KR20210104700A - 다량체 t-세포 조절 폴리펩타이드 및 이의 사용 방법 - Google Patents

다량체 t-세포 조절 폴리펩타이드 및 이의 사용 방법 Download PDF

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큐 바이오파마, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 면역조절 폴리펩타이드, 에피토프-제시 펩타이드 및 클래스 I MHC 폴리펩타이드를 포함하는 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드를 제공한다. T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드는 T 세포의 활성을 조절하는데, 그리고 개체에서 면역 반응을 조절하는 데 유용하다.

Description

다량체 T-세포 조절 폴리펩타이드 및 이의 사용 방법
상호 참조
본 출원은 2018년 12월 19일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/782,205호 및 2019년 3월 6일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/814,707호의 유익을 주장하며, 이들 기초출원은 본 명세서에 이들의 전문이 참고로 편입된다.
적응 면역 반응은 주조직 적합 복합체(major histocompatibility complex: MHC; 또한 인간에서 인간 백혈구 항원(human leukocyte antigen: HLA) 복합체로서 지칭됨)에 의해 항원 제시 세포(antigen presenting cell: APC) 표면 상에 비공유적으로 제시되는 작은 펩타이드 항원과, T 세포 표면 상에 존재하는 T 세포 수용체(T-cell receptor: TCR)의 맞물림을 수반한다. 이 맞물림은 면역계의 표적화 메커니즘을 나타내고, T 세포 조절(활성화 또는 저해)을 위한 필수 분자 상호작용 및 효과기 기능이다. 에피토프-특이적 세포 표적화 후에, 표적화된 T 세포는 APC 상에서 발견되는 공자극 단백질과 T 세포의 상대 공자극 단백질의 맞물림을 통해 활성화된다. 신호는 둘 다 - T 세포 공자극 단백질과 APC 공자극 단백질의 에피토프/TCR 결합 및 맞물림 - T 세포 특이성 및 활성화 또는 저해를 유도하는 데 필요하다. TCR은 주어진 에피토프에 대해 특이적이지만; 그러나, 공자극 단백질은 에피토프 특이적이지 않으며 대신에 모든 T 세포 상에서 또는 거대 T 세포 서브세트 상에서 일반적으로 발현된다.
본 개시내용은 면역조절 폴리펩타이드, 클래스 I HLA 폴리펩타이드(클래스 I HLA 중쇄 폴리펩타이드 및 β2 마이크로글로불린 폴리펩타이드), 및 T-세포 수용체에 에피토프를 제시하는 펩타이드를 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드(TMMP)를 제공한다. TMMP는 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드는 T 세포의 활성을 조절하는데, 그리고 개체에서 면역 반응을 조절하는 데 유용하다.
도 1A 내지 도 1F는 본 개시내용의 다양한 TMMP의 개략적 도시를 나타낸 도면.
도 2A 내지 도 2F는 본 개시내용의 다양한 이황화 연결된 TMMP의 개략적 도시를 나타낸 도면.
도 3A 내지 도 3G는 면역글로불린 Fc 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 제공하는 도면. 도 5A 내지 도 5G의 서열은 각각 서열번호 449 내지 460에 제시된다.
도 4는 호모 사피엔스(Homo sapiens)(NP_004039.1; 서열번호 19), 판 트로글로다이테스(Pan troglodytes)(NP_001009066.1; 서열번호 19), 마카카 물라타(Macaca mulatta)(NP_001040602.1; 서열번호 20), 보스 타우루스(Bos taurus)(NP_776318.1; 서열번호 21) 및 무스 무스쿨루스(Mus musculus)(NP_033865.2; 서열번호 22)로부터의 베타-2 마이크로글로불린(β2M) 전구체(즉, 리더 서열을 포함)의 다중 아미노산 서열 정렬을 제공하는 도면. 아미노산 1 내지 20은 신호 펩타이드이다.
도 5A 내지 도 5C는 대립유전자 A*0101(서열번호 23), A*1101(서열번호 24), A*2402(서열번호 25) 및 A*3303(서열번호 26)의 전장 인간 HLA 중쇄의 아미노산 서열(도 7A); 대립유전자 B*0702(서열번호 27)의 전장 인간 HLA 중쇄의 아미노산 서열(도 5B); 및 전장 인간 HLA-C 중쇄의 아미노산 서열(서열번호 28)(도 5C)을 제공하는 도면.
도 6은 리더 서열, 막관통 도메인 및 세포내 도메인이 없는 11개의 성숙 MHC 클래스 I 중쇄 아미노산 서열의 배열을 제공하는 도면. 상부에서 하부까지: 서열번호 41 내지 51.
도 7a 내지 도 7b는 HLA-A 중쇄 아미노산 서열(도 7a; 각각 서열번호 198 내지 206) 및 공통 서열(도 7b; 서열번호 29)의 정렬을 제공하는 도면.
도 8a 내지 도 8b는 HLA-B 중쇄 아미노산 서열(도 8a; 각각 서열번호 207 내지 213) 및 공통 서열(도 8b; 서열번호 30)의 정렬을 제공하는 도면.
도 9a 내지 도 9b는 HLA-C 중쇄 아미노산 서열(도 9a; 각각 서열번호 214 내지 222) 및 공통 서열(도 9b; 서열번호 31)의 정렬을 제공하는 도면.
도 10은 HLA-E, -F 및 -G 중쇄 각각에 대한 공통 아미노산 서열(각각 서열번호 32 내지 34)을 제공하는 도면. 가변 아미노산(aa) 위치는 순차적으로 넘버링된 "X" 잔기로서 표시되고; 아미노산 84, 139 및 236의 위치는 이중 밑줄표시된다.
도 11은 HLA-A(서열번호 35), -B(서열번호 36), -C(서열번호 37), -E(서열번호 38), -F(서열번호 39) 및 -G(서열번호 40)에 대한 공통 아미노산 서열의 정렬을 제공하는 도면.
도 12A 내지 도 12D는 본 개시내용의 이황화-연결된 TMMP의 개략적 도시를 제공하는 도면.
도 13A 내지 도 13C는 본 개시내용의 이황화-연결된 TMMP의 입체배치 예시의 개략적 도시를 제공하는 도면.
도 14는 본 개시내용의 TMMP에서 면역조절 폴리펩타이드의 위치 예시의 개략적 도시를 제공하는 도면.
정의
본 명세서에서 상호 호환적으로 사용되는 용어 "폴리뉴클레오타이드" 및 "핵산"은 리보뉴클레오타이드 또는 데옥시리보뉴클레오타이드 중 하나인 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 중합체 형태를 지칭한다. 따라서, 이 용어는 단일-, 이중-, 또는 다중-가닥 DNA 또는 RNA, 게놈 DNA, cDNA, DNA-RNA 혼성체, 또는 퓨린 및 피리미딘 염기 또는 다른 천연, 화학적 또는 생화학적으로 변형된, 비천연 또는 유도체화된 뉴클레오타이드 염기를 포함하는 중합체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "펩타이드", "폴리펩타이드" 및 "단백질"은 본 명세서에서 상호호환적으로 사용되며, 암호 및 비암호 아미노산, 화학적으로 또는 생화학적으로 변형된 또는 유도체화된 아미노산, 및 변형된 펩타이드 골격을 갖는 폴리펩타이드를 포함할 수 있는 임의의 길이의 아미노산의 중합체 형태를 지칭한다.
폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드는 다른 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드에 대해 "서열 동일성"의 특정 백분율을 갖는데, 이는 정렬될 때, 염기 또는 아미노산의 백분율이 동일하고, 두 서열을 비교할 때 동일한 상대적 위치에 있다는 것을 의미한다. 서열 동일성은 다수의 상이한 방법으로 결정될 수 있다. 서열 동일성을 결정하기 위해, 서열은 월드 와이드 웹 상에서 ncbi.nlm.nili.gov/BLAST, ebi.ac.uk/Tools/msa/tcoffee/, ebi.ac.uk/Tools/msa/muscle/, mafft.cbrc.jp/alignment/software/를 포함하는 사이트에서 이용 가능한 다양한 편리한 방법 및 컴퓨터 프로그램(예를 들어, BLAST, T-COFFEE, MUSCLE, MAFFT 등)을 이용하여 정렬할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Altschul et al. (1990), J. Mol. Bioi. 215:403-10] 참조.
용어 "보존적 아미노산 치환"은 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 단백질에서의 상호 호환성을 지칭한다. 예를 들어, 지방족 측쇄를 갖는 아미노산 그룹은 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 아이소류신으로 이루어지고; 지방족-하이드록실 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 세린 및 트레오닌으로 이루어지며; 아마이드 함유 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 아스파라긴 및 글루타민으로 이루어지고; 방향족 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 페닐알라닌, 타이로신 및 트립토판으로 이루어지며; 염기성 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 라이신, 알기닌 및 히스티딘으로 이루어지고; 산성 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 글루타메이트 및 아스파르테이트로 이루어지며; 그리고 황 함유 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹은 시스테인 및 메티오닌으로 이루어진다. 예시적인 보존적 아미노산 치환기는 발린-류신-아이소류신, 페닐알라닌-타이로신, 라이신-알기닌, 알라닌-발린-글리신 및 아스파라긴-글루타민이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "면역학적 시냅스" 또는 "면역 시냅스"는 일반적으로 적응 면역 반응의 두 상호작용 면역 세포 사이의 천연 계면(예를 들어, 항원-제시 세포(APC) 또는 표적 세포와 효과기 세포, 예를 들어, 림프구, 효과기 T 세포, 자연 살해 세포 등 사이의 계면을 포함)을 지칭한다. APC와 T 세포 사이의 면역학적 시냅스는 일반적으로, 예를 들어, 문헌[Bromley et al., Annu Rev Immunol. 2001;19:375-96]에 기재하는 T 세포 항원 수용체와 주조직 적합 복합체 분자의 상호작용에 의해 개시되며; 이의 개시내용은 본 명세서에 전문이 참고로 포함된다.
"T 세포"는 T-헬퍼 세포(CD4+ 세포), 세포독성 T-세포(CD8+ 세포), T-조절 세포(Treg) 및 NK-T 세포를 포함하는 CD3을 발현시키는 모든 유형의 면역 세포를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "면역조절 폴리펩타이드"(또한 "공자극 폴리펩타이드"로서 지칭됨)는 T 세포 상에서 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 특이적으로 결합함으로써, 예를 들어, 펩타이드가 부하된 주조직 적합 복합체(MHC) 폴리펩타이드와의 TCR/CD3 복합체의 결합에 의해 제공되는 1차 신호에 추가로, 증식, 활성화, 분화 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 T 세포 반응을 매개하는 신호를 제공하는 항원 제시 세포(APC)(예를 들어, 수지상 세포, B 세포 등) 상의 폴리펩타이드를 포함한다. 면역조절 폴리펩타이드는 CD7, B7-1(CD80), B7-2(CD86), PD-L1, PD-L2, 4-1BBL, OX40L, Fas 리간드(FasL), 유도성 공자극 리간드(ICOS-L), 세포내 부착 분자(ICAM), CD30L, CD40, CD70, CD83, HLA-G, MICA, MICB, HVEM, 림포톡신 베타 수용체, 3/TR6, ILT3, ILT4, HVEM, Toll 리간드 수용체에 결합하는 작용제 또는 항체 및 B7-H3에 특이적으로 결합하는 리간드를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
상기 언급한 바와 같이, "면역조절 폴리펩타이드"(또한 본 명세서에서 "MOD"로서 지칭됨)는 T 세포 상의 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 특이적으로 결합한다.
본 개시내용의 TMMP의 "면역조절 도메인"("MOD")는 표적 T 세포 상에 존재하는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 결합한다.
본 명세서에서 사용되는 "이종성"은 각각 천연 핵산 또는 단백질에서 발견되지 않는 뉴클레오타이드 또는 폴리펩타이드를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "재조합체"는 특정 핵산(DNA 또는 RNA)이 천연 시스템에서 발견되는 내인성 핵산과 구별되는 구조적 암호 또는 비암호 서열을 갖는 작제물을 야기하는 클로닝, 제한, 중합효소 연쇄 반응(polymerase chain reaction: PCR) 및/또는 결찰 단계의 다양한 조합물의 산물이라는 것을 의미한다. 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA 서열은 cDNA 단편으로부터 또는 일련의 합성 올리고뉴클레오타이드로부터 조립되어, 세포에서 또는 무 세포 전사 및 번역 시스템에서 함유된 재조합 전사 단위로부터 발현될 수 있는 합성 핵산을 제공할 수 있다.
용어 "재조합 발현 벡터" 또는 "작제물"은 벡터 및 적어도 하나의 삽입물을 포함하는 DNA 분자를 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용된다. 재조합 발현 벡터는 보통 삽입물(들)을 발현 및/또는 증식시킬 목적을 위해, 또는 다른 재조합 뉴클레오타이드 서열의 구성을 위해 생성된다. 삽입물(들)은 프로모터 서열에 작동 가능하게 연결될 수도 있거나 연결되지 않을 수도 있고, DNA 조절 서열에 작동 가능하게 연결될 수도 있고 연결되지 않을 수도 있다.
본 명세서에서 용어 "친화도"는 2가지 제제(예를 들어, 항체 및 항원)의 가역적 결합에 대한 평형 상수를 지칭하며 해리 상수(KD)로서 표현된다. 친화도는 관련없는 아미노산 서열에 대한 항체의 친화도보다 적어도 1배 초과, 적어도 2배 초과, 적어도 3배 초과, 적어도 4배 초과, 적어도 5배 초과, 적어도 6배 초과, 적어도 7배 초과, 적어도 8배 초과, 적어도 9배 초과, 적어도 10배 초과, 적어도 20배 초과, 적어도 30배 초과, 적어도 40배 초과, 적어도 50배 초과, 적어도 60배 초과, 적어도 70배 초과, 적어도 80배 초과, 적어도 90배 초과, 적어도 100배 초과 또는 적어도 1,000배 초과, 또는 더 큰 수 초과일 수 있다. 표적 단백질에 대한 항체의 친화도는, 예를 들어, 약 100 나노몰(nM) 내지 약 0.1nM, 약 100nM 내지 약 1 피코몰(pM), 또는 약 100nM 내지 약 1 펨토몰(fM) 이상일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "결합활성(avidity)"은 희석 후 분리에 대한 2 이상의 제제 복합체의 저항성을 지칭한다. 용어 "면역반응성" 및 "우선적으로 결합하는"은 항체 및/또는 항원-결합 단편에 대해 본 명세서에서 상호 호환 가능하게 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "결합"은 (예를 들어, T 세포 상에서 폴리펩타이드(예를 들어, T-세포 수용체)에 대한 TMMP의 결합에 대해) 두 분자 사이의 비공유적 상호작용을 지칭한다. 비 공유적 결합은, 예를 들어, 염 브리지와 물 브리지와 같은 상호작용을 비롯한, 정전기적, 소수성, 이온성 및/또는 수소-결합 상호작용에 기인하는 두 분자 사이의 직접적 회합을 지칭한다. 비공유 결합 상호작용은 일반적으로 10-6M 미만, 10-7M 미만, 10-8M 미만, 10-9M 미만, 10-10M 미만, 10-11M 미만, 10-12M 미만, 10-13M 미만, 10-14M 미만 또는 10-15M 미만의 해리 상수(KD)를 특징으로 한다. "친화도"는 비공유 결합 강도를 지칭하며, 증가된 결합 친화도는 더 낮은 KD와 상호 관련된다. "특이적 결합"은 일반적으로 적어도 약 10-7M 이상, 예를 들어, 5×10-7M, 10-8M, 5×10-8M, 10-9M 이상의 친화도를 갖는 결합을 지칭한다. "비특이적 결합"은 일반적으로 약 10-7M 미만의 친화도로 결합하는 것(예를 들어, 표시된 결합 부위 또는 수용체 이외의 모이어티에 대한 리간드의 결합)을 지칭한다(예를 들어, 10-6M, 10-5M, 10-4M의 친화도로 결합). 그러나, 일부 문맥에서, 예를 들어, TCR과 펩타이드/MHC 복합체 사이의 결합, "특이적 결합"은 1μM 내지 100μM, 또는 100μM 내지 1mM의 범위일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "공유적으로 결합하는" 또는 "공유 결합"은 두 상이한 분자 사이의 하나 이상의 공유 화학 결합의 형성을 지칭한다.
용어 "치료", 치료하는" 등은 본 명세서에서 목적하는 약학적 및/또는 생리적 효과를 얻는 것을 의미하기 위해 사용된다. 상기 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 방지하는 데 예방적일 수 있고/있거나 질환 및/또는 질환에 기인하는 유해 효과에 대한 부분적 또는 완전한 치유에 관해 치료적일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "치료"는 포유류에서 질환 또는 증상의 임의의 치료를 아우르며, (a) 질환 또는 증상을 획득하는 성향이 있을 수 있지만 그것을 갖는 것으로 아직 진단되지 않은 대상체에서 질환 또는 증상이 생기는 것을 방지하는 것; (b) 질환 또는 증상을 저해하는 것, 즉, 그의 발생을 저지하는 것; 및/또는 (c) 질환을 완화시키는 것, 즉, 질환의 퇴행을 야기하는 것을 포함한다. 치료제는 질환 또는 손상의 개시 전에, 개시 동안에 또는 개시 후에 투여될 수 있다. 진행 중인 질환의 치료에 특히 관심이 있으며, 치료는 환자의 원치 않는 임상 증상을 안정화시키거나 또는 감소시킨다. 이러한 치료는 영향받은 조직에서 기능의 완전한 상실 전에 바람직하게 수행된다. 대상 요법은 질환의 증상 단계 동안, 일부 경우에 질환의 증상 단계 후에 바람직하게 투여될 것이다.
용어 "개체", "대상체", "숙주" 및 "환자"는 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용되고, 진단, 치료 또는 요법이 요망되는 임의의 포유류 대상체를 지칭한다. 포유류는, 예를 들어, 인간, 비인간 영장류, 설치류(예를 들어, 래트, 마우스), 토끼목(예를 들어, 토끼), 유제류(예를 들어, 소, 양, 돼지, 말, 염소 등) 등을 포함한다.
본 발명을 추가로 설명하기 전에, 본 발명은 물론 변할 수 있는 기재된 특정 실시형태로 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 또한 본 명세서에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시형태를 기재하는 목적을 위한 것이며, 제한되는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해되어야 하는데, 본 발명의 범주는 첨부하는 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문이다.
수치 범위가 제공되는 경우, 문맥에서 달리 명확하게 표시되지 않는 한, 하한 단위의 1/10까지 각각의 개재 값, 해당 범위의 상한과 하한 사이 및 언급된 범위 내 임의의 다른 언급된 또는 개재된 값은 본 발명 내에 포함된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있고, 또한 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 제외된 한계까지 대상으로 본 발명 내에 포함된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 경우, 한계를 포함하는 것 중 하나 또는 둘 다를 제외하는 범위가 또한 본 발명에 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기재된 것과 유사한 또는 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 발명의 실행 또는 시험에서 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이해 기재된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 간행물이 인용하는 것과 관련한 방법 및/또는 물질을 개시하고 기재하기 위해 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 명세서에서 그리고 첨부하는 청구범위에서 사용되는 단수의 형태는 명확하게 달리 표시되지 않는 한 복수의 대상을 포함하는 것으로 언급되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드"에 대한 언급은 복수의 이러한 폴리펩타이드를 포함하고, "면역조절 폴리펩타이드"에 대한 언급은 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드 및 당업자에게 공지된 이의 동등물 등에 대한 언급을 포함한다. 청구범위는 임의의 선택적 요소를 제외하도록 초안이 작성될 수 있다는 것을 추가로 주목한다. 이렇게 해서, 이 언급은 청구범위 요소의 인용과 관련하여 "유일하게", 단지"등으로서 이러한 제외하는 용어의 사용 또는 "부정적" 제한의 사용을 위한 선행 사건 기반으로서 작용하는 것으로 의도된다.
명확함을 위해, 별개의 실시형태와 관련하여 기재된 본 발명의 특정 특징은 또한 단일 실시형태와 조합하여 제공될 수 있다는 것을 인식한다. 대조적으로, 간단함을 위해, 단일 실시형태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 별개로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다. 본 발명이 속하는 실시형태의 모든 조합은 본 발명에 의해 구체적으로 포괄되며, 각각의 그리고 모든 조합이 개별적으로 그리고 명확하게 개시되는 것과 같이 본 명세서에 개시된다. 추가로, 다양한 실시형태 및 이의 요소의 모든 하위 조합은 또한 본 발명에 의해 구체적으로 포함되며, 각각의 그리고 모든 이러한 하위 조합이 본 명세서에서 개별적으로 그리고 명확하게 개시되는 것과 같이 본 명세서에 개시된다.
본 명세서에 논의되는 간행물은 본 출원의 출원일 전의 그들의 개시내용에 대해서만 제공된다. 본 명세서의 어떤 것도 본 발명이 선행 발명 때문에 이러한 간행물보다 선행한다는 자격이 부여되지 않는다는 용인으로서 해석되어서는 안 된다. 추가로, 제공되는 간행물의 날짜는 독립적으로 확인할 필요가 있을 수 있는 실제 공개일과 상이할 수 있다.
상세한 설명
본 개시내용은 면역조절 폴리펩타이드를 포함하고 에피토프-제시 펩타이드를 포함하는 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드를 제공한다. TMMP는 T 세포의 활성을 조절하는데, 그리고 개체에서 면역 반응을 조절하는 데 유용하다.
T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드
본 개시내용은 a) 제1 폴리펩타이드; 및 b) 제2 폴리펩타이드를 포함하는 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드(TMMP)를 제공하되, 상기 TMMP는 에피토프; 제1 주조직 적합 복합체(MHC) 폴리펩타이드; 제2 MHC 폴리펩타이드; 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드; 및 선택적으로 면역글로불린(Ig) Fc 폴리펩타이드 또는 비-Ig 스캐폴드를 포함한다. 본 개시내용은 TMMP를 제공하되, 상기 TMMP는 a) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드; 및 b) 제2 MHC 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함하는 이형이량체이되, 제1 폴리펩타이드 또는 제2 폴리펩타이드는 에피토프(예를 들어, 에피토프를 제시하는 펩타이드)를 포함하고; 상기 제1 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 폴리펩타이드는 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드; 및 선택적으로 Ig Fc 폴리펩타이드 또는 비-Ig 스캐폴드를 포함한다. 본 개시내용의 TMMP는 또한 본 명세서에서 "본 개시내용의 다량체 폴리펩타이드" 또는 "synTac"로서 지칭된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 펩타이드 에피토프는 암-관련 펩타이드이다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 펩타이드 에피토프는 전염성 질환-관련 펩타이드(예를 들어, 바이러스-암호화된 펩타이드)이다.
본 개시내용은 a) i) 펩타이드 에피토프; 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드; b) 제2 MHC 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드; 및 c) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는 이형이량체 TMMP를 제공하되, 제1 폴리펩타이드 및/또는 제2 폴리펩타이드는 적어도 하나의 (즉, 하나 이상의) 면역조절 폴리펩타이드를 포함한다. 선택적으로, 제1 폴리펩타이드 또는 제2 폴리펩타이드는 Ig Fc 폴리펩타이드 또는 비-Ig 스캐폴드를 포함한다. 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드 중 적어도 하나는 대응하는 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 친화도에 비해 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 감소된 친화도를 나타내는 변이체 면역조절 폴리펩타이드이다. 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 에피토프는 적어도 100μM(예를 들어, 적어도 10μM, 적어도 1μM, 적어도 100nM, 적어도 10nM 또는 적어도 1nM)의 친화도로 T 세포 상의 T-세포 수용체(TCR)에 결합한다. 본 개시내용의 TMMP는 TMMP가 제2 T 세포에 결합하는 친화도보다 적어도 25% 더 높은 친화도로 제1 T 세포에 결합하고, 제1 T 세포는 그의 표면 상에서 적어도 100μM의 친화도로 에피토프에 결합하는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드 및 TCR을 발현시키고, 그리고 제2 T 세포는 그의 표면 상에서 동족 공동면역조절 폴리펩타이드를 발현시키지만, 그의 표면 상에서 적어도 100μM(예를 들어, 적어도 10μM, 적어도 1μM, 적어도 100nM, 적어도 10nM 또는 적어도 1nM)의 친화도로 에피토프에 결합하는 TCR을 발현시키지 않는다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 펩타이드 에피토프는 암 관련 펩타이드이다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 펩타이드 에피토프는 전염성 질환-관련 펩타이드(예를 들어, 바이러스-암호화된 펩타이드)이다.
본 개시내용은 TMMP를 제공하되, TMMP는:
A) 이형이량체로서, a) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드; 및 b) 제2 MHC 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함하되, 상기 제1 폴리펩타이드 또는 상기 제2 폴리펩타이드는 에피토프(예를 들어, T 세포에 의해 인식되는 에피토프를 포함하는 펩타이드)를 포함하고; 상기 제1 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 폴리펩타이드는 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하며, 그리고 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드 중 적어도 하나는 야생형 면역조절 폴리펩타이드 또는 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 변이체일 수 있고, 상기 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 아미노산 치환을 포함하고; 상기 제1 폴리펩타이드 또는 상기 제2 폴리펩타이드는 선택적으로 Ig Fc 폴리펩타이드 또는 비-Ig 스캐폴드를 포함하는, 상기 이형이량체; 또는
B) 이형이량체로서, a) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드; 및 b) 제2 MHC 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함하되, 상기 제1 폴리펩타이드 또는 상기 제2 폴리펩타이드는 에피토프를 포함하고; 상기 제1 폴리펩타이드 및/또는 상기 제2 폴리펩타이드는 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는, 상기 이형이량체이되,
하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드 중 적어도 하나는 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 변이체이되, 상기 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 아미노산 치환을 포함하고,
하나 이상의 면역조절 도메인 중 적어도 하나는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 대응하는 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 친화도에 비해 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 감소된 친화도를 나타내는 변이체 면역조절 폴리펩타이드이고, 상기 에피토프는 적어도 10-7M의 친화도로 T 세포 상에서 TCR에 결합하여, i) 상기 TMMP 폴리펩타이드는 TMMP가 제2 T 세포에 결합하는 친화도보다 적어도 25% 더 높은 친화도로 제1 T 세포에 결합하되, 상기 제1 T 세포는 그의 표면 상에서 적어도 10-7M의 친화도로 에피토프에 결합하는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드 및 TCR을 발현시키고, 상기 제2 T 세포는 그의 표면 상에서 동족 공동면역조절 폴리펩타이드를 발현시키지만, 그의 표면 상에서 적어도 10-7M의 친화도로 에피토프에 결합하는 TCR을 발현시키지 않고; 그리고/또는 ii) 대조군 TMMP의 결합 친화도 대 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 변이체를 포함하는 TMMP의 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 결합 친화도의 비는, 생물층 간섭계로 측정할 때, 1.5:1 내지 106:1의 범위에 있되, 상기 대조군은 야생형 면역조절 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고 상기 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 아미노산 치환을 포함하며; 그리고
제1 폴리펩타이드 또는 제2 폴리펩타이드는 선택적으로 Ig Fc 폴리펩타이드 또는 비-Ig 스캐폴드를 포함하거나; 또는
C) a) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 에피토프; ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 ii) 선택적으로 면역글로불린(Ig) Fc 폴리펩타이드 또는 비-Ig 스캐폴드를 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함하는, 이형이량체로서, 상기 TMMP는 동일 또는 상이할 수 있는 하나 이상의 면역조절 도메인을 포함하되, 하나 이상의 면역조절 도메인 중 적어도 하나는: A) 제1 폴리펩타이드의 C-말단에; B) 제2 폴리펩타이드의 N-말단에; C) 제2 폴리펩타이드의 C-말단에; 또는 D) 제1 폴리펩타이드의 C-말단에서 그리고 제2 폴리펩타이드의 N-말단에 있으며, 하나 이상의 면역조절 도메인 중 적어도 하나는 야생형 면역조절 폴리펩타이드 또는 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 변이체일 수 있되, 상기 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 아미노산 치환을 포함하고; 그리고
선택적으로, 하나 이상의 면역조절 도메인 중 적어도 하나는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 대응하는 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 친화도에 비해 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 감소된 친화도를 나타내는 변이체 면역조절 폴리펩타이드이고, 상기 에피토프는 적어도 10-7M의 친화도로 T 세포 상에서 TCR에 결합하여, i) 상기 TMMP는, TMMP가 제2 T 세포에 결합하는 친화도보다 적어도 25% 더 높은 친화도로 제1 T 세포에 결합하되, 상기 제1 T 세포는 그의 표면 상에서 적어도 10-7M의 친화도로 에피토프에 결합하는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드 및 TCR을 발현시키고, 상기 제2 T 세포는 그의 표면 상에서 동족 공동면역조절 폴리펩타이드를 발현시키지만, 그의 표면 상에서 적어도 10-7M의 친화도로 에피토프에 결합하는 TCR을 발현시키지 않고; 그리고/또는 ii) 대조군 TMMP의 결합 친화도 대 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 변이체를 포함하는 TMMP의 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 결합 친화도의 비는, 생물층 간섭계로 측정할 때, 1.5:1 내지 106:1의 범위에 있되, 상기 대조군은 야생형 면역조절 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고 상기 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 아미노산 서열에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 펩타이드 에피토프는 암 관련 펩타이드이다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 펩타이드 에피토프는 전염성 질환-관련 펩타이드(예를 들어, 바이러스-암호화된 펩타이드)이다.
본 개시내용은: a) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 에피토프; ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 ii) 선택적으로 Ig Fc 폴리펩타이드 또는 비-Ig 스캐폴드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드를 포함하는, TMMP를 제공한다. 본 개시내용의 TMMP는 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하되, 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드 중 적어도 하나는: A) 제1 폴리펩타이드의 C-말단에; B) 제2 폴리펩타이드의 N-말단에; C) 제2 폴리펩타이드의 C-말단에; 또는 D) 제1 폴리펩타이드의 C-말단에 그리고 제2 폴리펩타이드의 N-말단에 있다. 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드 중 적어도 하나는 대응하는 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 친화도에 비해 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 감소된 친화도를 나타내는 변이체 면역조절 폴리펩타이드이다. 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 에피토프는 적어도 100μM(예를 들어, 적어도 10μM, 적어도 1μM, 적어도 100nM, 적어도 10nM 또는 적어도 1nM)의 친화도로 T 세포 상의 T-세포 수용체(TCR)에 결합한다. 본 개시내용의 TMMP는 TMMP가 제2 T 세포에 결합하는 친화도보다 적어도 25% 더 높은 친화도로 제1 T 세포에 결합하고, 제1 T 세포는 그의 표면 상에서 적어도 100μM의 친화도로 에피토프에 결합하는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드 및 TCR을 발현시키고, 그리고 제2 T 세포는 그의 표면 상에서 동족 공동면역조절 폴리펩타이드를 발현시키지만, 그의 표면 상에서 적어도 100μM(예를 들어, 적어도 10μM, 적어도 1μM, 적어도 100nM, 적어도 10nM 또는 적어도 1nM)의 친화도로 에피토프에 결합하는 TCR을 발현시키지 않는다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 에피토프는 약 10-4M 내지 약 5×10-4M, 약 5×10-4M 내지 약 10-5M, 약 10-5M 내지 5×10-5M, 약 5×10-5M 내지 10-6M, 약 10-6M 내지 약 5×10-6M, 약 5×10-6M 내지 약 10-7 M, 약 10-7M 내지 약 5×10-7M, 약 5×10-7M 내지 약 10-8M, 또는 약 10-8M 내지 약 10-9M의 친화도로 T 세포 상의 TCR에 결합한다. 발현되는 다른 경로의 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 에피토프는 약 1nM 내지 약 5nM, 약 5nM 내지 약 10nM, 약 10nM 내지 약 50nM, 약 50nM 내지 약 100nM, 약 0.1μM 내지 약 0.5μM, 약 0.5μM 내지 약 1μM, 약 1μM 내지 약 5μM, 약 5μM 내지 약 10μM, 약 10μM 내지 약 25μM, 약 25μM 내지 약 50μM, 약 50μM 내지 약 75μM, 약 75μM 내지 약 100μM의 친화도로 T 세포 상에서 TCR에 결합한다.
본 개시내용의 TMMP에 존재하는 면역조절 폴리펩타이드는, 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 대응하는 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 친화도보다 적어도 10% 미만, 적어도 15% 미만, 적어도 20% 미만, 적어도 25% 미만, 적어도 30% 미만, 적어도 35% 미만, 적어도 40% 미만, 적어도 45% 미만, 적어도 50% 미만, 적어도 55% 미만, 적어도 60% 미만, 적어도 65% 미만, 적어도 70% 미만, 적어도 75% 미만, 적어도 80% 미만, 적어도 85% 미만, 적어도 90% 미만, 적어도 95% 미만, 또는 95% 초과의 수 미만의 친화도로 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 결합한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 1nM 내지 100nM, 또는 100nM 내지 100μM인 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 결합 친화도를 가진다. 예를 들어, 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 결합 친화도가 약 100nM 내지 150nM, 약 150nM 내지 약 200nM, 약 200nM 내지 약 250nM, 약 250nM 내지 약 300nM, 약 300nM 내지 약 350nM, 약 350nM 내지 약 400nM, 약 400nM 내지 약 500nM, 약 500nM 내지 약 600nM, 약 600nM 내지 약 700nM, 약 700nM 내지 약 800nM, 약 800nM 내지 약 900nM, 약 900nM 내지 약 1μM, 내지 약 1μM 내지 약 5μM, 약 5μM 내지 약 10μM, 약 10μM 내지 약 15μM, 약 15μM 내지 약 20μM, 약 20μM 내지 약 25μM, 약 25μM 내지 약 50μM, 약 50μM 내지 약 75μM, 또는 약 75μM 내지 약 100μM이다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 결합 친화도가 약 1nM 내지 약 5nM, 약 5nM 내지 약 10nM, 약 10nM 내지 약 50nM, 약 50nM 내지 약 100nM이다.
면역조절 폴리펩타이드의 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 감소된 친화도, 및 TCR에 대한 에피토프의 친화도의 조합은 본 개시내용의 TMMP의 향상된 선택성을 제공한다. 예를 들어, 본 개시내용의 TMMP는: i) TMMP에 존재하는 에피토프 이외의 에피토프에 특이적인 TCR; 및 ii) TMMP에 존재하는 면역조절 폴리펩타이드에 결합하는 공동면역조절 폴리펩타이드를 나타내는 제2 T 세포에 대한 결합에 비해, i) TMMP에 존재하는 에피토프에 특이적인 TCR; 및 ii) TMMP에 존재하는 면역조절 폴리펩타이드에 결합하는 공동면역조절 폴리펩타이드를 둘 다 나타내는 제1 T 세포에 선택적으로 결합한다. 예를 들어, 본 개시내용의 TMMP는 제2 T 세포에 결합하는 친화도보다 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 2배, 적어도 2.5배, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 15배, 적어도 20배, 적어도 25배, 적어도 50배, 적어도 100배, 또는 100배 초과인 친화도로 제1 T 세포에 결합한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는, 이것이 필요한 개체에게 투여될 때, 에피토프-특이적 T 세포 반응과 에피토프 비-특이적 T 세포 반응을 둘 다 유도한다. 다시 말해서, 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는, 이것이 필요한 개체에게 투여될 때, i) TMMP에 존재하는 에피토프에 특이적인 TCR; ii) TMMP에 존재하는 면역조절 폴리펩타이드에 결합하는 공동면역조절 폴리펩타이드를 둘 다 나타내고; i) TMMP에 존재하는 에피토프 이외의 에피토프에 특이적인 TCR; 및 ii) TMMP에 존재하는 면역조절 폴리펩타이드에 결합하는 공동면역조절 폴리펩타이드를 나타내는 제2 T 세포의 활성을 조절함으로써 에피토프 비-특이적 T 세포 반응을 유도하는 제1 T 세포의 활성을 조절함으로써, 에피토프-특이적 T 세포 반응을 유도한다. 에피토프-특이적 T 세포 반응 대 에피토프-비-특이적 T 세포 반응의 비는 적어도 2:1, 적어도 5:1, 적어도 10:1, 적어도 15:1, 적어도 20:1, 적어도 25:1, 적어도 50:1 또는 적어도 100:1이다. 에피토프-특이적 T 세포 반응 대 에피토프-비-특이적 T 세포 반응의 비는 약 2:1 내지 약 5:1, 약 5:1 내지 약 10:1, 약 10:1 내지 약 15:1, 약 15:1 내지 약 20:1, 약 20:1 내지 약 25:1, 약 25:1 내지 약 50:1, 또는 약 50:1 내지 약 100:1, 또는 100 초과:1이다. T 세포의 "활성을 조절하는"은 i) 세포독성(예를 들어, CD8+) T 세포의 활성화; ii) 세포독성(예를 들어, CD8+) T 세포의 세포독성 활성의 유도; iii) 세포독성(예를 들어, CD8+) T 세포에 의한 사이토톡신(예를 들어, 퍼포린; 그랜자임; 그라눌리신)의 생성 및 방출 유도; iv) 자가반응성 T 세포의 활성 저해; 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
면역조절 폴리펩타이드의 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 감소된 친화도, 및 TCR에 대한 에피토프의 친화도의 조합은 본 개시내용의 TMMP의 향상된 선택성을 제공한다. 따라서, 예를 들어, 본 개시내용의 TMMP는: i) TMMP에 존재하는 에피토프 이외의 에피토프에 특이적인 TCR; 및 ii) TMMP에 존재하는 면역조절 폴리펩타이드에 결합하는 공동면역조절 폴리펩타이드를 나타내는 제2 T 세포에 결합하는 결합활성에 비해, i) TMMP에 존재하는 에피토프에 특이적인 TCR; 및 ii) TMMP에 존재하는 면역조절 폴리펩타이드에 결합하는 공동면역조절 폴리펩타이드를 둘 다 나타내는 제1 T 세포에 대해 더 높은 결합활성으로 결합한다.
면역조절 폴리펩타이드와 그의 동족 공동-면역조절 폴리펩타이드 사이의 결합 친화도는 정제된 면역조절 폴리펩타이드 및 정제된 동족 공동-면역조절 폴리펩타이드를 이용하는 생물층 간섭계(bio-layer interferometry: BLI)에 의해 결정될 수 있다. TMMP와 그의 동족 공동-면역조절 폴리펩타이드 사이의 결합 친화도는 정제된 TMMP 및 동족 공동-면역조절 폴리펩타이드를 이용하는 BLI에 의해 결정될 수 있다. BLI 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Lad et al. (2015) J. Biomol. Screen. 20(4):498-507; 및 Shah and Duncan (2014) J. Vis. Exp. 18:e51383] 참조.
BLI 분석은 다음과 같이, Octet RED 96(Pal
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) 기기 또는 유사한 기기를 이용하여 수행될 수 있다. TMMP(예를 들어, 본 개시내용의 TMMP; 대조군 TMMP(여기서, 대조군 TMMP는 야생형 면역조절 폴리펩타이드를 포함함))는 불용성 지지체("바이오센서") 상에 고정된다. 고정된 TMMP는 "표적"이다. 고정화는 불용성 지지체 상에 포획 항체를 고정시킴으로써 달성될 수 있으며, 여기서 포획 항체는 TMMP를 고정시킨다. 예를 들어, 고정화는 불용성 지지체 상에 항-Fc(예를 들어, 항-인간 IgG Fc) 항체를 고정시킴으로써 달성될 수 있으며, 여기서, 고정된 항-Fc 항체는 TMMP에 결합하고 고정된다(여기서, TMMP는 IgFc 폴리펩타이드를 포함한다). 공동-면역조절 폴리펩타이드는 몇몇 상이한 농도로 고정된 TMMP, 및 기록된 기기의 반응에 적용된다. 분석은 25mM HEPES pH 6.8, 5% 폴리(에틸렌 글리콜) 6000, 50mM KCl, 0.1% 소 혈청 알부민 및 0.02% 트윈(Tween) 20 비이온성 세정제를 포함하는 액체 배지에서 수행된다. 고정된 TMMP에 대한 공동-면역조절 폴리펩타이드의 결합은 30℃에서 수행된다. 결합 친화도에 대한 양성 대조군으로서, 항-MHC 클래스 I 단클론성 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, KD가 7nM인 항-HLA 클래스 I 단클론성 항체 W6/32(American Type Culture Collection No. HB-95; Parham et al. (1979) J. Immunol. 123:342)가 사용될 수 있다. 표준 곡선은 항-MHC 클래스 I 단클론성 항체의 연속 희석을 이용하여 생성될 수 있다. 공동-면역조절 폴리펩타이드 또는 항-MHC 클래스 I mAb는 "분석물"이다. BLI는 두 표면으로부터: i) 고정된 폴리펩타이드("표적"); 및 ii) 내부 기준층으로부터 반사된 백색광의 간섭 패턴을 분석한다. 바이오센서 팁에 결합된 분자("분석물"; 예를 들어, 공동-면역조절 폴리펩타이드; 항-HLA 항체) 수의 변화는 간섭 패턴의 이동을 야기하며; 간섭 패턴의 이런 이동은 실시갖으로 측정될 수 있다. 표적/분석물 상호작용의 친화도를 기재하는 두 역학 용어는 결합 상수(k a) 및 해리 상수(k d)이다. 이들 두 용어의 비(k d/a)는 친화도 상수 KD를 생기게 한다.
BLI 분석은 다중-웰 플레이트에서 수행된다. 분석을 실행하기 위해, 플레이트 레이아웃을 정하고, 분석 단계를 정하고 나서, Octet 데이터 획득(Octet Data Acquisition) 소프트웨어에서 바이오센서를 부여한다. 바이오센서 조립체는 수화된다. 수화된 바이오센서 조립체 및 분석 플레이트는 Octet 기기 상에서 10분 동안 평형상태가 된다. 일단 데이터가 획득되면, 획득된 데이터는 Octet 데이터 분석 소프트웨어에 부하된다. 데이터는 기준 차감, y-축 정렬, 단계간 보정 및 사비츠기-골레이 필터링(Savitzky-Golay filtering)에 대한 방법을 구체화함으로써 가공 창에서 가공된다. 데이터는 분석을 위해 단계들(결합 및 해리)을 구체화함으로써, 곡선 적합 모델(1:1), 적합화 방법(글로벌(global)) 및 관심 대상의 창(초)을 선택함으로써 분석 창에서 분석된다. 적합도 품질이 평가된다. 각각의 데이터 추적에 대한 KD 값(분석물 농도)은 3배 범위 내라면 평균화될 수 있다. KD 오차값은 친화도 상수 값의 10배 내이어야 하고; R2 값은 0.95 초과이어야 한다. 예를 들어, 문헌[Abdiche et al. (2008) J. Anal. Biochem. 377:209] 참조.
본 명세서에서 달리 언급되지 않는 한, 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 본 개시내용의 TMMP, 또는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 대조군 TMMP(여기서, TMMP는 야생형 면역조절 폴리펩타이드를 포함함)는 상기 기재한 바와 같이 BLI를 이용하여 결정된다.
일부 경우에, i) 대조군 TMMP(여기서, 대조군은 야생형 면역조절 폴리펩타이드를 포함함)의 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 결합 친화도 대 ii) 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 변이체를 포함하는 본 개시내용의 TMMP의 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 결합 친화도의 비는, BLI에 의해 측정할 때(상기 기재한 바와 같음), 적어도 1.5:1, 적어도 2:1, 적어도 5:1, 적어도 10:1, 적어도 15:1, 적어도 20:1, 적어도 25:1, 적어도 50:1, 적어도 100:1, 적어도 500:1, 적어도 102:1, 적어도 5×102:1, 적어도 103:1, 적어도 5×103:1, 적어도 104:1, 적어도 105:1, 또는 적어도 106:1이다. 일부 경우에, i) 동족 공동-면역조절 폴리펩타이드에 대한 대조군 TMMP(대조군은 야생형 면역조절 폴리펩타이드를 포함함)의 결합 친화도 대 ii) 동족 공동-면역조절 폴리펩타이드에 대한 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 변이체를 포함하는 본 개시내용의 TMMP의 결합 친화도의 비는, BLI에 의해 측정할 때, 1.5:1 대 106:1, 예를 들어, 1.5:1 대 10:1, 10:1 내지 50:1, 50:1 내지 102:1, 102:1 대 103:1, 103:1 대 104:1, 104:1 내지 105:1, 또는 105:1 내지 106:1의 범위이다.
예로서, 대조군 TMMP가 야생형 IL-2 폴리펩타이드를 포함하는 경우, 그리고 본 개시내용의 TMMP가 면역조절 폴리펩타이드로서 변이체 IL-2 폴리펩타이드(야생형 IL-2 폴리펩타이드의 아미노산 서열에 대해 1 내지 10개의 아미노산 치환을 포함)를 포함하는 경우에, i) 대조군 TMMP의 IL-2 수용체(즉, 동족 공동면역조절 폴리펩타이드)에 대한 결합 친화도 대 ii) 본 개시내용의 TMMP의 IL-2 수용체에 대한 결합 친화도의 비는, BLI에 의해 측정하여, 적어도 1.5:1, 적어도 2:1, 적어도 5:1, 적어도 10:1, 적어도 15:1, 적어도 20:1, 적어도 25:1, 적어도 50:1, 적어도 100:1, 적어도 500:1, 적어도 102:1, 적어도 5×102:1, 적어도 103:1, 적어도 5×103:1, 적어도 104:1, 적어도 105:1 또는 적어도 106:1이다. 일부 경우에, 대조군 TMMP가 야생형 IL-2 폴리펩타이드를 포함하는 경우, 그리고 본 개시내용의 TMMP가 면역조절 폴리펩타이드로서 변이체 IL-2 폴리펩타이드를 포함하는 경우(야생형 IL-2 폴리펩타이드의 아미노산 서열에 대해 1 내지 10개의 아미노산 치환을 포함함), i) 대조군 TMMP의 IL-2 수용체(즉, 동족 공동면역조절 폴리펩타이드)에 대한 결합 친화도 대 ii) 본 개시내용의 TMMP의 IL-2 수용체에 대한 결합 친화도의 비는, BLI에 의해 측정할 때, 1.5:1 내지 106:1, 예를 들어, 1.5:1 내지 10:1, 10:1 내지 50:1, 50:1 내지 102:1, 102:1 내지 103:1, 103:1 내지 104:1, 104:1 내지 105:1, 또는 105:1 내지 106:1의 범위이다.
다른 예로서, 대조군 TMMP가 야생형 PD-L1 폴리펩타이드를 포함하는 경우, 그리고 본 개시내용의 TMMP가 면역조절 폴리펩타이드로서 변이체 PD-L1 폴리펩타이드(야생형 PD-L1 폴리펩타이드의 아미노산 서열에 대해 1 내지 10개의 아미노산 치환을 포함)를 포함하는 경우에, i) 대조군 TMMP의 PD-L1 수용체(즉, 동족 공동면역조절 폴리펩타이드)에 대한 결합 친화도 대 ii) 본 개시내용의 TMMP의 PD-L1 수용체에 대한 결합 친화도의 비는, BLI에 의해 측정하여, 적어도 1.5:1, 적어도 2:1, 적어도 5:1, 적어도 10:1, 적어도 15:1, 적어도 20:1, 적어도 25:1, 적어도 50:1, 적어도 100:1, 적어도 500:1, 적어도 102:1, 적어도 5×102:1, 적어도 103:1, 적어도 5×103:1, 적어도 104:1, 적어도 105:1 또는 적어도 106:1이다.
다른 예로서, 대조군 TMMP가 야생형 CD80 폴리펩타이드를 포함하는 경우, 그리고 본 개시내용의 TMMP가 면역조절 폴리펩타이드로서 변이체 CD80 폴리펩타이드(야생형 CD80 폴리펩타이드의 아미노산 서열에 대해 1 내지 10개의 아미노산 치환을 포함)를 포함하는 경우에, i) 대조군 TMMP의 CTLA4 수용체(즉, 동족 공동면역조절 폴리펩타이드)에 대한 결합 친화도 대 ii) 본 개시내용의 TMMP의 CTLA4 수용체에 대한 결합 친화도의 비는, BLI에 의해 측정하여, 적어도 1.5:1, 적어도 2:1, 적어도 5:1, 적어도 10:1, 적어도 15:1, 적어도 20:1, 적어도 25:1, 적어도 50:1, 적어도 100:1, 적어도 500:1, 적어도 102:1, 적어도 5×102:1, 적어도 103:1, 적어도 5×103:1, 적어도 104:1, 적어도 105:1 또는 적어도 106:1이다.
다른 예로서, 대조군 TMMP가 야생형 CD80 폴리펩타이드를 포함하는 경우, 그리고 본 개시내용의 TMMP가 면역조절 폴리펩타이드로서 변이체 CD80 폴리펩타이드(야생형 CD80 폴리펩타이드의 아미노산 서열에 대해 1 내지 10개의 아미노산 치환을 포함)를 포함하는 경우에, i) 대조군 TMMP의 CD28 수용체(즉, 동족 공동면역조절 폴리펩타이드)에 대한 결합 친화도 대 ii) 본 개시내용의 TMMP의 CD28 수용체에 대한 결합 친화도의 비는, BLI에 의해 측정하여, 적어도 1.5:1, 적어도 2:1, 적어도 5:1, 적어도 10:1, 적어도 15:1, 적어도 20:1, 적어도 25:1, 적어도 50:1, 적어도 100:1, 적어도 500:1, 적어도 102:1, 적어도 5×102:1, 적어도 103:1, 적어도 5×103:1, 적어도 104:1, 적어도 105:1 또는 적어도 106:1이다.
다른 예로서, 대조군 TMMP가 야생형 4-1BBL 폴리펩타이드를 포함하는 경우, 그리고 본 개시내용의 TMMP가 면역조절 폴리펩타이드로서 변이체 4-1BBL 폴리펩타이드(야생형 4-1BBL 폴리펩타이드의 아미노산 서열에 대해 1 내지 10개의 아미노산 치환을 포함)를 포함하는 경우에, i) 대조군 TMMP의 4-1BB 수용체(즉, 동족 공동면역조절 폴리펩타이드)에 대한 결합 친화도 대 ii) 본 개시내용의 TMMP의 4-1BB 수용체에 대한 결합 친화도의 비는, BLI에 의해 측정하여, 적어도 1.5:1, 적어도 2:1, 적어도 5:1, 적어도 10:1, 적어도 15:1, 적어도 20:1, 적어도 25:1, 적어도 50:1, 적어도 100:1, 적어도 500:1, 적어도 102:1, 적어도 5×102:1, 적어도 103:1, 적어도 5×103:1, 적어도 104:1, 적어도 105:1 또는 적어도 106:1이다.
다른 예로서, 대조군 TMMP가 야생형 CD86 폴리펩타이드를 포함하는 경우, 그리고 본 개시내용의 TMMP가 면역조절 폴리펩타이드로서 변이체 CD86 폴리펩타이드(야생형 CD86 폴리펩타이드의 아미노산 서열에 대해 1 내지 10개의 아미노산 치환을 포함)를 포함하는 경우에, i) 대조군 TMMP의 CD28 수용체(즉, 동족 공동면역조절 폴리펩타이드)에 대한 결합 친화도 대 ii) 본 개시내용의 TMMP의 CD28 수용체에 대한 결합 친화도의 비는, BLI에 의해 측정하여, 적어도 1.5:1, 적어도 2:1, 적어도 5:1, 적어도 10:1, 적어도 15:1, 적어도 20:1, 적어도 25:1, 적어도 50:1, 적어도 100:1, 적어도 500:1, 적어도 102:1, 적어도 5×102:1, 적어도 103:1, 적어도 5×103:1, 적어도 104:1, 적어도 105:1 또는 적어도 106:1이다.
본 개시내용의 TMMP의 표적 T 세포에 대한 결합 친화도는 다음의 방시으로 측정될 수 있다: A) 본 개시내용의 TMMP를 그의 표면 상에서: i) 모 야생형 면역조절 폴리펩타이드에 결합하는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드; 및 ii) 에피토프에 결합하는 T-세포 수용체를 발현시키는 표적 T-세포와 접촉시키는 단계(여기서, TMMP가 표적 T-세포에 결합하도록 TMMP는 에피토프 태그를 포함함); B) 표적 T-세포-결합 TMMP를 에피토프 태그에 결합하는 형광 표지된 결합제(예를 들어, 형광 표지된 항체)와 접촉시켜, TMMP/표적 T-세포/결합제 복합체를 생성하는 단계; C) 유세포분석을 이용하여 TMMP/표적 T-세포/결합제 복합체의 평균 형광 강도(MFI)를 측정하는 단계. 에피토프 태그는, 예를 들어, FLAG 태그, 혈구응집소 태그, c-myc 태그, 폴리(히스티딘) 태그 등일 수 있다. TMMP 라이브러리 구성원의 다양한 농도에 걸쳐 측정된 MFI는 친화도의 측정을 제공한다. TMMP 라이브러리 구성원의 다양한 농도에 걸쳐 측정된 MFI는 TMMP의 절반 최대 유효 농도(EC50)를 제공한다. 일부 경우에, 표적 T 세포에 대한 본 개시내용의 TMMP의 EC50는 nM 범위이며; 대조군 T 세포(대조군 T 세포는 그의 표면 상에서: i) 모 야생형 면역조절 폴리펩타이드에 결합하는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드; 및 ii) TMMP에 존재하는 에피토프에 결합하지 않는 T-세포 수용체를 발현시킴)에 대한 TMMP의 EC50는 μM 범위이다. 일부 경우에, 대조군 T 세포에 대한 본 개시내용의 TMMP의 EC50 대 표적 T 세포에 대한 TMMP의 EC50의 비는 적어도 1.5:1, 적어도 2:1, 적어도 5:1, 적어도 10:1, 적어도 15:1, 적어도 20:1, 적어도 25:1, 적어도 50:1, 적어도 100:1, 적어도 500:1, 적어도 102:1, 적어도 5×102:1, 적어도 103:1, 적어도 5×103:1, 적어도 104:1, 적어도 105:1, 또는 적어도 106:1이다. 대조군 T 세포에 대한 본 개시내용의 TMMP의 EC50 대 표적 T 세포에 대한 TMMP의 EC50의 비는 TMMP의 선택성의 표현이다.
일부 경우에, 앞서 언급한 단락에 기재된 바와 같이 측정할 때, 본 개시내용의 TMMP는 i) 모 야생형 면역조절 폴리펩타이드에 결합하는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드; 및 ii) TMMP 라이브러리 구성원에 존재하는 에피토프 이외의 에피토프에 결합하는 T-세포 수용체를 포함하는 대조군 T 세포에 대한 TMMP 라이브러리 구성원의 결합에 비해, 표적 T-세포에 대한 선택적 결합을 나타낸다.
이량체화된 TMMP
본 개시내용의 TMMP는 이량체화될 수 있으며; 즉, 본 개시내용은 본 개시내용의 TMMP의 이량체를 포함하는 다량체 폴리펩타이드를 제공한다. 따라서, 본 개시내용은: A) a) i) 펩타이드 에피토프; 및 ii) 제1 주조직 적합 복합체(MHC) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드; 및 b) i) 제2 MHC 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 이형이량체로서, 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는, 상기 제1 이형이량체; 및 B) a) i) 펩타이드 에피토프; 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드; 및 b) i) 제2 MHC 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함하는, 제2 이형이량체로서, 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는, 상기 제2 이형이량체를 포함하는, TMMP를 제공하되, 제1 이형이량체 및 제2 이형이량체는 서로 공유적으로 연결된다. 일부 경우에, 2개의 TMMP는 아미노산 서열에서 서로에 대해 동일하다. 일부 경우에, 제1 이형이량체 및 제2 이형이량체는 제1 이형이량체의 제2 폴리펩타이드의 C-말단 영역 및 제2 이형이량체의 제2 폴리펩타이드의 C-말단 영역을 통해 서로에 대해 공유적으로 연결된다. 일부 경우에, 제1 이형이량체 및 제2 이형이량체는 제1 이형이량체의 제2 폴리펩타이드의 C-말단 아미노산 및 제2 이형이량체의 제2 폴리펩타이드의 C-말단의 영역을 통해 서로에 대해 공유적으로 연결되고; 예를 들어, 일부 경우에, 제1 이형이량체의 제2 폴리펩타이드의 C-말단의 아미노산 및 제2 이형이량체의 제2 폴리펩타이드의 C-말단의 영역은 서로에 대해 직접적으로 또는 링커를 통해 연결된다. 링커는 펩타이드 링커일 수 있다. 펩타이드 링커는 길이가 1개의 아미노산 내지 200개의 아미노산(예를 들어, 1개의 아미노산(aa) 내지 5 aa, 5 aa 내지 10 aa, 10 aa 내지 25 aa, 25 aa 내지 50 aa, 50 aa 내지 100 aa, 100 aa 내지 150 aa, 또는 150 aa 내지 200 aa)일 수 있다. 일부 경우에, 제1 이형이량체의 펩타이드 에피토프 및 제2 이형이량체의 펩타이드 에피토프는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 제1 이형이량체 및 제2 이형이량체의 제1 MHC 폴리펩타이드는 MHC 클래스 I β2-마이크로글로불린이고, 제1 이형이량체 및 제2 이형이량체의 제2 MHC 폴리펩타이드는 MHC 클래스 I 중쇄이다. 일부 경우에, 제1 이형이량체의 면역조절 폴리펩타이드 및 제2 이형이량체의 면역조절 폴리펩타이드는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 제1 이형이량체의 면역조절 폴리펩타이드 및 제2 이형이량체의 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 모 야생형 면역조절 폴리펩타이드에 비해 1 내지 10개의 아미노산 치환을 포함하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드이고, 1 내지 10개의 아미노산 치환은 변이체 면역조절 폴리펩타이드의 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 감소된 결합 친화도를 초래한다. 일부 경우에, 제1 이형이량체의 면역조절 폴리펩타이드와 제2 이형이량체의 면역조절 폴리펩타이드는 각각 독립적으로 IL-2, 4-1BBL, PD-L1, CD80, CD86, ICOS-L, OX-40L, FasL, JAG1(CD339), TGFβ, CD70 및 ICAM으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 적합한 MHC 폴리펩타이드, 면역조절 폴리펩타이드 및 펩타이드 에피토프의 예는 이하에 기재된다.
MHC 폴리펩타이드
상기 언급한 바와 같이, 본 개시내용의 TMMP는 MHC 폴리펩타이드를 포함한다. 본 개시내용의 목적을 위해, 용어 "주조직 적합 복합체(MHC) 폴리펩타이드"는 인간 MHC(또한 인간 백혈구 항원(HLA)으로 지칭됨) 폴리펩타이드, 설치류(예를 들어, 마우스, 래트 등) MHC 폴리펩타이드 및 다른 포유류 종(예를 들어, 토끼목, 비인간 영장류, 갯과, 고양잇과, 유제류(예를 들어, 말, 소, 양, 염소 등)의 MHC 폴리펩타이드 등을 포함하는, 다양한 종의 MHC 폴리펩타이드를 포함하는 것을 의미한다. 용어 "MHC 폴리펩타이드"는 클래스 I MHC 폴리펩타이드(예를 들어, β-2마이크로글로불린 및 MHC 클래스 I 중쇄)를 포함하는 것을 의미한다.
일부 경우에, 제1 MHC 폴리펩타이드는 MHC 클래스 I β2M(β2M) 폴리펩타이드이고, 제2 MHC 폴리펩타이드는 MHC 클래스 I 중쇄(H 쇄)("MHC-H"))이다. 다른 예에서, 제1 MHC 폴리펩타이드는 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드이고 그리고 상기 제2 MHC 폴리펩타이드는 β2M 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, β2M과 MHC-H 쇄는 둘 다 인간 유래이고; 즉, MHC-H 쇄는 HLA 중쇄, 또는 이의 변이체이다. 달리 명확하게 언급되지 않는 한, 본 개시내용의 TMMP는 MHC 클래스 I 중쇄의 막 고정 도메인(막관통 영역), 또는 얻어진 TMMP를 이것이 발현되는 세포 세포(예를 들어, 진핵 세포, 예컨대 포유류 세포)에 고정시키는 데 충분한 MHC 클래스 I 중쇄의 부분을 포함하지 않는다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 MHC 클래스 I 중쇄는 신호 펩타이드, 막관통 도메인, 또는 천연 MHC 클래스 I 중쇄와 결합된 세포내 도메인(세포질 꼬리)를 포함하지 않는다. 따라서, 예를 들어, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 MHC 클래스 I 중쇄는 MHC 클래스 I 중쇄의 α1, α2 및 α3 도메인만을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 MHC 클래스 I 중쇄는 약 270 아미노산(aa) 내지 약 290 aa의 길이를 가진다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 MHC 클래스 I 중쇄는 270 aa, 271 aa, 272 aa, 273 aa, 274 aa, 275 aa, 276 aa, 277 aa, 278 aa, 279 aa, 280 aa, 281 aa, 282 aa, 283 aa, 284 aa, 285 aa, 286 aa, 287 aa, 288 aa, 289 aa 또는 290 aa의 길이를 가진다.
일부 경우에, TMMP의 MHC 폴리펩타이드는 인간 MHC 폴리펩타이드이며, 여기서 인간 MHC 폴리펩타이드는 또한 "인간 백혈구 항원"("HLA") 폴리펩타이드로서 지칭된다. 일부 경우에, TMMP의 MHC 폴리펩타이드는 클래스 I HLA 폴리펩타이드, 예를 들어, β2-마이크로글로불린 폴리펩타이드, 또는 클래스 I HLA 중쇄 폴리펩타이드이다. 클래스 I HLA 중쇄 폴리펩타이드는 HLA-A 중쇄 폴리펩타이드, HLA-B 중쇄 폴리펩타이드, HLA-C 중쇄 폴리펩타이드, HLA-E 중쇄 폴리펩타이드, HLA-F 중쇄 폴리펩타이드, 및 HLA-G 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다.
MHC 클래스 I 중쇄
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 도 7 내지 도 13에 도시된 임의의 인간 HLA 중쇄 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 모두 또는 일부(예를 들어, 50, 75, 100, 150, 200 또는 250개의 인접한 아미노산)에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, MHC 클래스 I 중쇄는 270 aa, 271 aa, 272 aa, 273 aa, 274 aa, 275 aa, 276 aa, 277 aa, 278 aa, 279 aa, 280 aa, 281 aa, 282 aa, 283 aa, 284 aa, 285 aa, 286 aa, 287 aa, 288 aa, 289 aa 또는 290 aa의 길이를 가진다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 도 7 내지 도 13에 도시된 아미노산 서열 중 어느 하나의 (중쇄 공통 서열에서 가변적인 것으로 표시되는 해당 위치에 추가로) 1 내지 30, 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 25 또는 25 내지 30개의 아미노산 삽입, 결실 및/또는 치환을 포함한다. 일부 경우에, MHC 클래스 I 중쇄는 막관통 또는 세포질 도메인을 포함하지 않는다. 예로서, 본 개시내용의 TMMP의 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 도 5A, 도 5B 및 도 5C 중 어느 하나에 도시된 인간 HLA-A 중쇄 폴리펩타이드의 아미노산 25 내지 300(리더, 막관통 및 세포질 서열 모두 또는 실질적으로 모두를 결여함) 또는 아미노산 25 내지 365(리더를 결여함)에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
도 5A, 도 5B 및 도 5C는 인간 백혈구 항원(HLA) 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 제공한다. 신호 서열인 아미노산 1 내지 24는 볼드체이며, 밑줄표시된다. 도 5A 엔트리: 3A.1는 HLA-A 중쇄(HLA-A*01:01:01:01 또는 A*0101)(NCBI 수탁번호 NP_001229687.1), 서열번호 23이고; 엔트리 3A.2는 HLA-A*1101 서열번호 24로부터 유래되고; 엔트리 3A.3은 HLA-A*2402 서열번호 25로부터 유래되며, 엔트리 3A.4는 HLA-A*3303 서열번호 26으로부터 유래된다. 도 5B는 서열 HLA-B*07:02:01(HLA-B*0702) NCBI 젠뱅크 수탁번호 NP_005505.2를 제공한다(또한 젠뱅크 수탁번호 AUV50118.1 참조). 도 5C는 서열 HLA- C*0701(젠뱅크 수탁번호 NP_001229971.1)(HLA-C*07:01:01:01 또는 HLA-Cw*070101, HLA-Cw*07 젠뱅크 수탁번호 CAO78194.1 참조)을 제공한다.
도 6은 리더 서열 또는 막관통 도메인 또는 세포내 도메인이 없는 11개의 성숙 MHC 클래스 I 중쇄 아미노산 서열의 배열을 제공한다. 정렬된 서열은 인간 HLA-A, HLA-B 및 HLA-C, 마우스 H2K 단백질 서열, HLA-A의 3종의 변이체(변이체 1, 변이체 2C, 및 변이체 2CP), 및 3종의 인간 HLA-A 변이체(HLA-A*1101; HLA-A*2402; 및 HLA-A*3303)이다. 정렬에 위치(성숙 단백질의 84 및 139)가 표시되며, 시스테인 잔기는 MHC H 쇄 - β2M 복합체를 안정화시키는 이황화결합의 형성을 위해 (예를 들어, 치환에 의해) 도입될 수 있다. 또한 정렬에서 β2M과 (예를 들어, aa 12에서) 쇄간 이황화결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기에 의해 치환될 수 있는 (성숙 폴리펩타이드의) 236번 위치에 나타난다. 화살표는 해당 위치 각각의 위에 나타내며, 잔기는 볼드체이다. 정렬에 나타낸 일곱 번째 HLA-A 서열(변이체 2c)은 84, 139 및 236번 위치에서 C 잔기로 치환된 변이체 2의 서열을 나타낸다. 잔기 84, 139 및 236에 측접하는 박스는 (i) 임의의 천연 유래 아미노산 또는 (ii) 프롤린 또는 글리신을 제외한 임의의 천연 유래 아미노산으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 아미노산으로 대체될 수 있는 aac1("아미노산 클러스터 1"에 대해, aac2("아미노산 클러스터 2"), aac3("아미노산 클러스터 3"), aac4("아미노산 클러스터 4"), aac5("아미노산 클러스터 5"), 및 aac6("아미노산 클러스터 6")로 나타내는 5개 잔기의 해당되는 6개 세트의 측면 중 하나에 대해 5개의 아미노산 그룹을 나타낸다.
도 6에 관해, 일부 경우에: i) aac1(아미노산 클러스터 1)은 아미노산 서열 GTLRG(서열번호 287) 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는(예를 들어, L은 I, V, A 또는 F로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있고; ii) aac2(아미노산 클러스터 2)는 아미노산 서열 YNQSE(서열번호 288) 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는(예를 들어, N은 Q로 대체되고, Q는 N으로 대체되며, 그리고/또는 E는 D로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있으며; iii) aac3(아미노산 클러스터 3)은 아미노산 서열 TAADM(서열번호 289) 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는 (예를 들어, T는 S로 대체되고, A는 G로 대체되며, D는 E로 대체되고, 그리고/또는 M은 L, V 또는 I로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있고; iv) aac4(아미노산 클러스터 4)는 아미노산 서열 AQTTK(서열번호 290) 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는(예를 들어, A는 G로 대체되고, Q는 N으로 대체되거나, 또는 T는 S로 대체되고, 그리고/또는 K는 R 또는 Q로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있고; v) aac5(아미노산 클러스터 5)는 아미노산 서열 VETRP(서열번호 291) 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는(예를 들어, V는 I 또는 L로 대체되고, E는 D로 대체되며, T는 S로 대체되고, 그리고/또는 R은 K로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있고; 그리고/또는 vi) aac6(아미노산 클러스터 6)은 아미노산 서열 GDGTF(서열번호 292) 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는 (예를 들어, D는 E로 대체되거나, T는 S로 대체되거나, 또는 F는 L, W 또는 Y로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있다.
도 7 내지 도 9는 (리더 서열 또는 막관통 도메인 또는 세포내 도메인 없이) 성숙 HLA 클래스 I 중쇄 아미노산 서열의 정렬을 제공한다. 도 7a에서 정렬된 아미노산 서열은 다음의 대립유전자의 HLA-A 클래스 I 중쇄이다: A*0101, A*0201, A*0301, A*1101, A*2301, A*2402, A*2407, A*3303 및 A*3401. 도 8a에서 정렬된 아미노산 서열은 다음의 대립유전자의 HLA-B 클래스 I 중쇄이다: B*0702, B*0801, B*1502, B*3802, B*4001, B*4601 및 B*5301. 도 9a에서 정렬된 아미노산 서열은 다음의 대립유전자의 HLA-C 클래스 I 중쇄이다: C*0102, C*0303, C*0304, C*0401, C*0602, C*0701, C*0801 및 C*1502. 정렬에 위치(성숙 단백질의 84 및 139)가 표시되며, 시스테인 잔기는 HLA H 쇄 - β2M 복합체를 안정화시키는 이황화결합의 형성을 위해 (예를 들어, 치환에 의해) 도입될 수 있다. 또한 정렬에서 β2M과 (예를 들어, aa 12에서) 쇄간 이황화결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기에 의해 치환될 수 있는 (성숙 폴리펩타이드의) 236번 위치에 나타난다. 잔기 84, 139 및 236에 측접하는 박스는 (i) 임의의 천연 유래 아미노산 또는 (ii) 프롤린 또는 글리신을 제외한 임의의 천연 유래 아미노산으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 아미노산으로 대체될 수 있는 aac1("아미노산 클러스터 1"에 대해, aac2("아미노산 클러스터 2"), aac3("아미노산 클러스터 3"), aac4("아미노산 클러스터 4"), aac5("아미노산 클러스터 5"), 및 aac6("아미노산 클러스터 6")로 나타내는 5개 잔기의 해당되는 6개 세트의 측면 중 하나에 대해 5개의 아미노산 그룹을 나타낸다.
도 7a, 도 8a 및 도 9a는 각각 성숙 HLA-A, -B 및 -C 클래스 I 중쇄의 아미노산 서열의 정렬을 제공한다. 서열은 (리더 서열 또는 막관통 도메인 또는 세포내 도메인 없이) 성숙 단백질의 세포외 부분에 대해 제공된다. 도 6에 기재하는 바와 같이, (i) 임의의 천연 유래 아미노산 또는 (ii) 프롤린 또는 글리신을 제외한 임의의 천연 유래 아미노산으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 아미노산으로 대체될 수 있는 aa 잔기 84, 139 및 236의 위치 및 이들의 측접하는 잔기(aac1 내지 aac6)를 또한 나타낸다. 도 7b, 도 8b 및 도 9b는 각각 도 7a, 도 8a 및 도 9a에 제공된 HLA-A, -B 및 -C 서열에 대한 공통 아미노산 서열을 제공한다. 공통 서열은 순차적으로 넘버링된 "X" 잔기 및 이중 밑줄표시된 아미노산 84, 139 및 236의 위치로서 가변 아미노산 위치를 나타낸다.
도 7a에 관해, 일부 경우에: i) aac1(아미노산 클러스터 1)은 아미노산 서열 GTLRG(서열번호 287) 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는(예를 들어, L은 I, V, A 또는 F로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있고; ii) aac2(아미노산 클러스터 2)는 아미노산 서열 YNQSE(서열번호 288) 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는(예를 들어, N은 Q로 대체되고, Q는 N으로 대체되며, 그리고/또는 E는 D로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있으며; iii) aac3(아미노산 클러스터 3)은 아미노산 서열 TAADM(서열번호 289) 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는 (예를 들어, T는 S로 대체되고, A는 G로 대체되며, D는 E로 대체되고, 그리고/또는 M은 L, V 또는 I로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있고; iv) aac4(아미노산 클러스터 4)는 아미노산 서열 AQTTK(서열번호 290) 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는(예를 들어, A는 G로 대체되고, Q는 N으로 대체되거나, 또는 T는 S로 대체되고, 그리고 또는 K는 R 또는 Q로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있고; v) aac5(아미노산 클러스터 5)는 아미노산 서열 VETRP(서열번호 291) 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는(예를 들어, V는 I 또는 L로 대체되고, E는 D로 대체되며, T는 S로 대체되고, 그리고/또는 R은 K로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있고; 그리고/또는 vi) aac6(아미노산 클러스터 6)은 아미노산 서열 GDGTF(서열번호 292) 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는 (예를 들어, D는 E로 대체되거나, T는 S로 대체되거나, 또는 F는 L, W 또는 Y로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있다.
도 8a에 관해, 일부 경우에: i) aac1(아미노산 클러스터 1)는 아미노산 서열 RNLRG(서열번호 293)이거나 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는(예를 들어, N은 T 또는 I로 대체되고; 그리고/또는 L은 A로 대체되고; 그리고/또는 제2 R은 L로 대체되고; 그리고/또는 G는 R로 대체되고) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있고; ii) aac2(아미노산 클러스터 2)는 아미노산 서열 YNQSE(서열번호 288)이거나 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환된(예를 들어, N이 Q로 대체되고/되거나, Q가 N으로 대체되고/되거나 E가 D로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있고; iii) aac3(아미노산 클러스터 3)은 아미노산 서열 TAADT(서열번호 294)이거나 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는(예를 들어, 제1 T는 S로 대체되고; 그리고/또는 A는 G로 대체되고; 그리고/또는 D는 E로 대체되고; 그리고/또는 제2 T는 S로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있고; iv) aac4(아미노산 클러스터 4)는 아미노산 서열 AQITQ(서열번호 295)이거나 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는(예를 들어, A는 G로 대체되고; 그리고/또는 제1 Q는 N으로 대체되며; 그리고/또는 I는 L 또는 V로 대체되고; 그리고/또는 T는 S로 대체되고; 그리고/또는 제2 Q는 N으로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있고; v) aac5(아미노산 클러스터 5)는 아미노산 서열 VETRP(서열번호 291)이거나 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산(예를 들어, V는 I 또는 L로 대체되고, E는 D로 대체되며, T는 S로 대체되고/되거나 R은 K 또는 H로 대체됨)으로 치환된 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있고; 그리고/또는 vi) aac6(아미노산 클러스터 6) 아미노산 서열 GDRTF(서열번호 296)이거나 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는(예를 들어, D는 E로 대체되고; 그리고/또는 T는 S로 대체되고; 그리고/또는 R은 K 또는 H로 대체되며; 그리고/또는 F는 L, W 또는 Y로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있다.
도 9a에 관해, 일부 경우에: i) aac1(아미노산 클러스터 1)는 아미노산 서열 RNLRG(서열번호 293)이거나 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는(예를 들어, N은 K로 대체되고; 그리고/또는 L은 A 또는 I로 대체되고; 그리고/또는 제2 R은 H로 대체되고; 그리고/또는 G는 T 또는 S로 대체되고) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있고; ii) aac2(아미노산 클러스터 2)는 아미노산 서열 YNQSE(서열번호 288)이거나 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환된(예를 들어, N이 Q로 대체되고/되거나, Q가 N으로 대체되고/되거나 E가 D로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있고; iii) aac3(아미노산 클러스터 3)은 아미노산 서열 TAADT(서열번호 294)이거나 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는(예를 들어, 제1 T는 S로 대체되고; 그리고/또는 A는 G로 대체되고; 그리고/또는 D는 E로 대체되고; 그리고/또는 제2 T는 S로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있고; iv) aac4(아미노산 클러스터 4)는 아미노산 서열 AQITQ(서열번호 295)이거나 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는(예를 들어, A는 G로 대체되고; 그리고/또는 제1 Q는 N으로 대체되며; 그리고/또는 I는 L로 대체되고; 그리고/또는 제2 Q는 N 또는 K로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있고; v) aac5(아미노산 클러스터 5)는 아미노산 서열 VETRP(서열번호 291)이거나 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산(예를 들어, V는 I 또는 L로 대체되고, E는 D로 대체되며, T는 S로 대체되고/되거나 R은 K로 대체됨)으로 치환된 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있고; 그리고/또는 vi) aac6(아미노산 클러스터 6) 아미노산 서열 GDGTF(서열번호 292)이거나 또는 결실되거나 또는 다른 천연 유래 아미노산으로 치환되는(예를 들어, D는 E로 대체되고; 그리고/또는 T는 S로 대체되고; 그리고/또는 F는 L, W 또는 Y로 대체됨) 1 또는 2개의 아미노산을 갖는 서열일 수 있다.
HLA-A
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 HLA-A 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다. 본 개시내용의 TMMP 내로 HLA-A 중쇄 펩타이드 서열, 또는 이의 일부는 대립유전자: A*0101, A*0201, A*0301, A*1101, A*2301, A*2402, A*2407, A*3303 및 A*3401를 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 이들은 도 7a에서 리더, 막관통 및 세포질 서열의 모두 또는 실질적으로 모두 없이 정렬된다. 임의의 해당 대립유전자는 84번 위치에서 타이로신의 알라닌으로의 치환(Y84A); 84번 위치에서 타이로신의 시스테인으로의 치환(Y84C); 139번 위치에서 알라닌의 시스테인으로의 치환(A139C); 그리고 236번 위치에서 알라닌의 시스테인으로 치환(A236C)으로부터 선택된 84, 139 및/또는 236번 위치 중 하나 이상에서 돌연변이(도 7a에 나타낸 바와 같음)를 포함할 수 있다. 추가로, 해당 HLA-A 대립유전자의 서열의 모두 또는 일부(예를 들어, 50, 75, 100, 150, 200 또는 250개의 인접한 아미노산)에 대해 적어도 75%(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%) 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 HLA-A 서열이 또한 사용될 수 있다(예를 들어, 이는 1 내지 25, 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 25 또는 25 내지 30개의 아미노산 삽입, 결실 및/또는 치환을 포함할 수 있다).
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 다음의 HLA-A 공통 아미노산 서열을 포함하는 HLA-A 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다:
Figure pct00002
, 여기서 X1은 F, Y, S 또는 T이고; X2는 K 또는 R; X3은 Q, G, E, 또는 R; X4는 N 또는 E이고; X5는 R 또는 G이며; X6은 N 또는 K이고; X7은 M 또는 V이며; X8은 H 또는 Q이고; X9는 T 또는 I이며; X10은 D 또는 H이고; X11은 A, V 또는 E이며; X12는 N 또는 D이고; X13은 G 또는 R이며; X14는 T 또는 I이고; X15는 L 또는 A이며; X16은 R 또는 L이고; X17은 G 또는 R이며; X18은 A 또는 D이고; X19는 I, L 또는 V이며; X20은 I, R 또는 M이고; X21은 F 또는 Y이며; X22는 S 또는 P이고; X23은 W 또는 G이며; X24는 R, H 또는 Q이고; X25는 D 또는 Y이며; X26은 N 또는 K이고; X27은 T 또는 I이며; X28은 K 또는 Q이고; X29는 R 또는 H이며; X30은 A 또는 T이고; X31은 A 또는 V이며; X32는 H 또는 R이고; X33은 R, L, Q 또는 W이며; X34는 V 또는 A이고; X35는 D 또는 E이며; X36은 R 또는 T이고; X37은 D 또는 E이며; X38은 W 또는 G이고; X39는 P 또는 A이며; X40은 P 또는 A이고; X41은 V 또는 I이며; X42는 S 또는 G이고; X43은 A 또는 S이며; X44는 Q 또는 E이고; 그리고 X45는 P 또는 L이다.
일례에서, TMMP의 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 인간 HLA-A 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00003
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 포함하기에 적합한 HLA-A 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00004
이 HLA-A 중쇄 폴리펩타이드는 "HLA-A*0201" 또는 단순히 "HLA-A02"로도 지칭된다. 일부 경우에, C-말단의 Pro는 본 개시내용의 TMMP에 포함되지 않는다. 예를 들어, 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 포함하기에 적합한 HLA-A02 폴리펩타이드는 다음의 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00005
HLA-A(Y84A;A236C)
일부 경우에, MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 Y84A 및 A236C 치환을 포함한다. 예를 들어, 일부 경우에, MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 인간 HLA-A 중쇄(Y84A; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00006
, 여기서 아미노산 84는 Ala이고, 아미노산 236은 Cys이다. 일부 경우에, Cys-236은 R12C 치환을 포함하는 변이체 β2M 폴리펩타이드의 Cys-12와 쇄간 이황화결합을 형성한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 포함하기에 적합한 HLA-A 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 아미노산 서열을 포함하는 HLA-A02(Y84A; A236C) 폴리펩타이드이다:
Figure pct00007
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 포함하기에 적합한 HLA-A 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 아미노산 서열을 포함하는 HLA-A02(Y84A; A236C) 폴리펩타이드이다:
Figure pct00008
HLA-A(Y84C; A139C)
일부 경우에, MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 Y84C 및 A139C 치환을 포함한다. 예를 들어, 일부 경우에, MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 인간 HLA-A 중쇄(Y84C; A139C) 아미노산 서열에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00009
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 139는 Cys이다. 일부 경우에, Cys-84는 Cys-139와 쇄내 이황화결합을 형성한다.
HLA-A11(HLA-A*1101)
하나의 비제한적 예로서, TMMP의 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 인간 HLA-A11 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00010
이러한 MHC 클래스 I 중쇄는 아시아 혈통의 개체의 집단을 포함하는 아시아 집단에서 현저할 수 있다.
HLA-A11(Y84A;A236C)
하나의 비제한적 예로서, 일부 경우에, MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 Y84A 및 A236C 치환을 포함하는 HLA-A11 대립유전자이다. 예를 들어, 일부 경우에, MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 인간 HLA-A A11 중쇄(Y84A; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00011
여기서 아미노산 84는 Ala이고, 아미노산 236은 Cys이다. 일부 경우에, Cys-236은 R12C 치환을 포함하는 변이체 β2M 폴리펩타이드의 Cys-12와 쇄간 이황화결합을 형성한다.
HLA-A24(HLA-A*2402)
하나의 비제한적 예로서, 본 개시내용의 TMMP의 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 인간 HLA-A24 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00012
이러한 MHC 클래스 I 중쇄는 아시아 혈통의 개체의 집단을 포함하는 아시아 집단에서 현저할 수 있다. 일부 경우에, 아미노산 84는 Ala이다. 일부 경우에, 아미노산 84는 Cys이다. 일부 경우에, 아미노산 236은 Cys이다. 일부 경우에, 아미노산 84는 Ala이고, 아미노산 236은 Cys이다. 일부 경우에, 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-A33(HLA-A*3303)
하나의 비제한적 예로서, 본 개시내용의 TMMP의 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 인간 HLA-A33 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00013
이러한 MHC 클래스 I 중쇄는 아시아 혈통의 개체의 집단을 포함하는 아시아 집단에서 현저할 수 있다. 일부 경우에, 아미노산 84는 Ala이다. 일부 경우에, 아미노산 84는 Cys이다. 일부 경우에, 아미노산 236은 Cys이다. 일부 경우에, 아미노산 84는 Ala이고, 아미노산 236은 Cys이다. 일부 경우에, 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-B
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 HLA-B 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다. 본 개시내용의 TMMP에 혼입될 수 있는 HLA-B 중쇄 펩타이드 서열, 또는 이의 일부는 다음의 대립유전자: B*0702, B*0801, B*1502, B*3802, B*4001, B*4601 및 B*5301를 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 이들은 도 8a에서 리더, 막관통 및 세포질 서열의 모두 또는 실질적으로 모두 없이 정렬된다. 임의의 해당 대립유전자는 84번 위치에서 타이로신의 알라닌으로의 치환(Y84A); 84번 위치에서 타이로신의 시스테인으로의 치환(Y84C); 139번 위치에서 알라닌의 시스테인으로의 치환(A139C); 그리고 236번 위치에서 알라닌의 시스테인으로 치환(A236C)으로부터 선택된 84, 139 및/또는 236번 위치 중 하나 이상에서 돌연변이(도 8a에 나타낸 바와 같음)를 포함할 수 있다. 추가로, 해당 HLA-B 대립유전자의 서열의 모두 또는 일부(예를 들어, 50, 75, 100, 150, 200 또는 250개의 인접한 아미노산)에 대해 적어도 75%(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%) 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HLA-B 폴리펩타이드가 또한 사용될 수 있다(예를 들어, 이는 1 내지 25, 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 25 또는 25 내지 30개의 아미노산 삽입, 결실 및/또는 치환을 포함할 수 있다).
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 다음의 HLA-B 공통 아미노산 서열을 포함하는 HLA-B 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다:
Figure pct00014
여기서 X1는 H, Y 또는 D이고; X2는 A 또는 S이며; X3은 M 또는 V이고; X4는 A, S 또는 T이며; X5는 Q 또는 L이고; X6은 A 또는 T이며; X7은 E, M K 또는 T이고; X8은 A 또는 T이며; X9는 E 또는 N이고; X10은 I 또는 K이며; X11은 Y, F, S 또는 C이고; X12는 N 또는 Q이며; X13은 A 또는 T이고; X14는 D 또는 Y이며; X15는 E 또는 V이고; X16은 S 또는 N이며; X17은 T, N 또는 I이고; X18은 A 또는 L; X19는 L 또는 R이고; X20은 R 또는 G이며; X21은 T 또는 I이고; X22는 L 또는 I이며; X23은 R 또는 S이고; X24는 R 또는 S이며; X25는 S 또는 T이고; X26은 L 또는 W이며; X27은 E 또는 V이고; X28은 R, D, L 또는 W이며; X29는 A 또는 T이고; X30은 L, E 또는 T이며; X31은 E 또는 D이고; X32는 K 또는 T이며; X33은 E 또는 Q이고; 그리고 X34는 I 또는 V이다.
예로서, 본 개시내용의 TMMP의 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 인간 HLA-B 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00015
HLA-B(Y84A; A236C)
하나의 비제한적 예로서, 일부 경우에, MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 Y84A 및 A236C 치환을 포함하는 HLA-B 폴리펩타이드이다. 예를 들어, 일부 경우에, MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 인간 HLA-B 중쇄(Y84A; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00016
여기서 아미노산 84는 Ala이고, 아미노산 236은 Cys이다. 일부 경우에, Cys-236은 R12C 치환을 포함하는 변이체 β2M 폴리펩타이드의 Cys-12와 쇄간 이황화결합을 형성한다.
HLA-B(Y84C; A139C)
일부 경우에, MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 Y84C 및 A139C 치환을 포함한다. 예를 들어, 일부 경우에, MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 인간 HLA-B 중쇄(Y84C; A139C) 아미노산 서열에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00017
여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 139는 Cys이다. 일부 경우에, Cys-84는 Cys-139와 쇄내 이황화결합을 형성한다.
HLA-B*0702
예로서, 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 도 8a에서 HLA-B*0702의 아미노산 서열(서열번호 207) 또는 해당 서열의 모두 또는 일부(예를 들어, 50, 75, 100, 150, 200 또는 250개의 인접한 아미노산)에 대해 적어도 75%(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%) 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다(예를 들어, 이는 1 내지 25, 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 25, 또는 25 내지 30개의 아미노산 삽입, 결실 및/또는 치환을 포함할 수 있다). 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 HLA-B 중쇄 폴리펩타이드가 도 6에서 서열 표지된 HLA-B, 또는 도 8a에서 표지된 "B*0702"에 대해 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 이는 84번 위치에서 타이로신의 알라닌으로의 치환(Y84A); 84번 위치에서 타이로신의 시스테인으로의 치환(Y84C); 139번 위치에서 알라닌의 시스테인으로의 치환(A139C); 그리고 236번 위치에서 알라닌의 시스테인으로 치환(A236C)으로부터 선택된 84, 139 및/또는 236번 위치 중 하나 이상에서 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 HLA-B 중쇄 폴리펩타이드는 Y84A 및 A236C 치환을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 HLA-B*0702 중쇄 폴리펩타이드는 Y84C 및 A139C 치환을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 HLA-B 중쇄 폴리펩타이드는 Y84C, A139C 및 A236C 치환을 포함한다.
HLA-C
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 HLA-C 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다. 본 개시내용의 TMMP에 혼입될 수 있는 HLA-C 중쇄 폴리펩타이드, 또는 이의 일부는 다음의 대립유전자: C*0102, C*0303, C*0304, C*0401, C*0602, C*0701, C*0801, 및 C*1502를 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 이들은 도 9a에서 리더, 막관통 및 세포질 서열의 모두 또는 실질적으로 모두 없이 정렬된다. 임의의 해당 대립유전자는 84번 위치에서 타이로신의 알라닌으로의 치환(Y84A); 84번 위치에서 타이로신의 시스테인으로의 치환(Y84C); 139번 위치에서 알라닌의 시스테인으로의 치환(A139C); 그리고 236번 위치에서 알라닌의 시스테인으로 치환(A236C)으로부터 선택된 84, 139 및/또는 236번 위치 중 하나 이상에서 돌연변이(도 9a에 나타낸 바와 같음)를 포함할 수 있다. 추가로, 해당 HLA-C 대립유전자의 서열의 모두 또는 일부(예를 들어, 50, 75, 100, 150, 200 또는 250개의 인접한 아미노산)에 대해 적어도 75%(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%) 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HLA-C 폴리펩타이드가 또한 사용될 수 있다(예를 들어, 이는 1 내지 25, 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 25 또는 25 내지 30개의 아미노산 삽입, 결실 및/또는 치환을 포함할 수 있다).
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 다음의 HLA-C 공통 아미노산 서열을 포함하는 HLA-C 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다:
Figure pct00018
여기서 X1은 C 또는 G이고; X2는 R 또는 K이며; X3은 F, Y, S 또는 D이고; X4는 R 또는 W이며; X5는 H 또는 R이고; X6은 A 또는 S이며; X7은 Q 또는 R이고; X8은 A 또는 E이며; X9는 N 또는 K이고; X10은 T 또는 A이며; X11은 S 또는 N이고; X12는 N 또는 K이며; X13은 A 또는 D이고; X14는 G 또는 R이며; X15는 T 또는 I이고; X16은 L 또는 I이며; X17은 W 또는 R이고; X18은 C, Y, F 또는 S이며; X19는 L 또는 V이고; X20은 Y 또는 H이며; X21은 D 또는 N이고; X22는 Y, F, S 또는 L이며; X23은 L 또는 W이고; X24는 E, A 또는 T이며; X25는 R, L 또는 W이고; X26은 L 또는 T이며; X27은 E 또는 K이고; X28은 E 또는 K이며; X29는 H 또는 P이고; X30은 R 또는 V이며; X31은 W 또는 R이고; X32는 V 또는 M이며; X33은 E 또는 Q이고; X34는 M 또는 V이며; X35는 P 또는 Q이고; X36은 R 또는 S이며; 그리고 X37은 P 또는 G이다.
예로서, 본 개시내용의 TMMP의 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 인간 HLA-C 중쇄 아미노산 서열에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00019
HLA-C(Y84A; A236C)
하나의 비제한적 예로서, 일부 경우에, MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 Y84A 및 A236C 치환을 포함하는 HLA-C 폴리펩타이드이다. 예를 들어, 일부 경우에, MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 인간 HLA-C 중쇄(Y84A; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00020
여기서 아미노산 84는 Ala이고, 아미노산 236은 Cys이다. 일부 경우에, Cys-236은 R12C 치환을 포함하는 변이체 β2M 폴리펩타이드의 Cys-12와 쇄간 이황화결합을 형성한다.
HLA-C(Y84C; A139C)
일부 경우에, MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 Y84C 및 A139C 치환을 포함한다. 예를 들어, 일부 경우에, MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 인간 HLA-C 중쇄(Y84C; A139C) 아미노산 서열에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00021
여기서, 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 139는 Cys이다. 일부 경우에, Cys-84는 Cys-139와 쇄내 이황화결합을 형성한다.
HLA-C*0701
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 도 9a의 HLA-C*0701(도 6에서 표지된 HLA-C)의 아미노산 서열, 또는 해당 서열의 모두 또는 일부(예를 들어, 50, 75, 100, 150, 200 또는 250개의 인접한 아미노산)에 대해 적어도 75%(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%) 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다(예를 들어, 이는 1 내지 25, 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 25, 또는 25 내지 30개의 아미노산 삽입, 결실 및/또는 치환을 포함할 수 있다). 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 HLA-C 중쇄 폴리펩타이드가 도 9a에서 서열 표지된 HLA-C*0701에 대해 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 이는 84번 위치에서 타이로신의 알라닌으로의 치환(Y84A); 84번 위치에서 타이로신의 시스테인으로의 치환(Y84C); 139번 위치에서 알라닌의 시스테인으로의 치환(A139C); 그리고 236번 위치에서 알라닌의 시스테인으로 치환(A236C)으로부터 선택된 84, 139 및/또는 236번 위치 중 하나 이상에서 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 HLA-C 중쇄 폴리펩타이드는 Y84A 및 A236C 치환을 포함한다. 일부 경우에, T-세포-MMP 또는 이의 에피토프 접합체의 HLA-C*0701 중쇄 폴리펩타이드는 Y84C 및 A139C 치환을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 HLA-C 중쇄 폴리펩타이드는 Y84C, A139C 및 A236C 치환을 포함한다.
비-고전적 HLA-E, -F 및 -G MHC 클래스 I 중쇄
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 비-고전적 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다. 본 개시내용의 TMMP에 혼입될 수 있는 비-고전적 HLA 중쇄 폴리펩타이드, 또는 이의 일부 중에 HLA-E, -F 및 -G 대립유전자를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. HLA-E, -F 및 -G 중쇄 폴리펩타이드에 대한 아미노산 서열(및 HLA-A, B 및 C 대립유전자)은 유럽분자생물실험실(European Molecular Biology Laboratory: EMBL), 및 미국 국립생물정보센터(National Center for Biotechnology Information)(www(dot)ncbi(dot)nlm(dot)nih(dot)gov)의 부분인 월드 와이드 웹 hla.alleles.org/ nomenclature/index.html, the European Bioinformatics Institute (www(dot)ebi(dot)ac(dot)uk)에서 찾을 수 있다.
적합한 HLA-E 대립유전자의 비제한적 예는 HLA-E*0101(HLA-E*01:01:01:01), HLA-E*01:03(HLA-E*01:03:01:01), HLA-E*01:04, HLA-E*01:05, HLA-E*01:06, HLA-E*01:07, HLA-E*01:09 및 HLA-E*01:10을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 HLA-F 대립유전자의 비제한적 예는 HLA-F*0101(HLA-F*01:01:01:01), HLA-F*01:02, HLA-F*01:03(HLA-F*01:03:01:01), HLA-F*01:04, HLA-F*01:05 및 HLA-F*01:06을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 HLA-G 대립유전자의 비제한적 예는 HLA-G*0101(HLA-G*01:01:01:01), HLA-G*01:02, HLA-G*01:03(HLA-G*01:03:01:01), HLA-G*01:04(HLA-G*01:04:01:01), HLA-G*01:06, HLA-G*01:07, HLA-G*01:08, HLA-G*01:09: HLA-G*01:10, HLA-G*01:10, HLA-G*01:11, HLA-G*01:12, HLA-G*01:14, HLA-G*01:15, HLA-G*01:16, HLA-G*01:17, HLA-G*01:18: HLA-G*01:19, HLA-G*01:20 및 HLA-G*01:22를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 리더, 막관통 및 세포질 서열의 모두 또는 실질적으로 모두 없이 해당 HLA E, -F 및 -G 대립유전자에 대한 공통 서열은 도 10에 제공되며, 도 11에서 상기 언급한 HLA-A, -B 및 -C 대립유전자의 공통 서열로 정렬된다.
도 1는 순차적으로 넘버링된 "X" 잔기 및 이중 밑줄표시된 aas 84, 139 및 236의 위치로 표시된 가변 aa 위치를 갖는 HLA-E, -F 및 -G 각각에 대한 공통 서열을 제공한다.
도 11은 도 7 내지 11에 제공된 HLA-A, -B, -C, -E, -F 및 -G에 대한 공통 아미노산 서열의 정렬을 제공한다. 각각의 서열에서 가변 잔기는 순차적 넘버링이 제거된 "X"로서 열거된다. 도 6에 나타낸 바와 같이, aas 84, 139 및 236의 위치는 (i) 임의의 천연 유래 아미노산 또는 (ii) 프롤린 또는 글리신이 또한 나타나는 것을 제외하고 임의의 천연 유래 아미노산과 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 아미노산에 의해 대체될 수 있는 측접하는 5개의 아미노산 클러스터로 표시된다.
임의의 상기-언급된 HLA-E, -F 및/또는 -G 대립유전자는 공통 서열에 대해 도 11에 나타낸 바와 같은 84, 139 및/또는 236번 위치 중 하나 이상에서 치환을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 치환은 84번 위치의 타이로신의 알라닌으로의 치환(Y84A) 또는 시스테인으로의 치환(Y84C), 또는 HLA-F의 경우에, R84A 또는 R84C 치환; 139번 위치에서 알라닌의 시스테인으로의 치환(A139C), 또는 HLA-F의 경우에, V139C; 및 236번 위치에서 알라닌의 시스테인으로의 치환(A236C)으로부터 선택될 수 있다. 추가로, 도 11에 제시된 임의의 공통 서열의 모두 또는 일부(예를 들어, 50, 75, 100, 150, 200 또는 250개의 인접한 아미노산)에 대해 적어도 75%(예를 들어, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%) 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 HLA-E, -F 및/또는 -G 서열이 또한 사용될 수 있다(예를 들어, 서열은 이에 열거된 가변 잔기에서의 변화에 추가로 1 내지 25, 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 25 또는 25 내지 30개의 아미노산 삽입, 결실 및/또는 치환을 포함할 수 있음).
마우스 H2K
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 마우스 H2K의 아미노산 서열(서열번호 45)(도 6에서 마우스 H2K), 또는 해당 서열의 모두 또는 일부(예를 들어, 50, 75, 100, 150, 200 또는 250개의 인접한 아미노산)에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 갖는 서열을 포함한다(예를 들어, 이는 1 내지 25, 1 내지 5, 5 내지 10, 10 내지 15, 15 내지 20, 20 내지 25 또는 25 내지 30개의 아미노산 삽입, 결실 및/또는 치환을 포함할 수 있음). 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 마우스 H2K 중쇄 폴리펩타이드가 도 6에서 서열 표지된 마우스 H2K에 대해 100% 미만의 동일성을 갖는 경우, 이는 84번 위치에서 타이로신의 알라닌으로의 치환(Y84A); 84번 위치에서 타이로신의 시스테인으로의 치환(Y84C); 139번 위치에서 알라닌의 시스테인으로의 치환(A139C); 그리고 236번 위치에서 알라닌의 시스테인으로 치환(A236C)으로부터 선택된 84, 139 및/또는 236번 위치 중 하나 이상에서 돌연변이를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 마우스 H2K 중쇄 폴리펩타이드는 Y84A 및 A236C 치환을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 마우스 H2K 중쇄 폴리펩타이드는 Y84C 및 A139C 치환을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 마우스 H2K 중쇄 폴리펩타이드는 Y84C, A139C 및 A236C 치환을 포함한다.
예시적인 조합
이하의 표 1은 본 개시내용의 TMMP에 혼입될 수 있는 MHC 클래스 I 중쇄 서열 변형의 다양한 조합을 제시한다.
Figure pct00022
Figure pct00023
베타-2 마이크로글로불린
본 개시내용의 TMMP의 β2-마이크로글로불린(β2M) 폴리펩타이드는 인간 β2M 폴리펩타이드, 비-인간 영장류 β2M 폴리펩타이드, 뮤린 β2M 폴리펩타이드 등일 수 있다. 일부 예에서, β2M 폴리펩타이드는 도 4에 도시된 β2M 아미노산 서열에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 예에서, β2M 폴리펩타이드는 도 6에 도시된 β2M 아미노산 서열의 아미노산 21 내지 119에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, 적합한 β2M 폴리펩타이드는 다음의 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pct00024
; 그리고 HLA 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00025
여기서, {C}로서 나타내는 시스테인 잔기는 α1 내지 α2-1 나선 사이에 이황화결합을 형성하고, (C) 잔기는 12번 위치에서 β2M 폴리펩타이드 시스테인과 이황화결합을 형성한다. 상기 서열에서, "aa1"은 "아미노산 클러스터 1"이고; "aa2"는 "아미노산 클러스터 2"이며; "aa3"은 "아미노산 클러스터 3"이고; 그리고 "aa4"는 "아미노산 클러스터 4"이며; "aa5"는 "아미노산 클러스터 5"이고; 그리고 "aa6"은 "아미노산 클러스터 6"이며; 예를 들어, 도 8 참조. aa1, aa2, aa3, aa4, aa5 및 aa6의 각각의 경우는 1 내지 5개의 아미노산 잔기가 되도록 독립적으로 선택되되, 아미노산 잔기는 i) 임의의 천연 유래(예를 들어, 암호화된) 아미노산으로부터 독립적으로 선택되거나 또는 ii) 프롤린 또는 글리신을 제외한 임의의 천연 유래 아미노산이다.
일부 경우에, MHC 폴리펩타이드는 기준 MHC 폴리펩타이드에 비해 단일 아미노산 치환을 포함하며(여기서, 기준 MHC 폴리펩타이드는 야생형 MHC 폴리펩타이드일 수 있음), 단일 아미노산 치환은 아미노산을 시스테인(Cys) 잔기로 치환한다. 이러한 시스테인 잔기는, 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드의 MHC 폴리펩타이드에 존재할 때, 본 개시내용의 TMMP의 제2 폴리펩타이드에 존재하는 시스테인 잔기와 이황화결합을 형성할 수 있다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드 내 제1 MHC 폴리펩타이드 및/또는 본 개시내용의 TMMP의 제2 폴리펩타이드 내 제2 MHC 폴리펩타이드는 아미노산을 시스테인으로 치환하는 아미노산 치환을 포함하며, 제1 MHC 폴리펩타이드 내 치환된 시스테인은 제2 MHC 폴리펩타이드에서 시스테인과의 이황화결합을 형성하며, 제1 MHC 폴리펩타이드 내 시스테인은 제2 MHC 폴리펩타이드 내 치환된 시스테인과의 이황화결합을 형성하거나, 또는 제1 MHC 폴리펩타이드 내 치환된 시스테인은 제2 MHC 폴리펩타이드 내 치환된 시스테인과의 이황화결합을 형성한다.
예를 들어, 일부 경우에, HLA β2-마이크로글로불린 및 HLA 클래스 I 중쇄에서 다음의 잔기 쌍 중 하나는 시스테인으로 치환된다(여기서 잔기 수는 성숙 폴리펩타이드의 수임): 1) β2M 잔기 12, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 236; 2) β2M 잔기 12, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 237; 3) β2M 잔기 8, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 234; 4) β2M 잔기 10, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 235; 5) β2M 잔기 24, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 236; 6) β2M 잔기 28, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 232; 7) β2M 잔기 98, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 192; 8) β2M 잔기 99, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 234; 9) β2M 잔기 3, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 120; 10) β2M 잔기 31, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 96; 11) β2M 잔기 53, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 35; 12) β2M 잔기 60, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 96; 13) β2M 잔기 60, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 122; 14) β2M 잔기 63, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 27; 15) β2M 잔기 Arg3, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 Gly120; 16) β2M 잔기 His31, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 Gln96; 17) β2M 잔기 Asp53, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 Arg35; 18) β2M 잔기 Trp60, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 Gln96; 19) β2M 잔기 Trp60, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 Asp122; 20) β2M 잔기 Tyr63, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 Tyr27; 21) β2M 잔기 Lys6, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 Glu232; 22) β2M 잔기 Gln8, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 Arg234; 23) β2M 잔기 Tyr10, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 Pro235; 24) β2M 잔기 Ser11, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 Gln242; 25) β2M 잔기 Asn24, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 Ala236; 26) β2M 잔기 Ser28, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 Glu232; 27) β2M 잔기 Asp98, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 His192; 및 28) β2M 잔기 Met99, HLA 클래스 I 중쇄 잔기 Arg234. MHC/HLA 클래스 I 중쇄의 아미노산 넘버링은 신호 펩타이드가 없는 성숙 MHC/HLA 클래스 I 중쇄에 관한 것이다. 예를 들어, 일부 경우에, 성숙 HLA-A 아미노산 서열의 잔기 236은 Cys으로 치환된다. 일부 경우에, 성숙 HLA-B 아미노산 서열의 잔기 236은 Cys으로 치환된다. 일부 경우에, 성숙 HLA-C 아미노산 서열의 잔기 236은 Cys으로 치환된다. 일부 경우에, 도 4에 도시된 아미노산 서열의 잔기 32(성숙 β2M의 Arg-12에 대응)는 Cys으로 치환된다.
일부 경우에, β2M 폴리펩타이드는 다음의 아미노산 서열을 포함한다: IQRTPKIQVY S R HPAENGKS NFLNCYVSGF HPSDIEVDLLKNGERIEKVE HSDLSFSKDW SFYLLYYTEF TPTEKDEYAC RVNHVTLSQP KIVKWDRDM(서열번호 310). 일부 경우에, β2M 폴리펩타이드는 다음의 아미노산 서열을 포함한다: IQRTPKIQVY S C HPAENGKS NFLNCYVSGF HPSDIEVDLLKNGERIEKVE HSDLSFSKDW SFYLLYYTEF TPTEKDEYAC RVNHVTLSQP KIVKWDRDM(서열번호 311).
일부 경우에, HLA 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00026
일부 경우에, HLA 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00027
일부 경우에, HLA 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00028
일부 경우에, β2M 폴리펩타이드는 다음의 아미노산 서열:
Figure pct00029
을 포함하고; 본 개시내용의 TMMP의 HLA 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00030
, 여기서 밑줄 표시되고 볼드체인 Cys 잔기는 TMMP에서 서로 이황화결합을 형성한다.
일부 경우에, β2M 폴리펩타이드는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00031
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드는: i) 제1 폴리펩타이드 쇄에서 펩타이드 에피토프와 β2M 폴리펩타이드를 연결시키는 링커에 존재하는 Cys 잔기; 및 ii) 제2 폴리펩타이드 쇄에서 MHC 클래스 I 중쇄에 존재하는 Cys 잔기를 통해 서로에 대해 이황화 연결된다. 일부 경우에, MHC 클래스 I 중쇄에 존재하는 Cys 잔기는 Y84C 치환으로서 도입되는 Cys이다. 일부 경우에, 제1 폴리펩타이드 쇄에서 펩타이드 에피토프와 β2M 폴리펩타이드를 연결시키는 링커는 GCGGS(G4S)n(서열번호 315)이며, 여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이다. 예를 들어, 일부 경우에, 링커는 아미노산 서열 GCGGSGGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 316)을 포함한다. 다른 예로서, 링커는 아미노산 서열 GCGGSGGGGSGGGGS(서열번호 317)을 포함한다. 본 개시내용의 TMMP의 이황화 연결된 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드의 예는 도 2A 내지 도 2F에서 개략적으로 도시된다.
다량체 이황화결합된 TMMP
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드는 적어도 2개의 이황화결합에 의해 서로 연결된다(즉, 2개의 쇄간 이황화결합). 이러한 다중 이황화-연결된 TMMP의 예는 도 12A 및 도 12B 및 도 13A 내지 도 13C에 개략적으로 도시된다. 추가로, 본 개시내용의 TMMP가 IgFc 폴리펩타이드를 포함하는 경우, 이황화결합이 두 이형이량체 TMMP에서 IgFc 폴리펩타이드를 연결하도록 이형이량체 TMMP는 이량체화될 수 있다. 이러한 배열은 도 12C 및 도 12D에서 개략적으로 도시되며, 여기서 이황화결합은 파선으로 표시된다. 달리 언급되지 않는 한, 본 부문에서 다중 이황화-연결된 TMMPP에 기재된 적어도 2개의 이황화결합은 이량체화된 TMMP에서 IgFc 폴리펩타이드를 연결하는 이황화결합을 지칭하지 않는다.
상기 주목한 바와 같이, 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드는 적어도 2개의 이황화결합에 의해 서로 연결된다(즉, 2개의 쇄간 이황화결합). 예를 들어, 일부 예에서, 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드는 2개의 쇄간 이황화결합에 의해 서로 연결된다. 다른 예로서, 일부 예에서, 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드는 3개의 쇄간 이황화결합에 의해 서로 연결된다. 다른 예로서, 일부 예에서, 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드는 4개의 쇄간 이황화결합에 의해 서로 연결된다.
본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드에서 펩타이드 에피토프가 Cys을 포함하는 링커에 의해 β2M 폴리펩타이드에 연결된 일부 경우에, 적어도2개의 이황화결합 중 적어도 하나는 제2 폴리펩타이드에서 MHC 클래스 I 중쇄의 Cys에 링커의 Cys을 연결한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드에서 펩타이드 에피토프가 링커에 의해 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드에 연결되는 경우, 적어도 2개의 이황화결합 중 적어도 하나는 제2 폴리펩타이드에 존재하는 β2M 폴리펩타이드의 Cys에 링커의 Cys을 연결한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)는 적어도 2개의 이황화결합 중 하나만을 포함하는 대조군 TMMP에 비해 증가된 안정성을 나타낸다. 일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)는 적어도 2개의 이황화결합 중 하나만을 포함하는 대조군 TMMP에 비해 증가된 시험관내 안정성을 나타낸다. 예를 들어, 일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)는 적어도 2개의 이황화결합 중 하나만을 포함하는 대조군 TMMP에 비해, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 2배, 적어도 5배, 또는 적어도 10배 더 큰 시험관내 안정성을 나타낸다.
적어도 2개의 이황화결합 중 하나만을 포함하는 대조군 TMMP에 비해 다중 이황화-연결된 본 개시내용의 TMMP가 증가된 시험관내 안정성을 나타내는지의 여부는 시간에 따라 그리고/또는 구체화된 조건 하에 그리고/또는 TMMP의 정제 동안 샘플에 존재하는 이황화 연결된 이형이량체 TMMP의 양을 측정함으로써 결정될 수 있다.
예를 들어, 일부 경우에, TMMP가 37℃에서 일정 시간 동안(예를 들어, 약 1주 내지 약 2주, 약 2주 내지 약 4주, 또는 약 4주 내지 약 2개월의 시간 기간 동안) 저장될 때, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)는 적어도 2개의 이황화결합 중 하나만을 포함하는 대조군 TMMP에 비해, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 2배, 적어도 5배, 또는 적어도 10배 더 큰 시험관내 안정성을 나타낸다. 예를 들어, 일부 경우에, 시험관내 37℃에서 28일 동안 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)를 저장한 후에 남아있는 이황화 연결된 이형이량체 TMMP의 양은 시험관내 37℃에서 28일 동안 대조군 TMMP(다중 이황화-연결된 TMMP에 존재하는 적어도 2개의 이황화결합 중 하나만을 포함하는 TMMP)를 저장한 후에 남아있는 이황화 연결된 이형이량체 TMMP의 양보다 적어도 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 2배, 적어도 5배, 또는 적어도 10배 더 크다.
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP는 적어도 2개의 이황화결합 중 하나만을 포함하는 대조군 TMMP에 비해 증가된 생체내 안정성을 나타낸다. 예를 들어, 일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP는 적어도 2개의 이황화결합 중 하나만을 포함하는 대조군 TMMP에 비해, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 50%, 적어도 2배, 적어도 5배, 또는 적어도 10배 더 큰 생체내 안정성을 나타낸다.
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에서 2개의 이황화결합의 존재는, TMMP가 적어도 2개의 이황화결합 중 하나만을 포함하는 대조군 TMMP일 때 생성된 이황화-연결된 이형이량체 TMMP의 양에 비해 이황화-연결된 이형이량체 TMMP의 증가된 생성을 제공한다. 예를 들어, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)는 시험관내 세포 배양물 내 포유류 세포에서 생성될 수 있으며, 포유류 세포는 액체 세포 배양물 배지에서 배양된다. TMMP는 세포 배양물 배지 내로 분비될 수 있다. 세포는 용해되어, 세포 용해물을 생성할 수 있고, TMMP는 세포 용해물에 존재할 수 있다. TMMP는 세포 배양물 배지 및/또는 세포 용해물로부터 정제될 수 있다. 예를 들어, TMMP가 IgG1 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 경우, 세포 배양물 배지 및/또는 세포 용해물은 고정된 단백질 A과 접촉될 수 있다(예를 들어, 세포 배양물 배지 및/또는 세포 용해물은 단백질 A 칼럼에 적용될 수 있으며, 여기서, 단백질 A는 비드 상에 고정된다). 세포 배양물 배지 및/또는 세포 용해물에 존재하는 TMMP는 고정된 단백질 A에 결합하게 된다. 칼럼을 세척하여 비결합 물질을 제거한 후에, 결합된 TMMP를 용리시켜, 단백질 A 용출액을 생성한다. 단백질 A 용출액에 존재하는 이황화-연결된 이형이량체 TMMP의 양은 TMMP가 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 적어도 2개의 이황화결합 중 하나만을 포함하는 대조군 TMMP일 때 단백질 A 용출액에 존재하는 이황화-연결된 이형이량체 TMMP의 양보다 적어도 0.5%, 적어도 1%, 적어도 2%, 적어도 3%, 적어도 4%, 적어도 5%, 적어도 6%, 적어도 7%, 적어도 8%, 적어도 9% 또는 적어도 10% 더 높다. 일부 경우에, 비응집 이황화-연결된 이형이량체 TMMP인 용출액 중의 총 TMMP 단백질의 백분율은 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 적어도 99%이다. 단백질 A 용출액은 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 및/또는 하나 이상의 다른 추가적인 정제 단계로 처리될 수 있다.
일부 경우에, 본 개시내용의 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드는: a) i) 펩타이드 에피토프(여기서, 펩타이드는 적어도 4개의 아미노산 길이(예를 들어, 4개의 아미노산 내지 25개의 아미노산)를 갖고; 예를 들어, 펩타이드는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 내지 15, 15 내지 20, 또는 20 내지 25개의 아미노산 길이를 가짐); 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; b) 제2 MHC 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드, 및 c) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는, 적어도 하나의 이형이량체를 포함한다(여기서, 제1 폴리펩타이드 및/또는 제2 폴리펩타이드는 면역조절 폴리펩타이드를 포함하며, 이형이량체는 제1 폴리펩타이드와 제2 폴리펩타이드 사이에 적어도 2개의 이황화결합(즉, 2개의 이황화 결합)을 포함함)(즉, 이형이량체는 i) 제1 폴리펩타이드를 제2 폴리펩타이드와 연결하는 제1 이황화결합; 및 ii) 제1 폴리펩타이드를 제2 폴리펩타이드와 연결하는 제2 이황화결합을 포함함). 다른 방법으로 표현하면, 제1 폴리펩타이드는 제2 폴리펩타이드에서 제1 Cys 잔기와 이황화결합(제1 이황화결합)을 형성하는 제1 Cys 잔기를 포함하고; 제1 폴리펩타이드는 제2 폴리펩타이드에서 제2 Cys 잔기와 이황화결합(제2 이황화결합)을 형성하는 제2 Cys 잔기를 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는: a) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 펩타이드 에피토프; ii) 펩타이드 링커; 및 iii) β2M 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함하며, 여기서 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드 중 하나 또는 둘 다는 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하고, TMMP는: a) i) 펩타이드 에피토프와 β2M 폴리펩타이드 사이의 링커에 존재하는 Cys과 ii) MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드 내로 도입된 제1 Cys 사이의, 제1 이황화결합; 및 b) 제1 폴리펩타이드와 제2 폴리펩타이드 사이의 적어도 제2의 이황화결합을 포함하며, 여기서 적어도 제2 이황화결합은 i) 링커에 존재하는 Cys에 대해 C-말단인 제1 폴리펩타이드의 Cys과 ii) MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드 내로 도입된 제1 Cys에 대해 C-말단인 제2 폴리펩타이드의 Cys 사이에 있다.
다른 예로서, 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드 또는 제2 폴리펩타이드에서 제1 및 제2 이황화결합-형성 Cys 잔기는 서로로부터 약 10개의 아미노산 내지 약 200개의 아미노산만큼 떨어져 있다. 예를 들어, 일부 경우에, TMMP의 제1 폴리펩타이드 또는 제2 폴리펩타이드에서 제1 및 제2 이황화결합-형성 Cys 잔기는 약 10 아미노산(aa) 내지 약 15 aa, 약 15 aa 내지 약 20 aa, 약 20 aa 내지 약 25 aa, 약 25 aa 내지 약 30 aa, 약 30 aa 내지 약 40 aa, 약 40 aa 내지 약 50 aa, 약 50 aa 내지 약 60 aa, 약 60 aa 내지 약 70 aa, 약 70 aa 내지 약 80 aa, 약 80 aa 내지 약 90 aa, 약 90 aa 내지 약 100 aa, 약 100 aa 내지 약 110 aa, 약 110 aa 내지 약 120 aa, 약 120 aa 내지 약 130 aa, 약 130 aa 내지 약 140 aa, 약 140 aa 내지 약 150 aa, 약 150 aa 내지 약 160 aa, 약 160 aa 내지 약 170 aa, 약 170 aa 내지 약 180 aa, 약 180 aa 내지 약 190 aa, 또는 약 190 aa 내지 약 200 aa이다.
예로서, 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드에서 제1 및 제2 이황화결합-형성 Cys 잔기는 서로로부터 약 10 아미노산 내지 약 80개의 아미노산 잔기만큼 떨어져 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 제1 폴리펩타이드에서 제2 이황화결합-형성 Cys 잔기는 제1 폴리펩타이드에서 제1 이황화결합-형성 Cys 잔기에 대해 C-말단의 약 10개의 아미노산 내지 약 80개의 아미노산(예를 들어, 약 10 아미노산(aa) 내지 약 15 aa, 약 15 aa 내지 약 20 aa, 약 20 aa 내지 약 25 aa, 약 25 aa 내지 약 30 aa, 약 30 aa 내지 약 40 aa, 약 40 aa 내지 약 50 aa, 약 50 aa 내지 약 60 aa, 약 60 aa 내지 약 70 aa, 또는 약 70 aa 내지 약 80 aa)이다. 일부 경우에, 제1 폴리펩타이드에서 제2 이황화결합-형성 Cys 잔기는 제1 폴리펩타이드에서 제1 이황화결합-형성 Cys 잔기에 대해 C-말단의 10 aa, 11 aa, 12 aa, 13 aa, 14 aa, 15 aa, 16 aa, 17 aa, 18 aa, 19 aa, 20 aa, 21 aa, 22 aa, 23 aa, 24 aa 또는 25 aa이다. 일부 경우에, 제1 폴리펩타이드에서 제2 이황화결합-형성 Cys 잔기는 제1 폴리펩타이드에서 제1 이황화결합-형성 Cys 잔기에 대해 C-말단의 15 aa이다. 일부 경우에, 제1 폴리펩타이드에서 제2 이황화결합-형성 Cys 잔기는 제1 폴리펩타이드에서 제1 이황화결합-형성 Cys 잔기에 대해 C-말단의 20 aa이다. 일부 경우에, 제1 폴리펩타이드에서 제2 이황화결합-형성 Cys 잔기는 제1 폴리펩타이드에서 제1 이황화결합-형성 Cys 잔기에 대해 C-말단의 25 aa이다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 제2 폴리펩타이드에서 제1 및 제2 이황화결합-형성 Cys 잔기는 서로로부터 약 140개의 아미노산 내지 약 160개의 아미노산만큼 떨어져있다. 예를 들어, 일부 경우에, 제2 폴리펩타이드에서 제2 이황화결합-형성 Cys 잔기는 제2 폴리펩타이드에서 제1 이황화결합-형성 Cys 잔기에 대해 C-말단의 약 140개의 아미노산 내지 약 160개의 아미노산이다. 일부 경우에, 제2 폴리펩타이드에서 제2 이황화결합-형성 Cys 잔기는 제2 폴리펩타이드에서 제1 이황화결합-형성 Cys 잔기에 대해 C-말단의 140개의 아미노산(aa), 141 aa, 142 aa, 143 aa, 144 aa, 145 aa, 146 aa, 147 aa, 148 aa, 149 aa, 150 aa, 151 aa, 152 aa, 153 aa, 154 aa, 155 aa, 156 aa, 157 aa, 158 aa, 159 aa 또는 160 aa이다.
본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)는, 예를 들어: a) i) 펩타이드(예를 들어, 펩타이드가 MHC 폴리펩타이드와 복합체화될 때 TCR에 의해 결합되는 4개의 아미노산 내지 약 25개의 아미노산의 펩타이드); 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드(여기서, 제1 폴리펩타이드는 펩타이드와 제1 MHC 폴리펩타이드 사이에 펩타이드 링커를 포함하고, 펩타이드 링커는 Cys 잔기를 포함하며, 제1 MHC 폴리펩타이드는 Cys 잔기를 도입하는 아미노산 치환을 포함하는 β2M 폴리펩타이드임); 및 b) 제2 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드(여기서, 제2 MHC 폴리펩타이드는 (도 7a에 도시된) HLA-A*0201의 아미노산 넘버링에 기반하여, 또는 다른 클래스 I 중쇄 대립유전자의 대응하는 위치에서 Y84C 치환 및 A236C 치환을 포함하는 클래스 I 중쇄이며, TMMP는 펩타이드 링커의 Cys 잔기와 클래스 I 중쇄의 84번 아미노산 위치 또는 다른 클래스 I 중쇄 대립유전자의 대응하는 위치의 Cys 잔기 사이의 이황화결합을 포함하며, TMMP는 β2M 폴리펩타이드에서 도입된 Cys 잔기와 클래스 I 중쇄의 236번 아미노산 위치 또는 다른 클래스 I 중쇄 대립유전자의 대응하는 위치의 Cys 사이의 이황화결합을 포함함); 및 c) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드(여기서, 제1 폴리펩타이드 및/또는 제2 폴리펩타이드는 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함함)를 포함할 수 있다. 예는 도 12A 및 도 12B에서 개략적으로 도시된다.
일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 GCGGS(서열번호 318)를 포함한다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 GCGGS(GGGGS)n(서열번호 319)을 포함하고, 여기서, n은 1 내지 10의 정수이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 GCGGS(GGGGS)n(서열번호 398)을 포함하며, n은 1이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 GCGGS(GGGGS)n(서열번호 320)을 포함하며, n은 2이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 GCGGS(GGGGS)n(서열번호 321)을 포함하며, n은 3이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 GCGGS(GGGGS)n(서열번호 322)을 포함하며, n은 4이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 GCGGS(GGGGS)n(서열번호 323)을 포함하며, n은 5이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 GCGGS(GGGGS)n(서열번호 324)을 포함하며, n은 6이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 GCGGS(GGGGS)n(서열번호 325)을 포함하며, n은 7이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 GCGGS(GGGGS)n(서열번호 326)을 포함하며, n은 8이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 GCGGS(GGGGS)n(서열번호 327)을 포함하며, n은 9이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 GCGGS(GGGGS)n(서열번호 328)을 포함하며, n은 10이다.
일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 CGGGS(서열번호 329)를 포함한다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 CGGGS(GGGGS)n(서열번호 330)을 포함하고, 여기서, n은 1 내지 10의 정수이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 CGGGS(GGGGS)n(서열번호 331)을 포함하며, n은 1이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 CGGGS(GGGGS)n(서열번호 332)을 포함하며, n은 2이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 CGGGS(GGGGS)n(서열번호 333)을 포함하며, n은 3이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 CGGGS(GGGGS)n(서열번호 334)을 포함하며, n은 4이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 CGGGS(GGGGS)n(서열번호 335)을 포함하며, n은 5이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 CGGGS(GGGGS)n(서열번호 336)을 포함하며, n은 6이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 CGGGS(GGGGS)n(서열번호 337)을 포함하며, n은 7이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 CGGGS(GGGGS)n(서열번호 338)을 포함하며, n은 8이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 CGGGS(GGGGS)n(서열번호 339)을 포함하며, n은 9이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 CGGGS(GGGGS)n(서열번호 340)을 포함하며, n은 10이다.
다음은 HLA-A*0201의 아미노산 넘버링(도 7a에 도시)에 기반하여, 또는 다른 클래스 I 중쇄 대립유전자에서 대응하는 위치에 Y84C 치환 및 A236C 치환을 포함하는 MHC 클래스 I 중쇄의 비제한적 예이다.
HLA-A
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)는: a) i) 펩타이드(예를 들어, 펩타이드가 MHC 폴리펩타이드와 복합체화될 때 TCR에 의해 결합되는 4개의 아미노산 내지 약 25개의 아미노산의 펩타이드); 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드(여기서, 제1 폴리펩타이드는 펩타이드와 제1 MHC 폴리펩타이드 사이에 펩타이드 링커를 포함하고, 펩타이드 링커는 Cys 잔기를 포함하며, 제1 MHC 폴리펩타이드는 Cys 잔기를 도입하는 아미노산 치환을 포함하는 β2M 폴리펩타이드임); 및 b) 다음의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HLA-A MHC 클래스 I 중쇄를 포함하는 제2 폴리펩타이드:
Figure pct00032
(여기서, 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys임); 및 c) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드(여기서, 제1 폴리펩타이드 및/또는 제2 폴리펩타이드는 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함함)를 포함한다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 GCGGS(서열번호 318)를 포함한다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 GCGGS(GGGGS)n(서열번호 319)을 포함하고, 여기서, n은 1 내지 10의 정수이다. 일부 경우에, β2M 폴리펩타이드는 R12C 치환을 포함한다. 예를 들어, β2M 폴리펩타이드는 다음의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: IQRTPKIQVYSCHPAENGKSNFLNCYVSGFHPSDIEVDLLKNGERIEKVEHSDLSFSKDWSFYLLYYTEFTPTEKDEYACRVNHVTLSQPKIVKWDRDM(서열번호 314), 여기서 아미노산 12는 Cys이다. 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드는 표적 T 세포 상에서 활성화/자극 효과 또는 표적 T 세포 상에서 억제/저해 효과를 발휘하는 폴리펩타이드일 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드는 사이토카인(예를 들어, IL2 폴리펩타이드, IL7 폴리펩타이드, IL12 폴리펩타이드, IL15 폴리펩타이드, IL17 폴리펩타이드, IL21 폴리펩타이드, IL27 폴리펩타이드, IL-23 폴리펩타이드, TGFβ 폴리펩타이드 등; 및 모든 패밀리 구성원, 예를 들어, IL17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E, IL-17F, IL-17E를 포함), 4-1BBL 폴리펩타이드, ICOS-L 폴리펩타이드, OX-40L 폴리펩타이드, CD80 폴리펩타이드, CD86 폴리펩타이드(CD80 및 CD86은 각각 B7-1 및 B7-2로도 알려짐), CD40 폴리펩타이드, CD70 폴리펩타이드, JAG1(CD339) 폴리펩타이드, ICAM(CD540 폴리펩타이드, PD-L1 폴리펩타이드, FasL 폴리펩타이드, PD-L2 폴리펩타이드, PD-1H(VISTA) 폴리펩타이드, ICOS-L(CD275) 폴리펩타이드, GITRL 폴리펩타이드, HVEM 폴리펩타이드, CXCL10 폴리펩타이드, CXCL9 폴리펩타이드, CXCL11 폴리펩타이드, CXCL13 폴리펩타이드 및 CX3CL1 폴리펩타이드, 갈렉틴-9 폴리펩타이드, CD83 폴리펩타이드, CD30L 폴리펩타이드, HLA-G 폴리펩타이드, MICA 폴리펩타이드, MICB 폴리펩타이드, HVEM(CD270) 폴리펩타이드, 림포톡신 베타 수용체 폴리펩타이드, 3/TR6 폴리펩타이드, ILT3 폴리펩타이드, ILT4 폴리펩타이드, CXCL10 폴리펩타이드, CXCL9 폴리펩타이드, CXCL11 폴리펩타이드, CXCL13 폴리펩타이드, 또는 CX3CL1 폴리펩타이드일 수 있다. 이들 면역조절 폴리펩타이드는 야생형 폴리펩타이드 또는 야생형 폴리펩타이드의 변이체일 수 있다. 일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드는 활성화("자극") 면역조절 폴리펩타이드이고; 예를 들어, 면역조절 폴리펩타이드는 T 세포 상에서 활성화/자극 효과를 생성할 수 있다. 활성화 면역조절 폴리펩타이드의 예는, 예를 들어, CD80, CD86, 4-1BBL, OX40L, CD70, ICOS-L, CD40, ICAM(CD54), IL2, IL7, IL12, IL15, IL17, IL21, IL27, IL23, GITRL, TGFβ, 및 림포톡신 베타 수용체를 포함한다. 일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드는 저해("억제") 면역조절 폴리펩타이드이며; 예를 들어, 면역조절 폴리펩타이드는 T 세포 상에서 억제/저해 효과를 생성할 수 있다. 저해 면역조절 폴리펩타이드의 예는, 예를 들어, PD-1H, PD-L1, PD-L2, TGFβ, FasL, HVEM, 갈렉틴-9, ILT3 및 ILT4를 포함한다. TGFβ 폴리펩타이드는 내용에 따라서 활성화/자극 효과 또는 억제/저해 효과 중 하나를 생성할 수 있다.
일부 경우에, 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같은 감소된 친화도 변이체이다. 일부 경우에, 제1폴리펩타이드 또는 제2 폴리펩타이드는 Ig Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)는 HLA-A 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-A 중쇄 폴리펩타이드는 도 7a에 도시된 HLA-A*0101, HLA-A*0201, HLA-A*0202, HLA-A*1101, HLA-A*2301, HLA-A*2402, HLA-A*2407, HLA-A*3303 또는 HLA-A*3401 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 HLA-A 중쇄 폴리펩타이드는 Y84C 및 A236C 치환을 포함한다.
HLA-A*0101(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-A 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-A*0101(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00033
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-A*0201(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-A 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-A*0201(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00034
, 여기서, 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-A*0202(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-A 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-A*0202(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00035
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-A*1101(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-A 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-A*1101(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00036
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-A*2301(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-A 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-A*2301(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00037
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-A*2402(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-A 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-A*2402(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00038
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-A*2407(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-A 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-A*2407(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00039
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-A*3303(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-A 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-A*3303(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00040
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-A*3401(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-A 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-A*3401(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00041
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-B
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)는: a) i) 펩타이드(예를 들어, 펩타이드가 MHC 폴리펩타이드와 복합체화될 때 TCR에 의해 결합되는 4개의 아미노산 내지 약 25개의 아미노산의 펩타이드); 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드(여기서, 제1 폴리펩타이드는 펩타이드와 제1 MHC 폴리펩타이드 사이에 펩타이드 링커를 포함하고, 펩타이드 링커는 Cys 잔기를 포함하며, 제1 MHC 폴리펩타이드는 Cys 잔기를 도입하는 아미노산 치환을 포함하는 β2M 폴리펩타이드임); 및 b) 다음의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HLA-B MHC 클래스 I 중쇄를 포함하는 제2 폴리펩타이드:
Figure pct00042
(여기서, 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys임); 및 c) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드(여기서, 제1 폴리펩타이드 및/또는 제2 폴리펩타이드는 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함함)를 포함한다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 GCGGS(서열번호 318)를 포함한다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 GCGGS(GGGGS)n(서열번호 342)을 포함하고, 여기서, n은 1 내지 10의 정수이다. 일부 경우에, β2M 폴리펩타이드는 R12C 치환을 포함한다. 예를 들어, β2M 폴리펩타이드는 다음의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00043
, 여기서 아미노산 12는 Cys이다. 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드는 표적 T 세포 상에서 활성화/자극 효과 또는 표적 T 세포 상에서 억제/저해 효과를 발휘하는 폴리펩타이드일 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드는 사이토카인(예를 들어, IL2 폴리펩타이드, IL7 폴리펩타이드, IL12 폴리펩타이드, IL15 폴리펩타이드, IL17 폴리펩타이드, IL21 폴리펩타이드, IL27 폴리펩타이드, IL-23 폴리펩타이드, TGFβ 폴리펩타이드 등; 및 모든 패밀리 구성원, 예를 들어, IL17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E, IL-17F, IL-17E를 포함), 4-1BBL 폴리펩타이드, ICOS-L 폴리펩타이드, OX-40L 폴리펩타이드, CD80 폴리펩타이드, CD86 폴리펩타이드, (CD80 및 CD86은 각각 B7-1 및 B7-2로도 알려짐), CD40 폴리펩타이드, CD70 폴리펩타이드, JAG1(CD339) 폴리펩타이드, ICAM(CD540 폴리펩타이드, PD-L1 폴리펩타이드, FasL 폴리펩타이드, PD-L2 폴리펩타이드, PD-1H(VISTA) 폴리펩타이드, ICOS-L(CD275) 폴리펩타이드, GITRL 폴리펩타이드, HVEM 폴리펩타이드, CXCL10 폴리펩타이드, CXCL9 폴리펩타이드, CXCL11 폴리펩타이드, CXCL13 폴리펩타이드 및 CX3CL1 폴리펩타이드, 갈렉틴-9 폴리펩타이드, CD83 폴리펩타이드, CD30L 폴리펩타이드, HLA-G 폴리펩타이드, MICA 폴리펩타이드, MICB 폴리펩타이드, HVEM(CD270) 폴리펩타이드, 림포톡신 베타 수용체 폴리펩타이드, 3/TR6 폴리펩타이드, ILT3 폴리펩타이드, ILT4 폴리펩타이드, CXCL10 폴리펩타이드, CXCL9 폴리펩타이드, CXCL11 폴리펩타이드, CXCL13 폴리펩타이드, 또는 CX3CL1 폴리펩타이드일 수 있다. 이들 면역조절 폴리펩타이드는 야생형 폴리펩타이드 또는 야생형 폴리펩타이드의 변이체일 수 있다. 일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드는 활성화("자극") 면역조절 폴리펩타이드이고; 예를 들어, 면역조절 폴리펩타이드는 T 세포 상에서 활성화/자극 효과를 생성할 수 있다. 활성화 면역조절 폴리펩타이드의 예는, 예를 들어, CD80, CD86, 4-1BBL, OX40L, CD70, ICOS-L, CD40, ICAM(CD54), IL2, IL7, IL12, IL15, IL17, IL21, IL27, IL23, GITRL, TGFβ및 림포톡신 베타 수용체를 포함한다. 일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드는 저해("억제") 면역조절 폴리펩타이드이며; 예를 들어, 면역조절 폴리펩타이드는 T 세포 상에서 억제/저해 효과를 생성할 수 있다. 저해 면역조절 폴리펩타이드의 예는, 예를 들어, PD-1H, PD-L1, PD-L2, TGFβ, FasL, HVEM, 갈렉틴-9, ILT3 및 ILT4를 포함한다. TGFβ 폴리펩타이드는 내용에 따라서 활성화/자극 효과 또는 억제/저해 효과 중 하나를 생성할 수 있다.
일부 경우에, 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같은 감소된 친화도 변이체이다. 일부 경우에, 제1폴리펩타이드 또는 제2 폴리펩타이드는 Ig Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP는 HLA-B 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-B 중쇄 폴리펩타이드는 도 8a에 도시된 HLA-B*0702, HLA-B*0801, HLA-B*1502, HLA-B*3802, HLA-B*4001, HLA-B*4601 또는 HLA-B*5301 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 HLA-B 중쇄 폴리펩타이드는 Y84C 및 A236C 치환을 포함한다.
HLA-B*0702(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-B 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-B*0702(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00044
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-B*0801(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-B 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-B*0801(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00045
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-B*1502(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-B 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-B*1502(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00046
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-B*3802(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-B 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-B*3802(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00047
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-B*4001(Y84C; A2346C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-B 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-B*4001(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00048
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-B*4601(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-B 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-B*4601(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00049
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-B*5301(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-B 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-B*5301(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00050
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-C
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)는: a) i) 펩타이드(예를 들어, 펩타이드가 MHC 폴리펩타이드와 복합체화될 때 TCR에 의해 결합되는 4개의 아미노산 내지 약 25개의 아미노산의 펩타이드); 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드(여기서, 제1 폴리펩타이드는 펩타이드와 제1 MHC 폴리펩타이드 사이에 펩타이드 링커를 포함하고, 펩타이드 링커는 Cys 잔기를 포함하며, 제1 MHC 폴리펩타이드는 Cys 잔기를 도입하는 아미노산 치환을 포함하는 β2M 폴리펩타이드임); 및 b) 다음의 아미노산 서열에 대해 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 HLA-C MHC 클래스 I 중쇄를 포함하는 제2 폴리펩타이드:
Figure pct00051
(여기서, 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys임); 및 c) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하되, 제1 폴리펩타이드 및/또는 제2 폴리펩타이드는 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 GCGGS(서열번호 318)를 포함한다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 GCGGS(GGGGS)n(서열번호 342)을 포함하고, 여기서, n은 1 내지 10의 정수이다. 일부 경우에, β2M 폴리펩타이드는 R12C 치환을 포함한다. 예를 들어, β2M 폴리펩타이드는 다음의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: IQRTPKIQVYSCHPAENGKSNFLNCYVSGFHPSDIEVDLLKNGERIEKVEHSDLSFSKDWSFYLLYYTEFTPTEKDEYACRVNHVTLSQPKIVKWDRDM(서열번호 314), 여기서 아미노산 12는 Cys이다. 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드는 표적 T 세포 상에서 활성화/자극 효과 또는 표적 T 세포 상에서 억제/저해 효과를 발휘하는 폴리펩타이드일 수 있다. 예를 들어, 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드는 사이토카인(예를 들어, IL2 폴리펩타이드, IL7 폴리펩타이드, IL12 폴리펩타이드, IL15 폴리펩타이드, IL17 폴리펩타이드, IL21 폴리펩타이드, IL27 폴리펩타이드, IL-23 폴리펩타이드, TGFβ 폴리펩타이드 등; 및 모든 패밀리 구성원, 예를 들어, IL17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E, IL-17F, IL-17E를 포함), 4-1BBL 폴리펩타이드, ICOS-L 폴리펩타이드, OX-40L 폴리펩타이드, CD80 폴리펩타이드, CD86 폴리펩타이드(CD80 및 CD86은 각각 B7-1 및 B7-2로도 알려짐), CD40 폴리펩타이드, CD70 폴리펩타이드, JAG1(CD339) 폴리펩타이드, ICAM(CD540 폴리펩타이드, PD-L1 폴리펩타이드, FasL 폴리펩타이드, PD-L2 폴리펩타이드, PD-1H(VISTA) 폴리펩타이드, ICOS-L(CD275) 폴리펩타이드, GITRL 폴리펩타이드, HVEM 폴리펩타이드, CXCL10 폴리펩타이드, CXCL9 폴리펩타이드, CXCL11 폴리펩타이드, CXCL13 폴리펩타이드 및 CX3CL1 폴리펩타이드, 갈렉틴-9 폴리펩타이드, CD83 폴리펩타이드, CD30L 폴리펩타이드, HLA-G 폴리펩타이드, MICA 폴리펩타이드, MICB 폴리펩타이드, HVEM(CD270) 폴리펩타이드, 림포톡신 베타 수용체 폴리펩타이드, 3/TR6 폴리펩타이드, ILT3 폴리펩타이드, ILT4 폴리펩타이드, CXCL10 폴리펩타이드, CXCL9 폴리펩타이드, CXCL11 폴리펩타이드, CXCL13 폴리펩타이드, 또는 CX3CL1 폴리펩타이드일 수 있다. 이들 면역조절 폴리펩타이드는 야생형 폴리펩타이드 또는 야생형 폴리펩타이드의 변이체일 수 있다. 일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드는 활성화("자극") 면역조절 폴리펩타이드이고; 예를 들어, 면역조절 폴리펩타이드는 T 세포 상에서 활성화/자극 효과를 생성할 수 있다. 활성화 면역조절 폴리펩타이드의 예는, 예를 들어, CD80, CD86, 4-1BBL, OX40L, CD70, ICOS-L, CD40, ICAM(CD54), IL2, IL7, IL12, IL15, IL17, IL21, IL27, IL23, GITRL, TGFβ및 림포톡신 베타 수용체를 포함한다. 일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드는 저해("억제") 면역조절 폴리펩타이드이며; 예를 들어, 면역조절 폴리펩타이드는 T 세포 상에서 억제/저해 효과를 생성할 수 있다. 저해 면역조절 폴리펩타이드의 예는, 예를 들어, PD-1H, PD-L1, PD-L2, TGFβ, FasL, HVEM, 갈렉틴-9, ILT3 및 ILT4를 포함한다. TGFβ 폴리펩타이드는 내용에 따라서 활성화/자극 효과 또는 억제/저해 효과 중 하나를 생성할 수 있다.
일부 경우에, 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드는 본 명세서의 다른 곳에 기재된 바와 같은 감소된 친화도 변이체이다. 일부 경우에, 제1폴리펩타이드 또는 제2 폴리펩타이드는 Ig Fc 폴리펩타이드를 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)는 HLA-C 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-C 중쇄 폴리펩타이드는 도 9a에 도시된 HLA-C*0102, HLA-C*0303, HLA-C*0304, HLA-C*0401, HLA-C*0602, HLA-C*0701, HLA-C*0702, HLA-C*0801 또는 HLA-C*1502 아미노산 서열 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%, 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 HLA-C 중쇄 폴리펩타이드는 Y84C 및 A236C 치환을 포함한다.
HLA-C*01:02(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-C 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-C*01:02(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00052
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-C*0303(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-C 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-C*03:03(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00053
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-C*0304(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-C 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-C*03:04(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00054
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-C*0401(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-C 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-C*04:01(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00055
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-C*0602(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-C 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-C*06:02(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00056
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-C*0701(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-C 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-C*07:01(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00057
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-C*0702(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-C 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-C*07:02(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00058
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-C*0801(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-C 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-C*08:01(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00059
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
HLA-C*1502(Y84C; A236C)
일부 경우에, 본 개시내용의 다중 이황화-연결된 TMMP(예를 들어, 이중 이황화 연결된 TMMP)에 존재하는 HLA-C 중쇄 폴리펩타이드는 다음의 HLA-C*15:02(Y84C; A236C) 아미노산 서열에 대해 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00060
, 여기서 아미노산 84는 Cys이고, 아미노산 236은 Cys이다.
스캐폴드 폴리펩타이드
TMMP는 Fc 폴리펩타이드를 포함할 수 있거나, 또는 다른 적합한 스캐폴드 폴리펩타이드를 포함할 수 있다.
적합한 스캐폴드 폴리펩타이드는 항체-기반 스캐폴드 폴리펩타이드 및 비-항체-기반 스캐폴드를 포함한다. 비-항체-기반 스캐폴드는, 예를 들어, 알부민, XTEN(연장된 재조합체) 폴리펩타이드, 트랜스페린, Fc 수용체 폴리펩타이드, 엘라스틴-유사 폴리펩타이드(예를 들어, 문헌[Hassouneh et al. (2012) Methods Enzymol. 502:215]; 예를 들어, (Val-Pro-Gly-X-Gly; 서열번호 59)의 펜타펩타이드 반복 단위를 포함하는 폴리펩타이드, 여기서, X는 프롤린이 아닌 임의의 아미노산임), 알부민-결합 폴리펩타이드, 실크-유사 폴리펩타이드(예를 들어, 문헌[Valluzzi et al. (2002) Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 357:165] 참조), 실크-엘라스틴-유사 폴리펩타이드(SELP; 예를 들어, 문헌[Megeed et al. (2002) Adv Drug Deliv Rev. 54:1075]) 등을 포함한다. 적합한 XTEN 폴리펩타이드는, 예를 들어, WO 2009/023270, WO 2010/091122, WO 2007/103515, 미국 특허 제2010/0189682호 및 미국 특허 제2009/0092582호에 개시된 것을 포함하고; 또한 문헌[Schellenberger et al. (2009) Nat Biotechnol. 27:1186)] 참조. 적합한 알부민 폴리펩타이드는, 예를 들어, 인간 혈청 알부민을 포함한다.
적합한 스캐폴드 폴리펩타이드는 일부 경우에 반감기 연장 폴리펩타이드일 수 있다. 따라서, 일부 경우에, 적합한 스캐폴드 폴리펩타이드는 스캐폴드 폴리펩타이드가 없는 대조군 TMMP에 비해 TMMP의 생체내 반감기(예를 들어, 혈청 반감기)를 증가시킨다. 예를 들어, 일부 경우에, 스캐폴드 폴리펩타이드는 스캐폴드 폴리펩타이드가 없는 대조군 TMMP에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 2-배, 적어도 약 2.5-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 10-배, 적어도 약 25-배, 적어도 약 50-배, 적어도 약 100-배, 또는 100-배 초과만큼 TMMP의 생체내 반감기(예를 들어, 혈청 반감기)를 증가시킨다. 예로서, 일부 경우에, Fc 폴리펩타이드는 Fc 폴리펩타이드가 없는 대조군 TMMP에 비해 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 50%, 적어도 약 2-배, 적어도 약 2.5-배, 적어도 약 5-배, 적어도 약 10-배, 적어도 약 25-배, 적어도 약 50-배, 적어도 약 100-배, 또는 100-배 초과만큼 TMMP의 생체내 반감기(예를 들어, 혈청 반감기)를 증가시킨다.
Fc 폴리펩타이드
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드 및/또는 제2 폴리펩타이드 쇄는 Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 본 개시내용의 TMMP의 Fc 폴리펩타이드는 인간 IgG1 Fc, 인간 IgG2 Fc, 인간 IgG3 Fc, 인간 IgG4 Fc 등일 수 있다. 일부 경우에, Fc 폴리펩타이드는 도 3A 내지 도 3G에 도시된 Fc 영역의 아미노산 서열에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, Fc 영역은 도 3A에 도시된 인간 IgG1 Fc 폴리펩타이드에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, Fc 영역은 도 3A에 도시된 인간 IgG1 Fc 폴리펩타이드에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 그리고 N77의 치환을 포함하며; 예를 들어, Fc 폴리펩타이드는 N77A 치환을 포함한다. 일부 경우에, Fc 폴리펩타이드는 도 3A에 도시된 인간 IgG2 Fc 폴리펩타이드에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 예를 들어, Fc 폴리펩타이드는 도 3A에 도시된 인간 IgG2 Fc 폴리펩타이드의 아미노산 99 내지 325에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, Fc 폴리펩타이드는 도 3A에 도시된 인간 IgG3 Fc 폴리펩타이드에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 예를 들어, Fc 폴리펩타이드는 도 3A에 도시된 인간 IgG3 Fc 폴리펩타이드의 아미노산 19 내지 246에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, Fc 폴리펩타이드는 도 3B에 도시된 인간 IgM Fc 폴리펩타이드에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 예를 들어, Fc 폴리펩타이드는 도 3B에 도시된 인간 IgM Fc 폴리펩타이드의 아미노산 1 내지 276에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, Fc 폴리펩타이드는 도 3C에 도시된 인간 IgA Fc 폴리펩타이드에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하고; 예를 들어, Fc 폴리펩타이드는 도 3C에 도시된 인간 IgA Fc 폴리펩타이드의 아미노산 1 내지 234에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, Fc 폴리펩타이드는 도 3C에 도시된 인간 IgG4 Fc 폴리펩타이드에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, Fc 폴리펩타이드는 도 3C에 도시된 인간 IgG4 Fc 폴리펩타이드의 아미노산 100 내지 327에 대해 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, IgG4 Fc 폴리펩타이드는 다음의 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pct00061
일부 경우에, TMMP에 존재하는 Fc 폴리펩타이드는 도 3A에 도시된 아미노산 서열(인간 IgG1 Fc)을 포함한다. 일부 경우에, TMMP에 존재하는 Fc 폴리펩타이드는 N297(도 3A에 도시된 아미노산 서열의 N77)의 아스파라긴 이외의 아미노산으로의 치환을 제외하고 도 3A에 도시된 아미노산 서열(인간 IgG1 Fc)을 포함한다. 일부 경우에, TMMP에 존재하는 Fc 폴리펩타이드는 도 3C에 도시된 아미노산 서열(도 3A에 도시된 아미노산 서열의 N77인 N297A 치환을 포함하는 인간 IgG1 Fc)을 포함한다. 일부 경우에, TMMP에 존재하는 Fc 폴리펩타이드는 L234(도 3A에 도시된 아미노산 서열의 L14)의 류신 이외의 아미노산으로의 치환을 제외하고 도 3A에 도시된 아미노산 서열(인간 IgG1 Fc)을 포함한다. 일부 경우에, TMMP에 존재하는 Fc 폴리펩타이드는 L235(도 3A에 도시된 아미노산 서열의 L15)의 류신 이외의 아미노산으로의 치환을 제외하고 도 3A에 도시된 아미노산 서열(인간 IgG1 Fc)을 포함한다.
일부 경우에, TMMP에 존재하는 Fc 폴리펩타이드는 도 3E에 도시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, TMMP에 존재하는 Fc 폴리펩타이드는 도 3F에 도시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, TMMP에 존재하는 Fc 폴리펩타이드는 도 3G에 도시된 아미노산 서열(도 5G에 도시된 아미노산 서열의 14 및 15번 위치에 대응하는 L234A 치환 및 L235A 치환을 포함하는 인간 IgG1 Fc)을 포함한다. 일부 경우에, TMMP에 존재하는 Fc 폴리펩타이드는 프롤린 이외의 아미노산으로 P331의 치환(도 3A에 도시된 아미노산 서열의 P111)을 제외하고, 도 3A에 도시된 아미노산 서열(인간 IgG1 Fc)을 포함하며; 일부 경우에, 치환은 P331S 치환이다. 일부 경우에, TMMP에 존재하는 Fc 폴리펩타이드는 L234 및 L235에서(도 3A에 도시된 아미노산 서열의 L14 및 L15)의 류신 이외의 아미노산으로의 치환을 제외하고 도 3A에 도시된 아미노산 서열(인간 IgG1 Fc)을 포함한다. 일부 경우에, TMMP에 존재하는 Fc 폴리펩타이드는 L234 및 L235에서(도 3A에 도시된 아미노산 서열의 L14 및 L15)의 류신 이외의 아미노산으로의 치환 및 P331(도 3A에 도시된 아미노산 서열의 P111)의 프롤린 이외의 아미노산으로의 치환을 제외하고 도 3A에 도시된 아미노산 서열(인간 IgG1 Fc)을 포함한다. 일부 경우에, TMMP에 존재하는 Fc 폴리펩타이드는 도 3E에 도시된 아미노산 서열(L234F, L235E 및 P331S 치환을 포함하는(도 3E에 도시된 아미노산 서열의 14, 15 및 111번 아미노산 위치에 대응하는) 인간 IgG1 Fc)을 포함한다. 일부 경우에, TMMP에 존재하는 Fc 폴리펩타이드는 도 3G에 도시한 바와 같은 L234A 및 L235A 치환(도 3A에 도시된 아미노산 서열의 L14 및 L15의 Ala으로의 치환)을 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩타이드이다.
링커
본 개시내용의 TMMP는 하나 이상의 링커를 포함할 수 있으며, 여기서 하나 이상의 링커는: i) MHC 클래스 I 폴리펩타이드와 Ig Fc 폴리펩타이드 사이(이러한 링커는 본 명세서에서 "L1"로서 지칭됨); ii) 면역조절 폴리펩타이드와 MHC 클래스 I 폴리펩타이드 사이(이러한 링커는 본 명세서에서 "L2"로서 지칭됨); iii) 제1 면역조절 폴리펩타이드와 제2 면역조절 폴리펩타이드 사이(이러한 링커는 본 명세서에서 "L3"으로서 지칭됨); iv) 펩타이드 항원("에피토프")과 MHC 클래스 I 폴리펩타이드 사이; v) MHC 클래스 I 폴리펩타이드와 이량체화 폴리펩타이드 사이(예를 들어, 이량체화 쌍의 제1 또는 제2 구성원); 및 vi) 이량체화 폴리펩타이드(예를 들어, 이량체화 쌍의 제1 구성원 또는 제2 구성원)와 IgFc 폴리펩타이드 사이 중 하나 이상에 있다.
적합한 링커(또한 "스페이서"로서 지칭됨)는 용이하게 선택될 수 있고, 임의의 다수의 적합한 길이, 예컨대 1개의 아미노산 내지 25개의 아미노산, 3개의 아미노산 내지 20개의 아미노산, 2개의 아미노산 내지 15개의 아미노산, 3개의 아미노산 내지 12개의 아미노산(4개의 아미노산 내지 10개의 아미노산, 5개의 아미노산 내지 9개의 아미노산, 6개의 아미노산 내지 8개의 아미노산, 또는 7개의 아미노산 내지 8개의 아미노산을 포함)을 가질 수 있다. 적합한 링커는 길이가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 또는 25개의 아미노산일 수 있다. 일부 경우에, 링커는 길이가 25개의 아미노산 내지 50개의 아미노산, 예를 들어, 길이가 25 내지 30, 30 내지 35, 35 내지 40, 40 내지 45, 또는 45 내지 50개의 아미노산이다.
예시적인 링커는 글리신 중합체(G)n, 글리신-세린 중합체(예를 들어, (GS)n, (GSGGS)n(서열번호 366) 및 (GGGS)n(서열번호 367)을 포함하며, n은 적어도 1의 정수임), 글리신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체 및 당업계에 공지된 다른 유연한 링커를 포함한다. 글리신 및 글리신-세린 중합체가 사용될 수 있으며; Gly과 Ser은 둘 다 상대적으로 불포화이고, 따라서 성분 사이의 중성 테더(tether)로서 작용할 수 있다. 글리신 중합체가 사용될 수 있으며; 글리신은 심지어 알라닌보다 상당히 더 많은 파이-프사이 공간에 접근하고, 더 긴 측쇄를 갖는 잔기보다 훨씬 덜 제한되어 있다(문헌[Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992)] 참조). 예시적인 링커는 GGSG(서열번호 368), GGSGG(서열번호 369), GSGSG(서열번호 370), GSGGG(서열번호 371), GGGSG(서열번호 372), GSSSG(서열번호 373) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 예시적인 링커는, 예를 들어, Gly(Ser4)n(서열번호 374)일 수 있으며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다. 일부 경우에, 링커는 아미노산 서열 (GSSSS)n(서열번호 375)을 포함하며, n은 4이다. 일부 경우에, 링커는 아미노산 서열 (GSSSS)n(서열번호 376)을 포함하며, n은 5이다. 일부 경우에, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n(서열번호 377)을 포함하며, n은 1이다. 일부 경우에, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n(서열번호 378)을 포함하며, n은 2이다. 일부 경우에, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n(서열번호 379)을 포함하며, n은 3이다. 일부 경우에, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n(서열번호 380)을 포함하며, n은 4이다. 일부 경우에, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n(서열번호 381)을 포함하며, n은 5이다. 일부 경우에, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n(서열번호 382)을 포함하며, n은 6이다. 일부 경우에, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n(서열번호 383)을 포함하며, n은 7이고, 일부 경우에, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n(서열번호 384)을 포함하며, n은 8이며, 일부 경우에, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n(서열번호 385)을 포함하고, n은 9이며, 일부 경우에, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n(서열번호 386)을 포함하고, n은 10이다. 일부 경우에, 링커는 아미노산 서열 AAAGG(서열번호 387)를 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드에 존재하는 링커 폴리펩타이드는 본 개시내용의 TMMP의 제2 폴리펩타이드에 존재하는 시스테인 잔기와 이황화결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기를 포함한다. 일부 경우에, 예를 들어, 적합한 링커는 아미노산 서열 G C GGSGGGGSGGGGS(서열번호 317)를 포함한다. 다른 예로서, 적합한 링커는 아미노산 서열 GCGGS(G4S)n(서열번호 315)을 포함할 수 있으며, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9이다. 예를 들어, 일부 경우에, 링커는 아미노산 서열 GCGGSGGGGSGGGGSGGGGS(서열번호 316)를 포함한다. 다른 예로서, 링커는 아미노산 서열 GCGGSGGGGSGGGGS(서열번호 317)를 포함한다.
에피토프
본 개시내용의 TMMP는 임의의 다양한 펩타이드 에피토프를 포함한다. TMMP는 MHC/펩타이드 복합체(예를 들어, HLA/펩타이드 복합체)에 있을 때, T 세포에 에피토프를 제시하는 펩타이드를 포함한다. MHC/펩타이드 복합체(예를 들어, HLA/펩타이드 복합체)에 있을 때, T 세포에 에피토프를 제시하는 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 펩타이드는 "펩타이드 에피토프" 또는 단순히 "에피토프"로서 지칭된다.
본 개시내용의 TMMP에 존재하는 에피토프는 길이가 약 4개의 아미노산 내지 약 25개의 아미노산일 수 있으며, 예를 들어, 에피토프는 길이가 4개의 아미노산(aa) 내지 10 aa, 10 aa 내지 15 aa, 15 aa 내지 20 aa, 또는 20 aa 내지 25 aa일 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 에피토프는 길이가 4개의 아미노산(aa), 5 aa, 6 aa, 7, aa, 8 aa, 9 aa, 10 aa, 11 aa, 12 aa, 13 aa, 14 aa, 15 aa, 16 aa, 17 aa, 18 aa, 19 aa, 20 aa, 21 aa, 22 aa, 23 aa, 24 aa 또는 25 aa일 수 있다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 에피토프는 길이가 5개의 아미노산 내지 10개의 아미노산, 예를 들어, 5 aa, 6 aa, 7 aa, 8 aa, 9 aa 또는 10 aa이다.
본 개시내용의 TMMP에 존재하는 에피토프는 T-세포에 의해 특이적으로 결합되는 펩타이드이고, 즉, 에피토프는 에피토프-특이적 T 세포에 의해 특이적으로 결합된다. 에피토프-특이적 T 세포는 기준 아미노산 서열을 갖는 에피토프에 결합하지만, 기준 아미노산 서열과 상이한 에피토프에 실질적으로 결합하지 않는다. 예를 들어, 에피토프-특이적 T 세포는 기준 아미노산 서열을 갖는 에피토프에 결합하고, 적어도 10-6M 미만, 10-5M 미만, 또는 10-4M 미만인 친화도로 기준 아미노산 서열과 상이한 에피토프에 결합한다. 에피토프-특이적 T 세포는 적어도 10-7M, 적어도 10-8M, 적어도 10-9M 또는 적어도 10-10M의 친화도로 특이적인 에피토프에 결합한다.
적합한 에피토프는 암-관련 항원에 존재하는 에피토프를 포함하지만, 이것으로 제한되지 않는다. 암-관련 항원은 당업계에 공지되어 있으며; 예를 들어, 문헌[Cheever et al. (2009) Clin. Cancer Res. 15:5323]을 참조한다. 암-관련 항원은 α-엽산 수용체; 탄산무수화효소 IX (CAIX); CD19; CD20; CD22; CD30; CD33; CD44v7/8; 태아성암항원(CEA); 상피 당단백질-2(EGP-2); 상피 당단백질-40(EGP-40); 엽산 결합 단백질(FBP); 태아 아세틸콜린 수용체; 강글리오사이드 항원 GD2; Her2/neu; IL-13R-a2; 카파 경쇄; LeY; L1 세포 접착 분자; 흑색종-관련 항원(MAGE); MAGE-A1; 메소텔린; MUC1; NKG2D 리간드; 종양태아성 항원(h5T4); 전립선 줄기 세포 항원(PSCA); 전립선-특이적 막 항원(PSMA); 종양-관련 당단백질-72(TAG-72); 혈관내피 성장인자 수용체-2(VEGF-R2)(예를 들어, 문헌[Vigneron et al. (2013) Cancer Immunity 13:15; 및 Vigneron (2015) BioMed Res. Int'l Article ID 948501] 참조); 표피성장인자 수용체(EGFR) vIII 폴리펩타이드(예를 들어, 문헌[Wong et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:2965; 및 Miao et al. (2014) PLoSOne 9:e94281] 참조)를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 경우에, 적합한 펩타이드 에피토프는 MUC1 폴리펩타이드, LMP2 폴리펩타이드, 표피성장인자 수용체(EGFR) vIII 폴리펩타이드, HER-2/neu 폴리펩타이드, 흑색종 항원 패밀리 A, 3(MAGE A3) 폴리펩타이드, p53 폴리펩타이드, 돌연변이체 p53 폴리펩타이드, NY-ESO-1 폴리펩타이드, 엽산 가수분해효소(전립선-특이적 막 항원; PSMA) 폴리펩타이드, 태아성암항원(CEA) 폴리펩타이드, T 세포에 의해 인식되는 흑색종 항원(melanA/MART1) 폴리펩타이드, Ras 폴리펩타이드, gp100 폴리펩타이드, 프로테이나제3(PR1) 폴리펩타이드, bcr-abl 폴리펩타이드, 타이로시나제 폴리펩타이드, 서비빈 폴리펩타이드, 전립선 특이적 항원(PSA) 폴리펩타이드, hTERT 폴리펩타이드, 육종 전좌 중단점(translocation breakpoint) 폴리펩타이드, 활막 육종 X(SSX) 중단점 폴리펩타이드, EphA2 폴리펩타이드, 산성 인산가수분해효소, 전립선(PAP) 폴리펩타이드, 세포자멸사의 흑색종 저해제(ML-IAP) 폴리펩타이드, 상피 세포 접착 분자(EpCAM) 폴리펩타이드, ERG(TMPRSS2 ETS 융합) 폴리펩타이드, NA17 폴리펩타이드, 쌍을 이룬-박스-3(PAX3) 폴리펩타이드, 역형성 림프종 키나제(ALK) 폴리펩타이드, 안드로겐 수용체 폴리펩타이드, 사이클린 B1 폴리펩타이드, N-myc 원발암유전자(MYCN) 폴리펩타이드, Ras 상동체 유전자 패밀리 구성원 C(RhoC) 폴리펩타이드, 타이로시나제-관련 단백질-2(TRP-2) 폴리펩타이드, 메소텔린 폴리펩타이드, 전립선 줄기 세포 항원(PSCA) 폴리펩타이드, 흑색종 관련 항원-1(MAGE A1) 폴리펩타이드, 사이토크롬 P450 1B1(CYP1B1) 폴리펩타이드, 태반-특이적 단백질 1(PLAC1) 폴리펩타이드, BORIS 폴리펩타이드(CCCTC-결합 인자 또는 CTCF로도 알려짐), ETV6-AML 폴리펩타이드, 유방암 항원 NY-BR-1 폴리펩타이드(안키린 반복부 도메인-함유 단백질 30A로도 알려짐), G-단백질 신호전달의 조절제(RGS5) 폴리펩타이드, T-세포에 의해 인식되는 편평세포 암종 항원(SART3) 폴리펩타이드, 탄산무수화효소 IX 폴리펩타이드, 쌍을 이룬 박스-5(PAX5) 폴리펩타이드, OY-TES1(고환 항원; 아크로신 결합 단백질로도 알려짐) 폴리펩타이드, 정자 단백질 17 폴리펩타이드, 림프구 세포-특이적 단백질-타이로신 키나제(LCK) 폴리펩타이드, 고분자량 흑색종 관련 항원(HMW-MAA), A-키나제 고정 단백질-4(AKAP-4), 활막 육종 X 중단점 2(SSX2) 폴리펩타이드, X 항원 패밀리 구성원 1(XAGE1) 폴리펩타이드, B7 상동체 3(B7H3; CD276으로도 알려짐) 폴리펩타이드, 레구메인(legumain) 폴리펩타이드(LGMN1; 아스파라긴일펩타이드내부가수분해효소로도 알려짐), Ig 및 EGF 상동체 도메인-2를 갖는 타이로신 키나제(Tie-2; 앙기오포이에틴-1 수용체로도 알려짐) 폴리펩타이드, P 항원 패밀리 구성원 4(PAGE4) 폴리펩타이드, 혈관내피 성장인자 수용체 2(VEGF2) 폴리펩타이드, MAD-CT-1 폴리펩타이드, 섬유아세포 활성화 단백질(FAP) 폴리펩타이드, 혈소판 유래 성장인자 수용체 베타(PDGFβ) 폴리펩타이드, MAD-CT-2 폴리펩타이드, 또는 Fos-관련 항원-1(FOSL) 폴리펩타이드의 길이가 약 4개의 아미노산 내지 약 20개의 아미노산(예를 들어, 4개의 아미노산(aa), 5 aa, 6 aa, 7 aa, 8 aa, 9 aa, 10 aa, 11 aa, 12 aa, 13 aa, 14 aa, 15 aa, 16 aa, 17 aa, 18 aa, 19 aa 또는 20 aa)인 펩타이드 단편이다. 일부 경우에, 인유두종 바이러스(HPV) 항원은 분명하게 제외된다. 일부 경우에, 알파-페토 단백질(AFP) 항원은 분명하게 제외된다. 일부 경우에, 윌름 종양-1(WT1) 항원은 분명하게 제외된다.
암-관련 항원의 아미노산 서열은 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, MUC1(젠뱅크 CAA56734); LMP2(젠뱅크 CAA47024); EGFRvIII(젠뱅크 NP_001333870); HER-2/neu(젠뱅크 AAI67147); MAGE-A3(젠뱅크 AAH11744); p53(젠뱅크 BAC16799); NY-ESO-1(젠뱅크 CAA05908); PSMA(젠뱅크 AAH25672); CEA(젠뱅크 AAA51967); melan/MART1(젠뱅크 NP_005502); Ras(젠뱅크 NP_001123914); gp100(젠뱅크 AAC60634); bcr-abl(젠뱅크 AAB60388); 타이로시나제(젠뱅크 AAB60319); 서비빈(젠뱅크 AAC51660); PSA(젠뱅크 CAD54617); hTERT(젠뱅크 BAC11010); SSX(젠뱅크 NP_001265620); Eph2A(젠뱅크 NP_004422); PAP(젠뱅크 AAH16344); ML-IAP(젠뱅크 AAH14475); EpCAM(젠뱅크 NP_002345); ERG(TMPRSS2 ETS 융합)(젠뱅크 ACA81385); PAX3(젠뱅크 AAI01301); ALK(젠뱅크 NP_004295); 안드로겐 수용체(젠뱅크 NP_000035); 사이클린 B1(젠뱅크 CAO99273); MYCN(젠뱅크 NP_001280157); RhoC(젠뱅크 AAH52808); TRP-2(젠뱅크 AAC60627); 메소텔린(젠뱅크 AAH09272); PSCA(젠뱅크 AAH65183); MAGE A1(젠뱅크 NP_004979); CYP1B1(젠뱅크 AAM50512); PLAC1(젠뱅크 AAG22596); BORIS(젠뱅크 NP_001255969); ETV6(젠뱅크 NP_001978); NY-BR1(젠뱅크 NP_443723); SART3(젠뱅크 NP_055521); 탄산무수화효소 IX(젠뱅크 EAW58359); PAX5(젠뱅크 NP_057953); OY-TES1(젠뱅크 NP_115878); 정자 단백질 17(젠뱅크 AAK20878); LCK(젠뱅크 NP_001036236); HMW-MAA(젠뱅크 NP_001888); AKAP-4(젠뱅크 NP_003877); SSX2(젠뱅크 CAA60111); XAGE1(젠뱅크 NP_001091073; XP_001125834; XP_001125856; 및 XP_001125872); B7H3(젠뱅크 NP_001019907; XP_947368; XP_950958; XP_950960; XP_950962; XP_950963; XP_950965; 및 XP_950967); LGMN1(젠뱅크 NP_001008530); TIE-2(젠뱅크 NP_000450); PAGE4(젠뱅크 NP_001305806); VEGFR2(젠뱅크 NP_002244); MAD-CT-1(젠뱅크 NP_005893 NP_056215); FAP(젠뱅크 NP_004451); PDGFβ(젠뱅크 NP_002600); MAD-CT-2(젠뱅크 NP_001138574); 및 FOSL(젠뱅크 NP_005429)을 참조한다. 이들 폴리펩타이드는 또한, 예를 들어, 문헌[Cheever et al. (2009) Clin. Cancer Res. 15:5323], 및 이에 인용된 참고문헌; 문헌[Wagner et al. (2003) J. Cell. Sci. 116:1653; Matsui et al. (1990) Oncogene 5:249; Zhang et al. (1996) Nature 383:168]에서 논의된다.
적합한 에피토프는 전염성 질환 제제에 존재하는 에피토프, 예를 들어, 바이러스-암호화된 폴리펩타이드에 의해 제시되는 에피토프를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 바이러스 전염성 질환 제제의 예는, 예를 들어, 아데노바이러스, 아데노-연관 바이러스, 알파바이러스(토가바이러스), 동부 말 뇌염 바이러스, 동부 말 뇌척수염 바이러스, 베네수엘라 말 뇌척수염 백신 균주 TC-83, 서부 말 뇌척수염 바이러스, 아레나바이러스, 림프구성 맥락수막염 바이러스(비-신경친화성 균주), 타카리브 바이러스 복합체, 분야바이러스, 부냠웨라 바이러스, 리프트밸리열 바이러스 백신 균주 MP-12, 치군군야 바이러스, 칼시바이러스, 코로나바이러스, 우두 바이러스, 플라비바이러스(토가바이러스)-그룹 B 아르보바이러스, 뎅기 바이러스 혈청형 1, 2, 3 및 4, 황열 바이러스 백신 균주 17D, A, B, C, D 및 E형 간염 바이러스, 거대세포바이러스, 엡스타인 바르 바이러스, 동부 말 뇌염 바이러스, 단순 포진 1형 및 2형, 대상포진, 인간 헤르페스바이러스 6형 및 7형, C형 간염 바이러스(HVC), B형 간염 바이러스(HBV), 인플루엔자 바이러스 A, B 및 C형, 파포바바이러스, 뉴캐슬병 바이러스, 홍역 바이러스, 멈프스 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 1, 2, 3 및 4형, 폴리오마바이러스(JC 바이러스, BK 바이러스), 호흡기 세포 융합 바이러스, 인간 파보바이러스(B 19), 콕사키 바이러스 A형 및 B형, 에코바이러스, 폴리오바이러스, 리노바이러스, 알라스트림(소두창 바이러스), 두창(대두창 바이러스), 화이트폭스 레오바이러스, 콜티바이러스, 인간 로타바이러스, 및 오르비바이러스(콜로라도 진드기열 바이러스), 공수병 바이러스, 수포성 구내염 바이러스, 루비 바이러스(풍진), 셈리키 삼림열 바이러스, 세인트루이스 뇌염 바이러스, 베네수엘라 말 뇌염 바이러스, 베네수엘라 말 뇌척수염 바이러스, 아레나바이러스(남미 출혈열 바이러스라고도 함), 플렉살(Flexal), 림프구성 맥락수막염 바이러스(LCM)(신경친화성 균주), 한탄 바이러스를 포함하는 한타바이러스, 리프트밸리열 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 황열 바이러스, 원두증 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 1형 및 2형, 인간 T 세포 림프친화성 바이러스(HTLV) 1형 및 2형, 유인원 면역결핍 바이러스(SIV), 수포성 구내염 바이러스, 구아나리토 바이러스, 랏사열 바이러스, 후닌 바이러스, 마츄포 바이러스, 사비아(Sabia), 크리미안-콩고 출혈열, 에볼라 바이러스, 마르부르그 바이러스, 진드기 매개 뇌염 바이러스(플라비), 예를 들어, 중부 유럽 진드기-매개 뇌염, 극동 진드기-매개 뇌염, 한잘로바(Hanzalova), 하이프르(Hypr), 쿰린지(Kumlinge), 카야사나 삼림병, 옴스크 출혈혈, 및 러시아 봄 여름 뇌염 바이러스, 헤르페스 유인원(헤르페스 B 또는 원숭이 B 바이러스), 셉코피테신 헤르페스바이러스 1(헤르페스 B 바이러스), 말 모빌리바이러스(Equine morbillivirus)(헨드라 및 헨드라-유사 바이러스), 니파 바이러스, 대두창 바이러스(두창 바이러스), 소두창 바이러스(알라스트림), 아프리카 돼지열 바이러스, 아프리카 마역 바이러스, 아까바네 바이러스, 조류 인플루엔자 바이러스(고병원성), 부루텅 바이러스(Blue tongue virus), 낙타 천연두 바이러스, 고전적 돼지열 바이러스, 카우드리아 루미난튬(Cowdria ruminantium)(심수병), 구제역 바이러스, 산양두 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, 괴피병 바이러스, 악성 카타르열 바이러스, 메낭글 바이러스, 뉴캐슬병 바이러스(VVND), 수포성 구내염 바이러스(외국), 및 지카 바이러스를 포함한다. 이러한 바이러스에 의해 암호화된 항원은 당업계에 공지되어 있으며; 본 개시내용의 TMMP에서 사용하기에 적합한 펩타이드 에피토프는 임의의 공지된 바이러스 항원으로부터의 펩타이드를 포함할 수 있다. 일부 경우에, HPV 항원은 분명하게 제외된다. 일부 경우에, HBV 항원은 분명하게 제외된다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 에피토프 펩타이드는 HLA-A, -B, -C, -E, -F 또는 -G 대립유전자에 특이적인 에피토프를 제시한다.　 실시형태에서, TMMP에 존재하는 에피토프 펩타이드는 HLA-A*0101, A*0201, A*0301, A*1101, A*2301, A*2402, A*2407, A*3303 및/또는 A*3401로 제한되는 에피토프를 제시한다. 실시형태에서, TMMP에 존재하는 에피토프 펩타이드는 HLA- B*0702, B*0801, B*1502, B*3802, B*4001, B*4601, 및/또는 B*5301로 제한되는 에피토프를 제시한다. 실시형태에서, TMMP에 존재하는 에피토프 펩타이드는 C*0102, C*0303, C*0304, C*0401, C*0602, C*0701, C*702, C*0801, 및/또는 C*1502로 제한되는 에피토프를 제시한다.
HLA/펩타이드 결합 분석
주어진 펩타이드(예를 들어, 에피토프를 포함하는 펩타이드)가 클래스 I HLA(HLA 중쇄 및 β2M 폴리펩타이드를 포함)에 결합하는지의 여부 및 HLA 복합체에 결합되는 때는 에피토프를 TCR에 효과적으로 제시할 수 있고, 임의의 다수의 잘 공지된 방법을 이용하여 결정될 수 있다. 분석은 결합 분석 및 T-세포 활성화 분석을 포함한다.
세포 기반 결합 분석
일례로서, 세포-기반 펩타이드-유도 안정화 분석을 사용하여 펩타이드-HLA 클래스 I 결합을 결정할 수 있다. 본 분석에서, 관심 대상의 펩타이드는 TAP-결핍 세포, 즉, 항원 가공(TAP) 기작과 연관된 결함 수용체, 및 결과적으로, 소수의 표면 클래스 I 분자를 갖는 세포에 결합하도록 허용된다. 이러한 세포는, 예를 들어, 인간 T2 세포주(T2(174 × CEM.T2; American Type Culture Collection (ATCC) No. CRL-1992)를 포함한다. 문헌[Henderson et al. (1992) Science 255:1264]. 소포체 내로 사이토졸 펩타이드의 효율적인 TAP-매개 수송 없이, 조립된 클래스 I 복합체는 구조적으로 불안정하며, 세포 표면에서 일시적으로만 유지된다. 그러나, T2 세포가 클래스 I에 결합할 수 있는 외인성 펩타이드와 함께 인큐베이션될 때, 표면 펩타이드-HLA 클래스 I 복합체는 안정화되고, 예를 들어, pan 항-클래스 I 단클론성 항체를 이용하는 유세포분석에 의해 검출될 수 있다. 펩타이드의 첨가에 의한 세포 표면 상의 펩타이드-HLA 복합체의 안정화 및 그 결과로 인한 증가된 수명은 이들의 정체를 입증한다. 분석 유세포 분석을 이용하여 수행될 수 있으며, 예를 들어, pan-HLA 클래스 I 항체는 형광 표지를 포함한다. HLA H 쇄의 다양한 대립형질 형태에 대한 펩타이드의 결합은 관심 대상의 대립형질 HLA H 쇄를 발현시키기 위해 T2 세포를 유전자 변형시킴으로써 시험될 수 있다.
다음은 HLA A*0201에 대한 펩타이드 결합을 평가하는 T2 분석 사용의 비제한적 예이다. T2 세포는 세포 배양물 배지에서 세척되고, 106개의 세포/㎖로 농축된다. 관심 대상의 펩타이드는 세포 배양물 배지에서 제조되고, 연속 희석되어 200μM, 100μM, 20μM 및 2μM의 농도를 제공한다. 세포는 각각의 펩타이드 희석물과 1:1로 혼합되어 200㎕의 최종 용적 및 100μM, 50μM, 10μM 및 1μM의 최종 펩타이드 농도를 제공한다. HLA A*0201 결합 펩타이드, GILGFVFTL, 및 비-HLA A*0201-제한된 펩타이드, HPVGEADYF(HLA-B*3501)는 각각 양성 및 음성 대조군으로서 포함된다. 세포/펩타이드 혼합물은 37℃ 5% CO2에서 10분 동안 유지되고; 이어서, 실온에서 밤새 인큐베이션된다. 이어서, 세포는 2시간 동안 37℃에서 인큐베이션되고, 형광 표지된 항-인간 HLA 항체로 염색된다. 세포를 인산염 완충 식염수로 2회 세척하고, 유세포 분석을 이용하여 분석한다. 항-HLA 항체 염색의 평균 형광 강도(MFI)를 사용하여 결합 강도를 측정한다.
생화학적 결합 분석
HLA 폴리펩타이드(β2M 폴리펩타이드와 복합체화된 HLA 중쇄 폴리펩타이드)는 무세포 시험관내 분석 시스템에서 관심 대상의 펩타이드에 대한 결합에 대해 시험될 수 있다. 예를 들어, 표지된 기준 펩타이드(예를 들어, 형광 표지)는 HLA 폴리펩타이드(β2M 폴리펩타이드와 복합체화된 HLA 중쇄 폴리펩타이드)에 결합하게 되어, HLA-기준 펩타이드 복합체를 형성한다. HLA-기준 펩타이드 복합체로부터 표지된 기준 펩타이드를 대신하는 관심 대상의 시험 펩타이드의 능력이 시험된다. 상대적 결합 친화도는 결합된 기준 펩타이드를 대신하는 데 필요한 시험 펩타이드의 양으로서 계산된다. 예를 들어, 문헌[van der Burg et al. (1995) Human Immunol. 44:189] 참조.
다른 예에서, 관심 대상의 펩타이드는 HLA 분자(β2M 폴리펩타이드와 복합체화된 HLA 중쇄)와 함께 인큐베이션될 수 있고, HLA/펩타이드 복합체의 안정화는 면역분석 형식으로 측정될 수 있다. 관심 대상의 펩타이드가 HLA 분자를 안정화시키는 능력은 공지된 T-세포 에피토프를 제시하는 대조군 펩타이드의 능력과 비교된다. 안정화 검출은 항-HLA 항체를 이용하여 검출된 HLA/펩타이드 복합체의 천연 입체구조의 존재 또는 부재에 기반한다. 예를 들어, 문헌[Westrop et al. (2009) J. Immunol. Methods 341:76; Steinitz et al. (2012) Blood 119:4073]; 및 미국 특허 제9,205,144호 참조.
T-세포 활성화 분석
주어진 펩타이드가 클래스 I HLA(HLA 중쇄 및 β2M 폴리펩타이드를 포함)에 결합하는지의 여부 및 HLA 복합체에 결합되는 때는 에피토프를 TCR에 효과적으로 제시할 수 있고, 펩타이드-HLA 복합체에 대한 T-세포 반응을 평가함으로써 결정될 수 있다. 측정될 수 있는 T-세포 반응은, 예를 들어, 인터페론-감마(IFNγ) 생성, 세포독성 활성 등을 포함한다.
ELISPOT 분석
적합한 분석은, 예를 들어, 효소 결합 면역스팟(ELISPOT) 분석을 포함한다. 본 분석에서, CD8+ T 세포에 의한 IFNγ의 생성은 HLA 클래스 I과 복합체화된 관심 대상의 펩타이드를 제시하는 항원-제시 세포(APC)에 뒤이어 측정된다. IFNγ에 대한 항체는 다중-웰 플레이트의 웰 상에 고정된다. APC는 웰에 첨가되고, 펩타이드가 APC의 표면 상에서 HLA 클래스 I에 결합하도록 관심 대상의 펩타이드와 함께 일정 시간 동안 인큐베이션된다. 펩타이드에 특이적인 CD8+ T 세포는 웰에 첨가되고, 플레이트는 약 24시간 동안 인큐베이션된다. 이어서, 웰은 세척되고, 고정된 항-IFNγ 항체에 결합된 임의의 IFNγ는 검출 가능하게 표지된 항-IFNγ 항체를 이용하여 검출된다. 비색 분석이 사용될 수 있다. 예를 들어, 검출 가능하게 표지된 항-IFNγ 항체는, 예를 들어, 알칼리성 포스파타제에 접합된 스트렙타비딘을 이용하여 검출될 수 있는 바이오틴-표지된 항-IFNγ 항체일 수 있다. BCIP/NBT(5-브로모-4-클로로-3-인돌릴 포스페이트/나이트로 블루 테트라졸륨) 용액을 첨가하여 분석을 진행한다. IFNγ-분비 T 세포의 존재를 착색된 스팟으로 확인한다. 음성 대조군은 펩타이드와 접촉되지 않은 APC를 포함한다. 다양한 HLA H 쇄 대립유전자를 발현시키는 APC를 사용하여 관심 대상의 펩타이드가 특정 HLA H 쇄를 포함하는 HLA 클래스 I 분자에 효과적으로 결합하는지의 여부를 결정한다.
세포독성 분석
주어진 펩타이드가 특정 HLA 클래스 I H 쇄에 결합하는지의 여부 및 H 쇄를 포함하는 HLA 클래스 I 복합체에 결합되는 때는 에피토프를 TCR에 효과적으로 제시할 수 있고, 또한 세포독성 분석을 이용하여 결정될 수 있다. 세포독성 분석은 세포독성 CD8+ T 세포와 함께 표적 세포의 인큐베이션을 수반한다. 표적 세포는 이의 표면 상에 관심 대상의 펩타이드를 포함하는 펩타이드/HLA 클래스 I 복합체 및 시험될 HLA H 쇄를 포함하는 HLA 클래스 I 분자를 나타낸다. 표적 세포는, 예를 들어, 51Cr으로 방사성 표지될 수 있다. 표적 세포가 세포독성 CD8+ T 세포 상에서 TCR에 에피토프를 효과적으로 제시하여, 표적 세포를 향해 CD8+ T 세포에 의한 세포독성 활성을 유도하는지의 여부는, 용해된 표적 세포로부터 51Cr의 방출을 측정함으로써 결정된다. 특이적 세포독성은 펩타이드의 존재 하의 세포독성 활성의 양에서 펩타이드의 부재 하의 세포독성 활성의 양을 차감 것으로서 계산될 수 있다.
펩타이드-HLA 사량체를 이용하는 항원-특이적 T 세포의 검출
다른 예에서, 펩타이드-HLA 복합체의 다량체(예를 들어, 사량체)는 형광 또는 중금속 태그에 의해 생성된다. 이어서, 다량체는 유세포분석(FACS) 또는 질량 세포 측정(CyTOF)을 통해 특정 T 세포를 확인 및 정량화하는 데 사용될 수 있다. 에피토프-특이적 T 세포의 검출은 펩타이드-결합된 HLA 분자가 항원-특이적 T 세포의 서브세트 상에서 특정 TCR에 결합할 수 있다는 직접적인 증거를 제공한다. 예를 들어, 문헌[Klenerman et al. (2002) Nature Reviews Immunol. 2:263] 참조.
면역조절 폴리펩타이드
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 면역조절 폴리펩타이드는 야생형 면역조절 폴리펩타이드이다. 다른 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 면역조절 폴리펩타이드는 공동-면역조절 폴리펩타이드에 대한 대응하는 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 친화도에 비해, 공동-면역조절 폴리펩타이드에 대해 감소된 친화도를 갖는 변이체 면역조절 폴리펩타이드이다. 공동면역조절 도메인에 대해 감소된 친화도를 나타내는 적합한 면역조절 도메인은 야생형 면역조절 도메인으로부터 1개의 아미노산(aa) 내지 20 aa 차이를 가질 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 1 aa, 2 aa, 3 aa, 4 aa, 5 aa, 6 aa, 7 aa, 8 aa, 9 aa 또는 10 aa의 대응하는 야생형 면역조절 폴리펩타이드만큼 아미노산 서열에 차이가 있다. 다른 예로서, 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 11 aa, 12 aa, 13 aa, 14 aa, 15 aa, 16 aa, 17 aa, 18 aa, 19 aa, 또는 20 aa의 대응하는 야생형 면역조절 폴리펩타이드만큼 아미노산 서열에 차이가 있다. 예로서, 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 단일 아미노산 치환을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 2개의 아미노산 치환(예를 들어, 2개 이하의 아미노산 치환)을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 3개의 아미노산 치환(예를 들어, 3개 이하의 아미노산 치환)을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 4개의 아미노산 치환(예를 들어, 4개 이하의 아미노산 치환)을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 5개의 아미노산 치환(예를 들어, 5개 이하의 아미노산 치환)을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 6개의 아미노산 치환(예를 들어, 6개 이하의 아미노산 치환)을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 7개의 아미노산 치환(예를 들어, 7개 이하의 아미노산 치환)을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 8개의 아미노산 치환(예를 들어, 8개 이하의 아미노산 치환)을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 9개의 아미노산 치환(예를 들어, 9개 이하의 아미노산 치환)을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 10개의 아미노산 치환(예를 들어, 10개 이하의 아미노산 치환)을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 11개의 아미노산 치환(예를 들어, 11개 이하의 아미노산 치환)을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 12개의 아미노산 치환(예를 들어, 12개 이하의 아미노산 치환)을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 13개의 아미노산 치환(예를 들어, 13개 이하의 아미노산 치환)을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 14개의 아미노산 치환(예를 들어, 14개 이하의 아미노산 치환)을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 15개의 아미노산 치환(예를 들어, 15개 이하의 아미노산 치환)을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 16개의 아미노산 치환(예를 들어, 16개 이하의 아미노산 치환)을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 17개의 아미노산 치환(예를 들어, 17개 이하의 아미노산 치환)을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 18개의 아미노산 치환(예를 들어, 18개 이하의 아미노산 치환)을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 19개의 아미노산 치환(예를 들어, 19개 이하의 아미노산 치환)을 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 기준(예를 들어, 야생형) 면역조절 폴리펩타이드에 비해 20개의 아미노산 치환(예를 들어, 20개 이하의 아미노산 치환)을 포함한다.
상기 논의한 바와 같이, 본 개시내용의 TMMP에 포함되기에 적합한 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 대응하는 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 친화도에 비해, 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 감소된 친화도를 나타낸다.
면역조절 폴리펩타이드 및 동족 공동면역조절 폴리펩타이드의 예시적인 쌍은 하기를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다:
a) 4-1BBL(면역조절 폴리펩타이드) 및 4-1BB(동족 공동면역조절 폴리펩타이드);
b) PD-L1(면역조절 폴리펩타이드) 및 PD1(동족 공동면역조절 폴리펩타이드);
c) IL-2(면역조절 폴리펩타이드) 및 IL-2 수용체(동족 공동면역조절 폴리펩타이드);
d) CD80(면역조절 폴리펩타이드) 및 CD86(동족 공동면역조절 폴리펩타이드);
e) CD86(면역조절 폴리펩타이드) 및 CD28(동족 공동면역조절 폴리펩타이드);
f) OX40L(CD252)(면역조절 폴리펩타이드) 및 OX40(CD134)(동족 공동면역조절 폴리펩타이드);
g) Fas 리간드(면역조절 폴리펩타이드) 및 Fas(동족 공동면역조절 폴리펩타이드);
h) ICOS-L(면역조절 폴리펩타이드) 및 ICOS(동족 공동면역조절 폴리펩타이드);
i) ICAM(면역조절 폴리펩타이드) 및 LFA-1(동족 공동면역조절 폴리펩타이드);
j) CD30L(면역조절 폴리펩타이드) 및 CD30(동족 공동면역조절 폴리펩타이드);
k) CD40(면역조절 폴리펩타이드) 및 CD40L(동족 공동면역조절 폴리펩타이드);
l) CD83(면역조절 폴리펩타이드) 및 CD83L(동족 공동면역조절 폴리펩타이드);
m) HVEM(CD270)(면역조절 폴리펩타이드) 및 CD160(동족 공동면역조절 폴리펩타이드);
n) JAG1(CD339)(면역조절 폴리펩타이드) 및 Notch(동족 공동면역조절 폴리펩타이드);
o) JAG1(면역조절 폴리펩타이드) 및 CD46(동족 공동면역조절 폴리펩타이드);
p) CD80(면역조절 폴리펩타이드) 및 CTLA4(동족 공동면역조절 폴리펩타이드);
q) CD86(면역조절 폴리펩타이드) 및 CTLA4(동족 공동면역조절 폴리펩타이드); 및
r) CD70(면역조절 폴리펩타이드) 및 CD27(동족 공동면역조절 폴리펩타이드).
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 100nM 내지 100μM인 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 결합 친화도를 가진다. 예를 들어, 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 결합 친화도가 약 100nM 내지 150nM, 약 150nM 내지 약 200nM, 약 200nM 내지 약 250nM, 약 250nM 내지 약 300nM, 약 300nM 내지 약 350nM, 약 350nM 내지 약 400nM, 약 400nM 내지 약 500nM, 약 500nM 내지 약 600nM, 약 600nM 내지 약 700nM, 약 700nM 내지 약 800nM, 약 800nM 내지 약 900nM, 약 900nM 내지 약 1μM, 내지 약 1μM 내지 약 5μM, 약 5μM 내지 약 10μM, 약 10μM 내지 약 15μM, 약 15μM 내지 약 20μM, 약 20μM 내지 약 25μM, 약 25μM 내지 약 50μM, 약 50μM 내지 약 75μM, 또는 약 75μM 내지 약 100μM이다.
본 개시내용에 제공되는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 감소된 친화도를 나타낸다. 유사하게, 본 개시내용의 변이체 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는 TMMP는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 감소된 친화도를 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 변이체 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는 본 개시내용의 TMMP는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 결합 친화도가 100nM 내지 100μM이다. 예를 들어, 일부 경우에, 변이체 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는 본 개시내용의 TMMP는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 결합 친화도가 약 100nM 내지 150nM, 약 150nM 내지 약 200nM, 약 200nM 내지 약 250nM, 약 250nM 내지 약 300nM, 약 300nM 내지 약 350nM, 약 350nM 내지 약 400nM, 약 400nM 내지 약 500nM, 약 500nM 내지 약 600nM, 약 600nM 내지 약 700nM, 약 700nM 내지 약 800nM, 약 800nM 내지 약 900nM, 약 900nM 내지 약 1μM, 내지 약 1μM 내지 약 5μM, 약 5μM 내지 약 10μM, 약 10μM 내지 약 15μM, 약 15μM 내지 약 20μM, 약 20μM 내지 약 25μM, 약 25μM 내지 약 50μM, 약 50μM 내지 약 75μM, 또는 약 75μM 내지 약 100μM이다.
도 14에서 개략적으로 다시한 바와 같이, 면역조절 폴리펩타이드(즉, 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드)는 임의의 다양한 위치에서 본 개시내용의 TMMP에 존재할 수 있다. 도 14는 변이체 IL-2 폴리펩타이드의 2개의 복제물 위치를 도시하지만; 그러나, 면역조절 폴리펩타이드는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 다양한 면역조절 폴리펩타이드일 수 있다. 도 14에 도시한 바와 같이, 면역조절 폴리펩타이드는 1) MHC 클래스 I 중쇄에 대해 N-말단; 2) MHC 클래스 I 중쇄에 대해 C-말단 및 Ig Fc 폴리펩타이드에 대해 N-말단; 다시 말해서, MHC 클래스 I 중쇄와 Ig Fc 폴리펩타이드 사이; 3) Ig Fc 폴리펩타이드에 대해 C-말단; 4) 펩타이드 에피토프에 대해 N-말단; 또는 5) β2M 폴리펩타이드에 대해 C-말단일 수 있다.
PD-L1 변이체
하나의 비제한적 예로서, 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 변이체 PD-L1 폴리펩타이드이다. 야생형 PD-L1은 PD1에 결합한다.
야생형 인간 PD-L1 폴리펩타이드는 다음의 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00062
야생형 인간 PD-L1 엑토도메인은 다음의 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00063
야생형 PD-1 폴리펩타이드는 다음의 아미노산 서열을 포함할 수 있다:
Figure pct00064
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP가 변이체 PD-L1 폴리펩타이드를 포함하는 경우에, "동족 공동면역조절 폴리펩타이드"는 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하는 PD-1 폴리펩타이드이다.
일부 경우에, 변이체 PD-L1 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 PD-L1 폴리펩타이드의 결합 친화도에 비해, PD-1(예를 들어, 서열번호 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 PD-1 폴리펩타이드)에 대해 감소된 결합 친화도를 나타낸다. 예를 들어, 일부 경우에, 본 개시내용의 변이체 PD-L1 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 PD-L1 폴리펩타이드의 결합 친화도보다 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50% 미만, 적어도 55% 미만, 적어도 60% 미만, 적어도 65% 미만, 적어도 70% 미만, 적어도 75% 미만, 적어도 80% 미만, 적어도 85% 미만, 적어도 90% 미만, 적어도 95% 미만, 또는 95% 초과의 수 미만인 결합 친화도로 PD-1(예를 들어, 서열번호 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 PD-1 폴리펩타이드)에 결합한다.
일부 경우에, 변이체 PD-L1 폴리펩타이드는 PD-1에 대한 결합 친화도가 1nM 내지 1mM이다. 일부 경우에, 본 개시내용의 변이체 PD-L1 폴리펩타이드는 PD-1에 대한 결합 친화도가 100nM 내지 100μM이다. 다른 예로서, 일부 경우에, 변이체 PD-L1 폴리펩타이드는 PD1(예를 들어, 서열번호 3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 PD1 폴리펩타이드)에 대한 결합 친화도가 약 100nM 내지 150nM, 약 150nM 내지 약 200nM, 약 200nM 내지 약 250nM, 약 250nM 내지 약 300nM, 약 300nM 내지 약 350nM, 약 350nM 내지 약 400nM, 약 400nM 내지 약 500nM, 약 500nM 내지 약 600nM, 약 600nM 내지 약 700nM, 약 700nM 내지 약 800nM, 약 800nM 내지 약 900nM, 약 900nM 내지 약 1μM, 내지 약 1μM 내지 약 5μM, 약 5μM 내지 약 10μM, 약 10μM 내지 약 15μM, 약 15μM 내지 약 20μM, 약 20μM 내지 약 25μM, 약 25μM 내지 약 50μM, 약 50μM 내지 약 75μM, 또는 약 75μM 내지 약 100μM이다.
일부 경우에, 변이체 PD-L1 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 단일 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 PD-L1 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 2 내지 10개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 PD-L1 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 2개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 PD-L1 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 3개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 PD-L1 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 4개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 PD-L1 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 5개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 PD-L1 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 6개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 PD-L1 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 7개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 PD-L1 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 8개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 PD-L1 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 9개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 PD-L1 폴리펩타이드는 서열번호 1 또는 서열번호 2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 10개의 아미노산 치환을 가진다.
적합한 PD-L1 변이체는 다음의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다:
Figure pct00065
, 여기서 X는 Asp 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X는 Ala이다. 일부 경우에, X는 Arg이다.
적합한 PD-L1 변이체는 다음의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다:
Figure pct00066
, 여기서 X는 Ile 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X는 Asp이다.
적합한 PD-L1 변이체는 다음의 아미노산 서열에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다:
Figure pct00067
, 여기서 X는 Glu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X는 Arg이다.
CD80 변이체
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 변이체 CD80 폴리펩타이드이다. 야생형 CD80은 CD28에 결합한다. 야생형 CD80은 또한 CD86에 결합한다.
인간 CD80의 엑토도메인의 야생형 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다:
Figure pct00068
야생형 CD28 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다:
Figure pct00069
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP가 변이체 CD80 폴리펩타이드를 포함하는 경우에, "동족 공동면역조절 폴리펩타이드"는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CD28 폴리펩타이드이다.
야생형 CD28 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다:
Figure pct00070
.
야생형 CD28 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다:
Figure pct00071
.
일부 경우에, 변이체 CD80 폴리펩타이드는 CD28에 대해 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CD80 폴리펩타이드의 결합 친화도에 비해, CD28에 대해 감소된 결합 친화도를 나타낸다. 예를 들어, 일부 경우에, 변이체 CD80 폴리펩타이드는 CD28(예를 들어, 서열번호 5, 6 또는 7 중 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CD28 폴리펩타이드)에 대해 서열번호 4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CD80 폴리펩타이드의 결합 친화도보다 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50% 미만, 적어도 55% 미만, 적어도 60% 미만, 적어도 65% 미만, 적어도 70% 미만, 적어도 75% 미만, 적어도 80% 미만, 적어도 85% 미만, 적어도 90% 미만, 적어도 95% 미만 또는 95% 초과의 수 미만인 결합 친화도로 CD28에 결합한다.
일부 경우에, 변이체 CD80 폴리펩타이드는 CD28에 대한 결합 친화도가 100nM 내지 100μM이다. 다른 예로서, 일부 경우에, 본 개시내용의 변이체 CD80 폴리펩타이드는 CD28(예를 들어, 서열번호 5, 서열번호 6 또는 서열번호 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CD28 폴리펩타이드)에 대한 결합 친화도가 약 100nM 내지 150nM, 약 150nM 내지 약 200nM, 약 200nM 내지 약 250nM, 약 250nM 내지 약 300nM, 약 300nM 내지 약 350nM, 약 350nM 내지 약 400nM, 약 400nM 내지 약 500nM, 약 500nM 내지 약 600nM, 약 600nM 내지 약 700nM, 약 700nM 내지 약 800nM, 약 800nM 내지 약 900nM, 약 900nM 내지 약 1μM, 내지 약 1μM 내지 약 5μM, 약 5μM 내지 약 10μM, 약 10μM 내지 약 15μM, 약 15μM 내지 약 20μM, 약 20μM 내지 약 25μM, 약 25μM 내지 약 50μM, 약 50μM 내지 약 75μM, 또는 약 75μM 내지 약 100μM이다.
일부 경우에, 변이체 CD80 폴리펩타이드는 서열번호 4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 단일 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD80 폴리펩타이드는 서열번호 4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 2 내지 10개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD80 폴리펩타이드는 서열번호 4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 2개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD80 폴리펩타이드는 서열번호 4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 3개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD80 폴리펩타이드는 서열번호 4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 4개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD80 폴리펩타이드는 서열번호 4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 5개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD80 폴리펩타이드는 서열번호 4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 6개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD80 폴리펩타이드는 서열번호 4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 7개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD80 폴리펩타이드는 서열번호 4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 8개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD80 폴리펩타이드는 서열번호 4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 9개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD80 폴리펩타이드는 서열번호 4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 10개의 아미노산 치환을 가진다.
적합한 CD80 변이체는 다음의 아미노산 서열 중 어느 하나에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다:
Figure pct00072
, 여기서 X는 Asn 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X는 Ala이고;
Figure pct00073
, 여기서 X는 Asn 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X는 Ala이고;
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
CD86 변이체
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 변이체 CD86 폴리펩타이드이다. 야생형 CD86은 CD28에 결합한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP가 변이체 CD86 폴리펩타이드를 포함하는 경우에, "동족 공동면역조절 폴리펩타이드"는 서열번호 5의 아미노산 서열을 포함하는 CD28 폴리펩타이드이다.
야생형 인간 CD86의 전체 엑토도메인의 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다:
Figure pct00077
야생형 인간 CD86의 IgV 도메인의 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다:
Figure pct00078
일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 CD28에 대해 서열번호 8 또는 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CD86 폴리펩타이드의 결합 친화도에 비해, CD28에 대해 감소된 결합 친화도를 나타낸다. 예를 들어, 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 CD28(예를 들어, 서열번호 5, 6 또는 7 중 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CD28 폴리펩타이드)에 대해 서열번호 8 또는 서열번호 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CD86 폴리펩타이드의 결합 친화도보다 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50% 미만, 적어도 55% 미만, 적어도 60% 미만, 적어도 65% 미만, 적어도 70% 미만, 적어도 75% 미만, 적어도 80% 미만, 적어도 85% 미만, 적어도 90% 미만, 적어도 95% 미만 또는 95% 초과의 수 미만인 결합 친화도로 CD28에 결합한다.
일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 CD28에 대한 결합 친화도가 100nM 내지 100μM이다. 다른 예로서, 일부 경우에, 본 개시내용의 변이체 CD86 폴리펩타이드는 CD28(예를 들어, 서열번호 5, 6 또는 7 중 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CD28 폴리펩타이드)에 대한 결합 친화도가 약 100nM 내지 150nM, 약 150nM 내지 약 200nM, 약 200nM 내지 약 250nM, 약 250nM 내지 약 300nM, 약 300nM 내지 약 350nM, 약 350nM 내지 약 400nM, 약 400nM 내지 약 500nM, 약 500nM 내지 약 600nM, 약 600nM 내지 약 700nM, 약 700nM 내지 약 800nM, 약 800nM 내지 약 900nM, 약 900nM 내지 약 1μM, 내지 약 1μM 내지 약 5μM, 약 5μM 내지 약 10μM, 약 10μM 내지 약 15μM, 약 15μM 내지 약 20μM, 약 20μM 내지 약 25μM, 약 25μM 내지 약 50μM, 약 50μM 내지 약 75μM, 또는 약 75μM 내지 약 100μM이다.
일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 단일 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 2 내지 10개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 2개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 3개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 4개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 5개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 6개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 7개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 8개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 9개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 10개의 아미노산 치환을 가진다.
일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 단일 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 2 내지 10개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 2개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 3개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 4개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 5개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 6개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 7개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 8개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 9개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 CD86 폴리펩타이드는 서열번호 9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 10개의 아미노산 치환을 가진다.
적합한 CD86 변이체는 다음의 아미노산 서열 중 어느 하나에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다:
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
Figure pct00082
4-1BBL 변이체
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 변이체 4-1BBL 폴리펩타이드이다. 야생형 4-1BBL은 4-1BB(CD137)에 결합한다.
야생형 4-1BBL 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다:
Figure pct00083
일부 경우에, 변이체 4-1BBL 폴리펩타이드는 인간 4-1BBL의 종양 괴사 인자(TNF) 상동성 도메인(THD)의 변이체이다.
인간 4-1BBL의 THD의 야생형 아미노산 서열은, 예를 들어, 다음과 같은 서열번호 11 내지 13 중 하나일 수 있다:
Figure pct00084
야생형 4-1BB 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다:
Figure pct00085
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP가 변이체 4-1BBL 폴리펩타이드를 포함하는 경우에, "동족 공동면역조절 폴리펩타이드"는 서열번호 14의 아미노산 서열을 포함하는 4-1BB 폴리펩타이드이다.
일부 경우에, 변이체 4-1BBL 폴리펩타이드는 서열번호 10 내지 13 중 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 4-1BBL 폴리펩타이드의 결합 친화도에 비해, 4-1BB에 대해 감소된 결합 친화도를 나타낸다. 예를 들어, 일부 경우에, 본 개시내용의 변이체 4-1BBL 폴리펩타이드는 동일한 조건 하에 분석할 때 4-1BB 폴리펩타이드(예를 들어, 서열번호 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 4-1BB 폴리펩타이드)에 대해 서열번호 10 내지 13 중 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 4-1BBL 폴리펩타이드의 결합 친화도보다 적어도 10% 미만, 적어도 15% 미만, 적어도 20% 미만, 적어도 25%, 적어도 30% 미만, 적어도 35% 미만, 적어도 40% 미만, 적어도 45% 미만, 적어도 50% 미만, 적어도 55% 미만, 적어도 60% 미만, 적어도 65% 미만, 적어도 70% 미만, 적어도 75% 미만, 적어도 80% 미만, 적어도 85% 미만, 적어도 90% 미만, 적어도 95% 미만, 또는 95% 초과의 수 미만인 결합 친화도로 4-1BB에 결합한다.
일부 경우에, 변이체 4-1BBL 폴리펩타이드는 4-1BB에 대한 결합 친화도가 100nM 내지 100μM이다. 다른 예로서, 일부 경우에, 변이체 4-1BBL 폴리펩타이드는 4-1BB(예를 들어, 서열번호 14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 4-1BB 폴리펩타이드)에 대한 결합 친화도가 약 100nM 내지 150nM, 약 150nM 내지 약 200nM, 약 200nM 내지 약 250nM, 약 250nM 내지 약 300nM, 약 300nM 내지 약 350nM, 약 350nM 내지 약 400nM, 약 400nM 내지 약 500nM, 약 500nM 내지 약 600nM, 약 600nM 내지 약 700nM, 약 700nM 내지 약 800nM, 약 800nM 내지 약 900nM, 약 900nM 내지 약 1μM, 내지 약 1μM 내지 약 5μM, 약 5μM 내지 약 10μM, 약 10μM 내지 약 15μM, 약 15μM 내지 약 20μM, 약 20μM 내지 약 25μM, 약 25μM 내지 약 50μM, 약 50μM 내지 약 75μM, 또는 약 75μM 내지 약 100μM이다.
일부 경우에, 변이체 4-1BBL 폴리펩타이드는 서열번호 10 내지 13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 단일 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 4-1BBL 폴리펩타이드는 서열번호 10 내지 13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 2 내지 10개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 4-1BBL 폴리펩타이드는 서열번호 10 내지 13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 2개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 4-1BBL 폴리펩타이드는 서열번호 10 내지 13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 3개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 4-1BBL 폴리펩타이드는 서열번호 10 내지 13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 4개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 4-1BBL 폴리펩타이드는 서열번호 10 내지 13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 5개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 4-1BBL 폴리펩타이드는 서열번호 10 내지 13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 6개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 4-1BBL 폴리펩타이드는 서열번호 10 내지 13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 7개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 4-1BBL 폴리펩타이드는 서열번호 10 내지 13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 8개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 4-1BBL 폴리펩타이드는 서열번호 10 내지 13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 9개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 4-1BBL 폴리펩타이드는 서열번호 10 내지 13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 10개의 아미노산 치환을 가진다.
적합한 4-1BBL 변이체는 다음의 아미노산 서열 중 어느 하나에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다:
Figure pct00086
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
Figure pct00098
Figure pct00099
IL-2 변이체
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 변이체 IL-2 폴리펩타이드이다. 야생형 IL-2는 IL-2 수용체(IL-2R), 즉, IL-2Rα, IL-2Rβ 및 IL-2Rγ를 포함하는 이형삼량체 폴리펩타이드에 결합한다.
야생형 IL-2 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다:
Figure pct00100
야생형 IL2는 세포 표면 상에서 IL2 수용체(IL2R)에 결합한다. IL2 수용체는 일부 경우에 알파쇄(IL-2Rα; CD25로도 지칭됨), 베타쇄(IL-2Rβ; CD122로도 지칭됨: 및 감마쇄(IL-2Rγ: CD132로도 지칭됨)를 포함하는 이형삼량체 폴리펩타이드이다. 인간 IL-2Rα, IL2Rβ 및 IL-2Rγ의 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다.
Figure pct00101
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP가 변이체 IL-2 폴리펩타이드를 포함하는 경우, "동족 공동면역조절 폴리펩타이드"는 서열번호 16, 17 및 18의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 IL-2R이다.
일부 경우에, 변이체 IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 폴리펩타이드의 결합 친화도에 비해, IL-2R에 대해 감소된 결합 친화도를 나타낸다. 예를 들어, 일부 경우에, 변이체 IL-2 폴리펩타이드는 동일한 조건 하에 분석할 때, IL-2R(예를 들어, 서열번호 16 내지 18에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 IL-2R)에 대해 서열번호 15에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 폴리펩타이드의 결합 친화도보다 적어도 10% 미만, 적어도 15% 미만, 적어도 20% 미만, 적어도 25%, 적어도 30% 미만, 적어도 35% 미만, 적어도 40% 미만, 적어도 45% 미만, 적어도 50% 미만, 적어도 55% 미만, 적어도 60% 미만, 적어도 65% 미만, 적어도 70% 미만, 적어도 75% 미만, 적어도 80% 미만, 적어도 85% 미만, 적어도 90% 미만, 적어도 95% 미만, 또는 95% 초과의 수 미만인 결합 친화도로 IL-2R에 결합한다.
일부 경우에, 변이체 IL-2 폴리펩타이드는 IL-2R에 대한 결합 친화도가 100nM 내지 100μM이다. 다른 예로서, 일부 경우에, 변이체 IL-2 폴리펩타이드는 IL-2R(예를 들어, 서열번호 16 내지 18에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 IL-2R)에 대한 결합 친화도가 약 100nM 내지 150nM, 약 150nM 내지 약 200nM, 약 200nM 내지 약 250nM, 약 250nM 내지 약 300nM, 약 300nM 내지 약 350nM, 약 350nM 내지 약 400nM, 약 400nM 내지 약 500nM, 약 500nM 내지 약 600nM, 약 600nM 내지 약 700nM, 약 700nM 내지 약 800nM, 약 800nM 내지 약 900nM, 약 900nM 내지 약 1μM, 내지 약 1μM 내지 약 5μM, 약 5μM 내지 약 10μM, 약 10μM 내지 약 15μM, 약 15μM 내지 약 20μM, 약 20μM 내지 약 25μM, 약 25μM 내지 약 50μM, 약 50μM 내지 약 75μM, 또는 약 75μM 내지 약 100μM이다.
일부 경우에, 변이체 IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 단일 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 2 내지 10개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 2개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 3개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 4개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 5개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 6개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 7개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 8개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 9개의 아미노산 치환을 가진다. 일부 경우에, 변이체 IL-2 폴리펩타이드는 서열번호 15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 10개의 아미노산 치환을 가진다.
적합한 IL-2 변이체는 다음의 아미노산 서열 중 어느 하나에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다:
Figure pct00102
, 여기서 X는 Phe 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X는 Ala이다. 일부 경우에, X는 Met이다. 일부 경우에, X는 Pro이다. 일부 경우에, X는 Ser이다. 일부 경우에, X는 Thr이다. 일부 경우에, X는 Trp이다. 일부 경우에, X는 Tyr이다. 일부 경우에, X는 Val이고; 일부 경우에, X는 His이며;
Figure pct00103
, 여기서 X는 Asp 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X는 Ala이고;
Figure pct00104
, 여기서 X는 Glu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X는 Ala이다.
Figure pct00105
, 여기서 X는 His 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X는 Ala이다. 일부 경우에, X는 Thr이다. 일부 경우에, X는 Asn이다. 일부 경우에, X는 Cys이다. 일부 경우에, X는 Gln이다. 일부 경우에, X는 Met이다. 일부 경우에, X는 Val이고; 일부 경우에, X는 Trp이다.
Figure pct00106
, 여기서 X는 His 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X는 Ala이다. 일부 경우에, X는 Arg이다. 일부 경우에, X는 Asn이다. 일부 경우에, X는 Asp이다. 일부 경우에, X는 Cys이다. 일부 경우에, X는 Glu이다. 일부 경우에, X는 Gln이다. 일부 경우에, X는 Gly이다. 일부 경우에, X는 Ile이다. 일부 경우에, X는 Lys이다. 일부 경우에, X는 Leu이다. 일부 경우에, X는 Met이다. 일부 경우에, X는 Phe이다. 일부 경우에, X는 Pro이다. 일부 경우에, X는 Ser이다. 일부 경우에, X는 Thr이다. 일부 경우에, X는 Tyr이다. 일부 경우에, X는 Trp이다. 일부 경우에, X는 Val이고;
Figure pct00107
, 여기서 X는 Tyr 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X는 Ala이고;
Figure pct00108
, 여기서 X는 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X는 Ala이고;
Figure pct00109
, 여기서 X1은 His 이외의 임의의 아미노산이고, X2는 Phe 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X1은 Ala이다. 일부 경우에, X2는 Ala이다. 일부 경우에, X1은 Ala이고; X2는 Ala이다. 일부 경우에, X1은 Thr이고, X2는 Ala이며;
Figure pct00110
, 여기서 X1은 Asp 이외의 임의의 아미노산이고; X2는 Phe 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X1은 Ala이다. 일부 경우에, X2는 Ala이다. 일부 경우에, X1은 Ala이고; X2는 Ala이며;
Figure pct00111
, 여기서 X1은 Glu 이외의 임의의 아미노산이고; X2는 Asp 이외의 임의의 아미노산이며; X3은 Phe 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X1은 Ala이다. 일부 경우에, X2는 Ala이다. 일부 경우에, X3은 Ala이다. 일부 경우에, X1은 Ala이고; X2는 Ala이며; 그리고 X3은 Ala이고;
Figure pct00112
, 여기서 X1은 His 이외의 임의의 아미노산이고; X2는 Asp 이외의 임의의 아미노산이며; X3은 Phe 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X1은 Ala이다. 일부 경우에, X2는 Ala이다. 일부 경우에, X3은 Ala이다. 일부 경우에, X1은 Ala이고; X2는 Ala이며; 그리고 X3은 Ala이고;
Figure pct00113
, 여기서 X1는 Asp 이외의 임의의 아미노산이고; X2는 Phe 이외의 임의의 아미노산이며, X3은 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X1은 Ala이다. 일부 경우에, X2는 Ala이다. 일부 경우에, X3은 Ala이다. 일부 경우에, X1은 Ala이고; X2는 Ala이며; 그리고 X3은 Ala이고;
Figure pct00114
, 여기서 X1은 Asp 이외의 임의의 아미노산이고; X2는 Phe 이외의 임의의 아미노산이며, X3은 Tyr 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X1은 Ala이다. 일부 경우에, X2는 Ala이다. 일부 경우에, X3은 Ala이다. 일부 경우에, X1은 Ala이고; X2는 Ala이며; 그리고 X3은 Ala이고;
Figure pct00115
, 여기서 X1은 His 이외의 임의의 아미노산이고; X2는 Asp 이외의 임의의 아미노산이며; X3은 Phe 이외의 임의의 아미노산이고, X4는 Tyr 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X1은 Ala이다. 일부 경우에, X2는 Ala이다. 일부 경우에, X3은 Ala이다. 일부 경우에, X4는 Ala이다. 일부 경우에, X1은 Ala이고; X2는 Ala이며; X3은 Ala이고; X4는 Ala이고;
Figure pct00116
, 여기서 X1은 Asp 이외의 임의의 아미노산이며; X2는 Phe 이외의 임의의 아미노산이며, X3은 Tyr 이외의 임의의 아미노산이고, X4는 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X1은 Ala이다. 일부 경우에, X2는 Ala이다. 일부 경우에, X3은 Ala이다. 일부 경우에, X4는 Ala이다. 일부 경우에, X1은 Ala이고; X2는 Ala이며; X3은 Ala이고; X4는 Ala이고;
Figure pct00117
, 여기서, X1은 His 이외의 임의의 아미노산이고; X2는 Asp 이외의 임의의 아미노산이며; X3은 Phe 이외의 임의의 아미노산이고, X4는 Tyr 이외의 임의의 아미노산이고, X5는 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X1은 Ala이다. 일부 경우에, X2는 Ala이다. 일부 경우에, X3은 Ala이다. 일부 경우에, X4는 Ala이다. 일부 경우에, X5는 Ala이다. 일부 경우에, X1은 Ala이고; X2는 Ala이며; X3은 Ala이고; X4는 Ala이고; X5는 Ala이며; 그리고
Figure pct00118
, 여기서 X1은 His 이외의 임의의 아미노산이고; X2는 Phe 이외의 임의의 아미노산이며; X3은 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, X1은 Ala이다. 일부 경우에, X2는 Ala이다. 일부 경우에, X3은 Ala이다. 일부 경우에, X1은 Ala이고; X2는 Ala이며; X3은 Ala이다.
추가적인 폴리펩타이드
본 개시내용의 TMMP의 폴리펩타이드 쇄는 상기 기재한 것에 추가로 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 적합한 추가적인 폴리펩타이드는 에피토프 태그 및 친화도 도메인을 포함한다. 하나 이상의 추가적인 폴리펩타이드는 TMMP의 폴리펩타이드 쇄의 C-말단에서, 또는 TMMP의 폴리펩타이드 쇄 내에서 내부로 TMMP의 폴리펩타이드의 N-말단에 포함될 수 있다.
에피토프 태그
적합한 에피토프 태그는 혈구응집소(HA; 예를 들어, YPYDVPDYA(서열번호 271); FLAG(예를 들어, DYKDDDDK(서열번호 272); c-myc(예를 들어, EQKLISEEDL; 서열번호 273) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
친화도 도메인
친화도 도메인은 동정 또는 정제에 유용한 결합 상대, 예를 들어, 고체 지지체 상에 고정된 것과 상호작용할 수 있는 펩타이드 서열을 포함한다. 다중 연속적 단일 아미노산, 예컨대 히스티딘을 암호화하는 DNA 서열은 발현된 단백질에 융합될 때, 수지 칼럼, 예컨대 니켈 세파로스에 대해 고친화도 결합에 의해 재조합 단백질의 1단계 정제를 위해 사용될 수 있다. 예시적인 친화도 도메인은 His5(HHHHH)(서열번호 271), HisX6(HHHHHH)(서열번호 275), C-myc(EQKLISEEDL)(서열번호 276), Flag(DYKDDDDK)(서열번호 277), Strep 태그(WSHPQFEK)(서열번호 278), 혈구응집소, 예를 들어, HA 태그(YPYDVPDYA)(서열번호 279), 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST), 티오레독신, 셀룰로스 결합 도메인, RYIRS(서열번호 280), Phe-His-His-Thr(서열번호 281), 키틴 결합 도메인, S-펩타이드, T7 펩타이드, SH2 도메인, C-말단 RNA 태그, WEAAAREACCRECCARA(서열번호 282), 금속 결합 도메인, 예를 들어, 아연 결합 도메인 또는 칼슘 결합 도메인, 예컨대 칼슘-결합 단백질로부터의 도메인, 예를 들어, 칼모듈린, 트로포닌 C, 칼시네우린 B, 마이오신 경쇄, 리커버린, S-모듈린, 비시닌, VILIP, 뉴로칼신, 히포칼신, 프레쿼닌, 칼트락틴, 칼파인 거대 서브유닛, S100 단백질, 파브알부민, 칼빈딘 D9K, 칼빈딘 D28K, 및 칼레티닌, 인테인, 바이오틴, 스트렙타비딘, MyoD, Id, 류신 지퍼 서열 및 말토스 결합 단백질을 포함한다.
약물 접합체
본 개시내용의 TMMP의 폴리펩타이드 쇄는 폴리펩타이드 쇄에 연결된(예를 들어, 공유적으로 부착된) 소분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 TMMP가 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 경우, Fc 폴리펩타이드는 공유적으로 연결된 소분자 약물을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 소분자 약물은 암 화학치료제, 예를 들어, 세포독성제이다. 본 개시내용의 TMMP의 폴리펩타이드 쇄는 폴리펩타이드 쇄에 연결된(예를 들어, 공유적으로 부착된) 세포독성제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 TMMP가 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 경우, Fc 폴리펩타이드는 공유적으로 연결된 세포독성제를 포함할 수 있다. 세포독성제는 프로드러그를 포함한다.
약물(예를 들어, 암 화학치료제)은 본 개시내용의 TMMP의 폴리펩타이드 쇄에 직접적으로 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 TMMP가 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 경우에, 약물(예를 들어, 암 화학치료제)은 Fc 폴리펩타이드에 직접적으로 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 직접 결합은 아미노산 측쇄에 대한 간접 결합을 수반할 수 있다. 간접 결합은 링커를 통한 결합일 수 있다. 약물(예를 들어, 암 화학치료제)은 티오에터 결합, 아마이드 결합, 카바메이트 결합, 이황화결합 또는 에터 결합을 통해 본 개시내용의 TMMP의 폴리펩타이드쇄(예를 들어, Fc 폴리펩타이드)에 연결될 수 있다.
링커는 절단성 링커 및 비절단성 링커를 포함한다. 일부 경우에, 링커는 프로테아제-절단성 링커이다. 적합한 링커는, 예를 들어, 펩타이드(예를 들어, 길이가 2 내지 10개의 아미노산; 예를 들어, 길이가 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산), 알킬쇄, 폴리(에틸렌 글리콜), 이황화기, 티오에터기, 산 불안정 기, 광 불안정 기, 펩티다제 불안정 기, 및 에스터라제 불안정 기를 포함한다. 적합한 링커의 비제한적 예는: i) N-석신이미딜-[(N-말레이미도프로피온아미도)-테트라에틸렌글리콜]에스터(NHS-PEG4-말레이미드); ii) N-석신이미딜 4-(2-피리딜다이티오)부타노에이트(SPDB); N-석신이미딜 4-(2-피리딜다이티오)2-설포부타노에이트(설포-SPDB); N-석신이미딜 4-(2-피리딜다이티오) 펜타노에이트(SPP); N-석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카복시-(6-아미도카프로에이트)(LC-SMCC); κ-말레이미도운데칸산 N-석신이미딜 에스터(KMUA); γ-말레이미드 뷰티르산 N-석신이미딜 에스터(GMBS); ε-말레이미도카프론산 N-하이드록시석신이미드 에스터(EMCS); m-말레이미드 벤조일-N-하이드록시석신이미드 에스터(MBS); N-(α-말레이미도아세톡시)-석신이미드 에스터(AMAS); 석신이미딜-6-(β-말레이미도프로피온아마이드)헥사노에이트(SMPH); N-석신이미딜 4-(p-말레이미도페닐)부티레이트(SMPB); N-(p-말레이미도페닐)아이소사이아네이트(PMPI); N-석신이미딜 4(2-피리딜티오)펜타노에이트(SPP); N-석신이미딜(4-아이오도-아세틸)아미노벤조에이트(SIAB); 6-말레이미도카프로일(MC); 말레이미도프로파노일(MP); p-아미노벤질옥시카보닐(PAB); N-석신이미딜 4-(말레이미도메틸)사이클로헥산카복실레이트(SMCC); N-석신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카복시-(6-아미도카프로에이트), SMCC의 "장쇄" 유사체(LC-SMCC); 3-말레이미도프로판산 N-석신이미딜 에스터(BMPS); N-석신이미딜 아이오도아세테이트(SIA); N-석신이미딜 브로모아세테이트(SBA); 및 N-석신이미딜 3-(브로모아세트아미도)프로피오네이트(SBAP)이다.
폴리펩타이드(예를 들어, Fc 폴리펩타이드)는 1 내지 10개의 반응기를 도입하기 위해 문헌에 기재된 바와 같은 가교 시약, 예컨대 석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC), 설포-SMCC, 말레이미도벤조일-N-하이드록시석신이미드 에스터(MBS), 설포-MBS 또는 석신이미딜-아이오도아세테이트로 변형될 수 있다. 이어서, 변형된 Fc 폴리펩타이드는 티올-함유 세포독성제와 반응되어 접합체를 생성한다.
예를 들어, 본 개시내용의 TMMP가 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 경우에, Fc 폴리펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드쇄는 식 (A)-(L)-(C)를 가질 수 있으며, 여기서 (A)는 Fc 폴리펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드쇄이고; (L)은 존재한다면 링커이며; (C)는 세포독성제이다. (L)은 존재한다면 (A) 내지 (C)를 연결한다. 일부 경우에, Fc 폴리펩타이드를 포함하는 폴리펩타이드 쇄는 1가지 초과의 세포독성제(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5, 또는 5 초과의 세포독성제)를 포함할 수 있다.
적합한 약물은, 예를 들어, 라파마이신을 포함한다. 적합한 약물은, 예를 들어, 레티노이드, 예컨대 올-트랜스(all-trans) 레티노산(ATRA); 비타민 D3; 비타민 D3 유사체 등을 포함한다. 상기 언급한 바와 같이, 일부 경우에, 약물은 세포독성제이다. 세포독성제는 당업계에 공지되어 있다. 적합한 세포독성제는 세포사를 초래하거나 또는 세포사를 유도하거나, 또는 일부 방식에서 세포 생존 능력을 감소시키는 임의의 화합물일 수 있고, 예를 들어, 메이탄시노이드 및 메이탄시노이드 유사체, 벤조다이아제핀, 탁소이드, CC-1065 및 CC-1065 유사체, 듀오카마이신 및 듀오카마이신 유사체, 엔다이인, 예컨대 칼리케아마이신, 돌라스타틴 및 아우리스타틴을 비롯한 돌라스타틴 유사체, 토메이마이신 유도체, 렙토마이신 유도체, 메토트렉세이트, 시스플라틴, 카보플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실 및 몰폴리노 독소루비신을 포함한다.
예를 들어, 일부 경우에, 세포독성제는 진핵 세포에서 미세소관 형성을 저해하는 화합물이다. 이러한 제제는, 예를 들어, 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀, 탁소이드, CC-1065, 듀오카마이신, 듀오카마이신 유사체, 칼리케아마이신, 돌라스타틴, 돌라스타틴 유사체, 아우리스타틴, 토메이마이신 및 렙토마이신 또는 앞서 언급한 것 중 어느 하나의 프로드러그를 포함한다. 메이탄시노이드 화합물은, 예를 들어, N(2')-데아세틸-N(2')-(3-머캅토-1-옥소프로필)-메이탄신(DM1); N(2')-데아세틸-N(2')-(4-머캅토-1-옥소펜틸)-메이탄신(DM3); 및 N(2')-데아세틸-N2-(4-머캅토-4-메틸-1-옥소펜틸)-메이탄신(DM4)을 포함한다. 벤조다이아제핀은, 예를 들어, 인돌리노벤조다이아제핀 및 옥사졸리디노벤조다이아제핀을 포함한다.
세포독성제는 탁솔; 사이토칼라신 B; 그라미시딘 D; 브로민화에티듐; 에메틴; 미토마이신; 에토포사이드; 테노포사이드; 빈크리스틴; 빈블라스틴; 콜히친; 독소루비신; 다우노루비신; 다이하이드록시 안트라신 다이온; 메이탄신 또는 이의 유사체 또는 유도체; 아우리스타틴 또는 이의 기능성 펩타이드 유사체 또는 유도체; 돌라스타틴 10 또는 15 또는 이의 유사체; 이리노테칸 또는 이의 유사체; 미톡산트론; 미트라마이신; 악티노마이신 D; 1-데하이드로테스토스테론; 글루코코티코이드; 프로카인; 테트라카인; 리도카인; 프로프라놀롤; 퓨로마이신; 칼케아마이신 또는 이의 유사체 또는 유도체; 대사길항물질; 6 머캅토퓨린; 6 티오구아닌; 사이타라빈; 플루다라빈; 5 플루오로유라실; 데카바진; 하이드록시유레아; 아스파라기나제; 겜시타빈; 클라드리빈; 알킬화제; 백금 유도체; 듀오카마이신 A; 듀오카마이신 SA; 라첼마이신(CC-1065) 또는 이의 유사체 또는 유도체; 항생제; 피롤로[2,1-c][1,4]-벤조다이아제핀(PDB); 디프테리아 독소; 리신 독소; 콜레라 독소; 시가-유사 독소(Shiga-like toxin); LT 독소; C3 독소; 시가 독소; 백일해 독소; 파상풍 독소; 대두 보먼-버크(Bowman-Birk) 프로테아제 저해제; 슈도모나스 외독소; 알로린; 사포린; 모데신; 젤라닌; 아브린 A 쇄; 모데신 A 쇄; 알파-사르신(sarcin); 알레우리테스 포르디이(Aleurites fordii) 단백질; 디안틴 단백질; 미국자리공(Phytolacca americana) 단백질; 모모르디카 차란티아(momordica charantia) 저해제; 쿠르신; 크로틴; 사파오나리아 오피시날리스(sapaonaria officinalis) 저해제; 겔로닌; 미토겔린; 레스트릭토신; 페노마이신; 에노마이신 독소; 리보뉴클레아제(RNase); DNase I; 스타필로코커스 엔테로톡신 A(Staphylococcal enterotoxin A); 미국자리공 항바이러스 단백질; 디프테리아 독소; 및 슈도모나스 내독소를 포함한다.
예시적인 TMMP
본 개시내용의 TMMP는 a) i) 펩타이드 에피토프; 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드; b) 제2 MHC 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드, 및 c) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는, 적어도 하나의 이형이량체를 포함하며, 여기서, 제1 폴리펩타이드 및/또는 제2 폴리펩타이드는 면역조절 폴리펩타이드를 포함한다. 따라서, 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는: a) i) 펩타이드 에피토프; ii) 제1 MHC 폴리펩타이드; 및 iii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) 제2 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드를 포함하는, 적어도 하나의 이형이량체를 포함한다. 다른 예에서, 본 개시내용의 TMMP는 a) i) 펩타이드 에피토프; 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) i) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 ii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드를 포함하는, 적어도 하나의 이형이량체를 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 a) i) 펩타이드 에피토프; ii) 제1 MHC 폴리펩타이드; 및 iii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) i) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 ii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드를 포함하는, 적어도 하나의 이형이량체를 포함한다. 일부 경우에, 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드는 야생형 면역조절 폴리펩타이드이다. 다른 경우에 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드는 공동-면역조절 폴리펩타이드에 대한 대응하는 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 친화도에 비해, 공동-면역조절 폴리펩타이드에 대해 감소된 친화도를 나타내는 변이체 면역조절 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 2개의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하며, 여기서 2개의 면역조절 폴리펩타이드는 동일한 아미노산 서열을 가진다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 펩타이드 에피토프는 암-관련 펩타이드이다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 펩타이드 에피토프는 전염성 질환-관련 펩타이드(예를 들어, 바이러스-암호화된 펩타이드)이다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 a) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로 하기를 포함하는 제1 폴리펩타이드: i) 펩타이드 에피토프; ii) 제1 MHC 폴리펩타이드; 및 iii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로 하기를 포함하는 제2 폴리펩타이드: i) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 ii) Ig Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2M 폴리펩타이드이고; 제2 MHC 폴리펩타이드는 HLA 중쇄 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, HLA 중쇄 폴리펩타이드는 HLA-A24 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, HLA 중쇄 폴리펩타이드는 A236C 치환을 갖는 HLA-A24 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 펩타이드 에피토프; ii) 제1 MHC 폴리펩타이드; 및 iii) 2개의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하며, 여기서 2개의 면역조절 폴리펩타이드는 동일한 아미노산 서열을 가진다. 일부 경우에, Ig Fc 폴리펩타이드는 인간 IgG1 Fc 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, Ig Fc 폴리펩타이드는 L234A 및 L235A 치환을 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드는 서로 이황화 연결된다. 일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드는 H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드는 H16T 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는: i) 제2 MHC 폴리펩타이드와 Ig Fc 폴리펩타이드 사이; ii) 에피토프와 제1 MHC 폴리펩타이드 사이; iii) 제1 MHC 폴리펩타이드와 면역조절 폴리펩타이드 사이; 및 (여기서 TMMP는 제1 폴리펩타이드 쇄 상에 2개의 면역조절 폴리펩타이드를 포함함) iv) 두 면역조절 폴리펩타이드 사이 중 하나 이상에 있다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 AAAGG(서열번호 283)를 포함한다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n(서열번호 284)을 포함하며, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이다(예를 들어, n은 2, 3 또는 4이다). 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 펩타이드 에피토프는 암 관련 펩타이드이다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 펩타이드 에피토프는 전염성 질환-관련 펩타이드(예를 들어, 바이러스 암호화된 펩타이드)이다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는: a) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 펩타이드 에피토프; 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드; ii) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 iii) Ig Fc 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2M 폴리펩타이드이고; 제2 MHC 폴리펩타이드는 HLA 중쇄 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, HLA 중쇄 폴리펩타이드는 HLA-A24 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, HLA 중쇄 폴리펩타이드는 A236C 치환을 갖는 HLA-A24 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 제2 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 2개의 면역조절 폴리펩타이드(여기서, 2개의 면역조절 폴리펩타이드는 동일한 아미노산 서열을 가짐); ii) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 iii) Ig Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, Ig Fc 폴리펩타이드는 인간 IgG1 Fc 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, Ig Fc 폴리펩타이드는 L234A 및 L235A 치환을 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드는 서로 이황화 연결된다. 일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드는 H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드는 H16T 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는: i) 제2 MHC 폴리펩타이드와 Ig Fc 폴리펩타이드 사이; ii) 에피토프와 제1 MHC 폴리펩타이드 사이; iii) 제1 MHC 폴리펩타이드와 면역조절 폴리펩타이드 사이; 및 (여기서 TMMP는 제2 폴리펩타이드 쇄 상에 2개의 면역조절 폴리펩타이드를 포함함) iv) 두 면역조절 폴리펩타이드 사이 중 하나 이상에 있다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 AAAGG(서열번호 283)를 포함한다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n(서열번호 284)을 포함하며, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이다(예를 들어, n은 2, 3 또는 4이다). 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 펩타이드 에피토프는 암 관련 펩타이드이다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP에 존재하는 펩타이드 에피토프는 전염성 질환-관련 펩타이드(예를 들어, 바이러스-암호화된 펩타이드)이다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는: a) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 펩타이드 에피토프; 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 제2 MHC 폴리펩타이드; ii) Ig Fc 폴리펩타이드; 및 iii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2M 폴리펩타이드이고; 제2 MHC 폴리펩타이드는 HLA 중쇄 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, HLA 중쇄 폴리펩타이드는 HLA-A24 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, HLA 중쇄 폴리펩타이드는 A236C 치환을 갖는 HLA-A24 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 제2 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 제2 MHC 폴리펩타이드; ii) Ig Fc 폴리펩타이드; 및 iii) 2개의 면역조절 폴리펩타이드(여기서, 2개의 면역조절 폴리펩타이드는 동일한 아미노산 서열을 가짐)를 포함한다. 일부 경우에, Ig Fc 폴리펩타이드는 인간 IgG1 Fc 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, Ig Fc 폴리펩타이드는 L234A 및 L235A 치환을 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드는 서로 이황화 연결된다. 일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드는 H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드는 H16T 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는: i) 제2 MHC 폴리펩타이드와 Ig Fc 폴리펩타이드 사이; ii) 에피토프와 제1 MHC 폴리펩타이드 사이; iii) Ig Fc 폴리펩타이드와 면역조절 폴리펩타이드 사이; 및 (여기서 TMMP는 제2 폴리펩타이드 쇄 상에 2개의 면역조절 폴리펩타이드를 포함함) iv) 두 면역조절 폴리펩타이드 사이 중 하나 이상에 있다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 AAAGG(서열번호 283)를 포함한다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n(서열번호 284)을 포함하며, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이다(예를 들어, n은 2, 3 또는 4이다).
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는: a) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 펩타이드 에피토프; 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드; ii) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 iii) Ig Fc 폴리펩타이드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2M 폴리펩타이드이고; 제2 MHC 폴리펩타이드는 HLA 중쇄 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, HLA 중쇄 폴리펩타이드는 HLA-A24 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, HLA 중쇄 폴리펩타이드는 A236C 치환을 갖는 HLA-A24 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, Ig Fc 폴리펩타이드는 인간 IgG1 Fc 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, Ig Fc 폴리펩타이드는 L234A 및 L235A 치환을 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드는 서로 이황화 연결된다. 일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드는 H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드는 H16T 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩타이드이다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는: a) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드; ii) 펩타이드 에피토프; 및 iii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 ii) Ig Fc 폴리펩타이드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2M 폴리펩타이드이고; 제2 MHC 폴리펩타이드는 HLA 중쇄 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, HLA 중쇄 폴리펩타이드는 HLA-A24 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, HLA 중쇄 폴리펩타이드는 A236C 치환을 갖는 HLA-A24 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 2개의 면역조절 폴리펩타이드(여기서, 2개의 면역조절 폴리펩타이드는 동일한 아미노산 서열을 가짐); ii) 펩타이드 에피토프; 및 iii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, Ig Fc 폴리펩타이드는 인간 IgG1 Fc 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, Ig Fc 폴리펩타이드는 L234A 및 L235A 치환을 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드는 서로 이황화 연결된다. 일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드는 H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드는 H16T 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는: i) 제2 MHC 폴리펩타이드 및 Ig Fc 폴리펩타이드; ii) 에피토프 및 제1 MHC 폴리펩타이드; iii) 면역조절 폴리펩타이드 및 에피토프 중 하나 이상 사이에; 그리고 (여기서 TMMP는 제1 폴리펩타이드 쇄 상에 2개의 면역조절 폴리펩타이드를 포함함) iv) 두 면역조절 폴리펩타이드 사이에 있다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 AAAGG(서열번호 283)를 포함한다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열(GGGGS)n(서열번호 284)을 포함하며, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이다(예를 들어, n은 2, 3 또는 4이다).
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는: a) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 펩타이드 에피토프; 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 제2 MHC 폴리펩타이드; ii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드; 및 iii) Ig Fc 폴리펩타이드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2M 폴리펩타이드이고; 제2 MHC 폴리펩타이드는 HLA 중쇄 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, HLA 중쇄 폴리펩타이드는 HLA-A24 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, HLA 중쇄 폴리펩타이드는 A236C 치환을 갖는 HLA-A24 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 제2 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 제2 MHC 폴리펩타이드; ii) 2개의 면역조절 폴리펩타이드(여기서, 2개의 면역조절 폴리펩타이드는 동일한 아미노산 서열을 가짐); 및 iii) Ig Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, Ig Fc 폴리펩타이드는 인간 IgG1 Fc 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, Ig Fc 폴리펩타이드는 L234A 및 L235A 치환을 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드는 서로 이황화 연결된다. 일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드는 H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드는 H16T 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는: i) 제2 MHC 폴리펩타이드와 면역조절 폴리펩타이드 사이; ii) 면역조절 폴리펩타이드와 Ig Fc 폴리펩타이드 사이; iii) 에피토프와 제1 MHC 폴리펩타이드 사이; iii) 제1 MHC 폴리펩타이드와 면역조절 폴리펩타이드 사이; 및 (여기서, TMMP는 제2 폴리펩타이드 쇄 상에 2개의 면역조절 폴리펩타이드를 포함함) iv) 2개의 면역조절 폴리펩타이드 사이 중 하나 이상에 있다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열 AAAGG(서열번호 283)를 포함한다. 일부 경우에, 펩타이드 링커는 아미노산 서열(GGGGS)n(서열번호 284)을 포함하며, 여기서 n은 1 내지 10의 정수이다(예를 들어, n은 2, 3 또는 4이다).
상기 주목한 바와 같이, 그리고 도 14에서 개략적으로 다시한 바와 같이, 면역조절 폴리펩타이드(즉, 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드)는 임의의 다양한 위치에서 본 개시내용의 TMMP에 존재할 수 있다. 도 14는 변이체 IL-2 폴리펩타이드의 2개의 복제물 위치를 도시하지만; 그러나, 면역조절 폴리펩타이드는 본 명세서에 기재된 바와 같은 임의의 다양한 면역조절 폴리펩타이드일 수 있다. 도 14에 도시한 바와 같이, 면역조절 폴리펩타이드는 1) MHC 클래스 I 중쇄에 대해 N-말단(위치 1); 2) MHC 클래스 I 중쇄에 대해 C-말단 및 Ig Fc 폴리펩타이드에 대해 N-말단; 다시 말해서, MHC 클래스 I 중쇄와 Ig Fc 폴리펩타이드 사이(위치 2); 3) Ig Fc 폴리펩타이드에 대해 C-말단(위치 3); 4) 펩타이드 에피토프에 대해 N-말단(위치 4); 또는 5) β2M 폴리펩타이드에 대해 C-말단(위치 5)일 수 있다. "위치 1"은 클래스 I MHC 중쇄와 동일한 폴리펩타이드 쇄 상의 그리고 클래스 I MHC 중쇄에 대해 N-말단 상의 면역조절 폴리펩타이드의 위치를 지칭하며; 예를 들어, 여기서 TMMP는: a) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 펩타이드 에피토프; 및 ii) β2M 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드; 및 ii) 클래스 I MHC 중쇄 폴리펩타이드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드를 포함한다. "위치 2"는 클래스 I MHC 중쇄와 동일한 폴리펩타이드 쇄 상의 그리고 클래스 I MHC 중쇄에 대해 C-말단에서이지만, 폴리펩타이드 쇄의 C-말단에서는 아닌 면역조절 폴리펩타이드의 위치를 지칭하며; 예를 들어, 여기서, TMMP는: a) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 펩타이드 에피토프; 및 ii) β2M 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 클래스 I MHC 중쇄 폴리펩타이드; ii) 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드; 및 iii) Ig Fc 폴리펩타이드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드를 포함한다. "위치 3"은 클래스 I MHC 중쇄와 동일한 폴리펩타이드 쇄 상의 그리고 폴리펩타이드 쇄의 C-말단의 면역조절 폴리펩타이드 상의 면역조절 폴리펩타이드 위치를 지칭하며; 예를 들어, 여기서 TMMP는: a) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 펩타이드 에피토프; 및 ii) β2M 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 클래스 I MHC 중쇄 폴리펩타이드; ii) Ig Fc 폴리펩타이드; 및 iii) 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드를 포함한다. "위치 4"는 β2M 폴리펩타이드와 동일한 폴리펩타이드 쇄 상의 그리고 펩타이드 에피토프 및 β2M 폴리펩타이드에 대해 N-말단 상의 면역조절 폴리펩타이드 위치를 지칭하며; 예를 들어, 여기서, TMMP는: a) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드; ii) 펩타이드 에피토프; 및 iii) β2M 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) 클래스 I MHC 중쇄 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드(예를 들어, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 클래스 I MHC 중쇄 폴리펩타이드; 및 ii) Ig Fc 폴리펩타이드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드를 포함한다. "위치 5"는 β2M 폴리펩타이드와 동일한 폴리펩타이드 쇄 상의 그리고 β2M 폴리펩타이드에 대해 C-말단 상의(예를 들어, 폴리펩타이드 쇄의 C-말단에서의) 면역조절 폴리펩타이드의 위치를 지칭하며; 예를 들어, 여기서, TMMP는: a) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 펩타이드 에피토프; ii) β2M 폴리펩타이드; 및 iii) 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) 클래스 I MHC 중쇄 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드(예를 들어, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 클래스 I MHC 중쇄 폴리펩타이드; 및 ii) Ig Fc 폴리펩타이드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드)를 포함한다.
더 나아가, 상기 논의한 바와 같이, 그리고 도 13A 내지 도 13C에서 개략적으로 도시한 바와 같이, 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드 쇄 및 제2 폴리펩타이드 쇄는 하나 이상의 이황화결합에 의해 연결될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 TMMMP는, 제1 폴리펩타이드 쇄에서 β2M 폴리펩타이드의 12번 위치의 Cys과 제2 폴리펩타이드 쇄의 클래스 I MHC 중쇄 폴리펩타이드의 236번 위치의 Cys 사이에 이황화결합이 형성되도록, a) R12C 치환을 갖는 β2M 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄; 및 b) A236C 치환을 갖는 클래스 I MHC 중쇄 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 본 개시내용의 TMMMP는, 제1 폴리펩타이드 쇄에서 펩타이드 링커의 Cys과 제2 폴리펩타이드 쇄에서 클래스 I MHC 중쇄 폴리펩타이드의 84번 위치의 Cys 사이에 이황화결합이 형성되도록: a) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 펩타이드 에피토프; ii) GCGG(G4S)n 서열을 포함하는 펩타이드 링커(여기서, n은 1, 2 또는 3임); 및 iii) β2M 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) Y84C 치환을 갖는 클래스 I MHC 중쇄 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 본 개시내용의 TMMP는, i) 제1 폴리펩타이드 쇄에서 펩타이드 링커의 Cys과 제2 폴리펩타이드 쇄에서 클래스 I MHC 중쇄 폴리펩타이드의 84번 위치의 Cys 사이에 제1 이황화결합이 형성되고; 그리고 ii) 제1 폴리펩타이드 쇄에서 β2M 폴리펩타이드의 12번 위치에서의 Cys과 제2 폴리펩타이드 쇄에서 클래스 I MHC 중쇄 폴리펩타이드의 236번 위치에서의 Cys 사이에 제2 이황화결합이 형성되도록: a) N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 펩타이드 에피토프; ii) GCGG(G4S)n 서열을 포함하는 펩타이드 링커(여기서, n은 1, 2 또는 3임); 및 iii) R12C 치환을 갖는 β2M 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) Y84C 치환 및 A236C 치환을 갖는 클래스 I MHC 중쇄 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 간단함을 위해, 제1 이황화결합은 "G2C/Y84C"로서 지칭되고; 제2 이황화결합은 "R12C/A236C"로서 지칭된다. 본 개시내용의 TMMP는: a) G2C/Y84C 이황화결합(R12C/A236C 이황화결합은 아님); b) R12C/A236C 이황화결합(G2C/Y84C 이황화결합은 아님); 또는 c) G2C/Y84C 이황화결합(R12C/A236C 이황화결합은 아님)을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 TMMP는: a) G2C/Y84C 이황화결합(R12C/A236C 이황화결합은 아님); 및 b) 위치 1에서 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 TMMP는: a) G2C/Y84C 이황화결합(R12C/A236C 이황화결합은 아님); 및 b) 위치 2에서 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 TMMP는: a) G2C/Y84C 이황화결합(R12C/A236C 이황화결합은 아님); 및 b) 위치 3에서 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 TMMP는: a) G2C/Y84C 이황화결합(R12C/A236C 이황화결합은 아님); 및 b) 위치 4에서 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 TMMP는: a) G2C/Y84C 이황화결합(R12C/A236C 이황화결합은 아님); 및 b) 위치 5에서 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 TMMP는: a) R12C/A236C 이황화결합(G2C/Y84C 이황화결합은 아님); 및 위치 1에서 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 TMMP는: a) R12C/A236C 이황화결합(G2C/Y84C 이황화결합은 아님); 및 위치 2에서 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 TMMP는: a) R12C/A236C 이황화결합(G2C/Y84C 이황화결합은 아님); 및 위치 3에서 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 TMMP는: a) R12C/A236C 이황화결합(G2C/Y84C 이황화결합은 아님); 및 위치 4에서 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 TMMP는: a) R12C/A236C 이황화결합(G2C/Y84C 이황화결합은 아님); 및 위치 5에서 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 TMMP는: a) G2C/Y84C 이황화결합 및 R12C/A236C 이황화결합; 및 b) 위치 1에서 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 TMMP는: a) G2C/Y84C 이황화결합 및 R12C/A236C 이황화결합; 및 b) 위치 2에서 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 TMMP는: a) G2C/Y84C 이황화결합 및 R12C/A236C 이황화결합; 및 b) 위치 3에서 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 TMMP는: a) G2C/Y84C 이황화결합 및 R12C/A236C 이황화결합; 및 b) 위치 4에서 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 TMMP는: a) G2C/Y84C 이황화결합 및 R12C/A236C 이황화결합; 및 b) 위치 5에서 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함할 수 있다.
다량체 T-세포 조절 폴리펩타이드를 생성하는 방법
본 개시내용은 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 대응하는 모 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 친화도에 비해 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 더 낮은 친화도를 나타내는 하나 이상의 변이체 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는 TMMP를 얻는 방법을 제공하며, 상기 방법은: A) 복수의 구성원을 포함하는 TMMP의 라이브러리를 생성하는 단계로서, 각각의 구성원이: a) i) 에피토프; 및 ii) 제1 주요 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) i) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 ii) 선택적으로 Ig Fc 폴리펩타이드 또는 비-Ig 스캐폴드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드를 포함하고, 각각의 구성원이 제1 폴리펩타이드, 제2 폴리펩타이드, 또는 제1 폴리펩타이드와 제2 폴리펩타이드 둘 다에서 상이한 변이체 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는, 상기 라이브러리를 생성하는 단계; B) 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 라이브러리의 각각의 구성원의 친화도를 결정하는 단계; 및 C) 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 감소된 친화도를 나타내는 구성원을 선택하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 친화도는 정제된 TMMP 라이브러리 구성원 및 동족 공동면역조절 폴리펩타이드를 이용하여 생물층 간섭계(BLI)에 의해 결정된다. BLI 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있다. BLI 분석은 상기 기재되어 있다. 예를 들어, 문헌[Lad et al. (2015) J. Biomol. Screen. 20(4): 498-507; 및 Shah and Duncan (2014) J. Vis. Exp. 18:e51383] 참조.
본 개시내용은 T-세포에 대한 선택적 결합을 나타내는 TMMP를 얻는 방법을 제공하며, 상기 방법은: A) 복수의 구성원을 포함하는 TMMP의 라이브러리를 생성하는 단계로서, 각각의 구성원은: a) i) 에피토프; 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) i) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 ii) 선택적으로 면역글로불린(Ig) Fc 폴리펩타이드 또는 비-Ig 스캐폴드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드를 포함하고, 각각의 구성원은 제1 폴리펩타이드, 제2 폴리펩타이드, 또는 제1 폴리펩타이드와 제2 폴리펩타이드 상에서 상이한 변이체 면역조절 폴리펩타이드를 포함하고, 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 모 야생형 면역조절 폴리펩타이드로부터 1개의 아미노산 내지 10개의 아미노산만큼 아미노산 서열이 상이한, 상기 라이브러리를 생성하는 단계; B) TMMP 라이브러리 구성원을 그의 표면 상에서 i) 모 야생형 면역조절 폴리펩타이드에 결합하는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드; 및 ii) 에피토프에 결합하는 T-세포 수용체를 발현시키는 표적 T-세포와 접촉시키는 단계로서, TMMP 라이브러리 구성원이 표적 T-세포와 결합하도록 TMMP 라이브러리 구성원은 에피토프 태그를 포함하는, 상기 접촉시키는 단계; C) 표적 T-세포에 결합된 TMMP 라이브러리 구성원을 에피토프 태그에 결합하는 형광 표지된 결합제와 접촉시켜, TMMP 라이브러리 구성원/표적 T-세포/결합제 복합체를 생성하는 단계; D) 유세포 분석기를 이용하여 TMMP 라이브러리 구성원/표적 T-세포/결합제 복합체의 평균 형광 강도(MFI)를 측정하는 단계로서, TMMP 라이브러리 구성원 의 다양한 농도에 대해 측정된 MFI는 친화도 및 겉보기 결합활성의 측정을 제공하는, 상기 측정하는 단계; 및 E) i) 모 야생형 면역조절 폴리펩타이드에 결합하는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드; 및 ii) TMMP 라이브러리 구성원에 존재하는 에피토프 이외의 에피토프에 결합하는 T-세포 수용체를 포함하는 대조군 T 세포에 대한 TMMP 라이브러리 구성원의 결합에 비해, 표적 T 세포에 선택적으로 결합하는 TMMP 라이브러리 구성원을 선택하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 표적 T 세포에 선택적으로 결합하는 것으로 확인된 TMMP 라이브러리 구성원은 라이브러리로부터 단리된다.
일부 경우에, 모 야생형 면역조절 폴리펩타이드 및 동족 면역조절 폴리펩타이드쌍은 하기로부터 선택된다:
IL-2 및 IL-2 수용체;
4-1BBL 및 4-1BB;
PD-L1 및 PD-1;
CD70 및 CD27;
TGFβ 및 TGFβ 수용체;
CD80 및 CD28;
CD86 및 CD28;
OX40L 및 OX40;
FasL 및 Fas;
ICOS-L 및 ICOS;
ICAM 및 LFA-1;
JAG1 및 Notch;
JAG1 및 CD46;
CD80 및 CTLA4; 및
CD86 및 CTLA4.
본 개시내용은 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 대응하는 모 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 친화도에 비해 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 감소된 친화도를 나타내는 하나 이상의 변이체 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는 TMMP를 얻는 방법을 제공하되, 상기 방법은 복수의 구성원을 포함하는 TMMP의 라이브러리로부터 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 감소된 친화도를 나타내는 구성원을 선택하는 단계를 포함하되, 복수의 구성원은 a) i) 에피토프; 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) i) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 ii) 선택적으로 Ig Fc 폴리펩타이드 또는 비-Ig 스캐폴드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드를 포함하되, 라이브러리의 구성원은 제1 폴리펩타이드, 제2 폴리펩타이드, 제1 폴리펩타이드와 제2 폴리펩타이드 둘 다에 존재하는 복수의 변이체 면역조절 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, 선택하는 단계는 생물층 간섭계를 이용하여 TMMP 라이브러리 구성원과 동족 공동면역조절 폴리펩타이드 사이에서 결합의 친화도를 결정하는 것을 포함한다. 일부 경우에, TMMP는 상기 기재한 바와 같다.
일부 경우에, 상기 방법은: a) 선택된 TMMP 라이브러리 구성원을 그의 표면 상에서: i) 모 야생형 면역조절 폴리펩타이드에 결합하는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드; 및 ii) 에피토프에 결합하는 T-세포 수용체를 발현시키는 표적 T-세포와 접촉시키는 단계로서, TMMP 라이브러리 구성원이 표적 T-세포에 결합하도록 TMMP 라이브러리 구성원은 에피토프 태그를 포함하는, 상기 접촉시키는 단계; b) 표적 T-세포에 결합된 선택된 TMMP 라이브러리 구성원을 에피토프 태그에 결합하는 형광 표지된 결합제와 접촉시켜, 선택된 TMMP 라이브러리 구성원/표적 T-세포/결합 복합체를 생성하는 단계; 및 c) 선택된 TMMP 라이브러리 구성원/표적 T-세포/결합제 복합체의 평균 형광 강도(MFI)를 측정하는 단계로서, 선택된 TMMP 라이브러리 구성원의 다양한 농도에 걸쳐 측정된 MFI는 친화도 및 겉보기 결합활성의 측정을 제공하는, 상기 측정하는 단계를 추가로 포함한다. i) 모 야생형 면역조절 폴리펩타이드에 결합하는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드; 및 ii) TMMP 라이브러리 구성원에 존재하는 에피토프 이외의 에피토프에 결합하는 T-세포 수용체를 포함하는 대조군 T 세포에 대한 TMMP 라이브러리 구성원의 결합에 비해, 표적 T 세포에 선택적으로 결합하는 선택된 TMMP 라이브러리 구성원은 표적 T 세포에 선택적으로 결합하는 것으로 확인된다. 일부 경우에, 결합제는 에피토프 태그에 특이적인 항체이다. 일부 경우에, 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 모 야생형 면역조절 폴리펩타이드에 비해 1 내지 20개의 아미노산 치환(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 아미노산 치환)을 포함한다. 일부 경우에, TMMP는 2개의 변이체 면역조절 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, 2개의 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 제1 폴리펩타이드는 2개의 변이체 면역조절 폴리펩타이드 중 하나를 포함하고, 제2 폴리펩타이드는 2개의 변이체 면역조절 폴리펩타이드 중 두 번째를 포함한다. 일부 경우에, 2개의 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 TMMP의 동일한 폴리펩타이드 쇄 상에 있다. 일부 경우에, 2개의 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 TMMP의 제1 폴리펩타이드 상에 있다. 일부 경우에, 2개의 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 TMMP의 제2 폴리펩타이드 상에 있다.
일부 경우에, 상기 방법은 라이브러리로부터 선택된 TMMP 라이브러리 구성원을 단리시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 상기 방법은 선택된 TMMP 라이브러리 구성원을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 제공하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 핵산은 재조합 발현 벡터에 존재한다. 일부 경우에, 핵산 서열은 진핵 세포에서 기능성인 전사 제어 요소에 작동 가능하게 연결된다. 일부 경우에, 상기 방법은 핵산을 진핵 숙주 세포에 도입하는 단계 및 액체 배지에서 세포를 배양시켜 세포에서 암호화된 선택된 TMMP 라이브러리 구성원을 합성하는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 상기 방법은 세포로부터 또는 세포를 포함하는 액체 배양 배지로부터 합성된 선택된 TMMP 라이브러리 구성원을 단리시키는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 선택된 TMMP 라이브러리 구성원은 Ig Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, 상기 방법은 Ig Fc 폴리펩타이드에 약물을 접합시키는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 약물은 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀, 탁소이드, CC-1065, 듀오카마이신, 듀오카마이신 유사체, 칼케아마이신, 돌라스타틴, 돌라스타틴 유사체, 아우리스타틴, 토메이마이신 및 렙토마이신 또는 앞서 언급한 것 중 어느 하나의 프로드러그로부터 선택된 세포독성제이다. 일부 경우에, 약물은 레티노이드이다. 일부 경우에, 모 야생형 면역조절 폴리펩타이드 및 동족 면역조절 폴리펩타이드는: IL-2 및 IL-2 수용체; 4-1BBL 및 4-1BB; PD-L1 및 PD-1; CD70 및 CD27; TGFβ 및 TGFβ 수용체; CD80 및 CD28; CD86 및 CD28; OX40L 및 OX40; FasL 및 Fas; ICOS-L 및 ICOS; ICAM 및 LFA-1; JAG1 및 Notch; JAG1 및 CD46; CD80 및 CTLA4; 및 CD86 및 CTLA4로부터 선택된다.
본 개시내용은 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 대응하는 모 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 친화도에 비해 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 감소된 친화도를 나타내는 하나 이상의 변이체 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는 TMMP를 얻는 방법을 제공하며, 상기 방법은: A) 복수의 구성원을 포함하는 TMMP의 라이브러리를 제공하는 단계로서, 상기 복수의 구성원은: a) i) 에피토프; 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; 및 b) i) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 ii) 선택적으로 Ig Fc 폴리펩타이드 또는 비-Ig 스캐폴드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드를 포함하되, 상기 라이브러리의 구성원은 제1 폴리펩타이드, 제2 폴리펩타이드 또는 제1 폴리펩타이드와 제2 폴리펩타이드 둘 다에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는, 상기 라이브러리를 제공하는 단계; 및 B) 라이브러리로부터 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 감소된 친화도를 나타내는 구성원을 선택하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 선택하는 단계는 생물층 간섭계를 이용하여 TMMP 라이브러리 구성원과 동족 공동면역조절 폴리펩타이드 사이에서 결합의 친화도를 결정하는 것을 포함한다. 일부 경우에, TMMP는 상기 기재한 바와 같다.
일부 경우에, 상기 방법은: a) 선택된 TMMP 라이브러리 구성원을 그의 표면 상에서: i) 모 야생형 면역조절 폴리펩타이드에 결합하는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드; 및 ii) 에피토프에 결합하는 T-세포 수용체를 발현시키는 표적 T-세포와 접촉시키는 단계로서, TMMP 라이브러리 구성원이 표적 T-세포에 결합하도록 TMMP 라이브러리 구성원은 에피토프 태그를 포함하는, 상기 접촉시키는 단계; b) 표적 T-세포에 결합된 선택된 TMMP 라이브러리 구성원을 에피토프 태그에 결합하는 형광 표지된 결합제와 접촉시켜, 선택된 TMMP 라이브러리 구성원/표적 T-세포/결합 복합체를 생성하는 단계; 및 c) 선택된 TMMP 라이브러리 구성원/표적 T-세포/결합제 복합체의 평균 형광 강도(MFI)를 측정하는 단계로서, 선택된 TMMP 라이브러리 구성원의 다양한 농도에 걸쳐 측정된 MFI는 친화도 및 겉보기 결합활성의 측정을 제공하는, 상기 측정하는 단계를 추가로 포함한다. i) 모 야생형 면역조절 폴리펩타이드에 결합하는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드; 및 ii) TMMP 라이브러리 구성원에 존재하는 에피토프 이외의 에피토프에 결합하는 T-세포 수용체를 포함하는 대조군 T 세포에 대한 TMMP 라이브러리 구성원의 결합에 비해, 표적 T 세포에 선택적으로 결합하는 선택된 TMMP 라이브러리 구성원은 표적 T 세포에 선택적으로 결합하는 것으로 확인된다. 일부 경우에, 결합제는 에피토프 태그에 특이적인 항체이다. 일부 경우에, 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 대응하는 모 야생형 면역조절 폴리펩타이드에 비해 1 내지 20개의 아미노산 치환(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 아미노산 치환)을 포함한다. 일부 경우에, TMMP는 2개의 변이체 면역조절 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, 2개의 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 제1 폴리펩타이드는 2개의 변이체 면역조절 폴리펩타이드 중 하나를 포함하고, 제2 폴리펩타이드는 2개의 변이체 면역조절 폴리펩타이드 중 두 번째를 포함한다. 일부 경우에, 2개의 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 TMMP의 동일한 폴리펩타이드 쇄 상에 있다. 일부 경우에, 2개의 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 TMMP의 제1 폴리펩타이드 상에 있다. 일부 경우에, 2개의 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 TMMP의 제2 폴리펩타이드 상에 있다.
일부 경우에, 상기 방법은 라이브러리로부터 선택된 TMMP 라이브러리 구성원을 단리시키는 단계를 추가로 포함한다. 일부 경우에, 상기 방법은 선택된 TMMP 라이브러리 구성원을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 제공하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 핵산은 재조합 발현 벡터에 존재한다. 일부 경우에, 핵산 서열은 진핵 세포에서 기능성인 전사 제어 요소에 작동 가능하게 연결된다. 일부 경우에, 상기 방법은 핵산을 진핵 숙주 세포에 도입하는 단계 및 액체 배지에서 세포를 배양시켜 세포에서 암호화된 선택된 TMMP 라이브러리 구성원을 합성하는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 상기 방법은 세포로부터 또는 세포를 포함하는 액체 배양 배지로부터 합성된 선택된 TMMP 라이브러리 구성원을 단리시키는 단계를 더 포함한다. 일부 경우에, 선택된 TMMP 라이브러리 구성원은 Ig Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, 상기 방법은 Ig Fc 폴리펩타이드에 약물을 접합시키는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 약물은 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀, 탁소이드, CC-1065, 듀오카마이신, 듀오카마이신 유사체, 칼케아마이신, 돌라스타틴, 돌라스타틴 유사체, 아우리스타틴, 토메이마이신 및 렙토마이신 또는 앞서 언급한 것 중 어느 하나의 프로드러그로부터 선택된 세포독성제이다. 일부 경우에, 약물은 레티노이드이다. 일부 경우에, 모 야생형 면역조절 폴리펩타이드 및 동족 면역조절 폴리펩타이드는 IL-2 및 IL-2 수용체; 4-1BBL 및 4-1BB; PD-L1 및 PD-1; TGFβ 및 TGFβ 수용체; CD80 및 CD28; CD86 및 CD28; OX40L 및 OX40; FasL 및 Fas; ICOS-L 및 ICOS; CD70 및 CD27; ICAM 및 LFA-1; JAG1 및 Notch; JAG1 및 CD46; CD80 및 CTLA4; 및 CD86 및 CTLA4로부터 선택된다.
핵산
본 개시내용은 본 개시내용의 TMMP를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 본 개시내용은 본 개시내용의 TMMP를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다.
본 개시내용은 본 개시내용의 TMMP를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 개개 폴리펩타이드 쇄는 별개의 핵산에서 암호화된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 모든 폴리펩타이드 쇄는 단일 핵산에서 암호화된다. 일부 경우에, 제1 핵산은 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하고; 제2 핵산은 본 개시내용의 TMMP의 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 경우에, 단일 핵산은 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드 및 본 개시내용의 TMMP의 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
다량체 폴리펩타이드의 개개 폴리펩타이드 쇄를 암호화하는 별개의 핵산
본 개시내용은 본 개시내용의 TMMP를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 상기 주목한 바와 같이, 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 개개 폴리펩타이드 쇄는 별개의 핵산에서 암호화된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 별개의 폴리펩타이드 쇄를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 전사 제어 요소, 예를 들어, 프로모터, 예컨대 진핵 세포에서 기능성인 프로모터에 작동 가능하게 연결되며, 프로모터는 구성적 프로모터 또는 유도성 프로모터일 수 있다.
본 개시내용은 제1 핵산 및 제2 핵산을 제공하며, 여기서 제1 핵산은 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하고, 제1 폴리펩타이드는 N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: a) 에피토프(예를 들어, T-세포 에피토프); b) 제1 MHC 폴리펩타이드; 및 c) 면역조절 폴리펩타이드(예를 들어, 상기 기재한 바와 같은 감소된-친화도 변이체)를 포함하며; 제2 핵산은 본 개시내용의 TMMP의 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하고, 제2 폴리펩타이드는 N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: a) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 b) Ig Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 적합한 T-세포 에피토프, MHC 폴리펩타이드, 면역조절 폴리펩타이드 및 IgFc 폴리펩타이드는 상기 기재되어 있다. 일부 경우에, 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 전사 제어 요소에 작동 가능하게 연결되어 있다. 일부 경우에, 전사 제어 요소는 진핵 세포에서 기능성인 프로모터이다. 일부 경우에, 핵산은 별개의 발현 벡터에 존재한다.
본 개시내용은 제1 핵산 및 제2 핵산을 제공하며, 여기서, 제1 핵산은 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하고, 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: a) 에피토프(예를 들어, T-세포 에피토프); 및 b) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하고; 제2 핵산은 본 개시내용의 TMMP의 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하며, 제2 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: a) 면역조절 폴리펩타이드(예를 들어, 상기 기재한 바와 같은 감소된-친화도 변이체); b) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 c) Ig Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 적합한 T-세포 에피토프, MHC 폴리펩타이드, 면역조절 폴리펩타이드 및 Ig Fc 폴리펩타이드는 상기 기재되어 있다. 일부 경우에, 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 전사 제어 요소에 작동 가능하게 연결되어 있다. 일부 경우에, 전사 제어 요소는 진핵 세포에서 기능성인 프로모터이다. 일부 경우에, 핵산은 별개의 발현 벡터에 존재한다.
다량체 폴리펩타이드에 존재하는 2 이상의 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산
본 개시내용은 본 개시내용의 TMMP의 적어도 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP가 제1 폴리펩타이드, 제2 폴리펩타이드 및 제3 폴리펩타이드를 포함하는 경우에, 상기 핵산은 제1 폴리펩타이드, 제2 폴리펩타이드 및 제3 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 제1 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열 사이에 개재된 단백질 분해로 절단 가능한 링커를 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 제1 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열 사이에 개재된 내부 리보솜 유입 부위(IRES) 링커를 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 제1 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열과 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열 사이에 개재된 리보솜 스키핑 신호(또는 시스-작용성 가수분해 효소 요소, CHYSEL 링커를 포함한다. 핵산의 예를 이하에 기재하며, 여기서 단백질 분해로 절단 가능한 링커는 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열 사이에 제공되며; 이들 실시형태 중 어느 것에서, IRES 또는 리보솜 스키핑 신호는 단백질 분해로 절단 가능한 링커를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열 대신 사용될 수 있다.
일부 경우에, 제1 핵산(예를 들어, 재조합 발현 벡터, mRNA, 바이러스 RNA 등)은 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하고; 제2 핵산(예를 들어, 재조합 발현 벡터, mRNA, 바이러스 RNA 등)은 본 개시내용의 TMMP의 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 일부 경우에, 제1 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열, 및 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 제2 뉴클레오타이드 서열은 각각 전사 제어 요소, 예를 들어, 프로모터, 예컨대 진핵 세포에서 기능성인 프로모터에 작동 가능하게 연결되며, 프로모터는 구성적 프로모터 또는 유도성 프로모터일 수 있다.
본 개시내용은 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 제공하며, 여기서 재조합 폴리펩타이드는 N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: a) 에피토프(예를 들어, T-세포 에피토프); b) 제1 MHC 폴리펩타이드; c) 면역조절 폴리펩타이드(예를 들어, 상기 기재한 바와 같은 감소된-친화도); d) 단백질 분해에 의해 절단 가능한 링커; e) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 f) 면역글로불린(Ig) Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 본 개시내용은 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 제공하며, 여기서 재조합 폴리펩타이드는 N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: a) 제1 리더 펩타이드; b) 에피토프; c) 제1 MHC 폴리펩타이드; d) 면역조절 폴리펩타이드(예를 들어, 상기 기재한 바와 같은 감소된-친화도 변이체); e) 단백질 분해에 의해 절단 가능한 링커; f) 제2 리더 펩타이드; g) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 h) Ig Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 본 개시내용은 재조합 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산을 제공하며, 여기서 재조합 폴리펩타이드는 N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: a) 에피토프; b) 제1 MHC 폴리펩타이드; c) 단백질 분해에 의해 절단 가능한 링커; d) 면역조절 폴리펩타이드(예를 들어, 상기 기재한 바와 같은 감소된-친화도 변이체); e) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 f) Ig Fc 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 경우에, 제1 리더 펩타이드 및 제2 리더 펩타이드는 β2-M 리더 펩타이드이다. 일부 경우에, 뉴클레오타이드 서열은 전사 제어 요소에 작동 가능하게 연결된다. 일부 경우에, 전사 제어 요소는 진핵 세포에서 기능성인 프로모터이다.
적합한 MHC 폴리펩타이드는 상기 기재되어 있다. 일부 경우에, 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2-마이크로글로불린 폴리펩타이드이며; 그리고 제2 MHC 폴리펩타이드는 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, β2-마이크로글로불린 폴리펩타이드는 도 4에 도시된 β2M 아미노산 서열에 대해 적어도 85% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 경우에, MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드는 HLA-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F, HLA-G, HLA-K 또는 HLA-L 중쇄이다.
적합한 Fc 폴리펩타이드는 상기 기재되어 있다. 일부 경우에, Ig Fc 폴리펩타이드는 IgG1 Fc 폴리펩타이드, IgG2 Fc 폴리펩타이드, IgG3 Fc 폴리펩타이드, IgG4 Fc 폴리펩타이드, IgA Fc 폴리펩타이드, 또는 IgM Fc 폴리펩타이드이다. 일부 경우에, 상기 Ig Fc 폴리펩타이드는 도 3A 내지 도 3G에 도시된 아미노산 서열에 대해 적어도 85%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
적합한 면역조절 폴리펩타이드는 상기 기재되어 있다.
적합한 단백질 분해에 의해 절단 가능한 링커는 상기 기재되어 있다. 일부 경우에, 단백질 분해에 의해 절단 가능한 링커는 a) LEVLFQGP(서열번호 388); b) ENLYTQS(서열번호 389); c) DDDDK(서열번호 390); d) LVPR(서열번호 391); 및 e) GSGATNFSLLKQAGDVEENPGP(서열번호 392)로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 경우에, 제1 Cys 잔기와 제2 Cys 잔기가 링커와 제2 MHC 폴리펩타이드 사이에 이황화결합을 제공하도록, 에피토프와 제1 MHC 폴리펩타이드 사이의 링커는 제1 Cys 잔기를 포함하고, 제2 MHC 폴리펩타이드는 제2 Cys 잔기를 제공하는 아미노산 치환을 포함한다. 일부 경우에, 제1 Cys 잔기 및 제2 Cys 잔기가 제1 MHC 폴리펩타이드와 제2 MHC 폴리펩타이드 사이에 이황화결합을 제공하도록, 제1 MHC 폴리펩타이드는 제1 Cys 잔기를 제공하는 아미노산 치환을 포함하고, 제2 MHC 폴리펩타이드는 제2 Cys 잔기를 제공하는 아미노산 치환을 포함한다.
재조합 발현 벡터
본 개시내용은 본 개시내용의 핵산을 포함하는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 일부 경우에, 재조합 발현 벡터는 비바이러스 벡터이다. 일부 경우에, 재조합 발현 벡터는 바이러스 작제물, 예를 들어, 재조합 아데노-연관 바이러스 작제물(예를 들어, 미국 특허 제7,078,387호 참조), 재조합 아데노바이러스 작제물, 재조합 렌티바이러스 작제물, 재조합 레트로바이러스 작제물, 비통합 바이러스 벡터 등이다.
적합한 발현 벡터는 바이러스 벡터, 예를 들어, 백시니아 바이러스; 폴리오바이러스; 아데노바이러스(예를 들어, 문헌[Li et al., Invest Opthalmol Vis Sci 35:2543 2549, 1994; Borras et al., Gene Ther 6:515 524, 1999; Li and Davidson, PNAS 92:7700 7704, 1995; Sakamoto et al., H Gene Ther 5:1088 1097, 1999]; WO 94/12649, WO 93/03769; WO 93/19191; WO 94/28938; WO 95/11984 및 WO 95/00655 참조); 아데노-연관 바이러스(예를 들어, 문헌[Ali et al., Hum Gene Ther 9:81 86, 1998, Flannery et al., PNAS 94:6916 6921, 1997; Bennett et al., Invest Opthalmol Vis Sci 38:2857 2863, 1997; Jomary et al., Gene Ther 4:683 690, 1997, Rolling et al., Hum Gene Ther 10:641 648, 1999; Ali et al., Hum Mol Genet 5:591 594, 1996]; WO 93/09239에서의 Srivastava, 문헌[Samulski et al., J. Vir. (1989) 63:3822-3828; Mendelson et al., Virol. (1988) 166:154-165; 및 Flotte et al., PNAS (1993) 90:10613-10617]); SV40; 단순포진 바이러스; 인간 면역결핍 바이러스(예를 들어, 문헌[Miyoshi et al., PNAS 94:10319 23, 1997; Takahashi et al., J Virol 73:7812 7816, 1999]); 레트로바이러스 벡터(예를 들어, 뮤린 백혈병 바이러스, 비장 괴사 바이러스 및 레트로바이러스, 예컨대 라우스 육종 바이러스, 하비 육종 바이러스, 조류 백혈병 바이러스, 렌티바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 골수증식성 육종 바이러스 및 유방 종양 바이러스로부터 유래된 벡터); 등에 기반한 바이러스 벡터를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
수많은 적합한 발현 벡터는 당업자에게 잘 공지되어 있으며, 다수는 상업적으로 입수 가능하다. 다음의 벡터는, 예로서; 진핵 숙주 세포에 대해: pXT1, pSG5(스트라타겐(Stratagene)), pSVK3, pBPV, pMSG 및 pSVLSV40(파마시아(Pharmacia))에 의해 제공된다. 그러나, 숙주 세포에 적합하다면, 임의의 다른 벡터가 사용될 수 있다.
이용되는 숙주/벡터 시스템에 따라서, 구성적 및 유도성 프로모터, 전사 인핸서 요소, 전사 종결자 등을 비롯한 다수의 적합한 전사 및 번역 제어 요소가 발현 벡터에서 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Bitter et al. (1987) Methods in Enzymology, 153:516-544] 참조).
일부 경우에, DNA-표적화 RNA 및/또는 부위-지정 변형 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 제어 요소, 예를 들어, 전사 제어 요소, 예컨대 프로모터에 작동 가능하게 연결된다. 전사 제어 요소는 진핵 세포, 예를 들어, 포유류 세포; 또는 원핵 세포(예를 들어, 박테리아 또는 고세균 세포) 중 하나에서 기능성일 수 있다. 일부 경우에, DNA-표적화 RNA 및/또는 부위-지정 변형 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 원핵 세포와 진핵 세포 둘 다에서 DNA-표적화 RNA 및/또는 부위-지정 변형 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열의 발현을 가능하게 하는 다중 제어 요소에 작동 가능하게 연결된다.
적합한 진핵 프로모터(진핵 세포에서 기능성인 프로모터)의 비제한적 예는 거대세포바이러스(CMV) 급초기, 단순 포진 바이러스(HSV) 티미딘 키나제, 초기 및 후기 SV40, 레트로바이러스로부터의 긴 말단 반복부(LTR), 및 마우스 메탈로티오네인-I으로부터의 프로모터를 포함한다. 적절한 벡터 및 프로모터의 선택은 당업자의 수준 내에서 용이하다. 발현 벡터는 또한 번역 개시를 위한 리보솜 결합 부위 및 전사 종결자를 함유할 수 있다. 발현 벡터는 또한 발현을 증폭시키기 위해 적절한 서열을 포함할 수 있다.
유전자 변형된 숙주 세포
본 개시내용은 유전자 변형된 숙주 세포를 제공하며, 여기서 숙주 세포는 본 개시내용의 핵산을 이용하여 유전자 변형된다.
적합한 숙주 세포는 진핵 세포, 예컨대 숙주 세포, 곤충 세포 및 포유류 세포를 포함한다. 일부 경우에, 숙주 세포는 포유류 세포주의 세포이다. 적합한 포유류 세포주는 인간 세포주, 비인간 영장류 세포주, 설치류(예를 들어, 마우스, 래트) 세포주 등을 포함한다. 적합한 포유류 세포주는 HeLa 세포(예를 들어, 미국 미생물 보존센터(American Type Culture Collection: ATCC) No. CCL-2), CHO 세포(예를 들어, ATCC 번호 CRL9618, CCL61, CRL9096), 293 세포(예를 들어, ATCC 번호CRL-1573), Vero 세포, NIH 3T3 세포(예를 들어, ATCC 번호 CRL-1658), Huh-7 세포, BHK 세포(예를 들어, ATCC 번호 CCL10), PC12 세포(ATCC 번호 CRL1721), COS 세포, COS-7 세포(ATCC 번호 CRL1651), RAT1 세포, 마우스 L 세포(ATCC 번호 CCLI.3), 인간 배아 신장(HEK) 세포(ATCC 번호 CRL1573), HLHepG2 세포 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 경우에, 숙주 세포는 내인성 MHC β2-M을 합성하지 않도록 유전자 변형된 포유류 세포이다.
일부 경우에, 숙주 세포는 내인성 MHC 클래스 I 중쇄를 합성하지 않도록 유전자 변형된 포유류 세포이다. 일부 경우에, 숙주 세포는 내인성 MHC β2-M을 합성하지 않도록, 그리고 내인성 MHC 클래스 I 중쇄를 합성하지 않도록 유전자 변형된 포유류 세포이다.
조성물
본 개시내용은 본 개시내용의 TMMP(synTac)를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 본 개시내용의 TMMP를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 본 개시내용의 핵산 또는 재조합 발현 벡터를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 조성물을 제공한다.
다량체 폴리펩타이드를 포함하는 조성물
본 개시내용의 조성물은, 본 개시내용의 TMMP에 추가로, 염, 예를 들어, NaCl, MgCl2, KCl, MgSO4 등; 완충제, 예를 들어, 트리스 완충제, N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산)(HEPES), 2-(N-몰폴리노)에탄설폰산(MES), 2-(N-몰폴리노)에탄설폰산 나트륨염(MES), 3-(N-몰폴리노)프로판설폰산(MOPS), N-트리스[하이드록시메틸]메틸-3-아미노프로판설폰산(TAPS) 등; 가용화제; 세정제, 예를 들어, 비이온성 세정제, 예컨대 트윈(Tween)-20 등; 프로테아제 저해제; 글리세롤 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있으며, 이 중 다수는 당업계에 공지되어 있고 본 명세서에서 상세하게 논의할 필요가 없다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는, 예를 들어, 문헌["The Science and Practice of Pharmacy"19th Ed. (1995), 또는 최종판, Mack Publishing Co; A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc]을 포함하는 다양한 간행물에 충분히 기재되어 있다.
약제학적 조성물은 본 개시내용의 TMMP, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 대상 약제학적 조성물은 대상체에 대한 투여에 적합할 것이며, 예를 들어, 멸균일 것이다. 예를 들어, 일부 경우에, 대상 약제학적 조성물은 인간 대상체에 대한 투여에 적합할 것이며, 예를 들어, 조성물은 멸균이며 검출 가능한 발열원 및/또는 다른 독소가 없다.
단백질 조성물은 다른 성분, 예컨대 약제학적 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 탤컴, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 마그네슘, 탄산염 등을 포함할 수 있다. 조성물은 생리적 조건에 근접하게 하는데 필요한 약제학적으로 허용 가능한 보조 물질, 예컨대 pH 조절 및 완충제, 독성 조절제 등, 예를 들어, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 락트산나트륨, 염산, 황산염, 용매화물(예를 들어, 혼합된 이온성염, 물, 유기물), 수화물(예를 들어, 물) 등을 함유할 수 있다.
예를 들어, 조성물은 수용액, 분말 형태, 과립, 정제, 알약, 좌약, 캡슐, 현탁액, 스프레이 등을 포함할 수 있다. 조성물은 이하에 기재되는 다양한 투여 경로에 따라 제형화될 수 있다.
본 개시내용의 TMMP가 조직 내로 직접 주사 가능한 경우(예를 들어, 피하로, 복강내, 근육내 및/또는 정맥내), 제형은 바로 사용 가능한 투약 형태로서, 또는 비수성 형태(예를 들어, 재구성 가능한 저장-안정성 분말) 또는 수성 형태, 예컨대 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제로 구성된 액체로서 제공될 수 있다. 단백질-함유 제형은 또한 투여 후 TMMP의 혈청 반감기를 향상시키기 위해 제공될 수 있다. 예를 들어, TMMP는 리포좀 제형에서 제공될 수 있고, 콜로이드 또는 혈청 반감기를 연장시키기 위한 다른 통상적인 기법으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Szoka et al. 1980 Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467], 미국 특허 제4,235,871호, 제4,501,728호 및 제4,837,028호에 기재된 리포좀을 제조하기 위한 다양한 방법이 이용 가능하다. 제제는 또한 제어 방출 또는 서방출 형태로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제형의 다른 예는 등장성 멸균 주사 용액, 항산화제, 제균제, 및 의도된 수용자의 혈액과 등장성인 제형을 제공하는 용질, 현탁제, 가용화제, 증점제, 안정제 및 보존제를 포함한다. 예를 들어, 대상 약제학적 조성물은 용기, 예를 들어, 멸균 용기, 예컨대 주사기에 제공될 수 있다. 제형은 단일 용량 또는 다회 용량 밀봉 용기, 예컨대 앰플 및 바이알에 제공될 수 있고, 사용 직전에 멸균 액체 부형제, 예를 들어, 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조(동결건조) 조건에서 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 개시내용의 TMMP의 농도는 크게 다를 수 있고(예를 들어, 약 0.1중량% 미만으로부터, 보통 또는 적어도 약 2중량%에서 20% 내지 50% 이상만큼 많이) 보통 유체 용적, 점성도 및 선택된 특정 투여 방식 및 환자의 필요에 따르는 환자 기반 인자일 것이다.
본 개시내용은 본 개시내용의 조성물, 예를 들어, 액체 조성물을 포함하는 용기를 제공한다. 용기는, 예를 들어, 주사기, 앰플 등일 수 있다. 일부 경우에, 용기는 멸균이다. 일부 경우에, 용기와 조성물 둘 다 멸균이다.
본 개시내용은 본 개시내용의 TMMP를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 상기 기재한 바와 같이: a) 본 개시내용의 TMMP; 및 b) 부형제를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 부형제는 약제학적으로 허용 가능한 부형제이다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 액체 조성물에 존재한다. 따라서, 본 개시내용은 본 개시내용의 TMMP를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물을 포함하는, 액체 조성물)을 제공한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 조성물은: a) 본 개시내용의 TMMP; 및 b) 식염수(예를 들어, 0.9% NaCl)를 포함한다. 일부 경우에, 조성물은 멸균이다. 일부 경우에, 조성물은 인간 대상체에 대한 투여에 적합하며, 예를 들어, 조성물은 멸균이며 검출 가능한 발열원 및/또는 다른 독소가 없다. 따라서, 본 개시내용은 a) 본 개시내용의 TMMP; 및 b) 식염수(예를 들어, 0.9% NaCl)를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서, 조성물은 멸균이고, 검출 가능한 발열인자 및/또는 다른 독소가 없다.
핵산 또는 재조합 발현 벡터를 포함하는 조성물
본 개시내용은 조성물, 예를 들어, 본 개시내용의 핵산 또는 재조합 발현 벡터를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 매우 다양한 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 당업계에 공지되어 있으며, 본 명세서에서 상세하게 논의할 필요는 없다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는, 예를 들어, 문헌[A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel et al., eds 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc]을 포함하는 다양한 간행물에 다양하게 기재되었다.
본 개시내용의 조성물은: a) TMMP를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산 또는 하나 이상의 재조합 발현 벡터; 및 b) 완충제, 계면활성제, 항산화제, 친수성 중합체, 덱스트린, 킬레이트제, 현탁제, 가용화제, 농후제, 안정제, 세균발육저해제, 습윤제 및 보존제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 적합한 완충제는 (예컨대 N,N-비스(2-하이드록시에틸)-2-아미노에탄설폰산(BES), 비스(2-하이드록시에틸)아미노-트리스(하이드록시메틸)메탄(BIS-트리스), N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'3-프로판설폰산(EPPS 또는 HEPPS), 글리실글리신, N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산(HEPES), 3-(N-몰폴리노)프로판 설폰산(MOPS), 피페라진-N,N'-비스(2-에탄-설폰산)(PIPES), 중탄산나트륨, 3-(N-트리스(하이드록시메틸)-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로판설폰산)(TAPSO), (N-트리스(하이드록시메틸)메틸-2-아미노에탄설폰산(TES), N-트리스(하이드록시메틸)메틸-글리신(트리신), 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄(트리스) 등)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 염은, 예를 들어, NaCl, MgCl2, KCl, MgSO4 등을 포함한다.
본 개시내용의 약제학적 제형은 약 0.001% 내지 약 90%(w/w)의 양으로 본 개시내용의 핵산 또는 재조합 발현 벡터를 포함할 수 있다. 제형의 설명에서, 이하의 "대상 핵산 또는 재조합 발현 벡터"는 본 개시내용의 핵산 또는 재조합 발현 벡터를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 일부 경우에, 대상 제형은 본 개시내용의 핵산 또는 재조합 발현 벡터를 포함한다.
대상 핵산 또는 재조합 발현 벡터는 다른 화합물 또는 화합물의 혼합물과 혼합, 캡슐화, 접합 또는 달리 결합될 수 있고; 이러한 화합물은, 예를 들어 리포좀 또는 수용체 표적화 분자를 포함할 수 있다. 대상 핵산 또는 재조합 발현 벡터는 섭취, 분포 및/또는 흡수를 돕는 1종 이상의 성분과 제형에서 조합될 수 있다.
대상 핵산 또는 재조합 발현 벡터 조성물은 임의의 다수의 가능한 투약 형태, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 정제, 캡슐, 젤 캡슐, 액체 시럽, 연질젤, 좌약 및 관장제로 제형화될 수 있다. 대상 핵산 또는 재조합 발현 벡터 조성물은 또한 수성, 비수성 또는 혼합 배지에서 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 수성 현탁액은, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 솔비톨 및/또는 덱스트란을 포함하는 현탁액의 점성도를 증가시키는 물질을 추가로 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 안정제를 함유할 수 있다.
대상 핵산 또는 재조합 발현 벡터를 포함하는 제형은 리포좀 제형일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "리포좀"은 구형 이중층 또는 이중층들에 배열된 양친매성 지질로 구성된 소수포를 의미한다. 리포좀은 전달될 조성물을 함유하는 친유성 물질 및 수성 내부로부터 형성된 막을 갖는 단일층 또는 다층 소수포이다. 양이온성 리포좀은 음으로 하전된 DNA 분자와 상호작용하여 안정한 복합체를 형성할 수 있는 양으로 하전된 리포좀이다. pH 민감성 또는 음으로 하전된 리포좀은 그것과의 복합체보다는 DNA를 붙잡는 것으로 여겨진다. 양이온성 리포좀과 비양이온성 리포좀은 둘 다 대상 핵산 또는 재조합 발현 벡터를 전달하기 위해 사용될 수 있다.
리포좀은 또한 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 리포좀 내로 혼입될 때 전문화된 지질이 없는 리포좀에 비해 향상된 순환 수명을 초래하는 1종 이상의 전문화된 지질을 포함하는 리포좀을 지칭하는 용어인 "입체적으로 안정화된" 리포좀을 포함한다. 입체적으로 안정화된 리포좀의 예는 리포좀의 소수포-형성 지질 부분이 1종 이상의 당지질을 포함하거나 또는 1종 이상의 친수성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티에 의해 유도체화된다. 리포좀 및 그들의 용도는 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제6,287,860호에 추가로 기재되어 있다.
본 개시내용의 제형 및 조성물은 또한 계면활성제를 포함할 수 있다. 약물 제품, 제형 중의 그리고 에멀션 중의 계면활성제의 용도는 당업계에 잘 공지되어 있다. 계면활성제 및 그들의 용도는 미국 특허 제6,287,860호에 추가로 기재되어 있다.
일 실시형태에서, 핵산의 효율적인 전달을 달성하기 위한 다양한 침투 향상제가 포함된다. 세포막을 가로지르는 비친수성 약물의 확산을 돕는 것에 추가로, 침투 향상제는 또한 친유성 약물의 투과성을 향상시킨다. 침투 인핸서는 5가지 넓은 범주, 즉, 계면활성제, 지방산, 담즙염, 킬레이트제, 및 비킬레이트 비계면활성제 중 하나에 속하는 것으로 분류될 수 있다. 침투 향상제 및 그들의 용도는 본 명세서에 전문이 참고로 포함된 미국 특허 제6,287,860호에 추가로 기재되어 있다.
경구 투여를 위한 조성물 및 제형은 분말 또는 과립, 마이크로미립자, 나노미립자, 현탁액 또는 수 중 또는 비수성 배지 중의 용액, 캡슐, 겔 캡슐, 사쉐, 정제 또는 미니정제를 포함한다. 증점제, 향미제, 희석제, 유화제, 분산 보조제 또는 결합제가 바람직할 수 있다. 적합한 경구 제형은 대상 안티센스 핵산이 1종 이상의 향상제 계면활성제 및 킬레이터와 함께 투여되는 것을 포함한다. 적합한 계면활성제는, 지방산 및/또는 에스터 또는 이들의 염, 담즙산 및/또는 이들의 염을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 담즙산/염 및 지방산 및 그들의 용도는 미국 특허 제6,287,860호에 추가로 기재되어 있다. 또한 침투 향상제, 예를 들어, 지방산/담즙산/염과 조합한 염의 조합물이 적합하다. 예시적인 적합한 조합은 라우르산, 카프르산 및 UDCA의 나트륨염이다. 추가 침투 향상제는 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에터 및 폴리옥시에틸렌-20-세틸 에터를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 침투 향상제는 또한 프로필렌 글리콜, 다이메틸설폭사이드, 트라이에타노이아민, N,N-다이메틸아세트아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, 2-피롤리돈 및 이들의 유도체, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 및 아존(AZONE)™을 포함한다.
T 세포 활성의 조절 방법
본 개시내용은 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 선택적으로 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 T 세포를 본 개시내용의 TMMP와 접촉시키는 단계를 포함하되, T 세포를 본 개시내용의 TMMP와 접촉시키는 단계는 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 선택적으로 조절한다. 일부 경우에, 접촉시키는 단계는 시험관내에서 일어난다. 일부 경우에, 접촉시키는 단계는 생체내에서 일어난다. 일부 경우에, 접촉시키는 단계는 생체외에서 일어난다.
일부 경우에, 예를 들어, 표적 T 세포가 CD8+ T 세포인 경우, TMMP는 클래스 I MHC 폴리펩타이드(예를 들어, β2-마이크로글로불린 및 클래스 I MHC 중쇄)를 포함한다.
본 개시내용의 TMMP가 활성화 폴리펩타이드인 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는 경우, T 세포를 TMMP와 접촉시키는 단계는 에피토프-특이적 T 세포를 활성화시킨다. 일부 예에서, 에피토프-특이적 T 세포는 암 세포 상에 존재하는 에피토프에 특이적인 T 세포이며, 에피토프-특이적 T 세포를 TMMP와 접촉시키는 단계는 암 세포에 대한 T 세포의 세포독성 활성을 증가시킨다. 일부 예에서, 에피토프-특이적 T 세포는 암세포 상에 존재하는 에피토프에 특이적인 T 세포이고, 에피토프-특이적 T 세포를 TMMP와 접촉시키는 단계는 에피토프-특이적 T 세포의 수를 증가시킨다.
일부 예에서, 에피토프-특이적 T 세포는 바이러스-감염 세포 상에 존재하는 에피토프에 특이적인 T 세포이며, 에피토프-특이적 T 세포를 TMMP와 접촉시키는 단계는 바이러스-감염 세포에 대한 T 세포의 세포독성 활성을 증가시킨다. 일부 예에서, 에피토프-특이적 T 세포는 바이러스-감염 세포 상에 존재하는 에피토프에 특이적인 T 세포이고, 에피토프-특이적 T 세포를 TMMP와 접촉시키는 단계는 에피토프-특이적 T 세포의 수를 증가시킨다.
본 개시내용의 TMMP가 저해 폴리펩타이드인 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는 경우, T 세포를 TMMP와 접촉시키는 단계는 에피토프-특이적 T 세포를 저해한다. 일부 예에서, 에피토프-특이적 T 세포는 자기 항원에 존재하는 에피토프에 특이적인 자기-반응성 T 세포이고, 접촉시키는 단계는 자기-반응성 T 세포의 수를 감소시킨다.
본 개시내용은 개체에서 면역반응을 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 개체에게 유효량의 본 개시내용의 TMMP를 투여하는 단계를 포함한다. TMMP를 투여하는 단계는 에피토프-특이적 T 세포 반응(예를 들어, 암 에피토프-특이적 T-세포 반응; 바이러스 에피토프-특이적) 및 에피토프-비-특이적 T 세포 반응을 유도하며, 여기서 에피토프-특이적 T 세포 반응 대 에피토프-비-특이적 T 세포 반응의 비는 적어도 2:1이다. 일부 경우에, 에피토프-특이적 T 세포 반응 대 상기 에피토프-비-특이적 T 세포 반응의 비는 적어도 5:1이다. 일부 경우에, 에피토프-특이적 T 세포 반응 대 상기 에피토프-비-특이적 T 세포 반응의 비는 적어도 10:1이다. 일부 경우에, 에피토프-특이적 T 세포 반응 대 상기 에피토프-비-특이적 T 세포 반응의 비는 적어도 25:1이다. 일부 경우에, 에피토프-특이적 T 세포 반응 대 상기 에피토프-비-특이적 T 세포 반응의 비는 적어도 50:1이다. 일부 경우에, 에피토프-특이적 T 세포 반응 대 상기 에피토프-비-특이적 T 세포 반응의 비는 적어도 100:1이다. 일부 경우에, 개체는 인간이다. 일부 경우에, 조절하는 단계는 암 세포, 예를 들어, TMMP에 존재하는 펩타이드 에피토프에 의해 나타나는 동일한 에피토프를 나타내는 항원을 발현시키는 암 세포에 대한 세포독성 T-세포 반응을 증가시킨다. 일부 경우에, 투여하는 단계는 정맥내, 피하, 근육내, 전신, 림프내, 치료 부위에 대해 원위, 국소 또는 치료 부위 근처이다.
본 개시내용은 공자극(즉, 면역조절) 폴리펩타이드를 표적 T 세포에 선택적으로 전달하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 T 세포의 혼합 집단을 본 개시내용의 TMMP와 접촉시키는 단계를 포함하며, T 세포의 혼합 집단은 표적 T 세포 및 비-표적 T 세포를 포함하고, 표적 T 세포는 TMMP 내에 존재하는 에피토프에 특이적이며(예를 들어, 표적 T 세포는 TMMP 내에 존재하는 에피토프에 특이적이며), 접촉시키는 단계는 TMMP 내에 존재하는 하나 이상의 공자극 폴리펩타이드(면역조절 폴리펩타이드)를 표적 T 세포에 전달한다. 일부 경우에, T 세포 집단은 시험관내이다. 일부 경우에, T 세포 집단은 개체에서 생체내이다. 일부 경우에, 상기 방법은 TMMP를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, T 세포는 세포독성 T 세포이다. 일부 경우에, T 세포의 혼합 집단은 개체로부터 얻은 혼합된 T 세포의 시험관내 집단이고, 접촉시키는 단계는 표적 T 세포의 활성화 및/또는 증식을 초래하여, 활성화 및/또는 증식된 표적 T 세포 집단을 생성하고; 이들 예 중 일부에서, 상기 방법은 활성화 및/또는 증식된 표적 T 세포 집단을 개체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
따라서, 예를 들어, 본 개시내용은 개체로부터 얻은 혼합된 T 세포 집단에서 관심 대상의 에피토프(예를 들어, 암 에피토프, 바이러스 에피토프)에 결합하는 표적 T 세포의 존재를 검출하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 a) 시험관내 혼합된 T 세포 집단을 본 개시내용의 TMMP와 접촉시키는 단계로서, TMMP는 관심 대상의 에피토프(예를 들어, 암 에피토프, 바이러스 에피토프)를 포함하는, 상기 접촉시키는 단계; 및 b) 상기 접촉시키는 단계에 반응한 T 세포의 활성화 그리고/또는 증식을 검출하는 단계로서, 활성화된 그리고/또는 증식된 T 세포는 표적 T 세포의 존재를 나타내는, 상기 검출하는 단계를 포함한다.
치료 방법
본 개시내용은 개체의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 개체를 치료하는 데 유효한 양의 본 개시내용의 TMMP, 또는 TMMP를 암호화하는 하나 이상의 핵산을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 본 개시내용의 TMMP가 제공된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 치료 방법은 치료가 필요한 개체에게 본 개시내용의 TMMP를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 치료 방법은 치료가 필요한 개체에게 본 개시내용의 TMMP를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 mRNA 분자를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, 본 개시내용의 치료 방법은 치료가 필요한 개체에게 본 개시내용의 TMMP를 투여하는 단계를 포함한다. 치료될 수 있는 병태는, 예를 들어, 이하에 기재하는 바와 같은 암 및 자가면역 장애를 포함한다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는, 이것이 필요한 개체에게 투여될 때, 에피토프-특이적 T 세포 반응과 에피토프 비-특이적 T 세포 반응을 둘 다 유도한다. 다시 말해서, 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는, 이것이 필요한 개체에게 투여될 때, i) TMMP에 존재하는 에피토프에 특이적인 TCR; ii) TMMP에 존재하는 면역조절 폴리펩타이드에 결합하는 공동면역조절 폴리펩타이드를 둘 다 나타내는 제1 T 세포의 활성을 조절함으로써, 에피토프-특이적 T 세포 반응을 유도하고; i) TMMP에 존재하는 에피토프 이외의 에피토프에 특이적인 TCR; 및 ii) TMMP에 존재하는 면역조절 폴리펩타이드에 결합하는 공동면역조절 폴리펩타이드를 나타내는 제2 T 세포의 활성을 조절함으로써 에피토프 비-특이적 T 세포 반응을 유도한다. 에피토프-특이적 T 세포 반응 대 에피토프-비-특이적 T 세포 반응의 비는 적어도 2:1, 적어도 5:1, 적어도 10:1, 적어도 15:1, 적어도 20:1, 적어도 25:1, 적어도 50:1 또는 적어도 100:1이다. 에피토프-특이적 T 세포 반응 대 에피토프-비-특이적 T 세포 반응의 비는 약 2:1 내지 약 5:1, 약 5:1 내지 약 10:1, 약 10:1 내지 약 15:1, 약 15:1 내지 약 20:1, 약 20:1 내지 약 25:1, 약 25:1 내지 약 50:1, 또는 약 50:1 내지 약 100:1, 또는 100:1 초과이다. T 세포의 "활성을 조절하는"은 i) 세포독성(예를 들어, CD8+) T 세포의 활성화; ii) 세포독성(예를 들어, CD8+) T 세포의 세포독성 활성의 유도; iii) 세포독성(예를 들어, CD8+) T 세포에 의한 사이토톡신(예를 들어, 퍼포린; 그랜자임; 그라눌리신)의 생성 및 방출 유도; iv) 자가반응성 T 세포의 활성 저해; 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
면역조절 폴리펩타이드의 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 감소된 친화도, 및 TCR에 대한 에피토프의 친화도의 조합은 본 개시내용의 TMMP의 향상된 선택성을 제공한다. 따라서, 예를 들어, 본 개시내용의 TMMP는: i) TMMP에 존재하는 에피토프 이외의 에피토프에 특이적인 TCR; 및 ii) TMMP에 존재하는 면역조절 폴리펩타이드에 결합하는 공동면역조절 폴리펩타이드를 나타내는 제2 T 세포에 결합하는 결합활성에 비해, i) TMMP에 존재하는 에피토프에 특이적인 TCR; 및 ii) TMMP에 존재하는 면역조절 폴리펩타이드에 결합하는 공동면역조절 폴리펩타이드를 둘 다 나타내는 제1 T 세포에 대해 더 높은 결합활성으로 결합한다.
본 개시내용은 개체에서 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 선택적으로 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 개체에게 유효량의 본 개시내용의 TMMP, 또는 TMMP를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산(예를 들어, 발현 벡터; mRNA; 등)을 투여하는 단계를 포함하되, TMMP는 개체에서 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 선택적으로 조절한다. 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 선택적으로 조절하는 것은 개체에서 질환 또는 장애를 치료할 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 치료가 필요한 개체에게 유효량의 본 개시내용의 TMMP를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.
일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드("MOD")는 활성화 폴리펩타이드이며, TMMP는 에피토프-특이적 T 세포를 활성화시킨다. 일부 경우에, 에피토프는 암-관련 에피토프이며, TMMP는 암 관련 에피토프에 특이적인 T 세포의 활성을 증가시킨다. 일부 경우에, MOD는 활성화 폴리펩타이드이고, TMMP는 에피토프-특이적 T-세포를 활성화시킨다. 일부 경우에, T 세포는 T-헬퍼 세포(CD4+ 세포), 세포독성 T-세포(CD8+ 세포) 또는 NK-T-세포이다. 일부 경우에, 에피토프는 암 에피토프이고, TMMP는 암 에피토프를 발현시키는 암 세포에 특이적인 T-세포(예를 들어, T-헬퍼 세포(CD4+ 세포), 세포독성 T-세포(CD8+ 세포), 및/또는 NK-T-세포)의 활성을 증가시킨다. CD4+ T 세포의 활성화는 CD4+ T 세포의 증식을 증가시키고/시키거나 CD4+ T 세포에 의한 방출 사이토카인을 유도 또는 향상시키는 것을 포함할 수 있다. NK-T-세포 및/또는 CD8+ 세포의 활성화는 NK-T-세포 및/또는 CD8+ 세포의 증식을 증가시키고; 그리고/또는 NK-T-세포 및/또는 CD8+ 세포에 의해 사이토카인, 예컨대 인터페론 γ의 방출을 유도하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 조절 T(Treg) 세포의 증식 및/또는 활성을 감소시킨다. Treg는 FoxP3+, CD4+ T 세포이다. 일부 경우에, 예를 들어, 본 개시내용의 TMMP가 저해 면역조절 폴리펩타이드(예를 들어, PD-L1, FasL 등)을 포함하는 경우, TMMP는 Treg의 증식 및/또는 활성을 감소시킨다.
본 개시내용의 TMMP가 암 펩타이드 에피토프를 포함하는 경우, TMMP는 개체에서 암을 치료하기 위해 암 치료가 필요한 roco에게 투여될 수 있으며, 암은 TMMP에 존재하는 암 펩타이드 에피토프를 발현시킨다. 본 개시내용은 개체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 개체에게 유효량의 본 개시내용의 TMMP, 또는 TMMP를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산(예를 들어, 발현 벡터; mRNA 등)(상기 TMMP는 암 에피토프인 T-세포 에피토프를 포함하고 그리고 상기 TMMP는 자극 면역조절 폴리펩타이드를 포함함)을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, "유효량"의 본 개시내용의 TMMP는 치료가 필요한 개체에게 1회 이상이 용량으로 투여될 때 개체에서의 암 세포 수를 감소시키는 양이다. 예를 들어, 일부 경우에, "유효량" 본 개시내용의 TMMP는, 치료가 필요한 개체에게 1회 이상의 용량으로 투여될 때, TMMP의 투여 전의, 또는 TMMP 투여의 부재 하의 개체에서의 암 세포 수에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%만큼 개체에서 암세포의 수를 감소시키는 양이다. 일부 경우에, "유효량"의 본 개시내용의 TMMP는 치료가 필요한 개체에게 1회 이상이 용량으로 투여될 때 개체에서의 암 세포 수를 검출 가능하지 않은 수준으로 감소시키는 양이다.
일부 경우에, "유효량"의 본 개시내용의 TMMP는 치료가 필요한 개체에게 1회 이상이 용량으로 투여될 때 개체에서의 종양 질량을 감소시키는 양이다. 예를 들어, 일부 경우에, "유효량" 본 개시내용의 TMMP는, 치료가 필요한 개체(종양을 갖는 개체)에게 1회 이상의 용량으로 투여될 때, TMMP의 투여 전의, 또는 TMMP 투여의 부재 하의 개체에서의 종양 질량에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%만큼 개체에서 종양 질량을 감소시키는 양이다. 일부 경우에, "유효량"의 본 개시내용의 TMMP는 치료가 필요한 개체(종양을 갖는 개체)에게 1회 이상이 용량으로 투여될 때 개체에서의 종양 용적을 감소시키는 양이다. 예를 들어, 일부 경우에, "유효량" 본 개시내용의 TMMP는, 치료가 필요한 개체(종양을 갖는 개체)에게 1회 이상의 용량으로 투여될 때, TMMP의 투여 전의, 또는 TMMP 투여의 부재 하의 개체에서의 종양 용적에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%만큼 개체에서 종양 용적을 감소시키는 양이다. 일부 경우에, "유효량"의 본 개시내용의 TMMP는 치료가 필요한 개체에게 1회 이상이 용량으로 투여될 때 개체에서의 생존 시간을 증가시키는 양이다. 예를 들어, 일부 경우에, "유효량"의 본 개시내용의 TMMP는 생존 시간의 증가가 필요한 개체에 대해 1회 이상의 용량이 투여될 때 TMMP의 투여가 없는 개체의 예상되는 생존 시간에 비해 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 3개월 내지 6개월, 6개월 내지 1년, 1년 내지 2년, 2년 내지 5년, 5년 내지 10년 또는 10년 초과만큼 개체의 생존 시간을 증가시키는 양이다.
일부 예에서, 에피토프-특이적 T 세포는 바이러스-감염 세포 상에 존재하는 에피토프에 특이적인 T 세포이며, 에피토프-특이적 T 세포를 TMMP와 접촉시키는 단계는 바이러스-감염 세포에 대한 T 세포의 세포독성 활성을 증가시킨다. 일부 예에서, 에피토프-특이적 T 세포는 바이러스-감염 세포 상에 존재하는 에피토프에 특이적인 T 세포이고, 에피토프-특이적 T 세포를 TMMP와 접촉시키는 단계는 에피토프-특이적 T 세포의 수를 증가시킨다.
따라서, 본 개시내용은 개체에서 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 개체에게 유효량의 본 개시내용의 TMMP, 또는 TMMP를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산(상기 TMMP는 바이러스 에피토프인 T-세포 에피토프를 포함하고 그리고 상기 TMMP는 자극 면역조절 폴리펩타이드를 포함함)을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, "유효량"의 TMMP는 치료가 필요한 개체에게 1회 이상이 용량으로 투여될 때 개체에서의 바이러스-감염 세포 수를 감소시키는 양이다. 예를 들어, 일부 경우에, "유효량" 본 개시내용의 TMMP는, 치료가 필요한 개체에게 1회 이상의 용량으로 투여될 때, TMMP의 투여 전의, 또는 TMMP 투여의 부재 하의 개체에서의 바이러스-감염된 세포 수에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%만큼 개체에서 바이러스-감염된 세포의 수를 감소시키는 양이다. 일부 경우에, "유효량"의 본 개시내용의 TMMP는 치료가 필요한 개체에게 1회 이상이 용량으로 투여될 때 개체에서의 바이러스-감염된 세포 수를 검출 가능하지 않은 수준으로 감소시키는 양이다.
따라서, 본 개시내용은 개체에서 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 개체에게 유효량의 본 개시내용의 TMMP, 또는 TMMP를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산(상기 TMMP는 병원균-연관 에피토프인 T-세포 에피토프를 포함하고 그리고 상기 TMMP는 자극 면역조절 폴리펩타이드를 포함함)을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, "유효량"의 본 개시내용의 TMMP는 치료가 필요한 개체에게 1회 이상이 용량으로 투여될 때 개체에서의 병원균 수를 감소시키는 양이다. 예를 들어, 일부 경우에, "유효량" 본 개시내용의 TMMP는, 치료가 필요한 개체에게 1회 이상의 용량으로 투여될 때, TMMP의 투여 전의, 또는 TMMP 투여의 부재 하의 개체에서의 병원균 수에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%만큼 개체에서 병원균의 수를 감소시키는 양이다. 일부 경우에, "유효량"의 본 개시내용의 TMMP는 치료가 필요한 개체에게 1회 이상이 용량으로 투여될 때 개체에서의 병원균 수를 검출 가능하지 않은 수준으로 감소시키는 양이다. 병원균은 바이러스, 박테리아, 원생동물 등을 포함한다.
일부 경우에, 면역조절 폴리펩타이드는 저해 폴리펩타이드이며, TMMP는 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 저해한다. 일부 경우에, 에피토프는 자기-에피토프이며, TMMP는 자기-에피토프에 특이적인 T 세포의 활성을 선택적으로 저해한다.
본 개시내용은 개체에서 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 개체에게 유효량의 본 개시내용의 TMMP, 또는 TMMP를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 한 가지 이상의 핵산(상기 TMMP는 자기 에피토프인 T-세포 에피토프를 포함하고, 상기 TMMP는 저해 면역조절 폴리펩타이드를 포함함)를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 경우에, "유효량" 본 개시내용의 TMMP는, 치료가 필요한 개체에게 1회 이상의 용량으로 투여될 때, TMMP의 투여 전의, 또는 TMMP 투여의 부재 하의 개체에서의 자기-반응성 T 세포 수에 비해 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90% 또는 적어도 95%만큼 자기-반응성 T 세포의 수를 감소시키는 양이다. 일부 경우에, "유효량"의 TMMP는 치료가 필요한 개체에게 1회 이상이 용량으로 투여될 때 개체에서의 Th2 사이토카인의 생성을 감소시키는 양이다. 일부 경우에, "유효량"의 본 개시내용의 TMMP는 치료가 필요한 개체에게 1회 이상이 용량으로 투여될 때 개체에서의 자가면역 질환과 연관된 한 가지 이상의 증상을 개선시키는 양이다.
상기 언급한 바와 같이, 일부 경우에, 대상 치료를 수행함에 있어서, 본 개시내용의 TMMP는 TMMP 그 자체로서 치료가 필요한 개체에게 투여된다. 다른 예에서, 대상 치료 방법을 수행함에 있어서, 본 개시내용의 TMMP를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 한 가지 이상의 핵산은 치료가 필요한 개체에게 투여 중이다. 따라서, 다른 예에서, 본 개시내용의 하나 이상의 핵산, 예를 들어, 본 개시내용의 하나 이상의 재조합 발현 벡터는 이러한 치료가 필요한 개체에게 투여된다.
제형
적합한 제형은 상기 기재되어 있고, 여기서 적합한 제형은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일부 경우에, 적합한 제형은: a) 본 개시내용의 TMMP; 및 b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일부 경우에, 적합한 제형은: a) 본 개시내용의 TMMP를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산; 및 b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하며; 일부 예에서, 핵산은 mRNA이다. 일부 경우에, 적합한 제형은: a) 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 제1 핵산; b) 본 개시내용의 TMMP의 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 제2 핵산; 및 c) 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일부 경우에, 적합한 제형은: a) 본 개시내용의 TMMP를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 재조합 발현 벡터; 및 b) 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 일부 경우에, 적합한 제형은: a) 본 개시내용의 TMMP의 제1 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 제1 재조합 발현 벡터; b) 본 개시내용의 TMMP의 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 제2 재조합 발현 벡터; 및 c) 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.
적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 상기 기재되어 있다.
투약량
적합한 투약량은 다양한 임상 인자에 기반하여 담당 의사 또는 다른 자격있는 의료인에 의해 결정될 수 있다. 의학 분야에 잘 공지되어 있는 바와 같이, 임의의 한 명의 환자에 대한 투약량은 환자의 크기, 신체 표면적, 연령, 투여될 특정 폴리펩타이드 또는 핵산, 환자의 성별, 시간 투여 경로, 일반적 건강상태 및 동시에 투여 중인 다른 약물을 포함하는 다수의 인자에 의존한다. 본 개시내용의 TMMP는 1ng/체중 ㎏ 내지 20㎎/체중 ㎏/용량, 예를 들어, 0.1㎎/체중 ㎏ 내지 10㎎/체중 ㎏, 예를 들어, 0.5㎎/체중 ㎏ 내지 5㎎/체중 ㎏의 양으로 투여될 수 있지만; 그러나, 특히 앞서 언급한 인자를 고려하여 이 범위 미만의 또는 초과의 용량이 생각된다. 요법이 연속 주입이라면, 이는 또한 1㎍ 내지 10㎎/체중 킬로그램/분의 범위일 수 있다. 본 개시내용의 TMMP는 약 1㎎/체중 ㎏ 내지 50㎎/체중 ㎏, 예를 들어, 약 1㎎/체중 ㎏ 내지 약 5㎎/체중 ㎏, 약 5㎎/체중 ㎏ 내지 약 10㎎/체중 ㎏, 약 10㎎/체중 ㎏ 내지 약 15㎎/체중 ㎏, 약 15㎎/체중 ㎏ 내지 약 20㎎/체중 ㎏, 약 20㎎/체중 ㎏ 내지 약 25㎎/체중 ㎏, 약 25㎎/체중 ㎏ 내지 약 30㎎/체중 ㎏, 약 30㎎/체중 ㎏ 내지 약 35㎎/체중 ㎏, 약 35㎎/체중 ㎏ 내지 약 40㎎/체중 ㎏, 또는 약 40㎎/체중 ㎏ 내지 약 50㎎/체중 ㎏의 양으로 투여된다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP의 적합한 용량은 0.01㎍ 내지 100g/㎏ 체중, 0.1㎍ 내지 10g/㎏ 체중, 1㎍ 내지 1g/㎏ 체중, 10㎍ 내지 100㎎/㎏ 체중, 100㎍ 내지 10㎎/㎏ 체중, 또는 100㎍ 내지 1㎎/㎏ 체중이다. 당업자는 체액 또는 조직 내 투여된 제제의 측정된 체류 시간 및 농도에 기반하여 투약에 대한 반복 속도를 용이하게 추정할 수 있다. 성공적인 치료 후에, 환자는 질환 상태의 재발을 방지하기 위한 유지 요법을 받는 것이 바람직할 수 있되, 본 개시내용의 TMMP는 0.01㎍ 내지 100g/㎏ 체중, 0.1㎍ 내지 10g/㎏ 체중, 1㎍ 내지 1g/㎏ 체중, 10㎍ 내지 100㎎/㎏ 체중, 100㎍ 내지 10㎎/㎏ 체중, 또는 100㎍ 내지 1㎎/㎏ 체중 범위의 유지 용량으로 투여된다.
당업자는 용량 수준이 특정 TMMP, 증상의 중증도 및 대상체의 부작용에 대한 감수성의 함수로서 다를 수 있다는 것을 용이하게 인식할 것이다. 주어진 화합물의 바람직한 투약량은 다양한 수단에 의해 당업자에 의해 용이하게 결정 가능하다.
일부 경우에, 다회 용량의 본 개시내용의 TMMP, 본 개시내용의 핵산 또는 본 개시내용의 재조합 발현 벡터가 투여된다. 본 개시내용의 TMMP, 본 개시내용의 핵산, 또는 본 개시내용의 재조합 발현 벡터의 투여 빈도는 임의의 다양한 인자, 예를 들어, 증상의 중증도 등에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP, 본 개시내용의 핵산, 또는 본 개시내용의 재조합 발현 벡터는 1개월당 1회, 1개월당 2회, 1개월당 3회, 격주(qow), 주당 1회(qw), 주당 2회(biw), 주당 3회(tiw), 주당 4회, 주당 5회, 주당 6회, 격일(qod), 매일(qd), 1일 2회(qid), 또는 1일 3회(tid)로 투여된다.
본 개시내용의 TMMP, 본 개시내용의 핵산, 또는 본 개시내용의 재조합 발현 벡터의 투여 지속기간, 예를 들어, 본 개시내용의 TMMP, 본 개시내용의 핵산, 또는 본 개시내용의 재조합 발현 벡터가 투여되는 시간의 기간은 임의의 다양한 인자, 예를 들어, 환자 반응 등에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 TMMP는, 본 개시내용의 핵산, 또는 본 개시내용의 재조합 발현 벡터는 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년 또는 그 이상의 범위의 시간 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
투여 경로
활성제(TMMP; 본 개시내용의 다량체 폴리펩타이드는, 본 개시내용의 핵산, 또는 본 개시내용의 재조합 발현 벡터)는 생체내 및 생체외 방법을 포함하는 약물 전달에 적합한 임의의 이용 가능한 방법 및 투여 경로뿐만 아니라 전신 및 국소화된 투여 경로를 이용하여 개체에게 투여된다.
통상적인 및 약제학적으로 허용 가능한 투여 경로는 종양내, 종양 주위, 근육내, 림프내, 기관내, 두개내, 피하, 진피내, 국소 적용, 정맥내, 동맥내, 직장, 비강, 경구 및 다른 장 및 비경구 투여 경로를 포함한다. 투여 경로는 원한다면 조합될 수 있고, 또는 TMMP 및/또는 원하는 효과에 따라 조절될 수 있다. 본 개시내용의 TMMP는, 또는 본 개시내용의 핵산 또는 재조합 발현 벡터는 단일 용량 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP, 본 개시내용의 핵산 또는 본 개시내용의 재조합 발현 벡터가 정맥내로 투여된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP, 본 개시내용의 핵산 또는 본 개시내용의 재조합 발현 벡터가 근육내로 투여된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP, 본 개시내용의 핵산 또는 본 개시내용의 재조합 발현 벡터가 림프내로 투여된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP, 본 개시내용의 핵산 또는 본 개시내용의 재조합 발현 벡터가 국소로 투여된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP, 본 개시내용의 핵산 또는 본 개시내용의 재조합 발현 벡터가 종양내로 투여된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP, 본 개시내용의 핵산 또는 본 개시내용의 재조합 발현 벡터가 종양 주위로 투여된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP, 본 개시내용의 핵산 또는 본 개시내용의 재조합 발현 벡터가 두개내로 투여된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP, 본 개시내용의 핵산 또는 본 개시내용의 재조합 발현 벡터가 피하로 투여된다.
일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 정맥내로 투여된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 근육내로 투여된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 국소로 투여된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 종양내로 투여된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 종양주위로 투여된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 두개내로 투여된다. 일부 경우에, TMMP는 피하로 투여된다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 림프관내로 투여된다.
본 개시내용의 TMMP, 본 개시내용의 핵산, 또는 본 개시내용의 재조합 발현 벡터는 임의의 이용 가능한 통상적인 방법 및 전신 또는 국소화된 경로를 포함하는 통상적인 약물의 전달에 적합한 경로를 이용하여 숙주에게 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 개시내용의 방법에서 사용하기 위해 상정된 투여 경로는 장, 비경구 및 흡입 경로를 포함하지만, 반드시 이들로 제한되는 것은 아니다.
흡입 투여 이외의 비경구 투여 경로는 국소, 경피, 피하, 근육내, 안와내, 낭내, 척수내, 흉골내, 종양내, 림프내, 종양 주위, 및 정맥내 경로, 즉, 소화관을 통하는 것 이외의 임의의 투여 경로를 포함하지만, 반드시 이들로 제한되지는 않는다. 비경구 투여는 본 개시내용의 TMMP, 본 개시내용의 핵산, 또는 본 개시내용의 재조합 발현 벡터의 전신 또는 국소 전달을 달성하기 위해 수행될 수 있다. 전신 전달이 요망되는 경우, 투여는 전형적으로 약제학적 제제의 침습성 또는 전신으로 흡수된 국소 또는 점막 투여를 수반한다.
병용요법
일부 경우에, 개체에서 암을 치료하기 위한 본 개시내용의 방법은: a) 본 개시내용의 TMMP를 투여하는 단계; 및 b) 적어도 1종의 추가적인 치료제 또는 치료적 처치를 투여하는 단계를 포함한다. 적합한 추가적인 치료제는 소분자 암 화학치료제, 및 면역관문 저해제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 추가적인 치료적 처치는, 예를 들어, 방사선, 수술(예를 들어, 종양의 외과적 절제) 등을 포함한다.
본 개시내용의 치료 방법은 본 개시내용의 TMMP 및 적어도 1종의 추가적인 치료제의 공동 투여를 포함할 수 있다. "공동 투여"는 TMMP와 적어도 1종의 추가적인 치료제를 둘 다 투여한 결과인 치료 효과를 달성하기 위해, 반드시 동시는 아니지만, 본 개시내용의 TMMP와 적어도 1종의 추가적인 치료제를 개체에게 투여하는 것을 의미한다. TMMP와 적어도 1종의 추가적인 치료제의 투여는 실질적으로 동시일 수 있고, 예를 들어, TMMP는 적어도 1종의 추가적인 치료제의 약 1분 내지 약 24시간 내에(예를 들어, 약 1분 내에, 약 5분 내에, 약 15분 내에, 약 30분 내에, 약 1시간 내에, 약 4시간 내에, 약 8시간 내에, 약 12시간 내에 또는 약 24시간 내에) 개체에게 투여될 수 있다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 적어도 1종의 추가적인 치료제를 이용하는 치료를 받고 있거나, 치료를 받은 적이 있는 개체에게 투여된다. TMMP의 투여는 상이한 시간에 그리고/또는 상이한 빈도로 일어날 수 있다.
예로서, 본 개시내용의 치료 방법은 본 개시내용의 TMMP 및 면역관문 저해제, 예컨대, 면역관문에 특이적인 항체의 공동 투여를 포함할 수 있다. "공동 투여"는, TMMP과 면역 관문 저해제(예를 들어, 면역관문 폴리펩타이드에 특이적인 항체)를 둘 다 투여한 결과인 치료적 효과를 달성하기 위해, 반드시 동시는 아니지만, 본 개시내용의 TMMP와 면역관문 저해제(예를 들어, 면역관문 폴리펩타이드에 특이적인 항체)가 둘 다 개체에게 투여된다는 것을 의미한다. TMMP 및 면역관문 저해제(예를 들어, 면역관문 폴리펩타이드에 특이적인 항체)의 투여는 실질적으로 동시일 수 있고, 예를 들어, TMMP는 면역관문 저해제(예를 들어, 면역관문 폴리펩타이드에 특이적인 항체) 투여의 약 1분 내지 약 24시간 내에(예를 들어, 약 1분 내에, 약 5분 내에, 약 15분 내에, 약 30분 내에, 약 1시간 내에, 약 4시간 내에, 약 8시간 내에, 약 12시간 내에 또는 약 24시간 내에) 개체에게 투여될 수 있다. 일부 경우에, 본 개시내용의 TMMP는 면역관문 저해제(예를 들어, 면역관문 폴리펩타이드에 특이적인 항체)를 이용하는 치료를 받고 있거나, 치료를 받은 적이 있는 개체에게 투여된다. TMMP 및 면역관문 저해제(예를 들어, 면역관문 폴리펩타이드에 특이적인 항체)의 투여는 상이한 시간에 그리고/또는 상이한 빈도로 일어날 수 있다.
예시적인 면역 관문 저해제는 면역관문 폴리펩타이드, 예컨대 CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 알기나제, CD137(4-1BB로서도 알려짐), ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, CD96, TIGIT, CD122, PD-1, PD-L1 및 PD-L2를 표적화하는 저해제를 포함한다. 일부 경우에, 면역관문 폴리펩타이드는 CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR, CD122 및 CD137로부터 선택된 자극 관문 분자이다. 일부 경우에, 면역관문 폴리펩타이드는 A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, CD96, TIGIT 및 VISTA로부터 선택된 저해 관문 분자이다.
일부 사례에서, 면역 관문 저해제 폴리펩타이드는 면역관문에 특이적인 항체이다. 일부 경우에, 항-면역관문 항체는 단클론성 항체이다. 일부 경우에, 항-면역관문 항체는 항체가 인간에서 면역 반응을 실질적으로 유발하지 않도록 인간화 또는 탈면역화된다. 일부 경우에, 항-면역관문 항체는 인간화된 단클론성 항체이다. 일부 경우에, 항-면역관문 항체는 탈면역화된 단클론성 항체이다. 일부 경우에, 항-면역관문 항체는 완전히 인간 단클론성 항체이다. 일부 경우에, 항-면역관문 항체는 면역관문 폴리펩타이드에 대한 리간드에 대한 면역관문 폴리펩타이드의 결합을 저해한다. 일부 경우에, 항-면역관문 항체는 면역관문 폴리펩타이드에 대한 수용체에 대한 면역관문 폴리펩타이드의 결합을 저해한다.
적합한 항-면역 관문 항체는 니볼루맙(브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), 펨브롤리주맙(머크(Merck)), 피딜리주맙(큐어테크(Curetech)), AMP-224(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)/암플리뮨(Amplimmune)), MPDL3280A(로슈(Roche)), MDX-1105(메다렉스 인코포레이티드(Medarex, Inc.)/브리스톨 마이어스 스큅), MEDI-4736(메디뮨(Medimmune)/아스트라제네카(AstraZeneca)), 아렐루맙(머크 세로노(Merck Serono)), 이필리무맙(여보이(YERVOY), (브리스톨-마이어스 스큅), 트레멜리무맙(화이자(Pfizer)), 피딜리주맙(큐어테크 엘티디(CureTech, Ltd.)), IMP321(이뮤텝 에스. 에이(Immutep S.A.)), MGA271(마크로게닉스(Macrogenics)), BMS-986016(브리스톨 마이어스 스큅), 릴리루맙(Bristol-Myers Squibb), 유렐루맙(브리스톨-마이어스 스큅), PF-05082566(화이자), IPH2101(인네이트 파마(Innate Pharma)/브리스톨-마이어스 스큅), MEDI-6469(메디뮨/AZ), CP-870,893(제네테크(Genentech)), 모가뮬리주맙(교와 하코 키린(Kyowa Hakko Kirin)), 바릴루맙(셀리덱스 쎄라퓨틱스(CelIDex Therapeutics)), 아벨루맙(EMD 세로노(EMD Serono)), 갈릭시맙(바이오겐 인데크(Biogen Idec)), AMP-514(암플리뮨/AZ), AUNP 12(아우리겐 및 피에르 파브르(Aurigene and Pierre Fabre)), 인독시모드(뉴링크 제네틱스(NewLink Genetics)), NLG-919(뉴링크 제네틱스), INCB024360(인사이트); KN035; 및 이들의 조합물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 예를 들어, 일부 경우에, 면역관문 저해제는 항-PD-1 항체이다. 적합한 항-PD-1 항체는, 예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙(또한 MK-3475로서 알려짐), 피딜리주맙, SHR-1210, PDR001 및 AMP-224를 포함한다. 일부 경우에, 항-PD-1 단클론성 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 PDR001이다. 적합한 항-PD1 항체는 미국 특허 공개 제2017/0044259호에 기재되어 있다. 피딜리주맙에 대해, 예를 들어, 문헌[Rosenblatt et al. (2011) J. Immunother. 34:409-18] 참조. 일부 경우에, 면역 관문 저해제는 항-CTLA-4 항체이다. 일부 경우에, 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙 또는 트레멜리무맙이다. 트레멜리무맙에 대해, 예를 들어, 문헌[Ribas et al. (2013) J. Clin. Oncol. 31:616-22] 참조. 일부 경우에, 면역관문 저해제는 항-PD-L1 항체이다. 일부 경우에, 항-PD-L1 단클론성 항체는 BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A(또한 RG7446로서 알려짐), KN035 또는 MSB0010718C이다. 일부 실시형태에서, 항-PD-L1 단클론성 항체는 MPDL3280A(아테졸리주맙) 또는 MEDI4736(두르발루맙)이다. 두르발루맙에 대해, 예를 들어, WO 2011/066389 참조. 아테졸리주맙에 대해, 예를 들어, 미국 특허 제8,217,149호 참조.
치료에 적합한 대상체
본 개시내용의 방법에 의한 치료에 적합한 대상체는 암이 있는 것으로 진단된 개체, 암에 대해 치료되었지만, 치료에 대한 반응이 없는 개체, 및 암에 대해 치료되고 초기에 반응하였지만, 후속적으로 치료에 대해 난치성이 된 개체를 포함하는, 암이 있는 개체를 포함한다. 본 개시내용의 방법에 의한 치료에 적합한 대상체는 감염으로 진단된 개체, 및 감염에 대해 치료되었지만 치료에 반응하지 않은 개체를 포함하는 감염(예를 들어, 병원균, 예컨대 박테리아, 바이러스, 원생동물 등에 의한 감염)을 갖는 개체를 포함한다. 본 개시내용의 방법에 의한 치료에 적합한 대상체는 박테리아 감염을 갖는 것으로 진단된 개체, 및 박테리아 감염에 대해 치료되었지만, 치료에 반응하지 않은 개체를 포함하는, 박테리아 감염을 갖는 개체를 포함한다. 본 개시내용의 방법에 의한 치료에 적합한 대상체는 바이러스 감염을 갖는 것으로 진단된 개체, 및 바이러스 감염에 대해 치료되었지만, 치료에 반응하지 않은 개체를 포함하는, 바이러스 감염을 갖는 개체를 포함한다. 본 개시내용의 방법에 의한 치료에 적합한 대상체는 자가면역 질환을 갖는 것으로 진단된 개체, 및 자가면역 질환에 대해 치료되었지만, 치료에 반응하지 않은 개체를 포함하는, 자가면역 질환을 갖는 개체를 포함한다.
본 개시내용의 비제한적 양상의 예
상기 기재한 본 발명의 대상의 실시형태를 포함하는 양상은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 양상 또는 실시형태와 조합하여 유리하게 될 수 있다. 앞서 언급한 설명으로 제한되는 일 없이, 1 내지 95로 넘버링되는 본 개시내용의 소정의 비제한적 양상을 이하에 제공한다. 본 개시내용을 읽을 때 당업자에게 분명하게 되는 바와 같이, 개개로 넘버링된 양상의 각각이 사용되거나 또는 앞의 또는 이후의 개개의 넘버링된 양상 중 어떤 것과 조합될 수 있다. 이는 양상의 모든 이러한 조합에 대한 근거를 제공하는 것으로 의도되며, 이하에 명확하게 제공되는 양상의 조합으로 제한되지 않는다:
양상 1. T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드로서, a) i) 펩타이드가 적어도 4개의 아미노산 길이를 갖는, 펩타이드 에피토프; 및 ii) 제1 주조직 복합체(MHC) 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; b) 제2 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드, 및 c) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는, 적어도 하나의 이형이량체를 포함하되, 상기 제1 폴리펩타이드 및/또는 제2 폴리펩타이드는 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 2. 양상 1에 있어서, 하나 이상의 면역조절 도메인 중 적어도 하나는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 대응하는 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 친화도에 비해 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 감소된 친화도를 나타내는 변이체 면역조절 폴리펩타이드이고, 상기 에피토프는 적어도 10-7M의 친화도로 T 세포 상에서 T-세포 수용체(TCR)에 결합하여, i) 상기 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드는 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드가 제2 T 세포에 결합하는 친화도보다 적어도 25% 더 높은 친화도로 제1 T 세포에 결합하되, 상기 제1 T 세포는 그의 표면 상에서 적어도 10-7M의 친화도로 에피토프에 결합하는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드 및 TCR을 발현시키고, 상기 제2 T 세포는 그의 표면 상에서 동족 공동면역조절 폴리펩타이드를 발현시키지만, 그의 표면 상에서 적어도 10-7M의 친화도로 에피토프에 결합하는 TCR을 발현시키지 않고; 그리고/또는 ii) 대조군 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드의 결합 친화도 대 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 변이체를 포함하는 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드의 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 결합 친화도의 비는, 생물층 간섭계로 측정할 때, 1.5:1 내지 106:1의 범위에 있되, 상기 대조군은 야생형 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 3. 양상 2에 있어서, a) 상기 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드는 제2 T 세포에 결합하는 친화도보다 적어도 50%, 적어도 2배, 적어도 5배, 또는 적어도 10배 더 높은 친화도로 상기 제1 T 세포에 결합하고; 그리고/또는 b) 상기 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 약 10-4M 내지 약 10-7M, 약 10-4M 내지 약 10-6M, 약 10-4 M 내지 약 10-5M의 친화도로 상기 공동면역조절 폴리펩타이드에 결합하고; 그리고/또는 c) 동족 공동-면역조절 폴리펩타이드에 대한 대조군 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드(대조군은 야생형 면역조절 폴리펩타이드를 포함함)의 결합 친화도 대 동족 공동-면역조절 폴리펩타이드에 대한 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 변이체를 포함하는 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드의 결합 친화도의 비는, 생물층 간섭계에 의해 측정할 때, 적어도 10:1, 적어도 50:1, 적어도 102:1 또는 적어도 103:1인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 4. 양상 1 내지 양상 3 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드 또는 제2 폴리펩타이드는 면역글로불린(Ig) Fc 폴리펩타이드를 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 5. 양상 4에 있어서, 상기 Ig Fc 폴리펩타이드는 IgG1 Fc 폴리펩타이드인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 6. 양상 5에 있어서, IgG1 Fc 폴리펩타이드는 N297A, L234A, L235A, L234F, L235E 및 P331S로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 7. 양상 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서,
a1) 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 펩타이드 에피토프; ii) 제1 MHC 폴리펩타이드; 및 iii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고 b1) 제2 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 ii) 면역글로불린(Ig) Fc 폴리펩타이드를 포함하거나; 또는
a2) 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 펩타이드 에피토프; 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고 b2) 제2 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드; ii) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 iii) Ig Fc 폴리펩타이드를 포함하거나; 또는
a3) 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 펩타이드 에피토프; 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고 b3) 제2 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 ii) Ig Fc 폴리펩타이드; 및 iii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하거나; 또는
a4) 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 펩타이드 에피토프; 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고 b4) 제2 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및 ii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하거나; 또는
a5) 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 펩타이드 에피토프; 및 ii) 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고 b5) 제2 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드; 및 ii) 제2 MHC 폴리펩타이드를 포함하거나; 또는
a6) 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로: i) 펩타이드 에피토프; ii) 제1 MHC 폴리펩타이드; 및 iii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고 b6) 제2 폴리펩타이드는: i)제2 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 8. 양상 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드는 에피토프와 상기 제1 MHC 폴리펩타이드 사이에 펩타이드 링커를 포함하고 그리고/또는 상기 제2 폴리펩타이드는 면역조절 폴리펩타이드와 상기 제2 MHC 폴리펩타이드 사이에 펩타이드 링커를 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 9. 양상 8에 있어서, 상기 펩타이드 링커는 아미노산 서열(GGGGS)n을 포함하며, 여기서 n은 1 내지 10의 정수인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 10. 양상 1 내지 양상 9 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2-마이크로글로불린 폴리펩타이드이고; 그리고 상기 제2 MHC 폴리펩타이드는 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 11. 양상 1 내지 양상 10 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드는 사이토카인(예를 들어, IL2 폴리펩타이드, IL7 폴리펩타이드, IL12 폴리펩타이드, IL15 폴리펩타이드, IL17 폴리펩타이드, IL21 폴리펩타이드, IL27 폴리펩타이드, IL-23 폴리펩타이드, TGFβ 폴리펩타이드 등; 및 (모든 패밀리 구성원, 예를 들어, IL17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E, IL-17F, IL-17E), 4-1BBL 폴리펩타이드, ICOS-L 폴리펩타이드, OX-40L 폴리펩타이드, CD80 폴리펩타이드, CD86 폴리펩타이드, CD40 폴리펩타이드, CD70 폴리펩타이드, JAG1(CD339) 폴리펩타이드, ICAM(CD540 폴리펩타이드, PD-L1 폴리펩타이드, FasL 폴리펩타이드, PD-L2 폴리펩타이드, PD-1H(VISTA) 폴리펩타이드, ICOS-L(CD275) 폴리펩타이드, GITRL 폴리펩타이드, HVEM 폴리펩타이드, CXCL10 폴리펩타이드, CXCL9 폴리펩타이드, CXCL11 폴리펩타이드, CXCL13 폴리펩타이드, 및 CX3CL1 폴리펩타이드, 갈렉틴-9 폴리펩타이드, CD83 폴리펩타이드, CD30L 폴리펩타이드, HLA-G 폴리펩타이드, MICA 폴리펩타이드, MICB 폴리펩타이드, HVEM(CD270) 폴리펩타이드, 림포톡신 베터 수용체 폴리펩타이드, 3/TR6 폴리펩타이드, ILT3 폴리펩타이드, ILT4 폴리펩타이드, CXCL10 폴리펩타이드, CXCL9 폴리펩타이드, CXCL11 폴리펩타이드, CXCL13 폴리펩타이드 및 CX3CL1 폴리펩타이드, 및 이들의 조합을 포함)로 이루어진 군으로부터 선택된, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 12. 양상 1 내지 11 중 어느 하나 있어서, 상기 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드는 IL-2 폴리펩타이드인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 13. 양상 1 내지 12 중 어느 하나 있어서, 상기 다량체 폴리펩타이드는 적어도 2개의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하되, 면역조절 폴리펩타이드 중 적어도 둘은 동일한, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 14. 양상 13에 있어서, 상기 2 이상의 면역조절 폴리펩타이드는 일렬인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 15. 양상 1 내지 양상 14 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드와 상기 제2 폴리펩타이드는 서로 공유 결합된, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 16. 양상 15에 있어서, 상기 공유 결합은 이황화결합을 통하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 MHC 폴리펩타이드 또는 에피토프와 제1 MHC 폴리펩타이드 사이의 링커는 제1 Cys 잔기를 제공하는 아미노산 치환을 포함하되, 상기 제2 MHC 폴리펩타이드는 제2 Cys 잔기를 제공하는 아미노산 치환을 포함하며, 이황화결합은 제1 Cys과 제2 Cys 잔기 사이에 있는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드 에피토프는 약 4개의 아미노산 내지 약 25개의 아미노산의 길이를 갖는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 19. 양상 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이드 에피토프는 암 에피토프인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 20. 양상 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이드 에피토프는 바이러스 에피토프인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 21. 양상 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 MHC 폴리펩타이드 또는 제2 MHC 폴리펩타이드는: a) 도 7a에 도시된 HLA-A*0101, HLA-A*0201, HLA-A*0201, HLA-A*1101, HLA-A*2301, HLA-A*2402, HLA-A*2407, HLA-A*3303, 또는 HLA-A*3401 아미노산 서열에 대해 적어도 95%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열; 또는 b) 도 8a에 도시된 HLA-B*0702, HLA-B*0801, HLA-B*1502, HLA-B*3802, HLA-B*4001, HLA-B*4601 또는 HLA-B*5301 아미노산 서열에 대해 적어도 95%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열; 또는 c) 도 9a에 도시된 HLA-C*0102, HLA-C*0303, HLA-C*0304, HLA-C*0401, HLA-C*0602, HLA-C*0701, HLA-C*0702, HLA-C*0801 또는 HLA-C*1502 아미노산 서열에 대해 적어도 95%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 22. 양상 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2M 폴리펩타이드이고, 상기 제2 MHC 폴리펩타이드는 HLA-A*2402 폴리펩타이드에 대해 적어도 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 23. 양상 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2M 폴리펩타이드이고, 상기 제2 MHC 폴리펩타이드는 HLA-A*1101 폴리펩타이드인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 24. 양상 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2M 폴리펩타이드이고, 상기 제2 MHC 폴리펩타이드는 HLA-A*3303 폴리펩타이드에 대해 적어도 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 25. 양상 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2M 폴리펩타이드이고, 상기 제2 MHC 폴리펩타이드는 HLA-A*0201 폴리펩타이드에 대해 적어도 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 26. 양상 21 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 상기 MHC 중쇄 폴리펩타이드는 236번 위치에서 Cys을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 27. 양상 21 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 상기 β2M은 12번 위치에서 Cys을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 28. 양상 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 상기 면역조절 폴리펩타이드는: i) H16A 치환 및 F42A 치환; 또는 ii) H16T 치환 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩타이드인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 29. 양상 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 상기 다량체 폴리펩타이드는 제1 이형이량체 및 제2 이형이량체를 포함하고, 상기 제1 이형이량체 및 제2 이형이량체는 상기 제1 이형이량체 및 제2 이형이량체의 상기 Ig Fc 폴리펩타이드 사이에 하나 이상의 이황화결합에 의해 공유 결합된, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 30. 핵산으로서, 양상 1 내지 28 중 어느 하나에 따른 제1 폴리펩타이드 또는 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드를 포함하되, 상기 제1 폴리펩타이드 또는 제2 폴리펩타이드는 적어도 하나의 면역조절 도메인을 포함하는, 핵산.
양상 31. 양상 30의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
양상 32. 주어진 에피토프에 특이적인 T 세포의 활성을 선택적으로 조절하는 방법으로서, 상기 T 세포를 양상 1 내지 29 중 어느 하나에 따른 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드와 접촉시키는 단계를 포함하되, 상기 접촉시키는 단계는 상기 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 선택적으로 조절하는, 방법.
양상 33. 암을 갖는 환자의 치료 방법으로서, 유효량의 양상 1 내지 29 중 어느 하나에 따른 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 34. 양상 33에 있어서, 상기 암은 자궁경부암, 전립선암 또는 난소암인, 방법.
양상 35. 양상 33 또는 34에 있어서, 상기 투여하는 단계는 근육내인, 방법.
양상 36. 양상 33 또는 34에 있어서, 상기 투여하는 단계는 정맥내인, 방법.
양상 37. 개체에서의 면역 반응 조절 방법으로서, 상기 개체에게 유효량의 양상 12927 중 어느 하나의 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드(TMMP)를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투여하는 단계는 에피토프-특이적 T 세포 반응(예를 들어, TMMP에 존재하는 에피토프에 특이적인 T 세포 반응) 및 에피토프-비-특이적 T 세포 반응을 유도하고, 상기 에피토프-특이적 T 세포 반응 대 상기 에피토프-비-특이적 T 세포 반응의 비는 적어도 2:1인, 면역 반응 조절 방법.
양상 38. 양상 37에 있어서, 상기 에피토프-특이적 T 세포 반응 대 상기 에피토프-비-특이적 T 세포 반응의 비는 적어도 5:1인, 방법.
양상 39. 양상 37에 있어서, 상기 에피토프-특이적 T 세포 반응 대 상기 에피토프-비-특이적 T 세포 반응의 비는 적어도 10:1인, 방법.
양상 40. 양상 37에 있어서, 상기 에피토프-특이적 T 세포 반응 대 상기 에피토프-비-특이적 T 세포 반응의 비는 적어도 25:1인, 방법.
양상 41. 양상 37에 있어서, 상기 에피토프-특이적 T 세포 반응 대 상기 에피토프-비-특이적 T 세포 반응의 비는 적어도 50:1인, 방법.
양상 42. 양상 37에 있어서, 상기 에피토프-특이적 T 세포 반응 대 상기 에피토프-비-특이적 T 세포 반응의 비는 적어도 100:1인, 방법.
양상 43. 양상 37 내지 양상 42 중 어느 하나에 있어서, 상기 개체는 인간인, 방법.
양상 44. 양상 37 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 상기 조절하는 단계는 암 세포(예를 들어, TMMP에 존재하는 펩타이드 에피토프를 발현시키는 암 세포)에 대한 세포독성 T-세포 반응을 증가시키는 것을 포함하는, 방법.
양상 45. 양상 37 내지 44 중 어느 하나에 있어서, 상기 투여하는 단계는 정맥내, 피하, 근육내, 전신, 림프내, 치료 부위에 대해 원위, 국소 또는 치료 부위 근처인, 방법.
양상 47. 양상 37 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 상기 에피토프 비-특이적 T-세포 반응은 대응하는 야생형 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는 대조군 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드에 의해 유도될 에피토프 비-특이적 T-세포 반응보다 적은, 방법.
양상 48. 공자극(즉, 면역조절) 폴리펩타이드를 표적 T 세포에 선택적으로 전달하는 방법으로서, 상기 방법은 T 세포의 혼합 집단을 양상 1 내지 29 중 어느 하나의 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드(TMMP)와 접촉시키는 단계를 포함하되, T 세포의 혼합 집단은 표적 T 세포 및 비-표적 T 세포를 포함하고, 표적 T 세포는 TMMP 내에 존재하는 에피토프에 특이적이며(예를 들어, 표적 T 세포는 TMMP 내에 존재하는 에피토프에 특이적이며), 접촉시키는 단계는 TMMP 내에 존재하는 하나 이상의 공자극 폴리펩타이드를 표적 T 세포에 전달하는, 방법.
양상 49. 양상 48에 있어서, T 세포 집단은 시험관내인, 방법.
양상 50. 양상 48에 있어서, T 세포 집단은 개체에서 생체내인, 방법.
양상 51. 양상 50에 있어서, 상기 다량체 폴리펩타이드를 상기 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 52. 양상 48 내지 양상 51 중 어느 하나에 있어서, 상기 표적 T 세포는 세포독성 T 세포인, 방법.
양상 53. 양상 48에 있어서, T 세포의 상기 혼합된 집단은 개체로부터 얻은 혼합된 T 세포의 시험관내 집단이고, 상기 접촉시키는 단계는 표적 T 세포의 활성화 및/또는 증식을 초래하여, 활성화되고/되거나 증식된 표적 T 세포의 집단을 생성하는, 방법.
양상 54. 양상 53에 있어서, 활성화되고/되거나 증식된 표적 T 세포의 집단을 개체에 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
양상 55. 개체로부터 얻은 T 세포의 혼합된 집단에서 관심 대상의 에피토프에 결합하는 표적 T 세포의 존재를 검출하는 방법으로서, 상기 방법은 a) 시험관내 혼합된 T 세포 집단을 양상 1 내지 29 중 어느 하나의 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드(TMMP)와 접촉시키는 단계이되, 상기 TMMP는 관심 대상의 에피토프를 포함하는, 상기 접촉시키는 단계; 및 b) 상기 접촉시키는 단계에 반응한 T 세포의 활성화 그리고/또는 증식을 검출하는 단계로서, 활성화된 그리고/또는 증식된 T 세포는 표적 T 세포의 존재를 나타내는, 상기 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 56. T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드로서, a) i) 펩타이드 에피토프로서, 상기 펩타이드는 약 4개의 아미노산 내지 약 25개의 아미노산의 길이를 갖는, 상기 펩타이드 에피토프; 및 ii) 제1 주조직 복합체(MHC) 클래스 I 폴리펩타이드를 포함하는, 제1 폴리펩타이드; b) 제2 MHC 클래스 I 폴리펩타이드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드, 및 c) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는, 적어도 하나의 이형이량체를 포함하되, 상기 제1 폴리펩타이드 및/또는 제2 폴리펩타이드는 면역조절 폴리펩타이드를 포함하고, 상기 제1 폴리펩타이드 및 제2 폴리펩타이드는 적어도 2개의 이황화결합을 통해 서로 공유적으로 연결된, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 57. 양상 56에 있어서, 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드 중 적어도 하나는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 대응하는 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 친화도에 비해 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 감소된 친화도를 나타내는 변이체 면역조절 폴리펩타이드이고, 상기 에피토프는 적어도 10-7M의 친화도로 T 세포 상에서 T-세포 수용체(TCR)에 결합하여, i) 상기 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드는 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드가 제2 T 세포에 결합하는 친화도보다 적어도 25% 더 높은 친화도로 제1 T 세포에 결합하되, 상기 제1 T 세포는 그의 표면 상에서 적어도 10-7M의 친화도로 에피토프에 결합하는 동족 공동면역조절 폴리펩타이드 및 TCR을 발현시키고, 상기 제2 T 세포는 그의 표면 상에서 동족 공동면역조절 폴리펩타이드를 발현시키지만, 그의 표면 상에서 적어도 10-7M의 친화도로 에피토프에 결합하는 TCR을 발현시키지 않고; 그리고/또는 ii) 대조군 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드의 결합 친화도 대 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 변이체를 포함하는 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드의 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 결합 친화도의 비는, 생물층 간섭계로 측정할 때, 1.5:1 내지 106:1의 범위에 있되, 상기 대조군은 야생형 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 58. 양상 57에 있어서, a) 상기 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드는 제2 T 세포에 결합하는 친화도보다 적어도 50%, 적어도 2배, 적어도 5배, 또는 적어도 10배 더 높은 친화도로 상기 제1 T 세포에 결합하고; 그리고/또는 b) 상기 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 약 10-4M 내지 약 10-7M, 약 10-4M 내지 약 10-6M, 약 10-4M 내지 약 10-5M의 친화도로 상기 공동면역조절 폴리펩타이드에 결합하고; 그리고/또는 c) 동족 공동-면역조절 폴리펩타이드에 대한 대조군 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드(대조군은 야생형 면역조절 폴리펩타이드를 포함함)의 결합 친화도 대 동족 공동-면역조절 폴리펩타이드에 대한 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 변이체를 포함하는 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드의 결합 친화도의 비는, 생물층 간섭계에 의해 측정할 때, 적어도 10:1, 적어도 50:1, 적어도 102:1 또는 적어도 103:1인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 59. 양상 56 내지 양상 58 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드 또는 제2 폴리펩타이드는 면역글로불린(Ig) Fc 폴리펩타이드를 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 60. 양상 59에 있어서, 상기 Ig Fc 폴리펩타이드는 IgG1 Fc 폴리펩타이드인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 61. 양상 59에 있어서, 상기 Ig Fc 폴리펩타이드는 IgG4 Fc 폴리펩타이드인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 62. 양상 60에 있어서, 상기 IgG1 Fc 폴리펩타이드는 N297A, L234A, L235A, L234F, L235E 및 P331S로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 63. 제56항 내지 제62항 중 어느 하나에 있어서,
a1) 상기 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
i) 상기 펩타이드 에피토프;
ii) 상기 제1 클래스 I MHC 폴리펩타이드; 및
iii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고
b1) 상기 제2 폴리펩타이드는 N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
i) 상기 제2 클래스 I MHC 폴리펩타이드; 및
ii) 면역글로불린(Ig) Fc 폴리펩타이드를 포함하거나; 또는
a2) 상기 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
i) 상기 펩타이드 에피토프; 및
ii) 상기 제1 클래스 I MHC 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고
b2) 상기 제2 폴리펩타이드는 N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
i) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드;
ii) 상기 제2 클래스 I MHC 폴리펩타이드; 및
iii) Ig Fc 폴리펩타이드를 포함하거나; 또는
a3) 상기 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
i) 상기 펩타이드 에피토프; 및
ii) 상기 제1 클래스 I MHC 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고
b3) 상기 제2 폴리펩타이드는 N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
i) 상기 제2 클래스 I MHC 폴리펩타이드; 및
ii) Ig Fc 폴리펩타이드; 및
iii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하거나; 또는
a4) 상기 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
i) 상기 펩타이드 에피토프; 및
ii) 상기 제1 클래스 I MHC 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고
b4) 상기 제2 폴리펩타이드는 N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
i) 상기 제2 클래스 I MHC 폴리펩타이드; 및
ii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하거나; 또는
a5) 상기 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
i) 상기 펩타이드 에피토프; 및
ii) 상기 제1 클래스 I MHC 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고
b5) 상기 제2 폴리펩타이드는 N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
i) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드; 및
ii) 상기 제2 클래스 I MHC 폴리펩타이드를 포함하거나; 또는
a6) 상기 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
i) 상기 펩타이드 에피토프;
ii) 상기 제1 클래스 I MHC 폴리펩타이드; 및
iii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고
b6) 상기 제2 폴리펩타이드는:
i) 상기 제2 클래스 I MHC 폴리펩타이드
를 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 64. 양상 56 내지 양상 63 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2-마이크로글로불린 폴리펩타이드이고; 그리고 상기 제2 MHC 폴리펩타이드는 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 65. 양상 56 내지 양상 64 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드는 사이토카인(예를 들어, IL2 폴리펩타이드, IL7 폴리펩타이드, IL12 폴리펩타이드, IL15 폴리펩타이드, IL17 폴리펩타이드, IL21 폴리펩타이드, IL27 폴리펩타이드, IL-23 폴리펩타이드, TGFβ 폴리펩타이드 등; 및 (모든 패밀리 구성원, 예를 들어, IL17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E, IL-17F, IL-17E), 4-1BBL 폴리펩타이드, ICOS-L 폴리펩타이드, OX-40L 폴리펩타이드, CD80 폴리펩타이드, CD86 폴리펩타이드, CD40 폴리펩타이드, CD70 폴리펩타이드, JAG1(CD339) 폴리펩타이드, ICAM(CD540 폴리펩타이드, PD-L1 폴리펩타이드, FasL 폴리펩타이드, PD-L2 폴리펩타이드, PD-1H(VISTA) 폴리펩타이드, ICOS-L(CD275) 폴리펩타이드, GITRL 폴리펩타이드, HVEM 폴리펩타이드, CXCL10 폴리펩타이드, CXCL9 폴리펩타이드, CXCL11 폴리펩타이드, CXCL13 폴리펩타이드, 및 CX3CL1 폴리펩타이드, 갈렉틴-9 폴리펩타이드, CD83 폴리펩타이드, CD30L 폴리펩타이드, HLA-G 폴리펩타이드, MICA 폴리펩타이드, MICB 폴리펩타이드, HVEM(CD270) 폴리펩타이드, 림포톡신 베터 수용체 폴리펩타이드, 3/TR6 폴리펩타이드, ILT3 폴리펩타이드, ILT4 폴리펩타이드, CXCL10 폴리펩타이드, CXCL9 폴리펩타이드, CXCL11 폴리펩타이드, CXCL13 폴리펩타이드 및 CX3CL1 폴리펩타이드, 및 이들의 조합을 포함)로 이루어진 군으로부터 선택된, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 66. 양상 56 내지 64 중 어느 하나 있어서, 상기 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드는 IL-2 폴리펩타이드인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 67. 양상 56 내지 66 중 어느 하나 있어서, 상기 다량체 폴리펩타이드는 적어도 2개의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하되, 면역조절 폴리펩타이드 중 적어도 둘은 동일한, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 68. 양상 67에 있어서, 상기 2 이상의 면역조절 폴리펩타이드는 일렬인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 69. 양상 56 내지 68 중 어느 하나에 있어서, a) 제1 이황화결합이 i) 제1 MHC 클래스 I 폴리펩타이드가 β2M 폴리펩타이드인, 펩타이드 에피토프와 상기 제1 MHC 클래스 I 폴리펩타이드 사이의 링커에 존재하는 Cys과; ii) 제2 MHC 클래스 I 폴리펩타이드가 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드인, 상기 제2 MHC 클래스 I 폴리펩타이드에서 Y84C 치환을 통해 도입된 Cys 잔기 사이에 있고, b) 제2 이황화결합이 i) R12C 치환을 통해 상기 β2M 폴리펩타이드 내로 도입된 Cys 잔기와; ii) A236C 치환을 통해 상기 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드 내로 도입된 Cys 잔기 사이에 있는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 70. 양상 69에 있어서, 상기 링커는 아미노산 서열 GCGGS(서열번호 318)를 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 71. 제70항에 있어서, 상기 링커는 약 아미노산 서열 GCGGS(GGGGS)n(서열번호 342)을 포함하되, n은 1 내지 10의 정수인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 72. 양상 56 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이드 에피토프는 암 관련 펩타이드 에피토프인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 73. 양상 56 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 상기 펩타이드 에피토프는 바이러스 관련 펩타이드 에피토프인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 74. 양상 56 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 또는 제2 MHC 폴리펩타이드는: a) 도 7a에 도시된 HLA-A*0101, HLA-A*0201, HLA-A*0201, HLA-A*1101, HLA-A*2301, HLA-A*2402, HLA-A*2407, HLA-A*3303, 또는 HLA-A*3401 아미노산 서열에 대해 적어도 95%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열; 또는 b) 도 8a에 도시된 HLA-B*0702, HLA-B*0801, HLA-B*1502, HLA-B*3802, HLA-B*4001, HLA-B*4601 또는 HLA-B*5301 아미노산 서열에 대해 적어도 95%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열; 또는 c) 도 9a에 도시된 HLA-C*0102, HLA-C*0303, HLA-C*0304, HLA-C*0401, HLA-C*0602, HLA-C*0701, HLA-C*0702, HLA-C*0801 또는 HLA-C*1502 아미노산 서열에 대해 적어도 95%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 75. 양상 56 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2M 폴리펩타이드이고, 상기 제2 MHC 폴리펩타이드는 HLA-A*2402 폴리펩타이드에 대해 적어도 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 76. 양상 56 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2M 폴리펩타이드이고, 상기 제2 MHC 폴리펩타이드는 HLA-A*1101 폴리펩타이드인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 77. 양상 56 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2M 폴리펩타이드이고, 상기 제2 MHC 폴리펩타이드는 HLA-A*3303 폴리펩타이드에 대해 적어도 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 78. 양상 56 내지 73 중 어느 하나에 있어서, 상기 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2M 폴리펩타이드이고, 상기 제2 MHC 폴리펩타이드는 HLA-A*0201 폴리펩타이드에 대해 적어도 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 79. 양상 56 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 상기 MHC 중쇄 폴리펩타이드는 236번 위치에서 Cys을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 80. 양상 56 내지 79 중 어느 하나에 있어서, 상기 β2M 폴리펩타이드는 12번 위치에서 Cys을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 81. 양상 56 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 상기 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드는: i) H16A 치환 및 F42A 치환; 또는 ii) H16T 치환 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩타이드인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 82. 제56항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다량체 폴리펩타이드는 제1 이형이량체 및 제2 이형이량체를 포함하고, 상기 제1 이형이량체 및 제2 이형이량체는 제1 이형이량체 및 제2 이형이량체의 Ig Fc 폴리펩타이드 사이에 하나 이상의 이황화결합에 의해 공유 결합되는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
양상 83. 핵산으로서, 양상 56 내지 82 중 어느 하나에 따른 제1 폴리펩타이드 또는 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드를 포함하되, 상기 제1 폴리펩타이드 또는 제2 폴리펩타이드는 적어도 하나의 면역조절 도메인을 포함하는, 핵산.
양상 84. 양상 83의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
양상 85. 펩타이드 에피토프에 특이적인 T 세포의 활성을 선택적으로 조절하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 T 세포를 양상 56 내지 82 중 어느 하나에 따른 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드와 접촉시키는 단계를 포함하되, 상기 접촉시키는 단계는 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 선택적으로 조절하는, 방법.
양상 86. 암을 갖는 환자의 치료 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 양상 56 내지 82 중 어느 하나에 따른 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 87. 양상 86에 있어서, 상기 투여하는 단계는 근육내인, 방법.
양상 88. 양상 86에 있어서, 상기 투여하는 단계는 정맥내인, 방법.
양상 89. 양상 86 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 1종 이상의 관문 저해제를 상기 개체에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
양상 90. 양상 89에 있어서, 상기 관문 저해제는 CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 알기나제, CD137, ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, CD96, TIGIT, CD122, PD-1, PD-L1 및 PD-L2로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리펩타이드에 결합하는 항체인, 방법.
양상 91. 양상 89에 있어서, 상기 관문 저해제는 PD-1, PD-L1 또는 CTLA4에 특이적인 항체인, 방법.
양상 92. 양상 89에 있어서, 상기 하나 이상의 관문 저해제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, AMP-224, MPDL3280A, MDX-1105, MEDI-4736, 아렐루맙, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 피딜리주맙, IMP321, MGA271, BMS-986016, 릴리루맙, 우렐루맙, PF-05082566, IPH2101, MEDI-6469, CP-870,893, 모가물리주맙, 발리루맙, 아벨루맙, 갈릭시맙, AMP-514, AUNP 12, 인독시모드, NLG-919, INCB024360, KN035 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
양상 93. 개체에서의 면역 반응 조절 방법으로서, 상기 개체에게 유효량의 양상 56 내지 82 중 어느 하나의 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 투여하는 단계는 에피토프-특이적 T 세포 반응 및 에피토프-비-특이적 T 세포 반응을 유도하고, 상기 에피토프-특이적 T 세포 반응 대 상기 에피토프-비-특이적 T 세포 반응의 비는 적어도 2:1인, 면역 반응 조절 방법.
양상 94. 공자극(즉, 면역조절) 폴리펩타이드를 선택적으로 표적 T 세포에 전달하는 방법으로서, T 세포의 혼합된 집단을 양상 56 내지 82 중 어느 하나의 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드와 접촉시키는 단계를 포함하되, T 세포의 혼합된 집단은 상기 표적 T 세포 및 비-표적 T 세포를 포함하고, 상기 표적 T 세포는 상기 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드 내에 존재하는 에피토프에 특이적이며, 상기 접촉시키는 단계는 상기 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드 내에 존재하는 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드를 표적 T 세포에 전달하는, 방법.
양상 95. 개체로부터 얻은 T 세포의 혼합된 집단에서 펩타이드 에피토프 에피토프에 결합하는 표적 T 세포의 존재를 검출하는 방법으로서, 상기 방법은 a) 시험관내 혼합된 T 세포 집단을 양상 56 내지 82 중 어느 하나의 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드와 접촉시키는 단계이되, 상기 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드는 펩타이드 에피토프를 포함하는, 상기 접촉시키는 단계; 및 b) 상기 접촉시키는 단계에 반응한 T 세포의 활성화 그리고/또는 증식을 검출하는 단계로서, 활성화된 그리고/또는 증식된 T 세포는 표적 T 세포의 존재를 나타내는, 상기 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
본 발명은 이의 특정 실시형태를 참고로 하여 기재하였지만, 본 발명의 진정한 정신과 범주로부터 벗어나는 일 없이 다양한 변화가 만들어질 수 있고, 동등물이 치환될 수 있다는 것은 당업자에 의해 이해되어야 한다. 추가로, 본 발명의 목적, 정신 및 범주에 대해 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 적합화시키기 위한 다수의 변형이 이루어질 수 있다. 모든 이러한 변형은 본 명세서에 첨부하는 청구범위의 범주 내인 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> Cue Biopharma, Inc. <120> Multimeric T-Cell Modulatory Polypeptides and Methods of Use Thereof <130> WO/2020/132138 <140> PCT/US2019/067280 <141> 2019-12-18 <150> US 62/782,205 <151> 2018-12-19 <150> US 62/814,707 <151> 2019-03-06 <160> 462 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 245 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu 1 5 10 15 Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 20 25 30 Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu 35 40 45 Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile 50 55 60 Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser 65 70 75 80 Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn 85 90 95 Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr 100 105 110 Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val 115 120 125 Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val 130 135 140 Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr 145 150 155 160 Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser 165 170 175 Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn 180 185 190 Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr 195 200 205 Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu 210 215 220 Val Ile Pro Gly Asn Ile Leu Asn Val Ser Ile Lys Ile Cys Leu Thr 225 230 235 240 Leu Ser Pro Ser Thr 245 <210> 2 <211> 219 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser 1 5 10 15 Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu 20 25 30 Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln 35 40 45 Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg 50 55 60 Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala 65 70 75 80 Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys 85 90 95 Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val 100 105 110 Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro 115 120 125 Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys 130 135 140 Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys 145 150 155 160 Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr 165 170 175 Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr 180 185 190 Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile 195 200 205 Pro Gly Asn Ile Leu Asn Val Ser Ile Lys Ile 210 215 <210> 3 <211> 268 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr 1 5 10 15 Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe 20 25 30 Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr 35 40 45 Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu 50 55 60 Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu 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Leu Arg Leu Leu Leu Ala Leu Asn Leu Phe Pro Ser Ile Gln Val 1 5 10 15 Thr Gly Asn Lys Ile Leu Val Lys Gln Ser Pro Met Leu Val Ala Tyr 20 25 30 Asp Asn Ala Val Asn Leu Ser Cys Lys Tyr Ser Tyr Asn Leu Phe Ser 35 40 45 Arg Glu Phe Arg Ala Ser Leu His Lys Gly Leu Asp Ser Ala Val Glu 50 55 60 Val Cys Val Val Tyr Gly Asn Tyr Ser Gln Gln Leu Gln Val Tyr Ser 65 70 75 80 Lys Thr Gly Phe Asn Cys Asp Gly Lys Leu Gly Asn Glu Ser Val Thr 85 90 95 Phe Tyr Leu Gln Asn Leu Tyr Val Asn Gln Thr Asp Ile Tyr Phe Cys 100 105 110 Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser 115 120 125 Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro 130 135 140 Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly 145 150 155 160 Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile 165 170 175 Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met 180 185 190 Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro 195 200 205 Tyr Ala Pro Pro Arg Asp 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Met Ala Val Met Ala Pro Arg Thr Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Ala 1 5 10 15 Leu Ala Leu Thr Gln Thr Trp Ala Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe 20 25 30 Thr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala 35 40 45 Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala 50 55 60 Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly 65 70 75 80 Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Asn Thr Arg Asn Val Lys Ala His Ser Gln 85 90 95 Ile Asp Arg Val Asp Leu Gly Thr Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser 100 105 110 Glu Ala Gly Ser His Thr Ile Gln Met Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly 115 120 125 Ser Asp Gly Arg Phe Leu Arg Gly Tyr Gln Gln Asp Ala Tyr Asp Gly 130 135 140 Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala 145 150 155 160 Asp Met Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Val 165 170 175 Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu 180 185 190 Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Pro 195 200 205 Pro Lys Thr His Met 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Ser 35 40 45 Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala 50 55 60 Ala Ser Pro Arg Glu Glu Pro Arg Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly 65 70 75 80 Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Asn Thr Gln Ile Tyr Lys Ala Gln Ala Gln 85 90 95 Thr Asp Arg Glu Ser Leu Arg Asn Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser 100 105 110 Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln Ser Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly 115 120 125 Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly His Asp Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly 130 135 140 Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala 145 150 155 160 Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Glu 165 170 175 Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu 180 185 190 Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Asp Lys Leu Glu Arg Ala Asp Pro 195 200 205 Pro Lys Thr His Val Thr His His Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr 210 215 220 Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr 225 230 235 240 Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu 245 250 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295 300 Thr Ile Pro Ile Met Gly Ile Val Ala Gly Leu Ala Val Leu Val Val 305 310 315 320 Leu Ala Val Leu Gly Ala Val Val Thr Ala Met Met Cys Arg Arg Lys 325 330 335 Ser Ser Gly Gly Lys Gly Gly Ser Cys Ser Gln Ala Ala Cys Ser Asn 340 345 350 Ser Ala Gln Gly Ser Asp Glu Ser Leu Ile Thr Cys Lys Ala 355 360 365 <210> 29 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(9) <223> X is phenylalanine, tyrosine, serine, or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (44)..(44) <223> X is lysine or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (62)..(62) <223> X is glutamine, glycine, glutamic acid, or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (63)..(63) <223> X is asparagine or glutamic acid <220> <221> Misc_feature <222> (65)..(65) <223> X is arginine or glycine <220> <221> Misc_feature <222> (66)..(66) <223> X is asparagine or lysine <220> <221> Misc_feature <222> (67)..(67) <223> X is methionine or valine <220> <221> Misc_feature <222> (70)..(70) <223> X is histidine or glutamine <220> <221> Misc_feature <222> (73)..(73) <223> X is threonine or isoleucine <220> <221> Misc_feature <222> (74)..(74) <223> X is aspartic acid or histidine <220> <221> Misc_feature <222> (76)..(76) <223> X is alanine, valine, or glutamic acid <220> <221> Misc_feature <222> (77)..(77) <223> X is asparagine or aspartic acid <220> <221> Misc_feature <222> (79)..(79) <223> X is glycine or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (80)..(80) <223> X is threonine or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (81)..(81) <223> X is leucine or alanine <220> <221> Misc_feature <222> (82)..(82) <223> X is arginine or leucine <220> <221> Misc_feature <222> (83)..(83) <223> X is glycine ir arginine <220> <221> Misc_feature <222> (90)..(90) <223> X is alanine or aspartic acid <220> <221> Misc_feature <222> (95)..(95) <223> X is isoleucine, leucine, or valine <220> <221> Misc_feature <222> (97)..(97) <223> X is isoleucine, arginine, or methionine <220> <221> Misc_feature <222> (99)..(99) <223> X is phenylalanine or tyrosine <220> <221> Misc_feature <222> (105)..(105) <223> X is serine or proline <220> <221> Misc_feature <222> (107)..(107) <223> X is tryptophan or glycine <220> <221> Misc_feature <222> (114)..(114) <223> X is arginine, histidine, or glutamine <220> <221> Misc_feature <222> (116)..(116) <223> X is aspartic acid or tyrosine <220> <221> Misc_feature <222> (127)..(127) <223> X is asparagine or lysine <220> <221> Misc_feature <222> (142)..(142) <223> X is threonine or isoleucine <220> <221> Misc_feature <222> (144)..(144) <223> X is lysine or glutamine <220> <221> Misc_feature <222> (145)..(145) <223> X is arginine or histidine <220> <221> Misc_feature <222> (149)..(149) <223> X is alanine or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (150)..(150) <223> X is alanine or valine <220> <221> Misc_feature <222> (151)..(151) <223> X is histidine or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (156)..(156) <223> X is arginine, leucine, glutamine, or tryptophan <220> <221> Misc_feature <222> (158)..(158) <223> X is valine or alanine <220> <221> Misc_feature <222> (161)..(161) <223> X is aspartic acid or glutamic acid <220> <221> Misc_feature <222> (163)..(163) <223> X is arginine or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (166)..(166) <223> X is aspartic acid or glutamic acid <220> <221> Misc_feature <222> (167)..(167) <223> X is tryptophan or glycine <220> <221> Misc_feature <222> (184)..(184) <223> X is proline or alanine <220> <221> Misc_feature <222> (193)..(193) <223> X is proline or alanine <220> <221> Misc_feature <222> (194)..(194) <223> X is valine or isoleucine <220> <221> Misc_feature <222> (207)..(207) <223> X is serine or glycine <220> <221> Misc_feature <222> (246)..(246) <223> X is alanine or serine <220> <221> Misc_feature <222> (253)..(253) <223> X is glutamine or glutamic acid <220> <221> Misc_feature <222> (276)..(276) <223> X is proline or leucine <400> 29 Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Xaa Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Xaa Met Glu Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Xaa Xaa Thr 50 55 60 Xaa Xaa Xaa Lys Ala Xaa Ser Gln Xaa Xaa Arg Xaa Xaa Leu Xaa Xaa 65 70 75 80 Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Xaa Gly Ser His Thr Xaa Gln 85 90 95 Xaa Met Xaa Gly Cys Asp Val Gly Xaa Asp Xaa Arg Phe Leu Arg Gly 100 105 110 Tyr Xaa Gln Xaa Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Xaa Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Xaa Thr Xaa 130 135 140 Xaa Lys Trp Glu Xaa Xaa Xaa Glu Ala Glu Gln Xaa Arg Xaa Tyr Leu 145 150 155 160 Xaa Gly Xaa Cys Val Xaa Xaa Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys 165 170 175 Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Xaa Pro Lys Thr His Met Thr His His 180 185 190 Xaa Xaa Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Xaa Phe 195 200 205 Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln 210 215 220 Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr 225 230 235 240 Phe Gln Lys Trp Ala Xaa Val Val Val Pro Ser Gly Xaa Glu Gln Arg 245 250 255 Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu 260 265 270 Arg Trp Glu Xaa 275 <210> 30 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(9) <223> X is histidinem tyrosine, or aspartic acid <220> <221> Misc_feature <222> (11)..(11) <223> X is alanien or serine <220> <221> Misc_feature <222> (12)..(12) <223> X is methionine or valine <220> <221> Misc_feature <222> (24)..(24) <223> X is alanine, serine, or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (32)..(32) <223> X is glutamie or leucine <220> <221> Misc_feature <222> (41)..(41) <223> X is alanine or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (45)..(45) <223> X is glutamic acid, methionine, lysine, or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (46)..(46) <223> X is alanine or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (63)..(63) <223> X is glutamic acid or asparagine <220> <221> Misc_feature <222> (66)..(66) <223> X is isoleucine or lysine <220> <221> Misc_feature <222> (67)..(67) <223> X is tyrosine, phenylalanie, serine, or cystine <220> <221> Misc_feature <222> (70)..(70) <223> X is asparagine or glutamine <220> <221> Misc_feature <222> (71)..(71) <223> X is alanine or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (74)..(74) <223> X is aspartic acid or tyrosine <220> <221> Misc_feature <222> (76)..(76) <223> X is glutamic acid or valine <220> <221> Misc_feature <222> (77)..(77) <223> X is serine or asparagine <220> <221> Misc_feature <222> (80)..(80) <223> X is threonine, asparagine, or isoleucine <220> <221> Misc_feature <222> (81)..(81) <223> X is alanine or leucine <220> <221> Misc_feature <222> (82)..(82) <223> X is leucine or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (83)..(83) <223> X is arginine or glycine <220> <221> Misc_feature <222> (94)..(94) <223> X is threonine or isoleucine <220> <221> Misc_feature <222> (95)..(95) <223> X is leucine or isoleucine <220> <221> Misc_feature <222> (97)..(97) <223> X is arginine or serine <220> <221> Misc_feature <222> (131)..(131) <223> X is arginine or serine <220> <221> Misc_feature <222> (143)..(143) <223> X is S or T <220> <221> Misc_feature <222> (147)..(147) <223> X is L or W <220> <221> misc_feature <222> (152)..(152) <223> Xaa is E OR V <220> <221> misc_feature <222> (156)..(156) <223> Xaa is R, D, L <220> <221> misc_feature <222> (158)..(158) <223> Xaa A or T <220> <221> Misc_feature <222> (163)..(163) <223> X is leucine, glutamic acid, or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (177)..(177) <223> X is glutamic acid or aspartic acid <220> <221> Misc_feature <222> (178)..(178) <223> X is lysine or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (180)..(180) <223> X is glutamic acid or glutamine <220> <221> Misc_feature <222> (194)..(194) <223> X is isoleucine or valine <400> 30 Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Xaa Thr Xaa Xaa Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Xaa Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Xaa 20 25 30 Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Xaa Ser Pro Arg Xaa Xaa Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Xaa Thr 50 55 60 Gln Xaa Xaa Lys Thr Xaa Xaa Thr Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Asn Leu Xaa 65 70 75 80 Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Xaa Xaa Gln 85 90 95 Xaa Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly 100 105 110 His Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu 115 120 125 Asp Leu Xaa Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Xaa Gln 130 135 140 Arg Lys Xaa Glu Ala Ala Arg Xaa Ala Glu Gln Xaa Arg Xaa Tyr Leu 145 150 155 160 Glu Gly Xaa Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys 165 170 175 Xaa Xaa Leu Xaa Arg Ala Asp Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His 180 185 190 Pro Xaa Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe 195 200 205 Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly 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<222> (66)..(66) <223> X is asparagine, or lysine <220> <221> Misc_feature <222> (73)..(73) <223> X is threonine or alanine <220> <221> Misc_feature <222> (77)..(77) <223> X is serine or asparagine <220> <221> Misc_feature <222> (80)..(80) <223> X is asparagine or lysine <220> <221> Misc_feature <222> (90)..(90) <223> X is alanine or aspartic acid <220> <221> Misc_feature <222> (91)..(91) <223> X is glycine or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (94)..(94) <223> X is threonine or isoleucine <220> <221> Misc_feature <222> (95)..(95) <223> X is leucine or isoleucine <220> <221> Misc_feature <222> (97)..(97) <223> X is tryptophan or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (99)..(99) <223> X is cysteine, tyrosine, phenylalanine, or serine <220> <221> Misc_feature <222> (103)..(103) <223> X is leucine or valine <220> <221> Misc_feature <222> (113)..(113) <223> X is tyrosine or histidine <220> <221> Misc_feature <222> (114)..(114) <223> X is aspartic acid or asparagine <220> <221> Misc_feature <222> (116)..(116) <223> X is tyrosine, phenylalanine, serine, or leucine <220> <221> Misc_feature <222> (147)..(147) <223> X is leucine or tryptophan <220> <221> Misc_feature <222> (152)..(152) <223> X is glutamic acid, alanine, or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (156)..(156) <223> X is arginine, leucine, or tryptophan <220> <221> Misc_feature <222> (163)..(163) <223> X is leucine or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (173)..(173) <223> X is glutamic acid or lysine <220> <221> Misc_feature <222> (177)..(177) <223> X is glutamic acid or lysine <220> <221> Misc_feature <222> (184)..(184) <223> X is histidine or proline <220> <221> Misc_feature <222> (194)..(194) <223> X is arginine or valine <220> <221> Misc_feature <222> (219)..(219) <223> X is tryptophan or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (248)..(248) <223> X is valine or methionine <220> <221> Misc_feature <222> (253)..(253) <223> X is glutamic acid or lysine <220> <221> Misc_feature <222> (261)..(261) <223> X is methionine or valine <220> <221> Misc_feature <222> (267)..(267) <223> X is proline or glutamine <220> <221> Misc_feature <222> (273)..(273) <223> X is arginine or serine <220> <221> Misc_feature <222> (275)..(275) <223> X is proline or glycine <400> 31 Xaa Ser His Ser Met Xaa Tyr Phe Xaa Thr Ala Val Ser Xaa Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Xaa Phe Ile Xaa Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Val Xaa Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg 35 40 45 Xaa Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr 50 55 60 Gln Xaa Tyr Lys Arg Gln Ala Gln Xaa Asp Arg Val Xaa Leu Arg Xaa 65 70 75 80 Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Xaa Xaa Ser His Xaa Xaa Gln 85 90 95 Xaa Met Xaa Gly Cys Asp Xaa Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly 100 105 110 Xaa Xaa Gln Xaa Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln 130 135 140 Arg Lys Xaa Glu Ala Ala Arg Xaa Ala Glu Gln Xaa Arg Ala Tyr Leu 145 150 155 160 Glu Gly Xaa Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Xaa Asn Gly Lys 165 170 175 Xaa Thr Leu Gln Arg Ala Glu Xaa Pro Lys Thr His Val Thr His His 180 185 190 Pro Xaa Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe 195 200 205 Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Xaa Asp Gly Glu Asp Gln 210 215 220 Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr 225 230 235 240 Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Xaa Val Pro Ser Gly Xaa Glu Gln Arg 245 250 255 Tyr Thr Cys His Xaa Gln His Glu Gly Leu Xaa Glu Pro Leu Thr Leu 260 265 270 Xaa Trp Xaa Pro 275 <210> 32 <211> 284 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (89)..(89) <223> Xaa is K or E <220> <221> misc_feature <222> (107)..(107) <223> Xaa is R or G <220> <221> misc_feature <222> (157)..(157) <223> Xaa is R or G <220> <221> misc_feature <222> (158)..(158) <223> Xaa is A or V <220> <221> misc_feature <222> (255)..(255) <223> Xaa is Q or P <220> <221> misc_feature <222> (267)..(267) <223> Xaa is P or S <400> 32 Gly Ser His Ser Leu Lys Tyr Phe His Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Val Arg Phe Asp Asn Asp Ala Ala Ser Pro Arg Met Val Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Met Glu Gln Glu Gly Ser Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr 50 55 60 Arg Ser Ala Arg Asp Thr Ala Gln Ile Phe Arg Val Asn Leu Arg Thr 65 70 75 80 Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Xaa Ala Gly Ser His Thr Leu Gln 85 90 95 Trp Met His Gly Cys Glu Leu Gly Pro Asp Xaa Arg Phe Leu Arg Gly 100 105 110 Tyr Glu Gln Phe Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Leu Thr Leu Asn Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Val Asp Thr Ala Ala Gln Ile Ser Glu 130 135 140 Gln Lys Ser Asn Asp Ala Ser Glu Ala Glu His Gln Xaa Xaa Tyr Leu 145 150 155 160 Glu Asp Thr Cys Val Glu Trp Leu His Lys Tyr Leu Glu Lys Gly Lys 165 170 175 Glu Thr Leu Leu His Leu Glu Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His 180 185 190 Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu 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Pro Gln Pro Leu Ile Leu 260 265 270 Arg Trp Glu Gln Ser Xaa Gln Pro Thr Ile Pro Ile 275 280 <210> 34 <211> 284 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa is S or F <220> <221> misc_feature <222> (27)..(27) <223> Xaa is Y or H <220> <221> misc_feature <222> (31)..(31) <223> Xaa is T, S, or M <220> <221> misc_feature <222> (34)..(34) <223> Xaa is L or V <220> <221> misc_feature <222> (54)..(54) <223> Xaa is Q or R <220> <221> misc_feature <222> (81)..(81) <223> Xaa is P or L <220> <221> misc_feature <222> (100)..(100) <223> Xaa is G or D <220> <221> misc_feature <222> (104)..(104) <223> Xaa is G or V <220> <221> misc_feature <222> (105)..(105) <223> Xaa is S or C <220> <221> misc_feature <222> (110)..(110) <223> Xaa is L or I <220> <221> misc_feature <222> (159)..(159) <223> Xaa is Y or H <220> <221> misc_feature <222> (169)..(169) <223> Xaa is H or R <220> <221> misc_feature <222> (171)..(171) <223> Xaa is Y or H <220> <221> misc_feature <222> (178)..(178) <223> Xaa is M or T <220> <221> misc_feature <222> (185)..(185) <223> Xaa is P or A <220> <221> misc_feature <222> (219)..(219) <223> Xaa is R, W, or Q <220> <221> misc_feature <222> (258)..(258) <223> Xaa is T or M <220> <221> misc_feature <222> (275)..(275) <223> Xaa is K or E <400> 34 Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Ser Ala Ala Val Xaa Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Met Gly Xaa Val Asp Asp Xaa Gln 20 25 30 Phe Xaa Arg Phe Asp Ser Asp Ser Ala Cys Pro Arg Met Glu Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Val Glu Xaa Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Glu Glu Glu Thr 50 55 60 Arg Asn Thr Lys Ala His Ala Gln Thr Asp Arg Met Asn Leu Gln Thr 65 70 75 80 Xaa Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Ser Ser His Thr Leu Gln 85 90 95 Trp Met Ile Xaa Cys Asp Leu Xaa Xaa Asp Gly Arg Leu Xaa Arg Gly 100 105 110 Tyr Glu Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Leu Ala Leu Asn Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Ser Lys 130 135 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glycine, glutamic acid, or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (63)..(63) <223> X is asparagine or glutamic acid <220> <221> Misc_feature <222> (65)..(65) <223> X is arginine or glycine <220> <221> Misc_feature <222> (66)..(66) <223> X is asparagine or lysine <220> <221> Misc_feature <222> (67)..(67) <223> X is methionine or valine <220> <221> Misc_feature <222> (70)..(70) <223> X is histidine or glutamine <220> <221> Misc_feature <222> (73)..(73) <223> X is threonine or isoleucine <220> <221> Misc_feature <222> (74)..(74) <223> X is aspartic acid or histidine <220> <221> Misc_feature <222> (76)..(76) <223> X is alanine, valine, or glutamic acid <220> <221> Misc_feature <222> (77)..(77) <223> X is asparagine or aspartic acid <220> <221> Misc_feature <222> (79)..(79) <223> X is glycine or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (80)..(80) <223> X is threonine or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (81)..(81) <223> X is leucine or alanine <220> <221> Misc_feature <222> (82)..(82) <223> X is arginine or leucine <220> <221> Misc_feature <222> (83)..(83) <223> X is glycine ir arginine <220> <221> Misc_feature <222> (90)..(90) <223> X is alanine or aspartic acid <220> <221> Misc_feature <222> (95)..(95) <223> X is isoleucine, leucine, or valine <220> <221> Misc_feature <222> (97)..(97) <223> X is isoleucine, arginine, or methionine <220> <221> Misc_feature <222> (99)..(99) <223> X is phenylalanine or tyrosine <220> <221> Misc_feature <222> (105)..(105) <223> X is serine or proline <220> <221> Misc_feature <222> (107)..(107) <223> X is tryptophan or glycine <220> <221> Misc_feature <222> (114)..(114) <223> X is arginine, histidine, or glutamine <220> <221> Misc_feature <222> (116)..(116) <223> X is aspartic acid or tyrosine <220> <221> Misc_feature <222> (127)..(127) <223> X is asparagine or lysine <220> <221> Misc_feature <222> (142)..(142) <223> X is threonine or isoleucine <220> <221> Misc_feature <222> (144)..(144) <223> X is lysine or glutamine <220> <221> Misc_feature <222> (145)..(145) <223> X is arginine or histidine <220> <221> Misc_feature <222> (149)..(149) <223> X is alanine or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (150)..(150) <223> X is alanine or valine <220> <221> Misc_feature <222> (151)..(151) <223> X is histidine or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (156)..(156) <223> X is arginine, leucine, glutamine, or tryptophan <220> <221> Misc_feature <222> (158)..(158) <223> X is valine or alanine <220> <221> Misc_feature <222> (161)..(161) <223> X is aspartic acid or glutamic acid <220> <221> Misc_feature <222> (163)..(163) <223> X is arginine or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (166)..(166) <223> X is aspartic acid or glutamic acid <220> <221> Misc_feature <222> (167)..(167) <223> X is tryptophan or glycine <220> <221> Misc_feature <222> (184)..(184) <223> X is proline or alanine <220> <221> Misc_feature <222> (193)..(193) <223> X is proline or alanine <220> <221> Misc_feature <222> (194)..(194) <223> X is valine or isoleucine <220> <221> Misc_feature <222> (207)..(207) <223> X is serine or glycine <220> <221> Misc_feature <222> (246)..(246) <223> X is alanine or serine <220> <221> Misc_feature <222> (253)..(253) <223> X is glutamine or glutamic acid <220> <221> Misc_feature <222> (276)..(276) <223> X is proline or leucine <400> 35 Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Xaa Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Xaa Met Glu Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Xaa Xaa Thr 50 55 60 Xaa Xaa Xaa Lys Ala Xaa Ser Gln Xaa Xaa Arg Xaa Xaa Leu Xaa Xaa 65 70 75 80 Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Xaa Gly Ser His Thr Xaa Gln 85 90 95 Xaa Met Xaa Gly Cys Asp Val Gly Xaa Asp Xaa Arg Phe Leu Arg Gly 100 105 110 Tyr Xaa Gln Xaa Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Xaa Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Xaa Thr Xaa 130 135 140 Xaa Lys Trp Glu Xaa Xaa Xaa Glu Ala Glu Gln Xaa Arg Xaa Tyr Leu 145 150 155 160 Xaa Gly Xaa Cys Val Xaa Xaa Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys 165 170 175 Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Xaa Pro Lys Thr His Met Thr His His 180 185 190 Xaa Xaa Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Xaa Phe 195 200 205 Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln 210 215 220 Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr 225 230 235 240 Phe Gln Lys Trp Ala Xaa Val Val Val Pro Ser Gly Xaa Glu Gln Arg 245 250 255 Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu 260 265 270 Arg Trp Glu Xaa 275 <210> 36 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(9) <223> X is histidinem tyrosine, or aspartic acid <220> <221> Misc_feature <222> (11)..(11) <223> X is alanine or serine <220> <221> Misc_feature <222> (12)..(12) <223> X is methionine or valine <220> <221> Misc_feature <222> (24)..(24) <223> X is alanine, serine, or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (32)..(32) <223> X is glutamie or leucine <220> <221> Misc_feature <222> (41)..(41) <223> X is alanine or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (45)..(45) <223> X is glutamic acid, methionine, lysine, or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (46)..(46) <223> X is alanine or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (63)..(63) <223> X is glutamic acid or asparagine <220> <221> Misc_feature <222> (66)..(66) <223> X is isoleucine or lysine <220> <221> Misc_feature <222> (67)..(67) <223> X is tyrosine, phenylalanie, serine, or cystine <220> <221> Misc_feature <222> (70)..(70) <223> X is asparagine or glutamine <220> <221> Misc_feature <222> (71)..(71) <223> X is alanine or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (74)..(74) <223> X is aspartic acid or tyrosine <220> <221> Misc_feature <222> (76)..(76) <223> X is glutamic acid or valine <220> <221> Misc_feature <222> (77)..(77) <223> X is serine or asparagine <220> <221> Misc_feature <222> (80)..(80) <223> X is threonine, asparagine, or isoleucine <220> <221> Misc_feature <222> (81)..(81) <223> X is alanine or leucine <220> <221> Misc_feature <222> (82)..(82) <223> X is leucine or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (83)..(83) <223> X is arginine or glycine <220> <221> Misc_feature <222> (94)..(94) <223> X is threonine or isoleucine <220> <221> Misc_feature <222> (95)..(95) <223> X is leucine or isoleucine <220> <221> Misc_feature <222> (97)..(97) <223> X is arginine or serine <220> <221> Misc_feature <222> (131)..(131) <223> X is arginine or serine <220> <221> Misc_feature <222> (143)..(143) <223> X is S or T <220> <221> Misc_feature <222> (147)..(147) <223> X is L or W <220> <221> misc_feature <222> (152)..(152) <223> Xaa is E OR V <220> <221> misc_feature <222> (156)..(156) <223> Xaa is R, D, L <220> <221> misc_feature <222> (158)..(158) <223> Xaa A or T <220> <221> Misc_feature <222> (163)..(163) <223> X is leucine, glutamic acid, or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (177)..(177) <223> X is glutamic acid or aspartic acid <220> <221> Misc_feature <222> (178)..(178) <223> X is lysine or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (180)..(180) <223> X is glutamic acid or glutamine <220> <221> Misc_feature <222> (194)..(194) <223> X is isoleucine or valine <400> 36 Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Xaa Thr Xaa Xaa Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Xaa Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Xaa 20 25 30 Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Xaa Ser Pro Arg Xaa Xaa Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Xaa Thr 50 55 60 Gln Xaa Xaa Lys Thr Xaa Xaa Thr Gln Xaa Tyr Xaa Xaa Asn Leu Xaa 65 70 75 80 Xaa Xaa Xaa Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Xaa Xaa Gln 85 90 95 Xaa Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly 100 105 110 His Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu 115 120 125 Asp Leu Xaa Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Xaa Gln 130 135 140 Arg Lys Xaa Glu Ala Ala Arg Xaa Ala Glu Gln Xaa Arg Xaa Tyr Leu 145 150 155 160 Glu Gly Xaa Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys 165 170 175 Xaa Xaa Leu Xaa Arg Ala Asp Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His 180 185 190 Pro Xaa Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe 195 200 205 Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln 210 215 220 Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr 225 230 235 240 Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg 245 250 255 Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu 260 265 270 Arg Trp Glu Pro 275 <210> 37 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> Misc_feature <222> (1)..(1) <223> X is cysteine or glycine <220> <221> Misc_feature <222> (6)..(6) <223> X is arginine or lysine <220> <221> Misc_feature <222> (9)..(9) <223> X is phenylalanine, tyrosine, serine, or aspartic acid <220> <221> Misc_feature <222> (14)..(14) <223> X is arginine or tryptophan <220> <221> Misc_feature <222> (21)..(21) <223> X is histidine or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (24)..(24) <223> X is alanine or serine <220> <221> Misc_feature <222> (35)..(35) <223> X is glutamine or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (49)..(49) <223> X is alanine or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (66)..(66) <223> X is asparagine, or lysine <220> <221> Misc_feature <222> (73)..(73) <223> X is threonine or alanine <220> <221> Misc_feature <222> (77)..(77) <223> X is serine or asparagine <220> <221> Misc_feature <222> (80)..(80) <223> X is asparagine or lysine <220> <221> Misc_feature <222> (90)..(90) <223> X is alanine or aspartic acid <220> <221> Misc_feature <222> (91)..(91) <223> X is glycine or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (94)..(94) <223> X is threonine or isoleucine <220> <221> Misc_feature <222> (95)..(95) <223> X is leucine or isoleucine <220> <221> Misc_feature <222> (97)..(97) <223> X is tryptophan or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (99)..(99) <223> X is cysteine, tyrosine, phenylalanine, or serine <220> <221> Misc_feature <222> (103)..(103) <223> X is leucine or valine <220> <221> Misc_feature <222> (113)..(113) <223> X is tyrosine or histidine <220> <221> Misc_feature <222> (114)..(114) <223> X is aspartic acid or asparagine <220> <221> Misc_feature <222> (116)..(116) <223> X is tyrosine, phenylalanine, serine, or leucine <220> <221> Misc_feature <222> (147)..(147) <223> X is leucine or tryptophan <220> <221> Misc_feature <222> (152)..(152) <223> X is glutamic acid, alanine, or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (156)..(156) <223> X is arginine, leucine, or tryptophan <220> <221> Misc_feature <222> (163)..(163) <223> X is leucine or threonine <220> <221> Misc_feature <222> (173)..(173) <223> X is glutamic acid or lysine <220> <221> Misc_feature <222> (177)..(177) <223> X is glutamic acid or lysine <220> <221> Misc_feature <222> (184)..(184) <223> X is histidine or proline <220> <221> Misc_feature <222> (194)..(194) <223> X is arginine or valine <220> <221> Misc_feature <222> (219)..(219) <223> X is tryptophan or arginine <220> <221> Misc_feature <222> (248)..(248) <223> X is valine or methionine <220> <221> Misc_feature <222> (253)..(253) <223> X is glutamic acid or lysine <220> <221> Misc_feature <222> (261)..(261) <223> X is methionine or valine <220> <221> Misc_feature <222> (267)..(267) <223> X is proline or glutamine <220> <221> Misc_feature <222> (273)..(273) <223> X is arginine or serine <220> <221> Misc_feature <222> (275)..(275) <223> X is proline or glycine <400> 37 Xaa Ser His Ser Met Xaa Tyr Phe Xaa Thr Ala Val Ser Xaa Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Xaa Phe Ile Xaa Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Val Xaa Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg 35 40 45 Xaa Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr 50 55 60 Gln Xaa Tyr Lys Arg Gln Ala Gln Xaa Asp Arg Val Xaa Leu Arg Xaa 65 70 75 80 Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Xaa Xaa Ser His Xaa Xaa Gln 85 90 95 Xaa Met Xaa Gly Cys Asp Xaa Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly 100 105 110 Xaa Xaa Gln Xaa Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln 130 135 140 Arg Lys Xaa Glu Ala Ala Arg Xaa Ala Glu Gln Xaa Arg Ala Tyr Leu 145 150 155 160 Glu Gly Xaa Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Xaa Asn Gly Lys 165 170 175 Xaa Thr Leu Gln Arg Ala Glu Xaa Pro Lys Thr His Val Thr His His 180 185 190 Pro Xaa Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe 195 200 205 Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Xaa Asp Gly Glu Asp Gln 210 215 220 Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr 225 230 235 240 Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Xaa Val Pro Ser Gly Xaa Glu Gln Arg 245 250 255 Tyr Thr Cys His Xaa Gln His Glu Gly Leu Xaa Glu Pro Leu Thr Leu 260 265 270 Xaa Trp Xaa Pro 275 <210> 38 <211> 284 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (89)..(89) <223> Xaa is K or E <220> <221> misc_feature <222> (107)..(107) <223> Xaa is R or G <220> <221> misc_feature <222> (157)..(157) <223> Xaa is R or G <220> <221> misc_feature <222> (158)..(158) <223> Xaa is A or V <220> <221> misc_feature <222> (255)..(255) <223> Xaa is Q or P <220> <221> misc_feature <222> (267)..(267) <223> Xaa is P or S <400> 38 Gly Ser His Ser Leu Lys Tyr Phe His Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Val Arg Phe Asp Asn Asp Ala Ala Ser Pro Arg Met Val Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Met Glu Gln Glu Gly Ser Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr 50 55 60 Arg Ser Ala Arg Asp Thr Ala Gln Ile Phe Arg Val Asn Leu Arg Thr 65 70 75 80 Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Xaa Ala Gly Ser His Thr Leu Gln 85 90 95 Trp Met His Gly Cys Glu Leu Gly Pro Asp Xaa Arg Phe Leu Arg Gly 100 105 110 Tyr Glu Gln Phe Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Leu Thr Leu Asn Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Val Asp Thr Ala Ala Gln Ile Ser Glu 130 135 140 Gln Lys Ser Asn Asp Ala Ser Glu Ala Glu His Gln Xaa Xaa Tyr Leu 145 150 155 160 Glu Asp Thr Cys Val Glu Trp Leu His Lys Tyr Leu Glu Lys Gly Lys 165 170 175 Glu Thr Leu Leu His Leu Glu Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His 180 185 190 Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe 195 200 205 Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Gln Asp Gly Glu Gly His 210 215 220 Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr 225 230 235 240 Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Xaa Arg 245 250 255 Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Xaa Glu Pro Val Thr Leu 260 265 270 Arg Trp Lys Pro Ala Ser Gln Pro Thr Ile Pro Ile 275 280 <210> 39 <211> 284 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (7)..(7) <223> Xaa is Y or F <220> <221> misc_feature <222> (50)..(50) <223> Xaa is P or Q <220> <221> misc_feature <222> (251)..(251) <223> Xaa is S or P <220> <221> misc_feature <222> (278)..(278) <223> Xaa is P or L <400> 39 Gly Ser His Ser Leu Arg Xaa Phe Ser Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Tyr Ile Ala Val Glu Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Leu Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ile Pro Arg Met Glu Pro Arg 35 40 45 Glu Xaa Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Gln Tyr Trp Glu Trp Thr Thr 50 55 60 Gly Tyr Ala Lys Ala Asn Ala Gln Thr Asp Arg Val Ala Leu Arg Asn 65 70 75 80 Leu Leu Arg Arg Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln 85 90 95 Gly Met Asn Gly Cys Asp Met Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly 100 105 110 Tyr His Gln His Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ser Leu Asn Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Val Ala Gln Ile Thr Gln 130 135 140 Arg Phe Tyr Glu Ala Glu Glu Tyr Ala Glu Glu Phe Arg Thr Tyr Leu 145 150 155 160 Glu Gly Glu Cys Leu Glu Leu Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys 165 170 175 Glu Thr Leu Gln Arg Ala Asp Pro Pro Lys Ala His Val Ala His His 180 185 190 Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe 195 200 205 Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Glu Gln 210 215 220 Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr 225 230 235 240 Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Xaa Gly Glu Glu Gln Arg 245 250 255 Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Gln Pro Leu Ile Leu 260 265 270 Arg Trp Glu Gln Ser Xaa Gln Pro Thr Ile Pro Ile 275 280 <210> 40 <211> 284 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (13)..(13) <223> Xaa is S or F <220> <221> misc_feature <222> (27)..(27) <223> Xaa is Y or H <220> <221> misc_feature <222> (31)..(31) <223> Xaa is T, S, or M <220> <221> misc_feature <222> (34)..(34) <223> Xaa is L or V <220> <221> misc_feature <222> (54)..(54) <223> Xaa is Q or R <220> <221> misc_feature <222> (81)..(81) <223> Xaa is P or L <220> <221> misc_feature <222> (100)..(100) <223> Xaa is G or D <220> <221> misc_feature <222> (104)..(104) <223> Xaa is G or V <220> <221> misc_feature <222> (105)..(105) <223> Xaa is S or C <220> <221> misc_feature <222> (110)..(110) <223> Xaa is L or I <220> <221> misc_feature <222> (159)..(159) <223> Xaa is Y or H <220> <221> misc_feature <222> (169)..(169) <223> Xaa is H or R <220> <221> misc_feature <222> (171)..(171) <223> Xaa is Y or H <220> <221> misc_feature <222> (178)..(178) <223> Xaa is M or T <220> <221> misc_feature <222> (185)..(185) <223> Xaa is P or A <220> <221> misc_feature <222> (219)..(219) <223> Xaa is R, W, or Q <220> <221> misc_feature <222> (258)..(258) <223> Xaa is T or M <220> <221> misc_feature <222> (275)..(275) <223> Xaa is K or E <400> 40 Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Ser Ala Ala Val Xaa Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Met Gly Xaa Val Asp Asp Xaa Gln 20 25 30 Phe Xaa Arg Phe Asp Ser Asp Ser Ala Cys Pro Arg Met Glu Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Val Glu Xaa Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Glu Glu Glu Thr 50 55 60 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Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 271 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 271 Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 1 5 <210> 272 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 272 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 1 5 <210> 273 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 273 Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 1 5 10 <210> 274 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 274 His His His His His 1 5 <210> 275 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 275 His His His His His His 1 5 <210> 276 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 276 Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu 1 5 10 <210> 277 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 277 Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys 1 5 <210> 278 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 278 Trp Ser His Pro Gln Phe Glu Lys 1 5 <210> 279 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 279 Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala 1 5 <210> 280 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 280 Arg Tyr Ile Arg Ser 1 5 <210> 281 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 281 Phe His His Thr 1 <210> 282 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 282 Trp Glu Ala Ala Ala Arg Glu Ala Cys Cys Arg Glu Cys Cys Ala Arg 1 5 10 15 Ala <210> 283 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 283 Ala Ala Ala Gly Gly 1 5 <210> 284 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(4) <223> The residues at positions 1 to 4 may be repeated 1 to 10 times <400> 284 Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 285 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(8) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 285 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 286 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 286 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 287 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 287 Gly Thr Leu Arg Gly 1 5 <210> 288 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 288 Tyr Asn Gln Ser Glu 1 5 <210> 289 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 289 Thr Ala Ala Asp Met 1 5 <210> 290 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 290 Ala Gln Thr Thr Lys 1 5 <210> 291 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 291 Val Glu Thr 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210 215 220 Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr 225 230 235 240 Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg 245 250 255 Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu 260 265 270 Arg Trp Glu Pro 275 <210> 305 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 305 Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Glu Glu Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Asn Thr 50 55 60 Gln Ile Tyr Lys Ala Gln Ala Gln Thr Asp Arg Glu Ser Leu Arg Asn 65 70 75 80 Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln 85 90 95 Ser Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly 100 105 110 His Asp Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln 130 135 140 Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Glu Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu 145 150 155 160 Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys 165 170 175 Asp Lys Leu Glu Arg Ala Asp Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His 180 185 190 Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe 195 200 205 Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln 210 215 220 Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Arg Thr 225 230 235 240 Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg 245 250 255 Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu 260 265 270 Arg Trp Glu Pro 275 <210> 306 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 306 Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Tyr Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Glu Glu Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Asn Thr 50 55 60 Gln Ile Tyr Lys Ala Gln Ala Gln Thr Asp Arg Glu Ser Leu Arg Asn 65 70 75 80 Leu Arg Gly Cys Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Leu Gln 85 90 95 Ser Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly 100 105 110 His Asp Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Cys Ala Gln Ile Thr Gln 130 135 140 Arg Lys Trp Glu Ala Ala Arg Glu Ala Glu Gln Arg Arg Ala Tyr Leu 145 150 155 160 Glu Gly Glu Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys 165 170 175 Asp Lys Leu Glu Arg Ala Asp Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His 180 185 190 Pro Ile Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe 195 200 205 Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln 210 215 220 Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Arg Thr 225 230 235 240 Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Glu Glu Gln Arg 245 250 255 Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu 260 265 270 Arg Trp Glu Pro 275 <210> 307 <211> 276 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 307 Cys Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Asp Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr 50 55 60 Gln Asn Tyr Lys Arg Gln Ala Gln Ala Asp Arg Val Ser Leu Arg Asn 65 70 75 80 Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Leu Gln 85 90 95 Arg Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly 100 105 110 Tyr Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln 130 135 140 Arg Lys Leu Glu Ala Ala Arg Ala Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu 145 150 155 160 Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys 165 170 175 Glu Thr Leu Gln Arg Ala Glu Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His 180 185 190 Pro Leu Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe 195 200 205 Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln 210 215 220 Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr 225 230 235 240 Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg 245 250 255 Tyr Thr Cys His Met Gln His Glu Gly Leu Gln Glu Pro Leu Thr Leu 260 265 270 Ser Trp Glu Pro 275 <210> 308 <211> 276 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 308 Cys Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Asp Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr 50 55 60 Gln Asn Tyr Lys Arg Gln Ala Gln Ala Asp Arg Val Ser Leu Arg Asn 65 70 75 80 Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Leu Gln 85 90 95 Arg Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly 100 105 110 Tyr Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln 130 135 140 Arg Lys Leu Glu Ala Ala Arg Ala Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu 145 150 155 160 Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys 165 170 175 Glu Thr Leu Gln Arg Ala Glu Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His 180 185 190 Pro Leu Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe 195 200 205 Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln 210 215 220 Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr 225 230 235 240 Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg 245 250 255 Tyr Thr Cys His Met Gln His Glu Gly Leu Gln Glu Pro Leu Thr Leu 260 265 270 Ser Trp Glu Pro 275 <210> 309 <211> 246 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (78)..(79) <223> Amino acid cluster 1 is present between the residues at positions 78 and 79. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (79)..(79) <223> The cysteine residue forms a disulfide bond between the alpha1 and alpha2-1 helices. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (79)..(80) <223> Amino acid cluster 2 is present between the residues at positions 79 and 80. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (123)..(124) <223> Amino acid cluster 3 is present between the residues at positions 123 and 124. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (124)..(124) <223> The cysteine residue at position 124 forms a disulfide bond between the alpha1 and alpha2-1 helices <220> <221> MISC_FEATURE <222> (124)..(125) <223> Amino acid cluster 4 is present between the residues at positions 124 and 125. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (210)..(211) <223> Amino acid cluster 5 is present between the residues at positions 210 and 211. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (211)..(211) <223> The cysteine residue forms a disulfide bond with the beta2M polypeptide cysteine at position 12. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (211)..(212) <223> Amino acid cluster 6 is present between the residues at positions 211 and 212. <220> <221> MISC_FEATURE <222> (212)..(213) <223> Amino acid cluster 6 is present between the residues at positions 211 and 212. <400> 309 Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr 50 55 60 Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Cys Ala 65 70 75 80 Gly Ser His Thr Val Gln Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp 85 90 95 Trp Arg Phe Leu Arg Gly Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp 100 105 110 Tyr Ile Ala Leu Lys Glu Asp Leu Arg Ser Trp Cys His Lys Trp Glu 115 120 125 Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu Glu Gly Thr Cys 130 135 140 Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys Glu Thr Leu Gln 145 150 155 160 Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His Ala Val Ser Asp 165 170 175 His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe Tyr Pro Ala Glu 180 185 190 Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln Thr Gln Asp Thr 195 200 205 Glu Leu Cys Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu 210 215 220 Gln Arg Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu 225 230 235 240 Thr Leu Arg Trp Glu Pro 245 <210> 310 <211> 99 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 310 Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg His Pro Ala Glu 1 5 10 15 Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro 20 25 30 Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys 35 40 45 Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu 50 55 60 Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys 65 70 75 80 Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp 85 90 95 Arg Asp Met <210> 311 <211> 99 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 311 Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu 1 5 10 15 Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro 20 25 30 Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys 35 40 45 Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu 50 55 60 Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys 65 70 75 80 Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp 85 90 95 Arg Asp Met <210> 312 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 312 Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr 50 55 60 Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr 65 70 75 80 Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln 85 90 95 Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly 100 105 110 Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys 130 135 140 His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu 145 150 155 160 Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys 165 170 175 Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His 180 185 190 Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe 195 200 205 Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln 210 215 220 Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr 225 230 235 240 Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg 245 250 255 Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu 260 265 270 Arg Trp Glu Pro 275 <210> 313 <211> 275 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 313 Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr 50 55 60 Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr 65 70 75 80 Leu Arg Gly Ala Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln 85 90 95 Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly 100 105 110 Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys 130 135 140 His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu 145 150 155 160 Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys 165 170 175 Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His 180 185 190 Ala Val Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Ser Phe 195 200 205 Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln 210 215 220 Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr 225 230 235 240 Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg 245 250 255 Tyr Thr Cys His Val Gln His Glu Gly Leu Pro Lys Pro Leu Thr Leu 260 265 270 Arg Trp Glu 275 <210> 314 <211> 99 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 314 Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Cys His Pro Ala Glu 1 5 10 15 Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro 20 25 30 Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys 35 40 45 Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu 50 55 60 Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys 65 70 75 80 Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp 85 90 95 Arg Asp Met <210> 315 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(10) <223> The amino acids from positions 6 to 10 may be repeated 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, or 9 times <400> 315 Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 316 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 316 Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 317 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 317 Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 318 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 318 Gly Cys Gly Gly Ser 1 5 <210> 319 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(10) <223> The amino acids at positions 6 to 10 may be repeated 1 to 10 times <400> 319 Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 320 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 320 Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 321 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 321 Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 322 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 322 Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 <210> 323 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 323 Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 30 <210> 324 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 324 Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser 35 <210> 325 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 325 Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 35 40 <210> 326 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 326 Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 35 40 45 <210> 327 <211> 50 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 327 Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser 50 <210> 328 <211> 55 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 328 Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 50 55 <210> 329 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 329 Cys Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 330 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(10) <223> The amino acids at positions 6 to 10 can be repeated 1 to 10 times <400> 330 Cys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 331 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 331 Cys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 332 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 332 Cys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 <210> 333 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 333 Cys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser 20 <210> 334 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 334 Cys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 <210> 335 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 335 Cys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 30 <210> 336 <211> 35 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 336 Cys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser 35 <210> 337 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 337 Cys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 35 40 <210> 338 <211> 45 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 338 Cys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 35 40 45 <210> 339 <211> 50 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 339 Cys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser 50 <210> 340 <211> 55 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 340 Cys Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 50 55 <210> 341 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 341 Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr 50 55 60 Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr 65 70 75 80 Leu Arg Gly Cys Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln 85 90 95 Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly 100 105 110 Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys 130 135 140 His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu 145 150 155 160 Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys 165 170 175 Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His 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<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 389 Glu Asn Leu Tyr Thr Gln Ser 1 5 <210> 390 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 390 Asp Asp Asp Asp Lys 1 5 <210> 391 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 391 Leu Val Pro Arg 1 <210> 392 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 392 Gly Ser Gly Ala Thr Asn Phe Ser Leu Leu Lys Gln Ala Gly Asp Val 1 5 10 15 Glu Glu Asn Pro Gly Pro 20 <210> 393 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(10) <223> The amino acids from positions 6 to 10 may be repeated 1, 2, or 3 times. <400> 393 Gly Cys Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 394 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 394 Cys His Tyr Ser Glu Leu 1 5 <210> 395 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 395 Gly Ile Leu Gly Phe Val Phe Thr Leu 1 5 <210> 396 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 396 His Pro Val Gly Glu Ala Asp Tyr Phe 1 5 <210> 397 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 397 Cys Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Asp Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr 50 55 60 Gln Asn Tyr Lys Arg Gln Ala Gln Ala Asp Arg Val Ser Leu Arg Asn 65 70 75 80 Leu Arg Gly Cys Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Leu Gln 85 90 95 Arg Met Tyr Gly Cys Asp Leu Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly 100 105 110 Tyr Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Cys Ala Gln Ile Thr Gln 130 135 140 Arg Lys Leu Glu Ala Ala Arg Ala Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu 145 150 155 160 Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys 165 170 175 Glu Thr Leu Gln Arg Ala Glu Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His 180 185 190 Pro Leu Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe 195 200 205 Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln 210 215 220 Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Ala Gly Asp Gly Thr 225 230 235 240 Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg 245 250 255 Tyr Thr Cys His Met Gln His Glu Gly Leu Gln Glu Pro Leu Thr Leu 260 265 270 Ser Trp Glu Pro 275 <210> 398 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 398 Gly Cys Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 399 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 399 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 400 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 400 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 401 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 401 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 402 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 402 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 403 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 403 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 404 <211> 276 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <400> 404 Cys Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Asp Thr Ala Val Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ser Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Pro Arg Gly Glu Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Val Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Arg Glu Thr 50 55 60 Gln Lys Tyr Lys Arg Gln Ala Gln Ala Asp Arg Val Ser Leu Arg Asn 65 70 75 80 Leu Arg Gly Cys Tyr Asn Gln Ser Glu Asp Gly Ser His Thr Leu Gln 85 90 95 Arg Met Ser Gly Cys Asp Leu Gly Pro Asp Gly Arg Leu Leu Arg Gly 100 105 110 Tyr Asp Gln Ser Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Asn Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ala Gln Ile Thr Gln 130 135 140 Arg Lys Leu Glu Ala Ala Arg Ala Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu 145 150 155 160 Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys 165 170 175 Glu Thr Leu Gln Arg Ala Glu Pro Pro Lys Thr His Val Thr His His 180 185 190 Pro Leu Ser Asp His Glu Ala Thr Leu Arg Cys Trp Ala Leu Gly Phe 195 200 205 Tyr Pro Ala Glu Ile Thr Leu Thr Trp Gln Arg Asp Gly Glu Asp Gln 210 215 220 Thr Gln Asp Thr Glu Leu Val Glu Thr Arg Pro Cys Gly Asp Gly Thr 225 230 235 240 Phe Gln Lys Trp Ala Ala Val Val Val Pro Ser Gly Gln Glu Gln Arg 245 250 255 Tyr Thr Cys His Met Gln His Glu Gly Leu Gln Glu Pro Leu Thr Leu 260 265 270 Ser Trp Glu Pro 275 <210> 405 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 405 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 406 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 406 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 407 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 407 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 408 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 408 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 409 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 409 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 410 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 410 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 411 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 411 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 412 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 412 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 413 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 413 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 414 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 414 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 415 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 415 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 416 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 416 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 417 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 417 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 418 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 418 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 419 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 419 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 420 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 420 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 421 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 421 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 422 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 422 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 423 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 423 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 424 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 424 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 425 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 425 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 426 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 426 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 427 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 427 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 428 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 428 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 429 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 429 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 430 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 430 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 431 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 431 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 432 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 432 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 433 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 433 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 434 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 434 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 435 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 435 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 436 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 436 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 437 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 437 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 438 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 438 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 439 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 439 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 440 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 440 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 441 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 441 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 442 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 442 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 443 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 443 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 444 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 444 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 445 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 445 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 446 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 446 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 447 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 447 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 448 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequence <220> <221> misc_feature <222> (1)..(7) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 448 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 <210> 449 <211> 227 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequences <400> 449 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys 225 <210> 450 <211> 325 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequences <400> 450 Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser 1 5 10 15 Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe 20 25 30 Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly 35 40 45 Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu 50 55 60 Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr 65 70 75 80 Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr 85 90 95 Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro 100 105 110 Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 115 120 125 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 130 135 140 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 145 150 155 160 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 165 170 175 Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu 180 185 190 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala 195 200 205 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 210 215 220 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 225 230 235 240 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 245 250 255 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 260 265 270 Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 275 280 285 Thr Val Asp Lys Ser 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Ala Ser Ser Val Pro Thr 100 105 110 Ala Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala Pro 115 120 125 Ala Thr Thr Arg Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu 130 135 140 Lys Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys 145 150 155 160 Pro Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Tyr Leu Leu Thr Pro Ala Val 165 170 175 Gln Asp Leu Trp Leu Arg Asp Lys Ala Thr Phe Thr Cys Phe Val Val 180 185 190 Gly Ser Asp Leu Lys Asp Ala His Leu Thr Trp Glu Val Ala Gly Lys 195 200 205 Val Pro Thr Gly Gly Val Glu Glu Gly Leu Leu Glu Arg His Ser Asn 210 215 220 Gly Ser Gln Ser Gln His Ser Arg Leu Thr Leu Pro Arg Ser Leu Trp 225 230 235 240 Asn Ala Gly Thr Ser Val Thr Cys Thr Leu Asn His Pro Ser Leu Pro 245 250 255 Pro Gln Arg Leu Met Ala Leu Arg Glu Pro Ala Ala Gln Ala Pro Val 260 265 270 Lys Leu Ser Leu Asn Leu Leu Ala Ser Ser Asp Pro Pro Glu Ala Ala 275 280 285 Ser Trp Leu Leu Cys Glu Val Ser Gly Phe Ser Pro Pro Asn Ile Leu 290 295 300 Leu Met Trp Leu Glu Asp Gln Arg Glu Val Asn 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Leu Ser Val Thr Trp Ser Glu Ser Gly Gln Gly Val 35 40 45 Thr Ala Arg Asn Phe Pro Pro Ser Gln Asp Ala Ser Gly Asp Leu Tyr 50 55 60 Thr Thr Ser Ser Gln Leu Thr Leu Pro Ala Thr Gln Cys Leu Ala Gly 65 70 75 80 Lys Ser Val Thr Cys His Val Lys His Tyr Thr Asn Pro Ser Gln Asp 85 90 95 Val Thr Val Pro Cys Pro Val Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro 100 105 110 Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Cys Cys His Pro Arg Leu Ser 115 120 125 Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu Gly Ser Glu Ala Asn 130 135 140 Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly Val Thr Phe 145 150 155 160 Thr Trp Thr Pro Ser Ser Gly Lys Ser Ala Val Gln Gly Pro Pro Glu 165 170 175 Arg Asp Leu Cys Gly Cys Tyr Ser Val Ser Ser Val Leu Pro Gly Cys 180 185 190 Ala Glu Pro Trp Asn His Gly Lys Thr Phe Thr Cys Thr Ala Ala Tyr 195 200 205 Pro Glu Ser Lys Thr Pro Leu Thr Ala Thr Leu Ser Lys Ser Gly Asn 210 215 220 Thr Phe Arg Pro Glu Val His Leu Leu Pro Pro Pro Ser Glu Glu Leu 225 230 235 240 Ala Leu Asn Glu Leu Val Thr Leu Thr Cys Leu Ala Arg Gly Phe Ser 245 250 255 Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gln Gly Ser Gln Glu Leu Pro 260 265 270 Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gln Glu Pro Ser Gln Gly 275 280 285 Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser Ile Leu Arg Val Ala Ala Glu Asp 290 295 300 Trp Lys Lys Gly Asp Thr Phe Ser Cys Met Val Gly His Glu Ala Leu 305 310 315 320 Pro Leu Ala Phe Thr Gln Lys Thr Ile Asp Arg Leu Ala Gly Lys Pro 325 330 335 Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Val Asp Gly Thr Cys 340 345 350 Tyr <210> 455 <211> 222 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequences <400> 455 Ala Asp Pro Cys Asp Ser Asn Pro Arg Gly Val Ser Ala Tyr Leu Ser 1 5 10 15 Arg Pro Ser Pro Phe Asp Leu Phe Ile Arg Lys Ser Pro Thr Ile Thr 20 25 30 Cys Leu Val Val Asp Leu Ala Pro Ser Lys Gly Thr Val Asn Leu Thr 35 40 45 Trp Ser Arg Ala Ser Gly Lys Pro Val Asn His Ser Thr Arg Lys Glu 50 55 60 Glu Lys Gln Arg Asn Gly Thr Leu Thr Val Thr Ser Thr Leu Pro Val 65 70 75 80 Gly Thr Arg Asp Trp Ile Glu Gly Glu Thr Tyr Gln Cys Arg Val Thr 85 90 95 His Pro His Leu Pro Arg Ala Leu Met Arg Ser Thr Thr Lys Thr Ser 100 105 110 Gly Pro Arg Ala Ala Pro Glu Val Tyr Ala Phe Ala Thr Pro Glu Trp 115 120 125 Pro Gly Ser Arg Asp Lys Arg Thr Leu Ala Cys Leu Ile Gln Asn Phe 130 135 140 Met Pro Glu Asp Ile Ser Val Gln Trp Leu His Asn Glu Val Gln Leu 145 150 155 160 Pro Asp Ala Arg His Ser Thr Thr Gln Pro Arg Lys Thr Lys Gly Ser 165 170 175 Gly Phe Phe Val Phe Ser Arg Leu Glu Val Thr Arg Ala Glu Trp Glu 180 185 190 Gln Lys Asp Glu Phe Ile Cys Arg Ala Val His Glu Ala Ala Ser Pro 195 200 205 Ser Gln Thr Val Gln Arg Ala Val Ser Val Asn Pro Gly Lys 210 215 220 <210> 456 <211> 327 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequences <400> 456 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 1 5 10 15 Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 20 25 30 Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 35 40 45 Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 50 55 60 Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 65 70 75 80 Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 85 90 95 Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 100 105 110 Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 115 120 125 Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 130 135 140 Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 145 150 155 160 Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 165 170 175 Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 180 185 190 Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 195 200 205 Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 210 215 220 Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 225 230 235 240 Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 245 250 255 Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 260 265 270 Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 275 280 285 Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 290 295 300 Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 305 310 315 320 Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 325 <210> 457 <211> 227 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequences <400> 457 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys 225 <210> 458 <211> 227 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequences <400> 458 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys 225 <210> 459 <211> 227 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequences <400> 459 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 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275 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> synthetic sequences <400> 461 Gly Ser His Ser Met Arg Tyr Phe Phe Thr Ser Val Ser Arg Pro Gly 1 5 10 15 Arg Gly Glu Pro Arg Phe Ile Ala Val Gly Tyr Val Asp Asp Thr Gln 20 25 30 Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Ala Ala Ser Gln Arg Met Glu Pro Arg 35 40 45 Ala Pro Trp Ile Glu Gln Glu Gly Pro Glu Tyr Trp Asp Gly Glu Thr 50 55 60 Arg Lys Val Lys Ala His Ser Gln Thr His Arg Val Asp Leu Gly Thr 65 70 75 80 Leu Arg Gly Tyr Tyr Asn Gln Ser Glu Ala Gly Ser His Thr Val Gln 85 90 95 Arg Met Tyr Gly Cys Asp Val Gly Ser Asp Trp Arg Phe Leu Arg Gly 100 105 110 Tyr His Gln Tyr Ala Tyr Asp Gly Lys Asp Tyr Ile Ala Leu Lys Glu 115 120 125 Asp Leu Arg Ser Trp Thr Ala Ala Asp Met Ala Ala Gln Thr Thr Lys 130 135 140 His Lys Trp Glu Ala Ala His Val Ala Glu Gln Leu Arg Ala Tyr Leu 145 150 155 160 Glu Gly Thr Cys Val Glu Trp Leu Arg Arg Tyr Leu Glu Asn Gly Lys 165 170 175 Glu Thr Leu Gln Arg Thr Asp Ala Pro Lys Thr His Met Thr His His 180 185 190 Ala Val Ser Asp 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Claims (35)

  1. T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드로서,
    a) i) 펩타이드 에피토프로서, 상기 펩타이드는 적어도 4개의 아미노산 길이를 갖는, 상기 펩타이드 에피토프; 및
    ii) 제1 주조직 적합 복합체(major histocompatibility complex: MHC) 폴리펩타이드
    를 포함하는, 제1 폴리펩타이드;
    b) 제2 MHC 폴리펩타이드를 포함하는, 제2 폴리펩타이드, 및
    c) 적어도 하나의 면역조절제 폴리펩타이드
    를 포함하는 적어도 하나의 이형이량체를 포함하되,
    상기 제1 폴리펩타이드 및/또는 제2 폴리펩타이드는 상기 면역조절 폴리펩타이드를 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  2. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드 중 적어도 하나는 대응하는 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대한 친화도에 비해 동족 공동면역조절 폴리펩타이드에 대해 감소된 친화도를 나타내는 변이체 면역조절 폴리펩타이드이고,
    상기 에피토프는 적어도 10-7M의 친화도로 T 세포 상에서 T-세포 수용체(T-cell receptor: TCR)에 결합하여,
    i) 상기 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드는 상기 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드가 제2 T 세포에 결합하는 친화도보다 적어도 25% 더 큰 친화도로 제1 T 세포에 결합하고,
    상기 제1 T 세포는 그의 표면 상에서 상기 동족 공동면역조절 폴리펩타이드 및 적어도 10-7M의 친화도로 상기 에피토프에 결합하는 TCR을 발현시키며, 그리고
    상기 제2 T 세포는 그의 표면 상에서 상기 동족 공동면역조절 폴리펩타이드를 발현시키지만 그의 표면 상에서 적어도 10-7M의 친화도로 에피토프에 결합하는 TCR을 발현시키지 않고; 그리고/또는
    ii) 동족 공동-면역조절 폴리펩타이드에 대한 대조군 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드(상기 대조군은 야생형 면역조절 폴리펩타이드를 포함함)의 결합 친화도 대 상기 동족 공동-면역조절 폴리펩타이드에 대한 상기 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 변이체를 포함하는 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드의 결합 친화도의 비는, 생물층 간섭계에 의해 측정할 때, 1.5:1 내지 106:1의 범위인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  3. 제2항에 있어서,
    a) 상기 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드는 상기 제2 T 세포에 결합하는 친화도보다 적어도 50%, 적어도 2배, 적어도 5배, 또는 적어도 10배 더 높은 친화도로 상기 제1 T 세포에 결합하고; 그리고/또는
    b) 상기 변이체 면역조절 폴리펩타이드는 약 10-4M 내지 약 10-7M, 약 10-4M 내지 약 10-6M, 약 10-4M 내지 약 10-5M의 친화도로 상기 공동면역조절 폴리펩타이드에 결합하고; 그리고/또는
    c) 동족 공동-면역조절 폴리펩타이드에 대한 대조군 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드(상기 대조군은 야생형 면역조절 폴리펩타이드를 포함함)의 결합 친화도 대 상기 동족 공동-면역조절 폴리펩타이드에 대한 상기 야생형 면역조절 폴리펩타이드의 변이체를 포함하는 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드의 결합 친화도의 비는, 생물층 간섭계에 의해 측정할 때, 적어도 10:1, 적어도 50:1, 적어도 102:1 또는 적어도 103:1인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    a1) 상기 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
    i) 상기 펩타이드 에피토프;
    ii) 상기 제1 MHC 폴리펩타이드; 및
    iii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고
    b1) 상기 제2 폴리펩타이드는 N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
    i) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및
    ii) 면역글로불린(Ig) Fc 폴리펩타이드를 포함하거나; 또는
    a2) 상기 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
    i) 상기 펩타이드 에피토프; 및
    ii) 상기 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고
    b2) 상기 제2 폴리펩타이드는 N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
    i) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드;
    ii) 상기 제2 MHC 폴리펩타이드; 및
    iii) Ig Fc 폴리펩타이드를 포함하거나; 또는
    a3) 상기 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
    i) 상기 펩타이드 에피토프; 및
    ii) 상기 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고
    b3) 상기 제2 폴리펩타이드는 N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
    i) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및
    ii) Ig Fc 폴리펩타이드; 및
    iii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하거나; 또는
    a4) 상기 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
    i) 상기 펩타이드 에피토프; 및
    ii) 상기 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고
    b4) 상기 제2 폴리펩타이드는 N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
    i) 제2 MHC 폴리펩타이드; 및
    ii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하거나; 또는
    a5) 상기 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
    i) 상기 펩타이드 에피토프; 및
    ii) 상기 제1 MHC 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고
    b5) 상기 제2 폴리펩타이드는 N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
    i) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드; 및
    ii) 상기 제2 MHC 폴리펩타이드를 포함하거나; 또는
    a6) 상기 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
    i) 상기 펩타이드 에피토프;
    ii) 상기 제1 MHC 폴리펩타이드; 및
    iii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하고; 그리고
    b6) 상기 제2 폴리펩타이드는:
    i) 상기 제2 MHC 폴리펩타이드
    를 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 상기 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2-마이크로글로불린 폴리펩타이드이며; 상기 제2 MHC 폴리펩타이드는 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드이거나; 또는
    b) 상기 제1 MHC 폴리펩타이드는 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드이고; 상기 제2 MHC 폴리펩타이드는 β2-마이크로글로불린 폴리펩타이드인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  6. 제5항에 있어서,
    a) 상기 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
    i) 상기 펩타이드 에피토프; 및
    ii) 상기 β2-마이크로글로불린 폴리펩타이드
    를 포함하고; 그리고
    b) 상기 제2 폴리펩타이드는 N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
    i) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드;
    ii) 상기 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드; 및
    iii) Ig Fc 폴리펩타이드
    를 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  7. 제5항에 있어서,
    a) 상기 제1 폴리펩타이드는, N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
    i) 상기 펩타이드 에피토프; 및
    ii) 상기 β2-마이크로글로불린 폴리펩타이드
    를 포함하고; 그리고
    b) 상기 제2 폴리펩타이드는 N-말단으로부터 C-말단까지의 순서로:
    i) 상기 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드; 및
    ii) Ig Fc 폴리펩타이드; 및
    iii) 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드
    를 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드는 사이토카인, 4-1BBL 폴리펩타이드, ICOS-L 폴리펩타이드, OX-40L 폴리펩타이드, CD80 폴리펩타이드, CD86 폴리펩타이드, CD40 폴리펩타이드, CD70 폴리펩타이드, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 면역조절 폴리펩타이드는 IL-2 폴리펩타이드인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다량체 폴리펩타이드는 적어도 2개의 면역조절 폴리펩타이드를 포함하고, 상기 면역조절 폴리펩타이드 중 적어도 둘은 동일하며, 선택적으로, 상기 2개 이상의 면역조절 폴리펩타이드는 일렬인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역조절 폴리펩타이드는 상기 IL-2 수용체에 대한 야생형 IL-2 폴리펩타이드의 친화도에 비해 IL-2 수용체에 대해 감소된 친화도를 나타내는 변이체 IL-2 폴리펩타이드인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  12. 제11항에 있어서, 상기 변이체 IL-2 폴리펩타이드는: i) H16A 치환 및 F42A 치환; 또는 ii) H16T 치환 및 F42A 치환을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 폴리펩타이드 및 상기 제2 폴리펩타이드는 서로 공유적으로 연결되되, 선택적으로 상기 공유 결합은 이황화결합을 통하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 MHC 폴리펩타이드 또는 상기 에피토프와 상기 제1 MHC 폴리펩타이드 사이의 링커는 제1 Cys 잔기를 제공하는 아미노산 치환을 포함하되, 상기 제2 MHC 폴리펩타이드는 제2 Cys 잔기를 제공하는 아미노산 치환을 포함하며, 상기 이황화결합은 상기 제1 Cys과 상기 제2 Cys 잔기 사이에 있는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는: i) 상기 제1 MHC 클래스 I 폴리펩타이드가 β2M 폴리펩타이드인, 상기 펩타이드 에피토프와 상기 제1 MHC 클래스 I 폴리펩타이드 사이의 링커에 존재하는 Cys과; ii) 상기 제2 MHC 클래스 I 폴리펩타이드가 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드인, 상기 제2 MHC 클래스 I 폴리펩타이드에서 Y84C 치환을 통해 도입된 Cys 잔기 사이에 이황화결합을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 i) 상기 제1 MHC 클래스 I 폴리펩타이드가 β2M 폴리펩타이드인, R12C 치환을 통해 상기 제1 MHC 클래스 I 폴리펩타이드 내로 도입된 Cys 잔기와; ii) 제2 MHC 클래스 I 폴리펩타이드가 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드인, A236C 치환을 통해 상기 제2 MHC 클래스 I 폴리펩타이드 내로 도입된 Cys 잔기 사이에 이황화결합을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드는 i) 상기 제1 MHC 클래스 I 폴리펩타이드가 β2M 폴리펩타이드인, 상기 펩타이드 에피토프와 상기 제1 MHC 클래스 I 폴리펩타이드 사이의 링커에 존재하는 Cys과; ii) 상기 제2 MHC 클래스 I 폴리펩타이드가 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드인, 상기 제2 MHC 클래스 I 폴리펩타이드에서 Y84C 치환을 통해 도입된 Cys 잔기 사이에 제1 이황화결합, 및 i) R12C 치환을 통해 상기 β2M 폴리펩타이드 내로 도입된 Cys 잔기와 ii) A236C 치환을 통해 상기 MHC 클래스 I 중쇄 폴리펩타이드 내로 도입된 Cys 잔기 사이에 제2 이황화결합을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  18. 제15항 또는 제17항에 있어서, 상기 펩타이드 에피토프와 상기 제1 MHC 사이의 상기 링커는 GCGGS(G4S)n(서열번호 315)이며, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9인, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드 에피토프는 약 4개의 아미노산 내지 약 25개의 아미노산의 길이를 갖는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩타이드 에피토프는 인유두종 바이러스(HPV) 항원, 알파-페토 단백질(AFP) 항원 및 윌름 종양-1(WT1) 항원의 펩타이드 에피토프가 아닌, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 MHC 폴리펩타이드 또는 상기 제2 MHC 폴리펩타이드는:
    a) 도 11A에 도시된 HLA-A*0101, HLA-A*0201, HLA-A*0201, HLA-A*1101, HLA-A*2301, HLA-A*2402, HLA-A*2407, HLA-A*3303, 또는 HLA-A*3401 아미노산 서열에 대해 적어도 95%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열; 또는
    b) 도 12A에 도시된 HLA-B*0702, HLA-B*0801, HLA-B*1502, HLA-B*3802, HLA-B*4001, HLA-B*4601 또는 HLA-B*5301 아미노산 서열에 대해 적어도 95%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열; 또는
    c) 도 13A에 도시된 HLA-C*0102, HLA-C*0303, HLA-C*0304, HLA-C*0401, HLA-C*0602, HLA-C*0701, HLA-C*0702, HLA-C*0801 또는 HLA-C*1502 아미노산 서열에 대해 적어도 95%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열
    을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  22. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2M 폴리펩타이드이고, 상기 제2 MHC 폴리펩타이드는 HLA-A*2402 폴리펩타이드에 대해 적어도 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  23. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 MHC 폴리펩타이드는 β2M 폴리펩타이드이고, 상기 제2 MHC 폴리펩타이드는 HLA-A*0201 폴리펩타이드에 대해 적어도 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다량체 폴리펩타이드는 제1 이형이량체 및 제2 이형이량체를 포함하고, 상기 제1 이형이량체 및 제2 이형이량체는 상기 제1 이형이량체 및 제2 이형이량체의 상기 Ig Fc 폴리펩타이드 사이의 하나 이상의 이황화결합에 의해 공유 결합된, T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 제1 폴리펩타이드 또는 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산.
  26. 제25항의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
  27. 펩타이드 에피토프에 특이적인 T 세포의 활성을 선택적으로 조절하는 방법으로서, 상기 T 세포를 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드와 접촉시키는 단계를 포함하되, 상기 접촉시키는 단계는 상기 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 선택적으로 조절하는, 방법.
  28. 암을 갖는 환자의 치료 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 1종 이상의 관문 저해제를 상기 개체에게 투여하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 관문 저해제는 CD27, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, OX40, GITR, CSF1R, JAK, PI3K 델타, PI3K 감마, TAM, 알기나제, CD137, ICOS, A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, CD96, TIGIT, CD122, PD-1, PD-L1 및 PD-L2로 이루어진 군으로부터 선택되는 폴리펩타이드에 결합하는 항체인, 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 관문 저해제는 PD-1, PD-L1 또는 CTLA4에 특이적인 항체인, 방법.
  32. 제29항에 있어서, 상기 하나 이상의 관문 저해제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, AMP-224, MPDL3280A, MDX-1105, MEDI-4736, 아렐루맙, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 피딜리주맙, IMP321, MGA271, BMS-986016, 릴리루맙, 우렐루맙, PF-05082566, IPH2101, MEDI-6469, CP-870,893, 모가물리주맙, 발리루맙, 아벨루맙, 갈릭시맙, AMP-514, AUNP 12, 인독시모드, NLG-919, INCB024360, KN035 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  33. 개체에서 면역반응을 조절하는 방법으로서, 상기 개체에게 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드를 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 투여하는 단계는 에피토프-특이적 T 세포 반응 및 에피토프-비-특이적 T 세포 반응을 유도하고,
    상기 에피토프-특이적 T 세포 반응 대 상기 에피토프-비-특이적 T 세포 반응의 비는 적어도 2:1인, 방법.
  34. 공자극(즉, 면역조절) 폴리펩타이드를 선택적으로 표적 T 세포에 전달하는 방법으로서, T 세포의 혼합된 집단을 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드와 접촉시키는 단계를 포함하되, 상기 T 세포의 혼합된 집단은 상기 표적 T 세포 및 비-표적 T 세포를 포함하고, 상기 표적 T 세포는 상기 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드 내에 존재하는 상기 에피토프에 특이적이며, 상기 접촉시키는 단계는 상기 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드 내에 존재하는 하나 이상의 면역조절 폴리펩타이드를 상기 표적 T 세포에 전달하는, 방법.
  35. 개체로부터 얻은 T 세포의 혼합된 집단에서 펩타이드 에피토프에 결합하는 표적 T 세포의 존재를 검출하는 방법으로서,
    a) 시험관내 상기 T 세포의 혼합 집단을 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드와 접촉시키는 단계로서, 상기 T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드는 상기 펩타이드 에피토프를 포함하는, 상기 접촉시키는 단계; 및
    b) 상기 접촉시키는 단계에 반응한 T 세포의 활성화 및/또는 증식을 검출하는 단계로서, 활성화된 그리고/또는 증식된 T 세포는 표적 T 세포의 존재를 나타내는, 상기 접촉시키는 단계
    를 포함하는, 방법.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL297617B2 (en) 2016-12-22 2023-11-01 Cue Biopharma Inc Multimeric polypeptides modulate T cells and methods for their use
AU2018234628B2 (en) 2017-03-15 2023-07-20 Cue Biopharma, Inc. Methods for modulating an immune response
JP2020534352A (ja) 2017-09-07 2020-11-26 キュー バイオファーマ，インコーポレーテッド コンジュゲーション部位を有するｔ細胞調節多量体ポリペプチド及びその使用方法
TW202136316A (zh) 2019-12-20 2021-10-01 美商再生元醫藥公司 新穎之il2促效劑及其使用方法(一)
EP4149534A4 (en) 2020-05-12 2024-09-04 Cue Biopharma Inc MULTIMERIC POLYPEPTIDES MODULATING T CELLS AND METHODS OF USE THEREOF
WO2024072958A1 (en) * 2022-09-30 2024-04-04 The Children's Hospital Of Philadelphia Systems, formulations and methods for generating universal peptide/mhc complexes with engineered disulfide connecting the heavy and light chains

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3157552B1 (en) 2014-06-18 2019-10-23 Albert Einstein College of Medicine Syntac polypeptides and uses thereof
JP6603707B2 (ja) 2014-08-29 2019-11-06 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 腫瘍を標的としたｉｌ−２バリアント免疫サイトカインとヒトｐｄ−ｌ１に対する抗体との併用療法
US11046745B2 (en) * 2015-07-14 2021-06-29 BioNTech SE Peptide mimotopes of the CD3 T-cell co-receptor epsilon chain and uses thereof
EP3458096A4 (en) * 2016-05-18 2019-11-27 Cue Biopharma, Inc. T-LYMPHOCYTE MODULATOR MULTIMERIC POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE
IL297617B2 (en) * 2016-12-22 2023-11-01 Cue Biopharma Inc Multimeric polypeptides modulate T cells and methods for their use
AU2020282736A1 (en) * 2019-05-29 2021-10-28 Cue Biopharma, Inc. Multimeric T-cell modulatory polypeptides and methods of use thereof
JP2022536581A (ja) * 2019-06-19 2022-08-18 キュー バイオファーマ， インコーポレイテッド 多量体ｔ細胞調節性ポリペプチド及びその使用方法
CN114599674A (zh) * 2019-10-23 2022-06-07 库尔生物制药有限公司 T细胞调节嵌合分子及其使用方法

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