KR20210102091A - 미성숙 수지상 세포의 성숙화 유도를 이용한 암의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 미성숙 수지상 세포의 성숙화 유도를 이용한 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 와이셀라 시바리아(Weissella cibaria ) 균주를 이용하여 미성숙 수지상 세포를 성숙화 시킴으로써 암 세포에 대한 T 림프구 면역반응을 유도할 수 있는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 미생물을 이용한 성숙 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는 조성물은 동물모델에서 우수한 항암 활성을 나타내므로 사람 또는 동물의 암의 치료, 예방 또는 개선 등의 용도를 위한 조성물로서 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 미성숙 수지상 세포의 성숙화 유도를 이용한 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 와이셀라 시바리아(Weissella cibaria) 균주를 이용하여 미성숙 수지상 세포를 성숙화 시킴으로써 암 세포에 대한 T 림프구 면역반응을 유도할 수 있는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
암은 세계적으로 높은 사망률을 보이며, 서구 사회에서는 심혈관 질환 다음으로 가장 일반적인 사망 원인이다. 특히, 식생활이 서구화되어 고지방식의 섭취가 일반화되고, 환경오염 물질의 급격한 증가, 음주량의 증가 등으로 대장암, 유방암, 전립선암 등이 지속적으로 증가하는 추세에 있으며, 인구의 고령화와 더불어 흡연 인구의 증가 및 대기 오염으로 인해 폐암이 증가하고 있는 실정이다. 이러한 실정에서 암의 조기 예방 및 치료를 가능하게 하여 인간 건강의 증진, 건강한 삶의 질 향상 및 인류 보건 증진에 기여할 수 있는 항암 치료 요법의 개발이 절실히 요구되는 상황이다.
수지상 세포(dendritic cell, DC)는 1975년 Steinman 등에 의해 T 림프구에 의한 면역반응을 가장 효과적으로 유도할 수 있는 기능을 가진 세포로 알려지면서 항-종양 면역력을 유도할 수 있는 매우 중요한 세포로 밝혀졌다. 수지상 세포는 탐식작용 등을 통해 항원을 획득하고, 세포 내에서 처리하여, 주조직 적합성 복합체(MHC)에 항원 펩티드를 탑재하여 표현하므로써 항원특이 T 세포 수용체를 가진 T 림프구의 활성화를 강력히 유도한다.
또한, 수지상 세포는 활성화되면 IL-12를 발현하여 T 림프구의 자멸사(apoptosis)를 막고 T 림프구의 분화와 CTL 활성을 유도할 뿐 아니라 자연살해세포의 활성을 증가시켜 항-종양 면역력을 높이는 것으로 알려져있다.
기존의 수지상 세포를 이용한 암 치료 요법은 수지상 세포에 종양항원을 탑재시키고 이를 이를 다시 인체 내로 주입하여 T 림프구를 활성화시키는 방법에 의한 것이었다. 그러나 이러한 방법은 다른 항암제에 비해 부작용이 적은 장점은 있으나 환자로부터 종양항원을 얻기 힘들고 수지상세포의 활성화가 잘 안되는 한계가 존재하였다.
기존에 한국공개특허 제10-2019-0017705호에서는 수지상 세포를 이용한 T 세포의 활성화 방법에 대해 개시하고 있으나, 미생물 균주를 이용하여 활성화된 수지상 세포를 이용하여 암을 치료하는 조성물 등에 대해서는 개시된 바 없다.
본 발명의 목적은 성숙 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는 조성물로서, 상기 성숙 수지상 세포는 미생물 균주를 이용하여 성숙시킨 것을 특징으로 하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 미생물 균주를 이용한 미성숙 수지상 세포를 성숙시키는 방법을 제공하기 위한 것이다.
이에, 골수세포로부터 분화시킨 미성숙 수지상 세포를 미생물 균주를 이용하여 성숙한 수지상 세포를 수득하였고, 이를 유효성분으로 포함하는 조성물을 통해 분화된 수지상 세포의 활성화 여부 및 다양한 암종에 대한 예방 또는 치료 효과를 확인하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 성숙 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는 조성물로서, 상기 성숙 수지상 세포는 미생물 균주를 이용하여 성숙시킨 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 성숙 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는 조성물로서, 상기 성숙 수지상 세포는 미생물 균주를 이용하여 성숙시킨 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물 또는 식품 첨가제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 성숙 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는 조성물로서, 상기 성숙 수지상 세포는 미생물 균주를 이용하여 성숙시킨 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 개선용 사료 조성물 또는 사료 첨가제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 미생물 균주를 이용한 미성숙 수지상 세포를 성숙시키는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 미생물을 이용한 성숙 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는 조성물은 동물모델에서 우수한 항암 활성을 나타내므로 사람 또는 동물의 암의 치료, 예방 또는 개선 등의 용도를 위한 조성물로서 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 미성숙 수지상 와이셀라 시바리아 균주를 처리한 후 DC 활성 마커(CD80)를 측정하여 비교한 그래프를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 미성숙 수지상 세포에 와이셀라 시바리아 균주를 처리한 후 DC 활성 마커(CD40)를 측정하여 비교한 그래프를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 미성숙 수지상 세포에 와이셀라 시바리아 균주를 처리한 후 DC 활성 마커(CD83)를 측정하여 비교한 그래프를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 미성숙 수지상 세포에 와이셀라 시바리아 균주를 처리한 후 사이토카인(IL-12 p40)의 발현량을 측정하여 비교한 그래프를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 미성숙 수지상 세포에 와이셀라 시바리아 균주를 처리한 후 사이토카인(Tnf-α)의 발현량을 측정하여 비교한 그래프를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 미성숙 수지상 세포에 와이셀라 시바리아 균주를 처리한 후 DC 활성 마커(CD40)를 측정하여 비교한 그래프를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 미성숙 수지상 세포에 와이셀라 시바리아 균주를 처리한 후 DC 활성 마커(CD83)를 측정하여 비교한 그래프를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 미성숙 수지상 세포에 와이셀라 시바리아 균주를 처리한 후 사이토카인(IL-12 p40)의 발현량을 측정하여 비교한 그래프를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 미성숙 수지상 세포에 와이셀라 시바리아 균주를 처리한 후 사이토카인(Tnf-α)의 발현량을 측정하여 비교한 그래프를 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
본 발명의 성숙 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는 조성물은 암의 예방 또는 치료 효과를 가지며, 약제학적 조성물로 이용될 수 있다.
상기 성숙 수지상 세포는 미생물 균주를 이용하여 성숙시킨 것을 특징으로 한다.
본 발명의 수지상 세포(dendritic cell, DC)는 내재 면역반응(innate immune response)과 적응 면역반응(adaptive immune response)을 모두 유도할 수 있는 면역계의 가장 핵심적인 전문 항원제시 세포(antigen-presenting cell, APC)로서 항원을 접한 적이 없는 naive 및 기억 면역반응을 활성화할 수 있는 특징을 갖는다. 이러한 이유로 "Nature's adjuvant"로 여겨진다. 수지상 세포는 미성숙 상태에서 감시병과 같은 역할을 하여 항원을 찾으러 끊임없이 순찰한다. 일반적으로 항원제시 세포가 항원을 섭취하면, 외인성 항원은 주로 주요 조직 적합성 복합체 클래스 II(major histocompatibility complex class II, MHC class II)를 통해 제시하고(CD4+ T 세포 활성화) 내인성 항원은 MHC class I을 통해 제시한다(CD8+ T 세포 활성화). 그러나, 수지상 세포는 외인성 항원을 MHC class II 뿐만 아니라 MHC class I을 통해 교차 제시(cross presentation)할 수 있는 특별한 능력이 있다. 따라서, 수지상 세포는 보다 효과적으로 CD4+와 CD8+ T 세포를 활성화할 수 있는 기능을 갖는다. 항원을 획득한 후 성숙 과정을 거친 수지상 세포는 림프기관으로 이동하여 naive T 세포에게 항원을 제시한다. T 세포의 활성에는 항원제시 세포의 항원제시 뿐만 아니라 항원제시 세포 표면에 발현된 보조자극 인자(costimulatory molecule; CD80, CD86, CD40 등)와 염증 촉진 사이토카인(cytokine)의 자극도 필요하다. 완전히 성숙한 수지상 세포는 이러한 신호를 통해 CD4+ T 세포가 T helper1(Th1) 세포로 분화되도록 유도하고, CD8+ T 세포(cytolytic T lymphocyte) 또한 활성화한다. 그러나 항원제시 세포의 보조자극 인자 및 염증촉진 사이토카인 자극이 없거나 면역억제 사이토카인 자극을 받으면 CD4+ T 세포는 Th2 세포나 조절 T 세포(regulatory T cell, Treg)로 분화된다.
상기 미성숙 수지상 세포는 체외 배양에 의해 분화될 수 있다. 바람직하게는 골수세포로부터 수득한 단핵구(monocytes)로부터 단핵구 유도 수지상 세포로 분화될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 과정을 통하여 분화된 미성숙 수지상 세포는 미생물 균주를 이용하여 성숙한 상태의 수지상 세포로 활성화될 수 있다.
상기 미생물 균주는 프로바이오틱스 중 하나일 수 있으며, '프로바이오틱스(probiotics)'는 사람을 포함한 동물의 위장관 내에서 숙주의 장내 미생물 환경을 개선하여 숙주의 건강에 유익한 영향을 주는 살아있는 미생물'이라는 의미로 이해된다. 프로바이오틱스는 프로바이오틱 활성을 갖는 미생물로 단일 또는 복합균주 형태로 사람이나 동물에 건조된 세포 형태나 발효산물 형태로 급여될 경우, 숙주의 장내 균총에 유익한 영향을 미칠 수 있다.
상기 미생물 균주는 락토바실러스(Lactobacillus) 속 균주, 와이셀라(Weissella) 속 균주, 비피도박테리움(Bifidobacterium) 속 균주, 류코노스톡 속(Leuconostoc) 균주 또는 락토코커스 속(Lactococcus) 균주 중 하나일 수 있으며, 바람직하게는 락토바실러스 퍼멘텀 균주(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 사케아이 균주(Lactobacillus sakei), 락토바실러스 가세리 균주(Lactobacillus gasseri), 락토바실러스 플란타룸 균주(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 람노서스 균주(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 아시도필루스 균주(Lactobacillus acidophilus), 락토바실러스 카제이 균주(Lactobacillus casei), 락토바실러스 루테리 균주(Lactobacillus reuteri) 와이셀라 시바리아 균주(Weissella cibaria), 와이셀라 헬레니카 균주(Weissella hellenica) 및 류코노스톡 시트래움 균주(Leuconostoc citreum)로 이루어지는 군 중에서 선택되는 1종 이상의 균주일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 락토바실러스 퍼멘텀 균주는 서열번호 1의(SEQ ID NO: 1)의 핵산서열을 가질 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 락토바실러스 사케아이 균주는 서열번호 2의(SEQ ID NO: 2)의 핵산서열을 가질 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 와이셀라 시바리아 균주는 서열번호 3의(SEQ ID NO: 3)의 핵산서열을 가질 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 암은 방광암, 유방암, 흑색종양, 갑상선암, 부갑상선암, 대장암, 직장암, 인후암, 후두암, 식도암, 췌장암, 위암, 설암, 피부암, 뇌종양, 자궁암, 두담낭암, 구강암, 결장암, 항문 부근암, 간암 및 폐암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 암일 수 있으며, 바람직하게는 대장암일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 비경구 투여인 경우에는 정맥 내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐 내 투여 및 직장 내 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 정맥 내 주입방법으로 투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여시간, 투여경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 활용될 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 유효성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연당, 옥수수감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐아세테이트, 소듐클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄검 등을 포함한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
나아가 해당 분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 성숙 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는 조성물은 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물 또는 식품 첨가제 조성물로 이용될 수 있다.
상기 식품 조성물은 건강기능식품의 형태일 수 있다.
상기 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률에 따라 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미(제3조 제1호)하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것(동조 제2호)을 의미한다.
상기 식품 조성물은 식품 첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전처에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀롤로오스, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류 들을 들 수 있다.
본 발명의 유효성분이 포함된 식품으로는 빵, 떡류, 건과류, 캔디류, 초콜릿류, 츄잉껌, 쨈류와 같은 과자류 아이스크림류, 빙과류, 아이스크림 분말류와 같은 아이스크림 제품류 우유류, 저지방 우유류, 유당분해 우유, 가공유류, 산양유, 발효유류, 버터유류, 농축유류, 유크림류, 버터유, 자연치즈, 가공치즈, 분유류, 유청류와 같은 유가공품류 식육가공품, 알가공품, 햄버거와 같은 식육제품류 어묵, 햄, 소세지, 베이컨 등의 어육가공품과 같은 어육제품류 라면류, 건면류, 생면류, 유탕면류, 호화건먼류, 개량숙면류, 냉동면류, 파스타류와 같은 면류 과실음료, 채소류음료, 탄산음료, 두유류, 요구르트 등의 유산균음료, 혼합음료와 같은 음료 간장, 된장, 고추장, 춘장, 청국장, 혼합장, 식초, 소스류, 토마토케첩, 카레, 드레싱과 같은 조미식품 마가린, 쇼트닝 및 피자를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 유효성분을 포함한 음료 조성물은 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, (예를 들어, 포도당, 과당 등); 디사카라이드, (예를 들어 말토스, 슈크로스 등); 및 폴리사카라이드, (예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등)과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 성숙 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는 조성물은 가축의 암 예방 또는 개선용 사료 조성물 또는 사료 첨가제 조성물로 이용될 수 있다.
상기 조성물이 사료 첨가제로서 제조될 경우, 상기 조성물은 20 내지 90% 고농축액이거나 분말 또는 과립 형태로 제조될 수 있다. 상기 사료 첨가제는 구연산, 후말산, 아디픽산, 젖산, 사과산등의 유기산이나 인산 나트륨, 인산 칼륨, 산성 피로인산염, 폴리인산염(중합인산염) 등의 인산염이나, 폴리페놀, 카테킨, 알파-토코페롤, 로즈마리 추출물, 비타민 C, 녹차 추출물, 감초 추출물, 키토산, 탄닌산, 피틴산 등의 천연 항산화제 중 어느 하나 또는 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 사료로서 제조될 경우, 상기 조성물은 통상의 사료 형태로 제제화될 수 있으며, 통상의 사료 성분을 함께 포함할 수 있다.
상기 사료 및 사료 첨가제는 곡물, 예를 들면 분쇄 또는 파쇄된 밀, 귀리, 보리, 옥수수 및 쌀; 식물성 단백질 사료, 예를 들면 평지, 콩, 및 해바라기를 주성분으로 하는 사료; 동물성 단백질 사료, 예를 들면 혈분, 육분, 골분 및 생선분; 당분 및 유제품, 예를 들면 각종 분유 및 유장 분말로 이루어지는 건조성분 등을 더 포함할 수 있으며, 이외에도 영양보충제, 소화 및 흡수향상제, 성장촉진제 등을 더 포함할 수 있다.
상기 사료 첨가제는 동물에게 단독으로 투여하거나 식용 담체 중에서 다른 사료 첨가제와 조합하여 투여할 수도 있다. 또한, 상기 사료 첨가제는 탑드레싱으로서 또는 이들을 동물사료에 직접 혼합하거나 또는 사료와 별도의 경구제형으로 용이하게 동물에게 투여할 수 있다. 상기 사료 첨가제를 동물사료와 별도로 투여할 경우, 당해 기술분야에 잘 알려진 바와 같이 약제학적으로 허용 가능한 식용 담체와 조합하여, 즉시 방출 또는 서방성 제형으로 제조할 수 있다. 이러한 식용 담체는 고체 또는 액체, 예를 들어 옥수수전분, 락토오스, 수크로오스, 콩플레이크, 땅콩유, 올리브유, 참깨유 및 프로필렌글리콜일 수 있다. 고체 담체가 사용될 경우, 사료 첨가제는 정제, 캡슐제, 산제, 트로키제 또는 함당정제 또는 미분산성 형태의 탑 드레싱일 수 있다. 액체 담체가 사용될 경우, 사료 첨가제는 젤라틴 연질 캡슐제, 또는 시럽제나 현탁액, 에멀젼제, 또는 용액제의 제형일 수 있다.
또한, 상기 사료 및 사료 첨가제는 보조제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제 등을 함유할 수 있다. 상기 사료 첨가제는 침주, 분무 또는 혼합하여 동물의 사료에 첨가하여 이용될 수 있다.
본 발명의 사료 또는 사료 첨가제는 포유류, 가금 및 어류를 포함하는 다수의 동물 식이에 적용할 수 있다.
상기 포유류로서 돼지, 소, 말, 양, 토끼, 염소, 설치동물 및 실험용 설치동물인 쥐, 햄스터, 기니피그뿐만 아니라, 애완동물(예: 개, 고양이) 등에게 사용할 수 있으며, 상기 가금류로서 닭, 칠면조, 오리, 거위, 꿩, 및 메추라기 등에도 사용할 수 있고, 상기 어류로서 잉어, 붕어 및 송어 등에 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예
1. 미생물 균주의 배양
1-1.
락토바실러스
퍼멘텀
(Lactobacillus
fermentum
) 균주의 준비
분양받은 락토바실러스 퍼멘텀 균주를 MRS 액체배지 30ml에 0.1% 접종하여 37℃에서 18시간 동안 배양하였다. 배양 후, 3500 rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 균체는 PBS 용액으로 3회 세척한 후 남아 있는 배지 성분을 제거하여 수득하였다.
1-2.
락토바실러스
사케아이
(Lactobacillus
sakei
) 균주의 준비
분양받은 락토바실러스 사케아이 균주를 MRS 액체배지 30ml에 0.1% 접종하여 37℃에서 18시간 동안 배양하였다. 배양 후, 3500 rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 균체는 PBS 용액으로 3회 세척한 후 남아 있는 배지 성분을 제거하여 수득하였다.
1-3.
와이셀라
시바리아
(
Weissella
cibaria
) 균주의 준비
분양받은 와이셀라 시바리아 균주를 MRS 액체배지 30ml에 0.1% 접종하여 37℃에서 18시간 동안 배양하였다. 배양 후, 3500 rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 균체는 PBS 용액으로 3회 세척한 후 남아 있는 배지 성분을 제거하여 수득하였다.
실시예
2. 미성숙 수지상 세포의 분화 방법
마우스의 대퇴골(femur)과 경골(tibia)로의 골수세포(bone marrow cells)로부터 단핵구(monocytes)를 Ficoll gradient 방법을 이용하여 원심분리를 통해 분리하였다. 상기 분리된 단핵구는 2 x 106/well의 농도로 6 well 플레이트에 준비하였으며, 태아 소 혈청(Fetal Bovine Serum, FBS)이 포함된 배양액(RPMI)에 GM-CSF 20 ng/ml, IL-4 10 ng/ml를 함께 처리하였다. 그 후 6일 동안 배양하였으며 3일이 경과하였을 때, 신선한 배지와 사이토카인으로 교체해주어 분화된 미성숙 수지상 세포를 수득하였다.
실시예
3. 성숙 수지상 세포의 분화 방법
상기 실시예 2에서 수득한 미성숙 수지상 세포(Immature DC)를 성숙 수지상 세포(mature DC)로의 분화를 위해 2차 자극원인 미생물 균주와 공동배양하였다.
먼저 상기 실시예 1-3에서 준비된 미생물 균주인 와이셀라 시바리아 (Weissella cibaria)균주를 각각 미성숙 수지상 세포에 하기 실시예 3-1 내지 3-3의 조건으로 처리하였다.
3-1. 미성숙 수지상 세포에 다양한 종양의 항원 (tumor cell lysate)을 24시간 탑재(대조군)
3-2. 상기 준비된 미생물 균주를 미성숙 수지상 세포에 각각 1 MOI 로 24시간 동안 처리
3-3. 미성숙 수지상 세포에 각각 종양 항원과 준비된 미생물 균주를 각각 1 MOI로 처리한 후 24시간 동안 배양
실시예
4. 성숙 수지상 세포의 특성화(characterization) 확인
4-1. 바이오
마커를
통한 확인
상기 실시예 3에서 기재된 방법으로 분화된 수지상 세포의 활성화를 확인하기 위하여 하기 표 1에 기재된 바이오 마커들을 flow cytometry, realtime PCR를 통해 확인하였다.
| DC activation markers | CD80, CD40, CD83 |
| IL-12 p40, TNF-α |
도 1 내지 도 3에 나타난 바와 같이, 와이셀라 시바리아 균주를 골수유래 수지상세포에 처리하였을 경우 보조활성 마커(CD80, CD40, CD83) 발현이 크게 증가하였으며, 종양 항원과 와이셀라 시바리아 균주를 공동자극 시켰을 때 종양항원만 자극시켰을 때 보다 보조활성 마커가 더 증가됨을 확인하였다.
또한, 도 4 및 도 5에 나타난 바와 같이, 와이셀라 시바리아 균주를 단독 처리한 경우 골수유래 수지상세포의 사이토카인 발현(IL-12p40, TNF-α)을 크게 증가시킴을 확인하였다. 이는 와이셀라 시바리아 균주의 처리가 수지상세포의 활성을 유도할 수 있다는 것을 의미한다.
상기 결과에 비추어 볼 때, 미생물 균주를 처리하여 수지상 세포를 성숙화시킨 조성물을 투여한 경우에 항암 효과가 우수하여 암의 예방, 개선 및 치료용 조성물로써 이용가능함을 확인할 수 있었다.
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<213> Lactobacillus fermentum
<400> 1
cacctgattg attttggtcg ccaacgagtg gcggacgggt gagtaacacg taggtaacct 60
gcccagaagc gggggacaac atttggaaac agatgctaat accgcataac aacgttgttc 120
gcatgaacaa cgcttaaaag atggcttctc gctatcactt ctggatggac ctgcggtgca 180
ttagcttgtt ggtggggtaa ggcctaccaa ggcgatgatg catagccgag ttgagagact 240
gatcggccac aatgggactg agacacggcc catactccta cgggaggcag cagtagggaa 300
tcttccacaa tgggcgcaag cctgatggag caacaccgcg tgagtgaaga agggtttcgg 360
ctcgtaaagc tctgttgtta aagaagaaca cgtatgagag taactgttca tacgttgacg 420
gtatttaacc agaaagtcac ggctaactac gtgccagcag ccgcggtaat acgtaggtgg 480
caagcgttat ccggatttat tgggcgtaaa gagagtgcag gcggttttct aagtctgatg 540
tgaaagcctt cggcttaacc ggagaagtgc atcggaaact ggataacttg agtgcagaag 600
agggtagtgg aactccatgt gtagcggtgg aatgcgtaga tatatggaag aacaccagtg 660
gcgaaggcgg ctacctggtc tgcaactgac gctgagactc gaaagcatgg gtagcgaaca 720
ggattagata ccctggtagt ccatgccgta aacgatgagt gctaggtgtt ggagggtttc 780
cgcccttcag tgccggagct aacgcattaa gcactccgcc tggggagtac gaccgcaagg 840
ttgaaactca aaggaattga cgggggcccg cacaagcggt ggagcatgtg gtttaattcg 900
aagctacgcg aagaacctta ccaggtcttg acatcttgcg ccaaccctag agatagggcg 960
tttccttcgg gaacgcaatg acaggtggtg catggtcgtc gtcagctcgt gtcgtgagat 1020
gttgggttaa gtcccgcaac gagcgcaacc cttgttacta gttgccagca ttaagttggg 1080
cactctagtg agactgccgg tgacaaaccg gaggaaggtg gggacgacgt cagatcatca 1140
tgccccttat gacctgggct acacacgtgc tacaatggac ggtacaacga gtcgcgaact 1200
cgcgagggca agcaaatctc ttaaaaccgt tctcagttcg gactgcaggc tgcaactcgc 1260
ctgcacgaag tcggaatcgc tagtaatcgc ggatcagcat gccgcggtga atacgttccc 1320
gggccttgta cacaccgccc gtcacaccat gagagtttgt aacacccaaa gtcggtgggg 1380
taa 1383
<210> 2
<211> 1422
<212> DNA
<213> Lactobacillus sakei
<400> 2
ccggctttgg gtgttacaaa ctctcatggt gtgacgggcg gtgtgtacaa ggcccgggaa 60
cgtattcacc gcggcatgct gatccgcgat tactagcgat tccggcttca tgtaggcgag 120
ttgcagccta caatccgaac tgagaatggt tttaagagat tagctaaacc tcgcggtctc 180
gcaactcgtt gtaccatcca ttgtagcacg tgtgtagccc aggtcataag gggcatgatg 240
atttgacgtc gtccccacct tcctccggtt tgtcaccggc agtctcacta gagtgcccaa 300
ctaaatgctg gcaactagta ataagggttg cgctcgttgc gggacttaac ccaacatctc 360
acgacacgag ctgacgacaa ccatgcacca cctgtcactt tgtccccgaa gggaaagctc 420
tatctctaga gtggtcaaag gatgtcaaga cctggtaagg ttcttcgcgt tgcttcgaat 480
taaaccacat gctccaccgc ttgtgcgggc ccccgtcaat tcctttgagt ttcaaccttg 540
cggtcgtact ccccaggcgg agtgcttaat gcgttagctg cggcactgaa gggcggaaac 600
cctccaacac ctagcactca tcgtttacgg catggactac cagggtatct aatcctgttt 660
gctacccatg ctttcgagcc tcagcgtcag ttacagacca gacagccgcc ttcgccactg 720
gtgttcttcc atatatctac gcatttcacc gctacacatg gagttccact gtcctcttct 780
gcactcaagt ttcccagttt ccgatgcact tcttcggttg agccgaaggc tttcacatca 840
gacttaagaa accgcctgcg ctcgctttac gcccaataaa tccggacaac gcttgccacc 900
tacgtattac cgcggctgct ggcacgtagt tagccgtggc tttctggttg gataccgtca 960
ctacctgatc agttactatc agatacattc ttctccaaca acagagtttt acgatccgaa 1020
aaccttcttc actcacgcgg cgttgctcca tcagactttc gtccattgtg gaagattccc 1080
tactgctgcc tcccgtagga gtctgggccg tgtctcagtc ccagtgtggc cgattaccct 1140
ctcaggtcgg ctatgcatca cggtcttggt gagcctttac ctcaccaact aactaatgca 1200
ccgcgggtcc atcctaaagt gatagccgaa accatctttc aaccctacac catgcggtgt 1260
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<210> 3
<211> 1508
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<213> Weissella cibaria
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cccgcggtgc attagttagt tggtgaggta atggctcacc aagacgatga tgcatagccg 300
agttgagaga ctgatcggcc acaatgggac tgagacacgg cccatactcc tacgggaggc 360
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aagccggtgg ggtaaccttc gggagccagc cgtctaaggt gggacagatg attagggtga 1500
agtctaca 1508
Claims (11)
- 성숙 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는 조성물로서,
상기 성숙 수지상 세포는 와이셀라 시바리아(Weissella cibaria) 균주를 이용하여 성숙시킨 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 암은 방광암, 유방암, 흑색종양, 갑상선암, 부갑상선암, 대장암, 직장암, 인후암, 후두암, 식도암, 췌장암, 위암, 설암, 피부암, 뇌종양, 자궁암, 두담낭암, 구강암, 결장암, 항문 부근암, 간암 또는 폐암인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여의 방법으로 투여 가능한 것을 특징으로 하는 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 비경구 투여의 방법은 정맥 내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비 내 투여, 폐 내 투여 또는 직장 내 투여인 것인, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 성숙 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는 조성물로서,
상기 성숙 수지상 세포는 와이셀라 시바리아(Weissella cibaria) 균주를 이용하여 성숙시킨 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 식품은 건강기능식품인, 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 식품은 빵, 떡, 캔디, 초콜릿, 껌, 아이스크림, 우유, 치즈, 식육가공품, 어육가공품, 김치, 간장, 된장, 고추장, 춘장, 청국장, 식초, 케첩, 카레, 드레싱, 음료 및 발효유로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 식품인 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 성숙 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는 조성물로서,
상기 성숙 수지상 세포는 와이셀라 시바리아(Weissella cibaria) 균주를 이용하여 성숙시킨 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 개선용 식품 첨가제 조성물. - 성숙 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는 조성물로서,
상기 성숙 수지상 세포는 와이셀라 시바리아(Weissella cibaria) 균주를 이용하여 성숙시킨 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 개선용 사료 조성물. - 제9항에 있어서,
상기 가축은 돼지, 소, 말, 양, 토끼, 염소, 쥐, 햄스터, 기니피그, 개, 고양이, 닭, 칠면조, 오리, 거위, 꿩, 메추라기, 잉어, 붕어 및 송어로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 가축의 암 예방 또는 개선용 사료 조성물. - 성숙 수지상 세포를 유효성분으로 포함하는 조성물로서,
상기 성숙 수지상 세포는 와이셀라 시바리아(Weissella cibaria) 균주를 이용하여 성숙시킨 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 개선용 사료 첨가제 조성물.
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|---|---|---|---|
| KR20200016102 | 2020-02-11 | ||
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| KR1020210017760A KR20210102089A (ko) | 2020-02-11 | 2021-02-08 | 미성숙 수지상 세포의 성숙화 유도를 이용한 암의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR1020210017776A KR20210102091A (ko) | 2020-02-11 | 2021-02-08 | 미성숙 수지상 세포의 성숙화 유도를 이용한 암의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| WO2022177175A1 (ko) * | 2021-02-18 | 2022-08-25 | 주식회사 리스큐어바이오사이언시스 | 미성숙 수지상 세포의 성숙화 유도를 이용한 암의 예방 또는 치료용 조성물 |
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- 2021-02-08 KR KR1020210017776A patent/KR20210102091A/ko not_active Application Discontinuation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190017705A (ko) | 2017-08-10 | 2019-02-20 | 주식회사 굳티셀 | 암 치료를 위한 t 세포의 활성화 방법 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022177175A1 (ko) * | 2021-02-18 | 2022-08-25 | 주식회사 리스큐어바이오사이언시스 | 미성숙 수지상 세포의 성숙화 유도를 이용한 암의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR20210102089A (ko) | 2021-08-19 |
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