KR20220094154A - 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 김치로부터 분리된 락토바실러스 퍼멘텀 균주로부터 유래된 나노소포를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포는 간암, 폐암, 췌장암, 방광암, 흑색종 등 다양한 암세포의 사멸과 대식세포의 염증성 물질 (TNF-alpha)을 증가시킬 수 있으므로 사람 또는 동물의 암의 치료, 예방 또는 개선 등의 용도를 위한 조성물로서 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 김치로부터 분리된 락토바실러스 퍼멘텀 균주로부터 유래된 나노소포를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
암은 세계적으로 높은 사망률을 보이며, 서구 사회에서는 심혈관 질환 다음으로 가장 일반적인 사망 원인이다. 특히, 식생활이 서구화되어 고지방식의 섭취가 일반화되고, 환경 오염 물질의 급격한 증가, 음주량의 증가 등으로 대장암, 유방암, 전립선암 등이 지속적으로 증가하는 추세에 있으며, 인구의 고령화와 더불어 흡연 인구의 증가 및 대기 오염으로 인해 폐암이 증가하고 있는 실정이다. 이러한 실정에서 암의 조기 예방 및 치료를 가능하게 하여 인간 건강의 증진, 건강한 삶의 질 향상 및 인류 보건 증진에 기여할 수 있는 항암 물질의 창출이 절실히 요구되고 있다.
한편, 유산균은 인간과 동물의 구강, 장, 질, 분변, 그리고 김치와 같은 발효식품 등에 널리 분포하면서 사람과 동물의 건강과 밀접한 관련을 맺고 있다. 유산균은 정장작용, 유해균 억제, 면역조절, 혈중 콜레스테롤 저하, 항암 등 다양한 건강증진 효과를 나타내고 있다.
또한, 세균과 같은 원핵세포와 사람 등의 숙주세포인 진핵세포는 세포밖으로 소포체(vesicles)를 분비하고, 분비된 소포체가 여러 기능을 수행함이 보고되었다. 세균에서 분비된 세포밖 소포체는 내독소(lipopolysaccharide; LPS)와 세균 유래 단백질과 유전자를 함유하고 있고, 크기가 20-1000 나노미터(nm) 크기라서 통상적으로 나노소포체(nanovesicle)라고 칭한다. 사람 또는 동물의 여러 분비물, 배설물 또는 조직 세척액 등에서 세포밖 소포체가 발견되었음이 보고되었으며, 조직에 존재하는 세포밖 소포체는 소포체를 분비하는 조직의 상태를 반영하는 것으로 알려져 있고, 이를 이용해 질병의 진단 및 치료에 이용될 수 있음이 보고되었다.
현재, 한국등록특허 제10-1995328호에서는 락토바실러스 퍼멘텀 균주의 항암 활성을 개시하고 있고, 한국공개특허 제10-2019-0105522호에서는 락토바실러스 속 세균 유래 나노소포 및 이의 용도에 대해서 기재하고 있으나, 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포체를 포함한 조성물이 암의 예방 또는 치료에 효과가 있음을 확인한 구체적인 실험예나 실시예가 기재된 바 없다.
본 발명의 목적은 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하기 위한 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하기 위한 것이다.
이에, 본 발명자들은 한국미생물보존센터에 기탁되어 있는 락토바실러스 퍼멘텀 균주(Lactobacillus fermentum, WIKIM0102, 기탁번호 KCCM12356P)를 분양받아 이로부터 나노소포체를 분리하여 이를 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용하여 여러 암종에 대한 예방 및 치료 효과를 확인하고자 노력한 결과, 우수한 예방 및 치료 효과를 확인하여 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포를 유효성분으로 포함하는 가축의 암 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포는 간암, 폐암, 췌장암, 방광암, 흑색종 등 다양한 암세포의 사멸과 대식세포의 염증성 물질 (TNF-alpha)을 증가시킬 수 있으므로 사람 또는 동물의 암의 치료, 예방 또는 개선 등의 용도를 위한 조성물로서 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포체를 간암 HepG2 세포주에 처리한 후 세포 성장률(cell viability assay)을 측정한 그래프를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포체를 폐암 A549 세포주에 처리한 후 세포 성장률(cell viability assay)을 측정한 그래프를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포체를 흑색종 A375P 세포주에 처리한 후 세포 성장률(cell viability assay)을 측정한 그래프를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포체를 췌장암 AsPC-1 세포주에 처리한 후 세포 성장률(cell viability assay)을 측정한 그래프를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포체를 방광암 T24 세포주에 처리한 후 세포 성장률(cell viability assay)을 측정한 그래프를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포체를 간암 HepG2 세포주에 처리한 후 유세포 측정기로 암세포 사멸(apoptosis) 정도를 측정한 그래프를 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포체를 처리하여 단핵구세포 (THP-1)에서의 TNF-α 발현 정도를 측정한 그래프를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포체를 폐암 A549 세포주에 처리한 후 세포 성장률(cell viability assay)을 측정한 그래프를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포체를 흑색종 A375P 세포주에 처리한 후 세포 성장률(cell viability assay)을 측정한 그래프를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포체를 췌장암 AsPC-1 세포주에 처리한 후 세포 성장률(cell viability assay)을 측정한 그래프를 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포체를 방광암 T24 세포주에 처리한 후 세포 성장률(cell viability assay)을 측정한 그래프를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포체를 간암 HepG2 세포주에 처리한 후 유세포 측정기로 암세포 사멸(apoptosis) 정도를 측정한 그래프를 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포체를 처리하여 단핵구세포 (THP-1)에서의 TNF-α 발현 정도를 측정한 그래프를 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
본 발명의 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포를 유효성분으로 포함하는 조성물은 암의 예방 또는 치료 효과를 가지며, 약제학적 조성물로 이용될 수 있다.
상기 락토바실러스 퍼멘텀 균주는 락토바실러스 퍼멘텀WIKIM0102(Lactobacillus fermentum, WIKIM0102, 기탁번호 KCCM12356P)일 수 있으며, 이를 분양받아 이로부터 분리된 나노소포를 이용하였으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 락토바실러스 퍼멘텀 균주는 김치 유래의 유산균 균주이다. 상기 락토바실러스 퍼멘텀 WIKIM0102는 프로바이오틱스로서, 유산균의 일반적인 정장 효과 및 면역 증강 효과를 갖는다.
상기 락토바실러스 퍼멘텀 WIKIM0102는 서열번호 1(SEQ ID NO: 1)의 핵산서열을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, '프로바이오틱스(probiotics)'는 사람을 포함한 동물의 위장관 내에서 숙주의 장내 미생물 환경을 개선하여 숙주의 건강에 유익한 영향을 주는 살아있는 미생물'이라는 의미로 이해된다. 프로바이오틱스는 프로바이오틱 활성을 갖는 살아있는 미생물로 단일 또는 복합균주 형태로 사람이나 동물에 건조된 세포 형태나 발효산물 형태로 급여될 경우, 숙주의 장내 균총에 유익한 영향을 미칠 수 있다.
상기 암은 대장암, 방광암, 유방암, 흑색종양, 갑상선암, 부갑상선암, 직장암, 인후암, 후두암, 식도암, 췌장암, 위암, 설암, 피부암, 뇌종양, 자궁암, 두담낭암, 구강암, 결장암, 항문 부근암, 혈액암, 간암 및 폐암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 암일 수 있으며, 바람직하게는 간암, 폐암, 췌장암, 방광암 또는 흑색종일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 나노소포는 다양한 세균에서 분비되는 나노 크기의 막으로 된 구조물을 의미한다. 상기 나노소포는 락토바실러스 퍼멘텀 균주에서 유래된 것으로 평균 직경은 1 내지 1000nm 일 수 있으며, 바람직하게는 10 내지 500nm일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 나노소포는 락토바실러스 퍼멘텀 균주로부터 자연적 또는 인공적인 방법으로 분리될 수 있으며, 인공적인 방법에는 당업계에서 통상적으로 사용되는 모든 방법이 제한없이 사용될 수 있다. 예컨대, 상용화된 엑소좀 분리키트(예컨대, EXO-BB, ExoQuick®-ULTRA, ExoQuick®-TC, CapturemTM Exosome Isolation Kit, Total Exosome Isolation Kit, ExoTrapTM Exosome Isolation Spin Column Kit, Exo2DTM 등)를 활용하거나, 용액 내성분들 간 비중 차이에 따른 분리(예컨대, 원심분리법), 크기에 따른 분리(예컨대, 한외여과 또는 진공 필터), 특정 기질에 대한 친화도에 기반한 분리(예컨대, 친화성 크로마토그래피)를 포함하며, 바람직하게는 분리키트를 이용한 침전분리법일 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 비균질 시료 내에서 목적 물질의 고유의 물성에 기반한 분리 방법으로서 당업계에서 통상적으로 사용되는 모든 방법이 제한 없이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 락토바실러스 퍼멘텀 WIKIM0102 균주 유래 소포체를 포함하는 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다. 비경구 투여인 경우에는 정맥 내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐 내 투여 및 직장 내 투여 등으로 투여할 수 있으며, 바람직하게는 정맥 내 주입방법으로 투여할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
상기 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여시간, 투여경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.
본 발명의 조성물이 약제학적 조성물로 활용될 경우, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 유효성분 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 보조제를 사용하여 제조될 수 있으며, 상기 보조제로는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제 또는 향미제 등을 사용할 수 있다.
상기 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 약제학적 조성물로 바람직하게 제제화할 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐제의 형태로의 제제화를 위해, 유효성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성의 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 결합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 발색제 또한 혼합물로 포함될 수 있다. 적합한 결합제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토오스와 같은 천연당, 옥수수감미제, 아카시아, 트래커캔스 또는 소듐올레이트와 같은 천연 및 합성검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐아세테이트, 소듐클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 이에 제한되는 것은 아니나, 녹말, 메틸셀룰로스, 아가, 벤토니트, 잔탄검 등을 포함한다. 액상 용액으로 제제화되는 조성물에 있어서 허용가능한 약제학적 담체로는, 멸균 및 생체에 적합한 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충식염수, 알부민 주사 용액, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
나아가 해당 분야의 적절한 방법으로 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 락토바실러스 퍼멘텀 WIKIM0102(Lactobacillus fermentum, WIKIM0102, 기탁번호 KCCM12356P) 균주 유래 나노소포를 유효성분으로 포함하는 조성물은 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물로 이용될 수 있다.
상기 식품 조성물은 건강기능식품의 형태일 수 있다.
상기 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률에 따라 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미(제3조 제1호)하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것(동조 제2호)을 의미한다.
상기 식품 조성물은 식품 첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, "식품첨가물"로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전처에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품첨가물공전"에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀롤로오스, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류 들을 들 수 있다.
본 발명의 유효성분이 포함된 식품으로는 빵, 떡류, 건과류, 캔디류, 초콜릿류, 츄잉껌, 쨈류와 같은 과자류 아이스크림류, 빙과류, 아이스크림 분말류와 같은 아이스크림 제품류 우유류, 저지방 우유류, 유당분해 우유, 가공유류, 산양유, 발효유류, 버터유류, 농축유류, 유크림류, 버터유, 자연치즈, 가공치즈, 분유류, 유청류와 같은 유가공품류 식육가공품, 알가공품, 햄버거와 같은 식육제품류 어묵, 햄, 소세지, 베이컨 등의 어육가공품과 같은 어육제품류 라면류, 건면류, 생면류, 유탕면류, 호화건먼류, 개량숙면류, 냉동면류, 파스타류와 같은 면류 과실음료, 채소류음료, 탄산음료, 두유류, 요구르트 등의 유산균음료, 혼합음료와 같은 음료 간장, 된장, 고추장, 춘장, 청국장, 혼합장, 식초, 소스류, 토마토케첩, 카레, 드레싱과 같은 조미식품 마가린, 쇼트닝 및 피자를 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 유효성분을 포함한 음료 조성물은 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, (예를 들어, 포도당, 과당 등); 디사카라이드, (예를 들어 말토스, 슈크로스 등); 및 폴리사카라이드, (예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등)과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 락토바실러스 퍼멘텀 WIKIM0102(Lactobacillus fermentum, WIKIM0102, 기탁번호 KCCM12356P) 균주 유래 나노소포를 유효성분으로 포함하는 조성물은 가축의 암 예방 또는 개선용 사료 조성물로 이용될 수 있다.
상기 조성물이 사료 첨가제로서 제조될 경우, 상기 조성물은 20 내지 90% 고농축액이거나 분말 또는 과립 형태로 제조될 수 있다. 상기 사료 첨가제는 구연산, 후말산, 아디픽산, 젖산, 사과산등의 유기산이나 인산 나트륨, 인산 칼륨, 산성 피로인산염, 폴리인산염(중합인산염) 등의 인산염이나, 폴리페놀, 카테킨, 알파-토코페롤, 로즈마리 추출물, 비타민 C, 녹차 추출물, 감초 추출물, 키토산, 탄닌산, 피틴산 등의 천연 항산화제 중 어느 하나 또는 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 사료로서 제조될 경우, 상기 조성물은 통상의 사료 형태로 제제화될 수 있으며, 통상의 사료 성분을 함께 포함할 수 있다.
상기 사료 및 사료 첨가제는 곡물, 예를 들면 분쇄 또는 파쇄된 밀, 귀리, 보리, 옥수수 및 쌀; 식물성 단백질 사료, 예를 들면 평지, 콩, 및 해바라기를 주성분으로 하는 사료; 동물성 단백질 사료, 예를 들면 혈분, 육분, 골분 및 생선분; 당분 및 유제품, 예를 들면 각종 분유 및 유장 분말로 이루어지는 건조성분 등을 더 포함할 수 있으며, 이외에도 영양보충제, 소화 및 흡수향상제, 성장촉진제 등을 더 포함할 수 있다.
상기 사료 첨가제는 동물에게 단독으로 투여하거나 식용 담체 중에서 다른 사료 첨가제와 조합하여 투여할 수도 있다. 또한, 상기 사료 첨가제는 탑드레싱으로서 또는 이들을 동물사료에 직접 혼합하거나 또는 사료와 별도의 경구제형으로 용이하게 동물에게 투여할 수 있다. 상기 사료 첨가제를 동물사료와 별도로 투여할 경우, 당해 기술분야에 잘 알려진 바와 같이 약제학적으로 허용 가능한 식용 담체와 조합하여, 즉시 방출 또는 서방성 제형으로 제조할 수 있다. 이러한 식용 담체는 고체 또는 액체, 예를 들어 옥수수전분, 락토오스, 수크로오스, 콩플레이크, 땅콩유, 올리브유, 참깨유 및 프로필렌글리콜일 수 있다. 고체 담체가 사용될 경우, 사료 첨가제는 정제, 캡슐제, 산제, 트로키제 또는 함당정제 또는 미분산성 형태의 탑 드레싱일 수 있다. 액체 담체가 사용될 경우, 사료 첨가제는 젤라틴 연질 캡슐제, 또는 시럽제나 현탁액, 에멀젼제, 또는 용액제의 제형일 수 있다.
또한, 상기 사료 및 사료 첨가제는 보조제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제 등을 함유할 수 있다. 상기 사료 첨가제는 침주, 분무 또는 혼합하여 동물의 사료에 첨가하여 이용될 수 있다.
본 발명의 사료 또는 사료 첨가제는 포유류, 가금 및 어류를 포함하는 다수의 동물 식이에 적용할 수 있다.
상기 포유류로서 돼지, 소, 말, 양, 토끼, 염소, 설치동물 및 실험용 설치동물인 쥐, 햄스터, 기니피그뿐만 아니라, 애완동물(예: 개, 고양이) 등에게 사용할 수 있으며, 상기 가금류로서 닭, 칠면조, 오리, 거위, 꿩, 및 메추라기 등에도 사용할 수 있고, 상기 어류로서 잉어, 붕어 및 송어 등에 이용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 균주의 배양
락토바실러스 퍼멘텀 WIKIM0102(기탁번호 KCCM12356P)는 기탁자인 한국식품연구원의 허락을 받아 한국미생물보존센터로부터 분양받아 실험을 실시하였다.
상기 분양받은 락토바실러스 퍼멘텀 WIKIM102 균주를 식물성 MRS 액체배지 30ml에 0.1% 접종하여 37℃에서 16시간 동안 정치배양 하였다. 배양 후, 3500rpm에서 10분 동안 원심분리하여 배양액은 나노소포체 분리를 위해 따로 보관하였고, 균체는 PBS(phosphate buffered saline)용액으로 3회 세척하여 남아 있는 배지 성분을 제거하여 실험에 사용하였다.
실시예
2.
나노소포체
분리
상기 균주 배양 후 얻어진 배양액과 16% PEG 6000이 포함되어 있는 1M NaCl 용액을 동량으로 섞어 4℃에서 15시간 반응시킨다. 이후 반응시킨 용액을 10,000g, 4℃에서 20분간 원심분리하여 나노소포체 pellet을 얻었다. 나노소포체 pellet은 5% PEG6000이 포함되어 있는 0.5M NaCl 용액에 resuspension 하여 wash한 후 11,000 rpm으로 4℃에서 20분간 원심분리하였다. 이후 상층액은 버리고 pellet을 1X PBS에 resuspension 하여 최종적으로 락토바실러스 퍼멘텀 유래 나노소포체를 분리하였다.
실시예
3. 암 세포주에 대한 세포 성장률 (cell viability assay) 측정 결과
본 발명은 간암 세포주 (HepG2), 폐암 세포주(A549), 흑색종 세포(A375P), 췌장암 세포주(AsPC-1) 및 방광암 세포주(T24)를 배양한 후 락토바실러스 퍼멘텀 유래 나노소포체를 처리한 세포의 세포 성장률을 crystal violet 염색을 통해 측정하였으며, 공배지 유래 particle을 처리한 암세포의 흡광도를 100% 성장률 기준으로 항암활성 효능을 확인하였다. 세포성장률 측정을 위해 각 암세포를 96well plate에 1x104 cell을 plating 한 후 5% CO2, 37℃ 세포배양기에서 24시간 배양하였다. 이후 공배지 유래 particle과 상기 분리된 나노소포체, 또는 균주를 24시간 동안 처리하였다. 이후 배양액을 제거한 후 200 ul의 PBS로 3회 세척하였다. 남은 세포를 50 ul의 crystal violet을 넣어 10분간 세포를 염색한 후 PBS로 3회 세척하였다. 이후 plate를 30분간 상온에서 air-dry한 후 세포에 염색된 crystal violet을 100% ethanol로 녹여서 spectrophotometer에서 590 nm에서 흡광도를 측정한 결과를 도 1 내지 도 5에 나타내었다.
도 1 내지 도 5에 나타난 바와 같이, 락토바실러스 퍼멘텀 유래 나노소포체를 처리한 그룹에서 공배지 유래 particle을 처리한 그룹과 균주를 처리한 그룹에 비해 암세포 사멸이 유의적으로 증가함이 확인되었다.
락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포체를 처리한 HepG2 세포주에서는 88.4%(도 1 참조), A549 세포주에서는 38% (도 2 참조), A375P 세포주에서는 34% (도 3 참조), AsPC-1 세포주에서는 22% (도 4 참조), T24 세포주에서는 72% (도 5 참조)의 매우 우수한 세포성장률 억제 효과를 보임으로써, 공배지 유래 및 균주 처리의 경우보다 암세포의 세포성장을 더욱 효율적으로 억제하여 항암활성을 나타냄을 확인할 수 있었다.
실시예
4. 암세포의 세포 사멸에 대한 영향 측정
락토바실러스 유래 나노소포체의 암세포의 apoptosis에 대한 영향을 알아보기 위하여 유세포 분석기로 분석실험을 진행하였다. 간암 세포주 (HepG2)는 페니실린/스트렙토마이신과 10% FBS (fetal bovine serum)을 첨가한 RPMI-1640 배지를 사용하였다. 정상세포 (NIH/3T3)는 페니실린/스트렙토마이신과 10% FBS (fetal bovine serum)를 첨가한 DMEM 배지를 사용하였다. 모든 세포는 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하여 준비하였다. 간암세포 (HepG2)를 6 well plate에 5x105 cell의 세포를 plating하고 24시간 후 페니실린/스트렙토마이신을 포함하지 않는 배지로 교체하였다. 세포에 락토바실러스 퍼멘텀 유래 나노소포체, 락토바실러스 퍼멘텀 균 (5x106 CFU), 균 배양액, 배지 유래 particle 등을 각각 처리하여 24시간 동안 세포사멸을 유도하였다. 24시간 후 세포배양 배지와 세포를 모두 모아 1,500rpm에서 5분간 원심분리하여 상층액은 걷어낸 후 남아있는 세포에 PBS용액으로 1회 세척하였다. 세포에 70% 에탄올을 넣고 냉동고 (-20℃)에서 하루동안 보관하며 세포를 고정시켰다. 24시간 후 2,000rpm에서 20분간 원심분리하여 상층액은 걷어내고 세포는 PBS 용액으로 2회 세척하여 남아있는 에탄올을 제거하였다. 세포에 propidium iodide 용액을 넣고 상온에서 30분 동안 염색하여 유세포 분석기로 apoptotic cell death의 비율을 측정한 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이, 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 소포체를 처리한 군에서 공배지 유래 particle, 균주 유래 배양액 또는 균주체를 처리한 경우 보다 간암 세포주 (HepG2)에서 세포사멸 효과가 우수함을 확인할 수 있었다.
실시예
5.
THP
-1 대식세포에서 염증성
cytokine
(
TNFα
) 유전자 발현 확인
대식세포의 염증성 사이토카인(cytokine)의 증가는 항암효능을 유도하는 것으로 알려져 있음으로 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포체 처리에 따른 염증성 cytokine 유전자의 발현 수준을 알아보기 위해 실시간 중합 효소 연쇄반응(qPCR)을 실시하였다. 단핵구세포 (THP-1)는 페니실린/스트렙토마이신과 10% FBS, 2-mercaptoethanol을 첨가한 RPMI-1640 배지를 사용하여 37℃, 5% CO2 조건에서 배양후 준비하였다. 단핵구세포 (THP-1)는 6 well plate에 1x106 cell의 세포를 plating하고 phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA)를 넣어주어 24시간 동안 대식 세포로 분화시켰다. 24시간 후 페니실린/스트렙토마이신이 첨가되지 않은 배지로 교체 후 세포에 LPS, 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포체, 와이셀라 시바리아 균체 (5x106 CFU), VSC 배지 유래 particle등을 각각 처리하여 염증성 cytokine 유전자인 TNFα 유전자의 발현을 확인한 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타난 바와 같이, 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포체를 처리한 군에서 TNF-α의 발현이 유의적으로 증가되는 것을 확인함으로써, 항암활성에 유의한 사이토카인의 증가로 인해 암세포 예방 또는 치료에 본 발명이 효과적으로 이용될 수 있음을 알 수 있다.
<110> LISCURE BIOSCIENCES CO., LTD
<120> Lactobacillus fermentum WiKim0102
<130> WiKim0102
<150> KR 10-2020-0184477
<151> 2020-12-28
<160> 1
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 1383
<212> DNA
<213> Lactobacillus fermentum
<400> 1
cacctgattg attttggtcg ccaacgagtg gcggacgggt gagtaacacg taggtaacct 60
gcccagaagc gggggacaac atttggaaac agatgctaat accgcataac aacgttgttc 120
gcatgaacaa cgcttaaaag atggcttctc gctatcactt ctggatggac ctgcggtgca 180
ttagcttgtt ggtggggtaa ggcctaccaa ggcgatgatg catagccgag ttgagagact 240
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tgaaagcctt cggcttaacc ggagaagtgc atcggaaact ggataacttg agtgcagaag 600
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cgcccttcag tgccggagct aacgcattaa gcactccgcc tggggagtac gaccgcaagg 840
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tttccttcgg gaacgcaatg acaggtggtg catggtcgtc gtcagctcgt gtcgtgagat 1020
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taa 1383
Claims (13)
- 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서,
락토바실러스 퍼멘텀 균주는 락토바실러스 퍼멘텀 WIKIM0102(Lactobacillus fermentum, WIKIM0102, 기탁번호 KCCM12356P) 균주인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 나노소포는 직경이 10 내지 500nm인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 나노소포는 락토바실러스 퍼멘텀 균주에서 자연적 또는 인공적으로 분비되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 조성물. - 제1항에 있어서,
암은 대장암, 방광암, 유방암, 흑색종양, 갑상선암, 부갑상선암, 직장암, 인후암, 후두암, 식도암, 췌장암, 위암, 설암, 피부암, 뇌종양, 자궁암, 두담낭암, 구강암, 결장암, 항문 부근암, 혈액암, 간암 또는 폐암인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여의 방법으로 투여 가능한 것을 특징으로 하는 조성물. - 제6항에 있어서,
상기 비경구 투여의 방법은 정맥 내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 내피 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐 내 투여 또는 직장 내 투여인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제8항에 있어서,
락토바실러스 퍼멘텀 균주는 락토바실러스 퍼멘텀 WIKIM0102(Lactobacillus fermentum, WIKIM0102, 기탁번호 KCCM12356P) 균주인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 식품은 건강기능식품인, 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포를 유효성분으로 포함하는 가축의 암 예방 또는 개선용 사료 조성물.
- 제11항에 있어서,
락토바실러스 퍼멘텀 균주는 락토바실러스 퍼멘텀 WIKIM0102(Lactobacillus fermentum, WIKIM0102, 기탁번호 KCCM12356P) 균주인 것을 특징으로 하는, 가축의 암 예방 또는 개선용 사료 조성물. - 제11항에 있어서,
상기 가축은 돼지, 소, 말, 양, 토끼, 염소, 쥐, 햄스터, 기니피그, 개, 고양이, 닭, 칠면조, 오리, 거위, 꿩, 메추라기, 잉어, 붕어 및 송어로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인, 가축의 암 예방 또는 개선용 사료 조성물.
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020210183878A KR20220094154A (ko) | 2020-12-28 | 2021-12-21 | 락토바실러스 퍼멘텀 균주 유래 나노소포를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
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| KR101995328B1 (ko) | 2018-12-10 | 2019-07-02 | 한국식품연구원 | 항암 활성을 갖는 락토바실러스 퍼멘텀 WiKim0102 및 이를 유효성분으로 포함하는 조성물 |
| KR20190105522A (ko) | 2018-03-05 | 2019-09-17 | 주식회사 엠디헬스케어 | 락토바실러스 속 세균 유래 나노소포 및 이의 용도 |
-
2021
- 2021-12-21 KR KR1020210183878A patent/KR20220094154A/ko not_active Application Discontinuation
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| KR101995328B1 (ko) | 2018-12-10 | 2019-07-02 | 한국식품연구원 | 항암 활성을 갖는 락토바실러스 퍼멘텀 WiKim0102 및 이를 유효성분으로 포함하는 조성물 |
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