되고, 0.1 μM 미만의 IC50 활성은 "++++"로 표시되고, 50 μM 초과의 IC50 활성은 "±"로 표시된다.
표 1.
Figure pct00086
본 발명의 일부 구현예는 본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최상의 모드를 포함하여 본원에 기재된다. 물론, 이러한 기재된 구현예에 대한 변경은 전술한 설명을 읽을 때 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명자는 숙련된 기술자가 이러한 변경을 적절하게 이용하기를 기대하며, 본 발명자들은 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 것과 달리 실시되도록 의도한다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 바와 같이 여기에 첨부된 청구범위에서 언급된 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함한다. 더욱이, 모든 가능한 이의 변경에서 상기 기재된 요소의 임의의 조합은 본원에 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥에 의해 달리 명백히 모순되지 않는 한 본 발명에 포함된다.
본 개시내용의 다양한 예시적인 구현예는 하기 나열된 열거된 구현예를 포함하나 이에 제한되지 않으며, 이는 기술적으로 또는 논리적으로 불일치하지 않는 임의의 수 및 임의의 조합으로 조합될 수 있다.
구현예 1은 상기 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
구현예 2는 구현예 1의 화합물을 제공하며, 여기서 m은 2이고, n은 1이다.
구현예 3은 구현예 1의 화합물을 제공하며, 여기서 m 및 n은 둘 다 1이다.
구현예 4는 구현예 1의 화합물을 제공하며, 여기서 m 및 n은 둘 다 2이다.
구현예 5는 구현예 1-4 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 p는 0이다.
구현예 6은 구현예 1-4 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 p는 1 또는 2이다.
구현예 7은 구현예 1-4 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 p는 1이다.
구현예 8은 구현예 6 또는 7의 화합물을 제공하며, 여기서 R2는 C1-C3 알킬이다.
구현예 9는 구현예 6 또는 7의 화합물을 제공하며, 여기서 R2는 메틸이다.
구현예 10은 구현예 1-9 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 R1은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시(C1-C3 알킬), 알콕시(C1-C3 알킬), -OH, 및 옥세타닐로부터 선택된다.
구현예 11은 구현예 1-9 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 R1은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시(C1-C6 알킬), -OH, 및 옥세타닐로부터 선택된다.
구현예 12는 구현예 1-9 중 임의의 것의 화합물이며, 여기서 R1은 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
구현예 13은 구현예 1-9 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 R1은 수소 또는 메틸이다.
구현예 14는 구현예 1-9 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 R1은 수소이다.
구현예 15는 구현예 1-9 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 R1은 메틸이다.
구현예 16은 구현예 1-15 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 A는 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 아릴 또는 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다.
구현예 17은 구현예 1-15 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 A는 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타낸다.
구현예 18은 구현예 1-15 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 A는 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 피리디닐을 나타낸다.
구현예 19는 구현예 1-15 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 A는 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 페닐을 나타내거나; 또는 고리 A는 하나 이상의 R3으로 치환된 페닐을 나타내거나; 또는 고리 A는 하나의 R3으로 임의적으로 치환된 페닐을 나타내거나; 또는 고리 A는 하나의 R3으로 치환된 페닐을 나타낸다.
구현예 20은 구현예 1-15 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 A는 페닐을 나타낸다.
구현예 21은 구현예 1-20 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R3은 할로겐, 하나 이상의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 및 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 22는 구현예 1-20 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R3은 할로겐, 하나 이상의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 23은 구현예 1-20 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R3은 할로겐, 하나 이상의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 24는 구현예 1-20 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R3은 할로겐, 하나 이상의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 25는 구현예 1-20 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R3은 할로겐, 하나 이상의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 26은 구현예 1-20 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R3은 할로겐, C1-C6 알콕시, -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 27은 구현예 1-20 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R3은 할로겐, C1-C6 알콕시, 사이클로프로필에티닐, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 각각의 R3은 할로겐, C1-C6 알콕시, 및 사이클로프로필에티닐로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 28은 구현예 1-20 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R3은 독립적으로 할로겐이다.
구현예 29는 구현예 1-15 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 A는 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로)으로 치환된 페닐을 나타낸다.
구현예 30은 구현예 1-15 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 A는 2-클로로페닐을 나타낸다.
구현예 31은 구현예 1-30 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 B 및 고리 C는 각각이 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐을 형성한다.
구현예 32는 구현예 1-30 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 B 및 고리 C는 각각이 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐을 형성한다.
구현예 33은 구현예 1-30 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 B 및 고리 C는 각각이 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐을 형성한다.
구현예 34는 구현예 1-30 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 B 및 고리 C는 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐을 형성한다.
구현예 35는 구현예 1-34 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R4는 할로겐, -CN, 하나 이상의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -SO2R7, -SO2OR7, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 아릴옥시, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 사이클로알킬옥시, 2-하이드록시-3-메톡시프로폭시, (2-메톡시에톡시)메틸, 및 2-(3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2 개의 R4 기는 동일한 탄소 원자에 부착될 때 =O를 형성한다.
구현예 36은 구현예 1-34 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R4는 할로겐, -CN, 하나 이상의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 2-하이드록시-3-메톡시프로폭시, (2-메톡시에톡시)메틸, 및 2-(3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2 개의 R4 기는 동일한 탄소 원자에 부착될 때 =O를 형성한다.
구현예 37은 구현예 1-34 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R4는 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 2-하이드록시-3-메톡시프로폭시, (2-메톡시에톡시)메틸, 및 2-(3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2 개의 R4 기는 동일한 탄소 원자에 부착될 때 =O를 형성한다.
구현예 38은 구현예 1-34 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R4는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 옥세타닐, R6으로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 39는 구현예 1-34 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R4는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, C1-C6 알콕시, -SO2R7, 사이클로프로필에티닐, 옥세타닐, R6으로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 40은 구현예 1-34 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R4는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, C1-C6 알콕시, 사이클로프로필에티닐, 옥세타닐, 메틸로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 각각의 R4는 할로겐, -OH, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 41은 구현예 1-34 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R4는 할로겐, 메틸, -OH, 메톡시, 사이클로프로필에티닐, 옥세타닐, 메틸로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 각각의 R4는 할로겐, 메틸, -OH, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 42는 구현예 1-34 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R4는 독립적으로 할로겐이다.
구현예 43은 실시예 1 - 183 중 임의의 하나로부터 선택된 구현예 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
구현예 44는 상기 기재된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물을 제공한다.
구현예 45는 구현예 44의 화합물을 제공하며, 여기서 t는 2이다.
구현예 46은 구현예 44의 화합물을 제공하며, 여기서 t는 1이다.
구현예 47은 구현예 44-46 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 q는 0이다.
구현예 48은 구현예 44-46 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 q는 1 또는 2이다.
구현예 49는 구현예 44-46 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 q는 1이다.
구현예 50은 구현예 48 또는 49의 화합물을 제공하며, 여기서 R12는 C1-C3 알킬이다.
구현예 51은 구현예 48 또는 49의 화합물을 제공하며, 여기서 R12는 메틸이다.
구현예 52는 구현예 44-51 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 R11은 수소, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시(C1-C3 알킬), 알콕시(C1-C3 알킬), -OH, 및 옥세타닐로부터 선택된다.
구현예 53은 구현예 44-51 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 R11은 1 개의 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시(C1-C6 알킬), -OH, 및 옥세타닐로부터 선택된다.
구현예 54는 구현예 44-51 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 R11은 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
구현예 55는 구현예 44-51 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 R11은 수소 또는 메틸이다.
구현예 56은 구현예 44-51 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 R11은 수소이다.
구현예 57은 구현예 44-51 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 R11은 메틸이다.
구현예 58은 구현예 44-57 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 X는 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 아릴 또는 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 나타낸다.
구현예 59는 구현예 44-57 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 X는 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 6-원 헤테로아릴을 나타낸다.
구현예 60은 구현예 44-57 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 X는 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 피리디닐을 나타낸다.
구현예 61은 구현예 44-57 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 X는 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 페닐을 나타내거나; 또는 고리 X는 하나 이상의 R13으로 치환된 페닐을 나타내거나; 또는 고리 X는 하나의 R13으로 임의적으로 치환된 페닐을 나타내거나; 또는 고리 X는 하나의 R13으로 치환된 페닐을 나타낸다.
구현예 62는 구현예 44-57 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 X는 페닐을 나타낸다.
구현예 63은 구현예 44-62 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R13은 할로겐, 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 및 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 64는 구현예 44-62 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R13은 할로겐, 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 65는 구현예 44-62 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R13은 할로겐, 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 66은 구현예 44-62 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R13은 할로겐, 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 및 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 67은 구현예 44-62 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R13은 할로겐, 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 68은 구현예 44-62 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R13은 할로겐, C1-C6 알콕시, -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 69는 구현예 44-62 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R13은 할로겐, C1-C6 알콕시, 사이클로프로필에티닐, 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 각각의 R13은 할로겐, C1-C6 알콕시, 및 사이클로프로필에티닐로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 70은 구현예 44-62 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 할로겐이다.
구현예 71은 구현예 44-57 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 X는 할로겐(예를 들어, 클로로 또는 플루오로)으로 치환된 페닐을 나타낸다.
구현예 72는 구현예 44-57 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 X는 2-클로로페닐을 나타낸다.
구현예 73은 구현예 44-72 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 Y 및 고리 Z는 각각이 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 이소인돌린-2-일, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일, 벤조[2,3]모르폴린-4-일, 5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일, 5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피라진-6-일, 5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-7-일, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-6-일, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일, 또는 3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일을 형성한다.
구현예 74는 구현예 44-72 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 Y 및 고리 Z는 각각이 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 이소인돌린-2-일, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-7-일, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-6-일, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일, 또는 3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일을 형성한다.
구현예 75는 구현예 44-72 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 Y 및 고리 Z는 각각이 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 이소인돌린-2-일, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 또는 3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일을 형성한다.
구현예 76은 구현예 44-72 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 Y 및 고리 Z는 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 이소인돌린-2-일을 형성한다.
구현예 77은 구현예 44-72 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 고리 Y 및 고리 Z는 비치환된다.
구현예 78은 구현예 44-76 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R14는 할로겐, -CN, 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -SO2R17, -SO2OR17, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 아릴옥시, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 사이클로알킬옥시, 2-하이드록시-3-메톡시프로폭시, (2-메톡시에톡시)메틸, 및 2-(3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2 개의 R14 기는 동일한 탄소 원자에 부착될 때 =O를 형성한다.
구현예 79는 구현예 44-76 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R14는 할로겐, -CN, 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 2-하이드록시-3-메톡시프로폭시, (2-메톡시에톡시)메틸, 및 2-(3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2 개의 R14 기는 동일한 탄소 원자에 부착될 때 =O를 형성한다.
구현예 80은 구현예 44-76 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R14는 할로겐, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 2-하이드록시-3-메톡시프로폭시, (2-메톡시에톡시)메틸, 및 2-(3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2 개의 R14 기는 동일한 탄소 원자에 부착될 때 =O를 형성한다.
구현예 81은 구현예 44-76 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R14는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 옥세타닐, R16으로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 82는 구현예 44-76 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R14는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, C1-C6 알콕시, -SO2R17, 사이클로프로필에티닐, 옥세타닐, R16으로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 83은 구현예 44-76 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R14는 할로겐, C1-C6 알킬, -OH, C1-C6 알콕시, 사이클로프로필에티닐, 옥세타닐, 메틸로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 각각의 R14는 할로겐, -OH, 및 C1-C6 알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 84는 구현예 44-76 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R14는 할로겐, 메틸, -OH, 메톡시, 사이클로프로필에티닐, 옥세타닐, 메틸로 임의적으로 치환된 이미다졸릴, 및 사이클로프로필로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 각각의 R14는 할로겐, 메틸, -OH, 및 메톡시로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 85는 구현예 44-76 중 임의의 것의 화합물을 제공하며, 여기서 각각의 R14는 독립적으로 할로겐이다.
구현예 86은 실시예 185 - 213 중 임의의 하나로부터 선택된 구현예 44의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
구현예 87은 구현예 1-86 중 임의의 하나에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 용매, 애쥬번트 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
구현예 88은 신경학적 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 방법은 구현예 1-86 중 임의의 하나에 따른 하나 이상의 화합물 또는 구현예 87에 따른 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 89는 구현예 88의 방법을 제공하며, 여기서 신경학적 장애는 다발성 경화증, 중심성 뇌교 수초용해증, 급성 파종성 뇌척수염, 진행성 다초첨 백질뇌병증, 아급성 경화성 범뇌염, 감염후 뇌척수염, 만성 염증성 탈수초 다발성 신경병증, 데빅병, 발로씨 동심성 경화증, 백질이영양증, 시신경염, 횡단성 척수염, 뇌성마비, 척수 손상, 연령 관련 수초 결핍증, 알츠하이머병, 및 말초신경계의 후천적 및 유전적 신경병증으로부터 선택된다.
구현예 90은 구현예 88의 방법을 제공하며, 여기서 신경학적 장애는 다발성 경화증이다.
구현예 91은 구현예 88의 방법을 제공하며, 여기서 신경학적 장애는 알츠하이머병이다.
구현예 92는 비-CNS 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 구현예 1-86 중 임의의 하나에 따른 하나 이상의 화합물 또는 구현예 87에 따른 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 93은 구현예 92의 방법을 제공하며, 여기서 비-CNS 질환은 암이다.
구현예 94는 구현예 93의 방법을 제공하며, 여기서 암은 상승된 GLi1을 특징으로 한다.
구현예 95는 구현예 93의 방법을 제공하며, 여기서 암은 유방암, 췌장암, 대장암, 폐암, 횡문근육종, 기저 세포 암종, 신경교아종, 수모세포종, 백혈병, 전립선암, 피부암, 림프종, 식도암, 난소암, 갑상선암, 골육종, 간암, 다발성 내분비샘 신생물, 위장관암, 또는 중피종이다.
구현예 96은 구현예 92의 방법을 제공하며, 여기서 비-CNS 질환은 낭성 신장 질환, 만성 간질환, C형 간염, 폐쇄성 폐질환, 장기 섬유증, 또는 류마티스 관절염이다.
구현예 97은 GLi1을 억제하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 구현예 1-86 중 임의의 하나에 따른 하나 이상의 화합물 또는 구현예 87에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
구현예 98은 재수초화를 향상시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 구현예 1-86 중 임의의 하나에 따른 하나 이상의 화합물 또는 구현예 87에 따른 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 기재된 실시예 및 구현예는 단지 예시적 목적을 위한 것이고 이에 비추어 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이며 본 출원의 취지 및 권한 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되어야 함이 이해된다. 본원에 인용된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> New York University <120> Inhibitors of Gli1 as Therapeutic Agents <130> 18-1493-WO <150> US 62/769,510 <151> 2018-11-19 <160> 5 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Gli 1 inhibitor siRNA <400> 1 gucauuauca aauuucucct t 21 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Gli 1 inhibitor siRNA <400> 2 agaagaaaag agugggccct t 21 <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Gli 1 inhibitor siRNA <400> 3 uccgguguuu ucuucaucct t 21 <210> 4 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Gli1 inhibitor siRNA <400> 4 gagaucuucc cuucauacct t 21 <210> 5 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Gli 1 inhibitor siRNA <400> 5 aacuccacag gcauacagga u 21

Claims (17)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00087

    상기 식에서
    m은 정수 1 또는 2이고;
    n은 정수 1 또는 2이고;
    p는 정수 0, 1, 또는 2이고;
    R1은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알킬), -OH, 및 옥세타닐로부터 선택되고;
    R2는 C1-C6 알킬이고;
    고리 A는 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬을 나타내고;
    고리 B 및 고리 C는 각각이 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된 비사이클릭 헤테로아릴, 비사이클릭 헤테로사이클릴, 또는 비사이클릭 사이클로알킬 모이어티를 형성하며;
    여기서
    각각의 R3은 할로겐, -NO2, -CN, 하나 이상의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -CONH-OH, -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -SO2R7, -SO2OR7, -SO2N(R7)2, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 및 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R4는 할로겐, -NO2, -CN, 하나 이상의 R5로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -CONH-OH, -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -SO2R7, -SO2OR7, -SO2N(R7)2, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 아릴옥시, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 하나 이상의 R6으로 임의적으로 치환된 사이클로알킬옥시, 2-하이드록시-3-메톡시프로폭시, (2-메톡시에톡시)메틸, 및 2-(3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2 개의 R4 기는 동일한 탄소 원자에 부착될 때 =O를 형성하고;
    각각의 R5는 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알콕시), -SO2R7, -SO2OR7, 및 -SO2N(R7)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R6은 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R7은 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 및 톨릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 m이 2이고, n이 1이거나; 또는 m 및 n 둘 다 1이거나; 또는 m 및 n 둘 다 2인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 고리 A가 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 아릴 또는 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내거나; 또는 고리 A가 하나 이상의 R3으로 임의적으로 치환된 페닐을 나타내거나; 또는 고리 A가 하나 이상의 R3으로 치환된 페닐을 나타내거나; 또는 고리 A가 하나의 R3으로 임의적으로 치환된 페닐을 나타내거나; 또는 고리 A가 하나의 R3의 치환된 페닐을 나타내는, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리 B 및 고리 C가, 각각이 하나 이상의 R4로 임의적으로 치환된, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 크로마닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐, 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐, 또는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐을 형성하는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기인 화합물; 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(6-클로로크로만-3-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(3-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조 [4,5-c]피리딘;
    5-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-플루오로페닐)-5-(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-플루오로페닐)-5-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-플루오로페닐)-5-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올;
    8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3,4-디하이드로나프탈렌-1(2H)-온;
    2-(2-클로로페닐)-5-(7-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(3-클로로피리딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(5-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    (2R,3R)-3-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-올;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2,3-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-4-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-5-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(6,8-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로- 3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-브로모페닐)-5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(4-브로모-2-클로로페닐)-5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(5-브로모-2-클로로페닐)-5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(6-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(7-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(7-(사이클로프로필에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(8-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-4-사이클로프로필페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    2-(2-클로로페닐)-5-(크로만-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-6-(1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀;
    2-(2-클로로페닐)-6-(2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(3-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(비사이클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-7-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    6-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(3-클로로페닐)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀;
    7-(2-(2-플루오로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린;
    7-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린;
    7-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-1-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린;
    7-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-1-메틸-6,7-디하이드로이소퀴놀린-8(5H)-온;
    7-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-1-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린-8-올;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(4-클로로피리딘-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(3-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(4-클로로-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(1,3,4,5-테트라하이드로벤조[c]옥세핀-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    트랜스-6-클로로-3-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)크로만-4-올;
    6-(2-(2-플루오로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    5-(5-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸;
    6-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴녹살린;
    2-(2-클로로페닐)-5-(1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(시스-비사이클로[4.1.0]헵탄-3-일)-2-(3-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-((1S,4S)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-사이클로헥실-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(비사이클로[1.1.1]펜탄-1-일)-5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-((1S,4S)-1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-에폭시나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(1,2,3,4-테트라하이드로-1,4-메타노나프탈렌-9-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    3-플루오로-6-(2-(2-플루오로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    5-(시스-비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    7-(2-(2-플루오로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카보니트릴
    5-(6,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(5,7-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(8-클로로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-((1R,5S)-비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    6-(2-(2-플루오로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린;
    6-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린;
    4-클로로-6-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린;
    5-(2-(2-플루오로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로벤조[d]티아졸;
    2-(2-클로로페닐)-5-(이소크로만-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4-프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    트랜스-7-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-올;
    시스-3-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-6-메톡시크로만-4-올;
    5-(4-클로로-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    4-클로로-6-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    3-클로로-6-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,4-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-6-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(7-클로로-5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    4-클로로-3-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)인돌린-2-온;
    5-클로로-3-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    5-클로로-3-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-1-메틸-3,4-디하이드로퀴놀린-2(1H)-온;
    5-(8-클로로-7-(옥세탄-3-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    트랜스-6-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올;
    6-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온;
    시스-6-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올;
    2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-5-(6,8-디플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-5-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(4-클로로-3-(5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)페녹시)에탄-1-올;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(5-클로로피리미딘-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(7-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(6,7-디클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(5,8-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    (3S,4S)-3-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)크로만-4-올;
    (R)-5-(6-클로로크로만-3-일)-2-(5-클로로피리다진-4-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    (R)-2-(4-클로로-3-(5-(6-클로로크로만-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸;
    5-(4-클로로-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(2-클로로페닐)-1,4,5,6-테트라하이드로피롤로[3,4-d]이미다졸;
    2-(2-클로로페닐)-5-(1,3-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)에탄-1-올;
    2-(2-클로로페닐)-5-(4-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-올;
    5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2,6-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(6-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(6-(사이클로프로필에티닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-((7-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)옥시)에탄-1-올;
    2-((7-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)옥시)에탄-1-올;
    7-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산;
    3-(5-(8-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조산;
    2-(2-클로로페닐)-5-(7-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(3-(메틸술포닐)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-(2-클로로페닐)-5-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)에탄-1-올;
    2-(2-클로로페닐)-5-(7-((메틸술포닐)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-3-메틸-5-(7-((메틸술포닐)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-(7-((메틸술포닐)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-3-메틸-5-(7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-(7-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(7-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-3-메틸-5-(7-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-(7-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(7-((2-메톡시에톡시)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(7-((2-메톡시에톡시)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(7-((2-메톡시에톡시)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-3-메틸-5-(8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-(8-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(8-((2-메톡시에톡시)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(8-((2-메톡시에톡시)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(8-((2-메톡시에톡시)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(8-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-3-메틸-5-(8-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-(8-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(8-((메틸술포닐)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-3-메틸-5-(8-((메틸술포닐)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-(8-((메틸술포닐)메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(8-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-3-메틸-5-(8-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-(8-(메틸술포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    (2R)-1-((7-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)옥시)-3-메톡시프로판-2-올;
    2,2'-((7-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1,2-디일)비스(옥시))비스(에탄-1-올);
    2-(2-클로로페닐)-5-(8-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(8-사이클로프로필-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-4-사이클로프로필페닐)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-4-사이클로프로필페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-4-(사이클로프로필에티닐)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    (S)-8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    (R)-8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-4-(피리미딘-2-일)페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로-4-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)-5-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-메틸-2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-((7-(3-메틸-2-페닐-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)옥시)에탄-1-올;
    2-(2-클로로페닐)-5-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    7-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린;
    6-(2-(2-클로로페닐)-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-3-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린;
    2-(2-(2-클로로페닐)-5-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-6-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일)에탄-1-올;
    6-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-3-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-올;
    (S)-5-(7-(2-(3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시)-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-2-(2-클로로페닐)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-(2-클로로페닐)-5-(8-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-일)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(5-(2-(3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시)-2,3-디하이드로-1H-인덴-2-일)-2-(2-클로로페닐)-3-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    N-(2-(2-(2-(2-((2-(2-(2-클로로페닐)-3-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)-2,3-디하이드로-1H-인덴-4-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)-5-((3aR,4R,6aS)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미드.
  6. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00088

    상기 식에서
    t는 정수 1, 2, 또는 3이고;
    q는 정수 0, 1, 또는 2이고;
    R11은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C8 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 하이드록시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알킬), -OH, 및 옥세타닐로부터 선택되고;
    R12는 C1-C6 알킬이고;
    고리 X는 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 C4-C8 사이클로알킬을 나타내고;
    고리 Y 및 고리 Z는 각각이 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된 비사이클릭 헤테로아릴 또는 비사이클릭 헤테로사이클릴 모이어티를 형성하며;
    여기서
    각각의 R13은 할로겐, -NO2, -CN, 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -CONH-OH, -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -SO2R17, -SO2OR17, -SO2N(R17)2, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 및 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R14는 할로겐, -NO2, -CN, 하나 이상의 R15로 임의적으로 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알킬), 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알킬), 알콕시(C1-C6 알콕시), 아미노(C1-C6 알킬), -CONH2, -CONH(C1-C6 알킬), -CON(C1-C6 알킬)2, -CONH-OH, -CO2H, -CO2(C1-C6 알킬), -SO2R17, -SO2OR17, -SO2N(R17)2, 사이클로프로필에티닐, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 C3-C8 사이클로알킬, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 아릴옥시, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴옥시, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴옥시, 하나 이상의 R16으로 임의적으로 치환된 사이클로알킬옥시, 2-하이드록시-3-메톡시프로폭시, (2-메톡시에톡시)메틸, 및 2-(3-(부트-3-인-1-일)-3H-디아지린-3-일)에톡시로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 2 개의 R14 기는 동일한 탄소 원자에 부착될 때 =O를 형성하고;
    각각의 R15는 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, 하이드록시(C1-C6 알콕시), 알콕시(C1-C6 알콕시), -SO2R17, -SO2OR17, 및 -SO2N(R17)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R16은 할로겐, -NO2, -CN, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C6 알콕시, 및 C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    각각의 R17은 수소, C1-C6 알킬, 페닐, 및 톨릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  7. 제6항에 있어서, 상기 t가 2이거나; 또는 t가 1인, 화합물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 고리 X가 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 아릴 또는 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴을 나타내거나; 또는 고리 X가 하나 이상의 R13으로 임의적으로 치환된 페닐을 나타내거나; 또는 고리 X가 하나 이상의 R13으로 치환된 페닐을 나타내거나; 또는 고리 X가 하나의 R13으로 임의적으로 치환된 페닐을 나타내거나; 또는 고리 X가 하나의 R13으로 치환된 페닐을 나타내는, 화합물.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고리 Y 및 고리 Z가, 각각이 하나 이상의 R14로 임의적으로 치환된, 이소인돌린-2-일, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일, 벤조[2,3]모르폴린-4-일, 5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일, 1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일, 5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피라진-6-일, 5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-7-일, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진-6-일, 5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일, 또는 3,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일을 형성하는, 화합물.
  10. 제6항에 있어서, 하기인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    6-(4-클로로이소인돌린-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸;
    2-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-6,8-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    (2-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-일)메탄올;
    2-(2-클로로페닐)-6-(5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸;
    6-(3-클로로-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸;
    6-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-b]피라진;
    5-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    5-(2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘;
    2-((2-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이소인돌린-4-일)옥시)에탄-1-올;
    2-((2-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)이소인돌린-5-일)옥시)에탄-1-올;
    7-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진;
    7-(2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진;
    7-(2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피라진;
    8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    1-((2-(2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)옥시)-3-메톡시프로판-2-올;
    8-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    5-(4-클로로이소인돌린-2-일)-2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸;
    7-클로로-2-(2-(2-클로로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린;
    6-(4-클로로이소인돌린-2-일)-2-(2-클로로페닐)-1-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸;
    2-클로로-6-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피라진
    6-(4-클로로-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸;
    2-(2-클로로페닐)-6-(6-메틸-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸;
    2-(2-클로로페닐)-6-(4-메틸-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸;
    6-(7-클로로-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸;
    6-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피라진;
    6-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-2-메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘;
    6-(2-(2-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)-4-메틸-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 용매, 애쥬번트 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 신경학적 장애를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 신경학적 장애가 다발성 경화증, 중심성 뇌교 수초용해증, 급성 파종성 뇌척수염, 진행성 다초첨 백질뇌병증, 아급성 경화성 범뇌염, 감염후 뇌척수염, 만성 염증성 탈수초 다발성 신경병증, 데빅병, 발로씨 동심성 경화증, 백질이영양증, 시신경염, 횡단성 척수염, 뇌성마비, 척수 손상, 연령 관련 수초 결핍증, 알츠하이머병, 및 말초신경계의 후천적 및 유전적 신경병증으로부터 선택되거나; 또는 신경학적 장애가 다발성 경화증이거나; 또는 신경학적 장애가 알츠하이머병인, 방법.
  14. 비-CNS 질환을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 비-CNS 질환이 암이거나; 또는 비-CNS 질환이 낭성 신장 질환, 만성 간질환, C형 간염, 폐쇄성 폐질환, 장기 섬유증, 또는 류마티스 관절염이거나; 또는 비-CNS 질환이 상승된 GLi1을 특징으로 하는 암이거나; 또는 비-CNS 질환이 유방암, 췌장암, 대장암, 폐암, 횡문근육종, 기저 세포 암종, 신경교아종, 수모세포종, 백혈병, 전립선암, 피부암, 림프종, 식도암, 난소암, 갑상선암, 골육종, 간암, 다발성 내분비샘 신생물, 위장관암, 또는 중피종인, 방법.
  16. GLi1을 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 재수초화(remeyelination)를 향상시키는 방법으로서, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 제11항에 따른 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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