KR20210100137A - Cdk4/6 억제제에 내성이 있는 암을 치료하기 위한 방법 - Google Patents

Cdk4/6 억제제에 내성이 있는 암을 치료하기 위한 방법 Download PDF

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Abstract

야생형 에스트로겐 수용체 알파 및/또는 돌연변이체 에스트로겐 수용체 알파를 갖는 대상체에서 CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암을 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료적 유효량의 엘라세스트란트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에 투여하는 것을 포함하며, 상기 돌연변이체 에스트로겐 수용체 알파는 D538G, Y537X1, L536X2, P535H, V534E, S463P, V392I, E380Q 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 여기서 X1은 S, N 또는 C이고; X2는 R 또는 Q이다. 일부 구현예에서, CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암은 유방암, 자궁암, 난소암 및 뇌하수체암으로 구성된 군으로부터 선택된다.

Description

CDK4/6 억제제에 내성이 있는 암을 치료하기 위한 방법
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2018년 12월 6일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/776,323호에 대해 35 U.S.C. § 119(e)에 따라 우선권을 주장한다. 상기 언급된 출원의 전체 내용은 도면을 포함하여 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
기술 분야
본 발명의 개시는 CDK4/6 억제제에 내성이 있는 ESR1 돌연변이를 보유하는 암 모델에서 엘라세스트란트(elacestrant)를 사용하여 항-종양 활성을 제공하는 방법을 제공한다. 본 발명의 개시는 또한 CDK4/6 억제제 내성에 기여할 수 있는 ESR1 돌연변이를 갖는 에스트로겐 양성(ER+) 암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 암은 엘라세스트란트를 사용하여 치료된다.
유방암은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 인간 표피 성장인자 수용체-2(Her2)의 3개의 수용체의 발현에 기초하여 3개의 하위유형으로 나뉜다. ER의 과발현은 많은 유방암 환자에서 발견된다. ER-양성(ER+) 유방암은 모든 유방암의 2/3를 차지한다. 유방암 이외에, 에스트로겐 및 ER은, 예를 들어, 난소암, 결장암, 전립선암 및 자궁내막암과 관련이 있다.
ER은 에스트로겐에 의해 활성화되고, 핵으로 전위되어 DNA에 결합할 수 있으며, 이에 의해 다양한 유전자의 활성을 조절할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Marino et al., "Estrogen Signaling Multiple Pathways to Impact Gene Transcription," Curr. Genomics 7(8): 497-508 (2006); 및 Heldring et al., "Estrogen Receptors: How Do They Signal and What Are Their Targets," Physiol. Rev. 87(3): 905-931 (2007)]을 참조한다.
에스트로겐 생성을 억제하는 제제, 예를 들어, 아로마타제 억제제(AI, 예를 들어, 레트로졸(letrozole), 아나스트로졸(anastrozole) 및 엑세메스탄(exemestane)), 또는 ER 활성을 직접 차단하는 제제, 예를 들어, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM, 예를 들어, 타목시펜(tamoxifen), 토레미펜(toremifene), 드롤록시펜(droloxifene), 이독시펜(idoxifene), 랄록시펜(raloxifene), 라소폭시펜(lasofoxifene), 아르족시펜(arzoxifene), 미프록시펜(miproxifene), 레보르멜록시펜(levormeloxifene), 및 EM-652(SCH 57068)) 및 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD, 예를 들어, 풀베스트란트(fulvestrant), TAS-108(SR16234), ZK191703, RU58668, GDC-0810(ARN-810), GW5638/DPC974, SRN-927, ICI182780 및 AZD9496)가 ER-양성 유방암의 치료에 이전에 사용되었거나 개발되고 있다.
SERM 및 AI는 종종 ER-양성 유방암에 대한 1차 애쥬번트 전신 요법으로 사용된다. AI는 체내에서 안드로겐을 에스트로겐으로 바꾸는 아로마타제의 활성을 차단함으로써 말초 조직에서 에스트로겐 생성을 억제한다. 그러나, AI는 난소가 에스트로겐을 만드는 것을 중지시킬 수 없다. 따라서, AI는 주로 폐경 후 여성을 치료하는데 사용된다. 더욱이, AI는 심각한 부작용이 적은 SERM 타목시펜보다 더 효과적이기 때문에, AI는 또한 난소 기능이 억제된 폐경 전 여성을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Francis et al., "Adjuvant Ovarian Suppression in Premenopausal Breast Cancer," the N. Engl. J. Med., 372:436-446 (2015)]을 참조한다.
내분비 요법에 대한 내성은 에스트로겐 수용체 양성(ER+) 유방암을 갖는 환자의 관리에 있어 난제가 되는 양태이다. 최근의 연구에서 에스트로겐 수용체 1(ESR1) 유전자에서 돌연변이의 출현을 통해 아로마타제 억제제를 이용한 치료 후 후천적 내성이 발생할 수 있음이 입증되었다. 새로운(de novo) 및 후천적 내성과 관련된 또 다른 메커니즘은 사이클린 D1의 발현 및 사이클린 의존성 키나제 4(CDK4) 및 CDK6(CDK4/6)의 활성화를 촉진하는 경로를 포함하여, 이들 경로 사이의 크로스토크뿐만 아니라 병렬 성장 인자 신호전달 경로의 적응적 상향조절이다. 이들 제제를 이용한 초기 치료는 성공적일 수 있지만, 많은 환자는 결국 약물 내성 유방암으로 재발한다. ER에 영향을 미치는 돌연변이는 이러한 내성의 발달에 대한 하나의 잠재적인 메커니즘으로 나타났다. 예를 들어, 문헌[Robinson et al., "Activating ESR1 mutations in hormone-resistant metastatic breast cancer," Nat Genet. 45:1446-51 (2013)]을 참조한다. ER의 리간드-결합 도메인(LBD)에서의 돌연변이는 적어도 한 라인의 내분비 치료를 받은 환자로부터의 전이성 ER-양성 유방 종양 샘플의 20-40%에서 발견된다. 문헌[Jeselsohn, et al., "ESR1 mutations - a mechanism for acquired endocrine resistance in breast cancer," Nat. Rev. Clin. Oncol., 12:573-83 (2015)].
따라서, 현재의 내분비 요법과 관련된 일부 난제를 극복하고, CDK4/6 내성의 발달에 대항하기 위해 보다 내구성 있고 효과적인 ER 표적화 요법에 대한 필요성이 남아 있다.
일 양태에서, 본 발명의 개시는 대상체에게 치료적 유효량의 엘라세스트란트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암을 억제하고 분해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 이러한 양태의 구현예는 하기의 선택적 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암은 팔보시클립(palbociclib), 리보시클립(ribociclib), 아베마시클립(abemaciclib) 또는 이들의 조합에 내성이다. 일부 구현예에서, CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암은 팔보시클립에 내성이다. 일부 구현예에서, CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암은 리보시클립에 내성이다. 일부 구현예에서, CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암은 아베마시클립에 내성이다. 일부 구현예에서, CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암은 D538G, Y537X1, L536X2, P535H, V534E, S463P, V392I, E380Q 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 여기서 X1은 S, N 또는 C이고; X2는 R 또는 Q이다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 Y537S이다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 D538G이다. 일부 구현예에서, CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암은 항-에스트로겐, 아로마타제 억제제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 약물에 내성이다. 일부 구현예에서, CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암은 유방암, 자궁암, 난소암 및 뇌하수체암으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암은 진행성 또는 전이성 유방암이다. 일부 구현예에서, CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암은 유방암이다. 일부 구현예에서, 대상체는 폐경 후 여성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 폐경 전 여성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM) 및/또는 아로마타제 억제제(AI)를 이용한 이전 치료 후에 재발했거나 진행된 폐경 후 여성이다. 일부 구현예에서, 엘라세스트란트는 약 200 mg/일 내지 약 500 mg/일의 용량으로 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 엘라세스트란트는 약 200 mg/일, 약 300 mg/일, 약 400 mg/일 또는 약 500 mg/일의 용량으로 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 엘라세스트란트는 대상체에 대한 최대 허용 용량인 용량으로 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 ABL1, AKT1, AKT2, ALK, APC, AR, ARID1A, ASXL1, ATM, AURKA, BAP, BAP1, BCL2L11, BCR, BRAF, BRCA1, BRCA2, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDH1, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, CEBPA, CTNNB1, DDR2, DNMT3A, E2F3, EGFR, EML4, EPHB2, ERBB2, ERBB3, ESR1, EWSR1, FBXW7, FGF4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FRS2, HIF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, JAK2, KDM6A, KDR, KIF5B, KIT, KRAS, LRP1B, MAP2K1, MAP2K4, MCL1, MDM2, MDM4, MET, MGMT, MLL, MPL, MSH6, MTOR, MYC, NF1, NF2, NKX2-1, NOTCH1, NPM, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PIK3R1, PML, PTEN, PTPRD, RARA, RB1, RET, RICTOR, ROS1, RPTOR, RUNX1, SMAD4, SMARCA4, SOX2, STK11, TET2, TP53, TSC1, TSC2 및 VHL로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 증가된 발현을 측정함으로써 치료를 위한 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 유전자는 AKT1, AKT2, BRAF, CDK4, CDK6, PIK3CA, PIK3R1 및 MTOR로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 투여 후 종양에서의 엘라세스트란트 또는 이의 염 또는 용매화물의 농도 대 혈장에서의 엘라세스트란트 또는 이의 염 또는 용매화물의 농도의 비율(T/P)은 적어도 약 15이다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 개시는 야생형 에스트로겐 수용체 알파 및/또는 돌연변이체 에스트로겐 수용체 알파를 갖는 대상체에서 CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 엘라세스트란트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에 투여하는 것을 포함하며, 상기 돌연변이체 에스트로겐 수용체 알파는 D538G, Y537X1, L536X2, P535H, V534E, S463P, V392I, E380Q 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 여기서 X1은 S, N 또는 C이고; X2는 R 또는 Q이다.
본 발명의 이러한 양태의 구현예는 하기의 선택적 특징 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암은 팔보시클립, 리보시클립, 아베마시클립 또는 이들의 조합에 내성이다. 일부 구현예에서, CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암은 팔보시클립에 내성이다. 일부 구현예에서, CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암은 리보시클립에 내성이다. 일부 구현예에서, CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암은 아베마시클립에 내성이다. 일부 구현예에서, 암은 항-에스트로겐, 아로마타제 억제제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 약물에 내성이다. 일부 구현예에서, 항-에스트로겐은 타목시펜, 토레미펜 및 풀베스트란트로 구성된 군으로부터 선택되고, 아로마타제 억제제는 엑세메스탄, 레트로졸 및 아나스트로졸로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암은 유방암, 자궁암, 난소암 및 뇌하수체암으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 진행성 또는 전이성 유방암이다. 일부 구현예에서, 암은 유방암이다. 일부 구현예에서, 대상체는 폐경 후 여성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 폐경 전 여성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 SERM 및/또는 AI를 사용한 이전 치료 후에 재발했거나 진행된 폐경 후 여성이다. 일부 구현예에서, 대상체는 D538G, Y537S, Y537N, Y537C, E380Q, S463P, L536R, L536Q, P535H, V392I 및 V534E로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이체 에스트로겐 수용체 알파를 발현한다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 Y537S를 포함한다. 일부 구현예에서, 돌연변이는 D538G를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 ABL1, AKT1, AKT2, ALK, APC, AR, ARID1A, ASXL1, ATM, AURKA, BAP, BAP1, BCL2L11, BCR, BRAF, BRCA1, BRCA2, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDH1, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, CEBPA, CTNNB1, DDR2, DNMT3A, E2F3, EGFR, EML4, EPHB2, ERBB2, ERBB3, ESR1, EWSR1, FBXW7, FGF4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FRS2, HIF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, JAK2, KDM6A, KDR, KIF5B, KIT, KRAS, LRP1B, MAP2K1, MAP2K4, MCL1, MDM2, MDM4, MET, MGMT, MLL, MPL, MSH6, MTOR, MYC, NF1, NF2, NKX2-1, NOTCH1, NPM, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PIK3R1, PML, PTEN, PTPRD, RARA, RB1, RET, RICTOR, ROS1, RPTOR, RUNX1, SMAD4, SMARCA4, SOX2, STK11, TET2, TP53, TSC1, TSC2 및 VHL로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 증가된 발현을 측정함으로써 치료를 위한 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 유전자는 AKT1, AKT2, BRAF, CDK4, CDK6, PIK3CA, PIK3R1 및 MTOR로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 엘라스트란트는 약 200 내지 약 500 mg/일의 용량으로 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 엘라세스트란트는 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg 또는 약 500 mg의 용량으로 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 엘라세스트란트는 약 300 mg/일의 용량으로 대상체에 투여된다. 일부 구현예에서, 투여 후 종양에서의 엘라세스트란트 또는 이의 염 또는 용매화물의 농도 대 혈장에서의 엘라세스트란트 또는 이의 염 또는 용매화물의 농도의 비율(T/P)은 적어도 약 15이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 방법 및 재료는 본 발명에서 사용하기 위해 본원에 기재되며; 당 분야에 공지된 다른 적합한 방법 및 재료가 또한 사용될 수 있다. 재료, 방법, 및 예는 단지 예시이며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 기재, 및 다른 참고문헌은 이들의 전체내용이 참조로서 포함된다. 상충의 경우, 정의를 포함하는 본 발명의 명세서가 우선할 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면, 및 청구항으로부터 명백해질 것이다.
하기 도면은 예로서 제공되며, 청구된 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
도 1A. ESR1:야생형 LTED 세포주에서 팔보시클립에 대한 내성 생성이 팔보시클립 민감성(palboS) 및 팔보시클립 내성(palboR) 세포주에 대해 플롯팅된다.
도 1B. palboS 및 palboR ESR1:야생형 세포주에 대해 Log[팔보시클립(μM)]와 관련된 퍼센트 성장 억제(대조군을 100%로 하여 표준화됨)가 플롯팅된다.
도 1C. palboS 및 palboR ESR1:야생형 세포주의 콜로니 형성 검정 사진이 대조군 및 팔보시클립(500 nM)으로 처리된 후 제공된다.
도 1D. ESR1:야생형 유전자를 갖는 LTED, LTED + palbo, LTED-palboR, 및 LTED-palboR + palbo 모델을 예시하는 웨스턴 블롯.
도 2A. ESR1:D538G LTED 세포주에서 팔보시클립에 대한 내성 생성이 팔보시클립 민감성(palboS) 및 팔보시클립 내성(palboR) 세포주에 대해 플롯팅된다.
도 2B. palboS 및 palboR ESR1:D538G 세포주에 대해 Log[팔보시클립(μM)]와 관련된 퍼센트 성장 억제(대조군을 100%로 하여 표준화됨)가 플롯팅된다.
도 2C. palboS 및 palboR ESR1:D538G 세포주의 콜로니 형성 검정 사진이 대조군 및 팔보시클립(500 nM)으로 처리된 후 제공된다.
도 2D. ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 LTED, LTED + palbo, LTED-palboR, 및 LTED-palboR + palbo 모델을 예시하는 웨스턴 블롯.
도 3A. ESR1:Y537S LTED 세포주에서 팔보시클립에 대한 내성 생성이 팔보시클립 민감성(palboS) 및 팔보시클립 내성(palboR) 세포주에 대해 플롯팅된다.
도 3B. palboS 및 palboR ESR1:Y537S 세포주에 대해 Log[팔보시클립(μM)]와 관련된 퍼센트 성장 억제(대조군을 100%로 하여 표준화됨)가 플롯팅된다.
도 3C. palboS 및 palboR ESR1:Y537S 세포주의 콜로니 형성 검정 사진이 대조군 및 팔보시클립(500 nM)으로 처리된 후 제공된다.
도 3D. ESR1:Y537S 돌연변이를 갖는 LTED, LTED + palbo, LTED-palboR, 및 LTED-palboR + palbo 모델을 예시하는 웨스턴 블롯.
도 4A. ESR1:야생형 LTED 세포주에서 리보시클립에 대한 내성 생성이 리보시클립 민감성(riboS) 및 리보시클립 내성(riboR) 세포주에 대해 플롯팅된다.
도 4B. ESR1:야생형 LTED 세포주에서 아베마시클립에 대한 내성 생성이 아베마시클립 민감성(abemaS) 및 아베마시클립 내성(abemaR) 세포주에 대해 플롯팅된다.
도 4C. riboS 및 riboR ESR1:야생형 세포주에 대해 Log[리보시클립(μM)]과 관련된 퍼센트 성장 억제(대조군을 100%로 하여 표준화됨)가 플롯팅된다.
도 4D. riboS 및 riboR ESR1:야생형 세포주의 콜로니 형성 검정 사진이 대조군 및 리보시클립(500 nM)으로 처리된 후 제공된다.
도 4E. abemaS 및 abemaR ESR1:야생형 세포주에 대해 Log[아베마시클립(μM)]과 관련된 퍼센트 성장 억제(대조군을 100%로 하여 표준화됨)가 플롯팅된다.
도 4F. abemaS 및 abemaR ESR1:야생형 세포주의 콜로니 형성 검정 사진이 대조군 및 아베마시클립(500 nM)으로 처리된 후 제공된다.
도 5A. ESR1:D538G LTED 세포주에서 리보시클립에 대한 내성 생성이 리보시클립 민감성(riboS) 및 리보시클립 내성(riboR) 세포주에 대해 플롯팅된다.
도 5B. ESR1:D538G LTED 세포주에서 아베마시클립에 대한 내성 생성이 아베마시클립 민감성(abemaS) 및 아베마시클립 내성(abemaR) 세포주에 대해 플롯팅된다.
도 5C. riboS 및 riboR ESR1:D538G 세포주에 대해 Log[리보시클립(μM)]과 관련된 퍼센트 성장 억제(대조군을 100%로 하여 표준화됨)가 플롯팅된다.
도 5D. riboS 및 riboR ESR1:D538G 세포주의 콜로니 형성 검정 사진이 대조군 및 리보시클립(500 nM)으로 처리된 후 제공된다.
도 5E. abemaS 및 abemaR ESR1:D538G 세포주에 대해 Log[아베마시클립(μM)]과 관련된 퍼센트 성장 억제(대조군을 100%로 하여 표준화됨)가 플롯팅된다.
도 5F. abemaS 및 abemaR ESR1:D538G 세포주의 콜로니 형성 검정 사진이 대조군 및 아베마시클립(500 nM)으로 처리된 후 제공된다.
도 6A. ESR1:Y537S LTED 세포주에서 리보시클립에 대한 내성 생성이 리보시클립 민감성(riboS) 및 리보시클립 내성(riboR) 세포주에 대해 플롯팅된다.
도 6B. ESR1:Y537S LTED 세포주에서 아베마시클립에 대한 내성 생성이 아베마시클립 민감성(abemaS) 및 아베마시클립 내성(abemaR) 세포주에 대해 플롯팅된다.
도 6C. riboS 및 riboR ESR1:Y537S 세포주에 대해 Log[리보시클립(μM)]과 관련된 퍼센트 성장 억제(대조군을 100%로 하여 표준화됨)가 플롯팅된다.
도 6D. riboS 및 riboR ESR1:Y537S 세포주의 콜로니 형성 검정 사진이 대조군 및 리보시클립(500 nM)으로 처리된 후 제공된다.
도 6E. abemaS 및 abemaR ESR1:Y537S 세포주에 대해 Log[아베마시클립(μM)]과 관련된 퍼센트 성장 억제(대조군을 100%로 하여 표준화됨)가 플롯팅된다.
도 6F. abemaS 및 abemaR ESR1:Y537S 세포주의 콜로니 형성 검정 사진이 대조군 및 아베마시클립(500 nM)으로 처리된 후 제공된다.
도 7A. EC50(nM) 값이 제공되고, ESR1:야생형 CDK4/6 억제제 민감성, ESR1:야생형 팔보시클립R, ESR1:야생형 리보시클립R, 및 ESR1:야생형 아베마시클립R 세포주에 대해 Log[엘라세스트란트(nM)]와 관련된 퍼센트 성장 억제가 플롯팅된다.
도 7B. EC50(nM) 값이 제공되고, ESR1:D538G CDK4/6 억제제 민감성, ESR1:D538G 팔보시클립R, ESR1:D538G 리보시클립R, 및 ESR1:D538G 아베마시클립R 세포주에 대해 Log[엘라세스트란트(nM)]와 관련된 퍼센트 성장 억제가 플롯팅된다.
도 7C. EC50(nM) 값이 제공되고, ESR1:Y537S CDK4/6 억제제 민감성, ESR1:Y537S 팔보시클립R, ESR1:Y537S 리보시클립R, 및 ESR1:Y537S 아베마시클립R 세포주에 대해 Log[엘라세스트란트(nM)]와 관련된 퍼센트 성장 억제가 플롯팅된다.
도 8A. 상단 행의 콜로니 형성 검정 사진은 대조군 ESR1:야생형 CDK4/6 억제제 민감성, ESR1:야생형 팔보시클립R, ESR1:야생형 리보시클립R, 및 ESR1:야생형 아베마시클립R 세포주에 대한 성장을 시각화하는 반면, 하단 행의 사진은 엘라세스트란트(300 nM)로 처리한 후 대조군 ESR1:야생형 CDK4/6 억제제 민감성, ESR1:야생형 팔보시클립R, ESR1:야생형 리보시클립R, 및 ESR1:야생형 아베마시클립R 세포주에 대한 세포 성장을 시각화한다.
도 8B. 상단 행의 콜로니 형성 검정 사진은 대조군 ESR1:D538G CDK4/6 억제제 민감성, ESR1:D538G 팔보시클립R, ESR1:D538G 리보시클립R, 및 ESR1:D538G 아베마시클립R 세포주에 대한 성장을 시각화하는 반면, 하단 행의 사진은 엘라세스트란트(300 nM)로 처리한 후 대조군 ESR1:D538G CDK4/6 억제제 민감성, ESR1:D538G 팔보시클립R, ESR1:D538G 리보시클립R, 및 ESR1:D538G 아베마시클립R 세포주에 대한 세포 성장을 시각화한다.
도 8C. 상단 행의 콜로니 형성 검정 사진은 대조군 ESR1:Y537S CDK4/6 억제제 민감성, ESR1:Y537S 팔보시클립R, ESR1:Y537A 리보시클립R, 및 ESR1:Y537S 아베마시클립R 세포주에 대한 성장을 시각화하는 반면, 하단 행의 사진은 엘라세스트란트(300 nM)로 처리한 후 대조군 ESR1:Y537S CDK4/6 억제제 민감성, ESR1:Y537S 팔보시클립R, ESR1:Y537S 리보시클립R, 및 ESR1:Y537S 아베마시클립R 세포주에 대한 세포 성장을 시각화한다.
도 9A. 비히클 대조군, 팔보시클립, 풀베스트란트(3 mg/용량), 및 엘라세스트란트(30 및 60 mg/kg)로 처리된 ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 WHIM43-HI PDX 이종이식편이 이식된 무흉선 누드 마우스에서의 시간 경과에 따른 평균 종양 부피.
도 9B. ERα 단백질 수준의 정량화는 비히클 대조군, 팔보시클립, 풀베스트란트(3 mg/용량), 및 엘라세스트란트(30 및 60 mg/kg)를 사용한 ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 WHIM43-HI PDX 이종이식 모델의 처리에 대해 ERα/빈쿨린(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다.
도 9C. E2F1 단백질 수준의 정량화는 비히클 대조군, 팔보시클립, 풀베스트란트(3 mg/용량), 및 엘라세스트란트(30 및 60 mg/kg)를 사용한 ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 WHIM43-HI PDX 이종이식 모델의 처리에 대해 E2F1/빈쿨린(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다.
도 9D. CCNE1 단백질 수준의 정량화는 비히클 대조군, 팔보시클립, 풀베스트란트(3 mg/용량), 및 엘라세스트란트(30 및 60 mg/kg)를 사용한 ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 WHIM43-HI PDX 이종이식 모델의 처리에 대해 CCNE1/빈쿨린(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다.
도 9E. PgR mRNA 수준은 비히클 대조군, 팔보시클립, 풀베스트란트(3 mg/용량), 및 엘라세스트란트(30 및 60 mg/kg)를 사용한 ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 WHIM43-HI PDX 이종이식 모델의 처리에 대해 배수 변화(대조군에 대해 표준화됨)를 플롯팅함으로써 결정되었다.
도 9F. 비히클 대조군, 팔보시클립, 풀베스트란트(3 mg/용량), 및 엘라세스트란트(30 및 60 mg/kg)로 처리된 ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 WHIM43-HI PDX 이종이식 모델을 예시하는 웨스턴 블롯이 제공된다.
도 10A. ESR1:야생형 돌연변이를 갖는 종양 세포 모델에서 프로게스테론 수용체(PgR)의 정량화는 palboS 및 palboR 세포주의 처리에 대해 PgR mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다.
도 10B. ESR1:야생형 돌연변이를 갖는 종양 세포 모델에서 트레포일 인자(TFF1)의 정량화는 palboS 및 palboR 세포주의 처리에 대해 TFF1 mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다.
도 10C. ESR1:야생형 돌연변이를 갖는 종양 세포 모델에서 에스트로겐에 의해 조절된 성장(GREB1)의 정량화는 palboS 및 palboR 세포주의 처리에 대해 GREB1 mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다.
도 11A. ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 종양 세포 모델에서 프로게스테론 수용체(PgR)의 정량화는 palboS 및 palboR 세포주의 처리에 대해 PgR mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다.
도 11B. ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 종양 세포 모델에서 트레포일 인자(TFF1)의 정량화는 palboS 및 palboR 세포주의 처리에 대해 TFF1 mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다.
도 11C. ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 종양 세포 모델에서 에스트로겐에 의해 조절된 성장(GREB1)의 정량화는 palboS 및 palboR 세포주의 처리에 대해 GREB1 mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다.
도 12A. ESR1:Y537S 돌연변이를 갖는 종양 세포 모델에서 프로게스테론 수용체(PgR)의 정량화는 palboS 및 palboR 세포주의 처리에 대해 PgR mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다.
도 12B. ESR1:Y537S 돌연변이를 갖는 종양 세포 모델에서 트레포일 인자(TFF1)의 정량화는 palboS 및 palboR 세포주의 처리에 대해 TFF1 mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다.
도 12C. ESR1:Y537S 돌연변이를 갖는 종양 세포 모델에서 에스트로겐에 의해 조절된 성장(GREB1)의 정량화는 palboS 및 palboR 세포주의 처리에 대해 GREB1 mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다.
도 13. ST941-HI PDX 이종이식 모델(처리-나이브)의 종양 부피가 처리일에 대해 플롯팅되며, 여기서 모델은 비히클 또는 풀베스트란트와 팔보시클립의 조합물로 처리되었다(풀베스트란트 3 mg/용량 데이터는 별도의 연구에서 가져옴). 이후 풀베스트란트 및 팔보시클립 아암으로부터의 종양을 다른 연구에 재이식시킨 다음(ST941-HI 팔보시클립-처리; 1차 계대), 후속하여 비히클, 풀베스트란트(3 mg/용량), 팔보시클립(25 mg/kg), 및 엘라세스트란트(30mg/kg)로 처리하여 풀베스트란트와 팔보시클립의 조합물로 이전에 치료된 PDX 모델에서 엘라세스트란트가 종양 성장을 억제하는데 여전히 효과적임을 입증하였다.
본원에서 사용되는 바와 같은 엘라세스트란트 또는 "RAD1901"(이의 염, 용매화물(예를 들어, 수화물) 및 프로드러그를 포함함)은 경구로 생체 이용가능한 선택적 에스트로겐 수용체 분해제(SERD)이며, 이는 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00001
전임상 데이터는 야생형 및 돌연변이체 ESR1 둘 모두를 갖는 ER+ 유방암의 모델에서 엘라세스트란트가 종양 성장을 억제하는데 효과적임을 입증하였다. 본원에 기재된 일부 구현예에서, 엘라세스트란트는 하기 화학 구조를 갖는 비스-하이드로클로라이드(·2HCl) 염으로서 투여된다:
Figure pct00002
폐경 후 여성에서, 유방암과 같은 ER+ 암에 대한 현재의 치료 표준은 1) 에스트로겐(아로마타제 억제제(AI))의 합성을 억제하고/하거나; 2) ER에 직접 결합시켜, SERM(예를 들어, 타목시펜)을 사용하여 이의 활성을 조절하고/하거나; 3) ER에 직접 결합시켜, SERD(예를 들어, 풀베스트란트)를 사용하여 수용체 분해를 유발시킴으로써 ER 경로를 억제하는 것을 포함한다. 폐경 전 여성에서, 현재의 치료 표준은 난소절제술 또는 황체 형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH) 효능제를 통한 난소 억제를 추가로 포함한다. 내분비 제제에 사이클린-의존성 키나제 4/6(CDK4/6) 억제제의 추가는 일부 경우에 무진행 생존(PFS)을 대략 2배로 만드는 것으로 나타났고 이러한 종류의 결과는 1차 전이성 환경에서 AI와 조합되거나 2차 전이성 환경에서 풀베스트란트와 조합된 특정 CDK4/6 억제제의 승인 및 사용으로 이어졌다. ESR1이 돌연변이되어 AI 및/또는 CDK4/6 억제제에 내성이 되는 경향을 보여주는 데이터는 야생형 ESR1 및 모든 ESR1 돌연변이에 대한 효능을 갖는 신규하고 개선된 경구 생체 이용가능한 내분비 요법의 필요성을 강조한다.
내분비 제제에 사이클린-의존성 키나제 4/6(CDK4/6) 억제제의 추가는 무진행 생존(PFS)을 대략 2배로 만들고, 이는 1차 전이성 환경에서 AI와 조합되거나 1차 또는 2차 전이성 환경에서 풀베스트란트와 조합된 특정 CDK4/6 억제제의 승인 및 사용으로 이어졌다. 본원에 기재된 방법에서, 엘라세스트란트는 이전 치료 이력 또는 ESR1 돌연변이체 상태에 관계 없이 CDK4/6 억제제 내성 암 세포주에서 용량 의존적 장기간 성장 억제를 유도하는 것으로 나타났다. 엘라세스트란트(30 mg/kg)는 또한 이전에 팔보시클립(>100일)으로 치료되었고/거나 팔보시클립에 새로운 내성을 나타낸 PDX 모델에서 생체 내 종양 성장 억제를 입증하였다. 또한, 엘라세스트란트는 비제한적으로 Rb의 손실, 사이클린 E1의 과발현, E2F1의 과발현, 사이클린 D1의 과발현 및 CDK6의 과발현과 같은 CDK4/6 억제제 내성의 여러 분자 마커를 입증한 여러 CDK4/6 억제제 내성 모델에서 시험관 내 및 생체 내에서 성장 억제 활성을 입증하였다.
엘라세스트란트(30 mg/kg)는 WHIM43-HI PDX 모델(팔보시클립-내성/Rb null)에서 ER을 분해하고, E2F1 발현을 감소시키고, 사이클린 E1 발현을 감소시키는 것으로 나타났다. CDK4/6 억제제 내성의 특성화는 이러한 내성 세포주에서 ER, ER 신호전달 및 중요하게는 ER-유도 증식이 유지되었음을 입증하였다. 따라서, 다양한 유형의 ESR1 돌연변이를 갖는 CDK4/6 억제제 내성 암에 대한 치료제로서 엘라세스트란트의 효과적인 사용을 나타내는 본원의 연구는 유망한 발견이다.
정의
본원에서 사용되는 다음 정의가 달리 명시되지 않는 한 적용된다.
본원에서 사용되는 용어 "RAD1901" 및 "엘라세스트란트"는 동일한 화학 화합물을 나타내며, 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 ERα-양성 종양의 "성장 억제"는 종양 성장 속도를 늦추거나, 종양 성장을 완전히 정지시키는 것을 나타낼 수 있다.
본원에서 사용되는 ERα-양성 종양의 "종양 퇴행" 또는 "퇴행"은 종양의 최대 크기를 감소시키는 것을 나타낼 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조합물, 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염의 투여는 기준선(즉, 치료 개시 전 크기)에 비해 종양 크기의 감소 또는 심지어 종양의 근절 또는 부분적 근절을 발생시킬 수 있다. 따라서, 특정 구현예에서, 본원에 제공된 종양 퇴행 방법은 대안적으로 기준선에 비해 종양 크기를 감소시키는 방법을 특징으로 할 수 있다.
본원에서 사용되는 "종양"은 악성 종양이며, "암"과 상호교환적으로 사용된다.
본원에서 사용되는 "에스트로겐 수용체 알파" 또는 "ERα"는 유전자 ESR1에 의해 인코딩되는 야생형 ERα 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 이를 필수구성으로 포함하는 폴리펩티드를 나타낸다.
본원에서 사용되는 "에스트로겐 수용체 알파에 양성", "ERα-양성", "ER+", 또는 "ERα+"인 종양은 하나 이상의 세포가 ERα의 적어도 하나의 아이소형을 발현하는 종양을 나타낸다.
치료 방법
일부 구현예에서, 본 발명의 개시는 대상체에게 치료적 유효량의 엘라세스트란트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암을 억제하고 분해하는 방법에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 개시는 야생형 에스트로겐 수용체 알파 및/또는 돌연변이체 에스트로겐 수용체 알파를 갖는 대상체에서 CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 치료적 유효량의 엘라세스트란트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에 투여하는 것을 포함하며, 상기 돌연변이체 에스트로겐 수용체 알파는 D538G, Y537X1, L536X2, P535H, V534E, S463P, V392I, E380Q 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 여기서 X1은 S, N 또는 C이고; X2는 R 또는 Q이다.
엘라세스트란트의 투여
대상체에 투여되는 경우 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염은 하나 이상의 암 또는 종양에 대한 치료 효과를 갖는다. 종양 성장 억제 또는 퇴행은 단일 종양 또는 특정 조직 또는 기관 내의 종양의 세트로 국한될 수 있거나, 전신(즉, 모든 조직 또는 기관 내의 종양에 영향을 미침)적일 수 있다.
엘라세스트란트가 에스트로겐 수용체 베타(ERβ)에 비해 ERα에 우선적으로 결합하는 것으로 공지되어 있으므로, 달리 명시되지 않는 한, 에스트로겐 수용체, 에스트로겐 수용체 알파, ERα, ER 및 야생형 ERα는 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 특정 구현예에서, ER+ 세포는 ERα를 과발현한다. 특정 구현예에서, 환자는 하나 이상의 형태의 ERβ를 발현하는 종양 내에 하나 이상의 세포를 갖는다. 특정 구현예에서, ERα-양성 종양 및/또는 암은 유방암, 자궁암, 난소암 또는 뇌하수체암과 관련된다. 특정한 이들 구현예에서, 환자는 유방, 자궁, 난소 또는 뇌하수체 조직에 위치하는 종양을 갖는다. 환자가 유방에 위치하는 종양을 갖는 그러한 구현예에서, 종양은 HER2에 대해 양성일 수 있거나 양성이 아닐 수 있는 내강 유방암과 관련될 수 있고, HER2+ 종양의 경우, 종양은 높거나 낮은 HER2를 발현할 수 있다. 다른 구현예에서, 환자는 또 다른 조직 또는 기관(예를 들어, 뼈, 근육, 뇌)에 위치하는 종양을 갖지만, 그럼에도 불구하고 유방암, 자궁암, 난소암 또는 뇌하수체암(예를 들어, 유방암, 자궁암, 난소암 또는 뇌하수체암의 이동 또는 전이로부터 유래되는 종양)과 관련된다. 따라서, 본원에 제공된 종양 성장 억제 또는 종양 퇴행 방법의 특정 구현예에서, 표적화되는 종양은 전이성 종양이고/이거나, 종양은 다른 기관(예를 들어, 뼈 및/또는 근육)에서 ER의 과발현을 갖는다. 특정 구현예에서, 표적화되는 종양은 뇌종양 및/또는 암이다. 특정 구현예에서, 표적화되는 종양은 또 다른 SERD(예를 들어, 풀베스트란트, TAS-108(SR16234), ZK191703, RU58668, GDC-0810(ARN-810), GW5638/DPC974, SRN-927 및 AZD9496), Her2 억제제(예를 들어, 트라스투주맙(trastuzumab), 라파티니브(lapatinib), 아도-트라스투주맙 엠탄신(ado-trastuzumab emtansine), 및/또는 퍼투주맙(pertuzumab)), 화학요법제(예를 들어, 아브락산(abraxane), 아드리아마이신(adriamycin), 카르보플라틴(carboplatin), 사이톡산(cytoxan), 다우노루비신(daunorubicin), 독실(doxil), 엘렌스(ellence), 플루오로우라실(fluorouracil), 젬자르(gemzar), 헬라벤(helaven), 이그젬프라(lxempra), 메토트렉세이트(methotrexate), 미토마이신(mitomycin), 미코잔트론(micoxantrone), 나벨빈(navelbine), 탁솔(taxol), 탁소테레(taxotere), 티오테파(thiotepa), 빈크리스틴(vincristine), 및 젤로다(xeloda)), 아로마타제 억제제(예를 들어, 아나스트로졸(anastrozole), 엑세메스탄(exemestane), 및 레트로졸(letrozole)), 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜, 라소폭시펜, 및/또는 토레미펜), 혈관신생 억제제(예를 들어, 베바시주맙(bevacizumab)), 및/또는 리툭시맙(rituximab)을 이용한 치료보다 엘라세스트란트의 치료에 더 민감할 수 있다.
야생형 ERα를 발현하는 종양에서 종양 성장을 억제하는 엘라세스트란트의 능력을 입증하는 것 외에도, 엘라세스트란트는 ERα의 돌연변이체 형태, 즉, Y537S ERα를 발현하는 종양의 성장을 억제하는 능력을 나타낸다. ERα 돌연변이의 예, 예를 들어, X가 S, N 또는 C인 Y537X 돌연변이체를 갖는 ERα, D538G 돌연변이체를 갖는 ERα, 및 S463P 돌연변이체를 갖는 ERα로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이체를 갖는 ERα의 컴퓨터 모델링 평가는 이들 돌연변이 중 어느 것도 LBD에 영향을 미치거나 특이적으로 엘라세스트란트 결합을 방해하지 않을 것으로 예상하였다. 이들 결과에 기초하여, 치료적 유효량의 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염을 대상체에 투여함으로써 암을 갖는 대상체에서 X1이 S, N 또는 C인 Y537X1, D538G, X2가 R 또는 Q인 L536X2, P535H, V534E, S463P, V392I, E380Q, 특히 Y537S ERα로 구성된 군으로부터 선택되는 리간드 결합 도메인(LBD) 내에 하나 이상의 돌연변이체를 갖는 ERα에 대해 양성인 종양의 성장을 억제하거나 퇴행을 발생시키는 방법이 본원에 제공된다. 본원에서 사용되는 "돌연변이체 ERα"는 ERα의 아미노산 서열과 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 적어도 99.5% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 이를 필수구성으로 포함하는 하나 이상의 치환 또는 결실을 포함하는 ERα 및 이의 변이체를 나타낸다.
동물 이종이식 모델에서 유방암 종양 성장을 억제하는 것 외에도, 엘라세스트란트는 종양 세포 내에서 유의한 축적을 나타내고, 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있다. 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력은 엘라세스트란트 투여가 뇌 전이 이종이식 모델에서 생존을 유의하게 연장시켰음을 제시함으로써 확인되었다. 따라서, 본원에 제공된 종양 성장 억제 또는 종양 퇴행 방법의 특정 구현예에서, 표적화되는 ERα-양성 종양은 뇌 또는 중추신경계의 다른 곳에 위치한다. 이들 중 특정 구현예에서, ERα-양성 종양은 주로 뇌암과 관련된다. 다른 구현예에서, ERα-양성 종양은 주로 또 다른 유형의 암, 예를 들어, 유방암, 자궁암, 난소암 또는 뇌하수체암과 관련된 전이성 종양, 또는 또 다른 조직 또는 기관으로부터 이동한 종양이다. 이들 중 특정 구현예에서, 종양은 유방암 뇌 전이(BCBM)와 같은 뇌 전이이다. 본원에 개시된 방법의 특정 구현예에서, 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염은 표적 종양 내의 하나 이상의 세포에 축적된다.
본원에 개시된 방법의 특정 구현예에서, 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염은 바람직하게는 약 15 이상, 약 18 이상, 약 19 이상, 약 20 이상, 약 25 이상, 약 28 이상, 약 30 이상, 약 33 이상, 약 35 이상, 또는 약 40 이상의 T/P(종양에서의 엘라세스트란트 농도/혈장에서의 엘라세스트란트 농도) 비율로 종양에 축적된다.
투여량
본원에 개시된 방법에 사용하기 위한 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염의 조합물의 치료적 유효량은 특정 시간 간격에 걸쳐 투여되는 경우 하나 이상의 치료적 기준(예를 들어, 종양 성장을 늦추거나 정지시킴으로써 종양 퇴행, 증상 중단 등을 발생시킴)을 달성하는 양이다. 본원에 개시된 방법에서 사용하기 위한 조합물은 1회 또는 다수의 횟수로 대상체에 투여될 수 있다. 화합물이 다수의 횟수로 투여되는 구현예에서, 이들은 설정 간격, 예를 들어, 매일, 격일, 매주, 또는 매월 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들은 불규칙한 간격으로, 예를 들어, 증상, 환자 건강 등을 기초로 하여 필요에 따라 투여될 수 있다. 치료적 유효량의 조합물은 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 10일, 또는 적어도 15일 동안 q.d. 투여될 수 있다. 선택적으로, 암의 상태 또는 종양의 퇴행은, 예를 들어, 대상체의 FES-PET 스캔에 의해 치료 동안 또는 치료 후에 모니터링된다. 대상체에 투여되는 조합물의 투여량은 암의 상태 또는 검출되는 종양의 퇴행에 따라 증가되거나 감소될 수 있다.
이상적으로, 치료적 유효량은 치료되는 대상체의 50% 이상이 구역 또는 추가 약물 투여를 막는 다른 독성 반응을 경험하는 최대 내약 투여량을 초과하지 않는다. 치료적 유효량은 증상의 다양성 및 정도, 대상체의 성별, 연령, 체중, 또는 전반적 건강, 투여 방식 및 염 또는 용매화물 유형, 약물에 대한 감수성에서의 변화, 질병의 특정 유형 등을 포함하는 다양한 요인에 따라 대상체마다 가변적일 수 있다.
본원에 개시된 방법에서 사용하기 위한 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염의 치료적 유효량의 예는 비제한적으로 내성 ER-유도 종양 또는 암을 갖는 대상체에 대해 약 150 내지 약 1,500 mg, 약 200 내지 약 1,500 mg, 약 250 내지 약 1,500 mg 또는 약 300 내지 약 1,500 mg 투여량 q.d.; 야생형 ER 유도 종양 및/또는 암 및 내성 종양 및/또는 암 둘 모두를 갖는 대상체에 대해 약 150 내지 약 1,500 mg, 약 200 내지 약 1,000 mg 또는 약 250 내지 약 1,000 mg 또는 약 300 내지 약 1,000 mg 투여량 q.d.; 및 주로 야생형 ER 유도 종양 및/또는 암을 갖는 대상체에 대해 약 300 내지 약 500 mg, 약 300 내지 약 550 mg, 약 300 내지 약 600 mg, 약 250 내지 약 500 mg, 약 250 내지 약 550 mg, 약 250 내지 약 600 mg, 약 200 내지 약 500 mg, 약 200 내지 약 550 mg, 약 200 내지 약 600 mg, 약 150 내지 약 500 mg, 약 150 내지 약 550 mg, 또는 약 150 내지 약 600 mg q.d. 투여량을 포함한다. 특정 구현예에서, 성인 대상체에 대해 일반적으로 본원에 개시된 방법에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물(예를 들어, 엘라세스트란트) 또는 이의 염 또는 용매화물의 투여량은 대략 200 mg, 400 mg, 30 mg 내지 2,000 mg, 100 mg 내지 1,500 mg, 또는 150 mg 내지 1,500 mg p.o., q.d.일 수 있다. 이러한 일일 투여량은 단일 투여 또는 다중 투여를 통해 달성될 수 있다.
내성 균주뿐만 아니라 돌연변이체 수용체(들)을 발현하는 경우를 포함하는 유방암의 치료에서 엘라세스트란트의 투여량은 하루 당 100 mg 내지 1,000 mg의 범위이다. 예를 들어, 엘라세스트란트는 하루 당 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 또는 1,000 mg으로 투여될 수 있다. 특히, 하루 당 200 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg 및 1,000 mg이 언급된다. PO 투여 후 인간에서 엘라세스트란트의 놀랍도록 긴 반감기는 상기 옵션을 특히 실행 가능하게 만든다. 따라서, 약물은 200 mg bid(매일 총 400 mg), 250 mg bid(매일 총 500 mg), 300 mg bid(매일 총 600 mg), 400 mg bid(매일 800 mg) 또는 500 mg bid(매일 총 1,000 mg)로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여는 경구이다.
본원에 개시된 방법의 특정 구현예에서, 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염은 바람직하게는 약 15 이상, 약 18 이상, 약 19 이상, 약 20 이상, 약 25 이상, 약 28 이상, 약 30 이상, 약 33 이상, 약 35 이상, 또는 약 40 이상의 T/P(종양에서의 엘라세스트란트 농도/혈장에서의 엘라세스트란트 농도) 비율로 종양에 축적된다.
엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염은 대상체에 1회 또는 수회 투여될 수 있다. 화합물이 수회 투여되는 구현예에서, 이들은 설정 간격, 예를 들어, 매일, 격일, 매주, 또는 매월 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들은 불규칙한 간격으로, 예를 들어, 증상, 환자 건강 등을 기초로 하여 필요에 따라 투여될 수 있다.
제형
일부 구현예에서, 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염은 단일 제형의 일부로서 투여된다. 예를 들어, 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염은 경구 투여를 위한 단일 환약 또는 주사를 위한 단일 용량으로 제형화된다. 특정 구현예에서, 단일 제형의 화합물의 투여는 환자 순응도를 개선시킨다.
일부 구현예에서, 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염을 포함하는 제형은 하나 이상의 약학적 부형제, 담체, 애쥬번트 및/또는 보존제를 추가로 포함할 수 있다.
본원에 개시된 방법에서 사용하기 위한 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염은 치료를 받는 대상체에 대해 단일 투여로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하는 단위 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 각각의 단위는 선택적으로 적합한 약학적 담체와 회합된 원하는 치료 효과를 발생시키도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유한다. 단위 투여 형태는 단일 일일 용량 또는 다수의 일일 용량 중 하나(예를 들어, 약 1 내지 4회 이상 q.d.)일 수 있다. 다수의 일일 용량이 이용되는 경우, 단위 투여 형태는 각각의 용량에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 구현예에서, 화합물은 조절된 방출을 위해 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 방법에서 사용하기 위한 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염 및 염 또는 용매화물은 임의의 이용 가능한 통상적인 방법에 따라 제형화될 수 있다. 바람직한 투여 형태의 예는 정제, 분말, 미세한 과립, 과립, 코팅된 정제, 캡슐, 시럽, 트로키(troche), 흡입제, 좌약, 주사제, 연고, 안연고, 점안약, 점비제, 귀물약, 찜질약, 로션 등을 포함한다. 제형에서, 일반적으로 사용되는 첨가제, 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 착향제, 및, 필요시, 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제, pH 조절제, 방부제, 항산화제 등이 사용될 수 있다. 또한, 제형화는 통상적인 방법에 따라 약학적 제형화를 위한 원료 물질로서 일반적으로 사용되는 조성물을 조합함으로써 또한 수행된다. 이들 조성물의 예는, 예를 들어, (1) 오일, 예를 들어, 대두유, 우지 및 합성 글리세라이드; (2) 탄화수소, 예를 들어, 액체 파라핀, 스쿠알란 및 고체 파라핀; (3) 에스테르 오일, 예를 들어, 옥틸도데실 미리스트산 및 이소프로필 미리스트산; (4) 고급 알콜, 예를 들어, 세토스테아릴 알콜 및 베헤닐 알콜; (5) 실리콘 수지; (6) 실리콘 오일; (7) 계면활성제, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 고체 폴리옥시에틸렌 피마자유 및 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; (8) 수용성 거대분자, 예를 들어, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 중합체, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 및 메틸셀룰로스; (9) 저급 알콜, 예를 들어, 에탄올 및 이소프로판올; (10) 다가 알콜, 예를 들어, 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜 및 소르비톨; (11) 당, 예를 들어, 글루코스 및 사탕수수 당; (12) 무기 분말, 예를 들어, 무수 실리식산, 알루미늄 마그네슘 실리시케이트 및 알루미늄 실리케이트; 및 (13) 정제수 등을 포함한다. 상기 제형에서 사용하기 위한 첨가제는, 예를 들어, 1) 희석제로서 락토스, 옥수수 전분, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 결정성 셀룰로스 및 실리콘 디옥시드; 2) 결합제로서 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 아라비아 검, 트래거캔쓰, 젤라틴, 셸락(shellac), 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌 글리콜-폴리 옥시에틸렌-블록 공중합체, 메글루민, 칼슘 시트레이트, 덱스트린, 펙틴 등; 3) 붕해제로서 전분, 아가, 젤라틴 분말, 결정성 셀룰로스, 칼슘 카르보네이트, 소듐 바이카르보네이트, 칼슘 시트레이트, 덱스트린, 펙틱(pectic), 카르복시메틸셀룰로스/칼슘 등; 4) 윤활제로서 마그네슘 스테아레이트, 탤크(talc), 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 축합된 식물 오일 등; 5) 착색제로서 첨가가 적절한 약학적으로 허용되는 임의의 착색제; 6) 착향제로서 코코아 분말, 멘톨, 방향제, 페퍼민트 오일, 시나몬 분말; 및 7) 첨가가 약학적으로 허용되는 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산 또는 알파-토페놀을 포함할 수 있다.
본원에 개시된 방법에서 사용하기 위한 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염은 본원에 기재된 활성 화합물 중 어느 하나 이상 및 생리학적으로 허용되는 담체(약학적으로 허용되는 담체 또는 용액 또는 희석제로도 언급됨)로서 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 상기 담체 및 용액은 본 발명의 방법에서 사용되는 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 용매화물, 및 상기 화합물, 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 화합물의 약학적으로 허용되는 용매화물 중 2개 이상을 포함하는 혼합물을 포함한다. 상기 조성물은 참조로서 본원에 포함되는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Eaton, Pa. (1985)]에 기재된 바와 같이 허용 가능한 약학적 절차에 따라 제조된다.
용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 투여되는 환자에서 알레르기 반응 또는 다른 부적합한 효과를 야기시키지 않고, 제형 내의 다른 성분과 상용되는 담체를 나타낸다. 약학적으로 허용되는 담체는, 예를 들어, 의도된 투여 형태와 관련되고, 통상적인 약학적 실시와 일치하게 적절하게 선택되는 약학적 희석제, 부형제 또는 담체를 포함한다. 예를 들어, 고체 담체/희석제는 검, 전분(예를 들어, 옥수수 전분, 전호화 전분), 당(예를 들어, 락토스, 만니톨, 수크로스, 덱스트로스), 셀룰로스 물질(예를 들어, 미정질 셀룰로스), 아크릴레이트(예를 들어, 폴리메틸아크릴레이트), 칼슘 카르보네이트, 마그네슘 옥시드, 탤크, 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 약학적으로 허용되는 담체는 치료제의 저장 수명 또는 유효성을 향상시키는 소량의 보조 물질, 예를 들어, 습윤제 또는 유화제, 보존제 또는 완충제를 추가로 포함할 수 있다.
유리 형태의 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염은 통상적인 방법에 의해 염으로 전환될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "염"은 염이 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염과 함께 형성되고 약리학적으로 허용되는 한 제한되지 않으며, 염의 바람직한 예는 하이드로할라이드 염(예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드 등), 무기산 염(예를 들어, 설페이트, 니트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 카르보네이트, 바이카르보네이트 등), 유기 카르복실레이트 염(예를 들어, 아세테이트 염, 말레에이트 염, 타르트레이트 염, 푸마레이트 염, 시트레이트 염 등), 유기 설포네이트 염(예를 들어, 메탄설포네이트 염, 에탄설포네이트 염, 벤젠설포네이트 염, 톨루엔설포네이트 염, 캄포르설포네이트 염 등), 아미노산 염(예를 들어, 아스파테이트 염, 글루타메이트 염 등), 사차 암모늄 염, 알칼리 금속염(예를 들어, 소듐 염, 포타슘 염 등), 알칼리 토금속 염(마그네슘 염, 칼슘 염 등) 등을 포함한다. 또한, 하이드로클로라이드 염, 설페이트 염, 메탄설포네이트 염, 아세테이트 염 등이 본 발명에 따른 화합물의 "약리학적으로 허용되는 염"으로서 바람직하다.
엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염의 이성질체(예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체, 회전 이성질체, 토토머 등)는, 예를 들어, 재결정화, 광학적 분할, 예를 들어, 부분입체 이성질체 염 방법, 효소 분획화 방법, 다양한 크로마토그래피(예를 들어, 박층 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 유리 크로마토그래피 등)를 포함하는 일반적인 분리 수단을 이용하여 단일 이성질체로 정제될 수 있다. 본원의 용어 "단일 이성질체"는 100%의 순도를 갖는 이성질체 뿐만 아니라 통상적인 정제 작업을 통해서도 존재하는 표적 외의 이성질체를 함유하는 이성질체를 포함한다. 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염 및/또는 풀베스트란트에 대해 결정 다형체가 때때로 존재하며, 이의 모든 결정 다형체가 본 발명에 포함된다. 결정 다형체는 때때로 단일 및 때때로 혼합물이고, 둘 모두가 본원에 포함된다.
특정 구현예에서, 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염은 프로드러그 형태일 수 있으며, 이는 이의 활성 형태를 달성하기 위해 약간의 변화(예를 들어, 산화 또는 가수분해)를 겪어야 함을 의미한다. 대안적으로, 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염은 모(parental) 프로드러그를 이의 활성 형태로 변경함으로써 생성된 화합물일 수 있다.
투여 경로
엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염의 투여 경로는 국소 투여, 경구 투여, 피내 투여, 근육 내 투여, 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 방광 내 주입, 피하 투여, 경피 투여 및 경점막 투여를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 투여 경로는 경구이다.
유전자 프로파일링
특정 구현예에서, 본원에 제공된 종양 성장 억제 또는 종양 퇴행 방법은 대상체를 유전자 프로파일링하는 단계를 추가로 포함하며, 프로파일링되는 유전자는 ABL1, AKT1, AKT2, ALK, APC, AR, ARID1A, ASXL1, ATM, AURKA, BAP, BAP1, BCL2L11, BCR, BRAF, BRCA1, BRCA2, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDH1, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, CEBPA, CTNNB1, DDR2, DNMT3A, E2F3, EGFR, EML4, EPHB2, ERBB2, ERBB3, ESR1, EWSR1, FBXW7, FGF4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FRS2, HIF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, JAK2, KDM6A, KDR, KIF5B, KIT, KRAS, LRP1B, MAP2K1, MAP2K4, MCL1, MDM2, MDM4, MET, MGMT, MLL, MPL, MSH6, MTOR, MYC, NF1, NF2, NKX2-1, NOTCH1, NPM, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PIK3R1, PML, PTEN, PTPRD, RARA, RB1, RET, RICTOR, ROS1, RPTOR, RUNX1, SMAD4, SMARCA4, SOX2, STK11, TET2, TP53, TSC1, TSC2, 및 VHL로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자이다. 다른 구현예에서, 프로파일링된 유전자는 AKT1, AKT2, BRAF, CDK4, CDK6, PIK3CA, PIK3R1 및 MTOR로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 유전자이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 유방암 환자의 하위집단을 치료하고(상기 하위집단은 상기 개시된 유전자 중 하나 이상의 증가된 발현을 가짐), 본 발명의 개시에 기재된 바와 같은 투여 구현예에 따른 유효량의 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염으로 상기 하위집단을 치료하는 방법을 제공한다.
용량 조정
종양 성장을 억제하는 엘라스트란트의 능력을 확립하는 것 외에도, 엘라스트란트는 자궁 및 뇌하수체에서 ER에 대한 에스트라디올 결합을 억제한다. 이들 실험에서, 자궁 및 뇌하수체 조직에서 ER에 결합하는 에스트라디올은 FES-PET 영상화에 의해 평가되었다. 엘라세스트란트로 처리 후, 관찰된 ER 결합 수준은 백그라운드 수준 이하였다. 이들 결과는 ER 활성에 대한 엘라세스트란트의 길항 효과가 실시간 스캐닝을 사용하여 평가될 수 있음을 확립한다. 이들 결과에 기초하여, 하나 이상의 표적 조직에서 에스트라디올-ER 결합을 측정함으로써 본원에 개시된 조합 요법에서 치료용 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염의 효능을 모니터링하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 여기서 결합의 감소 또는 소실이 효능을 나타낸다.
에스트라디올-ER 결합에 기초하여 본원에 개시된 조합 요법에서 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염의 투여량을 조정하는 방법이 추가로 제공된다. 이들 방법의 특정 구현예에서, 결합은 화합물의 제1 투여량의 1회 이상의 투여 후 어떤 시점에서 측정된다. 에스트라디올-ER 결합이 영향을 받지 않거나 미리 결정된 임계값 미만의 감소를 나타내는 경우(예를 들어, 기준선에 비해 5% 미만, 10% 미만, 20% 미만, 30% 미만 또는 50% 미만의 결합의 감소), 제1 투여량은 너무 낮은 것으로 간주된다. 특정 구현예에서, 이들 방법은 증가된 제2 투여량의 화합물을 투여하는 추가 단계를 포함한다. 이들 단계는 에스트라디올-ER 결합의 원하는 감소가 달성될 때까지 투여량을 반복적으로 증가시키면서 반복될 수 있다. 특정 구현예에서, 이들 단계는 본원에 제공된 종양 성장을 억제하는 방법에 포함될 수 있다. 이들 방법에서, 에스트라디올-ER 결합은 종양 성장 억제에 대한 프록시 또는 성장 억제를 평가하는 보충 수단으로서 작용할 수 있다. 다른 구현예에서, 이들 방법은, 예를 들어, 암 세포 증식의 억제를 포함하는 종양 성장의 억제 이외의 목적을 위해 엘라세스트란트 또는 이의 용매화물(예를 들어, 수화물) 또는 염의 투여와 함께 사용될 수 있다.
특정 구현예에서, 조합 요법에서 엘라세스트란트 또는 이의 염 또는 용매화물(예를 들어, 수화물)의 투여량을 조정하기 위한 본원에 제공된 방법은 하기를 포함한다:
(1) 3, 4, 5, 6 또는 7일 동안 제1 투여량의 엘라세스트란트 또는 이의 염 또는 용매화물(예를 들어, 수화물)(예를 들어, 약 350 내지 약 500 또는 약 200 내지 약 600 mg/일)을 투여하는 단계;
(2) 에스트라디올-ER 결합 활성을 검출하는 단계; 여기서,
(i) ER 결합 활성이 검출 가능하지 않거나, 소정의 임계 수준 미만인 경우, 제1 투여량을 투여하는 것을 계속(즉, 투여량 수준을 유지)하거나;
(ii) ER 결합 활성이 검출 가능하거나, 소정의 임계 수준 초과인 경우, 3, 4, 5, 6 또는 7일 동안 제1 투여량보다 큰 제2 투여량(예를 들어, 제1 투여량 + 약 50 내지 약 200 mg)을 투여한 후, 단계 (3)으로 진행하는, 단계;
(3) 에스트라디올-ER 결합 활성을 검출하는 단계; 여기서,
(i) ER 결합 활성이 검출 가능하지 않거나, 소정의 임계 수준 미만인 경우, 제2 투여량을 투여하는 것을 계속(즉, 투여량 수준을 유지)하거나;
(ii) ER 결합 활성이 검출 가능하거나, 소정의 임계 수준 초과인 경우, 3, 4, 5, 6 또는 7일 동안 제2 투여량보다 큰 제3 투여량(예를 들어, 제2 투여량 + 약 50 내지 약 200 mg)을 투여한 후, 단계 (4)로 진행하는, 단계;
(4) ER 결합 활성이 검출되지 않을 때까지 제4 투여량, 제5 투여량 등을 통해 상기 단계를 반복하는 단계.
특정 구현예에서, 본 발명은 ER 민감성 또는 ER 내성 암을 검출하고/하거나 투여하기 위한 PET 영상화의 사용을 포함한다.
하기 실시예는 청구된 본 발명을 더 잘 예시하기 위해 제공되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어선 안된다. 특정 물질이 언급되는 범위에서, 이는 단지 예시의 목적일 뿐이며, 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다. 당업자는 본 발명의 능력을 다하지 않고 본 발명의 범위를 벗어남이 없이 동등한 수단 또는 반응물을 개발할 수 있다. 본 발명의 범위 내에 여전히 존재하면서 본원에 기재된 절차에서 많은 변화가 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 상기 변화가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것이 본 발명자의 의도이다.
실시예
재료 및 방법
시험 화합물
하기 실시예에서 사용되는 엘라세스트란트는, 예를 들어, IRIX Pharmaceuticals, Inc.(Florence, SC)에 의해 제조되는 (6R)-6-(2-(N-(4-(2-(에틸아미노)에틸)벤질)-N-에틸아미노)-4-메톡시페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-올 디하이드로클로라이드였다. 엘라세스트란트는 탈이온수 중 0.5%(w/v) 메틸셀룰로스의 균일한 현탁액으로 사용하기 위해 제형화된 건조 분말로 저장하였고, 동물 모델에 대해 p.o. 투여하였다. 타목시펜, 랄록시펜 및 에스트라디올(E2)은 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO)로부터 획득하였고, 피하 주사로 투여하였다. 풀베스트란트는 Tocris Biosciences(Minneapolis, MN)에서 획득하였고, 피하 주사로 투여하였다. 다른 실험실 시약은 달리 명시되지 않는 한 Sigma-Aldrich에서 구입하였다.
CDK4/6 억제제 내성의 생성
시험관 내
HCC1428-LTED-CDK4/6R 세포, CF7-Y537S-CDK4/6R 및 MCF7-D538G-CDK4/6R은, 이들 세포를 PalboR 및 RiboR 세포에 대해 각각 500 nM의 팔보시클립 및 리보시클립, 및 AbemaR 세포에 대해 250 nM의 아베마시클립으로 현재 유지하면서, HCC1428-LTED 세포를 증가하는 농도의 적절한 CDK4/6i에 노출시켜 생성되었다.
생체 내
ST941-HI 환자 유래 이종이식 단편을 무흉선 마우스에 이식하였다. 종양은 버니어 캘리퍼스(Vernier calipers)로 주 2회 측정하고; 부피는 공식 (L*W2)*0.5를 사용하여 계산하였다. 종양을 비히클, 풀베스트란트(3 mg/용량/주) + 팔보시클립(일일 25 mg/kg), 및 RAD1901(일일 30 mg/kg)로 처리하였다. 풀베스트란트(3 mg/용량/주) + 팔보시클립(일일 25 mg/kg)의 존재하에 종양 성장이 >1500mm3로 성장하도록 허용한 다음 수확하여 계대(P1)로 간주되는 마우스의 새로운 코호트에 재이식하였다.
PDX 모델
종양을 무흉선 누드 마우스(Nu (NCR)-Foxn1nu)에 단편으로 계대시켰다. WHIM43 환자 유래 이종이식 단편을 에스트라디올 보충 없이 난소절제된 마우스에 이식하였다(Horizon). 모든 마우스를 명암 주기(인공광의 12-14시간의 하루 주기) 및 조절된 실온 및 습도하에서 멸균 먹이 및 물에 자유롭게 접근 가능한 멸균되고 먼지가 없는 깔개 옥수수속(bedding cobs)을 갖는 개별적으로 환기되는 케이지에서 병원균 비함유 사육으로 사육하였다. 종양은 버니어 캘리퍼스로 주 2회 측정하고; 부피는 공식 (L*W2)*0.52를 사용하여 계산하였다. 엘라세스트란트 및 팔보시클립은 연구 기간 동안 매일 경구 투여하였다. 풀베스트란트는 주 1회 피하 투여하였다.
정량적 실시간 PCR (RT-qPCR)
생체 내 이종이식 모델
연구 종료 종양을 cryoPREP™ 임팩터(Covaris)로 분쇄하고, 전체 RNA를 RNeasy 미니 키트(Qiagen)로 추출하였다. Taqman Fast Virus 1-단계 마스터 믹스 및 TaqMan™ 프로브(Applied Biosystems)를 사용하여 qPCR을 수행하였다. 2-ΔΔCT 방법을 사용하여 내부 대조군으로서 GAPDH를 사용하여 PgR(프로게스테론 수용체) mRNA의 발현의 상대 변화를 평가하기 위해 Ct 값을 분석하였다.
시험관 내 이종이식 모델
처리 마지막에, 세포를 1-단계 Cells-to-Ct 키트로부터의 용해 완충액으로 용해시키고, 용해질을 제조업체의 지시에 따라 처리하였다. qPCR은 1-단계 마스터 믹스 및 TaqMan™ 프로브(Applied Biosystems)를 사용하여 수행하였다. 2-ΔΔCT 방법을 사용하여 내부 대조군으로서 GAPDH를 사용하여 PgR(프로게스테론 수용체) mRNA, tff1(트레포일 인자 1) mRNA, 및 GREB1(에스트로겐에 의해 조절된 성장) mRNA의 발현의 상대 변화를 평가하기 위해 Ct 값을 분석하였다.
증식 검정
세포를 5000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고 다음날 각각의 치료제로 처리하였다. 약물과 함께 7일 인큐베이션한 후 생존력을 측정하고 데이터는 대조군 값을 100%로 하여 표준화하였다. 데이터는 7일에 대조군에 대한 성장 억제%로 그래프로 표시된다.
콜로니 형성 검정
세포를 1000-10000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고 세포주에 따라 2-5주 동안 성장하도록 하였다. 처리는 3회 수행되고; 배지 및 화합물은 매주 교체되었다. 처리가 끝나면, 세포를 파라포름알데히드에 고정하고 시각화를 위해 크리스탈 바이올렛으로 염색하였다.
웨스턴 블롯 분석
세포 또는 종양을 투여 후 수확하였고, 단백질 발현을 표준 실행 및 다음과 같은 항체를 사용하여 분석하였다: ERa, PR, E2F1, CCNE1, CCNE2, CCND1, Rb, pRb, CDK2, CDK4, CDK6(Cell Signaling Technologies, Cat#13258; #3153; #3742, #4129, #4132, #2978, #9309, #8516, #2546, #12790, #13331), p107, p130(Abcam: ab168458, ab6545) 및 빈쿨린(Vinculin): Sigma-Aldrich, #v9131. 단백질 발현을 AzureSpot 소프트웨어를 사용하여 정량화하였고, 빈쿨린 발현으로 표준화시켰다. 민감성 및 내성 주를 500 nM 팔보시클립으로 24시간 동안 처리하고 이들의 상대 대조군과 비교함으로써 둘 모두의 주에 대한 팔보시클립의 차별적인 효과를 조사하였다. 생체 내 엘라세스트란트, 풀베스트란트 및 팔보시클립의 효과는 마지막 용량 4시간 후에 수집된 연구 종료 종양에서 조사되었다.
실시예
도 1A-1D를 참조하면, 야생형 및 돌연변이체 ESR1 배경에서 팔보시클립-내성 모델의 생성 및 특성화가 제공된다. 도 1A에서, 생성된 ESR1:야생형 LTED 세포주에 대해 팔보시클립에 대한 내성이 팔보시클립 민감성(palboS) 및 팔보시클립 내성(palboR) 세포주에 대해 플롯팅된다. 도 1B에서, palboS 및 palboR ESR1:야생형 세포주에 대해 Log[팔보시클립(μM)]와 관련된 퍼센트 성장 억제(대조군을 100%로 하여 표준화됨)가 플롯팅된다. 도 1C에서, palboS 및 palboR ESR1:야생형 세포주의 콜로니 형성 검정 사진이 대조군 및 팔보시클립(500 nM)으로 처리된 후 제공된다. 도 1D에서, ESR1:야생형 유전자를 갖는 LTED, LTED + palbo, LTED-palboR, 및 LTED-palboR + palbo 모델에 대한 웨스턴 블롯이 예시된다.
도 2A-2D를 참조하면, 야생형 및 돌연변이체 ESR1 배경에서 팔보시클립-내성 모델의 생성 및 특성화가 제공된다. 도 2A에서, 생성된 ESR1:D538G LTED 세포주에 대해 팔보시클립에 대한 내성이 팔보시클립 민감성(palboS) 및 팔보시클립 내성(palboR) 세포주에 대해 플롯팅된다. 도 2B에서, palboS 및 palboR ESR1:D538G 세포주에 대해 Log[팔보시클립(μM)]과 관련된 퍼센트 성장 억제(대조군을 100%로 하여 표준화됨)가 플롯팅된다. 도 2C에서, palboS 및 palboR ESR1:D538G 세포주의 콜로니 형성 검정 사진이 대조군 및 팔보시클립(500 nM)으로 처리된 후 제공된다. 도 2D에서, ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 LTED, LTED + palbo, LTED-palboR, 및 LTED-palboR + palbo 모델에 대한 웨스턴 블롯이 예시된다.
도 3A-3D를 참조하면, 야생형 및 돌연변이체 ESR1 배경에서 팔보시클립-내성 모델의 생성 및 특성화가 제공된다. 도 3A에서, 생성된 ESR1:Y537S LTED 세포주에 대해 팔보시클립에 대한 내성이 팔보시클립 민감성(palboS) 및 팔보시클립 내성(palboR) 세포주에 대해 플롯팅된다. 도 3B에서, palboS 및 palboR ESR1:Y537S 세포주에 대해 Log[팔보시클립(μM)]과 관련된 퍼센트 성장 억제(대조군을 100%로 하여 표준화됨)가 플롯팅된다. 도 3C에서, palboS 및 palboR ESR1:Y537S 세포주의 콜로니 형성 검정 사진이 대조군 및 팔보시클립(500 nM)으로 처리된 후 제공된다. 도 3D에서, ESR1:Y537S 돌연변이를 갖는 LTED, LTED + palbo, LTED-palboR, 및 LTED-palboR + palbo 모델에 대한 웨스턴 블롯이 예시된다.
이제 도 4A-4F를 참조하면, 야생형 및 돌연변이체 ESR1 배경에서 리보시클립- 및 아베마시클립-내성 모델의 생성 및 특성화가 제공된다. 도 4A에서, 생성된 ESR1:야생형 LTED 세포주에 대해 리보시클립에 대한 내성이 리보시클립 민감성(riboS) 및 리보시클립 내성(riboR) 세포주에 대해 플롯팅된다. 도 4B에서, 생성된 ESR1:야생형 LTED 세포주의 아베마시클립에 대한 내성이 아베마시클립 민감성(abemaS) 및 아베마시클립 내성(abemaR) 세포주에 대해 플롯팅된다. 도 4C에서, riboS 및 riboR ESR1:야생형 세포주에 대해 Log[리보시클립(μM)]과 관련된 퍼센트 성장 억제(대조군을 100%로 하여 표준화됨)가 플롯팅된다. 도 4D에서, riboS 및 riboR ESR1:야생형 세포주의 콜로니 형성 검정 사진이 대조군 및 리보시클립(500 nM)으로 처리된 후 제공된다. 도 4E에서, abemaS 및 abemaR ESR1:야생형 세포주에 대해 Log[아베마시클립(μM)]과 관련된 퍼센트 성장 억제(대조군을 100%로 하여 표준화됨)가 플롯팅된다. 도 4F에서, abemaS 및 abemaR ESR1:야생형 세포주의 콜로니 형성 검정 사진이 대조군 및 아베마시클립(500 nM)으로 처리된 후 제공된다.
이제 도 5A-5F를 참조하면, 야생형 및 돌연변이체 ESR1 배경에서 리보시클립- 및 아베마시클립-내성 모델의 생성 및 특성화가 제공된다. 도 5A에서, 생성된 ESR1:D538G LTED 세포주에 대해 리보시클립에 대한 내성이 리보시클립 민감성(riboS) 및 리보시클립 내성(riboR) 세포주에 대해 플롯팅된다. 도 5B에서, 생성된 ESR1:D538G LTED 세포주에 대해 아베마시클립에 대한 내성이 아베마시클립 민감성(abemaS) 및 아베마시클립 내성(abemaR) 세포주에 대해 플롯팅된다. 도 5C에서, riboS 및 riboR ESR1:D538G 세포주에 대해 Log[리보시클립(μM)]과 관련된 퍼센트 성장 억제(대조군을 100%로 하여 표준화됨)가 플롯팅된다. 도 5D에서, riboS 및 riboR ESR1:D538G 세포주의 콜로니 형성 검정 사진이 대조군 및 리보시클립(500 nM)으로 처리된 후 제공된다. 도 5E에서, abemaS 및 abemaR ESR1:D538G 세포주에 대해 Log[아베마시클립(μM)]과 관련된 퍼센트 성장 억제(대조군을 100%로 하여 표준화됨)가 플롯팅된다. 도 5F에서, abemaS 및 abemaR ESR1:D538G 세포주의 콜로니 형성 검정 사진이 대조군 및 아베마시클립(500 nM)으로 처리된 후 제공된다.
이제 도 6A-6F를 참조하면, 야생형 및 돌연변이체 ESR1 배경에서 리보시클립- 및 아베마시클립-내성 모델의 생성 및 특성화가 제공된다. 도 6A에서, 생성된 ESR1:Y537S LTED 세포주에 대해 리보시클립에 대한 내성이 리보시클립 민감성(riboS) 및 리보시클립 내성(riboR) 세포주에 대해 플롯팅된다. 도 6B에서, 생성된 ESR1:Y537S LTED 세포주에 대해 아베마시클립에 대한 내성이 아베마시클립 민감성(abemaS) 및 아베마시클립 내성(abemaR) 세포주에 대해 플롯팅된다. 도 6C에서, riboS 및 riboR ESR1:Y537S 세포주에 대해 Log[리보시클립(μM)]과 관련된 퍼센트 성장 억제(대조군을 100%로 하여 표준화됨)가 플롯팅된다. 도 6D에서, riboS 및 riboR ESR1: Y537S 세포주의 콜로니 형성 검정 사진이 대조군 및 리보시클립(500 nM)으로 처리된 후 제공된다. 도 6E에서, abemaS 및 abemaR ESR1:Y537S 세포주에 대해 Log[아베마시클립(μM)]과 관련된 퍼센트 성장 억제(대조군을 100%로 하여 표준화됨)가 플롯팅된다. 도 6F에서, abemaS 및 abemaR ESR1:Y537S 세포주의 콜로니 형성 검정 사진이 대조군 및 아베마시클립(500 nM)으로 처리된 후 제공된다.
이제 도 7A-7C를 참조하면, 엘라세스트란트는 이전 치료 이력 또는 ESR1 상태에 관계 없이 종양 성장 및 종양 퇴행의 용량 의존적 억제를 입증하였다. 도 7A에서, EC50(nM) 값이 제공되고, ESR1:야생형 CDK4/6 억제제 민감성, ESR1:야생형 팔보시클립R, ESR1:야생형 리보시클립R 및 ESR1:야생형 아베마시클립R 세포주에 대해 Log[엘라세스트란트(nM)]와 관련된 퍼센트 성장 억제가 플롯팅된다. 도 7B에서, EC50(nM) 값이 제공되고, ESR1:D538G CDK4/6 억제제 민감성, ESR1:D538G 팔보시클립R, ESR1:D538G 리보시클립R, 및 ESR1:D538G 아베마시클립R 세포주에 대해 Log[엘라세스트란트(nM)]와 관련된 퍼센트 성장 억제가 플롯팅된다. 도 7C에서, EC50(nM) 값이 제공되고, ESR1:Y537S CDK4/6 억제제 민감성, ESR1:Y537S 팔보시클립R, ESR1:Y537S 리보시클립R, 및 ESR1:Y537S 아베마시클립R 세포주에 대해 Log[엘라세스트란트(nM)]와 관련된 퍼센트 성장 억제가 플롯팅된다.
도 8A-8C를 참조하면, 엘라세스트란트는 CDK4/6 억제제 내성 세포주에서 장기간 성장 억제를 입증하였다. 도 8A에서, 상단 행의 콜로니 형성 검정 사진은 대조군 ESR1:야생형 CDK4/6 억제제 민감성, ESR1:야생형 팔보시클립R, ESR1:야생형 리보시클립R, 및 ESR1:야생형 아베마시클립R 세포주에 대한 성장을 시각화하는 반면, 하단 행의 사진은 엘라세스트란트(300 nM)로 처리한 후 대조군 ESR1:야생형 CDK4/6 억제제 민감성, ESR1:야생형 팔보시클립R, ESR1:야생형 리보시클립R, 및 ESR1:야생형 아베마시클립R 세포주에 대한 세포 성장을 시각화한다. 도 8B에서, 상단 행의 콜로니 형성 검정 사진은 대조군 ESR1:D538G CDK4/6 억제제 민감성, ESR1:D538G 팔보시클립R, ESR1:D538G 리보시클립R, 및 ESR1:D538G 아베마시클립R 세포주에 대한 성장을 시각화하는 반면, 하단 행의 사진은 엘라세스트란트(300 nM)로 처리한 후 대조군 ESR1:D538G CDK4/6 억제제 민감성, ESR1:D538G 팔보시클립R, ESR1:D538G 리보시클립R, 및 ESR1:D538G 아베마시클립R 세포주에 대한 세포 성장을 시각화한다. 도 8C에서, 상단 행의 콜로니 형성 검정 사진은 대조군 ESR1:Y537S CDK4/6 억제제 민감성, ESR1:Y537S 팔보시클립R, ESR1:Y537A 리보시클립R, 및 ESR1:Y537S 아베마시클립R 세포주에 대한 성장을 시각화하는 반면, 하단 행의 사진은 엘라세스트란트(300 nM)로 처리한 후 대조군 ESR1:Y537S CDK4/6 억제제 민감성, ESR1:Y537S 팔보시클립R, ESR1:Y537S 리보시클립R, 및 ESR1:Y537S 아베마시클립R 세포주에 대한 세포 성장을 시각화한다.
이제 도 9A-9F를 참조하면, 엘라세스트란트는 팔보시클립에 둔감한 PDX 모델의 성장을 억제하였음을 입증하였다. 도 9A에서, 비히클 대조군, 팔보시클립, 풀베스트란트(3 mg/용량), 및 엘라세스트란트(30 및 60 mg/kg)로 처리된 ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 WHIM43 PDX 이종이식편이 이식된 무흉선 누드 마우스에서의 시간 경과에 따른 평균 종양 부피. 도 9B에서, ERα 단백질 수준의 정량화는 비히클 대조군, 팔보시클립, 풀베스트란트(3 mg/용량), 및 엘라세스트란트(30 및 60 mg/kg)를 사용한 ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 WHIM43 PDX 이종이식 모델의 처리에 대해 ERα/빈쿨린(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다. 도 9C에서, E2F1 단백질 수준의 정량화는 비히클 대조군, 팔보시클립, 풀베스트란트(3 mg/용량), 및 엘라세스트란트(30 및 60 mg/kg)를 사용한 ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 WHIM43 PDX 이종이식 모델의 처리에 대해 E2F1/빈쿨린(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다. 도 9D에서, CCNE1 단백질(사이클린 E1) 수준의 정량화는 비히클 대조군, 팔보시클립, 풀베스트란트(3 mg/용량), 및 엘라세스트란트(30 및 60 mg/kg)를 사용한 ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 WHIM43 PDX 이종이식 모델의 처리에 대해 PgR mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다. 도 9E에서, PgR mRNA 수준의 정량화는 비히클 대조군, 팔보시클립, 풀베스트란트(3 mg/용량), 및 엘라세스트란트(30 및 60 mg/kg)를 사용한 ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 WHIM43 PDX 이종이식 모델의 처리에 대해 PgR mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다. 도 9F에서, 비히클 대조군, 팔보시클립, 풀베스트란트(3 mg/용량), 및 엘라세스트란트(30 및 60 mg/kg)로 처리된 ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 WHIM43 PDX 이종이식 모델을 예시하는 웨스턴 블롯이 제공된다.
이제 도 10A-10C를 참조하면, 엘라세스트란트는 CDK4/6 억제제 내성 모델에서 ER 신호전달을 억제하는 것으로 입증된다. 도 10A에서, ESR1:야생형 돌연변이를 갖는 종양 세포 모델에서 프로게스테론 수용체(PgR)의 정량화는 대조군 또는 엘라세스트란트(100 nM 및 1000 nM)를 사용한 palboS 및 palboR 세포주의 처리에 대해 PgR mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다. 도 10B에서, ESR1:야생형 돌연변이를 갖는 종양 세포 모델에서 트레포일 인자 1(TFF1)의 정량화는 대조군 또는 엘라세스트란트(100 nM 및 1000 nM)를 사용한 palboS 및 palboR 세포주의 처리에 대해 TFF1 mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다. 도 10C에서, ESR1:야생형 돌연변이를 갖는 종양 세포 모델에서 에스트로겐에 의해 조절된 성장(GREB1)의 정량화는 대조군 또는 엘라세스트란트(100 nM 및 1000 nM)를 사용한 palboS 및 palboR 세포주의 처리에 대해 GREB1 mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다.
이제 도 11A-11C를 참조하면, 엘라세스트란트는 CDK4/6 억제제 내성 모델에서 ER 신호전달을 억제하는 것으로 입증된다. 도 11A에서, ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 종양 세포 모델에서 프로게스테론 수용체(PgR)의 정량화는 대조군 또는 엘라세스트란트(100 nM 및 1000 nM)를 사용한 palboS 및 palboR 세포주의 처리에 대해 PgR mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다. 도 11B에서, ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 종양 세포 모델에서 트레포일 인자 1(TFF1)의 정량화는 대조군 또는 엘라세스트란트(100 nM 및 1000 nM)를 사용한 palboS 및 palboR 세포주의 처리에 대해 TFF1 mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다. 도 11C에서, ESR1:D538G 돌연변이를 갖는 종양 세포 모델에서 에스트로겐에 의해 조절된 성장(GREB1)의 정량화는 대조군 또는 엘라세스트란트(100 nM 및 1000 nM)를 사용한 palboS 및 palboR 세포주의 처리에 대해 GREB1 mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다.
이제 도 12A-12C를 참조하면, 엘라세스트란트는 CDK4/6 억제제 내성 모델에서 ER 신호전달을 억제하는 것으로 입증된다. 도 12A에서, ESR1:Y537S 돌연변이를 갖는 종양 세포 모델에서 프로게스테론 수용체(PgR)의 정량화는 대조군 또는 엘라세스트란트(100 nM 및 1000 nM)를 사용한 palboS 및 palboR 세포주의 처리에 대해 PgR mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다. 도 12B에서, ESR1:Y537S 돌연변이를 갖는 종양 세포 모델에서 트레포일 인자 1(TFF1)의 정량화는 대조군 또는 엘라세스트란트(100 nM 및 1000 nM)를 사용한 palboS 및 palboR 세포주의 처리에 대해 TFF1 mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다. 도 12C에서, ESR1:Y537S 돌연변이를 갖는 종양 세포 모델에서 에스트로겐에 의해 조절된 성장(GREB1)의 정량화는 대조군 또는 엘라세스트란트(100 nM 및 1000 nM)를 사용한 palboS 및 palboR 세포주의 처리에 대해 GREB1 mRNA 수준(대조군에 대해 표준화됨)을 플롯팅함으로써 결정되었다.
이제 도 13을 참조하면, 엘라세스트란트는 이전에 풀베스트란트 및 팔보시클립의 조합물로 치료된 PDX 모델의 종양 성장을 억제하는 것으로 입증된다. 도 13에서, ST941-HI PDX 이종이식 모델(처리-나이브)의 종양 부피가 처리일에 대해 플롯팅되며, 여기서 모델은 비히클 또는 풀베스트란트와 팔보시클립의 조합물로 처리되었다(풀베스트란트 3 mg/용량 데이터는 별도의 연구에서 가져옴). 이후 풀베스트란트 및 팔보시클립 아암으로부터의 종양을 다른 연구에 재이식시킨 다음(ST941-HI 팔보시클립-처리; 1차 계대), 후속하여 비히클, 풀베스트란트(3 mg/용량), 팔보시클립(25 mg/kg), 및 엘라세스트란트(30 mg/kg)로 처리하여 풀베스트란트와 팔보시클립의 조합물로 이전에 치료된 PDX 모델에서 엘라세스트란트가 종양 성장을 억제하는데 여전히 효과적임을 입증하였다.
기타 구현예
본 발명의 개시에 언급되는 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별적 간행물 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로서 포함되는 것으로 지정되는 것과 동일한 정도로 참조로서 본원에 포함된다. 참조로서 포함되는 임의의 특허 또는 간행물에서의 용어의 의미가 본 발명의 개시에서 사용되는 용어의 의미와 상충하는 경우, 본 발명의 개시에서의 용어의 의미가 우선하는 것으로 의도된다. 또한, 상기 논의는 단지 본 발명의 예시적 구현예를 개시하고 설명한다. 당업자는 하기의 청구범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 다양한 변경, 변형 및 변화가 이루어질 수 있음을 상기 논의 및 첨부된 도면 및 청구범위로부터 용이하게 인지할 것이다.

Claims (42)

  1. 대상체에게 치료적 유효량의 엘라세스트란트(elacestrant) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암을 억제하고 분해하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, DK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암이 팔보시클립, 리보시클립, 아베마시클립 또는 이들의 조합에 내성인 방법.
  3. 제1항에 있어서, DK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암이 팔보시클립에 내성인 방법.
  4. 제1항에 있어서, DK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암이 리보시클립에 내성인 방법.
  5. 제1항에 있어서, DK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암이 아베마시클립에 내성인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, DK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암이 D538G, Y537X1, L536X2, P535H, V534E, S463P, V392I, E380Q 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 여기서 X1이 S, N 또는 C이고; X2가 R 또는 Q인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 돌연변이가 Y537S인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 돌연변이가 D538G인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, DK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암이 추가로 항-에스트로겐, 아로마타제 억제제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 약물에 내성인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, DK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암이 유방암, 자궁암, 난소암 및 뇌하수체암으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, DK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암이 진행성 또는 전이성 유방암인 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, DK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암이 유방암인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 폐경 후 여성인 방법.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 폐경 전 여성인 방법.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM) 및/또는 아로마타제 억제제(AI)를 이용한 이전 치료 후에 재발했거나 진행된 폐경 후 여성인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라세스트란트가 약 200 mg/일 내지 약 500 mg/일의 용량으로 대상체에 투여되는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라세스트란트가 약 200 mg/일, 약 300 mg/일, 약 400 mg/일 또는 약 500 mg/일의 용량으로 대상체에 투여되는 방법.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라세스트란트가 대상체에 대한 최대 허용 용량인 용량으로 대상체에 투여되는 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, ABL1, AKT1, AKT2, ALK, APC, AR, ARID1A, ASXL1, ATM, AURKA, BAP, BAP1, BCL2L11, BCR, BRAF, BRCA1, BRCA2, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDH1, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, CEBPA, CTNNB1, DDR2, DNMT3A, E2F3, EGFR, EML4, EPHB2, ERBB2, ERBB3, ESR1, EWSR1, FBXW7, FGF4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FRS2, HIF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, JAK2, KDM6A, KDR, KIF5B, KIT, KRAS, LRP1B, MAP2K1, MAP2K4, MCL1, MDM2, MDM4, MET, MGMT, MLL, MPL, MSH6, MTOR, MYC, NF1, NF2, NKX2-1, NOTCH1, NPM, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PIK3R1, PML, PTEN, PTPRD, RARA, RB1, RET, RICTOR, ROS1, RPTOR, RUNX1, SMAD4, SMARCA4, SOX2, STK11, TET2, TP53, TSC1, TSC2 및 VHL로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 증가된 발현을 측정함으로써 치료를 위한 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 하나 이상의 유전자가 AKT1, AKT2, BRAF, CDK4, CDK6, PIK3CA, PIK3R1 및 MTOR로부터 선택되는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 종양에서의 엘라세스트란트 또는 이의 염 또는 용매화물의 농도 대 혈장에서의 엘라세스트란트 또는 이의 염 또는 용매화물의 농도의 비율(T/P)이 적어도 약 15인 방법.
  22. 치료적 유효량의 엘라세스트란트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 야생형 에스트로겐 수용체 알파 및/또는 돌연변이체 에스트로겐 수용체 알파를 갖는 대상체에서 DK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암을 치료하는 방법으로서, 상기 돌연변이체 에스트로겐 수용체 알파가 D538G, Y537X1, L536X2, P535H, V534E, S463P, V392I, E380Q 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 돌연변이를 포함하고, 여기서 X1이 S, N 또는 C이고; X2가 R 또는 Q인, 방법.
  23. 제22항에 있어서, DK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암이 팔보시클립, 리보시클립, 아베마시클립 또는 이들의 조합에 내성인 방법.
  24. 제22항에 있어서, DK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암이 팔보시클립에 내성인 방법.
  25. 제22항에 있어서, DK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암이 리보시클립에 내성인 방법.
  26. 제22항에 있어서, DK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암이 아베마시클립에 내성인 방법.
  27. 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, DK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암이 추가로 항-에스트로겐, 아로마타제 억제제 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 약물에 내성인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 항-에스트로겐이 타목시펜, 토레미펜 및 풀베스트란트로 구성된 군으로부터 선택되고, 아로마타제 억제제가 엑세메스탄, 레트로졸 및 아나스트로졸로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  29. 제22항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암이 유방암, 자궁암, 난소암 및 뇌하수체암으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  30. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암이 진행성 또는 전이성 유방암인 방법.
  31. 제22항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, CDK4/6 억제제 내성 에스트로겐 수용체 알파 양성암이 유방암인 방법.
  32. 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 폐경 후 여성인 방법.
  33. 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 폐경 전 여성인 방법.
  34. 제22항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 SERM 및/또는 AI를 사용한 이전 치료 후에 재발했거나 진행된 폐경 후 여성인 방법.
  35. 제22항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 D538G, Y537S, Y537N, Y537C, E380Q, S463P, L536R, L536Q, P535H, V392I 및 V534E로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이체 에스트로겐 수용체 알파를 발현하는 방법.
  36. 제35항에 있어서, 돌연변이가 Y537S를 포함하는 방법.
  37. 제35항에 있어서, 돌연변이가 D538G를 포함하는 방법.
  38. 제22항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, ABL1, AKT1, AKT2, ALK, APC, AR, ARID1A, ASXL1, ATM, AURKA, BAP, BAP1, BCL2L11, BCR, BRAF, BRCA1, BRCA2, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CDH1, CDK4, CDK6, CDK8, CDKN1A, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, CEBPA, CTNNB1, DDR2, DNMT3A, E2F3, EGFR, EML4, EPHB2, ERBB2, ERBB3, ESR1, EWSR1, FBXW7, FGF4, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FLT3, FRS2, HIF1A, HRAS, IDH1, IDH2, IGF1R, JAK2, KDM6A, KDR, KIF5B, KIT, KRAS, LRP1B, MAP2K1, MAP2K4, MCL1, MDM2, MDM4, MET, MGMT, MLL, MPL, MSH6, MTOR, MYC, NF1, NF2, NKX2-1, NOTCH1, NPM, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, PIK3R1, PML, PTEN, PTPRD, RARA, RB1, RET, RICTOR, ROS1, RPTOR, RUNX1, SMAD4, SMARCA4, SOX2, STK11, TET2, TP53, TSC1, TSC2 및 VHL로부터 선택되는 하나 이상의 유전자의 증가된 발현을 측정함으로써 치료를 위한 대상체를 확인하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 하나 이상의 유전자가 AKT1, AKT2, BRAF, CDK4, CDK6, PIK3CA, PIK3R1 및 MTOR로부터 선택되는 방법.
  40. 제22항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라세스트란트가 약 200 내지 약 500 mg/일의 용량으로 대상체에 투여되는 방법.
  41. 제22항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 엘라세스트란트가 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg 또는 약 500 mg의 용량으로 대상체에 투여되는 방법.
  42. 제22항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후 종양에서의 엘라세스트란트 또는 이의 염 또는 용매화물의 농도 대 혈장에서의 엘라세스트란트 또는 이의 염 또는 용매화물의 농도의 비율(T/P)이 적어도 약 15인 방법.
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