KR20210097627A - 면역관문 억제제 및 엑소좀 분비 억제제를 포함하는 항체-약물 접합체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 면역관문 억제용 항체에 접합된 엑소좀 분비 억제제를 포함하는 항체-약물 접합체 및 이의 암에 대한 치료 용도에 관한 것이다. 본 발명의 항체-약물 접합체는 정상조직에서는 약물이 항체에 접합된 형태로 유지되고, 암 미세환경에 도달하면 약물을 방출하여 면역 억제 기작의 원인인 암 엑소좀의 분비를 저해함으로써 높은 치료효능을 나타낼 뿐만 아니라, 면역관문 억제제에 대한 객관적 반응률을 획기적으로 높일 수 있다.

Description

면역관문 억제제 및 엑소좀 분비 억제제를 포함하는 항체-약물 접합체 및 이를 포함하는 약학적 조성물{Antibody-drug conjugate comprising immune checkpoint inhibitor and exosome secretion inhibitor and Pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 면역관문 억제용 항체에 접합된 엑소좀 분비 억제제를 포함하는 항체-약물 접합체 및 이의 암에 대한 치료 용도에 관한 것이다.
암 치료를 위한 일반적인 방법으로서 외과적 수술을 통한 종양 조직의 절제술이 가장 선호되고 있다. 그러나, 최근 외과적 수술을 포함한 침습적 치료법의 후유증 등의 문제로 인한 비침습적 암 치료법이 주목받고 있으며, 활발한 연구가 이루어지고 있다. 특히, 면역관문(Immune checkpoint) 억제용 항체를 이용한 항암 치료가 효율적인 암 치료 방법으로 각광 받고 있다.
면역관문 억제제를 활용한 항암 면역치료란 인체 내의 면역반응을 저해하는 PD-1(Programmed cell death 1)/PD-L1(PD-1 ligand 1) 등의 면역관문 상호작용을 해당 항체(항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 등)를 사용하여 억제함으로써 세포독성 T 세포 등을 활성화하고, 암세포의 사멸을 유도하는 방법으로, 기존 치료법과 비교하여 뛰어난 치료효능으로 임상에서 폭넓게 활용되고 있다.
그러나, 상당수의 환자에서(>70%) 면역관문 억제용 항체를 이용한 치료에 효과가 없는 것으로 나타나는데, 이는 암이 암 엑소좀(Exosome)을 분비하여 면역 억제가 용이한 암 미세환경(tumor microenvironment)을 구축하는 등 능동적 면역억제 기작을 가지고 있기 때문이다. 이러한 항암 면역 치료법의 한계를 개선하기 위하여 화학요법 등 기존 암 치료법과 병용 치료를 통해 항암 면역 치료법의 효율을 높이는 연구가 시도되고 있으나, 암의 면역 억제와 면역 회피 기작을 극복하려는 근본적인 해결책이 요구되고 있다.
대한민국공개특허 제10-2019-0015526호
이에 본 발명자들은 면역관문 억제용 항체에 엑소좀 분비 억제제가 암 미세환경에서 절단되도록 설계된 절단성 링커(cleavable linker)를 통하여 접합된 형태의 신규한 항체-약물 접합체(Antibody-drug conjugate, ADC)를 제조하고, 제조한 항체-약물 접합체가 암 미세환경에서 약물인 엑소좀 분비 억제제를 방출함으로써 암세포의 면역 억제 기작의 원인인 암 엑소좀의 분비를 효과적으로 저해하며, 이에 따라 면역관문 억제용 항체에 의한 항암 효과를 현저히 상승시킬 수 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 면역관문 억제제인 항체; 및 링커를 통하여 상기 항체에 접합된 엑소좀 분비 억제제를 포함하는 항체-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 항체-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 면역관문 억제제인 항체; 및 링커를 통하여 상기 항체에 접합된 엑소좀 분비 억제제를 포함하는 항체-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 항체-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 항체-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 상기 항체-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 암에 대한 예방, 개선 또는 치료 용도를 제공한다.
더욱이, 본 발명은 암의 예방 또는 치료용 제제의 제조를 위한 상기 항체-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 면역관문 억제제인 항체는 PD-1(Programmed cell death 1) 또는 PD-L1(PD-1 ligand 1)에 특이적으로 결합하는 항체일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 상기 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체는 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 니볼루맙(Nivolumab) 또는 세미플리맙(Cemiplimab)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체는 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 또는 더발루맙(Durvalumab)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 면역관문 억제제인 항체는 CTLA4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 또는 LAG-3(Lymphocyte activation gene-3)에 특이적으로 결합하는 항체일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 CTLA4에 특이적으로 결합하는 항체는 이필리무맙(Ipilimumab)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 엑소좀 분비 억제제는 Manumycin A, GW4869, 칸나비디올 및 엔도텔린 수용체(Endothelin receptor) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 엔도텔린 수용체 길항제는 암브리센탄(Ambrisentan), 설피속사졸(Sulfisoxazole), BQ-123, BQ-788, 지보텐탄(zibotentan), 시타센탄(sitaxentan), 아트라센탄(atrasentan), 보센탄(bosentan), 마시텐탄(macitentan), 테조센탄(tezosentan) 및 A192621로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 링커는 암 미세환경에서 절단되는 절단성 링커(cleavable linker)이고, 상기 링커의 절단에 의하여 엑소좀 분비 억제제가 방출될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 링커는 단백질 분해효소에 의하여 절단되는 절단성 링커이고, 상기 링커의 절단에 의하여 엑소좀 분비 억제제가 방출될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 단백질 분해효소는 카뎁신 B(Cathepsin B), 카뎁신 K, MMP(matrix metalloproteinase) 및 우로키나아제(Urokinase)로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 링커는 암 미세환경의 산성도 또는 활성산소종에 의하여 절단되는 절단성 링커이고, 상기 링커의 절단에 의하여 엑소좀 분비 억제제가 방출될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 링커는 펩타이드 링커일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 펩타이드 링커는 단백질 분해효소에 의하여 절단되는 절단성 링커일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 펩타이드 링커는 발린-시트룰린 링커일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 암은 폐암, 위암, 신경교종, 간암, 흑색종, 신장암, 요로상피암, 두경부암, 메르켈세포종, 전립선암, 혈액암, 유방암, 대장암, 결장암, 직장암, 췌장암, 뇌암, 난소암, 방광암, 기관지암, 피부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 식도암, 갑상선암, 골암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 항암 면역치료와 더불어 면역 억제가 용이한 암 미세환경을 극복할 수 있는 면역관문 억제제 기반의 암 치료에 관한 것이다. 구체적으로, 암 엑소좀은 암세포로부터 분비되어 암 조직을 면역 억제 미세환경으로 만드는 데에 기여하는 것으로 알려져 있다. 또한, 최근 엑소좀의 PD-L1이 혈류를 통해 T세포의 기능을 억제하는 주된 원인으로 알려져, 면역관문 억제제의 효능을 저해하는 것이 밝혀졌다. 이에 따라 면역관문 억제제의 치료 효능이 제한되면, 객관적 반응률 또한 낮아지는 한계가 드러나고 있다.
본 발명의 항체-약물 접합체는 정상조직에서는 약물이 항체에 접합된 형태로 유지되고, 암 미세환경에 도달하면 약물을 방출하여 면역 억제 기작의 원인인 암 엑소좀의 분비를 저해함으로써 높은 치료효능을 나타낼 뿐만 아니라, 면역관문 억제제에 대한 객관적 반응률을 획기적으로 높일 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 링커-약물 접합체(VC-AMB)의 1H-NMR 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 항체-약물 접합체의 예시적인 구성요소를 보여주는 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 항체-약물 접합체인 Ab-VC-AMB(ADC)의 DAR(drug-to-antibody ratio)를 확인하기 위한 흡광도 측정 결과를 보여주는 도이다.
도 4는 Ab, AMB, AMB+Ab, Ab-VC-AMB의 흑색종 세포주 B16F10에 대한 세포 독성을 보여주는 도이다.
도 5는 암 동물모델에 Ab-VC-AMB(ADC), 식염수(Saline), 항체(Ab) 또는 약물(AMB drug)을 정맥주사 한 다음 11일간 투여 물질 군 간의 종양 부피를 관찰한 결과를 보여주는 도이다. 빨간색 화살표는 각 물질의 투여일을 나타낸다.
도 6은 각 물질(ADC, AMB 약물, 항체, 식염수)이 정맥 투여된 암 동물모델에 있어, 각 동물 개체 별 종양 부피의 변화를 보여주는 도이다.
도 7은 각 물질을 투여한 암 동물모델의 체중변화를 보여주는 도이다.
도 8은 암 동물모델의 주요 장기 및 암 조직에 대하여 H&E 염색을 실시하여 얻은 각 물질(ADC, AMB 약물, 항체, 식염수) 투여에 따른 병리 조직학적 평가 결과를 보여주는 도이다.
도 9는 항암 효과(종양 부피 변화) 실험 완료 후 암 동물모델에서 혈장 내 엑소좀을 분리하고, 엑소좀의 총 단백질량을 측정한 결과를 보여주는 도이다.
도 10은 항암 효과(종양 부피 변화) 실험 완료 후 암 동물모델에서 혈장 내 엑소좀을 분리하고, 엑소좀의 PD-L1 양을 측정한 결과를 보여주는 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 면역관문 억제제인 항체; 및 링커를 통하여 상기 항체에 접합된 엑소좀 분비 억제제를 포함하는 항체-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "면역관문 억제제"는 하나 이상의 면역관문 단백질을 전체적으로 또는 부분적으로 억제, 방해 또는 조절하는 물질을 나타낸다. 면역관문 단백질은 T세포의 활성화 또는 기능을 조절한다. 다수의 면역관문 단백질, 예를 들면, PD-1, PD-L1 및 CTLA-4 등이 공지되어 있다(Nature Reviews Cancer 12: 252-264, 2012). 이들 단백질은 T세포 반응의 공-자극성 또는 억제성 상호작용에 관여한다. 면역관문 억제제는 항체를 포함하며, 항체로부터 기원할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 면역관문 억제제인 항체는 PD-1(Programmed cell death 1) 또는 PD-L1(PD-1 ligand 1)에 특이적으로 결합하는 항체일 수 있다. 일 특정예에서, 상기 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체는 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 니볼루맙(Nivolumab) 및 세미플리맙(Cemiplimab)으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체일 수 있다. 또한, 일 특정예에서, 상기 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체는 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 및 더발루맙(Durvalumab)으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 면역관문 억제제인 항체는 CTLA4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 또는 LAG-3(Lymphocyte activation gene-3)에 특이적으로 결합하는 항체일 수 있다. 일 특정예에서, 상기 CTLA4에 특이적으로 결합하는 항체는 이필리무맙(Ipilimumab)일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "항체(antibody)"는 PD-1, PD-L1, CTLA4 등의 면역관문 단백질에 대해 특이적으로 결합하여 면역관문 억제 활성을 나타내는 물질이다. 본 발명의 항체-약물 접합체에 있어서, 약물에 접합되는 항체의 범위에는 완전한 형태의 항체뿐만 아니라, 항체 분자의 항원 결합 부위도 포함된다.
완전한 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 구조이며, 각각의 경쇄는 중쇄와 다이설파이드 결합으로 연결되어 있다. 중쇄 불변 영역은 감마(γ), 뮤(μ), 알파(α), 델타(δ) 및 엡실론(ε) 타입을 가지고, 서브클래스로 감마1(γ1), 감마2(γ2), 감마3(γ3), 감마4(γ4), 알파1(α1) 및 알파2(α2)를 가진다. 경쇄의 불변영역은 카파(κ) 및 람다(λ) 타입을 가진다.
항체 분자의 항원 결합 부위란 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fab, F(ab'), F(ab')2 및 Fv 등을 포함한다. 항체 단편 중 Fab는 경쇄 및 중쇄의 가변 영역과 경쇄의 불변 영역 및 중쇄의 첫 번째 불변 영역(CH1)을 가지는 구조로 1개의 항원 결합 부위를 가진다. Fab'는 중쇄 CH1 도메인의 C-말단에 하나 이상의 시스테인 잔기를 포함하는 힌지 영역(hinge region)을 가진다는 점에서 Fab와 차이가 있다. F(ab')2 항체는 Fab'의 힌지 영역의 시스테인 잔기가 다이설파이드 결합을 이루면서 생성된다. Fv는 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역만을 가지고 있는 최소의 항체조각으로 Fv 단편을 생성하는 재조합 기술은 PCT 국제 공개특허출원 WO88/10649, WO 88/106630, WO 88/07085, WO 88/07086 및 WO 88/09344 등에 개시되어 있다.
본 발명의 항체는 단일클론 항체, 다특이적 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체 등을 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어, "엑소좀 분비 억제제"는 암세포의 엑소좀 생성(biogenesis)이나 엑소좀의 분비, 또는 이들 모두를 차단하거나 저해하는 약물을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 엑소좀 분비 억제제는 Manumycin A, GW4869, 칸나비디올 및 엔도텔린 수용체(Endothelin receptor) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어, "엔도텔린 수용체 길항제"란 생체 내의 엔도텔린 수용체 분자에 작용하여 이의 기능을 억제 또는 저해하는 약물을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 엔도텔린 수용체 길항제는 암브리센탄(Ambrisentan), 설피속사졸(Sulfisoxazole), BQ-123, BQ-788, 지보텐탄(zibotentan), 시타센탄(sitaxentan), 아트라센탄(atrasentan), 보센탄(bosentan), 마시텐탄(macitentan), 테조센탄(tezosentan) 및 A192621로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 엑소좀 분비 억제제는 암의 엑소좀 생성 및/또는 분비를 억제할 수 있다. 암은 엑소좀을 생성 및 분비하며, 분비된 엑소좀은 항암 면역반응을 억제하는데 필요한 단백질 등의 물질(예를 들어, PD-L1)을 포함하고 있다. 이와 같은 암 엑소좀이 분비됨으로써 항암 면역반응이 억제되고, 면역관문 억제제에 의한 치료 효과가 떨어지게 된다. 또한, 엑소좀의 PD-L1은 혈류를 통해 T세포의 기능을 억제하는 주된 원인으로 알려져 있다. 본 발명의 일 실시예에서는, 본 발명의 항체-약물 접합체가 암 미세환경에 도달하게 되면, 링커가 절단됨에 따라 약물인 엑소좀 분비 억제제(암브리센탄)가 방출되며, 방출된 약물에 의하여 암 엑소좀의 분비가 저해됨을 확인하였다(실시예 4 참조).
본 명세서에서 사용된 용어, "링커(Linker)"란 항체-약물 접합체의 구성성분으로서, 엑소좀 분비 억제제를 면역관문 억제용 항체에 공유결합시키는 화합물을 말한다.
본 발명에 있어서, 상기 링커는 암 미세환경에서 절단되는 절단성 링커(cleavable linker)로 설계될 수 있다. 상기 링커의 절단에 의하여 엑소좀 분비 억제제가 항체-약물 접합체로부터 방출된다.
상기 절단성 링커는 정상 조직과는 구별되는 암 미세환경의 특징적 요소(pH, ROS, 효소, 저산소 등)에 반응하여 절단되도록 설계된 링커일 수 있다. 일 특정예에서, 상기 링커는 단백질 분해효소에 의하여 절단되는 절단성 링커일 수 있다. 예를 들어, 상기 단백질 분해효소는 리소좀 효소, 예컨대 암 미세환경에서 과발현된 효소인 카뎁신 B(Cathepsin B)일 수 있다. 다른 특정예에서, 상기 링커는 암 미세환경의 산성도(pH) 또는 활성산소종(ROS)에 의하여 절단되는 절단성 링커일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 단백질 분해효소는 카뎁신 B(Cathepsin B), 카뎁신 K, MMP(matrix metalloproteinase) 및 우로키나아제(Urokinase)로 이루어진 군으로부터 선택된 효소일 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 링커는 펩타이드 링커일 수 있다. 상기 펩타이드 링커의 구성성분인 펩타이드는 생화학 분야에 잘 알려진 20개의 주요 아미노산 및 소수의(minor) 아미노산, 예컨대 시트룰린을 포함하는 2 이상의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다. 상기 아미노산 잔기는 모든 입체 이성질체를 포함하고, D 또는 L 입체형태일 수 있다. 예를 들어, 상기 펩타이드는 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 리신, 아르기닌, 발린 및 시트룰린으로부터 독립적으로 선택되는 2 내지 12개의 아미노산 잔기를 포함하는 아미노산 단위일 수 있다.
일 특정예에서, 상기 아미노산 단위는 단백질 분해효소에 의한 링커의 절단을 허용하여, 세포 내 단백질 분해효소(예컨대, 리소솜 효소)에 대한 노출시 항체-약물 접합체로부터 엑소좀 분비 억제제의 방출을 촉진한다. 예를 들어, 이러한 아미노산 단위는 디펩타이드(발린-시트룰린, 알라닌-페닐알라닌, 페닐알라닌-리신 및 N-메틸-발린-시트룰린 등), 트리펩타이드(글리신-발린-시트룰린, 발린-시트룰린-페닐알라닌 및 글리신-글리신-글리신 등), 테트라펩타이드, 펜타펩타이드 및 헥사펩타이드를 포함할 수 있다.
펩타이드 링커는 2 이상의 아미노산 및/또는 펩타이드 단편 사이의 펩타이드 결합을 형성함으로써 제조될 수 있다. 상기 펩타이드 결합은, 예를 들어, 펩타이드 화학분야에 잘 알려진 액상 합성 방법에 따라 제조될 수 있다(E. Schroder and K. Lubke (1965) "The Peptides", volume 1, pp 76-136, Academic Press). 아미노산 단위는 특정 효소, 예를 들어, 종양-관련 단백질 분해효소, 카텝신 B, C, D 또는 플라스민 단백질 분해효소에 의한 효소적 절단을 고려하여 설계되고 최적화될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 펩타이드 링커는 발린-시트룰린 링커일 수 있다.
본 발명의 링커는 링커를 항체에 결합시키기 위한 스페이서 부위를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 링커는 항체 상의 친핵성기에 반응성인 친전자성기를 갖는 반응성 부위를 스페이서 부위로서 포함할 수 있다. 링커 상의 친전자성기는 항체에 대한 편리한 링커 부착 부위를 제공한다. 유용한 항체 상의 친핵성기는, 예를 들어, 설피드릴, 하이드록시 및 아미노기를 포함한다. 항체의 친핵성기의 헤테로 원자는 링커 상의 친전자성기에 반응성이고, 링커에 대한 공유결합을 형성한다. 유용한 링커의 친전자성기는, 예를 들어, 말레이미드(예컨대, 말레이미도카프로일) 및 할로아세트아미드기를 포함한다.
또한, 상기 링커는 항체 상에 존재하는 친전자성기에 반응성인 친핵성기를 갖는 반응성 부위를 스페이서 부위로서 포함할 수 있다. 항체 상의 친전자성기는 링커에 대한 편리한 부착 부위를 제공한다. 항체 상의 유용한 친전자성기는, 예를 들어, 알데하이드, 케톤 카본일기 및 카복시산기를 포함한다. 링커의 친핵성기의 헤테로 원자는 항체 상의 친전자성기와 반응할 수 있고, 항체에 대한 공유결합을 형성할 수 있다. 유용한 링커의 친핵성기는, 예를 들어, 하이드라지드, 옥심, 아미노, 하이드라진, 티오세미카바존, 하이드라진 카복시레이트 및 아릴하이드라지드를 포함한다. 항체 상의 친전자성기는 링커에 대한 편리한 부착 부위를 제공한다.
추가적으로, 본 발명의 링커는 자가 희생(self-immolative) 부위(예컨대, p-아미노벤질 알코올(PABA), p-아미노벤질옥시카본일(PABC), PAB-OH 등)를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 상기 항체-약물 접합체는 하기 구조식 1을 가지는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[구조식 1]
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본 발명에서 사용되는 용어 "암"은 세포의 사멸 조절과 관련된 질병으로서, 정상적인 세포 자살 (apoptosis)의 균형이 깨지는 경우 세포가 과다 증식하게 됨으로써 생기는 질병을 의미한다. 이러한 비정상적 과다 증식 세포들은 경우에 따라 주위 조직 및 장기에 침입하여 종괴 (腫塊)를 형성할 수 있으며 체내의 정상적인 구조의 파괴나 변형을 유발할 수 있는데, 이러한 상태를 통칭하여 암이라고 한다.
일반적으로 종양 (tumor)이라 하면 신체 조직의 자율적인 과잉 성장에 의해 비정상적으로 자란 덩어리를 의미하며, 종양은 양성 종양 (benign tumor)과 악성 종양 (malignant tumor)으로 구분할 수 있다. 악성 종양은 양성 종양에 비해 성장 속도가 매우 빠르며 주변 조직에 침윤하면서 전이 (metastasis)가 일어나 생명을 위협하게 된다. 이러한 악성 종양을 통상적으로 “암 (cancer)”이라 한다.
본 발명의 조성물에 의하여 예방 또는 치료 가능한 암은 혈액암, 대장암, 뇌암, 신경교종, 위암, 폐암, 자궁경부암, 결장암, 직장암, 인후암, 림프관 육종, 자궁내막암, 난소암, 식도암, 유방암, 췌장암, 전립선암, 신장암, 간암, 메르켈세포종, 담관암, 융모막 암종, 고환 종양, 윌름 종양, 유잉 종양, 방광암, 혈관육종, 유두 암종, 유두선육종, 기관지암, 흑색종, 평활근종, 요로상피암, 두경부암, 횡문근종, 신경모세포종, 망막모세포종, 혈관모세포종, 골암, 섬유육종 및 백혈병을 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 암은 폐암, 위암, 신경교종, 간암, 흑색종, 신장암, 요로상피암, 두경부암, 메르켈세포종, 전립선암, 혈액암, 유방암, 대장암, 결장암, 직장암, 췌장암, 뇌암, 난소암, 방광암, 기관지암, 피부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 식도암, 갑상선암, 골암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명은 또한, 유효성분을 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다.
적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 글루콘산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 조성물 내의 상기 항체-약물 접합체의 함량은 질환의 증상, 증상의 진행 정도, 환자의 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9중량%, 또는 0.001 내지 50중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 함량비는 용매를 제거한 건조량을 기준으로 한 값이다.
본 발명의 항체-약물 접합체의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)이 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 질환의 정도 및/또는 목적에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있으나, 통상적으로 1회 투여시 0.01 ㎍ 내지 10000 mg, 바람직하게는 0.1 ㎍ 내지 1000 mg의 유효 용량으로 하루에 수차례 반복 투여 될 수 있다. 그러나 상기 약학적 조성물의 용량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 흡착제, 보습제, 필름-코팅 물질, 및 제어방출첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 서방형 과립제, 장용과립제, 액제, 점안제, 엘실릭제, 유제, 현탁액제, 주정제, 트로키제, 방향수제, 리모나아데제, 정제, 서방형정제, 장용정제, 설하정, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 서방캅셀제, 장용캅셀제, 환제, 틴크제, 연조엑스제, 건조엑스제, 유동엑스제, 주사제, 캡슐제, 관류액, 경고제, 로션제, 파스타제, 분무제, 흡입제, 패취제, 멸균주사용액, 또는에어로졸 등의 외용제 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 외용제는 크림, 젤, 패치, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 제형을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제의 첨가제로 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 유당, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 정제 라놀린, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 히드록시프로필스타치, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), HPMC 1928, HPMC 2208, HPMC 2906, HPMC 2910, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤 등 부형제; 젤라틴, 아라비아고무, 에탄올, 한천가루, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 포도당, 정제수, 카제인나트륨, 글리세린, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 히드록시메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 전분호, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제가 사용될 수 있으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메칠셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴, 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 중조, 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 경질무수규산 등 붕해제; 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 스테아린산나트륨, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에칠렌글리콜 4000, 6000, 유동파라핀, 수소첨가대두유(Lubri wax), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골(Macrogol), 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에칠렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨, dl-로이신, 경질무수규산 등의 활택제;가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 액제의 첨가제로는 물, 묽은 염산, 묽은 황산, 구연산나트륨, 모노스테아린산슈크로스류, 폴리옥시에칠렌소르비톨지방산에스텔류(트윈에스텔), 폴리옥시에칠렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류, 초산, 염산, 암모니아수, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 프롤아민, 폴리비닐피롤리돈, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 시럽제에는 백당의 용액, 다른 당류 혹은 감미제 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 방향제, 착색제, 보존제, 안정제, 현탁화제, 유화제, 점조제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 유제에는 정제수가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 유화제, 보존제, 안정제, 방향제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 현탁제에는 아카시아, 트라가칸타, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, HPMC 1828, HPMC 2906, HPMC 2910 등 현탁화제가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 계면활성제, 보존제, 안정제, 착색제, 방향제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 주사제에는 주사용 증류수, 0.9%염화나트륨주사액, 링겔주사액, 덱스트로스주사액, 덱스트로스+염화나트륨주사액, 피이지(PEG), 락테이티드 링겔주사액, 에탄올, 프로필렌글리콜, 비휘발성유-참기름, 면실유, 낙화생유, 콩기름, 옥수수기름, 올레인산에칠, 미리스트산 이소프로필, 안식향산벤젠과 같은 용제; 안식향산나트륨, 살리실산나트륨, 초산나트륨, 요소, 우레탄, 모노에칠아세트아마이드, 부타졸리딘, 프로필렌글리콜, 트윈류, 니정틴산아미드, 헥사민, 디메칠아세트아마이드와 같은 용해보조제; 약산 및 그 염(초산과 초산나트륨), 약염기 및 그 염(암모니아 및 초산암모니움), 유기화합물, 단백질, 알부민, 펩 톤, 검류와 같은 완충제; 염화나트륨과 같은 등장화제; 중아황산나트륨(NaHSO3) 이산화탄소가스, 메타중아황산나트륨(Na2S2O5), 아황산나트륨(Na2SO3), 질소가스(N2), 에칠렌디아민테트라초산과 같은 안정제; 소디움비설파이드 0.1%, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 치오우레아, 에칠렌디아민테트라초산디나트륨, 아세톤소디움비설파이트와 같은 황산화제; 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인, 포도당, 글루콘산칼슘과 같은 무통화제; 시엠시나트륨, 알긴산나트륨, 트윈 80, 모노스테아린산알루미늄과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 좌제에는 카카오지, 라놀린, 위텝솔, 폴리에틸렌글리콜, 글리세로젤라틴, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 스테아린산과 올레인산의 혼합물, 수바날(Subanal), 면실유, 낙화생유, 야자유, 카카오버터+콜레스테롤, 레시틴, 라네트왁스, 모노스테아린산글리세롤, 트윈 또는 스판, 임하우젠(Imhausen), 모놀렌(모노스테아린산프로필렌글리콜), 글리세린, 아뎁스솔리두스(Adeps solidus), 부티룸 태고-G(Buytyrum Tego-G), 세베스파마 16(Cebes Pharma 16), 헥사라이드베이스 95, 코토마(Cotomar), 히드록코테 SP, S-70-XXA, S-70-XX75(S-70-XX95), 히드록코테(Hydrokote) 25, 히드록코테 711, 이드로포스탈(Idropostal), 마사에스트라리움(Massa estrarium, A, AS, B, C, D, E, I, T), 마사-MF, 마수폴, 마수폴-15, 네오수포스탈-엔, 파라마운드-B, 수포시로(OSI, OSIX, A, B, C, D, H, L), 좌제기제 IV 타입(AB, B, A, BC, BBG, E, BGF, C, D, 299), 수포스탈(N, Es), 웨코비(W, R, S, M ,Fs), 테제스터 트리글리세라이드 기제(TG-95, MA, 57)와 같은 기제가 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 구체적인 예로, 상기 약학적 조성물은 0.001 내지 1000 mg/kg, 0.05 내지 200 mg/kg 또는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있으며, 체중 기반 용량(weight-based dose)뿐만 아니라, 고정 용량(flat-dose)으로 필요시 1회 투여할 수 있다. 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
본 발명에서 “개체”란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 “투여”란 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 “예방”이란 목적하는 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 그에 따른 대사 이상 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, “개선”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상술한 항체-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 상술한 항체-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료방법을 제공한다.
본 명세서에서 언급된 모든 문헌은 그 내용이 본 명세서에 기재된 것처럼 본 명세서에 참조로 포함된다. 본 발명 또는 이의 바람직한 태양(들)의 요소를 도입할 때, 관사 "하나의(a)", "하나의(an)", "그(the)" 및 "상기(said)"는 하나 이상의 요소가 있는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)" 및 "갖는(having)"은 포괄적인 것으로 의도되고, 나열된 요소 이외의 추가적인 요소가 있을 수 있다는 것을 의미한다. 비록 본 발명이 특정 양태 또는 태양에 관하여 설명되었지만, 이들 양태의 세부 사항을 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 항체-약물 접합체 제조
높은 객관적 반응률을 나타낼 수 있는 면역관문 억제제 기반의 항체-약물 접합체를 개발하기 위하여, 엑소좀 분비 억제제인 암브리센탄(Ambrisentan (AMB))에 암 미세환경에 과발현된 효소(Cathepsin B) 감응형 펩타이드 기반 valine-citrulline (VC) 링커(Fmoc-Val-Cit-PAB-OH, MedKoo)를 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimideㆍhydrochloride(EDCㆍHCl), 4-dimethylaminopyridine(DMAP) 촉매의 존재 하에서 25℃에서 48시간 동안 교반하여 에스터 결합을 형성시켜 Fmoc-VC-AMB를 제조하였다. 제조된 Fmoc-VC-AMB를 피페리딘의 존재 하에서 Fmoc을 제거하여 VC-AMB를 제조하였다. 제조한 VC-AMB 및 AMB, VC linker를 DMSO-d 6를 이용하여 녹인 후 1H-NMR을 통하여 제조된 VC-AMB의 화학구조를 특정 하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
제조된 VC-AMB에 항체 접합용 스페이서(6-Maleimidohexanoic acid, Tokyo Chemical Industry)를 화학적으로 접합시켜 Mal-VC-AMB를 제조하였다. pH 8.0 붕산염 버퍼에 TCEP (tris(2-carboxyethyl)phosphine)를 처리하여 30분간 25℃에서 항체를 환원(reduction)시킨 후, DTNB(5,5'dithiobis(2-nitrobenzoic acid))를 통해 결정된 항체의 자유 티올(free thiol)기의 1.1 eq의 Mal-VC-AMB를 20% 차가운 아세토나이트릴 용액을 4℃에서 첨가하여 VC-AMB를 PD-1 항체(BioXCell, Clone: RMP1-14, Cat. No. BE0146)에 화학적으로 접합시켰다. 이후 과량의 시스테인을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, zeba 탈염 컬럼(Thermo)을 이용하여 항체-약물 접합체를 얻었다. 제조된 항체-약물 접합체의 구조를 도 2에 도시하였으며, Ab-VC-AMB로 명명하였다.
Ab-VC-AMB의 DAR (drug-to-antibody ratio)를 확인하기 위하여 UV-VIS spectrophotometer에 Ab, AMB 및 Ab-VC-AMB의 흡광도를 측정하였다.
흡광도 측정 결과를 도 3에 나타내었으며, Ab-VC-AMB의 DAR은 3.53으로 계산되었다.
실시예 2. Ab-VC-AMB의 세포 독성 평가
실시예 1에서 제조한 Ab-VC-AMB의 세포 독성을 평가하기 위하여, 흑색종 세포주인 B16F10(1 X 104)을 96-well plate에 부착하고, 24시간 이후 농도별로 Ab, AMB, AMB + Ab, Ab-VC-AMB를 각각 처리 하였다. 24시간 이후 MTT assay를 통하여 살아있는 세포 수를 계산하였다. 이를 위하여 5 mg/ml의 MTT 시약을 배지에 1/10배 희석한 후 96-well의 각 well에 200 μl씩 각각 첨가 하였다. 인큐베이터에서 1.5 시간 배양한 뒤 MTT 시약을 제거하고 DMSO를 96-well의 각 well에 200 μl씩 각각 첨가하였다. 상온에서 30분간 배양한 후 570 nm에서 흡광을 확인하여 cell viability를 계산하였다.
그 결과, 도 4에 나타난 바와 같이, 모든 군에서 세포 독성이 관찰되지 않음으로써 Ab-VC-AMB가 높은 생체 적합성을 가지는 것을 알 수 있었다. 또한 AMB의 경우 엔도텔린 수용체(ETA) 길항제로 작용하므로 세포에 미치는 독성에는 직접적인 연관이 없음이 확인되었다.
실시예 3. Ab-VC-AMB의 질병 동물모델에서의 치료효능 평가
실시예 1에서 제조한 Ab-VC-AMB의 질병 동물모델에서의 치료효능을 평가하기 위하여, 흑색종 세포주인 B16F10(1 X 106 세포)을 마우스의 피하에 접종하고, 10일간 종양을 자라게 하여 암 동물모델을 제조하였다(0일). 이후 1일, 4일, 7일 및 10일째 Ab-VC-AMB, 식염수, 항체(Ab) 또는 AMB를 암 동물모델에 정맥주사(Ab 5 mg/kg, AMB 10 mg/kg, Ab-VC-AMB 5 mg/kg)한 다음 11일간 치료효능 평가를 수행하였다.
그 결과, 도 5 및 6에 나타난 바와 같이, Ab-VC-AMB 실험군의 경우 식염수를 투여한 대조군에 비하여 암 부피가 24% 수준으로, 암 성장이 현저히 억제되었으며, Ab 대조군에 비해서도 암 부피가 약 45% 수준을 나타내어, 높은 암 치료효능을 나타내었다(도 5 및 6). 또한, 각 군은 서로 유사한 수준으로 체중 변화를 보였으며, 이는 Ab-VC-AMB가 독성을 나타내지 않음을 보여주는 것이다(도 7).
주요 장기 및 암 조직을 적출하여 H&E(hematoxylin and eosin) 염색법으로 조직을 염색하여 병리 조직학적 평가를 실시하였다. 이를 위하여 주요 장기(간, 폐, 비장, 신장, 심장) 및 암 조직을 적출하여 카세트에 넣어 고정액에 고정시켰다. 이후 파라핀 블록을 제작한 후 6 μm 두께로 시편을 제작하였다. Harris hematoxylin 염색약 및 eosin-phloxine 염색약으로 염색 후 슬라이드 스캐너를 통해 시편을 관찰하였다.
그 결과, 도 8에 나타난 바와 같이, 모든 군에서 주요 장기에서의 독성은 미미하였으며, 대조군과 비교 시 Ab-VC-AMB 실험군의 경우 암 조직에서의 넓은 세포사 영역이 관찰되었다(도 8).
상기의 결과는 Ab-VC-AMB가 효과적으로 암 성장을 저해할 수 있음을 보여주는 것이다.
실시예 4. Ab-VC-AMB의 질병 동물모델에서의 엑소좀 분비 저해능 평가
실시예 1에서 제조한 Ab-VC-AMB의 엑소좀 분비 저해능을 평가하기 위하여, 치료효능 평가가 완료된 동물모델을 희생한 후 혈장(plasma)을 분리하고, 엑소좀 분리 키트(Invitrogen total exosome isolation reagent)를 사용하여 엑소좀을 분리 및 추출하였다. 분리된 엑소좀에 대하여 BCA 분석(bicinchoninic acid assay)을 실시하여 단백질량을 측정하였다. 96-웰 플레이트에 여러 가지 농도로 희석된 알부민(albumin) 스탠다드 및 단백질 양을 모르는 미지의 샘플 150 μl를 각각 넣었다. 각각의 샘플이 있는 웰에 BCA 단백질 작용제 키트(Pierce)의 비시초닌산(bicinchoninic acid)이 함유된 working 시약 150 μl를 넣고, 흔들어 잘 섞어준 후 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션 하였다. 그 후 마이크로 플레이트 리더기를 이용하여 562 nm에서의 흡광도를 측정함으로써 엑소좀의 단백질 농도를 계산하였다.
그 결과, 도 9에 나타난 바와 같이, Ab-VC-AMB 실험군의 경우 Ab 대조군에 비하여 통계학적으로 유의미한 낮은 엑소좀 단백질량을 나타내었다(도 9). 이러한 결과는 면역반응을 억제하는 엑소좀에 함유된 전체 단백질량이 감소하는 경향을 보여준다.
또한, T세포의 활성을 억제하는 것으로 알려진 인자인 엑소좀 표면의 PD-L1을 ELISA 분석을 통해 정량하였다. 96-웰 플레이트에 2 μg/ml의 PD-L1 항체를 4℃에서 16시간 동안 실온에서 인큐베이션 하여 코팅하였다. 플레이트를 PBST(phosphate-buffered saline with 0.05% Tween 20)로 3번 세척한 후 블로킹 버퍼(blocking buffer)를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 인큐베이션 하였다. PBST로 3번 세척 후 계열 희석(serial dilution) 시킨 PD-L1 항체를 이용한 스탠다드 및 샘플을 넣고 실온에서 2시간 동안 두었다. PBST로 3번 세척하고, 바이오틴화된(biotinylated) PD-L1 검출 항체를 첨가하여 실온에서 2시간 동안 인큐베이션 하였다. 다시 플레이트를 3번 세척하고, 40배 희석시킨 스트렙타비딘-컨쥬게이티드 페록시다아제(Streptavidin-HRP)를 첨가하여 실온에서 20분 동안 인큐베이션 하였다. PBST로 3회 세척하고, H2O2와 테트라메틸벤지딘(tetramethylbenzidine)이 1:1로 혼합된 기질 용액(substrate solution)을 각 웰에 첨가한 후 20분 동안 인큐베이션 한 후 2N H2SO4를 첨가하여 반응을 중단시켰다. 마이크로 플레이트 리더기를 이용하여 450 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 10에 나타난 바와 같이, 다른 군에 비하여 Ab-VC-AMB 실험군에서 엑소좀의 PD-L1(exosomal PD-L1) 수준이 현저하게 감소하는 경향을 보였다(도 10). 이러한 결과는 Ab-VC-AMB로부터 AMB 약물이 암 미세환경에 감응하여 방출된 후 암 엑소좀의 분비를 효과적으로 저해하였음을 의미하며, 상기 질병 동물모델을 통한 항암치료 효능 실험에서 Ab-VC-AMB 실험군의 높은 치료효능을 뒷받침하는 결과이다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (17)

  1. 면역관문 억제제(Immune checkpoint inhibitor)인 항체; 및 링커를 통하여 상기 항체에 접합된 엑소좀 분비 억제제를 포함하는 항체-약물 접합체(ADC) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 면역관문 억제제인 항체는 PD-1(Programmed cell death 1) 또는 PD-L1(PD-1 ligand 1)에 특이적으로 결합하는 항체인 것을 특징으로 하는, ADC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 PD-1에 특이적으로 결합하는 항체는 펨브롤리주맙(Pembrolizumab), 니볼루맙(Nivolumab) 또는 세미플리맙(Cemiplimab)인 것을 특징으로 하는, ADC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 PD-L1에 특이적으로 결합하는 항체는 아테졸리주맙(Atezolizumab), 아벨루맙(Avelumab) 또는 더발루맙(Durvalumab)인 것을 특징으로 하는, ADC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 면역관문 억제제인 항체는 CTLA4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) 또는 LAG-3(Lymphocyte activation gene-3)에 특이적으로 결합하는 항체인 것을 특징으로 하는, ADC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 CTLA4에 특이적으로 결합하는 항체는 이필리무맙(Ipilimumab)인 것을 특징으로 하는, ADC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 엑소좀 분비 억제제는 Manumycin A, GW4869, 칸나비디올 및 엔도텔린 수용체(Endothelin receptor) 길항제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, ADC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 엔도텔린 수용체 길항제는 암브리센탄(Ambrisentan), 설피속사졸(Sulfisoxazole), BQ-123, BQ-788, 지보텐탄(zibotentan), 시타센탄(sitaxentan), 아트라센탄(atrasentan), 보센탄(bosentan), 마시텐탄(macitentan), 테조센탄(tezosentan) 및 A192621로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, ADC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 링커는 암 미세환경에서 절단되는 절단성 링커(cleavable linker)이고, 상기 링커의 절단에 의하여 엑소좀 분비 억제제가 방출되는 것을 특징으로 하는, ADC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 링커는 단백질 분해효소에 의하여 절단되는 절단성 링커이고, 상기 링커의 절단에 의하여 엑소좀 분비 억제제가 방출되는 것을 특징으로 하는, ADC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 단백질 분해효소는 카뎁신 B(Cathepsin B), 카뎁신 K, MMP(matrix metalloproteinase) 및 우로키나아제(Urokinase)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, ADC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 링커는 암 미세환경의 산성도 또는 활성산소종에 의하여 절단되는 절단성 링커이고, 상기 링커의 절단에 의하여 엑소좀 분비 억제제가 방출되는 것을 특징으로 하는, ADC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 링커는 펩타이드 링커인 것을 특징으로 하는, ADC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 펩타이드 링커는 단백질 분해효소에 의하여 절단되는 절단성 링커인 것을 특징으로 하는, ADC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 펩타이드 링커는 발린-시트룰린 링커인 것을 특징으로 하는, ADC 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 항체-약물 접합체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 암은 폐암, 위암, 신경교종, 간암, 흑색종, 신장암, 요로상피암, 두경부암, 메르켈세포종(Merkel-cell carcinoma), 전립선암, 혈액암, 유방암, 대장암, 결장암, 직장암, 췌장암, 뇌암, 난소암, 방광암, 기관지암, 피부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 식도암, 갑상선암, 골암 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 암인 것을 특징으로 하는, 조성물.
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