KR20210102929A - 침상 자동화된 세포 조작 시스템 및 방법 - Google Patents

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KR20210102929A
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에리카 맥아피
옐링 쉬
사마타 반다페일
이튼 아브라함
필 덴샴
레이린 다니엘
누알라 트레이노
이안 그랜트
팀 스미스
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론자 워커스빌 아이엔씨.
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Abstract

본 개시내용은 환자 침상 환경에서 적합하게 사용될 수 있는 세포 치료 생산 시스템을 제공한다. 그러한 시스템은, 환자의 침상으로부터 상기 시스템을 제거할 필요 없이, 환자의 혈액의 직접 제거, 세포 치료를 생산하기 위한 자동화된 프로세싱, 그리고 그 다음 환자에게 다시 주입을 허용한다. 침상 환경에서 세포 치료의 생산을 위한 시스템이 본원에서 또한 제공된다.

Description

침상 자동화된 세포 조작 시스템 및 방법
발명의 분야
본 개시내용은 환자 침상 환경에서 적합하게 사용될 수 있는 세포 치료 생산 시스템을 제공한다. 이러한 시스템에서는 시스템을 환자 침상에서 제거하지 않고도 환자 혈액을 직접 빼내어 세포 치료를 생산하기 위해 자동화된 프로세싱되도록 한 후에 환자에 다시 주입하는 것이 가능하다. 침상 환경에서 세포 치료의 생산을 위한 시스템이 본원에서 또한 제공된다.
발명의 배경
진보된 세포 치료의 임상 채택이 가속화됨에 되면서 기대가 증가하고 있으며, 이들 치료법이 전세계 환자에게 혜택을 줄 기저 제조 전략에 더 많은 관심이 쏠리고 있다. 세포 치료가 임상적으로 크게 유망한 반면, 수익 대비 높은 제조 비용은 상업화에 있어서 큰 장애물이 된다. 따라서, 비용 효율성, 프로세스 효율 및 제품 일관성의 필요로 인해 수많은 세포 치료 분야에서 자동화를 위한 노력이 진행 중이다.
다양한 프로세스의 자동화는 치료법을 위하여 세포 집단을 생산하는데 관여된다. 이것은 세포 활성화, 형질도입 및 확장을 통합하여 이들 중요한 치료법을 광범위한 환자 집단에 적용하기 위한 상업적 제조 플랫폼을 포함한다.
이 밖에도, 쉽고 빠른 치료적 응용을 위하여 환자의 침상에서 세포 생산 프로세스가 직접 수행되는 것이 매우 바람직하다. 하지만, 그러한 시스템은 필요한 자동화된 프로세싱을 유지해야 할 뿐만 아니라, 치료법의 무균성을 보장하고 또한 프로세스를 제어해야 한다. 본 발명은 이들 필요를 충족시킨다.
발명의 개요
일부 구현예에서 채혈 기기; 채혈 기기에 유동적으로 연결된 세포 분리 기기; 세포 분리 필터에 유동적으로 연결된 세포 형질도입 장치; 세포 형질도입 장치에 유동적으로 연결된 세포 프로세싱 장치; 및 세포 프로세싱 장치에 유동적으로 연결된 세포 치료 주입 기기를 포함하는 세포 치료 생산 시스템이 본원에서 제공된다.
추가 구현예에서, 채혈 기기; 밀봉가능한 하우징; 밀봉가능한 하우징 내에 들어있고 채혈 기기에 유동적으로 연결된 세포 분리 기기; 밀봉가능한 하우징 내에 들어있고 세포 분리 필터에 유동적으로 연결된 세포 형질도입 장치; 및 밀봉가능한 하우징 내에 들어있는 카셋트로서, 세포 형질도입 장치에 유동적으로 연결된 세포 배양 챔버를 포함하는, 카셋트를 포함하는 자동화된 세포 조작 시스템; 및 상기 세포 배양 챔버에 유동적으로 연결된 세포 치료 주입 기기를 포함하는 세포 치료 생산 시스템이 본원에서 제공된다.
세포 치료 제품의 제조 방법으로서, 환자로부터 혈액 샘플을 채혈하는 단계; 혈액 샘플을 세포 분리 기기에 통과시켜 표적 세포 집단을 혈액 샘플로부터 제거하는 단계; 표적 세포 집단을 벡터로 형질도입시켜 형질도입된 세포 배양물을 생산하는 단계; 임의로 형질도입된 세포 배양물을 확장하는 단계; 세포 배양물을 수확하는 단계; 및 수확된 세포 배양물을 환자에 주입하는 단계를 포함하는 방법이 본원에서 또한 제공된다.
도면의 간단한 설명
도 1은 이의 구현예에 따른 세포 치료 생산 시스템을 도시한다.
도 2는 이의 구현예에 따른 콜 치료 생산 시스템의 예시적 구성요소를 도시한다.
도 3a-3b는 이의 구현예에 따른 자동화된 세포 조작 시스템을 도시한다.
도 4는 이의 구현예에서 사용을 위한 카트리지를 도시한다.
도 5는 본원에서 기재된 바와 같이 세포 치료 생산 시스템의 유로를 도시한다.
발명의 상세한 설명
본원에서 도시되고 기재된 특정 실시는 예시일 뿐이고 어떤 식으로든 적용 범위를 제한하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다.
본원에서 지칭된 공개된 특허, 특허 출원, 웹 사이트, 회사명 및 과학 문헌은 각각이 참고로 편입되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 그들 전체가 참고로 이에 편입된다. 본원에서 인용된 임의의 참고문헌과 본 명세서의 구체적 교시 사이 임의의 상충은 후자에 유리하게 해결될 수 있다. 비슷하게, 단어 또는 어구의 업계-이해된 정의와 본 명세서에서 구체적으로 교시된 경우 단어 또는 어구의 정의 사이 임의의 상충은 후자에 유리하게 해결될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 경우, 단수 형태 "한", "하나" 및 "상기"는, 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 이들이 지칭하는 용어의 복수 형태를 구체적으로 또한 포괄한다. 용어 "약"은 대략, 근처에, 대충, 또는 쯤을 의미하기 위해 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 숫적 범위와 함께 사용되는 경우, 제시된 수치 위와 아래 경계를 확대함으로써 그 범위를 수정한다. 일반적으로, 용어 "약"은 20%의 분산에 의해 언급된 값의 위와 아래 수치를 수정하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에서 사용된 기술 및 과학 용어는, 달리 정의되지 않는 한, 본원이 속한 분야의 당업자에 의해 흔히 이해되는 의미를 갖는다. 당업자에게 공지된 다양한 방법론 및 재료가 본원에서 참고된다.
구현예에서, 세포 치료 생산 시스템이 본원에서 제공된다. 도 1은 세포 치료 생산 시스템 (101) 뿐만 아니라 환자 (102)를 실례하는 개략도를 도시한다. 세포 치료 생산 시스템 (101)은 블록 다이아그램을 통해 세포 치료의 생산을 실시 또는 수행하기 위한 예시적 구성요소를 실례한다. 활동은 환자로부터 수집된 샘플로부터 세포 분리 (201)를 포함한다. 세포 분리 (201)는 적절하게 세포 형질도입 (202), 및 그 다음 세포 프로세싱 (203)이 이어진다.
본원에서 사용되는 경우에 "세포 치료" 또는 "세포성 치료"는 세포성 재료가 환자에게 주사, 주입, 그라프팅 또는 이식되는 처치를 지칭한다. 세포 치료는 온전한 생 세포를 적합하게 포함하고, 구현예에서 환자 자신의 신체에서 채취된 세포를 포함한다.
구현예에서, 본원에 기재된 세포 생산 시스템 (101)은 한번에 한 명의 환자에 사용되도록 설계된다. 즉, 이들은 세포성 치료와 관련하여 현장에서, 예를 들어 병원, 치료 시설, 클리닉 또는 가정에서 직접 준비되도록 설계되고 활용되어서, 이로써 환자는 자신의 침상에서 치료받을 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 "침상"은 단순히 환자에게 편리하고 가까운 위치를 지칭하고, 환자의 침상 (들것, 의자 등)의 바로 옆을 포함할 수 있을 뿐만 아니라, 단순히 환자와 동일한 방이나 건물 내에 있기 때문에 환자로부터 샘플을 꺼내어 (심지어 동일한 건물 내에서) 다른 곳으로 수송하고 프로세싱할 필요가 없어진 경우도 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 본원에 기재된 세포 생산 시스템 (101)은 환자와 세포 생산 시스템 사이의 직접 상호작용을 제공하여 오염을 최소화하고, 체액 수송을 최소화하고, 환자 혼동 또는 부정확한 라벨링 등을 최소화한다.
적합하게, 도 1에서 실례된 바와 같이, 본원에서 기재된 세포 생산 시스템 (101)은 환자 (102)로부터 혈액 (120)을 꺼내는 채혈 기기 (110)를 포함한다. 예시적 채혈 기기는, 환자에 삽입을 위하여 튜빙 및 바늘과 결합된, 다양한 펌프 또는 흡입 기기를 포함한다. 구현예에서, 채혈 기기 (110)는 환자 혈액의 수집을 위한 혈장교환 기기일 수 있다.
세포 생산 시스템 (101)은 적합하게 또한 채혈 기기 (110)에 유동적으로 연결된, 세포 분리를 위한 세포 분리 기기(201)를 포함한다. 예시적 세포 분리 기기는 자기 비드 (예를 들면, DYNABEADS)의 사용 뿐만 아니라 여과 (컬럼 여과 기기 및 여과 매체 포함), 분리 매체, 원심분리 등을 포함할 수 있는 다양한 자기 분리 기기를 포함한다. 구현예에서, 세포 분리는 채혈 기기 (110)에서, 예를 들어 원심분리를 통해 혈액의 상이한 구성요소를 분리제거하는 혈장교환 기기의 경우에서 또한 실시될 수 있다.
본원에서 사용되는 경우에 "유동적으로 연결된"은 시스템의 하나 이상의 구성요소가 부피의 유출 또는 손실 없이 (기체 및 액체를 포함하는) 유체를 구성요소 사이 통과시키는 적당한 요소를 통해 연결되는 것을 의미한다. 예시적 유체 연결은 당업계에서 공지된 다양한 튜빙, 채널 및 연결, 예컨대 실리콘 또는 고무 튜빙, 루어 락 연결 등을 포함한다. 유동적으로 연결되는 구성요소가 유체 연결을 여전히 유지하면서, 구성요소 각각의 사이에 추가의 요소를 또한 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 즉, 유동적으로 연결된 구성요소는 추가의 요소를 포함할 수 있어서, 이로써 구성요소 사이를 통과하는 유체가 또한 이들 추가의 요소를 통과할 수 있으며, 단, 반드시 그렇게 해야하는 것은 아니다.
세포 생산 시스템 (101)은 또한 추가로 세포 분리 기기에 유동적으로 연결된 세포 형질도입 (202)을 위한 세포 형질도입 기기를 포함한다. 본원에서 사용되는 경우에 "형질도입" 또는 "형질도입하는"은, 세포에 벡터를 비롯한 외인성 핵산 분자를 도입하는 것을 의미한다. "형질도입된" 세포는 세포 내부에서 외인성 핵산 분자를 포함하고 세포에서 표현형 변화를 유도한다. 형질도입된 핵산 분자는 숙주 세포의 게놈성 DNA로 통합될 수 있고/거나 세포에 의해, 일시적으로 또는 연장된 기간 동안, 염색체외로 유지될 수 있다. 외인성 핵산 분자 또는 단편을 발현시키는 숙주 세포 또는 유기체는 "재조합", "형질도입된", "형질감염된", 또는 "트랜스제닉" 유기체로서 지칭된다. 다수의 형질도입 및 형질감염 기법은 당업계에서 일반적으로 공지된다. 예를 들면, Graham 등, Virology, 52:456 (1973); Sambrook 등, Molecular Cloning, a laboratory manual, Cold Spring Harbor Laboratories, New York (1989); Davis 등, Basic Methods in Molecular Biology, Elsevier (1986); 및 Chu 등, Gene 13:197 (1981) 참고. 형질도입은 형질감염 시스템 예컨대 리포좀, 지질-기반된, 또는 고분자-기반된 시스템의 사용을 포함할 수 있고, 기계적 형질감염 예컨대 유전자 총, 전기천공 등의 사용을 또한 포함할 수 있다.
세포 생산 시스템 (101)은 또한 세포 프로세싱 (203)을 위한 세포 형질도입 장치에 유동적으로 연결된 세포 프로세싱 장치를 적합하게 추가로 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이 "세포 프로세싱 장치"는 형질도입 이후 그리고 환자에 다시 주입에 앞서 세포 치료를 프로세싱하기 위하여, 밀폐된, 적합하게 무균성 및 자동화된 시스템을 지칭한다. 세포 프로세싱 장치에 의해 실시될 수 있는 예시적 활동은 예를 들어, 여과, 세정, 희석 및/또는 제형화를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이 "제형화"는, 예를 들어, 세포 치료의 완충 또는 무균화를 돕기 위한 배지 또는 용액의 첨가 뿐만 아니라 방부제, pH 조절제, 삼투압 조절제, 다양한 염 및 부형제 등의 첨가를 지칭한다.
세포 생산 시스템 (101)은 또한 적합하게 세포 프로세싱 장치에 유동적으로 연결되어 있고 환자 (102)에 세포 치료 (160)를 복귀시키기 위한 세포 치료 주입 기기 (150)를 포함한다. 세포 치료 주입 기기는 적합하게 세포 프로세싱 장치로부터 세포 치료를 환자에게 수송하기 위하여, 그리고 예를 들어 바늘을 통해 환자 (102)에게 세포 치료를 주사 또는 주입 (즉, 경시적으로 느린 주사)하기 위하여, 하나 이상의 펌프 뿐만 아니라 유체 튜빙 등을 포함한다. 채혈 기기 (110) 및 세포 치료 주입 기기 (150)는 또한 동일한 기기, 예를 들어 혈장교환 기기일 수 있다.
도 2는 세포 치료 생산 시스템 (101)의 예시적 구성요소를 도시한다. 예를 들어, 세포 치료 생산 시스템에서 활용된 세포 분리 기기는 세포 분리 필터 (212)일 수 있다. 예시적 구현예에서, 세포 분리 필터 (212)는 세포 집단, 적합하게 표적 세포를 포착하는 매트릭스를 포함한다. 적당한 매트릭스 재료는 기체 플라즈마로 처리된 다양한 다공성 매체를 포함한다. 다공성 매체는 천연 또는 합성 섬유 또는 직물, 또는 소결 분말 재료일 수 있다. 예시적 매트릭스 재료는 예를 들어, 미국 특허 번호 4,701,267, 4,936,998, 4,880,548, 4,923,620, 4,925,572 및 5,679,264에서 개시된 것들을 포함하고, 이들 각각의 개시내용은 그들 전체가 본원에서 참고로 편입된다. 본원에서 사용된 바와 같이 "표적 세포 집단" 또는 "표적 세포"는 잔해 또는 기타 오염물로부터 비롯하여 더 큰 세포 집단으로부터 분리되어야 하는 세포의 바람직한 하위-세트를 지칭하고, 이로써 나머지 표적 세포 집단에는 기타 세포 유형이 거의 없다. 예시적 표적 세포 집단은 면역 세포, 암 세포 등을 포함한다.
예시적 세포 분리 필터는 적합하게 면역 세포의 포착을 허용하는 매트릭스를 포함한다, 즉 매트릭스는 매트릭스 상에서 또는 내에서 면역 세포를 보유한다. 본원에서 사용되는 경우에 "면역 세포"는 호염기구, 호산구, 호중구, 백혈구 등을 포함하고, 세포 예컨대 비만 T-세포, 수지상 세포, 자연 살해 세포, B 세포, T-세포 등을 포함한다. 적합하게, 표적 세포 집단은 본원에 기재된 바와 같이 CAR T-세포의 생산에 사용될 수 있는 T-세포 집단이다.
본원에 기재된 바와 같이, 세포 분리 필터는 환자로부터 채혈되는 전혈 세포 샘플 또는 류코포레시스(leukophoresis) 샘플 (백혈구가 전혈로부터 분리되는 샘플)을 포함하는, 세포성 샘플에서 면역 세포를 분리시키는데 적합하게 사용된다. 전혈로부터 표적 세포의 제거를 위한 예시적 방법 및 세포 분리 필터는, 이의 개시내용이 본원에서 이 전체가 참고로 편입되는, 2018년 12월 11일 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/778,078에 기재된다.
구현예에서, 도 2에 실례된 바와 같이, 세포 형질도입 장치는 적합하게는 세포 분리 기기, 예를 들면, 세포 분리 필터 (212)의 출력에 유동적으로 연결되는 전기천공 유닛 (220)이다. 전기천공 유닛 (220)은 적합하게는 전기천공 프로세스 동안 세포를 보관하는 전기천공 카트리지 (221)를 포함한다. 전기천공 프로세스 이후, 형질도입된 세포는 세포 프로세싱 장치 (250)로 이동된다. 구현예에서, 2개 임의적 저장소는 상이한 펌프 스피드, 요구된 압력 및 유속의 결과로서 세포 프로세싱 장치 (250)와 전기천공 유닛 (220) 사이 이동에서 돕기 위해, 전기천공 전후 세포를 보관하는데 또한 사용될 수 있다. 하지만, 그러한 저장소는 제거될 수 있고 세포는 직접적으로 전기천공 유닛 (220)으로부터 세포 프로세싱 장치 (250)까지 이동될 수 있다.
예시적 구현예에서, 도 2에서 도시된 바와 같이, 전기천공 유닛 (220)은 세포 프로세싱 장치 (250)로부터 별도로 위치할 수 있다. 그러한 구현예에서, 형질도입은 제 1 무균성 폐쇄형 연결부 (예를 들면, 연결 튜빙)를 통해, 표적 세포 집단을 세포 분리 기기 (예를 들면, 세포 분리 필터 (212))로부터 전기천공 유닛 (220)까지 이동시키는 단계, 표적 세포 집단을 벡터로 전기천공하여, 형질도입된 세포 배양물을 생산하는 단계, 그리고 제 2 무균성 폐쇄형 연결부를 통해, 형질도입된 세포 배양물을 세포 프로세싱 장치 (250)까지 이동시키는 단계를 포함한다.
다중, 별도 세포 분리 기기가 단일 전기천공 유닛에 연결될 수 있고, 세포가 세포 분리 기기로부터 전기천공 유닛까지 그리고 그 다음 세포 프로세싱 장치까지 이동되도록 적절한 순서로 운용될 수 있는 것이 또한 이해되어야 한다.
전기천공 유닛 (220)은 전기천공 및 기타 비-바이러스성 방법을 통해 형질감염 효율이 낮은 것으로 전통적으로 공지된 세포, 예컨대 일차 세포, 줄기 세포, 신경, 및 휴지 또는 비-증식 세포의 형질감염을 가능하게 한다. 시스템은 전기천공 유닛, 전기천공 용액, 전기천공 카트리지 및 최적화된 전기천공 프로토콜을 포함한다. 전기천공 유닛은 적합하게 코어 유닛 그리고 상이한 요구를 해결하는 1 - 3 추가의 기능적 부가 유닛으로 구성된다. 예를 들어, 전기천공 유닛은 20μL - 100μL에서 가변 세포 수 그리고 1mL - 20mL 부피에서 1x107 내지 1x109개를 형질감염시키는데 사용될 수 있다
예시적 구현예에서, 세포 분리 기기 (예를 들면, 세포 분리 필터 (212)), 세포 형질도입 장치 (예를 들면, 전기천공 유닛 (220)), 및 세포 프로세싱 장치 (250)는 도 3a-3b에서 실례된 바와 같이, 자동화된 세포 조작 시스템 (300) 내에 적합하게 들어있다. 자동화된 세포 조작 시스템 (300)은 적합하게 카셋트 (310)를 포함하며, 여기에서 세포 프로세싱 장치 (250)의 다양한 프로세스 (예를 들면, 세정, 여과, 희석, 제형화 등)는 다양한 세포성 샘플 및 집단의 생산을 허용하는 밀폐된, 자동화된 시스템에서 실시될 수 있다. 그러한 프로세스는 활성화, 형질도입, 확장, 농축, 및 수집/수확 단계를 또한 포함할 수 있다.
본원에서 기재된 바와 같이, 카셋트 및 방법은 적합하게 활용되고, 예컨대, 활성화, 형질도입, 확장, 농축, 및 수확과 같은 단계를 수행하기 위하여 거기에 관한 지침을 적합하게 갖는 완전 밀폐된 자동화된 세포 조작 시스템 (300)에서 실시된다 (도 3a, 3b 참고). CAR T-세포를 비롯한 예를 들어 유전적으로 변형된 면역 세포의 자동화된 생산을 위한 세포 조작 시스템은 미국 공개 특허 출원 번호 2019/0169572 (이의 개시내용은 이 전체가 본원에서 참고로 편입됨)에 기재되고, 본원에서 자동화된 세포 조작 시스템, COCOON, 또는 COCOON 시스템으로 또한 불린다.
예를 들어, 사용자는 세포 배양물 및 시약 (예를 들면, 활성화 시약, 벡터, 세포 배양 배지, 영양분, 선택 시약, 및 기타 등등)으로 사전-충전된 자동화된 세포 조작 시스템 그리고 세포 생산을 위한 파라미터 (예를 들면, 출발 세포 수, 배지의 유형, 활성화 시약의 유형, 벡터의 유형, 생산될 세포 또는 용량의 수, 및 기타 등등)을 제공할 수 있고, 자동화된 세포 조작 시스템은 사용자로부터 추가 입력 없이 CAR T-세포를 비롯하여 유전적으로 변형된 면역 세포 배양물의 생산 방법을 포함하는 다양한 자동화된 방법을 실시할 수 있다. 일부 구현예에서, 완전 밀폐된 자동화된 세포 조작 시스템은 비-무균성 환경에 세포 배양물의 노출을 감소시킴으로써 세포 배양물의 오염을 최소화한다. 추가의 구현예에서, 완전 밀폐된 자동화된 세포 조작 시스템은 세포의 사용자 취급을 감소시킴으로써 세포 배양물의 오염을 최소화한다.
본원에 기재된 바와 같이, 자동화된 세포 조작 시스템 (300)은 적합하게는 카셋트 (310)를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이 "카셋트"는 본원에 기재된 방법의 다양한 요소를 실시하기 위하여 하나 이상의 챔버를 포함하는 자동화된 세포 조작 시스템의 주로 자체-함유된, 제거가능하고 대체가능한 요소를 지칭하고, 적합하게는 또한 세포 배지, 활성화 시약, 세정 배지 등 중 하나 이상을 포함한다.
도 4는 자동화된 세포 조작 시스템에서 사용을 위한 예시적 카셋트 (310)를 도시한다. 구현예에서, 카셋트 (310)는 세포성 샘플 입력 (402)을 포함한다. 세포성 샘플 입력 (402)은 세포성 샘플이 카셋트 (310)에 도입 또는 적재에 앞서 배치될 수 있는 바이알 또는 챔버로서 도 4에 도시된다. 다른 구현예에서, 세포성 샘플 입력 (402)은 단순히 주사기 또는 세포-함유 백, 예컨대 혈액 백이 연결될 수 있는 무균성-잠금 튜빙 (예를 들어 루어 락 튜빙 연결 또는 기타 등등)일 수 있다. 적당한 구현예에서, 세포성 샘플 입력 (402)은 (어느 한쪽 분리 또는 분리되지 않은) 혈액 샘플이 카셋트 (310)에 직접적으로 입력될 수 있도록 채혈 기기 (110), 또는 세포 분리 기기 (예를 들면, 세포 분리 필터 (212))의 출력에 직접적으로 연결된다.
구현예에서, 세포 프로세싱 장치 (250)는 적합하게는 구현예에서 카셋트 (310)의 일부일 수 있는 세포 배양 챔버 (403)를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 적합하게 카셋트 (310)는, 카셋트 내에 위치하고 세포성 샘플 입력 (402)에 유동적으로 연결된 세포 분리 필터 (212)를 포함할 수 있다. 카셋트 (310)는 적합하게는 세포 분리 필터 (212)에 유동적으로 연결된 세포 배양 챔버 (403)를 추가로 포함한다. 세포 배양 챔버 (403)의 특징 및 용도의 예는 본원에서 기재된다.
구현예에서, 카셋트 (310)는 추가로 세포 배양 챔버에 연결된 하나 이상의 유체공학 경로를 포함한다 (도 4의 카셋트 (310) 내부 참고). 세포 배양 챔버에 유동적으로 연결된 세포성 샘플 출력 (408)이 카셋트 (310)에서 또한 포함된다. 본원에서 기재된 바와 같이, 세포성 샘플 출력 (408)은 어느 한쪽 추가 프로세싱, 저장, 또는 적합하게 세포 치료 주입 기기 (150)를 통해 환자에 직접적으로 주입 및 사용을 위하여 다양한 자동화된 절차 이후 세포를 수확하는데 활용된다. 유체공학 경로의 예는 본원에서 기재된 바와 같이 카셋트의 요소에 영양분, 용액 등을 제공하는 다양한 튜빙, 채널, 모세관, 미세유체 요소 등을 포함한다.
본원에 기재된 바와 같이, 다양한 튜빙 요소를 포함할 수 있는 유체공학 경로는 적합하게 세포 배양 챔버 내에서 세포 방해 없이 세포 배양 챔버를 포함하여, 재순환, 폐기물의 제거 및 균질 기체 교환 그리고 카셋트의 다양한 부분에 영양분의 분배를 제공한다. 카셋트 (310)는 또한 추가로, 본원에서 기재된 바와 같이, 카셋트를 통해서 유체를 구동시키기 위하여 연동 펌프를 비롯한 하나 이상의 펌프 (520) 및 관련된 튜빙 뿐만 아니라, 다양한 유체성 경로를 통해서 유동을 제어하기 위하여 하나 이상의 밸브 (522)를 포함한다 (유로 내에서 예시적 위치에 대하여 도 5 참고).
예시적 구현예에서, 도 4에 도시된 바와 같이, 세포 배양 챔버 (403)는 용이하게 굽어지지 않거나 휘어지지 않는 평탄 및 비-가요성 챔버 (즉, 실질적으로 비-가요성 재료 예컨대 플라스틱으로 만들어진 챔버)이다. 비-가요성 챔버의 사용은 세포를 실질적으로 방해받지 않는 상태로 유지되도록 한다. 도 4에서 도시된 바와 같이, 세포 배양 챔버 (403)는 세포 배양물을 세포 배양 챔버의 최하부에 걸쳐 확산시키기 위해 배향된다. 도 4에서 도시된 바와 같이, 세포 배양 챔버 (403)는 바닥 또는 테이블과 평행한 위치에서 적합하게 유지되어, 세포 배양물을 방해받지 않는 상태로 유지하고, 세포 배양물을 세포 배양 챔버의 최하부의 대면적에 걸쳐 확산시킨다. 구현예에서, 세포 배양 챔버 (403)의 전반적 두께 (즉, 챔버 높이)는 약 0.5 cm 내지 약 5 cm의 정도로 낮다. 적합하게, 세포 배양 챔버는 약 0.50 ml 내지 약 300 ml, 더욱 적합하게 약 50 ml 내지 약 200 ml의 부피를 갖거나, 세포 배양 챔버는 약 180 ml의 부피를 갖는다. 낮은 챔버 높이 (5 cm 미만, 적합하게 4 cm 미만, 3 cm 미만, 또는 2 cm 미만)의 사용은 세포 가까운 근처에서 효과적인 배지 및 기체 교환을 허용한다. 포트는 세포 방해 없이 유체의 재순환을 통해 혼합을 허용하도록 구성된다. 더 큰 높이 정적 용기는 농도 구배를 생산하여, 세포 근처 구역이 산소 및 신선 영양분으로 제한되게 할 수 있다. 제어된 유동 동력학을 통해서, 배지 교환은 세포 방해 없이 수행될 수 있다. 배지는 세포 손실의 위험 없이 추가의 챔버 (존재하는 세포 없음)로부터 제거될 수 있다. 다른 구현예에서, 세포 배양 챔버 (403)는 백 또는 경질 챔버이다.
본원에 기재된 바와 같이, 예시적 구현예에서 카셋트는 세포 배양물, 배양 배지, 세포 세정 배지, 백 플러시 배지, 활성화 시약, 희석 배지, 제형화 배지, 완충액, 하나 이상의 부형제 및/또는 벡터 중 하나 이상으로, 그리고 이들의 임의의 조합으로 사전-충전된다. 추가 구현예에서, 이들 다양한 요소는 적당한 주사 포트 등을 통해서 나중에 첨가될 수 있다. 예시적 구현예에서 백 플러시 배지는 적합하게 항응고제, 예컨대 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)를 함유하여, 분리 필터로부터 이동되는 표적 세포 집단의 응괴를 감소시킨다. 구현예에서, 카셋트는, 장치로부터 환자에게 직접적으로 주입을 위하여 세포 치료를 제조하기 위해 세포 프로세싱 장치에 의해 사용되도록, 다양한 부형제, 희석 완충액, 염, pH 조정 제제, 삼투압 조정 제제 등을 포함하는, 세포 치료를 제형화하기 위한 요소를 포함한다.
본원에서 기재된 바와 같이, 구현예에서, 카셋트는 적합하게 추가로 pH 센서 (524), 글루코스 센서 (도시되지 않음), 산소 센서 (526), 이산화 탄소 센서 (도시되지 않음), 락트산 센서/모니터 (도시되지 않음), 및/또는 광학 밀도 센서 (도시되지 않음) 중 하나 이상을 포함한다. 유로 내에서 예시적 위치에 대하여 도 5 참고. 카셋트는 또한 하나 이상의 샘플링 포트 및/또는 주사 포트를 포함할 수 있다. 샘플링 포트 및 주사 포트는 카트리지를 외부 기기, 예컨대 전기천공 유닛 또는 추가의 배지 공급원에 연결하기 위한 접속 포트를 포함할 수 있다.
구현예에서, 카셋트 (310)는 적합하게 세포 배양 배지의 저장을 위한 냉장 구역 (426)을 포함할 수 있는 저온 챔버 뿐만 아니라 적합하게 세포 배양물의 활성화, 형질도입, 형질감염 및/또는 확장을 실시하기 위한 고온 챔버를 적합하게 포함한다. 적합하게, 고온 챔버는 열 장벽에 의해 저온 챔버로부터 분리된다. 본원에서 사용된 바와 같이 "저온 챔버"는 냉장된 온도에서 세포 배지 등의 유지를 위하여 적합하게는 실온 아래, 더욱 적합하게는 약 4℃ 내지 약 8℃로 유지되는 챔버를 지칭한다. 저온 챔버는 약 1L, 약 2L, 약 3L, 약 4L, 또는 약 5L의 유체를 포함하는, 배지를 위한 백 또는 기타 홀더를 포함할 수 있다. 추가의 배지 백 또는 기타 유체 공급원은 카셋트에 외부로 연결될 수 있고, 접속 포트를 통해 카셋트에 연결될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 "고온 챔버"는, 적합하게 실온 초과에서 유지되고, 더욱 적합하게 세포 증식 및 성장을 허용하는 온도, 즉, 약 35-40℃, 및 더욱 적합하게 약 37℃에 유지된, 챔버를 지칭한다. 구현예에서, 고온 챔버는 적합하게 세포 배양 챔버 (206) (전체적으로 또한 소위 증식 챔버 또는 세포 증식 챔버)를 포함한다.
도 3a 및 3b에서 도시된 바와 같이, 자동화된 세포 조작 시스템 (300)은 적합하게 밀봉가능한 하우징 (302), 그리고 상기 밀봉가능한 하우징 내에 들어있는, 카셋트 (310)를 포함하는 세포 프로세싱 장치 (250)를 포함한다. 본원에서 사용되는 경우에 "밀봉가능한 하우징"은 개폐될 수 있는 보다 구조를 지칭하고, 이 구조 내에서 카셋트 (310)는 본원에서 기재된 바와 같이 다양한 구성요소 예컨대 유체 공급 라인, 기체 공급 라인, 전력, 냉각 연결, 가열 연결 등으로 배치 및 통합될 수 있다. 도 3a 및 3b에서 도시된 바와 같이, 밀봉가능한 하우징은 개방되어 (도 3b) 카셋트의 삽입을 허용할 수 있고, 폐쇄되어 (도 3a) 폐쇄된, 밀봉된 환경을 유지시켜 본원에서 기재된 다양한 자동화된 프로세스가 카셋트를 활용하여 발생시킬 수 있다.
도 3a 및 3b는 내부 위치한 카셋트 (310) (도 3b에서 개방된 자동화된 세포 조작 시스템 (300)의 밀봉가능한 하우징 (302))가 있는 자동화된 세포 조작 시스템 (300)을 도시한다. 바 코드 판독기, 그리고 터치 패드 또는 기타 유사한 기기에 의해 입력을 사용하여 수신하는 능력을 포함할 수 있는 예시적 사용자 인터페이스 (304)가 또한 도시된다.
본원에서 기재된 자동화된 세포 조작 시스템 및 카셋트는 적합하게 3개 관련있는 부피, 세포 배양 챔버 부피, 작업 부피, 및 총 부피를 갖는다. 적합하게, 카셋트에서 사용된 작업 부피는 프로세스 단계에 기반하여 180 mL 내지 460 mL 범위이고 최대 약 500 mL, 약 600 mL, 약 700 mL, 약 800 mL, 약 900 mL 또는 약 1L 증가될 수 있다. 구현예에서, 카셋트는 4*109 세포 - 10*109 세포를 용이하게 달성할 수 있다. 프로세스 동안 세포 농도는 0.3*106 세포/ml 내지 대략 10*106 세포/ml로 가변한다. 세포는 세포 배양 챔버에서 위치되었지만, 배지는 추가의 챔버 (예를 들면, 횡류 저장소 및 위성 부피)를 통해서 연속적으로 재순환되어, 본원에서 기재된 바와 같이 작업 부피를 증가시켰다.
기체 교환 라인을 포함한 유체공학 경로는 기체-투과성 재료 예컨대, 예를 들면, 실리콘으로부터 만들어질 수 있다. 일부 구현예에서, 자동화된 세포 조작 시스템은 세포 생산 방법 동안 실질적으로 비-산출 챔버 전반에 걸쳐 산소를 재순환시킨다. 그래서, 일부 구현예에서, 자동화된 세포 조작 시스템에서 세포 배양물의 산소 수준은 가요성, 기체-투과성 백에서 세포 배양물의 산소 수준보다 더 높다. 증가된 산소 수준이 증가된 세포 성장 및 증식을 지원할 수 있음에 따라, 더 높은 산소 수준은 세포 배양물 확장 단계에서 중요할 수 있다.
구현예에서, 본원에 기재된 방법 및 카트리지는 COCOON 플랫폼 (Octane Biotech (Kingston, ON))으로 활용되며, 이는 단일 턴키 플랫폼에서 다중 단위 작동을 통합시킨다. 다중 세포 프로토콜은 매우 구체적 세포 프로세싱 목적으로 제공된다. 효율적이고 효과적인 자동화 번역을 제공하기 위해, 기재된 방법은 다중 단위 작동 - 최종 세포 치료 제품의 코어 요건에 집중된 모두를 조합시키는 어플리케이션 특정/스폰서 특정 일회용 카셋트의 개념을 활용한다. 다중 자동화된 세포 조작 시스템 (300)은 개별 환자에 대하여 세포 또는 다중 상이한 세포성 샘플의 큰 부피의 생산을 위하여 큰, 다중-단위 작동에 함께 통합될 수 있다 (도 4 참고).
도 3a-3b에서 도시된 바와 같이, 자동화된 세포 조작 시스템 (300)은 또한 추가로 사용자로부터 입력을 수신하기 위하여 사용자 인터페이스 (304)를 포함한다. 사용자 인터페이스 (304)는 사용자가 자동화된 세포 조작 시스템에 원하는 제어 및 기준을 입력시켜 자동화된 프로세스 및 유로를 제어하는 터치 패드, 테블릿, 키보드, 컴퓨터 단말기, 또는 기타 적당한 인터페이스일 수 있다. 적합하게, 사용자 인터페이스는 컴퓨터 제어 시스템에 결합되어 자동화된 세포 조작 시스템에 지침을 제공하고, 자동화된 세포 조작 시스템의 전반적 활동을 제어한다. 그러한 지침은 다양한 밸브를 개폐하는 때, 배지 또는 세포 집단을 제공하는 때, 온도를 증가 또는 감소시키는 때 등을 포함할 수 있다.
본원에 기재되고 도 1에 실례된 바와 같이, 적합하게 본원에 기재된 세포 치료 생산 시스템 (101)은 휴대용이다. 본원에서 사용된 바와 같이 "휴대용"은 세포 치료의 생산이 요구되는 하나 이상의 자리 사이에 세포 치료 생산 시스템 (101)을 자리잡고 그 다음 재배치되거나, 움직이는 능력을 지칭한다. 예를 들어, 세포 치료 생산 시스템 (101)은 카트 (180), 테이블, 바퀴달린 플랫폼, 또는 시스템을 한 곳에서 다른 곳으로 쉽게 움직이게 하는 다른 구조에 배치될 수 있다. 예를 들어, 시스템은, 한명의 환자부터 또 다른 환자까지, 또는 한명의 환자의 침상부터 또 다른 환자의 침상까지, 병원, 클리닉, 또는 기타 셋팅 내에서 용이하게 움직이게 되어, 시스템이 여러 환자에 의해 신속하게 그리고 쉽게 차례로 활용되게 할 수 있다. 본원에서 기재된 시스템이 움직이지 않을 수 있고 환자(들)가 시스템에 올수 있는 것이 또한 이해되어야 한다. 즉 각 환자는 시스템이 배치되는 단일 자리로 움직이게 되고, 치료법은 실행되고, 그 다음 환자는 옮겨지고 또 다른 환자가 치료된다.
구현예에서, 본원에 기재된 시스템은 추가로 침상 (190)을 포함하고, 이로써 채혈 기기 (110) 및 세포 치료 주입 기기 (150)는 침상과 함께 배치된다. 그러한 구현예에서, 본원에서 기재된 시스템의 구성요소의 나머지 (예를 들면, 세포 분리 기기 (201), 세포 형질도입 장치 (202) 및 세포 프로세싱 장치 (203))가 그와 같은 침상 (190)과 방으로 들어올 수 있거나, 침상 (190)이 시스템의 나머지 구성요소, 그리고 시스템 및 시스템 (101)에 연결된 혈액 인출 및 주입 기기와 함께 방으로 들어올 수 있다. 여기에서 사용된 바와 같이 "함께 배치된"은 본원에서 기재된 구성요소가 동일한 방 내에서 적합하게 위치하고, 서로에 적합하게 연결되지만, 동일한 건물, 병원 등에서 또한 포함할 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 채혈 기기 및 세포 치료 주입 기기는 벽 또는 기타 구조물, 그리고 동일한 방에서 함께 배치된 침상에 수직으로 연결될 수 있다.
추가의 구현예에서, 도 1에서 실례된 바와 같이, 본원에 기재된 세포 치료 생산 시스템 (101)은 시스템을 제어하도록 구성된 자동화된 프로세스 제어 시스템 (APCS) (190)을 추가로 포함한다. 예시적 자동화된 프로세스 제어 시스템은 2019년 7월 15일 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/874,119에 기재되고, 이의 개시내용은 이 전체가 본원에서 참고로 편입된다.
자동화된 프로세스 제어 시스템은 본원에 논의된 바와 같이 하나 이상의 세포 치료 생산 시스템의 제어의 모든 양태와 상호작용할 수 있고, 하나 이상의 세포 치료 생산 시스템으로부터 입력을 수신할 수 있고, 하나 이상의 세포 치료 생산 시스템에 수신을 제공할 수 있고, 달리 하나 이상의 세포 치료 생산 시스템을 제공할 수 있다. 구현예에서, 네트워크 환경은 세포 치료 생산 시스템을 모니터링하는데 사용될 수 있다. 네트워크 환경은 하나 이상의 네트워크를 통해, 하나 이상의 세포 치료 생산 시스템 (101), 하나 이상의 데이터 보존 시스템, 하나 이상의 클라이언트와 통신에서 하나 이상의 자동화된 프로세스 제어 시스템 (APCS) (190)을 포함할 수 있다. 세포 치료 생산 시스템은 단일 자리 (예를 들면, 하나의 병원 또는 하나의 클리닉)일 수 있거나 도시, 주, 국가 또는 세계에 걸쳐서 몇몇 병원을 통해서 자리잡을 수 있다.
세포 치료 생산 시스템 (101)에 의해 저장된 데이터 및 정보는 하기 정보를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 경우에 "세포 치료 생산 시스템 데이터"는 세포 치료 생산 시스템 (101)의 메모리 상에 또는 내에 기록 및 저장될 수 있는 임의의 및 모든 데이터를 지칭한다. 세포 치료 생산 시스템 데이터는 임의의 적당한 데이터 형식으로 저장될 수 있고, 생산 배치, 생산 일자, 또는 임의의 기타 적당한 파라미터에 의해 분류가능해질 수 있다. "프로세스 정보"는 본원에서 사용되는 경우에 세포 치료 생산 시스템으로부터, 예를 들어, 온도 정보, pH 정보, 글루코스 농도 정보, 산소 농도 정보, 구성요소 또는 환자 식별 정보 및 광학 밀도 정보 중 하나 이상을 포함하는, 세포 배양물 프로세싱의 변수 및 파라미터에 대한 정보를 지칭한다. 생산 정보는 본원에서 사용되는 경우에 세포의 수, 세포 특징, 형질전환된 % 등 중 하나 이상을 포함하는, 세포 배양물 성장에 대한 정보를 지칭할 수 있다. 제어 정보 이력은, 본원에서 사용되는 경우에 시스템 내에서 취해진 사용자 행동에 대한 정보 및 데이터를 지칭한다. 제어 정보 이력은 행동에 대한 그리고 그러한 행동을 취했던 사용자에 대한 데이터를 포함할 수 있다. 제어 정보 이력은 사용자에 의해 취해진 제어 행동, 예를 들면, 프로세스 파라미터 조정, 뿐만 아니라 세포 치료 생산 시스템 (101)과 직접적으로 상호작용에서 사용자에 의해 취해진 물리적 행동에 대한 데이터 및 정보를 포함할 수 있다. 상기 기재된 데이터 및/또는 정보의 각각은 전체 배치 기록 (즉, 특정한 세포 성장 배치에 속하는 모든 데이터), 집합적 데이터베이스, 데이터 추출 (즉, 데이터의 선택된 부분)으로서 저장될 수 있다. 상기 기재된 데이터 및/또는 정보의 각각은 본원에서 논의된 자동화된 프로세스 제어 시스템 (190)에 의해 거의 실시간으로 접속될 수 있다.
자동화된 프로세스 제어 시스템 (190)은 (예를 들면, 하나 이상의 서버 블레이드, 프로세서 등을 갖는) 서버, 개인용 컴퓨터 (예를 들면, 데스크탑 컴퓨터, 랩탑 컴퓨터 등), 스마트폰, 테블릿 컴퓨팅 기기 및/또는 세포 치료 생산 시스템 (101)과 인터페이싱하도록 프로그래밍될 수 있는 기타 기기로서 구성될 수 있다. 한 구현예에서, 자동화된 프로세스 제어 시스템 (190)의 임의의 또는 모든 기능성은 클라우드 컴퓨팅 플랫폼의 일부로서 수행될 수 있다.
1 이상의 클라이언트는 개인용 컴퓨터 (예를 들면, 데스크탑 컴퓨터, 랩탑 컴퓨터 등), 스마트폰, 테블릿 컴퓨팅 기기, 및/또는 세포 치료 생산 시스템 (101)과 인터페이싱하도록 프로그래밍될 수 있는 기타 기기로서 구성될 수 있다. 구현예에서, 자동화된 프로세스 제어 시스템 (190) 및 클라이언트는 단일 시스템, 예컨대 랩탑, 데스크탑, 테블릿, 또는 사용자 인터페이스를 가진 기타 컴퓨팅 기기 내에서 상주할 수 있다.
네트워크 환경은 세포 치료 생산 시스템 (101)을 제어하도록 구성된 자동화된 프로세스 제어 시스템 (190)의 예시 구현예를 나타낸다. 임의의 적당한 시리즈의 개별 또는 네트워크 연결은 세포 치료 생산 시스템 (101)에 자동화된 프로세스 제어 시스템 (190)을 허용하는데 그리고 필요한 자원 예컨대 다양한 데이터 보존 시스템에 접속하는데 이용될 수 있다.
네트워크는 유선 또는 무선 링크를 통해 연결될 수 있다. 유선 링크는 디지털 가입자 회선 (DSL), 동축 케이블 회선 또는 광섬유 회선을 포함할 수 있다. 무선 링크는 Bluetooth®, Bluetooth Low Energy (BLE), ANT/ANT+, ZigBee, Z-Wave, Thread, Wi-Fi®, Worldwide Interoperability for Microwave Access (WiMAX®), mobile WiMAX®, WiMAX®-Advanced, NFC, SigFox, LoRa, Random Phase Multiple Access (RPMA), Weightless-N/P/W, 적외선 채널 또는 위성 대역을 포함할 수 있다. 무선 링크는 또한 2G, 3G, 4G, 또는 5G로서 자격이 있는 표준을 포함하는, 모바일 기기 중에서 통신하기 위해 임의의 셀룰러 네트워크 표준을 포함할 수 있다. 무선 표준은 다양한 채널 접속 방법, 예를 들면, FDMA, TDMA, CDMA, 또는 SDMA를 사용할 수 있다. 일부 구현예에서, 상이한 유형의 데이터는 상이한 링크 및 표준을 통해 전송될 수 있다. 다른 구현예에서, 동일한 유형의 데이터는 상이한 링크 및 표준을 통해 전송될 수 있다. 네트워크 통신은 예를 들면, http, tcp/ip, udp, 이더넷, ATM 등을 포함하는 임의의 적당한 프로토콜을 통해 수행될 수 있다.
네트워크는 임의의 유형 및/또는 형태의 네트워크일 수 있다. 네트워크의 지리적 범위는 광범위하게 다양할 수 있고 네트워크는 신체 영역 네트워크 (BAN), 개인 영역 네트워크 (PAN), 로컬-영역 네트워크 (LAN), 예를 들면, 인트라넷, 대도시 영역 네트워크 (MAN), 광역 네트워크 (WAN), 또는 인터넷일 수 있다. 네트워크의 토폴로지는 임의의 형태일 수 있고, 예를 들면, 포인트-투-포인트, 버스, 스타, 링, 메시 또는 트리 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 네트워크는 본원에서 기재된 작동을 지원할 수 있는 당업자에게 공지된 바와 같이 임의의 그러한 네트워크 토폴로지일 수 있다. 네트워크는 상이한 기법 그리고, 예를 들면, 이더넷 프로토콜, 인터넷 프로토콜 스위트 (TCP/IP), ATM (비동기 전송 모드) 기법, SONET (동기 광 넷트워킹) 프로토콜, 또는 SDH (동기 디지털 계층) 프로토콜을 포함하는, 프로토콜의 층 또는 스택을 활용할 수 있다. TCP/IP 인터넷 프로토콜 스위트는 어플리케이션 층, 전송 층, 인터넷 층 (예를 들면, IPv4 및 IPv4 포함), 또는 링크 층을 포함할 수 있다. 네트워크는 방송 네트워크, 통신 네트워크, 데이터 통신 네트워크, 또는 컴퓨터 네트워크 중 한 유형일 수 있다.
데이터 보존 시스템은 컴퓨터 판독가능한 저장 매체 (또는 매체들) 및/또는 컴퓨터 판독가능한 저장 기기 중 어느 하나의 유형을 포함할 수 있다. 그러한 컴퓨터 판독가능한 저장 매체 또는 기기는 데이터에 접속을 제공하고 상기를 저장하도록 구성될 수 있다. 컴퓨터 판독가능한 저장 매체 또는 기기의 예는, 비제한적으로, 전자 저장 기기, 자기 저장 기기, 광학 저장 기기, 전자기 저장 기기, 반도체 저장 기기, 또는 이들의 임의의 적당한 조합, 예를 들어, 예컨대 컴퓨터 디스켓, 하드 디스크, 랜덤 액세스 메모리 (RAM), 읽기-전용 메모리 (ROM), 지울 수 있는 프로그래밍가능 읽기-전용 메모리 (EPROM 또는 플래시 메모리), 정적 랜덤 액세스 메모리 (SRAM), 휴대용 콤팩트 디스크 읽기-전용 메모리 (CD-ROM), 디지털 다목적 디스크 (DVD), 메모리 스틱을 포함할 수 있다.
본원에서 활용된 바와 같이 그리고 미국 가특허 출원 번호 62/874,119에 기재된 바와 같이 자동화된 프로세스 제어 시스템 (190)은 하나 이상의 프로세서 (편의상 본원에서 프로세서, 프로세서(들), 또는 프로세서 (110)로서 또한 호환적으로 지칭됨), 하나 이상의 저장 기기(들), 및/또는 기타 구성요소를 포함한다. 다른 구현예에서, 프로세서의 기능성은 하드웨어에 의해 (예를 들면, 어플리케이션 특정 집적 회로 ("ASIC"), 프로그래밍가능한 게이트 어레이 ("PGA"), 필드 프로그래밍가능한 게이트 어레이 ("FPGA") 등의 사용을 통해서), 또는 하드웨어 및 소프트웨어의 임의의 조합에 의해 수행될 수 있다. 저장 기기는 임의의 유형의 비-일시적 컴퓨터 판독가능한 저장 매체 (또는 매체들) 및/또는 비-일시적 컴퓨터 판독가능한 저장 기기를 포함한다. 그러한 컴퓨터 판독가능한 저장 매체 또는 기기는 여기에서 기재된 하나 이상의 방법론을 프로세서가 실행시키기 위하여 컴퓨터 판독가능한 프로그램 지침을 저장할 수 있다. 컴퓨터 판독가능한 저장 매체 또는 기기의 예는, 비제한적으로 전자 저장 기기, 자기 저장 기기, 광학 저장 기기, 전자기 저장 기기, 반도체 저장 기기, 또는 이들의 임의의 적당한 조합, 예를 들어, 예컨대 컴퓨터 디스켓, 하드 디스크, 랜덤 액세스 메모리 (RAM), 읽기-전용 메모리 (ROM), 지울 수 있는 프로그래밍가능 읽기-전용 메모리 (EPROM 또는 플래시 메모리), 정적 랜덤 액세스 메모리 (SRAM), 휴대용 콤팩트 디스크 읽기-전용 메모리 (CD-ROM), 디지털 다목적 디스크 (DVD), 메모리 스틱을, 비제한적으로 그들 목적으로만 포함할 수 있다.
프로세서는 저장 기기에 저장된 하나 이상의 컴퓨터 프로그램 지침에 의해 프로그래밍된다. 예를 들어, 프로세서는 자동화된 프로세스 제어 시스템 (apcs) 네트워크 매니저, 프로세스 제어 매니저, 자동화된 프로세스 제어 시스템 (apcs) 인터페이스 매니저, 및 자동화된 프로세스 제어 시스템 (apcs) 데이터 저장 매니저에 의해 프로그래밍된다. 본원에서 논의된 바와 같이 다양한 매니저의 기능성이 대표적이고 제한되지 않음이 이해될 것이다. 추가적으로, 저장 기기는 데이터 저장을 제공하기 위해 데이터 보존 시스템의 역할을 할 수 있다. 본원에서 사용되는 경우에 편의상, 다양한 "매니저"는, 사실, 매니저가 프로세서 (및 그러므로 자동화된 프로세스 제어 시스템)를 프로그래밍하여 작동을 수행하는 경우 작동을 수행하는 것으로서 기재될 것이다.
자동화된 프로세스 제어 시스템 (190)의 다양한 구성요소는 협력하여 하나 이상의 세포 치료 생산 시스템 (101)의 제어를 제공하고 사용자 또는 기타 시스템에 인터페이스를 제공하여 하나 이상의 세포 치료 생산 시스템 (101)과 인터페이싱한다.
추가 구현예에서, 세포 치료 생산 시스템이 본원에서 제공된다. 적합하게, 도 1에서 도시된 바와 같이, 구현예에서, 시스템은 휴대용이다. 본원에서 기재된 바와 같이, 그와 같은 세포 치료 생산 시스템 (101)은 적합하게 채혈 기기 (110), 밀봉가능한 하우징 (302)을 포함한 자동화된 세포 조작 시스템 (300)을 포함한다. 적합하게, 세포 분리 기기 (201)는 밀봉가능한 하우징 (302) 내에 들어있고 채혈 기기 (110)에 유동적으로 연결된다. 밀봉가능한 하우징 내에 들어있고 세포 분리 필터에 유동적으로 연결된 세포 형질도입 장치 (202); 및 적합하게 밀봉가능한 하우징 내에 들어있는 카셋트 (310)로서, 세포 형질도입 장치에 유동적으로 연결된 세포 배양 챔버 (403)를 포함하는 카셋트가 시스템에서 또한 포함된다. 시스템은 또한 적합하게 추가로 세포 배양 챔버에 유동적으로 연결된 세포 치료 주입 기기 (150)를 포함한다.
본원에서 기재된 바와 같이, 구현예에서, 세포 분리 기기는 T-세포 집단을 포착하는 매트릭스를 포함하는 세포 분리 필터 (212)이다. 적합하게 세포 형질도입 장치는 전기천공 유닛 (220)이다.
본원에서 기재된 바와 같이, 적합하게 카셋트 (310)는 하나 이상의 유체공학 경로를 추가로 포함하고, 여기서 상기 유체공학 경로는 세포 배양 챔버 내에서 세포를 방해하지 않으면서 재순환, 폐기물의 제거 및 균질한 기체 교환 그리고 세포 배양 챔버에 영양분의 분배를 제공한다. 카셋트는 또한 pH 센서, 글루코스 센서, 산소 센서, 이산화탄소 센서 및/또는 광학 밀도 센서 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 시스템은 적합하게 컴퓨터 제어 시스템 및 사용자 인터페이스 (304)를 포함하고, 여기서 사용자 인터페이스는 컴퓨터 제어 시스템에 결합되어 자동화된 세포 조작 시스템에 지침을 제공한다. 구현예에서, 시스템은 추가로 시스템을 제어하도록 구성된 자동화된 프로세스 제어 시스템 (190)을 포함한다. 구현예에서, 시스템은 추가로 침상 (180)을 포함하여 채혈 기기 (110) 및 세포 치료 주입 기기 (150)가 침상과 함께 배치된다.
세포 치료 제품의 제조 방법이 본원에서 또한 제공된다. 상기 방법은 적합하게는 혈액 샘플을 환자로부터 채혈하는 단계; 혈액 샘플을 세포 분리 기기에 통과시켜 표적 세포 집단을 혈액 샘플로부터 제거하는 단계; 표적 세포 집단을 벡터로 형질도입하여 형질도입된 세포 배양물을 생산하는 단계; 임의로 형질도입된 세포 배양물을 확장시키는 단계; 세포 배양물을 수확하는 단계; 및 수확된 세포 배양물을 환자에 주입하는 단계를 포함한다. 구현예에서, 표적 세포 집단은 T-세포 집단이고, 적합하게 (예를 들면 본원에서 기재된 바와 같이 세포 배양 챔버에서) 형질도입된 세포 배양물의 확장은 환자에 다시 주입을 위하여 T-세포의 충분한 수를 생성하기 위해 실시된다. 하지만, 표적 세포 집단이 T-세포 집단이 아닌 구현예를 포함하는, 다른 구현예에서, 세포 집단의 확장은 필요 없을 수 있다. 대신, 세포는 단순히 형질도입될 수 있고, 그 다음 원한다면, 환자에 주입에 앞서 추가로 프로세싱될 수 있다.
본원에서 기재된 바와 같이, 세포 분리 기기는 적합하게 분리 필터를 통해 혈액 샘플로부터 T-세포를 제거하고, 형질도입하는 단계는 키메라 항원 수용체를 포함하는 벡터로 T-세포를 전기천공하는 단계를 포함한다. 그래서, 구현예에서, 본원에서 기재된 시스템 및 방법은 키메라 항원 수용체 T-세포의 생산에서 사용될 수 있다.
키메라 항원 수용체 T-세포 또는 "CAR T-세포"는 암 세포를 더욱 구체적으로 표적하기 위해 키메라 항원 수용체 (CAR)로 변형되는 T-세포이다. 일반적으로, CAR은 3개 파트: 엑토도메인, 막관통 도메인, 및 엔도도메인을 포함한다. 엑토도메인은 세포외 유체에 노출되고 3개 파트: 신호전달 펩타이드, 항원 인식 영역, 및 스페이서를 포함하는 수용체의 영역이다. 신호전달 펩타이드는 초기 단백질을 소포체로 유도시킨다. CAR에서, 신호전달 펩타이드는 단일-쇄 가변 단편 (scFv)이다. scFv는 짧은 링커 펩타이드와 연결된 면역글로불린의 경쇄 (VL) 및 중쇄 (VH)를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 글리신 및 세린을 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 글루타메이트 및 라이신을 포함한다.
CAR의 막관통 도메인은 막을 가로질러 존재하는 소수성 α-나선이다. 일부 구현예에서, CAR의 막관통 도메인은 CD28 막관통 도메인이다. 일부 구현예에서, CD28 막관통 도메인은 고도로 발현된 CAR을 초래한다. 일부 구현예에서, CAR의 막관통 도메인은 CD3-ζ 막관통 도메인이다. 일부 구현예에서, CD3-ζ 막관통 도메인은 천연 T-세포 수용체에 편입되는 CAR을 초래한다.
CAR의 엔도도메인은 일반적으로 수용체의 "기능적" 말단으로 간주된다. 엑토도메인의 항원 인식 영역에 의한 항원 인식 후, CAR은 클러스터링하고, 신호는 세포에 전해진다. 일부 구현예에서, 엔도도메인은 3개 면역수용체 티로신-기반된 활성화 모티프 (ITAM)를 포함하는 CD3-ζ 엔도도메인이다. 이 경우에, ITAM은 항원 결합 후 T-세포에 활성화 신호를 전달하여 T-세포 면역 반응을 유발시킨다.
CAR T-세포의 생산 동안, T-세포는 인간 대상체로부터 꺼내어 유전적으로 변경되고 환자에 재-도입되어 암 세포를 공격한다. CAR T-세포는 어느 한쪽 환자의 자체 혈액에서 유래될 수 있거나 (자가적), 또 다른 건강한 기증자에서 유래될 수 있다 (동종). 일반적으로, CAR T-세포는 건강한 세포에서 발현되지 않는 종양에 발현된 항원에 특이적이도록 개발된다.
자동화된 세포 프로세싱 및 COCOON 시스템을 활용하는 CAR T-세포의 생산 방법은 미국 공개 특허 출원 번호 2019/0169572에 기재되고, 이의 개시내용은 이 전체가 본원에서 참고로 편입된다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 방법은 주입 단계 이전에, 수확된 세포 배양물을 여과, 세정, 및/또는 제형화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 이것은 원하거나 필요하면 세포 배양물의 확장 후 발생할 수 있거나, 직접적으로 형질도입 후 단순히 발생할 수 있다. 세포 확장이 추가 프로세싱 이전에 필요 없는 프로세스에서, 세포는 원하는 완충액과 단순히 혼합될 수 있고, 원한다면 희석될 수 있고, 제형화될 수 있고, 완충될 수 있고, 삼투압 조정될 수 있고, 그 다음 직접적으로 환자에게 주입될 수 있다.
예시적 구현예에서, 본원에 기재된 방법의 다양한 요소는 자동화된 프로세스 제어 시스템에 의해 제어될 수 있다. 본원에서 기재된 바와 같이, APCS 190의 사용은 중앙 제어 시스템으로부터 세포 치료 생산 시스템의 제어를 허용하고 구현예에서 다중 시스템의 제어를 허용한다. 이것은 병원 또는 클리닉 전체에서, 도시, 주, 국가 또는 심지어 전세계의 여러 별도 장소에서의 시스템 제어를 포함할 수 있고, 여기에서 각 별도 세포 치료 생산 시스템은 다양한 환자 피드백 및 자격에 필요한 경우 모니터링되고 자동적으로 업데이트된다.
추가의 예시적 구현예
구현예 1은 채혈 기기; 채혈 기기에 유동적으로 연결된 세포 분리 기기; 세포 분리 필터에 유동적으로 연결된 세포 형질도입 장치; 세포 형질도입 장치에 유동적으로 연결된 세포 프로세싱 장치; 및 세포 프로세싱 장치에 유동적으로 연결된 세포 치료 주입 기기를 포함하는 세포 치료 생산 시스템이다.
구현예 2는 세포 분리 기기가 표적 세포 집단을 포착하는 매트릭스를 포함하는 세포 분리 필터인, 구현예 1의 시스템을 포함한다.
구현예 3은 표적 세포 집단이 T-세포 집단인, 구현예 2의 시스템을 포함한다.
구현예 4는 세포 형질도입 장치가 전기천공 유닛인, 구현예 1 내지 3 중 어느 하나의 시스템을 포함한다.
구현예 5는 세포 분리 필터, 세포 형질도입 장치 및 세포 프로세싱 장치가 자동화된 세포 조작 시스템 내에 들어있는, 구현예 1 내지 4 중 어느 하나의 시스템을 포함한다.
구현예 6은 세포 프로세싱 장치가 세포 배양 챔버를 포함하는, 구현예 1 내지 5 중 어느 하나의 시스템을 포함한다.
구현예 7은 자동화된 세포 조작 시스템이 밀봉가능한 하우징을 포함하는, 구현예 5 또는 6의 시스템을 포함한다.
구현예 8은 유체공학 경로가 세포 배양 챔버 내에서 세포 방해 없이 재순환, 폐기물의 제거 및 균질 기체 교환 그리고 세포 배양 챔버에 영양분의 분배를 제공하는, 하나 이상의 유체공학 경로를 추가로 포함하는, 구현예 6의 시스템을 포함한다.
구현예 9는 pH 센서, 글루코스 센서, 산소 센서, 이산화탄소 센서, 및/또는 광학 밀도 센서 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 구현예 1 내지 8 중 어느 하나의 시스템을 포함한다.
구현예 10은 시스템이 휴대용인, 구현예 1 내지 9 중 어느 하나의 시스템을 포함한다.
구현예 11은 시스템을 제어하도록 구성된 자동화된 프로세스 제어 시스템을 추가로 포함하는, 구현예 1 내지 10 중 어느 하나의 시스템을 포함한다.
구현예 12는 채혈 기기 및 세포 치료 주입 기기가 침상과 함께 배치되도록 침상을 추가로 포함하는, 구현예 1 내지 11 중 어느 하나의 시스템을 포함한다.
구현예 13은 채혈 기기; 밀봉가능한 하우징; 밀봉가능한 하우징 내에 들어있고 채혈 기기에 유동적으로 연결된 세포 분리 기기; 밀봉가능한 하우징 내에 들어있고 세포 분리 필터에 유동적으로 연결된 세포 형질도입 장치; 및 밀봉가능한 하우징 내에 들어있는 카셋트로서, 세포 형질도입 장치에 유동적으로 연결된 세포 배양 챔버를 포함하는 카셋트를 포함하는, 자동화된 세포 조작 시스템; 및 세포 배양 챔버에 유동적으로 연결된 세포 치료 주입 기기를 포함하는, 세포 치료 생산 시스템이다.
구현예 14는 세포 분리 기기가 T-세포 집단을 포착하는 매트릭스를 포함하는 세포 분리 필터인, 구현예 13의 시스템을 포함한다.
구현예 15는 세포 형질도입 장치가 전기천공 유닛인, 구현예 13 또는 구현예 14의 시스템을 포함한다.
구현예 16은 카셋트가 추가로 하나 이상의 유체공학 경로를 포함하고, 유체공학 경로가 세포 배양 챔버 내에서 세포 방해 없이 재순환, 폐기물의 제거 및 균질 기체 교환 그리고 세포 배양 챔버에 영양분의 분배를 제공하는, 구현예 13 내지 15 중 어느 하나의 시스템을 포함한다.
구현예 17은 카셋트가 추가로 pH 센서, 글루코스 센서, 산소 센서, 이산화탄소 센서, 및/또는 광학 밀도 센서 중 하나 이상을 포함하는, 구현예 13 내지 16 중 어느 하나의 시스템을 포함한다.
구현예 18은 컴퓨터 제어 시스템 및 사용자 인터페이스를 추가로 포함하는 시스템으로서, 사용자 인터페이스가 컴퓨터 제어 시스템에 결합되어 자동화된 세포 조작 시스템에 지침을 제공하는, 구현예 13 내지 17 중 어느 하나의 시스템을 포함한다.
구현예 19는 시스템이 휴대용인, 구현예 13 내지 18 중 어느 하나의 시스템을 포함한다.
구현예 20은 시스템을 제어하도록 구성된 자동화된 프로세스 제어 시스템을 추가로 포함하는, 구현예 13 내지 19 중 어느 하나의 시스템을 포함한다.
구현예 21은 채혈 기기 및 세포 치료 주입 기기가 침상과 함께 배치되도록 침상을 추가로 포함하는, 구현예 13 내지 20 중 어느 하나의 시스템을 포함한다.
구현예 22는 세포 치료 제품의 제조 방법으로서, 혈액 샘플을 환자로부터 채혈하는 단계; 혈액 샘플을 세포 분리 기기에 통과시켜 표적 T-세포 집단을 혈액 샘플로부터 제거하는 단계; 표적 T-세포 집단을 벡터로 형질도입시켜 형질도입된 세포 배양물을 생산하는 단계; 임의로 형질도입된 세포 배양물을 확장시키는 단계; 세포 배양물을 수확하는 단계; 및 수확된 세포 배양물을 환자에게 주입하는 단계를 포함하는, 방법이다.
구현예 23은 세포 분리 기기가 분리 필터를 통해 혈액 샘플로부터 T-세포를 제거하는, 구현예 22의 방법을 포함한다.
구현예 24는 형질도입하는 단계가 키메라 항원 수용체를 포함하는 벡터로 T-세포를 전기천공하는 단계를 포함하는, 구현예 23의 방법을 포함한다.
구현예 25는 주입에 앞서, 수확된 세포 배양물을 여과, 세정, 및/또는 제형화를 추가로 포함하는, 구현예 22 내지 24 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
구현예 26은 (a) 내지 (f)가 자동화된 프로세스 제어 시스템에 의해 제어되는, 구현예 22 내지 25 중 어느 하나의 방법을 포함한다.
본원에 기재된 방법 및 응용에 대한 기타 적당한 수정 및 순응이 구현예 중 어느 하나의 범위에서 이탈 없이 실시될 수 있음이 당업자에게 용이하게 명백할 것이다.
특정 구현예가 본원에서 실례되고 기재된 동안, 청구항이 기재되고 도시된 파트의 정렬 또는 구체적 형태에 제한되지 않음이 이해되어야 한다. 본 명세서에서, 실례적 구현예가 개시되었고, 특정한 용어가 이용되어도, 이들은 일반적 및 기술적 의미로만 사용되고 제한의 목적을 위한 것이 아니다. 구현예의 수정 및 변형은 상기 교시의 점에서 가능하다. 그러므로 구현예가 구체적으로 기재된 것보다 달리 실시될 수 있음이 이해되어야 한다.
본 명세서에서 언급된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 각 개별 공보, 특허 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 편입되는 것으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에서 참고로 편입된다.

Claims (26)

  1. 세포 치료 생산 시스템으로,
    (a) 채혈 기기;
    (b) 상기 채혈 기기에 유동적으로 연결된 세포 분리 기기;
    (c) 상기 세포 분리 필터에 유동적으로 연결된 세포 형질도입 장치;
    (d) 상기 세포 형질도입 장치에 유동적으로 연결된 세포 프로세싱 장치; 및
    (e) 상기 세포 프로세싱 장치에 유동적으로 연결된 세포 치료 주입 기기
    를 포함하는, 세포 치료 생산 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 세포 분리 기기가 표적 세포 집단을 포착하는 매트릭스를 포함하는 세포 분리 필터인, 시스템.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 표적 세포 집단이 T-세포 집단인, 시스템.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 형질도입 장치가 전기천공 유닛인, 시스템.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 분리 필터, 상기 세포 형질도입 장치 및 상기 세포 프로세싱 장치가 자동화된 세포 조작 시스템 내에 들어있는, 시스템.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 프로세싱 장치가 세포 배양 챔버를 포함하는, 시스템.
  7. 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서, 상기 자동화된 세포 조작 시스템이 밀봉가능한 하우징을 포함하는, 시스템.
  8. 제 6 항에 있어서, 하나 이상의 유체공학 경로를 추가로 포함하는 시스템으로서, 상기 유체공학 경로가 상기 세포 배양 챔버 내에서 세포 방해 없이 상기 세포 배양 챔버에 재순환, 폐기물의 제거 및 균질 기체 교환 그리고 영양분의 분배를 제공하는, 시스템.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, pH 센서, 글루코스 센서, 산소 센서, 이산화탄소 센서 및/또는 광학 밀도 센서 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 시스템.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템이 휴대용인, 시스템.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템에 제어하도록 구성된 자동화된 프로세스 제어 시스템을 추가로 포함하는, 시스템.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 채혈 기기 및 상기 세포 치료 주입 기기가 상기 침상과 함께 배치되도록 침상을 추가로 포함하는, 시스템.
  13. 세포 치료 생산 시스템으로,
    (a) 채혈 기기;
    (b) 하기를 포함하는 자동화된 세포 조작 시스템:
    i. 밀봉가능한 하우징;
    ii. 상기 밀봉가능한 하우징 내에 들어있고 상기 채혈 기기에 유동적으로 연결된 세포 분리 기기;
    iii. 상기 밀봉가능한 하우징 내에 들어있고 상기 세포 분리 필터에 유동적으로 연결된 세포 형질도입 장치; 및
    iv. 상기 밀봉가능한 하우징 내에 들어있는 카셋트로서, 상기 세포 형질도입 장치에 유동적으로 연결된 세포 배양 챔버를 포함하는, 상기 카셋트; 및
    (c) 상기 세포 배양 챔버에 유동적으로 연결된 세포 치료 주입 기기
    를 포함하는, 세포 치료 생산 시스템.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 세포 분리 기기가 T-세포 집단을 포착하는 매트릭스를 포함하는 세포 분리 필터인, 시스템.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 상기 세포 형질도입 장치가 전기천공 유닛인, 시스템.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카셋트가 하나 이상의 유체공학 경로를 추가로 포함하고, 상기 유체공학 경로가 상기 세포 배양 챔버 내의 세포를 방해하지 않고 상기 세포 배양 챔버에 재순환, 폐기물의 제거 및 균질 기체 교환 그리고 영양분의 분배를 제공하는, 시스템.
  17. 제 13 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 카셋트가 pH 센서, 글루코스 센서, 산소 센서, 이산화 탄소 센서, 및/또는 광학 밀도 센서 중 하나 이상을 추가로 포함하는, 시스템.
  18. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 컴퓨터 제어 시스템 및 사용자 인터페이스를 추가로 포함하고, 상기 사용자 인터페이스가 상기 컴퓨터 제어 시스템에 결합되어 상기 자동화된 세포 조작 시스템에 지침을 제공하는, 시스템.
  19. 제 13 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템이 휴대용인, 시스템.
  20. 제 13 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템을 제어하도록 구성된 자동화된 프로세스 제어 시스템을 추가로 포함하는, 시스템.
  21. 제 13 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 채혈 기기 및 상기 세포 치료 주입 기기가 상기 침상과 함께 배치되도록 침상을 추가로 포함하는, 시스템.
  22. 세포 치료 제품의 제조 방법으로서,
    (a) 혈액 샘플을 환자로부터 채혈하는 단계;
    (b) 상기 혈액 샘플을 세포 분리 기기에 통과시켜 표적 세포 집단을 상기 혈액 샘플로부터 제거하는 단계;
    (c) 상기 표적 세포 집단을 벡터로 형질도입시켜 형질도입된 세포 배양물을 생산하는 단계;
    (d) 상기 형질도입된 세포 배양물을 임의로 확장시키는 단계;
    (e) 상기 세포 배양물을 수확하는 단계; 및
    (f) 상기 수확된 세포 배양물을 상기 환자에게 주입하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 세포 분리 기기가 T-세포를 상기 혈액 샘플로부터 분리 필터를 통해 제거하는, 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 형질도입하는 단계가 키메라 항원 수용체를 포함하는 벡터로 상기 T-세포를 전기천공하는 단계를 포함하는, 방법.
  25. 제 22 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주입 이전에, 상기 수확된 세포 배양물의 여과, 세정, 및/또는 제형화를 추가로 포함하는, 방법.
  26. 제 22 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, (a)-(f)가 자동화된 프로세스 제어 시스템에 의해 제어되는, 방법.
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