KR20210100664A - 결장 약물 운반 제형 - Google Patents

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펠리페 바룸
곤잘레스 로베르토 카를로스 브라보
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틸로츠 파마 아게
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Abstract

약물을 대상체의 결장으로 운반하기 위한 경구 투여용 지연 방출 약물 제형. 상기 제형은 약물을 포함하는 코어 및 상기 코어에 대한 코팅을 포함한다. 상기 코팅은 외부 층 및 내부 층을 포함한다. 상기 외부 층은 약 pH 6 이상에서 pH 역치를 갖는 필름-형성 장용 폴리머를 포함하고, 상기 내부 층은 장 또는 위장 유체에 가용성인 필름-형성 비이온성 폴리머, 및 비이온성 폴리머의 건조 중량 기준으로 20 wt% 초과 내지 약 60 wt%의 양인 버퍼화제를 포함한다.

Description

결장 약물 운반 제형
본 발명은 약물을 포함하는 코어(core) 및 지연 방출 코팅을 갖는 지연 방출 약물 제형(formulation)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 결장으로 약물을 운반하기 위한 지연 방출 약물 제형에 관한 것이다.
장으로 약물을 표적화하는 것은 잘 알려져 있으며, 백년 이상 동안 알려져 왔다. 결장이 국소 치료법 또는 전신 치료를 달성하기 위한 수단으로 이용될 수 있기는 하지만, 보통 약물의 표적은 소장이다. 약물에 대한 코팅의 요구조건은 표적 부위에 따라 상이하다. 결장에 도달하기 위하여, 약물은 소장을 통해 통과할 필요가 있고, 따라서 결장에 약물을 방출하기 위한 의도인 지연 방출 코팅은 소장에서 약물을 방출하지 않는 것이 요구조건이다.
소장에서 방출하기 위한 코팅된 생성물은 보통 pH 의존적 방식으로 용해 또는 붕해하는 폴리머 코팅을 사용한다. 위의 낮은 pH 환경에서, 폴리머 코팅은 불용성이다. 그러나, 소장에 도달하면, pH는 5 이상으로 오르고, 폴리머 코팅은 용해 또는 붕해한다. 보통 사용되는 코팅은 이온화가능한 카르복시기를 함유하는 것이다. 더 높은 pH 레벨에서, 카르복시기는 이온화되어서, 폴리머 코팅이 붕해 또는 용해하게 한다. 사용되는 이러한 타입의 보통의 폴리머는 Eudragit® L 및 Eudragit® S를 포함한다.
약물의 더 이른 방출을 보장함으로써 소장에서의 방출을 개선하는 다양한 방법이 알려져 있다. US2008/0200482는 붕해가 일어나는 곳의 pH를 감소시키기 위해 카르복시기를 부분적으로 중화시키는 다수의 참고문헌 중 하나이다. WO2008/135090는 부분적으로 중화된 물질의 내부 코팅 및 중화가 적거나 없는 외부 코팅을 갖는 정제를 개시한다. 이것은 위로부터 전달될 때 더 이른 시점에서의 붕해를 야기한다고 한다.
결장에서의 약물의 방출은 전형적으로 대안적 접근법을 필요로 한다. 결장은 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 변비, 설사, 감염 및 암종을 포함하는 다수의 질환 상태에 예민하다. 이러한 증상에서, 결장에 대한 약물의 표적화는 처치의 치료적 효과를 최대화할 것이다. 결장은 또한 전신 순환 내로 약물을 진입하기 위한 포털(portal)로 이용될 수 있다. 전구-약물뿐만 아니라 제형화된 투여형(dosage form)을 포함하는 다양한 제형이 결장으로 약물을 운반하기 위해 개발되었으며, 한번 입증된 개념이 다른 약물에도 적용될 수 있기 때문에 후자가 보다 대중적이다.
결장에서의 더 높은 박테리아 개체군(population)은 또한 소화가능한 캐리어 물질로서 상주 결장 박테리아에 의해 생산되는 많은 효소의 기질을 구성하는 자연 발생형 폴리사카라이드를 사용함으로써 결장 약물 운반 투여형을 개발하는데 이용되어 왔다. 상기 물질은 전형적으로 상부 위장(gastrointestinal) 영역을 온전하게 통과할 수 있지만, 결장 내로 진입시 소화된다. 예로는 전분, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 펙틴, 키토산, 갈락토만난 및 구아 검을 포함한다.
결장 약물 운반에 대한 상기 박테리아 효소 접근법에서 폴리사카라이드를 이용하는 한가지 주된 매력은 사용되는 물질이 식품 등급이고, 따라서 인간에서 사용하기에 안전할 것이라는 점이다. 이것은 대개 코팅으로 적용되거나 매트릭스 캐리어로서 코어 물질에 포함되며, 결장 내로 진입시 결장 박테리아 효소에 의해 소화되어 부하된 약물의 방출을 유도한다. 아밀로오스 코팅을 도입하는 이러한 제형의 예는 EP0343993A(BTG International Limited)에 개시되어 있다.
그러나, 자연 발생형 물질을 이용하는 주된 한계는 이것이 수성 매체에서 과도하게 팽창하여서 상부 위장 영역에서 부하된 약물의 침출을 유도한다는 점이다. 이러한 문제를 피하기 위하여, 상기 자연 발생형 물질은 다양한 불투과성 물질과의 혼합물로서 이용되어 왔다.
EP0502032A(British Technology Group Ltd)는 활성 화합물을 포함하는 정제용으로 필름-형성 셀룰로오스 또는 아크릴레이트 폴리머 물질 및 비결정형 아밀로오스를 포함하는 외부 코팅을 사용하는 것을 개시한다. 사용되는 폴리머 물질은 pH 비의존적 방출 폴리머 물질이다.
[Journal of Controlled Release]의 논문(Milojevic et al; 38; (1996); 75-84)은 아밀로오스 팽창을 제어하기 위하여 다양한 불용성 폴리머를 아밀로오스 코팅 내로 포함시키는 것에 관한 연구 결과를 발표한다. 다양한 셀룰로오스 및 아크릴레이트계 코-폴리머가 평가되었고, 상업적으로 이용가능한 에틸 셀룰로오스(Ethocel®)가 팽창을 가장 효과적으로 제어하는 것으로 나타났다. Eudragit® L100의 pH 의존적 가용성 코팅은 아밀로오스로 내부 코팅된 후 Eudragit® L 100의 외부 코팅으로 코팅된 생체활성물을 포함하는 다층 시스템에서만 도입된다.
추가적인 아밀로오스계 코팅 조성물은 WO99/21536A(BTG International Limited)에 개시되어 있다. 상기 코팅 조성물은 아밀로오스 및 수-불용성 셀룰로오스 또는 아크릴레이트 폴리머 물질로부터 형성되는 수-불용성 pH 비의존적 필름-형성 폴리머의 혼합물을 포함한다.
WO99/25325A(BTG International Limited)는 또한 아밀로오스 및 (바람직하게는) 에틸 셀룰로오스 또는 대안적으로는 불용성 아크릴레이트 폴리머를 포함하는 지연 방출 코팅을 개시한다. 상기 코팅 조성물은 또한 가소제를 포함하고, 상기 방법은 60℃를 초과하는 온도에서 불안정한 활성 물질을 포함하는 투여형의 제조에 있어서의 특별한 적용분야를 발견하는데, 그 이유는 상기 조성물은 이것보다 낮은 온도에서 형성되기 때문이다.
WO03/068196A(Alizyme Therapeutics Ltd)는 유리질 아밀로오스, 에틸 셀룰로오스 및 디부틸 세바케이트를 포함하는 생체활성 프레드니솔론 나트륨 메타설포벤조에이트에 대한 특정 지연 방출 코팅을 개시한다.
지연 방출 코팅에서 비결정형 아밀로오스 이외의 폴리사카라이드를 사용하는 것은 GB2367002(British Sugar PLC)에 개시되어 있다. 예로는 구아 검, 카라야 검, 검 트라가칸트 및 잔탄 검을 포함한다. 상기 폴리사카라이드의 미세입자는 예를 들면 셀룰로오스 유도체, 아크릴성 폴리머 또는 리그닌으로부터 형성되는 수-불용성 필름-형성 폴리머 매트릭스에 분산된다.
WO01/76562A(Tampereen Patenttitoimisto Oy)는 그 방출을 조절하기 위하여 약물 및 키토산(키틴으로부터 수득된 폴리사카라이드)을 함유하는 경구형 약학적 제형을 개시한다. 상기 약물 및 키토산은 과립화되고 이후 선택적으로 정제화된 동질적인 기계적 분말 혼합물 내로 혼합된다. 상기 과립화는 장용 폴리머(예컨대, 메타크릴산의 코폴리머)를 이용해 수행될 수 있거나, 상기 과립은 다공성 장용 코팅으로 제공될 수 있다.
WO2004/052339A(Salvona LLC)는 pH-민감성 마이크로-구체(sphere)에 캡슐화된 약물을 포함하는 고체 소수성 나노-구체의 자유-유동 분말인 pH 의존적 약물 방출 시스템을 개시한다. 상기 나노-구체는 왁스 물질, 및 폴리사카라이드와 같은 수-민감성 물질과 조합된 pH-민감성 폴리머(예컨대, Eudragit® 폴리머)로부터 형성된 pH-민감성 마이크로-구체와 조합된 약물로부터 형성된다.
[European Journal of Pharmaceutical Sciences]에서의 논문(Akhgari et al; 28; March 2006; 307-314)은 이눌린의 팽창을 제어하기 위하여 그 중에서도 소정의 폴리메타크릴레이트 폴리머를 사용하는 연구 결과를 발표한다. 테스트된 폴리메타크릴레이트 폴리머는 Eudragit® RS; Eudragit® RL; Eudragit® RS 및 Eudragit® RL의 1:1 혼합물; Eudragit® FS; 및 Eudragit® RS 및 Eudragit® S의 1:1 혼합물;이었다.
US5422121(Rohm GmbH)은 필름-형성 폴리머와 혼합된 결장에서 분해되는 폴리사카라이드를 포함하는 쉘(shell) 물질 내부에 둘러싸인 적어도 하나의 활성 성분을 함유하는 코어를 갖는 경구 투여형을 개시한다. 폴리사카라이드 대 필름 형성 폴리머의 중량 비는 1:2 내지 5:1, 바람직하게는 1:1 내지 4:1이다. 코어로부터 활성 성분의 조기(premature) 확산은 위 저항성 단리 층을 이용하여 억제될 수 있다. 상기 참고문헌은 그 중에서도 Eudragit® L30D의 내부 단리 층과 Eudragit® L30D 및 구아 검을 포함하는 외부 층을 갖는 정제를 예시한다(실시예 2).
WO96/36321A는 비사코딜을 함유하는 코어, 및 상기 코어에 대한 장용 폴리머 코팅을 포함하는 경구 투여형을 개시하며, 상기 코팅은 적어도 하나의 내부 코팅 층 및 외부 코팅 층을 포함한다. 각각의 내부 코팅 층(들)은 약 5 내지 약 6.3의 pH에서 수성 매체에 용해되기 시작하는 장용 폴리머이고, 상기 외부 코팅 층은 약 6.8 내지 약 7.2의 pH에서 수성 매체에 용해되기 시작하는 장용 폴리머이다. 상기 내부 층(들)을 위한 장용 폴리머 코팅 물질은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트; 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트; 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트; 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트) 1:1; 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트) 1:1; 및 이들의 상용성 혼합물;로 이루어진 군으로부터 선택된다.
WO2007/122374A는 pH 의존적 필름-형성 폴리머성 물질 및 전분과 같은 폴리사카라이드의 혼합물이 사용되는 결장 약물 운반 제형을 개시한다. 상기 제형은 지연 방출 후에 약물의 빠른 방출을 보여주는 것으로 알려져 있지만, 상기 약물 방출이 결장에서 더 빠른 것이 바람직할 것이다.
WO2013/164315A 및 WO2013/164316A는 모두 pH 의존적 필름 형성 폴리머성 물질 및 전분과 같은 폴리사카라이드의 혼합물이 외부 층으로 사용되는 결장 약물 운반 제형을 개시한다. 부분적으로 중화되고 비이온성인 폴리머인 폴리카르복시산 폴리머로부터 선택되는 장 유체 또는 위장 유체에 가용성인 내부 층이 사용된다. 상기 비이온성 폴리머를 포함하는 내부 층은 부가적으로 버퍼화제 및/또는 염기를 포함한다.
본 발명의 제1 측면에 따르면, 대상체의 결장으로 약물을 운반하기 위한 경구 투여용 지연 방출 약물 제형이 제공되며, 상기 제형은 코어 및 상기 코어에 대한 코팅을 포함하고,
상기 코어는 약물을 포함하고, 상기 코팅은 외부 층 및 내부 층을 포함하며,
상기 외부 층은 약 pH 6 이상에서 pH 역치를 갖는 필름-형성 장용 폴리머를 포함하고, 및
상기 내부 층은 장 또는 위장 유체에 가용성인 필름-형성 비이온성 폴리머, 및 비이온성 폴리머의 건조 중량 기준으로 20 wt% 초과 내지 약 60 wt%의 양인 버퍼화제를 포함한다.
놀랍게도 본 발명의 지연 방출 약물 제형은 유리하게는 상기 제형이 위 유체를 모방하는 절식 상태(Fasted State)(FaSSGF)에 사전-노출될 때뿐만 아니라 상기 제형이 위 유체를 모방하는 먹은 상태(Fed State)(FSSGF)에 노출될 때에도 크렙스(Krebs) 버퍼(pH 7.4)에서 변하지 않는 방출 프로필을 보임이 발견되었다. 이것은 본 발명의 제형을 이용한 약물의 방출이 약물 제형을 취하는 시간 또는 사용자의 식이와 무관하게 상대적으로 일정하기 때문에 유리하다. 또한, 약물 가속화 방출 메커니즘은 위의 상태, 즉 위가 "먹은" 상태이거나 "절식" 상태인지 여부에 비의존적이다.
본 발명의 제형은 장용 물질을 함유하는 중간 층을 함유하지 않는다는 추가적인 이점이 있다. 장용 물질은 상대적으로 고가이고, 따라서 성능을 유지하면서 이러한 물질을 함유하는 중간 층이 부재하면 지연 방출 제형의 생산 비용을 감소시킬 것이다. 아울러, 수성 코팅 조성물을 형성하게 하도록 중화될 때 장용 폴리머는 양호한 필름 형성을 허용하고 취성을 방지하기 위하여 높은 함량의 가소제를 필요로 한다.
(예를 들면, WO01/76562A에 개시된 제형과 비교하여) 본 발명의 추가적인 기술적 이점은 연장된 기간 동안(즉, 코팅이 용해되는 동안) 실질적으로 약물이 방출되지 않고, 이후 약물이 상대적으로 빨리 방출된다는 것이다. 이것은 약물 방출 프로필이 착수 후 지연되기 보다는 점진적이고 이후 박동성(pulsatile)인 WO01/76562A에 기술된 지속 방출 매트릭스 정제과 대조적이다.
외부 층
외부 층은 약 pH 6 이상에서 pH 역치를 갖는 필름-형성 장용 폴리머를 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 외부 층은 장용 폴리머 및 결장 효소에 의해 분해되는 효소적으로 분해가능한 폴리머의 혼합물을 포함한다.
코어에 대한 필름 코팅으로 적용된 적절한 비의 2가지 적합한 폴리머의 혼합물은 위 및 소장에서 약물 방출을 적어도 최소화하고 실질적으로 제거할 수 있음이 발견되었다. 결장에서 후속하는 약물 방출은 조합된 활성 생리학적 촉발, 즉 제2 물질, 특히 Eudragit® S의 용출, 및 제1 물질, 예컨대 전분 또는 아밀로오스의 소화에 의해 일어나는 것으로 여겨진다.
상기 효소적으로 분해가능한 폴리머 대 필름-형성 장용 폴리머의 비율은 전형적으로 적어도 1:99, 예컨대 적어도 10:90, 바람직하게는 적어도 25:75이다. 상기 비율은 전형적으로 99:1 이하, 예컨대 75:25 이하, 바람직하게는 60:40 이하이다. 일부 구현예에서, 상기 비율은 35:65 이하일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 상기 비율은 10:90 내지 75:25, 예컨대 10:90 내지 60:40, 바람직하게는 25:75 내지 60:40이다. 일부 특히 바람직한 구현예에서, 상기 비율은 15:85 내지 35:65, 예컨대 25:75 내지 35:65, 바람직하게는 약 30:70이다. 다른 특히 바람직한 구현예에서, 상기 비율은 40:60 내지 약 60:40, 예컨대 약 50:50이다.
상기 코어의 외부 층 코팅의 두께는 전형적으로 약 10 ㎛ 내지 약 300 ㎛이다. 그러나, 특정 코팅의 두께는 코팅의 조성물 및 코어의 크기에 의존할 것이다. 예를 들면, 코팅의 두께는 상기 코팅 내의 폴리사카라이드의 양과 직접적으로 비례한다.
따라서, 상기 외부 층 코팅이 고-아밀로오스 전분 및 Eudragit® S를 약 30:70의 비로 포함하는 구현예에서, 상기 코팅의 두께는 약 70 ㎛ 내지 약 300 ㎛, 바람직하게는 약 150 ㎛ 내지 약 250 ㎛일 수 있다. 해당 코팅 조성물의 두께(㎛ 단위)는 코어의 크기에 의존한다.
상기 외부 층 내의 장용 폴리머의 양은 코어의 크기와 무관하다. 상기 외부 코팅은 전형적으로 약 2 ㎎/㎠ 내지 약 10 ㎎/㎠, 예컨대 약 2 ㎎/㎠ 내지 약 8 ㎎/㎠, 또는 약 3 ㎎/㎠ 내지 약 8 ㎎/㎠, 또는 약 4 ㎎/㎠ 내지 약 8 ㎎/㎠, 또는 약 5 ㎎/㎠ 내지 약 8 ㎎/㎠, 또는 약 6 ㎎/㎠ 내지 약 8 ㎎/㎠, 또는 약 7 ㎎/㎠ 내지 약 8 ㎎/㎠, 예컨대 약 7.5 ㎎/㎠의 장용 폴리머의 코팅량을 갖는다. 이것은 상기 외부 코팅이 필름-형성 장용 폴리머만 포함할 때, 그리고 상기 외부 층이 필름-형성 장용 폴리머 및 효소적으로 분해가능한 폴리머의 혼합물을 포함할 때 적용한다. 전형적인 코어는 약 5×10-4 m 내지 약 25 ㎜의 직경을 갖는다.
상기 외부 코팅이 폴리사카라이드 및 장용 폴리머의 혼합물을 포함한다는 말은 활성 코어가 먼저 아밀로오스의 내부 코팅과 이후 Eudragit® L 100의 외부 코팅으로 코팅되는 공지된 다층 투여형(예를 들면, 전술한 [Milojevic et al.]에 개시됨)을 배제하기 위한 의도이다. 본 발명의 문맥에서, 이러한 다층 투여형은 전분 및 Eudragit® L 100의 혼합물을 포함하지 않는다.
상기 외부 코팅은 바람직하게는 폴리사카라이드 및 장용 폴리머의 혼합물, 바람직하게는 동질적인 혼합물의 단일 층이다.
상기 외부 층은 선택적으로 폴리머 필름을 위한 하나 이상의 종래의 부형제, 예컨대 필름 형성을 위한 가소제(예컨대, 트리에틸 시트레이트(TEC)), 계면활성제(예컨대, 폴리소르베이트 80), 항-점성제(예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트), 및 안료(예컨대, 적색 산화철 또는 황색 산화철)를 포함할 수 있다. 상기 선택적인 부형제는 폴리머 코팅 제조물의 최종 조성물의 최대 30 중량%까지의 양으로 포함될 수 있다.
필름-형성 장용 폴리머
외부 층은 약 pH 6 이상에서 pH 역치를 갖는 필름-형성 장용 폴리머를 포함한다. 상기 필름-형성 장용 폴리머는 pH 민감성이며, 약 pH 6 이상에서 pH 역치를 갖는다. 상기 "pH 역치"는 그 미만에서는 불용성이고 그 이상에서는 가용성인 pH이다. 따라서, 주위 매체의 pH는 상기 폴리머성 물질의 용출을 촉발한다. 따라서, 상기 장용 폴리머는 pH 역치 미만에서는 전혀(또는 실질적으로 전혀) 용해되지 않는다. 주위 매체의 pH가 pH 역치에 도달(또는 상회)하면, 제2 물질은 가용성이 된다.
"불용성"은, 본 발명자들은 해당 pH에서 용해되기 위하여 1 g의 제2 물질이10,000 ㎖ 초과의 용매(주위 매체)를 필요로 함을 의미한다.
"가용성"은, 본 발명자들은 해당 pH에서 용해되기 위하여 1 g의 제2 물질이 10,000 ㎖ 미만, 바람직하게는 5,000 ㎖ 미만, 보다 바람직하게는 1,000 ㎖ 미만, 보다 더 바람직하게는 100 ㎖ 미만 또는 10 ㎖의 용매를 필요로 함을 의미한다.
"주위 매체"는 바람직하게는 위장관 내의 매체, 예컨대 위액 또는 장액을 의미한다. 대안적으로, 상기 주위 매체는 위장관 내의 매체의 시험관내 등가물일 수 있다.
위액의 정상 pH는 대개 1 내지 3의 범위이다. 상기 장용 폴리머는 pH 6 미만에서는 불용성이고 약 pH 6 이상에서는 가용성이며, 따라서 대개 위액에서는 불용성이다.
장액의 pH는 십이지장에서 약 6으로부터 원위(distal) 소장에서 약 7 내지 8로 점진적으로 증가한다. 상기 장용 폴리머는 바람직하게는 pH 6.5 미만에서 불용성(및 약 pH 6.5 이상에서 가용성)이고, 보다 바람직하게는 pH 7 미만에서 불용성(및 약 pH 7 이상에서 가용성)이다.
물질이 가용성이 되는 pH 역치는 본 기술분야의 기술자에게 보통의 일반적 지식의 일부가 되는 간단한 적정 기술에 의해 결정될 수 있다.
적합한 필름-형성 장용 폴리머의 예는 아크릴레이트 폴리머, 셀룰로오스 폴리머 또는 폴리비닐계 폴리머를 포함한다. 적합한 셀룰로오스 폴리머의 예는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP) 및 히드로프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트를 포함한다.
상기 필름-형성 장용 폴리머는 바람직하게는 (메타)아크릴산 및 (메타)아크릴산 C1-4 알킬 에스테르의 코-폴리머, 예를 들어, 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 코폴리머이다. 이러한 폴리머는 폴리(메타크릴산/메틸 메타크릴레이트) 코-폴리머로 알려져 있다. 이러한 코-폴리머의 적합한 예는 대개 음이온성이며, 지속 방출 폴리메타크릴레이트는 아니다. 코-폴리머 내의 카르복시산기 대 메틸 에스테르기의 비("산:에스테르 비")는 상기 코-폴리머가 가용성인 pH를 결정한다. 상기 산:에스테르 비는 약 2:1 내지 약 1:3, 예컨대 약 1:1, 또는 바람직하게는 약 1:2일 수 있다. 바람직한 음이온성 코-폴리머의 분자량(MW)은 대개 약 120,000 내지 150,000, 바람직하게는 약 135,000이다.
바람직한 음이온성 폴리(메타크릴산/메틸 메타크릴레이트) 코-폴리머는 Eudragit® L(약 1:1의 산:에스테르 비; 약 135,000의 MW; 약 6의 pH 역치); Eudragit® S 100(약 1:2의 산:에스테르 비; 약 135,000의 MW; 약 7의 pH 역치); 및 Eudragit® FS(폴리(메틸 아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/메타크릴산); 약 1:10의 산:에스테르 비; 약 220,000의 MW; 약 7의 pH 역치)를 포함한다.
상기 필름-형성 장용 폴리머는 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 코폴리머일 수 있다. Eudragit® L 100-55 폴리(메타크릴산/에틸 아크릴레이트); 약 1:1의 산:에스테르 비; 약 250,000의 MW; 약 6의 pH 역치. 상기 Eudragit® 코-폴리머는 Evonik(Darmstadt, Germany)에 의해 제조 및/또는 유통된다.
필름-형성 장용 폴리머의 혼합물이 적절하게 사용될 수 있다. 적합한 혼합물의 예는 Eudragit® L 및 Eudragit® S 100의 혼합물, 예컨대 1:1 혼합물을 포함할 것이다. 그러나, 특정 필름 형성 폴리머 물질, 예컨대 폴리(메타크릴산/메틸 메타크릴레이트) 코-폴리머를 단독으로 사용하는 것이 바람직하다.
필름-형성 장용 폴리머로서 Eudragit® S 100을 단독으로 사용하는 것이 특히 바람직하다.
바람직하게는, 상기 예시적 폴리머는 적어도 부분적으로 중화된 형태로 필름-형성 장용 폴리머로서 사용되며, 즉 카르복시산기의 적어도 일부, 예컨대 적어도 10%, 바람직하게는 15% 내지 20%(몰 기준), 보다 바람직하게는 적어도 50%, 가장 바람직하게는 적어도 90%가 카르복실레이트 음이온의 형태이다.
효소적으로 분해가능한 폴리머
상기 논의된 것과 같이, 외부 층은 필름-형성 장용 폴리머 및 결장 효소에 의해 분해되는 효소적으로 분해가능한 폴리머의 혼합물을 포함할 수 있다. 상기 효소적으로 분해가능한 폴리머는 대상체의 결장에서 발견되는 하나 이상의 박테리아 효소(결장 박테리아 효소)에 의해 분해된다. 이러한 효소는 결장 박테리아에 의해 생산되며, 알파-아밀라아제, 베타-아밀라아제 및 이소-아밀라아제와 같은 아밀라아제; 아밀로풀루나아제, 글루코아밀라아제, 알파-글루코시다아제, 말토제닉(maltogenic)-아밀라아제, 글리코실트랜스퍼라아제 및 아밀로말타아제를 포함한다.
본 기술분야의 기술자는 보통의 일반적 지식의 일부를 포함하는 기술을 이용하여 물질이 결장 박테리아 효소에 의한 공격에 예민한지 여부를 결정할 수 있다. 예를 들면, 소정량의 해당 물질은 결장에서 발견되는 박테리아 유래의 효소를 함유하는 분석법에 노출될 수 있고, 시간에 따른 물질의 중량 변화가 측정될 수 있다. 대안적으로, 결장 박테리아 효소의 작용의 결과로서 생성되는 분해 생성물의 양이 측정될 수 있다.
효소적으로 분해가능한 폴리머는 바람직하게는 폴리사카라이드이다. 적합한 폴리사카라이드는 전분; 아밀로오스; 아밀로펙틴; 키토산; 콘드로이틴 설페이트; 시클로덱스트린; 덱스트란; 풀루란; 카라기난; 스클레로글루칸; 키틴; 쿠르둘란 및 레반으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 폴리사카라이드는 바람직하게는 전분이다. 전분은 대개 자연 공급원, 예컨대 곡물; 콩; 및 덩이줄기;로부터 추출된다. 본 발명에서 사용하기에 적합한 전분은 전형적으로 식품 등급 전분이며, 쌀 전분; 밀 전분; 옥수수(또는 메이즈) 전분; 완두 전분; 감자 전분; 고구마 전분; 타피오카 전분; 수수 전분; 사고(sago) 전분; 및 칡 뿌리 전분;을 포함한다. 메이즈 전분을 사용하는 것이 아래에 예시된다.
전분은 전형적으로 2가지 상이한 폴리사카라이드, 다시 말해 아밀로오스 및 아밀로펙틴의 혼합물이다. 상이한 전분은 상기 2가지 폴리사카라이드를 상이한 비율로 가질 수 있다. 가장 자연적인(미변형된) 메이즈 전분은 약 20 wt% 내지 약 30 wt%의 아밀로오스와 적어도 실질적으로 아밀로펙틴으로 구성된 나머지를 갖는다.
적합한 전분은 "고-아밀로오스" 및 "저-아밀로오스" 전분을 포함한다. 고-아밀로오스 전분이 특히 바람직하다.
"고-아밀로오스" 전분은 적어도 50 wt%의 아밀로오스를 갖는 전분이다. 특히 적합한 전분은 약 50 wt% 내지 약 75 wt%, 바람직하게는 약 50 wt% 내지 약 70 wt%, 보다 바람직하게는 약 50 wt% 내지 약 65 wt%, 가장 바람직하게는 약 50 wt% 내지 약 60 wt%, 예컨대 약 55 wt%의 아밀로오스를 갖는다.
"저-아밀로오스" 전분은 50 wt% 미만의 아밀로오스 및 적어도 50 wt%의 아밀로펙틴, 예컨대 최대 75 wt%의 아밀로펙틴, 심지어 최대 99 wt%까지의 아밀로펙틴을 갖는 전분이다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 전분은 전형적으로 적어도 0.1 wt%, 예컨대 적어도 10 wt% 또는 15 wt%, 바람직하게는 적어도 35 wt%의 아밀로오스를 갖는다. 이러한 전분은 99.9 wt% 이하, 예컨대 90 wt% 또는 85 wt% 이하, 바람직하게는 65 wt% 이하의 아밀로펙틴을 갖는다. 이러한 전분은 최대 약 99 wt%의 아밀로오스 및 1 wt% 이상의 아밀로펙틴을 가질 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 전분은 최대 100%의 아밀로펙틴, 보다 전형적으로는 약 0.1 wt% 내지 약 99.9 wt%의 아밀로펙틴을 가질 수 있다. 상기 전분은, 예를 들어, 미변형된 찰옥수수 전분일 수 있다. 이것은 전형적으로 약 100%의 아밀로펙틴을 포함한다.
바람직한 전분은 50 wt% 이하의 아밀로펙틴을 갖는다. 특히 적합한 전분은 약 25 wt% 내지 약 35 wt%의 아밀로펙틴, 예컨대 약 30 wt%의 아밀로펙틴을 갖는다.
본 기술분야의 기술자는 임의의 해당 전분에서 아밀로오스 및 아밀로펙틴의 상대적 비율을 결정할 수 있다. 예를 들면, 근-적외선(NIR) 분광법은 공지된 양의 2가지 성분의 실험실-생산된 혼합물을 이용한 NIR에 의해 수득된 교정 곡선을 이용하여 전분의 아밀로오스 및 아밀로펙틴 함량을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 추가로, 전분은 아밀로글루코시다아제를 이용하여 글루코오스로 가수분해될 수 있다. 효소에 의해 촉매된 일련의 인산화 및 산화 반응의 결과 환원된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADPH)가 형성된다. 형성된 NADPH의 함량은 원래의 글루코오스 함량과 화학량론적이다. 이러한 절차를 위한 적합한 테스트 키트가 이용가능하다(예컨대, R-Biopharm GmbH, Germany). 사용될 수 있는 다른 방법은 코팅을 박테리아 효소, 예컨대 α-아밀라아제에 의해 소화시켜서 모세관 컬럼을 이용한 기체-액체 크로마토그래피에 의해 정량될 수 있는 단쇄 지방산(SCFA)을 생성하게 하는 것을 수반한다.
바람직한 전분은 "기성품(off-the-shelf)" 전분, 즉 본 발명의 문맥에서 사용하기 이전에 가공을 필요로 하지 않는 전분이다. 특히 적합한 "고-아밀로오스" 전분의 예는 Eurylon® 6(또는 IV) 및 Amylo N-400(Roquette, Lestrem, France) 또는 Amylogel 03003(Cargill, Minneapolis, USA)을 포함하며, 이들 모두는 약 50-70 wt%의 아밀로오스를 갖는 메이즈 전분의 예이다.
내부 층
내부 층은 위장 유체(위 유체 및 장 유체 모두)에 가용성인 필름-형성 비이온성 폴리머, 및 버퍼화제를 비이온성 폴리머의 건조 중량 기준으로 약 20 wt% 초과 내지 약 60 wt%의 양으로 포함한다.
상기 외부 층과 같이, 상기 내부 층 내의 폴리머의 양은 코어의 크기와 무관하다. 상기 내부 층은 전형적으로 비이온성 폴리머의 건조 중량 기준으로 약 2 ㎎/㎠ 내지 약 5 ㎎/㎠, 예컨대 약 3 ㎎/㎠의 비이온성 폴리머의 코팅량을 갖는다.
상기 내부 층은 선택적으로 폴리머 필름을 위한 하나 이상의 종래의 부형제, 예컨대 필름 형성을 위한 가소제(예컨대, 트리에틸 시트레이트), 계면활성제(예컨대, 폴리소르베이트 80) 및 항-점성제(예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트)를 포함할 수 있다.
필름-형성 비이온성 폴리머
내부 층의 필름-형성 비이온성 폴리머는 장 유체 또는 위장 유체(위 및 장 유체 모두)에 가용성이다.
"위 유체"는, 본 발명자들은 포유동물, 특히 인간의 위 내의 수성 유체를 의미한다. 상기 유체는 최대 약 0.1 N의 염산 및 상당한 함량의 염화칼륨 및 염화나트륨을 함유하며, 소화 효소를 활성화시키고 섭취된 단백질을 변성시킴으로써 소화에 있어서 중요한 역할을 한다. 위산은 위 내벽의 세포에 의해 생산되고, 다른 세포는 상기 위 유체가 너무 산성으로 되는 것을 방지하는 버퍼로 작용하는 비카르보네이트를 생산한다.
"장 유체"는, 본 발명자들은 포유동물, 특히 인간의 장의 내강(lumen) 내의 유체를 의미한다. 장 유체는 장의 내벽의 샘(gland)으로부터 분비되는 연황색 수성 유체다. 장 유체는 소장에서 발견되는 유체, 즉 십이지장에서 발견되는 유체(또는 "십이지장 유체"), 공장에서 발견되는 유체(또는 "공장 유체") 및 회장에서 발견되는 유체(또는 "회장 유체"), 및 대장에서 발견되는 유체, 예컨대 "결장 유체"를 포함한다.
기술자는 폴리머가 위 유체 및/또는 장 유체에 가용성인지 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 폴리머가 1 내지 3의 pH에서 물(또는 수성 용액, 예컨대 버퍼 용액)에 가용성이면, 상기 폴리머는 전형적으로 위 유체에 가용성일 것이다. 유사하게, 폴리머가 5 내지 8의 pH에서 물(또는 수성 용액, 예컨대 버퍼 용액)에 가용성이면, 상기 폴리머는 전형적으로 장 유체에 가용성일 것이다. 대안적으로, 위 유체 및 장 유체의 조성물은 알려져 있고, 시험관내에서 복제될 수 있다. 폴리머가 시험관내에서 인공 위 유체 또는 장 유체에 가용성이면, 이것은 전형적으로 각각 생체내에서 위 유체 또는 장 유체에 가용성일 것이다.
상기 필름-형성 비이온성 폴리머는 위 유체, 십이지장 유체, 공장 유체 및 회장 유체러부터 선택되는 적어도 하나의 유체에 가용성일 수 있다. 그러나, 바람직한 구현예에서, 물에서 상기 필름-형성 비이온성 폴리머의 용해도는 pH, 적어도 장에서 발견되는 범위 이내의 pH에 의존적이지 않다. 바람직한 구현예에서, 상기 필름-형성 비이온성 폴리머는 위 및 장의 임의의 지점에서 유체, 즉 위장 유체에 가용성이다.
상기 내부 층의 비이온성 폴리머는 비이온성 셀룰로오스계 폴리머인 것이 바람직하다. 적합한 비이온성 셀룰로오스계 폴리머의 예는 메틸셀룰로오스(MC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)를 포함한다. 특히 바람직한 비이온성 셀룰로오스계 폴리머는 HPMC이다. 폴리(에틸렌옥사이드)-그래프트(graft)-폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리디논(PVP), 폴리에틸렌 글리콜(PEG), PVP-그래프트 PEG 및 폴리비닐알코올(PVA)과 같은 비-셀룰로오스계 폴리머가 또한 바람직하다. 비이온성 폴리머의 혼합물이 사용될 수 있다. 특히 바람직한 혼합물은 HPMC 및 PEG이다.
염기
바람직한 구현예에서, 내부 층은 적어도 하나의 염기를 포함한다. 상기 염기의 목적은 장 유체가 외부 층을 침투하기 시작할 때 상기 외부 층의 아랫면(underside)에 알칼리성 환경을 제공하는 것이다. 임의의 특정 이론에 구애됨이 없이, 본 발명자들은 알칼리성 환경의 pH가 제2 폴리머성 물질의 pH 역치 이상이기 때문에, 상기 알칼리성 환경은 외부 층의 용출과 이로 인한 붕해를 촉진하고, 이로 인해 외부 코팅이 용해 및/또는 붕해될 때 제형으로부터 약물의 방출을 가속화한다고 여긴다.
원칙적으로, 임의의 약리학적으로 허용가능한 염기가 사용될 수 있다. 상기 염기는 전형적으로 비-폴리머성 화합물이다. 적합한 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화암모늄과 같은 무기 염기, 및 트리에탄올아민, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 인산삼나트륨, 시트르산삼나트륨 또는 트리에틸아민과 같이 생리학적으로 용인되는 아민과 같은 유기 염기를 포함한다.
상기 염기는 바람직하게는 히드록시드 염기, 알칼리 금속 비카르보네이트, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 포스페이트, 알칼리 금속 시트레이트, 또는 생리학적으로 용인되는 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 염기는 히드록시드 염기이고, 특히 바람직하게는 수산화나트륨이다.
상기 내부 층 내에 존재하는 염기의 양은 해당 배치의 코어를 코팅하기 이전의 내부 코팅 제조물의 최종 pH; 배치 내에 코팅되는 코어의 수; 배치의 코팅 공정에 사용되는 내부 층 코팅 제조물의 양;에 적어도 부분적으로 의존할 것이다.
버퍼화제
내부 층은 적어도 하나의 버퍼화제를 포함한다. 상기 버퍼화제의 목적은 장 유체가 외부 층을 침투하기 시작할 때 상기 외부 층의 아랫면에 버퍼 능력을 제공하거나 증가시키는 것이다. 임의의 특정 이론에 구애되기 원하지 않으면서, 본 발명자들은 상기 버퍼화제가 내부 층을 용해시키는 버퍼 능력을 증가시키고 외부 층에서 폴리머의 이온화 및 용출을 지원하는 것으로 여긴다. 해당 pH에 대하여, 버퍼 능력이 더 높을수록, 폴리머 용출의 속도가 더 빠르다. 내부 층에 염기가 있는 구현예에서, 상기 버퍼화제는 장 유체가 외부 층을 침투할 때 상기 외부 층 아래에 알칼리성 환경을 유지하는 것을 돕는다.
상기 버퍼화제(들)는 상기 내부 층에 20 wt% 초과 내지 약 60 wt%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 상기 버퍼화제는 내부 층 중의 비이온성 폴리머의 건조 중량 기준으로 상기 내부 층에 약 20 wt% 초과 내지 약 50 wt%, 또는 약 25 wt% 내지 약 40 wt%, 예컨대 약 30 wt%의 양으로 존재한다.
상기 버퍼화제는 기술자에 의해 알려진 임의의 적합한 버퍼화제일 수 있다. 상기 버퍼화제는 약리학적으로 허용가능한 비-폴리머성 카르복시산, 예컨대 1 내지 16개, 바람직하게는 1 내지 3개 탄소 원자를 갖는 카르복시산과 같은 유기 산일 수 있다. 적합한 카르복시산은 WO2008/135090A에 개시되어 있다. 시트르산은 이러한 카르복시산의 예이다. 상기 카르복시산은 카르복실레이트 염 형태, 및 카르복시산과 카르복실레이트 염의 혼합물로 사용될 수 있거나, 양쪽 모두가 또한 사용될 수 있다.
상기 버퍼화제는 또한 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염, 및 가용성 금속 염과 같은 무기 염일 수 있다. 상기 가용성 금속 염을 위한 금속으로서, 망간, 철, 구리, 아연 및 몰리브덴이 언급될 수 있다. 추가로 바람직하게는, 상기 무기 염은 클로라이드, 플루오라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 포스페이트, 니트레이트, 니트라이트, 설페이트 및 보레이트로부터 선택된다. 코팅 용액의 pH, 예를 들면 pH 8에서의 더 큰 버퍼 능력으로 인해, 인산이수소칼륨과 같은 포스페이트가 다른 무기 버퍼 염 및 유기 산 버퍼보다 바람직하다.
다른 바람직한 구현예에서, 상기 버퍼화제는 염 착물(complex)의 형태로 염기와 조합된다. 상기 염기는 바람직하게는 히드록시드 염기, 알칼리 금속 비카르보네이트, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 포스페이트, 알칼리 금속 시트레이트, 또는 생리학적으로 용인되는 아민으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 염기는 히드록시드 염기이고, 특히 바람직하게는 수산화나트륨이다.
선택적인 부가 층
내부 층은 코어의 표면과 직접 접촉하며, 즉 상기 내부 층은 약물 자체, 또는 코팅되지 않은 코어를 형성하는 약물 및 하나 이상의 부형제의 혼합물, 또는 단리된 코어, 즉 단리 층으로 코팅된 코어의 표면과 직접 접촉한다. 따라서, 본 발명의 제형은 코어의 일부로서, 즉 활성 코어의 표면과 내부 층의 사이에 부가적인 단리 층을 가질 수 있다.
단리 층은 코어의 조성물이 지연 방출 코팅과 비상용성일 때 요망될 수 있다. 예를 들면, 본 발명은 내부 층이 외부 층의 용출 및 분해를 지원하는 것으로 생각되는 알칼리성 환경을 제공하는 구현예를 포괄한다. 그러나, 상기 코어가 산성 기를 갖는 약물을 함유한다면, 상기 내부 층은 상기 코어와 비상용성일 수 있다. 산성 기를 갖는 약물의 예는 5-ASA일 것이다. 이런 경우, 전형적으로 단리 층을 포함하는 것이 적절할 것이다.
기술자에게 알려진 임의의 적합한 단리 층이 사용될 수 있다. 한 바람직한 구현예에서, 상기 단리 층은 비이온성 폴리머를 포함한다. 적합한 비이온성 폴리머는 메틸셀룰로오스(MC); 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC); 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC); 폴리(에틸렌옥사이드)-그래프트-폴리비닐알코올; 폴리비닐피롤리돈(PVP); 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 및 폴리비닐알코올(PVA);을 포함한다. HPMC 또는 PVA가 바람직하다. 비이온성 폴리머의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 특히 바람직한 혼합물은 HPMC 및 PEG이다. 상기 단리 층은 부가적으로 가소제를 포함할 수 있다. 적합한 가소제는 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트(TEC), 트리아세틴 및 아세틸트리에틸 시트레이트를 비제한적으로 포함한다.
또한, 상기 외부 및 내부 층 사이에 중간 층을 갖는 것이 가능하며, 단 상기 중간 층은 제형의 방출 특징에 부정적인 영향을 미치지 않는다. 그러나, 상기 외부 층은 대개 상기 내부 층과 접촉하여 제공되며, 다시 말해서 상기 외부 층은 대개 상기 내부 층 위에 직접 적용되고, 즉 대개 상기 내부 및 외부 층을 분리하는 중간 층은 없다.
상기 제형은 선택적으로 본 발명의 지연 방출 조성물 층을 코팅하는 외부 층을 가질 수 있다. 예를 들면, 상기 지연 방출 조성물 층이 Eudragit® L 및 전분의 혼합물을 포함한다면, 약 7의 pH 역치를 갖는 pH 의존적 방출 코팅 물질, 예컨대 Eudragit® S의 외부 층을 부가하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명의 지연 방출 코팅은 바람직하게는 상기 제형의 외부 코팅이다. 유리하게는, 상기 조성물이 지연 방출 조성물임을 보장하기 위하여 부가적인 외부 층이 필요하지 않는 것으로 나타났다.
코어
"코어"는 그 위에 코팅이 적용되는 고체 바디(solid body)이다. 상기 코어는 임의의 적합한 투여형, 예를 들면, 정제, 펠렛, 과립, 미세입자, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 마이크로캡슐일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 코어는 정제 또는 캡슐이다.
상기 코어는 약물(들)을 포함한다. 상기 약물(들)은 코어의 바디 내부, 예를 들면 정제 또는 펠렛의 매트릭스 내부, 또는 캡슐 내부에 캡슐화된 내용물 내부에 함유될 수 있다. 대안적으로, 예를 들면 코어가 당과 같은 식용 물질의 비드이고, 예컨대 코어가 비드 또는 드라제와 비슷한 형태라면, 상기 약물은 코어에 적용된 코팅 내에 있을 수 있다.
상기 코어는 약물(들) 단독으로 이루어질 수 있거나, 보다 통상적으로는 약물(들) 및 적어도 하나의 약리학적으로 허용가능한 부형제로 이루어질 수 있다. 이와 관련하여, 상기 코어는 전형적으로 정제 또는 펠렛이고, 정제인 경우에는 대개 및 약물(들)과 충진제 또는 희석 물질, 예컨대 락토오스 또는 미세결정질 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 물질; 결합제, 예컨대 폴리비닐피롤리돈(PVP) 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC); 붕해제, 예컨대 크로스카르멜로오스 나트륨(예컨대, Ac-Di-Sol®) 및 나트륨 전분 글리콜레이트(예컨대, Explotab®); 및/또는 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 및 탈크;로부터 선택되는 하나 이상의 부형제의 혼합물로 이루어진다. 상기 코어는 상기 물질들의 적어도 일부를 포함하는 압축 과립체일 수 있다.
상기 코어는 전술한 것과 같이 코팅되지 않을 수 있거나, 상기 코어 자체가 그 위에 내부 층 및 이후 외부 층 코팅이 적용되는 단리 층과 같은 코팅 층을 포함할 수 있다.
각각의 코어의 최소 직경은 전형적으로 적어도 약 10-4 m, 대개 적어도 약 5×10-4 m이고, 바람직하게는 적어도 약 10-3 m이다. 최대 직경은 대개 30 ㎜ 이하, 전형적으로 25 ㎜ 이하이고, 바람직하게는 20 ㎜ 이하이다. 바람직한 구현예에서, 상기 코어는 약 0.2 ㎜ 내지 약 25 ㎜, 바람직하게는 약 0.2 ㎜ 내지 약 4 ㎜(예컨대, 펠렛 또는 미니-정제의 경우), 또는 약 5 ㎜ 내지 약 25 ㎜(예컨대, 소정의 정제 또는 캡슐의 경우)의 직경을 갖는다. 용어 "직경"은 코어를 관통하는 가장 큰 선형 치수를 나타낸다.
상기 제형은 특히 코어가 "작은", 예컨대 5 ㎜ 미만의 직경을 갖는 구현예에서 단일 용량의 약물(들)을 제공하기 위하여 복수의 코팅된 코어를 포함할 수 있다. 3 ㎜ 미만의 직경을 갖는 입자를 포함하는 다중유닛 투여형이 바람직하다.
본 발명은 동일한 투여형 내에 적어도 2개의 복수의 입자, 예컨대 코팅된 펠렛, 예컨대 캡슐을 포함하는 다중-상(phase) 약물 방출 제형에 적용분야를 가지며, 여기서 복수의 입자 중 하나는 코팅에 의해 각각의 다른 복수의 입자로부터 구별된다. 상기 코팅은 코팅의 두께 또는 조성물, 예컨대 성분들의 비 및/또는 정체성(identity)의 관점에서 복수 중 하나와 다음의 복수가 상이할 수 있다. 다중-상 약물 방출 제형은 장을 따라 상이한 영역에서 발생하는 크론 질환의 병자에 대해 특히 적합할 것이다.
본 발명에 따른 제형으로부터의 방출은 장, 바람직하게는 결장까지 지연된다. 소정 제형으로부터의 방출은 또한 지속될 수 있다. 그러나, 바람직한 제형에서, 방출은 박동성(pulsatile)이다.
약물 방출을 위해 적합한 조건에 대한 초기 노출과 약물 방출의 시작 사이의 시간은 "지체 시간"으로 알려져 있다. 상기 "지체 시간"은 코팅의 두께 및 조성물을 포함하는 다수의 인자에 의존한다. 본 발명에 따른 제형은 대개 결장 조건에서 적어도 30분의 지체 시간을 나타낸다. 본 발명의 대부분의 구현예에서, 상기 지체 시간은 약 30분 내지 약 3시간이고, 바람직한 제형에서, 상기 지체 시간은 바람직하게는 약 45분 내지 약 2시간이다.
제형은 대개 산성 매체에서 2시간 후에 약물 방출이 10 wt% 미만이면 위 저항성인 것으로 정의된다. 본 발명에 따른 제형은 전형적으로 산성 매체에서 10 wt% 훨신 미만의 약물 방출을 나타내고, 위 저항성으로 간주될 수 있다. 상기 제형은 대개 산성 매체에서 1 wt% 미만의 약물 방출을 나타내고, 전형적으로 산성 매체에서 실질적으로 약물 방출을 나타내지 않는다. 전분이 아크릴레이트 필름-형성 물질과 조합되어 코어에 대한 코팅을 형성할 때, 전형적으로 위 및 소장을 모방하는 조건에서 6시간에 걸쳐서 5% 미만의 약물 방출이 일어난다. 코어에 대한 코팅을 위하여 전분을 셀룰로오스성 필름 형성 물질과 조합하면, 전형적으로 위 및 소장을 모방하는 조건에서 5시간에 걸쳐서 10% 미만의 약물 방출이 일어난다.
약물 방출에 적합한 조건에 대한 초기 노출과 완전한 약물 방출 사이의 시간은 또한 코팅 조성물 및 약물의 본성을 포함하는 다수의 인자에 의존한다. 본 발명의 대부분의 구현예에서, 상기 시간은 전형적으로 5시간 이하이다. 바람직한 구현예에서, 상기 시간은 대개 4시간 이하이다.
방법
본 발명의 제2 측면에 따르면, 제1 측면에 따른 지연 방출 제형의 생산 방법이 제공되며, 상기 방법은
약물을 포함하는 코어를 형성하는 단계;
수성 용매에서 장 또는 위장 유체에 가용성인 필름-형성 비이온성 폴리머를 비이온성 폴리머의 건조 중량 기준으로 20 wt% 초과 내지 약 60 wt%의 양인 버퍼화제로 용해시켜 pH 7 이상의 pH를 갖는 내부 층 코팅 제조물을 형성하는 단계;
상기 코어를 상기 내부 층 코팅 제조물을 이용해 코팅하여 내부 층 코팅된 코어를 형성하는 단계; 및
상기 내부 층 코팅된 코어를 용매 시스템에서 약 pH 6 이상의 pH 역치를 갖는 필름-형성 장용 폴리머를 포함하는 외부 층 코팅 제조물로 코팅하여 외부 층 코팅된 코어를 형성하는 단계;를 포함한다.
상기 방법은 바람직하게는 처음에 코어를 용매에서 필름-형성 비이온성 폴리머를 포함하는 단리 층 코팅 제조물로 코팅하여 내부 층 코팅 제조물로 코팅하기 위한 단리된 코어를 형성하는 단계를 포함한다. 추가로 상기 단리 층 코팅 제조물의 비이온성 폴리머의 정체성이 상기 내부 층 코팅 제조물의 비이온성 폴리머의 경우와 동일한 것이 바람직하다. 바람직한 필름-형성 비이온성 폴리머는 상기에 상세히 기재된 것과 같다.
일부 구현예에서, 상기 수성 용매 내에 존재하는 버퍼화제의 양은 내부 코팅 층 제조물의 표적 pH를 달성하기에 충분하지 않다. 상기 구현예에서, 필요한 레벨까지 pH를 올리기에 충분한 양으로 상기 내부 코팅 층 제조물에 염기를 첨가한다. 추가로 상기 내부 층 코팅 제조물에 첨가되는 염기의 양은 상기 내부 층 코팅 제조물의 pH를 약 pH 7.5 내지 약 pH 10의 범위, 보다 바람직하게는 약 pH 7.5 내지 약 pH 8.5의 범위, 가장 바람직하게는 약 pH 8이 되도록 올리기에 충분한 것이 바람직하다.
바람직한 염기는 상기에 상세히 기재된 것과 같다.
상기 코어는 비이온성 폴리머가 상기 비이온성 폴리머의 건조 중량 기준으로 약 2 ㎎/㎠ 내지 약 5 ㎎/㎠, 예컨대 약 3 ㎎/㎠의 양으로 상기 코어 상에 코팅될 때까지 내부 층 코팅 제조물로 코팅되는 것이 바람직하다.
상기 버퍼화제는 바람직하게는 비이온성 폴리머의 건조 중량 기준으로 약 20 wt% 초과 내지 약 50 wt%, 약 25 wt% 내지 약 40 wt%, 예컨대 약 30 wt%의 양으로 상기 내부 층 코팅 제조물에 존재한다. 바람직한 버퍼화제는 상기에 상세히 기재된 것과 같다.
상기 외부 층 코팅 제조물은 장용 폴리머 및 결장 효소의 공격에 예민한 효소적으로 분해가능한 폴리머의 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 추가로 상기 효소적으로 분해가능한 폴리머 및 장용 폴리머가 상기 외부 층 코팅 제조물에 존재할 때, 이들은 10:90 초과 내지 80:20, 예컨대 10:90 내지 60:40 및 바람직하게는 25:75 내지 60:40의 비로 존재하는 것이 바람직하다. 일부 특히 바람직한 구현예에서, 상기 비율은 15:85 내지 35:65, 예컨대 25:75 내지 35:65, 바람직하게는 약 30:70이다. 다른 특히 바람직한 구현예에서, 상기 비율은 40:60 내지 약 60:40, 예컨대 약 50:50이다.
상기 외부 층에 사용하기에 적합한 바람직한 효소적으로 분해가능한 폴리머 및 장용 폴리머는 상기에 상세히 기재된 것과 같다.
상기 내부 코팅된 코어는 상기 장용 폴리머가 내부 코팅된 코어 상에 약 2 ㎎/㎠ 내지 약 10 ㎎/㎠, 예컨대 약 2 ㎎/㎠ 내지 약 8 ㎎/㎠, 또는 약 4 ㎎/㎠ 내지 약 8 ㎎/㎠, 또는 약 5 ㎎/㎠ 내지 약 8 ㎎/㎠, 또는 약 6 ㎎/㎠ 내지 약 8 ㎎/㎠, 또는 약 7 ㎎/㎠ 내지 약 8 ㎎/㎠, 예컨대 약 7.5 ㎎/㎠의 양으로 코팅될 때까지 외부 층 코팅 제조물로 코팅되는 것이 바람직하다.
상기 외부 층 코팅 제조물이 상기 장용 폴리머 및 효소적으로 분해가능한 폴리머의 혼합물을 포함하는 구현예에서, 상기 외부 코팅 제조물을 제조하는 방법은 전형적으로
장용 폴리머를 포함하는 유기 용액 또는 수성 분산물을 형성하는 단계;
효소적으로 분해가능한 폴리머를 포함하는 알코올성 또는 수성 용액을 형성하는 단계; 및
바람직하게는 한방울씩 상기 효소적으로 분해가능한 폴리머를 포함하는 알코올성 또는 수성 용액의 일부를 상기 장용 폴리머를 포함하는 유기 용액 또는 수성 분산물에 첨가하여 외부 층 코팅 제조물을 형성하는 단계;를 포함한다.
상기 효소적으로 분해가능한 폴리머가 전분인 구현예에서, 이것은 바람직하게는 적어도 하나의 알코올, 바람직하게는 C1 내지 C6 알코올, 예컨대 메탄올; 에탄올; 프로판-1-올; 프로판-2-올; 부탄-1-올; 부탄-2-올; 및 그의 혼합물, 특히 부탄-1-올 단독 내에 분산된 후, 대개 물이 후속하여 양호한 교반과 함께 첨가된다. 생성된 수성 분산물은 대개 가열해 끓인 후 교반과 함께 밤새 냉각된다. 상기 알코올(들)의 목적은 즉시 수성 분산물을 형성하도록 제1 물질을 용매화하는 것이다. 대안적으로, 상기 물질은 물에 직접 분산될 수 있다.
상기 장용 폴리머는 전형적으로 적어도 하나의 용매, 예를 들어 물 또는 유기 용매에 용해된다. 상기 유기 용매는 알코올, 예컨대 메탄올; 에탄올; 프로판-2-올; 메틸 글리콜; 부틸 글리콜; 아세톤; 메틸 글리콜 아세테이트; 및 아세톤 및 이소프로필 알코올과 같은 그의 혼합물(예컨대, 약 2:3의 비)일 수 있다. 상기 장용 폴리머는 바람직하게는 고속 교반 하에 에탄올 (바람직하게는 85 내지 98%)에 용해된다.
상기 외부 코팅 제조물은 바람직하게는 적절한 함량의 효소적으로 분해가능한 폴리머를 포함하는 알코올성 또는 수성 용액 또는 분산물을 빠른 교반 하에 한방울씩 장용 폴리머를 포함하는 유기 용액 또는 수성 분산물에 첨가함으로써 형성된다. 가소제(예컨대, 트리에틸 시트레이트(TEC)) 및/또는 윤활제(예컨대, 글리세릴 모노스테아레이트)와 같은 추가적인 부형제(들)는 대개 교반하면서 상기 제조물에 첨가된다.
상이한 측면
추가적인 측면에서, 치료법에 의해 인간 또는 동물 신체의 의학 치료 방법에 사용하기 위한 제1 측면에 따른 제형이 제공된다.
상기 코어는 적어도 하나의 약물을 포함한다. 상기 제형은 대개 단일 치료적 활성 성분으로서 단일 약물을 투여하기 위해 사용된다. 그러나, 하나 초과의 약물이 단일 제형에서 투여될 수 있다.
본 발명의 제형은 임의의 크기의 코어를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 약물은 상기 제형의 코어 내에 약 50 mg 내지 약 1,650 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 1,550 mg, 또는 약 150 mg 내지 약 1,500 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 1,450 mg, 또는 약 250 mg 내지 약 1,400 mg, 또는 약 300 mg 내지 약 1,350 mg, 또는 약 350 mg 내지 약 1,300 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 1,250 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 1,200 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 1,150 mg, 또는 약 550 mg 내지 약 1,100 mg, 또는 약 600 mg 내지 약 1,050 mg, 또는 약 650 mg 내지 약 1,000 mg, 또는 약 700 mg 내지 약 950 mg, 또는 약 800 mg 내지 약 1,600 mg, 또는 약 850 mg 내지 약 1,600 mg, 또는 약 900 mg 내지 약 1,500 mg, 또는 약 950 mg 내지 약 1,400 mg 또는 약 1,000 mg 내지 약 1,300 mg, 또는 약 1,150 mg 내지 약 1,200 mg의 양으로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 상기 약물은 상기 코어 내에 약 400 mg, 약 800 mg, 약 1,200 mg, 약 1,500 mg, 또는 약 1,600 mg으로부터 선택되는 양으로 존재한다.
본 발명의 제형은 넓은 범위의 약물을 투여하도록 디자인된다. 적합한 약물은 공지된 지연 방출 경구 제형을 이용하고 장 투여용으로 알려져 있는 약물을 포함한다. 본 발명은 국소 또는 전신 효과를 갖는 약물을 투여하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 제형은 카르복시산기와 같은 적어도 하나의 산성 기를 포함하는 약물의 장 투여에 있어서 특별한 적용분야를 갖는다. 이러한 약물은 산성 약물 또는 양쪽이온성 약물일 수 있다. 이러한 약물의 예는 5-아미노살리실산(5-ASA)이다.
상기 제형에서 약물(들)의 정체성은 치료되는 조건에 의존하는 것이 자명하다. 이와 관련하여, 상기 제형은 IBD(크론 질환 및 궤양성 대장염을 포함함); IBS; 변비; 설사; 감염; 및 암종, 특히 결장암 또는 결장직장암;의 치료에 있어서 특별한 적용분야를 갖는다.
IBD의 치료 또는 예방을 위하여, 상기 제형은 항-염증제(예컨대, 5-ASA, 4-ASA, 설파살라진 및 발살라지드); 비-스테로이드성 항-염증제(예컨대, 이부프로펜 및 디클로페낙); 스테로이드(예컨대, 프레드니솔론; 부데소니드 또는 플루티카손); 면역억제제(예컨대, 아자티오프린; 시클로스포린; 및 메토트렉세이트); 항생제; 및 펩티드, 단백질 및 항체 단편을 포함하는 생물학적 제제;로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 약물을 포함할 수 있다. 생물학적 제제의 적합한 예는 알칼리성 포스파타아제 및 항-TNF 항체, 예컨대 인플릭시맙, 아달리무맙, 세르툴리주맙 페골, 골리무맙 및 우스테키누맙를 포함한다.
암의 치료 또는 예방을 위하여, 상기 제형은 적어도 하나의 항-신생물제를 포함할 수 있다. 적합한 항-신생물제는 플루오로우라실; 메토트렉세이트; 닥티노마이신; 블레오마이신; 에토포시드; 탁솔; 빈크리스틴; 독소루비신; 시스플라틴; 다우노루비신; VP-16; 랄티트렉시드; 옥살리플라틴; 및 약리학적으로 허용가능한 그의 유도체 및 염;을 포함한다. 주로 대장염을 앓는 환자에서 결장암 또는 결장직장암을 예방하기 위하여, 상기 제형은 항-염증제인 5-ASA, 설린닥, 셀레콕시브 및/또는 에플로르니틴(DFMO)을 포함할 수 있다.
IBS, 변비, 설사 또는 감염을 치료 또는 예방하기 위하여, 상기 제형은 상기 증상의 치료 또는 예방용으로 적합한 적어도 하나의 활성제를 포함할 수 있다.
상기 약물의 약리학적으로 허용가능한 유도체 및/또는 염이 또한 상기 제형에 사용될 수 있다. 프레드니솔론의 적합한 염의 예는 메틸 프레드니솔론 나트륨 숙시네이트이다. 추가 예는 플루티카손 프로피오네이트이다.
본 발명은 IBD(특히, 궤양성 대장염)를 치료하거나 (주로 대장염 환자에서) 결장암 또는 결장직장암을 예방하는데 있어서 특별한 적용분야를 가지며, 이들 모두 5-ASA를 이용한다. 또한 결장을 통해 전신 순환 내로 약물을 진입하는 포털로서의 적용분야를 갖는다. 이것은 상부 위장관에서 불안정한 펩티드 및 단백질 약물에 대해 특히 이점이 있다. 본 발명은 또한 시간요법(chronotherapy)의 목적을 위해 이용될 수 있다.
본 발명의 제3 측면에서, 환자에게 상기 정의된 것과 같은 제형을 투여하는 단계를 포함하는 약물을 결장으로 표적화하는 방법이 제공된다.
본 발명의 제4 측면에서, IBD (특히 궤양성 대장염); IBS; 변비; 설사; 감염; 및 암의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 정의된 것과 같은 제형의 용도가 제공된다.
또한, IBD의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 것과 같은 제형을 포함하는 약제의 제조에 있어서의 항-염증제 및 스테로이드로부터 선택되는 적어도 하나의 약물의 용도가 제공된다. 아울러, 암종의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 것과 같은 제형을 포함하는 약제의 제조에 있어서의 적어도 하나의 항-신생물제의 용도가 또한 제공된다. 추가로, 결장암 또는 결장직장암의 예방에 사용하기 위한 상기 정의된 것과 같은 제형을 포함하는 약제의 제조에 있어서의 5-ASA의 용도가 또한 제공된다.
본 발명의 제5 측면에 따르면, 환자에게 상기 정의된 것과 같은 치료량의 제형을 투여하는 단계를 포함하는 IBD 또는 암종의 의학 치료 또는 예방 방법이 제공된다.
상기 제형은 전형적으로 제형의 총 중량 기준으로 약 0.01 wt% 내지 약 99 wt%일 수 있는 치료적 유효량의 각각의 약물을 포함할 것이다. 실제 복용량은 보통의 일반적 지식을 이용하여 기술자에 의해 결정될 것이다. 그러나, 예로서, "낮은" 용량 제형은 전형적으로 약 20 wt% 이하의 약물을 포함하고, 바람직하게는 약 1 wt% 내지 약 10 wt%, 예컨대 약 5 wt%의 약물을 포함한다. "높은" 용량 제형은 전형적으로 적어도 40 wt%, 바람직하게는 약 45 wt% 내지 약 85 wt%, 예컨대 약 50 wt% 또는 약 80 wt%의 약물을 포함한다.
식품 효과
종래의 지연 방출 투여형으로부터의 약물 방출 프로필은 종종 위의 상태, 즉 위가 "먹은" 상태 또는 "절식" 상태인지 여부에 의존적이다. 간략하게, 상기 "먹은 상태"는 tlag, 즉 투여형으로부터 약물이 초기 방출되기 이전의 시간에 영향을 미칠 수 있는 향상된 위 저항성 시간을 유도한다. 아울러, 위를 떠난 후의 빠른 생체내 용출은 Cmax, 또는 약물에 대한 피크 혈장 농도에서의 증가를 유도할 수 있다.
위의 상태에 대한 약물 방출의 의존성은 구어체로 "식품 효과"라고 알려져 있으며, 종래의 투여형이 종종 공복 또는 음식과 함께 또는 직후에 투여되는 이유이다. 명확하게, 기술된 것과 같이 경구 투여형이 조기 약물 방출로 인한 환자의 안전 및 효능에 역효과를 가질 수 있게 투여될 수 있을 때에는 현저한 식품 효과는 요망되지 않는다.
절식 및 먹은 상태는 처음에 투여형을 0.1 N HCl에 2시간 동안(절식 상태), 또는 먹은 상태 모방 위 유체(FeSSGF)에, 예를 들면, pH 5에서 4시간 동안 노출함으로써 시험관내에서 모방될 수 있다. 모방된 절식 또는 먹은 상태 후, 정제는 회장-결장 영역의 상태를 모방하기 위하여 pH 7.4의 크렙스 버퍼에 적어도 4시간 동안 추가로 노출된다. 아래에 논의된 실시예에서와 같이 정제를 4시간보다 더 길게, 예컨대 10시간 동안 pH 6.8의 행크 버퍼에 노출하면 모방된 상부 장 조건에서 정제의 "단단함"의 지표를 제공할 수 있다.
FeSSGF의 예는 [Jantratid et al (2008) "Dissolution media simulating conditions in the proximal human gastrointestinal tract: An update." (Pharm. Res. 25(7): 1663-1676)]에 기술되어 있다. 간략하게, 상기 FeSSGF의 예는 우유 및 아세트산/나트륨 아세테이트 버퍼 및 염화나트륨의 혼합물(50:50)로 구성된다.
예로서, 본 발명자들은 코팅된 800 mg 5-ASA 정제(Eudragit® S의 단일 코팅으로 코팅됨)는 모방된 절식 상태 조건과 비교하여 모방된 먹은 상태 조건에서 시험관내에 노출될 때 더 짧은 tlag를 나타내는 것을 관찰하였다. 5-ASA의 더 이른 초기 방출은 소장에서 약물의 흡수로 귀결될 수 있고, 이는 전신 부작용의 증가를 유도할 수 있다. 유사한 효과가 또한 5-ASA의 위치 특이적 결장 방출을 의도하는 Cosmo Pharmaceuticals/Shire로부터의 Lialda®/Mezavant®, 1,200 mg 5-ASA 정제 제형에 대하여 시험관내 및 생체내 모두에서 관찰된다.
본 발명의 다수의 바람직한 구현예가 이제 도면을 참조하여 기술될 것이다.
도 1은 (a) FaSSGF에서 2시간 동안, 이후 크렙스 버퍼(pH 7.4)에서 10시간 동안; 및 (b) FeSSGF에서 4시간 동안, 이후 크렙스 버퍼(pH 7.4)에서 10시간 동안 노출될 때, 비교예 1에 따른 코팅된 5-ASA 정제로부터 시간의 함수로서 약물 방출을 비교한 그래프이다. pH 7.4 크렙스 버퍼에서의 데이터만 나타나 있다.
도 2는 FaSSGF에서 2시간 동안, 이후 크렙스 버퍼(pH 7.4)에서 10시간 동안 노출될 때 비교예 2, 비교예 3, 및 실시예 1 내지 실시예 3에 따른 코팅된 5-ASA 정제로부터 시간의 함수로서 약물 방출을 비교한 그래프이다. pH 7.4 크렙스 버퍼에서의 데이터만 나타나 있다.
도 3은 (a) FaSSGF에서 2시간 동안, 이후 크렙스 버퍼(pH 7.4)에서 10시간 동안; 및 (b) FeSSGF에서 4시간 동안, 이후 크렙스 버퍼(pH 7.4)에서 10시간 동안 노출될 때, 비교예 3에 따른 코팅된 5-ASA 정제로부터 시간의 함수로서 약물 방출을 비교한 그래프이다. pH 7.4 크렙스 버퍼에서의 데이터만 나타나 있다.
도 4는 (a) FaSSGF에서 2시간 동안, 이후 크렙스 버퍼(pH 7.4)에서 10시간 동안; 및 (b) FeSSGF에서 4시간 동안, 이후 크렙스 버퍼(pH 7.4)에서 10시간 동안 노출될 때, 실시예 1에 따른 코팅된 5-ASA 정제로부터 시간의 함수로서 약물 방출을 비교한 그래프이다. pH 7.4 크렙스 버퍼에서의 데이터만 나타나 있다.
도 5는 (a) FaSSGF에서 2시간 동안, 이후 크렙스 버퍼(pH 7.4)에서 10시간 동안; 및 (b) FeSSGF에서 4시간 동안, 이후 크렙스 버퍼(pH 7.4)에서 10시간 동안 노출될 때, 실시예 2에 따른 코팅된 5-ASA 정제로부터 시간의 함수로서 약물 방출을 비교한 그래프이다. pH 7.4 크렙스 버퍼에서의 데이터만 나타나 있다.
도 6은 (a) FaSSGF에서 2시간 동안, 이후 크렙스 버퍼(pH 7.4)에서 10시간 동안; 및 (b) FeSSGF에서 4시간 동안, 이후 크렙스 버퍼(pH 7.4)에서 10시간 동안 노출될 때, 실시예 3에 따른 코팅된 5-ASA 정제로부터 시간의 함수로서 약물 방출을 비교한 그래프이다. pH 7.4 크렙스 버퍼에서의 데이터만 나타나 있다.
실시예
물질
Eudragit® S 100은 Evonik GmbH(Darmstadt, Germany)로부터 구입하였다. 메이즈 전분(Eurylon® 6)은 Roquette(Lestrem, France)로부터 구입하였다. 폴리소르베이트 80(Tween® 80), 부탄-1-올, 트리에틸 시트레이트(TEC), 에탄올 95%, 부탄올, 제1인산칼륨 (KH2PO4), 제2 이인산나트륨 2수화물 (Na2HPO4·2H2O), 및 수산화나트륨은 모두 Sigma-Aldrich(Buchs, Switzerland)로부터 구입하였다. HPMC(Pharmacoat® 603)는 Shin-Etsu로부터 구입하였다. Opadry® AMB는 Colorcon으로부터 구입하였다. 글리세릴 모노스테아레이트(GMS)는 Cognis로부터 구입하였다. 폴리에틸렌 글리콜(PEG 6000)은 Aldrich로부터 구입하였다. 적색 산화철 및 황색 산화철(Sicovit)은 BASF로부터 구입하였다.
정제 코어
800 mg 5-ASA(실시예 1 내지 실시예 3, 비교예 2 및 비교예 3) 및 1,200 mg 5-ASA(비교예 1)를 함유하는 정제 코어를 제공하였다.
비교예 1 내지 비교예 3 및 실시예 1의 정제 코어를 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)의 단리 층으로 코팅하였고, 실시예 2 및 실시예 3의 정제 코어를 폴리비닐 알코올(PVA)-계 코팅 물질인 Opadry® AMB의 단리 층으로 코팅하였다.
코팅된 정제 코어의 제조
비교예 1 및 비교예 2(HPMC 단리 층/버퍼 및 염기로 중화된 Eudragit® S 100의 내부 층/Eudragit® S 100 및 고-아밀로오스 전분의 50:50(비교예 1) 또는 70:30(비교예 2) 혼합물의 외부 층으로 코팅된 5-ASA 정제 코어)
단리 층
단리 층은 다음의 양으로 HPMC 및 20% PEG 6000의 수성 혼합물로부터 적용하였다:
성분 ㎎/㎠
HPMC 3
PEG 6000 0.6
HPMC를 자석 교반 하에 물에 용해한 후, PEG 6000을 첨가하여 단리 층 코팅 제조물을 형성하였다.
HPMC의 코팅량이 3 mg 폴리머/㎠에 도달할 때까지 상기 단리 층 코팅 제조물을 400 g의 배치 크기로 0.8 L 드럼을 갖는 팬 코터를 이용해 5-ASA 코어 상에 분무하여 단리 층 코팅된 코어를 형성하였다. 분무 코팅 파라미터는 다음과 같았다:
드럼 속도(rpm) 10-15
노즐 직경(mm) 0.8
분무 속도(g/분) 3-5.2
분무 압력(bar) 0.7
패턴 압력(bar) 1.0
공기 흐름(㎥/h) 30
입구 공기 온도(℃) 65-70
출구 공기 온도(℃) 40-43
생성물 온도(℃) 33-34
내부 층
내부 층은 Eudragit® S 100의 수성 제조물로부터 적용하였으며, pH는 pH 8로 조정하였다. 상기 내부 층의 조성물은 또한 70% TEC(건조 폴리머 중량 기준), 1% KH2PO4(건조 폴리머 중량 기준), 10% GMS(건조 폴리머 중량 기준) 및 40% 폴리소르베이트 80(GMS 중량 기준)을 포함하였다. pH 8이 얻어질 때까지 1M NaOH를 이용하여 pH를 조정하였다.
비교예 1 비교예 2
㎎/㎠
Eudragit® S 5 5
KH2PO4 0.05 0.05
글리세릴 모노스테아레이트 0.5 0.5
폴리소르베이트 80 0.2 0.2
트리에틸 시트레이트 3.5 3.5
1M NaOH pH 8에 도달할 때까지 필요함
상기 내부 층 코팅 제조물은 요구되는 양의 KH2PO4 및 TEC를 증류수에 용해시키고, 이어서 기계적 교반 하에 Eudragit® S 100의 분산물을 용해시킴으로써 제조하였다. 이후, 1M NaOH를 이용해 pH 8로 조정하였고, 1시간 동안 혼합하여 중화된 Eudragit® S 용액을 형성하였다.
GMS 에멀전을 10% w/w의 농도로 제조하였다. 폴리소르베이트 80(GMS 중량 기준 40%)을 증류수에 용해시키고, 이어서 GMS의 분산물을 용해시켰다. 이후, 상기 제조물을 강한 자석 교반 하에 75℃로 15분 동안 가열하여 에멀전을 형성하였다. 상기 에멀전을 교반 하에 실온으로 냉각시켰다.
상기 GMS 에멀전을 상기 중화된 Eudragit® S 용액에 첨가하였고, 최종 내부 층 코팅을 Eudragit® S 100의 코팅량이 5 mg 폴리머/㎠에 도달할 때까지 천공된 팬 코터를 이용해 단리 층 코팅된 정제 상에 분무하여 내부 층 코팅된 코어를 생산하였다. 분무 코팅 파라미터는 다음과 같았다:
비교예 1 비교예 2
드럼 속도(rpm) 12 - 16 12
노즐 직경(mm) 0.8 0.8
분무 속도(g/분) 3.1 6.8-7.2
분무 압력(bar) 0.4 0.7
패턴 압력(bar) 0.5 1.0
공기 흐름(㎥/h) 30 30
입구 공기 온도(℃) 58-65 70
출구 공기 온도(℃) 37.6-38.0 34.1-37.8
생성물 온도(℃) 24.5-25.5 25.5-31.5
외부 층
상기 내부 층 코팅된 정제 코어를 50% Eudragit® S 100 및 50% 고-아밀로오스 전분(비교예 1)으로 형성된 외부 코팅 또는 70% Eudragit® S 100 및 30% 고-아밀로오스 전분(비교예 2)으로 형성된 외부 층으로 코팅하였다.
상기 외부 층 코팅은 다음의 양(Eudragit® S 100 건조 폴리머 중량 기준)으로 수성 전분 분산물 및 에탄올성 Eudragit® S 100 용액의 혼합물로부터 적용하였다:
비교예 1 비교예 2
㎎/㎠
전분(미가공) 5.71 2.45
글리세릴 모노스테아레이트 0.5 0.36
폴리소르베이트 80 0.2 0.14
황색 산화철 0.11 0.11
적색 산화철 0.66 0.66
Eudragit® S 100 5 5.00
트리에틸 시트레이트 2 2
상기 수성 전분 분산물은 고-아밀로오스 메이즈 전분(Eurylon® 6, Amylo N-400으로도 알려짐)을 자석 교반 하에 부탄-1-올에 이어서 물 내로 분산시킴으로써 제조하였다. 생성된 분산물을 가열해 끓인 후, 교반 하에 밤새 냉각시켰다.
Eudragit® S 100 용액은 고속 교반 하에 96% 에탄올에 Eudragit® S 100을 분산시킴으로써 제조하였다.
상기 수성 전분 분산물을 교반 하에 Eudragit® S 100 용액에 한방울씩 첨가하여 50:50(비교예 1) 또는 70:30(비교예 2)의 Eudragit® S 100:전분의 비를 얻었다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 트리에틸 시트레이트 및 GMS 에멀전(폴리소르베이트 80을 이용해 사전 제조됨)을 첨가하여 추가로 30분 동안 혼합하였다. 적색 산화철 및 황색 산화철의 현탁액을 첨가하였고, 상기 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다.
GMS 에멀전을 5% w/w의 농도로 제조하였다. 폴리소르베이트 80(Tween®, GMS 중량 기준 40%)을 증류수에 용해시키고, 이어서 GMS의 분산물에 용해시켰다. 상기 분산물을 강한 자석 교반 하에 75℃에서 15분 동안 가열하여 에멀전을 형성하였다. 상기 에멀전을 교반 하에 실온으로 냉각시켰다.
안료 현탁액은 균질화 하에 96% 에탄올에 적색 및 황색 산화철 안료를 10분 동안 현탁시킴으로써 형성하였다.
Eudragit® S 100의 코팅량이 5 mg 폴리머/㎠에 도달할 때까지 최종 외부 층 코팅 제조물을 상기 단리 층에 적용하기 위해 사용된 400 g의 배치 크기로 0.8 L 드럼을 갖는 동일한 팬 코터를 이용해 상기 내부 층 코팅된 코어 상에 분무하였다. 분무 코팅 파라미터는 다음과 같았다:
비교예 1 비교예 2
드럼 속도(rpm) 12 12
노즐 직경(mm) 1.0 0.8
분무 속도(g/분) 2.95 3.2
분무 압력(bar) 0.4 0.4
패턴 압력(bar) 0.5 0.5
공기 흐름(㎥/h) 40 40
입구 공기 온도(℃) 53-55 52-55
출구 공기 온도(℃) 40.5-41.6 40.9-42.6
생성물 온도(℃) 34.5-36.5 34.5-36.5
비교예 3 및 실시예 1(HPMC 단리 층/10 wt% 버퍼 염(비교예 3) 또는 30 wt% 버퍼 염(실시예 1) 및 염기를 갖는 HPMC의 내부 층/Eudragit® S 100 및 고-아밀로오스 전분의 70:30 혼합물의 외부 층으로 코팅된 5-ASA 정제 코어).
단리 층은 비교예 1 및 비교예 2에 대해 기술된 것과 같이 적용하였다.
내부 층은 다음의 양으로 HPMC, 20% PEG 6000(HPMC 건조 중량 기준), 및 KH2PO4 버퍼화제의 혼합물로부터 적용하였다:
비교예 1 실시예 1
㎎/㎠
HPMC 3
KH2PO4 0.3 0.9
PEG 6000 0.6
1M NaOH pH 8에 도달할 때까지 필요함
상기 내부 층 코팅 제조물은 자석 교반 하에 요구되는 양의 KH2PO4 및 PEG 6000을 물에 용해시킴으로써 제조하였다. HPMC를 천천히 첨가하였고, 완전한 용출이 관찰될 때까지 교반되게 하였다. 상기 용액의 pH를 분취량(aliquot)의 1M NaOH를 첨가함으로써 pH 8로 조정하였다.
HPMC의 코팅량이 3 mg 폴리머/㎠에 도달할 때까지 상기 내부 층 코팅 제조물을 상기 단리 층의 경우와 동일한 팬 코터를 이용해 상기 단리 층 코팅된 코어 상에 분무하여 내부 층 코팅된 코어를 형성하였다. 분무 코팅 파라미터는 다음과 같았다:
비교예 3 및 실시예 1
드럼 속도(rpm) 10-12
노즐 직경(mm) 0.8
분무 속도(g/분) 2.5
분무 압력(bar) 0.6
패턴 압력(bar) 0.8
공기 흐름(㎥/h) 30
입구 공기 온도(℃) 62-70
출구 공기 온도(℃) 40.6-40.9
생성물 온도(℃) 30.5-31
외부 층
상기 내부 층 코팅된 정제 코어를 30% Eudragit® S 100 및 70% 고-아밀로오스 전분으로 형성된 외부 코팅으로 코팅하였다.
상기 외부 코팅은 다음의 양(Eudragit® S 100 건조 폴리머 중량 기준)으로 수성 전분 분산물 및 에탄올성 Eudragit® S 100 용액의 혼합물로부터 적용하였다:
비교예 3 및 실시예 1
㎎/㎠
전분(미가공) 2.45
글리세릴 모노스테아레이트 0.36
폴리소르베이트 80 0.14
황색 산화철 0.11
적색 산화철 0.66
Eudragit® S 100 5
트리에틸 시트레이트 1.43
상기 수성 전분 분산물은 고-아밀로오스 메이즈 전분(Eurylon® 6, Amylo N-400으로도 알려짐)을 자석 교반 하에 부탄-1-올에 이어서 물 내로 분산시킴으로써 제조하였다. 생성된 분산물을 가열해 끓인 후, 교반 하에 밤새 냉각시켰다.
Eudragit® S 100 용액은 고속 교반 하에 96% 에탄올에 Eudragit® S 100을 분산시킴으로써 제조하였다.
상기 수성 전분 분산물을 교반 하에 Eudragit® S 100 용액에 한방울씩 첨가하여 30:70(실시예 1 및 실시예 2) 또는 50:50(실시예 3)의 Eudragit® S 100:전분의 비를 얻었다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였고, 트리에틸 시트레이트 및 GMS 에멀전(폴리소르베이트 80을 이용해 사전 제조됨)을 첨가하여 추가로 30분 동안 추가로 혼합하였다. 적색 산화철 및 황색 산화철의 현탁액을 첨가하였고, 상기 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하였다.
GMS 에멀전을 5% w/w의 농도로 제조하였다. 폴리소르베이트 80(Tween®, GMS 중량 기준 40%)을 증류수에 용해시키고, 이어서 GMS의 분산물에 용해시켰다. 상기 분산물을 강한 자석 교반 하에 75℃에서 15분 동안 가열하여 에멀전을 형성하였다. 상기 에멀전을 교반 하에 실온으로 냉각시켰다.
안료 현탁액은 균질화 하에 96% 에탄올에 적색 및 황색 산화철 안료를 10분 동안 현탁시킴으로써 형성하였다.
Eudragit® S 100의 코팅량이 5 mg 폴리머/㎠에 도달할 때까지 최종 외부 층 코팅 제조물을 상기 단리 층에 적용하기 위해 사용된 400 g의 배치 크기로 0.8 L 드럼을 갖는 동일한 팬 코터를 이용해 상기 내부 층 코팅된 코어 상에 분무하였다. 분무 코팅 파라미터는 다음과 같았다:
드럼 속도(rpm) 12
노즐 직경(mm) 0.8
분무 속도(g/분) 3.8
분무 압력(bar) 0.4
패턴 압력(bar) 0.5
공기 흐름(㎥/h) 40
입구 공기 온도(℃) 55-57
출구 공기 온도(℃) 41-43
생성물 온도(℃) 32.5-33
실시예 2 및 실시예 3(PVA-기반의 단리 층/버퍼 및 염기를 갖는 HPMC의 내부 층/Eudragit® S 100 및 고-아밀로오스 전분의 30:70 혼합물의 외부 층으로 코팅된 5-ASA 정제 코어)
단리 층
단리 층은 3.1 ㎎/㎠(총 고형분)의 Opadry® AMB의 수성 분산물로부터 적용하였다.
Opadry® AMB는 폴리비닐 알코올(PVA) 기반의 완전히 제형화된 코팅 시스템이다. Opadry® AMB를 자석 교반 하에 정제수로 30분 동안 희석하여 단리 층 코팅 제조물을 제조하였다.
Opadry® AMB의 코팅량이 표적 양에 도달할 때까지 상기 단리 층 코팅 제조물을 400 g의 배치 크기로 0.8 L 드럼을 갖는 팬 코터를 이용해 5-ASA 코어 상에 분무하여 단리 층 코팅된 코어를 형성하였다. 분무 코팅 파라미터는 비교예 3 및 실시예 1의 경우와 동일하였다.
내부 층
부 층은 다음의 양으로 HPMC, 20% PEG 6000(HPMC 건조 중량 기준), 및 KH2PO4 버퍼화제의 혼합물로부터 적용하였다:
실시예 2 실시예 3
㎎/㎠
HPMC 3
KH2PO4 0.9 1.5
PEG 6000 0.6
1M NaOH pH 8에 도달할 때까지 필요함
상기 내부 층을 비교예 3 및 실시예 1에 따라 제조하였고 단리 층 코팅된 코어에 적용하였다.
외부 층
상기 외부 코팅을 비교예 3 및 실시예 1에 따라 제조 및 적용하였다.
결과
약물 방출 테스트 #1 - 모방된 절식 상태 이후 pH 7.4의 크렙스 버퍼
50 rpm의 패들 속도 및 37±0.5℃의 매체 온도를 이용하여 USP 타입 II 장치에서 시험관내 용출 연구를 수행하였다.
"절식" 상태를 모방하기 위하여, 먼저 정제를 0.1 M HCl에서 2시간(FaSSGF)동안 테스트하고, 이어서 크렙스 버퍼(pH 7.4)에서 10시간 동안 테스트하였다.
약물 방출 테스트 #2 - 모방된 먹은 상태 이후 pH 7.4의 크렙스 버퍼
50 rpm의 패들 속도 및 37±0.5℃의 매체 온도를 이용하여 USP 타입 II 장치에서 시험관내 용출 연구를 수행하였다.
"먹은" 상태를 모방하기 위하여, 먼저 정제를 pH 5.0의 모방된 먹은 상태 위 유체(FeSSGF)에서 4시간 동안 테스트하고, 이어서 크렙스 버퍼(pH 7.4)에서 10시간 동안 테스트하였다. 상기 FeSSGF는 [Jantrid et al (2008) supra]에 기술된 것과 같았다.
그 결과는 도 1 내지 도 6에 나타나 있다.
비교예 1에 따른 정제는 모방된 절식 위 조건과 비교하여 모방된 먹은 상태의 위 조건에서 방출에 있어서의 지연을 보여주었다(도 1).
실시예 1 내지 실시예 3에 따른 정제는 0.1 N HCl에 2시간 동안 노출된 후 비교예 2의 정제와 유사한 특성을 보여주었다. 특히, 정제가 모방된 위 조건에 노출된 2시간 내에 테스트된 임의의 정제로부터 5-ASA의 방출은 없었다. 그러나, 상기 정제가 pH 7.4(약물 방출 테스트 #2)에 노출되면, 5-ASA의 신속한 방출이 관찰됨을 유의해야 한다(도 2). 10 wt% 버퍼 염만을 함유하는 내부 층은 모방된 절식 상태 위 조건에서 가장 느린 지체 시간을 보였음을 또한 유의해야 한다(비교예 3, 도 2). 도 2의 데이터는 또한 비교예 2의 중화된 Eudragit® S 100 내부 층을 10 wt% 초과의 버퍼 염을 함유하는 HPMC의 내부 층(실시예 1 내지 실시예 3)으로 교체하면 빠른 약물 방출을 촉진하는데 동일하게 효과적임을 나타낸다.
HPMC 및 30 wt% 내지 50 wt% KH2PO4 버퍼 염(건조 폴리머 중량 기준)의 내부 층을 갖는 실시예 1 내지 실시예 3에 따른 정제는 모방된 절식 위 유체에 노출된 후의 방출과 비교하여 모방된 먹은 위 유체에 노출된 후 pH 7.4 크렙스 버퍼에서 5-ASA의 방출에 있어서의 지연을 보이지 않았다(도 4 내지 도 6).
10 wt% 버퍼 염(건조 폴리머 중량 기준)을 함유하는 HPMC의 가운데 층을 갖는 비교예 3에 따른 정제는 내부 층 내에 30 wt% 내지 50 wt% 버퍼 염을 갖는 실시예 1 내지 실시예 3에 따른 정제(도 4 내지 도 6)와 비교하여 모방된 먹은 위 유체에 사전 노출된 후 pH 7.4 크렙스 버퍼에서 더 느린 용출 속도를 보였다(도 3).
이론에 구애됨이 없이, 제형의 외부 층이 먹은 상태 모방 위 유체(FeSSGF)와 같은 위 유체에 투과성이어서 내부 층에 대한 접근을 허용하는 경우, 약물 방출에 영향을 미칠 수 있는 내부 층의 변형이 일어날 수 있다고 생각된다. HPMC와 같은 중성 폴리머로 제조된 내부 층 내의 버퍼 염의 함량은 코팅 층 및 정제 코어 사이의 계면에서의 높은 버퍼 능력을 유지하고, 원위 소장의 내강 전해질 조성물을 닮은 pH 7.4 크렙스 버퍼에서 약물 방출을 지연함에 있어서의 먹은 상태 위 유체의 영향을 감소 또는 방지하는데 기여할 수 있다.
본 발명은 바람직한 구현예를 참조하여 상기에 기술된 상세한 설명에 제한되지 않으며, 다음의 청구항에 의해 정의된 것과 같은 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 무수한 변형 및 변동이 행해질 수 있음이 인식될 것이다.

Claims (32)

  1. 코어 및 상기 코어에 대한 코팅을 포함하는, 약물을 대상체의 결장으로 운반하기 위한 경구 투여용 지연 방출 약물 제형으로서,
    상기 코어는 약물을 포함하고, 상기 코팅은 외부 층 및 내부 층을 포함하며,
    상기 외부 층은 약 pH 6 이상에서 pH 역치를 갖는 필름-형성 장용 폴리머를 포함하고, 및
    상기 내부 층은 장 또는 위장 유체에 가용성인 필름-형성 비이온성 폴리머, 및 비이온성 폴리머의 건조 중량 기준으로 약 20 wt% 초과 내지 약 60 wt%의 양인 버퍼화제를 포함하는 지연 방출 약물 제형.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 비이온성 폴리머는 비이온성 셀룰로오스계 폴리머이고, 바람직하게는 상기 비이온성 폴리머는 메틸셀룰로오스(MC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)로부터 선택되는 지연 방출 약물 제형.
  3. 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
    상기 비이온성 폴리머는 HPMC인 지연 방출 약물 제형.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 비이온성 폴리머는 비이온성 아크릴레이트 폴리머 또는 폴리비닐계 폴리머인 지연 방출 약물 제형.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비이온성 폴리머는 비이온성 폴리머의 건조 중량 기준으로 약 2 ㎎/㎠ 내지 약 5 ㎎/㎠, 바람직하게는 약 3 ㎎/㎠의 양으로 상기 내부 층에 존재하는 지연 방출 약물 제형.
  6. 청구항 1 내지 청구항 5 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 버퍼화제는 상기 내부 층 내의 비이온성 폴리머의 건조 중량 기준으로 20 wt% 초과 내지 약 50 wt%, 바람직하게는 약 25 wt% 내지 약 40 wt%, 보다 바람직하게는 약 30 wt%의 양으로 상기 내부 층에 존재하는 지연 방출 약물 제형.
  7. 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 버퍼화제는 1 내지 16개 탄소 원자를 갖는 카르복시산, 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염 및 가용성 금속 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 지연 방출 약물 제형.
  8. 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 버퍼는 포스페이트 염이고, 바람직하게는 상기 버퍼는 인산이수소칼륨인 지연 방출 약물 제형.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 버퍼화제는 염기와 조합되는 지연 방출 약물 제형.
  10. 청구항 9에 있어서,
    상기 염기는 히드록시드 염기, 알칼리 금속 비카르보네이트, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 포스페이트, 알칼리 금속 시트레이트, 또는 생리학적으로 용인되는 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 지연 방출 약물 제형.
  11. 청구항 9 또는 청구항 10에 있어서,
    상기 염기는 히드록시드 염기이고, 바람직하게는 상기 염기는 수산화나트륨인 지연 방출 약물 제형.
  12. 청구항 1 내지 청구항 11 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 외부 층은 장용 폴리머 및 결장 효소에 의해 분해되는 효소적으로 분해가능한 폴리머의 혼합물을 포함하는 지연 방출 약물 제형.
  13. 청구항 12에 있어서,
    상기 효소적으로 분해가능한 폴리머 및 장용 폴리머는 10:90 초과, 선택적으로 60:40 초과, 또는 약 60:40 내지 약 80:20, 또는 약 70:30 내지 약 80:20, 또는 약 75:25, 또는 약 50:50의 비로 상기 외부 코팅에 존재하는 지연 방출 약물 제형.
  14. 청구항 12 또는 청구항 13에 있어서,
    상기 장용 폴리머는 장용 폴리머의 건조 중량 기준으로 약 3 내지 10 ㎎/㎠, 바람직하게는 약 5 ㎎/㎠의 양으로 상기 외부 층에 존재하는 지연 방출 약물 제형.
  15. 청구항 1 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어 및 코팅 사이에 단리 층을 포함하는 지연 방출 약물 제형.
  16. 청구항 15에 있어서,
    상기 단리 층은 필름-형성 비이온성 폴리머, 바람직하게는 상기 내부 층에 존재하는 것과 동일한 필름-형성 비이온성 폴리머를 포함하는 지연 방출 약물 제형.
  17. 약물을 포함하는 코어를 형성하는 단계;
    장 또는 위장 유체에 가용성인 필름-형성 비이온성 폴리머를 비이온성 폴리머의 건조 중량 기준으로 약 20 wt% 초과 내지 약 60 wt%의 양으로 버퍼화제를 갖는 수성 용매에 용해시켜 pH 7 초과의 pH를 갖는 내부 층 코팅 제조물을 형성하는 단계;
    상기 코어를 상기 내부 층 코팅 제조물을 이용해 코팅하여 내부 층 코팅된 코어를 형성하는 단계; 및
    상기 내부 층 코팅된 코어를 용매 시스템에서 약 pH 6 이상의 pH 역치를 갖는 필름-형성 장용 폴리머를 포함하는 외부 층 코팅 제조물로 코팅하여 외부 코팅된 코어를 형성하는 단계;를 포함하는 청구항 1에 청구된 약물을 결장으로 운반하기 위한 경구 투여용 지연 방출 약물 제형의 생산 방법.
  18. 청구항 17에 있어서,
    상기 방법은 염기를 필요한 레벨로 pH를 올리기에 충분한 양으로 상기 내부 코팅 층 제조물에 첨가하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 청구항 18에 있어서,
    상기 내부 층 코팅 제조물에 첨가된 염기의 양은 상기 내부 층 코팅 제조물의 pH를 약 pH 7.5 내지 약 pH 10의 범위, 바람직하게는 약 pH 7.5 내지 약 pH 8.5의 범위, 보다 바람직하게는 약 pH 8로 올리기에 충분한 방법.
  20. 청구항 18 또는 청구항 19에 있어서,
    상기 염기는 히드록시드 염기, 알칼리 금속 비카르보네이트, 알칼리 금속 카르보네이트, 알칼리 금속 포스페이트, 알칼리 금속 시트레이트, 또는 생리학적으로 용인되는 아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  21. 청구항 18 내지 청구항 20 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염기는 히드록시드 염기이고, 바람직하게는 상기 염기는 수산화나트륨인 방법.
  22. 청구항 17 내지 청구항 21 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비이온성 폴리머는 비이온성 셀룰로오스계 폴리머이고, 바람직하게는 상기 비이온성 폴리머는 메틸셀룰로오스(MC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)로부터 선택되는 방법.
  23. 청구항 22에 있어서,
    상기 비이온성 폴리머는 HPMC인 방법.
  24. 청구항 17 내지 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 코어는 상기 비이온성 폴리머가 비이온성 폴리머의 건조 중량 기준으로 약 2 내지 약 5 ㎎/㎠, 바람직하게는 약 3 ㎎/㎠의 양으로 상기 코어에 코팅될 때까지 상기 내부 층 코팅 제조물로 코팅되는 방법.
  25. 청구항 17 내지 청구항 24 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 버퍼화제는 비이온성 폴리머의 건조 중량 기준으로 약 20 초과 내지 약 50 wt%, 선택적으로 약 25 wt% 내지 약 40 wt%, 또는 약 30 wt%의 양으로 상기 내부 층 코팅 제조물에 존재하는 방법.
  26. 청구항 17 내지 청구항 25 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 버퍼화제는 1 내지 16개 탄소 원자를 갖는 카르복시산, 알칼리 금속 염, 알칼리 토금속 염, 암모늄 염 및 가용성 금속 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  27. 청구항 17 내지 청구항 26 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 버퍼는 포스페이트 염이고, 바람직하게는 상기 버퍼는 인산이수소칼륨인 방법.
  28. 청구항 17 내지 청구항 27 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 외부 층 코팅 제조물은 장용 폴리머 및 결장 효소의 공격에 예민한 효소적으로 분해가능한 폴리머의 혼합물을 포함하는 방법.
  29. 청구항 28에 있어서,
    상기 효소적으로 분해가능한 폴리머 및 장용 폴리머는 10:90 초과, 선택적으로 60:40 초과, 또는 약 60:40 내지 약 80:20, 또는 약 70:30 내지 약 80:20, 또는 약 75:25, 또는 약 50:50의 비로 상기 외부 층 코팅 제조물에 존재하는 방법.
  30. 청구항 28 또는 청구항 29에 있어서,
    상기 내부 코팅된 코어는 상기 장용 폴리머가 장용 폴리머의 건조 중량 기준으로 약 3 내지 10 ㎎/㎠, 바람직하게는 약 5 ㎎/㎠의 양으로 상기 내부 코팅된 코어에 코팅될 때까지 상기 외부 층 코팅 제조물로 코팅되는 방법.
  31. 청구항 17 내지 청구항 30 중 어느 한 항에 있어서,
    처음에 상기 코어를 용매 내에 필름-형성 비이온성 폴리머를 포함하는 단리 층 코팅 제조물로 코팅하여 내부 층 코팅 제조물로 코팅하기 위한 단리된 코어를 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  32. 청구항 31에 있어서,
    상기 단리 층 코팅 제조물의 비이온성 폴리머의 정체성은 상기 내부 층 코팅 제조물의 비이온성 폴리머의 경우와 동일한 방법.
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