KR20210088529A - 상부 요로로의 국소 약물 전달을 위한 약물 전달 장치 및 시스템 - Google Patents
상부 요로로의 국소 약물 전달을 위한 약물 전달 장치 및 시스템 Download PDFInfo
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Abstract
약물 전달 장치 및 시스템은 약물을 이를 필요로 하는 환자의 상부 요로 내로 전달하기 위해 제공된다. 약물 전달 장치(100)는 환자의 요관, 방광, 및 요도를 통해 신우 내로 직접 전개될 수 있고, 약물 전달 장치는 장기간에 걸친 약물의 국소 연속 제어 방출을 위해 그 내에 완전히 유지될 수 있다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 본 명세서에 참고로 포함되는, 2018년 11월 9일자로 출원된 미국 가특허 출원 제62/757,798호에 대한 우선권 이익을 주장한다.
기술분야
본 발명은, 대체적으로, 치료제 및 예방제를 이를 필요로 하는 환자의 상부 요로(upper urinary tract)로 국소 제어 전달하기 위해 생체 내에서 전개가능한 약물 전달 장치에 관한 것으로, 더 상세하게는, 장기간에 걸쳐 환자의 신우(renal pelvis) 내로 약물을 국소 투여하기 위한 약물 전달 장치 및 방법에 관한 것이다.
이식가능한 약물 전달 장치는 전신 약물 전달과 연관된 하나 이상의 문제를 회피하기 위해 표적화된, 예컨대 국소 또는 국부 약물 전달을 위한 것으로 알려져 있다. 그러나, 일부 조직 부위로의 약물의 표적화된 전달은 상당한 개선의 여지를 갖는다. 그러한 부위는 신장 및 요관을 포함한다.
현재 이용가능한 약물 전달 장치 기반 치료는 침습성이고/이거나, 전달 카테터가 신체 외측으로부터 환자 내로 연장되는 동안에만 약물을 전달할 수 있다. BENEPHIT™ 신장 주입 시스템과 같은 일부 그러한 시스템은 카테터 시스템을 통해 신장 동맥을 거쳐 신장에 직접 치료제를 전달하지만, 바람직하지 않게는, 중재 또는 외과적 시술에서 동맥 천자를 필요로 한다.
특히 장기간에 걸쳐, 바람직하게는 연속적으로 그리고 환자가 보행하는 동안, 상부 요로, 예컨대 신우 내로의 약물 전달을 제공하기 위한 덜 침습성인 약물 전달 장치 및 방법에 대한 필요성이 남아 있다.
개선된 약물 전달 장치 및 시스템과 약물 전달 방법이 본 명세서에 제공된다. 약물 전달 장치는 환자의 신체의 자연적인 내강을 통해, 즉 요관, 방광, 및 요도를 통해 신우 내로 직접 전개될 수 있고, 약물 전달 장치는, 약물의 외부 공급 및 투여 기간 동안 신체 내로 연장되는 카테터에 의존하지 않고서, 장기간, 예컨대 수일 또는 수주에 걸친 약물의 전달을 위해 그 내에 완전히 유지될 수 있다. 일부 실시예에서, 약물 전달 장치는 신우 내로의 삽입 및 그 내에서의 지속적인 약물 전달을 위해 구성되어, 바람직하게는, 치료적으로 유효한 양의 약물의 0차 방출 속도를 제공한다.
일 태양에서, 환자의 신우 내에서의 전개를 위해 구성되는 약물 전달 장치가 제공된다. 실시예에서, 장치는, (i) 긴 탄성 몸체로서, 탄성 몸체는 가이드와이어 루멘 및 별개의 약물 저장소 루멘을 갖는, 상기 긴 탄성 몸체; 및 (ii) 약물 저장소 루멘 내에 배치되는 약물 페이로드(drug payload)로서, 약물 페이로드는 약물을 포함하는, 상기 약물 페이로드를 포함하며, 여기에서 약물 전달 장치는 (a) 약물 전달 장치를 환자의 요관을 통해 그리고 신우 내로 통과시키도록 구성되는 전개 형상과 (b) 신우로부터의 장치의 이동을 완화시키도록 구성되는 유지 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능하다. 일부 바람직한 실시예에서, 유지 형상은 나선형이다. 일부 실시예에서, 탄성 몸체는 (i) 긴 외벽을 포함하는 외부 튜브, 및 (ii) 외부 튜브 내에 위치되는 긴 아치형 내벽으로서, 긴 아치형 내벽은 아치형 내벽의 2개의 서로 반대편 에지들을 따라 외벽의 내부 표면에 일체로 연결되는, 상기 긴 아치형 내벽을 포함하고, 외벽 및 내벽은 함께 (a) 내벽의 오목한 측부 상의 가이드와이어 루멘, 및 (b) 내벽의 반대편 볼록한 측부 상의 약물 저장소 루멘을 한정하며, 약물 저장소 루멘은 그의 서로 반대편 단부들에서 폐쇄된다.
다른 태양에서, 환자의 신우에 약물을 국소 투여하기 위한 시스템이 제공된다. 일부 실시예에서, 본 시스템은 본 명세서에서 설명되는 바와 같은 약물 전달 장치, 및 약물 전달 장치를 신우 내에서 전개시키기 위한 가이드와이어 전개 시스템을 포함하고, 가이드와이어 전개 시스템은 (i) 가이드와이어, 및 (ii) 약물 전달 장치를 가이드와이어 위로 밀기 위한 플런저 장치(plunger device)를 포함한다.
또 다른 태양에서, 약물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 방법이 제공된다. 일부 실시예에서, 본 방법은 환자의 신우 내로 약물 전달 장치를 전개시키는 단계; 및 전개된 약물 전달 장치로부터 신우 내의 소변 내로 적어도 24시간의 장기간의 치료 기간에 걸쳐 약물을 연속적으로 방출하는 단계를 포함하며, 여기에서 약물 전달 장치는, 적어도 환자의 요관 내로 연장되는 회수 스트링(retrieval string)을 선택적으로 제외하고는, 신우 내에 완전히 수용된다.
상세한 설명은 첨부 도면을 참조하여 기재된다. 동일한 도면 부호의 사용은 유사하거나 동일한 아이템을 지시할 수 있다. 다양한 실시예는 도면에 예시된 것 이외의 요소 및/또는 구성요소를 이용할 수 있고, 일부 요소 및/또는 구성요소는 다양한 실시예에 존재하지 않을 수 있다. 도면의 요소 및/또는 구성요소는 반드시 일정한 축척으로 작성된 것은 아니다. 본 발명 전체에 걸쳐, 문맥에 따라, 단수 용어와 복수 용어가 상호교환적으로 사용될 수 있다.
도 1a는 본 명세서에 개시된 바와 같은, 나선형 유지 형상을 갖는 약물 전달 장치의 일 실시예의 사시도이다.
도 1b는 직선화된 전개 형상으로 있는 도 1a의 약물 전달 장치의 사시도이다.
도 1c는 도 1b의 절단선 C-C를 따라 취해진, 도 1b에 도시된 약물 전달 장치의 단면도이다.
도 2는 본 명세서에 개시된 바와 같은, 단일 코일 유지 형상을 갖는 약물 전달 장치의 일 실시예의 사시도이다.
도 3은 본 명세서에 개시된 바와 같이 삼중 루멘 설계를 갖는 약물 전달 장치의 일 실시예의 단면도이다.
도 4a는 단면 평면이 장치의 단부 및 약물 저장소 루멘을 통해 종방향으로 연장되는 상태의, 직선화된 구성으로 있는, 본 명세서에 개시된 바와 같은 약물 전달 장치의 일 실시예의 평단면도이다.
도 4b는 도 4a에 도시된 약물 전달 장치의 평면도이다.
도 4c는 단면 평면이 장치의 단부를 통해 그리고 약물 저장소 루멘 및 가이드와이어 루멘을 통해 종방향으로 연장되는 상태의, 도 4a에 도시된 약물 전달 장치의 측단면도이다.
도 5a는 단면 평면이 장치의 단부 및 약물 저장소 루멘을 통해 종방향으로 연장되는 상태의, 직선화된 구성으로 있는, 본 명세서에 개시된 바와 같은 약물 전달 장치의 다른 실시예의 평단면도이다.
도 5b는 도 5a에 도시된 약물 전달 장치의 평면도이다.
도 5c는 단면 평면이 장치의 단부를 통해 그리고 약물 저장소 루멘 및 가이드와이어 루멘을 통해 종방향으로 연장되는 상태의, 도 5a에 도시된 약물 전달 장치의 측단면도이다.
도 6은 나선형 유지 형상 및 직선형 단부를 갖는 약물 전달 장치의 일 실시예의 사시도이다.
도 7은 나선형 유지 형상 및 직선형 단부를 갖는 약물 전달 장치의 다른 실시예의 사시도이다.
도 8은 2개의 비교적 직선형인 중간 부분을 구비한 나선형 유지 형상을 갖는 약물 전달 장치의 일 실시예의 사시도이다.
도 9는 단일의 비교적 직선형인 중간 부분을 구비한 나선형 유지 형상을 갖는 약물 전달 장치의 일 실시예의 사시도이다.
도 10a는 테이퍼 형성된 단부를 갖는 약물 전달 장치의 일 실시예의 일부분을 도시하는 사시도이다.
도 10b는 단면 평면이 장치의 단부를 통해 그리고 약물 저장소 루멘 및 가이드와이어 루멘을 통해 종방향으로 연장되는 상태의, 직선화된 구성으로 있는, 테이퍼 형성된 단부를 갖는 약물 전달 장치의 다른 실시예의 측단면도이다.
도 11은 본 명세서에서 설명되는 2개의 상이한 실시예에 따른 약물 전달 장치로부터의 시험관 내 약물 방출 속도의 그래프이다.
도 12는 본 명세서에서 설명되는 2개의 상이한 실시예에 따른 약물 전달 장치로부터의 시험관 내 약물 방출 속도의 그래프이다.
도 13은 본 명세서에 개시된 바와 같은 초승달 형상의 약물 정제의 일 실시예의 사시도 및 정면도를 도시한다.
도 14a는 본 명세서에 개시된 바와 같은, 예를 들어 환자의 신우 내로의 약물 전달 장치의 전개를 위한 전개 시스템의 일 실시예의 사시도이다.
도 14b는 가이드와이어를 따른 약물 전달 장치의 전진 후의, 도 14a에 도시된 전개 시스템의 사시도이다.
도 15는 연결된 회수 스트링의 일 실시예를 도시하는, 단면 평면이 장치의 단부를 통해 그리고 약물 저장소 루멘 및 가이드와이어 루멘을 통해 종방향으로 연장되는 상태의, 직선화된 구성으로 있는, 약물 전달 장치의 일 실시예의 측단면도이다.
도 16은 연결된 회수 스트링의 다른 실시예를 도시하는, 단면 평면이 장치의 단부를 통해 그리고 약물 저장소 루멘 및 가이드와이어 루멘을 통해 종방향으로 연장되는 상태의, 직선화된 구성으로 있는, 약물 전달 장치의 일 실시예의 측단면도이다.
도 17은 본 명세서에서 설명되는 바와 같은 약물 전달 장치의 일 실시예의 루멘의 단부 내로의 삽입을 위한 스페이서의 평단면도이며, 여기에서 스페이서는 회수 스트링이 관통 고정되는 측방향 관통 구멍을 포함한다.
도 18은 환자의 신체 내로, 예컨대 환자의 신우 내로 본 명세서에서 설명되는 바와 같은 약물 전달 장치를 전개시키기 위한 방법의 일 실시예의 블록도이다.
도 19는, 나선형 유지 형상으로 있고 신우 내의 전개된 위치에 위치되는 본 명세서에서 설명되는 바와 같은 약물 전달 장치의 일 실시예를 도시하며, 이때 부착된 회수 스트링이 약물 전달 장치로부터 요관을 통해 그리고 방광 내로 연장된다.
도 1a는 본 명세서에 개시된 바와 같은, 나선형 유지 형상을 갖는 약물 전달 장치의 일 실시예의 사시도이다.
도 1b는 직선화된 전개 형상으로 있는 도 1a의 약물 전달 장치의 사시도이다.
도 1c는 도 1b의 절단선 C-C를 따라 취해진, 도 1b에 도시된 약물 전달 장치의 단면도이다.
도 2는 본 명세서에 개시된 바와 같은, 단일 코일 유지 형상을 갖는 약물 전달 장치의 일 실시예의 사시도이다.
도 3은 본 명세서에 개시된 바와 같이 삼중 루멘 설계를 갖는 약물 전달 장치의 일 실시예의 단면도이다.
도 4a는 단면 평면이 장치의 단부 및 약물 저장소 루멘을 통해 종방향으로 연장되는 상태의, 직선화된 구성으로 있는, 본 명세서에 개시된 바와 같은 약물 전달 장치의 일 실시예의 평단면도이다.
도 4b는 도 4a에 도시된 약물 전달 장치의 평면도이다.
도 4c는 단면 평면이 장치의 단부를 통해 그리고 약물 저장소 루멘 및 가이드와이어 루멘을 통해 종방향으로 연장되는 상태의, 도 4a에 도시된 약물 전달 장치의 측단면도이다.
도 5a는 단면 평면이 장치의 단부 및 약물 저장소 루멘을 통해 종방향으로 연장되는 상태의, 직선화된 구성으로 있는, 본 명세서에 개시된 바와 같은 약물 전달 장치의 다른 실시예의 평단면도이다.
도 5b는 도 5a에 도시된 약물 전달 장치의 평면도이다.
도 5c는 단면 평면이 장치의 단부를 통해 그리고 약물 저장소 루멘 및 가이드와이어 루멘을 통해 종방향으로 연장되는 상태의, 도 5a에 도시된 약물 전달 장치의 측단면도이다.
도 6은 나선형 유지 형상 및 직선형 단부를 갖는 약물 전달 장치의 일 실시예의 사시도이다.
도 7은 나선형 유지 형상 및 직선형 단부를 갖는 약물 전달 장치의 다른 실시예의 사시도이다.
도 8은 2개의 비교적 직선형인 중간 부분을 구비한 나선형 유지 형상을 갖는 약물 전달 장치의 일 실시예의 사시도이다.
도 9는 단일의 비교적 직선형인 중간 부분을 구비한 나선형 유지 형상을 갖는 약물 전달 장치의 일 실시예의 사시도이다.
도 10a는 테이퍼 형성된 단부를 갖는 약물 전달 장치의 일 실시예의 일부분을 도시하는 사시도이다.
도 10b는 단면 평면이 장치의 단부를 통해 그리고 약물 저장소 루멘 및 가이드와이어 루멘을 통해 종방향으로 연장되는 상태의, 직선화된 구성으로 있는, 테이퍼 형성된 단부를 갖는 약물 전달 장치의 다른 실시예의 측단면도이다.
도 11은 본 명세서에서 설명되는 2개의 상이한 실시예에 따른 약물 전달 장치로부터의 시험관 내 약물 방출 속도의 그래프이다.
도 12는 본 명세서에서 설명되는 2개의 상이한 실시예에 따른 약물 전달 장치로부터의 시험관 내 약물 방출 속도의 그래프이다.
도 13은 본 명세서에 개시된 바와 같은 초승달 형상의 약물 정제의 일 실시예의 사시도 및 정면도를 도시한다.
도 14a는 본 명세서에 개시된 바와 같은, 예를 들어 환자의 신우 내로의 약물 전달 장치의 전개를 위한 전개 시스템의 일 실시예의 사시도이다.
도 14b는 가이드와이어를 따른 약물 전달 장치의 전진 후의, 도 14a에 도시된 전개 시스템의 사시도이다.
도 15는 연결된 회수 스트링의 일 실시예를 도시하는, 단면 평면이 장치의 단부를 통해 그리고 약물 저장소 루멘 및 가이드와이어 루멘을 통해 종방향으로 연장되는 상태의, 직선화된 구성으로 있는, 약물 전달 장치의 일 실시예의 측단면도이다.
도 16은 연결된 회수 스트링의 다른 실시예를 도시하는, 단면 평면이 장치의 단부를 통해 그리고 약물 저장소 루멘 및 가이드와이어 루멘을 통해 종방향으로 연장되는 상태의, 직선화된 구성으로 있는, 약물 전달 장치의 일 실시예의 측단면도이다.
도 17은 본 명세서에서 설명되는 바와 같은 약물 전달 장치의 일 실시예의 루멘의 단부 내로의 삽입을 위한 스페이서의 평단면도이며, 여기에서 스페이서는 회수 스트링이 관통 고정되는 측방향 관통 구멍을 포함한다.
도 18은 환자의 신체 내로, 예컨대 환자의 신우 내로 본 명세서에서 설명되는 바와 같은 약물 전달 장치를 전개시키기 위한 방법의 일 실시예의 블록도이다.
도 19는, 나선형 유지 형상으로 있고 신우 내의 전개된 위치에 위치되는 본 명세서에서 설명되는 바와 같은 약물 전달 장치의 일 실시예를 도시하며, 이때 부착된 회수 스트링이 약물 전달 장치로부터 요관을 통해 그리고 방광 내로 연장된다.
상부 요로의 하나 이상의 질환(condition)을 치료하기 위해 사용될 수 있는 약물 전달 장치, 시스템, 및 방법이 본 명세서에 제공된다. 상부 요로의 하나 이상의 질환은 신장 암, 요관 암, 또는 신장 및/또는 요관에 영향을 미치는 다른 질병을 포함할 수 있다. 본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치는 상부 요로 내에서, 예를 들어, 신우 내에서 전개될 수 있다. 약물 전달 장치는 장기간 동안 상부 요로 내에서 약물을 방출할 수 있다.
전개 후에, 장치는, 유리하게는 외부 펌프, 요관 스텐트, 또는 경요도 카테터의 사용 또는 그에 대한 필요성 없이, 수일 또는 수주 동안 신우 내로 연속적으로 약물을 국소적으로 방출할 수 있다. 즉, 전체 약물 페이로드, 및 약물 방출을 제어하기 위한 수단은, 유익하게는, 신우 내에서 자급식(self-contained)이다.
일부 실시예에서, 환자의 신우 내에서의 전개를 위한 약물 전달은, (i) 긴 탄성 몸체로서, 탄성 몸체는 가이드와이어 루멘 및 별개의 약물 저장소 루멘을 갖는, 상기 긴 탄성 몸체; 및 (ii) 약물 저장소 루멘 내에 배치되는 약물 페이로드로서, 약물 페이로드는 약물을 포함하는, 상기 약물 페이로드를 포함하며, 여기에서 약물 전달 장치는 (a) 약물 전달 장치를 환자의 요관을 통해 그리고 신우 내로 통과시키도록 구성되는 전개 형상과 (b) 신우로부터의 장치의 이동을 완화시키도록 구성되는 유지 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능하다. 일부 바람직한 실시예에서, 유지 형상은 나선형이다. 일부 실시예에서, 나선형 유지 형상은 2개 내지 10개의 턴(turn)을 갖는다.
장치는, 탄성 몸체가 (i) 유지 형상을 갖도록 열 형상 설정(thermally shape set)되고/되거나, (ii) 유지 프레임 루멘, 및 유지 프레임 루멘 내에 배치되는 유지 프레임을 추가로 포함함으로써, 가이드와이어 루멘 내로 삽입된 가이드와이어가 없을 때 유지 형상으로 편의되며, 여기에서 유지 프레임은 약물 전달 장치를 유지 형상으로 편의시키도록 구성되는 탄성 와이어이다.
일부 실시예에서, 약물 전달 장치는, 전형적으로 단부 부분에서, 긴 탄성 몸체에 부착되는 회수 스트링을 포함하며, 여기에서 회수 스트링은 약물 전달 장치가 신우 내에서 전개될 때 회수 스트링의 단부가 환자의 방광 내에 존재하기에 충분한 길이를 갖는다.
약물 페이로드는 임의의 적합한 형태일 수 있지만; 일부 바람직한 실시예에서, 약물 페이로드는 분말 또는 복수의 정제의 형태이다. 일부 실시예에서, 긴 탄성 몸체는, 소변이 약물 저장소 루멘 내로 확산되어 약물 페이로드와 접촉하게 허용하도록 구성되는 투수성(water permeable) 벽을 포함한다. 일부 실시예에서, 긴 탄성 몸체는 약물 저장소 루멘에 인접한 약물 투과성 벽을 포함하며, 약물 투과성 벽은 약물이, 용해 상태로, 장치 밖으로 확산되게 허용하도록 구성된다. 긴 탄성 몸체는, 예를 들어, 약물의 벽관통 확산(transwall diffusion)에 이용가능한 영역을 제한하고, 그에 의해 약물의 방출을 둔화/연장시키기 위해, 약물 저장소 루멘에 인접한 약물 불투과성 벽을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 탄성 몸체는 하나 이상의 열가소성 폴리우레탄, 예컨대 지방족 폴리에테르로 형성된다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 약물 투과성 벽은 테코필릭(Tecophilic)™ 폴리우레탄을 포함하고, 약물 불투과성 벽은 테코플렉스(Tecoflex)™ 폴리우레탄을 포함한다. 약물 투과성 벽은 탄성 몸체의 길이를 연장하는 약물 투과성 스트라이프의 형태일 수 있다.
약물 저장소 루멘의 서로 반대편 단부들은, 전형적으로, 단부 스페이서에 의해 각각 밀봉되는 한편, 가이드와이어 루멘은 가이드와이어의 통과를 허용하기 위해 그의 단부에서 개방된 상태로 유지된다.
약물 전달 장치는, 예컨대 긴 탄성 몸체의 서로 반대편 단부들 사이의 대략 중간의 위치에서, 약물 저장소 루멘 내에 배치되는 하나 이상의 중간 스페이서를 추가로 포함할 수 있다. 탄성 몸체, 단부 스페이서, 및/또는 중간 스페이서는, 예를 들어 신우 내에서의 배치를 용이하게 하기 위해, 생체 내에서의 장치의 가시화를 가능하게 하기 위한 방사선 불투과성 충전제 재료를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 약물 저장소 루멘은 초승달 단면 형상을 갖고, 약물 페이로드는 분말 또는 복수의 초승달 형상의 정제를 포함한다.
일부 실시예에서, 약물 전달 장치의 탄성 몸체는 (i) 긴 외벽을 포함하는 외부 튜브, 및 (ii) 외부 튜브 내에 위치되는 아치형 긴 내벽으로서, 아치형 긴 내벽은 아치형 내벽의 2개의 서로 반대편 에지들을 따라 외벽의 내부 표면에 일체로 연결되는, 상기 아치형 긴 내벽을 포함하며, 여기에서 외벽 및 내벽은 함께 (a) 내벽의 오목한 측부 상의 가이드와이어 루멘, 및 (b) 내벽의 반대편 볼록한 측부 상의 약물 저장소 루멘을 한정하고, 약물 저장소 루멘은 그의 서로 반대편 단부들에서 폐쇄된다.
일부 실시예에서, 약물 전달 장치의 탄성 몸체는 적어도 하나의 직선형 단부 부분을 갖는다. 일부 실시예에서, 2개의 서로 반대편 단부 부분들 각각은 직선형 단부 부분이다. 일부 실시예에서, 탄성 몸체는 하나 이상의 중간 직선형 부분 및/또는 하나 이상의 나선형 부분을 포함하며, 이러한 직선형 부분 또는 나선형 부분은 탄성 몸체의 서로 반대편 단부 부분들 사이에 배치된다.
일부 실시예에서, 약물 전달 장치의 외부 튜브는 2가지 상이한 구성 재료를 포함하며, 이들 중 제1 재료는 물에 대해 투과성이지만 약물이 용해 상태일 때 약물에 대해 불투과성이고, 제2 재료는 물에 대해 투과성이고 약물이 용해 상태일 때 약물에 대해 투과성이다. 제2 재료는 약물 페이로드에 인접할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "약물에 대해 불투과성인"은, 재료가 약물에 대해 실질적으로 불투과성이어서, 본질적으로 약물이 치료 방출 기간에 걸쳐 그 재료를 통해 방출되지 않게 하는 것을 지칭한다. 일부 실시예에서, 약물 전달 장치는, 물이 제1 재료 및 제2 재료를 통해 약물 저장소 루멘 내로 확산되게 그리고 약물 페이로드를 가용화하게 허용하도록, 그리고 가용화된 약물을 약물 전달 장치로부터 제2 재료를 통해 제어가능하게 방출하도록 생체 내에서 작동가능하다. 일례에서, 제2 재료는 테코필릭™ 폴리우레탄으로 형성되는 약물 투과성 벽이고, 제1 재료는 테코플렉스™ 폴리우레탄으로 형성되는 약물 불투과성 벽이다. 일부 실시예에서, 이들 벽은 서로 측방향으로 연결되어서, 각각이 장치 내의 약물 저장소를 직접 경계짓고 함께 한정하게 한다. 일부 경우에, 이는 벽들이 함께 환형 몸체를 한정한다는 것을 의미한다.
일부 대안적인 실시예에서, 제1 재료는 불투수성 및 약물 불투과성 둘 모두이고, 제2 재료는 투수성 및 약물 투과성 둘 모두이다.
본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치의 일 실시예가 도 1a 내지 도 1c에 예시되어 있다. 도 1a는, 긴 탄성 몸체(102), 및 긴 탄성 몸체(102)의 일 단부에 부착된 회수 스트링(180)을 포함하는 약물 전달 장치(100)를 도시한다. 도 1a에서, 장치(100)는 나선형 유지 형상으로 도시되어 있다. 도 1b는 직선화된 전개 형상으로 있는 장치(100)를 도시한다. 도 1b 및 도 1c에 예시된 바와 같이, 탄성 몸체(102)는 그를 통해 연장되는 가이드와이어 루멘(112), 및 탄성 몸체(102) 내에서 연장되는 별개의 약물 저장소 루멘(114)을 포함한다. 약물 페이로드(116)가 초승달 형상의 약물 저장소 루멘(114) 내에 배치된다. 이러한 실시예에서, 약물 페이로드(116)는 복수의 초승달 형상의 정제의 형태이다. 탄성 몸체(102)는 긴 외벽(106)을 포함하는 외부 튜브(104), 및 외부 튜브 내에 위치되는 긴 아치형 내벽(108)을 포함하며, 긴 아치형 내벽은 아치형 내벽(108)의 서로 반대편 에지들을 따라 외벽의 표면에 일체로 연결된다. 약물 저장소 루멘(114)은 내벽(108)의 볼록한 측부 상에 종방향으로 한정되고, 가이드와이어 루멘(112)은 내벽(108)의 반대편 오목한 측부 상에 종방향으로 한정된다. 약물 저장소 루멘(114)의 서로 반대편 단부들은 각각 단부 스페이서(120)로 밀봉된다.
도 1a 내지 도 1c에 예시된 실시예에서, 탄성 몸체는 2가지 구성 재료로 형성되는데, 하나의 재료는 약물 불투과성 벽(122)을 형성하고, 다른 하나의 재료는 약물 투과성 벽(124)을 형성한다. 약물 투과성 벽(124)은 약물 저장소 루멘(114)의 적어도 일부분을 한정하며, 따라서, 약물 저장소 루멘(114) 내에 배치되는 약물 페이로드(116)에 인접한다. 약물 불투과성 벽(122)을 형성하는 재료는, 또한, 예시된 바와 같이, 아치형 내벽(108), 및 외부 튜브(104)의 나머지 부분, 즉 약물 투과성 벽(124)의 역할을 하는 약물 투과성 재료의 스트라이프를 제외한 부분을 형성할 수 있다. 이러한 실시예에서, 도 1a에 도시된 바와 같이, 탄성 몸체의 단부(190)는 뭉툭하고, 즉 테이퍼 형성되지 않고, 탄성 몸체의 단부 부분은 나선형 유지 형상일 때 나선형이다.
약물 투과성 벽(스트라이프)(124)은 약물 방출을 위한 경로를 제공하기 위해 약물 전달 장치(100)의 전체 길이를 횡단하였다. 약물 투과성 스트라이프의 폭은 그를 통한 약물의 벽관통 확산의 유효 속도를 조절하도록 선택될 수 있다. 외부 튜브(104)가 원형 단면을 갖기 때문에, 약물 투과성 스트라이프의 폭은 스트라이프의 호각(arc angle)에 의해 특징지어질 수 있다. 도 1c에 예시된 실시예에서, 호각(α)은 약 60°이다. 그러나, 약물 투과성 스트라이프의 각도 및/또는 길이 및/또는 형상은 약물 방출 속도를 변경하기 위해 변화될 수 있다.
도 2는 약물 전달 장치의 다른 실시예를 예시한다. 여기에서, 약물 전달 장치(200)는 탄성 몸체(202) 및 회수 스트링(280)을 포함한다. 그는 약물 전달 장치(100)의 구성과 유사한 구성을 갖지만, 유지 형상은 중첩 단부 부분을 갖는 단일 코일이다.
도 3은 약물 전달 장치의 다른 실시예를 예시한다. 여기에서, 약물 전달 장치(300)는 탄성 몸체(302)를 포함한다. 약물 전달 장치(100)의 구성과 유사하게, 그는 그를 통해 연장되는 가이드와이어 루멘(312), 및 탄성 몸체(302)의 길이를 연장하는 별개의 초승달 형상의 약물 저장소 루멘(314)을 포함하며, 약물 저장소 루멘은 약물 저장소 루멘(314) 내에 배치되는 약물 페이로드(316)를 수용한다. 탄성 몸체(302)는 유지 프레임(332)이 내부에 배치되는 유지 프레임 루멘(330)인 제3 루멘을 추가로 포함한다. 이러한 예시된 실시예에서, 유지 프레임 루멘(330)은 아치형 내벽(308)의 단부 에지와 외벽(306)의 교차부 부근에 한정된다. 약물 전달 장치(100)의 구성과 유사하게, 외벽(306)은 이중 재료 폴리우레탄 압출을 통해 형성될 수 있고, 약물 저장소 루멘은 물 및 약물에 대해 투과성인 2차 폴리우레탄 재료의 스트라이프에 의해 적어도 부분적으로 한정된다. 일부 경우에, 튜브의 대부분은 투수성 폴리우레탄으로부터 제조된다. 약물 전달 장치(300)는 도 1a에서와 같이 나선형 유지 형상을 가질 수 있다.
도 6은 탄성 몸체가 중심 나선형 부분(674) 및 서로 반대편 직선형 단부 부분들(672)을 갖는 약물 전달 장치(600)의 일 실시예를 예시한다. 직선형 단부 부분(672)은 테이퍼 형성된 단부(676)를 포함한다. 직선형 단부 부분(672)은 중심 나선형 부분(674)의 턴의 평면에 대략 수직인 방향으로 연장되는데, 즉 그들은 장치의 종방향으로 연장된다. 직선형 단부 부분(672)은 열 형상 설정될 수 있다. 이들 단부 부분이 "직선형"으로 지칭되더라도, 그들은 단일 직선에 문자 그대로 순응할 필요가 없다는 것이 이해된다. 도 6에서 명백한 바와 같이, 직선형 단부 부분(672)은 약간의 곡률을 갖지만, 나선형 부분(674)과 비교할 때 상대적으로 직선형이고, 도 1a의 장치(100)의 나선형 단부 부분과 구별된다. 직선형 단부 부분(672)은 나선형 부분(674)의 서로 반대편 측부들로부터 연장되어서, 장치가 유지 형상일 때, 하나의 직선형 단부 부분(672)(예컨대, 선단부)이 다른 하나의 직선형 단부 부분(672)(예컨대, 후단부)과 (장치를 가로질러 대각선 방향으로) 실질적으로 정렬되게 한다. 이러한 구성은, 유리하게는, (i) 전개를 위해 약물 전달 장치를 가이드와이어 상으로 로딩하는 것을 용이하게 하고, (ii) 신우 내에서의 유지를 개선할 수 있으며, (iii) 신우 내에서의 장치의 정확한 배치를 돕는데, 그 이유는 선두 직선형 단부 부분이 그가 가이드와이어로부터 밀려나감에 따라 (그가 코일이 아니기 때문에) 그의 위치를 실질적으로 유지시키기 때문이다.
이러한 실시예의 다른 변형이 도 7에 도시되어 있다. 약물 전달 장치(700)는, 마찬가지로, 중심 나선형 부분(774) 및 직선형 단부 부분(772)을 포함한다. 그러나, 직선형 단부 부분은 약물 전달 장치를 가로질러 대각선 방향으로 정렬되지 않으며, 대신에, 대체적으로, 나선형 부분(774)의 동일한 측부 상에 배치되고, 약물 전달 장치(700)의 종축에 대략 평행한 선을 따라 정렬된다. 직선형 단부 부분(772)은 테이퍼 형성된 단부(776)를 포함한다.
일부 다른 실시예에서, 약물 전달 장치의 긴 몸체는 코일들 사이에 또는 나선들 사이에 배치되는 하나 이상의 중간 직선형 부분을 갖는다. 이들 실시예의 비제한적인 예가 도 8 및 도 9에 예시되어 있다. 이들 구성은 소정의 신우 해부학적 구조 및/또는 크기를 갖는 환자와 함께 사용하기에 특히 적합할 수 있다. 예를 들어, 중간 직선형 부분은 더 작은 신장의 신우의 핀치 지점(pinch point) 영역 내에 적합하게 위치되어, 핀치 지점 조직에 대한 과도한 압력 없이 유지를 제공할 수 있다. 직선형 단부 부분과 마찬가지로, 중간 직선형 부분은 약간의 곡률을 가질 수 있지만, 위에서 설명된 나선형 부분 내의 턴 또는 코일보다 뚜렷하게 더 직선형이다.
도 8은 긴 몸체가 2개의 중간 직선형 부분(878)에 의해 분리된 3개의 루프(874)를 포함하는 약물 전달 장치(800)의 일 실시예를 도시한다. 장치는 테이퍼 형성된 단부(876)를 포함한다. 도 9는 긴 몸체가 단일 중간 직선형 부분(978)에 의해 분리된 2개의 루프(974)를 포함하는 약물 전달 장치(900)의 일 실시예를 도시한다. 장치는 테이퍼 형성된 단부(976)를 포함한다.
중간 직선형 부분 및 코일 부분의 크기, 수, 및 배열은 필요한 다양한 약물 페이로드 용적 및 상이한 환자에 대한 신우의 해부학적 특징 둘 모두를 수용하도록 선택될 수 있다. 장치의 전체 크기 및 전개성도 약물 전달 장치의 선택된 설계에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 약물 전달 장치는, 나선형 부분에서 더 적은 턴을 사용함으로써, 더 짧은 코일링해제 길이(uncoiled length)를 가질 수 있다. 대안적으로, 외부 코일 직경은 감소되어, 더 조밀한 코일을 생성할 수 있다. 약 8 mm, 또는 심지어 7 mm만큼 작은 외부 코일 직경을 갖는 약물 전달 장치는 더 작은 신장에 대한 효과적인 유지 크기일 수 있는 한편, 약 12 mm 이상의 외부 코일 직경을 갖는 약물 전달 장치는 더 큰 신장에 대한 효과적인 유지 크기일 수 있다. 외부 코일 직경을 7 mm 이하로 감소시키는 것이 가능하지만; 장치를 가이드와이어 상으로 로딩하고 그를 전개시키는 것이 더 어려워질 수 있다.
탄성 몸체
탄성 몸체는 약물 페이로드를 위한 하우징의 역할을 하고, 벽관통 확산 및/또는 삼투압에 의한 약물의 방출을 제어한다. 일부 실시예에서, 탄성 몸체는, 약물 저장소 루멘, 가이드와이어 루멘, 및 선택적으로 유지 프레임 루멘을 한정하는 벽을 포함한다. 본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치의 탄성 몸체를 형성하는 벽은 외부 튜브와 내벽이 일체로 연결되도록 압출(또는 공압출) 공정에 의해 형성될 수 있다. 일부 실시예에서, 탄성 몸체는 유지 형상을 갖도록 열 형상 설정된다.
일부 실시예에서, 탄성 몸체는, 유지 형상에서 예컨대 나선형 형상으로 자체에 코일링되는 대체로 길고 얇은 튜브인 외부 형상을 갖는다. 탄성 몸체의 길이를 연장하는 루멘은 충분한 약물 페이로드 용적의 로딩을 허용하는 본질적으로 임의의 크기 또는 형상을 가질 수 있고, 신강(renal cavity) 내에서의 장치의 전개를 달성하기에 충분한 직경의 가이드와이어를 수용할 수 있다. 루멘을 경계짓는/한정하는 벽은, 장치를 신우 내에 끼워맞춤하기에 충분히 작게 유지시키고, 또한, 벽 두께 및 면적이 원하는 투수성 및 약물 방출 동역학적 특성을 달성하도록 치수설정되는 것을 제공하면서, 장치가 가요성이지만 전개, 사용, 및 회수 동안 적합하게 기계적으로 강건할 두께를 가져야 한다.
탄성 몸체는, 본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치가 변형가능하도록 그리고 그에 따라서 전개 형상 및 유지 형상을 취할 수 있도록 허용하기에 충분한 가요성을 갖는 임의의 하나 이상의 재료로 형성될 수 있다. 특히, 재료는 당업계에 알려진, 열가소성 탄성중합체와 같은 생체적합성 탄성중합체일 수 있다. 장치는, 전형적으로, 유지 형상으로 편의되어서, 인가된 하중(예컨대, 직선화된 형상 또는 전개 형상을 향해/그로 탄성적으로 변형시키는 데 효과적인 하중)이 없을 때, 장치가 유지 형상을 갖게 한다. 인가된 하중은 탄성 몸체 내의 가이드와이어 루멘을 통해 연장되는 가이드와이어의 존재에 의해 부여될 수 있다.
일부 실시예에서, 약물 전달 장치의 외부 튜브는 2가지 상이한 구성 재료를 포함하며, 이들 중 제1 재료는 약물이 용해 상태일 때 약물에 대해 불투과성이고, 제2 재료는 약물이 용해 상태일 때 약물에 대해 투과성이다. 제2 재료는 약물 페이로드에 인접할 수 있다. 바꾸어 말하면, 제2 재료는 약물 전달 장치에 내장된 약물의 적어도 일부분이 약물의 용해 전에, 용해 동안에, 그리고/또는 용해 후에 제2 재료의 적어도 일부분과 접촉할 수 있도록 위치된다.
일부 실시예에서, 본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치는 제2 재료의 약물 투과성 스트라이프를 포함한다. 약물 투과성 스트라이프는, 일부 실시예에서, 외부 튜브의 종방향 길이의 약 50% 내지 100%, 약 80% 내지 100%, 약 90% 내지 100%, 또는 100%를 횡단한다. 일부 실시예에서, 본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치는 제2 재료로부터 형성되는 2개 이상의 이산된 부분을 갖는 외부 튜브를 포함한다. 하나 이상의 이산된 부분은 임의의 적합한 크기 또는 치수를 가질 수 있다.
본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치가 제2 재료의 약물 투과성 스트라이프를 포함할 때, 약물 투과성 스트라이프는 단면에서 외부 튜브의 원주의 약 30° 내지 약 120°, 약 40° 내지 약 120°, 약 45° 내지 약 120°, 약 55° 내지 약 120°, 약 60° 내지 약 120°, 약 60° 내지 약 110°, 약 60° 내지 약 100°, 약 60° 내지 약 90°, 또는 약 60°의 호각을 가질 수 있다. 약물 투과성 스트립의 "호각"은, 바꾸어 말하면, 외부 튜브의 중심으로부터 약물 투과성 스트라이프의 제1 측부 및 제2 측부까지 연장되는 제1 라인과 제2 라인 사이에 형성되는 각도이다.
일부 실시예에서, 외부 튜브의 내경은 약 1.0 mm 내지 약 2.3 mm이다. 일부 실시예에서, 외부 튜브의 외경은 약 2.2 mm 내지 약 2.4 mm이다. 일부 실시예에서, 외부 튜브, 제1 내부 튜브, 및/또는 제2 내부 튜브의 벽의 두께(즉, 외경과 내경의 차이)는 약 0.1 mm 내지 약 1.4 mm, 또는 약 0.15 mm 내지 약 0.25 mm이다. 일부 실시예에서, 외부 튜브의 두께는 제1 내부 튜브, 제2 내부 튜브, 또는 이들의 조합의 두께와는 상이하다.
대체적으로, 본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치의 탄성 몸체는 약물 전달 장치가 유지 형상과 전개 형상 사이에서 변형가능하도록 허용하기에 충분한 가요성을 약물 전달 장치에 부여하는 임의의 하나 이상의 재료로 제조될 수 있다. 탄성 몸체가 제1 재료 및 제2 재료를 포함할 때, 본 명세서에서 설명되는 바와 같이, 제1 재료는, 대체적으로, 약물 전달 장치 내에 수용된 약물에 대해 실질적으로 불투과성인 임의의 가요성 재료, 예컨대 탄성중합체를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 탄성중합체는 투수성이다. 제2 재료는, 대체적으로, 물, 및 약물 전달 장치 내에 수용된 약물에 대해 투과성인 임의의 가요성 재료, 예컨대 탄성중합체를 포함할 수 있다.
제1 재료 및 제2 재료는 다양한 적합한 재료, 예를 들어 실리콘, 폴리우레탄, 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA), 열가소성 실리콘 폴리에테르 폴리우레탄, 지방족 열가소성 실리콘 폴리에테르 폴리우레탄, 세그먼트화된 폴리에테르 폴리우레탄, 열가소성 폴리에테르 폴리우레탄, 열가소성 폴리카보네이트 폴리우레탄, Bionate™ PCU, BioSpan™ SPU, CarboSil™ TSPCU, Elasthan™ TPU, PurSil™ TSPU(DSM), 지방족 및 방향족 폴리카보네이트계 열가소성 폴리우레탄, 예컨대 Carbothane™ TPU, 테코플렉스™ TPU, Tecothane™ TPU, Pellethane™ TPU, 및 테코필릭™ TPU를 포함한 다른 열가소성 폴리우레탄(TPU), 및 이들의 조합 또는 블렌드로부터 선택될 수 있다.
일부 실시예에서, 제2 재료는 테코필릭™ 열가소성 폴리우레탄, HydroThane™ 열가소성 폴리우레탄(AdvanSource Biomaterials Corp.), Quadraphilic™ 열가소성 폴리우레탄(Biomerics, LLC)(ALC 등급은 지방족 폴리카보네이트계이고, ALE 등급은 지방족 폴리에테르계 친수성 폴리우레탄임), HydroMed™(AdvanSource Biomaterials Corp.), 또는 Dryflex™(HEXPOL TPE)로부터 선택된다. 제2 재료에 대해 선택될 수 있는 다른 친수성 중합체는 가요성 및 친수성 폴리에테르 및 강성 폴리아미드로 제조된 열가소성 탄성중합체인 폴리에테르 블록 아미드 Pebax® MV 1074 SA 01 MED(Arkema)이다.
일부 실시예에서, 탄성 몸체는 1개, 2개, 또는 그 초과의 투수성 열가소성 폴리우레탄을 포함한다. 예를 들어, 탄성 몸체는 압출 공정에 의해 형성되어, 2개의 평행한 루멘을 포함하고 (i) 50 중량% 초과의 제1 투수성 열가소성 폴리우레탄, 및 (ii) 50 중량% 미만의 제2 투수성 열가소성 폴리우레탄으로 구성되는 긴 몸체를 형성할 수 있다. 이들 경우 중 일부에서, 제1 투수성 열가소성 폴리우레탄은 약물 불투과성이고, 제2 투수성 열가소성 폴리우레탄은 약물 투과성이다.
일부 실시예에서, 탄성 몸체는 제1 재료 및 제2 재료를 포함하며, 여기에서 제1 재료는 테코플렉스 폴리우레탄을 포함하고, 제2 재료는 테코필릭 폴리우레탄을 포함한다. 일부 실시예에서, 테코플렉스 폴리우레탄은 20% 황산 바륨 로딩된 테코플렉스 폴리우레탄인 TECOFLEX™ EG-80A-B20(미국 소재의 Lubrizol Life Sciences)을 포함한다. 일부 실시예에서, 테코플렉스 폴리우레탄은 20% 황산 바륨 로딩된 테코플렉스 폴리우레탄인 TECOFLEX™ EG-100A-B20(미국 소재의 Lubrizol Life Sciences)을 포함한다. 일부 실시예에서, 테코필릭 폴리우레탄은 TECOPHILIC™ HP-60D-35 TPU(열가소성 폴리우레탄)(미국 소재의 Lubrizol Life Sciences)를 포함한다. 소정 약물에 대한 일부 실시예에서, 테코플렉스 폴리우레탄은 황산 바륨 로딩을 갖는 약물 불투과성 재료이며, 이는 장치 삽입 또는 회수 동안 가시화를 허용할 수 있다. 소정 약물에 대한 일부 실시예에서, 테코필릭™ TPU는 투수성 및 약물 투과성 재료이며, 이는 약물 전달 장치 내로의 물을 허용하고, 또한, 가용화된 또는 액체 약물이 제2 재료를 횡단하고 약물 전달 장치를 둘러싸는 공간으로 들어가도록 허용한다.
신우에 사용하기 위해, 전개된 장치는 환자에 대한 불편함 및 자극을 회피하거나 완화시키기 위해 순응성이어야(즉, 쉽게 휘어지고, 부드러운 느낌이어야) 하지만, 그가 쉽게, 의도하지 않게 신우로부터 신배(calyx) 또는 요관 내로 이동할, 예컨대 소변의 흐름과 함께 요관 내로 운반될 정도로 너무 순응성이지는 않아야 한다. 따라서, 제1 구성 재료 및 제2 구성 재료의 듀로미터(durometer)는 중요할 수 있으며, 고 듀로미터 재료의 비율은 신우에서 그를 적합하게 순응성인 상태로 유지하면서 주어진 크기의 탄성 몸체를 구성하는 데 제한될 수 있다. 예를 들어, 테코필릭™ 열가소성 폴리우레탄(Lubrizol Corp.)은 70A 초과, 예컨대 80A 내지 65D의 쇼어 경도(Shore hardness)를 가질 수 있는 한편, 다른 약물 불투과성 열가소성 폴리우레탄은 테코필릭™보다 작거나 큰, 예컨대 90A 미만인 쇼어 경도를 가질 수 있다. 따라서, 장치의 원하는 기계적 특성을 달성하기 위해, 장치를 수팽윤성이고 친수성인 약물 투과성 제2 재료로 전적으로 제조하기보다는, 2가지 상이한 중합체 재료의 조합을 이용하는 것이 유리할 수 있다.
일부 실시예에서, 약물 전달 장치는 뭉툭한 단부보다는 테이퍼 형성된 단부를 가질 수 있어서, 긴 탄성 몸체의 단부 부분이 긴 탄성 몸체의 중심 부분보다 좁게 한다. 도 10a는 탄성 몸체(1002)가 테이퍼 형성된 단부 부분(1060)을 포함하는 약물 전달 장치의 일 실시예를 도시한다. 테이퍼 형성된 단부는, 유리하게는, 조직이 장치의 단부에 걸리는 것을 테이퍼가 감소시키기 때문에, 약물 전달 장치가 환자의 요관 내로 삽입되어 신우에 도달할 수 있는 용이성을 증가시킬 수 있다. 유사하게, 테이퍼 형성된 단부는, 또한, 신우로부터의 장치의 인출을 용이하게 하여, 제거 과정 동안, 요관 내로의 진입, 및 일부 경우에 요도 내로의 진입을 용이하게 할 수 있다. 따라서, 장치의 선단부 및 후단부 중 어느 하나 또는 둘 모두가 테이퍼 형성될 수 있다. 테이퍼 형성된 단부는 직선형 단부 부분 또는 코일형 단부 부분의 일부일 수 있다.
도 10b는 테이퍼 형성된 단부 부분(1060)을 갖는 약물 전달 장치(1000)의 일 실시예의 단면도를 도시한다. 긴 탄성 몸체는 약물 투과성 스트라이프(1024)를 갖는 외벽(1006)을 포함한다. 약물 저장소 루멘은 단부 부분을 테이퍼 형성된 단부 부분으로 형성하기 전에 내부에 설치될 수 있는 스페이서(1020)에 의해 폐쇄된다. 도시된 바와 같이, 외벽(1006), 약물 투과성 스트라이프(1024), 내벽(1008), 및 스페이서(1020)는 약물 전달 장치의 단부를 향해 테이퍼를 형성하는 공정에서 소성 변형될(예컨대, 박화될, 둥글게 될) 수 있지만; 테이퍼 형성된 단부 부분을 형성하는 공정은 가이드와이어 루멘(1012)을 전혀 또는, 적어도, 그를 통한 가이드와이어의 통과를 방해할 임의의 정도로 좁히거나 붕괴시키지 않아야 한다. 이는, 도 10b에 도시된 바와 같이, 테이퍼 형성된 단부 부분이 장치의 종방향 중심축을 중심으로 비대칭인 결과를 가져올 수 있다.
본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치의 탄성 몸체의 길이는 장치가 전개되는 치료에 걸쳐 투여되도록 요구되는 약물 페이로드의 양, 특정 약물의 방출 동역학적 특성, 및 장치를 신우 내에 유지시키는 데 필요한 전체 형상 및 크기를 포함한 다양한 인자에 따라 선택될 수 있다.
일부 실시예에서, 탄성 몸체는 비교적 직선화된 전개 형상일 때 약 5 cm 내지 약 15 cm, 약 5 cm 내지 약 12 cm, 약 6 cm 내지 약 12 cm, 약 7 cm 내지 약 12 cm, 약 8 cm 내지 약 12 cm, 약 10 cm 내지 약 12 cm, 약 10 cm, 또는 약 12 cm의 길이를 갖는다.
일부 실시예에서, 본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치의 탄성 몸체는 약물의 방출 후에 약물 전달 장치의 어떠한 회수도 요구되지 않도록 완전히 또는 부분적으로 생침식성(bioerodible)으로 제조될 수 있다. 일부 실시예에서, 약물 전달 장치는 약물 전달 장치가, 부분 침식 시에, 상부 요로로부터 배출되기에 충분히 작은 비침식성 조각들로 파단되도록 부분적으로 생침식성이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "생침식성"은 약물 전달 장치 또는 그의 일부가 용해, 효소 가수분해, 침식, 재흡수, 또는 이들의 조합에 의해 생체 내에서 분해된다는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 이러한 분해는 약물 전달 장치로부터의 약물 방출의 의도된 동역학적 특성을 방해하지 않는 시간에 발생한다. 예를 들어, 약물 전달 장치의 실질적인 침식은 약물이 실질적으로 또는 완전히 방출된 후까지 발생하지 않을 수 있다. 일부 실시예에서, 약물 전달 장치는 침식성이며, 약물의 방출은 침식성 약물 전달 장치 몸체의 분해 또는 침식 특성에 의해 적어도 부분적으로 제어된다.
약물 저장소 루멘
본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치는 약물 저장소 루멘을 포함한다. 일부 실시예에서, 약물 저장소 루멘은 (i) 탄성 몸체의 긴 외벽의 적어도 일부, 및 (ii) 탄성 몸체의 아치형 긴 내벽의 적어도 일부에 의해 그리고 그들 사이에 한정된다. 외벽 및 내벽은, 예를 들어 압출 공정에 의해 형성되는 단일 일체식 구조물, 예컨대 탄성중합체 구조물일 수 있다. 긴 약물 저장소 루멘은, 일부 실시예에서, 그의 서로 반대편 단부들에서 폐쇄된다.
본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치의 약물 저장소 루멘은, 대체적으로, 임의의 단면 형상을 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 약물 저장소 루멘은 초승달 단면 형상을 갖는다. 초승달 단면 형상을 갖는 약물 저장소 루멘의 예가 도 1b 및 도 1c에 도시되어 있다. 예를 들어 외부 튜브 벽의 전체 형상, 내벽의 형상, 및 만약에 있다면, 가이드와이어 루멘 및 유지 프레임 루멘의 존재, 형상, 및 위치에 따라, 다른 단면 형상이 구상된다.
본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치의 약물 저장소 루멘의 각각의 단부는, 전형적으로, 약물 저장소 루멘 내에 약물 페이로드를 수용하도록 밀봉된다. 약물 저장소 루멘은 열 및/또는 (미국 소재의 Lubrizol의 TECOFLEX® 1-MP TPU 접착제와 같은) 접착제로 밀봉될 수 있다. 약물 저장소 루멘은 제1 단부 및 제2 단부를 가질 수 있고, 일부 실시예에서, 제1 스페이서 및 제2 스페이서가 약물 저장소 루멘의 제1 단부 및 제2 단부 내에 배치된다. 스페이서는 임의의 생체적합성 재료로 형성될 수 있다. 일부 바람직한 실시예에서, 스페이서는 약물 저장소 루멘 내의 고정된 밀봉 위치로 열 경화(용융/재형성)된다. 일부 다른 실시예에서, 스페이서는 마찰, 접착제, (탭 또는 다른 로킹 특징부와 같은) 기계적 특징부, 또는 이들의 조합에 의해 약물 저장소 루멘 내에 유지될 수 있다. 예를 들어, 스페이서는 스페이서가 마찰에 의해 유지되도록 약물 저장소 루멘의 단면 치수를 초과하는 치수를 가질 수 있다.
일부 실시예에서, 스페이서는 방사선 불투과성 충전제 재료를 포함한다. 일부 실시예에서, 스페이서를 형성하는 데 사용되는 재료는 바륨 로딩된 재료이며, 이는 스페이서가 전개, 제거, 또는 이들의 조합 동안 및/또는 후에 약물 전달 장치 내의 가시화의 지점의 역할을 하도록 허용할 수 있다.
가이드와이어 루멘
본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치는 가이드와이어 루멘을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 가이드와이어 루멘은 (i) 탄성 몸체의 긴 외벽의 적어도 일부, 및 (ii) 탄성 몸체의 아치형 긴 내벽의 적어도 일부에 의해 그리고 그들 사이에 한정된다. 가이드와이어 루멘 및 약물 저장소 루멘은 내벽의 서로 반대편 측부들 상에 있다. 외벽 및 내벽은, 예를 들어 압출 공정에 의해 형성되는 단일 일체식 구조물, 예컨대 탄성중합체 구조물일 수 있다. 긴 가이드와이어 루멘은 가이드와이어 루멘을 통해 연장되는 가이드와이어를 수용하기 위해 개방 단부를 갖는다.
가이드와이어 루멘은, 대체적으로, 약물 전달 장치가 신우 전개에 적합한 가이드와이어 위로 이동하도록 허용하는 임의의 단면 크기 및 형상을 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 가이드와이어 루멘은 실질적으로 원형인 단면 형상을 갖는다. 그러나, 다각형, 예컨대 육각형, 팔각형 등, 또는 비다각형, 예컨대 타원형, 난형 등인 단면 형상을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 단면 형상이 구상된다.
유지 형상 및 전개 형상
본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치는 루멘을 통한 환자의 신우 내로의 삽입에 적합한 비교적 직선화된 형상과 장치를 신우 내에 유지시키기에 적합한 유지 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능하다. 일부 실시예에서, 약물 전달 장치는 자연적으로 유지 형상을 취할 수 있고, 수동으로 또는 외부 장치의 도움으로, 신체 내로의 삽입을 위해 비교적 직선화된 형상으로 변형될 수 있다. 일단 전개되면, 장치는, 예컨대 장치 몸체 내의 가이드와이어 루멘을 통해 연장되는 가이드와이어의 존재에 의해 부여되는 직선화 힘의 제거 시에, 신체 내에서의 유지를 위해 초기 유지 형상으로 자발적으로 또는 자연적으로 복귀할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 어구 "유지 형상"은, 대체적으로, 본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치를 신우 내에 유지시키기에 적합한 임의의 형상을 나타낸다.
유사하게, 어구 "전개 형상"은, 대체적으로, 본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치를 환자의 요도, 방광, 및 요관을 통해 신우 내로 전개시키기에 적합한 임의의 형상을 나타낸다.
일부 실시예에서, 탄성 몸체 자체는 약물 전달 장치를 위한 유지 형상 기능을 제공하도록 구성된다. 즉, 탄성 몸체는 적절한 재료(예컨대, 고 듀로미터 실리콘)로 형성될 수 있고, 약물 전달 장치가 필요로 하는 요구되는 탄성 및 스프링 상수를 부여하도록 치수설정될 수 있다. 일부 실시예에서, 약물 전달 장치는 약물 전달 장치의 유지 형상 기능을 제공하기 위한 유지 프레임을 포함한다.
유지 형상에서의 탄성 몸체는, 본질적으로, 신우 내에 끼워맞춤되고, 더 많은 측부 상에서, 즉 다수의 방향으로 신우의 벽과 접촉하며, 그에 의해 이동에 저항하고 장치의 유지를 용이하게 하는 임의의 형상 및 크기를 가질 수 있다. 게다가, 이러한 형상은 신장 내의 다수의 상이한 조직 표면에 약물을 전달하는 것을 용이하게 할 수 있으며, 이는, 종양을 치료하는 경우에, 유리하게는, 약물 전달을 종양의 위치에 대해 양방향성으로 만들 수 있다. 그러한 형상의 예는 코일, 나선, 및 긴 좁은 튜브가 전후로, 그 자체 주위에, 기타 등등으로 권취되어, 실질적으로 둥근 특징부를 갖는 전체 3D 형상, 예컨대 구형, 원통형을 형성할 수 있는 다른 구성을 포함한다. 이들 실시예에서, 장치는 가이드와이어 또는 다른 전개 기구 위로의/그를 통한 전개를 위해 본질적으로 선형인 형상으로 탄성적으로 될 수 있다.
외부 튜브 치수는 튜브가 열 형상화되는 경우/될 때 뒤틀림을 방지하도록 선택되어야 한다. 순수 굽힘 조건 하에서의 탄성 튜브의 임계 굽힘 곡률 반경(R*)은 하기의 방정식을 사용하여 근사화될 수 있다:
여기에서, v는 푸아송 비(Poisson's ratio)이고, r은 평균 반경(즉, (ID+OD)/4)이며, w는 튜브 벽 두께이다(문헌[Guarracino, F. 2003. On the analysis of cylindrical tubes under flexure: theoretical formulations, experimental data and finite element analyses. Thin Wall Struct; 41:127-147]).
일부 실시예에서, 유지 형상은 코일을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "코일"은, 대체적으로, 약물 전달 장치의 탄성 몸체로 형성되는 단일 루프를 지칭한다. 코일 유지 형상을 갖는 약물 전달 장치의 일 실시예가 도 2에 도시되어 있다.
일부 실시예에서, 유지 형상은 나선을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "나선"은, 대체적으로, 동일하거나 상이한 코일 직경을 갖는 2개 이상의 코일을 형성하는 탄성 몸체를 지칭하며, 여기에서 탄성 몸체의 적어도 일부분은 코르크스크류(corkscrew) 또는 나선형 스프링과 유사하다. 일부 실시예에서, 나선형 유지 형상을 갖는 약물 전달 장치는 2개의 턴, 3개의 턴, 4개의 턴, 5개의 턴, 6개의 턴, 7개의 턴, 8개의 턴, 9개의 턴, 또는 10개의 턴을 포함한다. 약물 전달 장치의 각각의 턴(코일)은 인접 코일과 접촉할 수 있거나 접촉하지 않을 수 있다. 약물 전달 장치의 각각의 코일은 동일하거나 상이한 형상을 한정할 수 있다.
본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치가 유지 형상일 때, 성인 환자를 위한 약물 전달 장치는 약물 전달 장치를 신우 내에 유지시키도록 선택되는 치수를 가질 수 있다. 예를 들어, 약물 전달 장치가 나선형 유지 형상을 갖는 경우, 약물 전달 장치는 비교적 직선화된 전개 형상일 때 약 8 cm 내지 약 15 cm, 약 8 cm 내지 약 12 cm, 또는 약 10 cm 내지 약 12 cm의 길이를 가질 수 있다. 나선형 유지 형상일 때, 본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치는 약 0.8 cm 내지 약 2 cm, 약 0.8 cm 내지 약 1.8 cm, 약 0.8 cm 내지 약 1.5 cm, 약 0.8 cm 내지 약 1.4 cm, 약 0.8 cm 내지 약 1.2 cm, 또는 약 1 cm의 길이를 가질 수 있다. 나선형 유지 형상일 때, 약물 전달 장치의 "길이"는 2개 이상의 코일에 의해 둘러싸이는 축을 따라 측정된다. 나선형 유지 형상일 때, 본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치는 약 0.5 cm 내지 약 1.4 cm, 또는 약 0.5 cm 내지 약 1 cm의 최대 폭을 가질 수 있다. 2개 이상의 코일이 실질적으로 원형이고 실질적으로 동일한 코일 직경을 가질 때, 약물 전달 장치의 폭은 폭이 그를 따라 측정되는 축에 상관없이 실질적으로 동일할 수 있다(폭에 대응하는 축은 길이가 그를 따라 측정되는 축에 수직임). 2개 이상의 코일이 비원형이고/이거나 상이한 코일 직경을 가질 때, 폭은 폭이 그를 따라 측정되는 축에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 전술한 범위는 본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치의 일부 실시예에 대한 "최대 폭"을 한정한다.
추가의 예로서, 약물 전달 장치가 코일 유지 형상을 갖는 경우, 약물 전달 장치의 길이는 비교적 직선화된 전개 형상일 때 약 4 cm 내지 약 8 cm, 또는 약 4 cm 내지 약 6 cm일 수 있다. 코일 유지 형상을 갖는 약물 전달 장치는, 유지 형상일 때, 약 1 cm 내지 약 3 cm, 또는 약 1.5 cm 내지 약 3 cm의 최대 폭을 가질 수 있다. 이번에도, 탄성 몸체는 약물 전달 장치가 코일 유지 형상을 가질 때 실질적으로 원형이 아닌 루프를 형성할 수 있으며; 따라서, "최대 폭"은 전술한 범위에 의해 제공된다.
소아 환자의 경우, 약물 전달 장치의 치수는, 예를 들어, 해부학적 크기 차이 및/또는 성인 환자와 소아 환자 사이의 약물 투여량 차이에 기초하여, 더 작을 수 있는데, 예컨대 비례할 수 있다. 삽입을 허용하는 것에 더하여, 약물 전달 장치의 비교적 작은 크기는, 또한, 신우를 포함한 상부 요로에 대한 외상 및 환자 불편함을 감소시킬 수 있다. 약물 전달 장치는, 또한, 신우 내에서의 약간의 이동성을 허용하도록 유지 형상에서 충분히 작을 수 있지만; 이동성은, 만약에 있다면, 바람직하게는, 장치의 단부가 소변 내에 혼입되어 요관 내로 유동하는 것을 방지하기 위해 최소화된다. 약물 전달 장치의 이동은 전체 신우 전체에 걸쳐 균일한 약물 전달을 용이하게 할 수 있다.
유지 프레임
일부 실시예에서, 약물 전달 장치는, 가이드와이어 루멘 및 약물 저장소 루멘과는 별개인 추가의 긴 루멘을 포함할 수 있다. 이러한 추가의 루멘은 유지 프레임이 내부에 배치되는 유지 프레임 루멘일 수 있다. 유지 프레임 루멘은 그의 단부에서 폐쇄될 수 있다.
유지 프레임 루멘은 내부에 배치되는 탄성적으로 변형가능한 유지 프레임을 포함한다. 유지 프레임은 약물 전달 장치의 탄성 몸체를 유지 형상으로 편의시키는 역할을 한다. 유지 프레임은 탄성 와이어일 수 있다. 그는, 탄성 몸체, 및 따라서 약물 전달 장치에 적합한 모듈러스(modulus) 또는 스프링 상수를 부여하는 데 효과적인 임의의 탄성 재료로 형성될 수 있다. 일부 실시예에서, 유지 프레임은 니티놀 또는 다른 초탄성 합금과 같은 초탄성 합금으로부터 형성되는 와이어이다. 예를 들어, 탄성 와이어는 코일형 또는 나선형 유지 형상을 갖도록 열 형상 설정될 수 있다.
약물 전달 장치 및 전개 시스템
일 태양에서, 약물 전달 시스템, 또는 키트가 제공된다. 일부 실시예에서, 약물 전달 시스템은 본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치, 및 약물 전달 장치를 환자의 신우 내에서 전개시키기 위한 전개 시스템을 포함한다.
일부 실시예에서, 전개 시스템은, (i) 가이드와이어, 및 (ii) 약물 전달 장치를 가이드와이어 위로 밀기 위한 플런저 장치를 포함하는 가이드와이어 전개 시스템이다. 가이드와이어는, 약물 전달 장치의 가이드와이어 루멘을 통해 끼워맞춤되도록 크기설정되고 형상화되는 단면 영역을 가질 수 있다.
일부 실시예에서, 플런저 장치는 플런저; 손잡이; 플런저와 손잡이 사이에서 연장되는 시스(sheath)로서, 시스는 손잡이에 인가되는 구동력을 플런저로 전달하는, 상기 시스; 및 플런저 장치가 가이드와이어 위로 이동할 수 있도록, 가이드와이어를 수용하기 위한 내부 보어(bore)를 포함한다.
일부 실시예에서, 도 1a 내지 도 1c의 약물 전달 장치(100)는 전문화된 가이드와이어 전개 시스템을 사용하여 신우 내로 전개될 수 있다. 도 14a 및 도 14b는 약물 전달 장치를 신우 내로 전개시키기 위한 그러한 가이드와이어 전개 시스템(1400)의 일 실시예를 도시한다. 가이드와이어 전개 시스템(1400)은, 대체적으로, 가이드와이어(1402) 및 플런저 장치(1404)를 포함한다. 가이드와이어(1402)는 신우로부터 요도의 단부까지의 거리보다 길어서, 가이드와이어(1402)가 요관 내에 위치되는 경우, 그의 원위 단부가 신우 내에 있을 때 그의 근위 단부가 요도로부터 밖으로 연장되게 한다. 가이드와이어(1402)는 약물 전달 장치(100)의 가이드와이어 루멘을 통해 끼워맞춤되도록 크기설정되고 형상화된다. 예를 들어, 가이드와이어(1402)는 가이드와이어 루멘의 단면적 또는 직경보다 작은 단면적 또는 직경을 가질 수 있다.
플런저 장치(1404)는 시스(1410)에 의해 손잡이(1408)에 작동식으로 연결되는 플런저(1406)를 포함한다. 시스(1410)는 손잡이(1408)로부터 플런저(1406)로 구동력을 전달하기에 충분히 강성이다. 플런저(1406) 및 시스(1410)는 플런저 장치(1404)를 가이드와이어(1402) 위에 꿰기에 적합한 내부 보어를 갖는다. 일단 플런저 장치(1404)가 그렇게 꿰이면, 손잡이(1408)는 가이드와이어(1402)의 근위 단부 상에 위치되고, 플런저(1406)는 가이드와이어(1402) 상에 그의 원위 단부의 후방에 위치되며, 강성 시스(1410)는 손잡이(1408)에 인가되는 구동력이 플런저(1406)로 전달될 수 있도록 손잡이(1408)로부터 플런저(1406)까지 연장된다.
사용 시에, 가이드와이어(1402)는, 그의 원위 단부가 신우 내에 위치되고 그의 근위 단부가 환자의 신체의 외측에 노출되도록, 요관 내에 위치될 수 있다. 약물 전달 장치(100)는, 도 1a 및 도 1b에 도시된 바와 같이, 가이드와이어(1402)가 가이드와이어 루멘(112)을 통과하는 상태로, 가이드와이어(1402) 상에 꿰일 수 있다. 플런저 장치(1404)는 가이드와이어(1402) 상에 꿰일 수 있고, 손잡이(1408)는 전진될 수 있어서, 약물 전달 장치(100)가 가이드와이어(1402)로부터 밀려나갈 때까지, 강성 시스(1410)가 가이드와이어(1402)를 따라 이동하여 플런저(1406)를 전진시키게 한다. 이어서, 가이드와이어(1402)는 요관, 방광, 및 요도로부터 제거되어, 도 19에 예시된 바와 같이, 신우 내에 약물 전달 장치를 남길 수 있다.
일부 실시예에서, 플런저 장치(1404)는 정지부(1412)를 추가로 포함한다. 정지부(1412)는, 일단 약물 전달 장치(100)가 가이드와이어(1402)로부터 분리되었으면 정지부(1412)가 환자의 신체와 접촉하도록, 플런저 장치(1404) 상의 적절한 위치에 위치된다. 따라서, 사용자는 사용자가 손잡이(1408)를 전방으로 전진시키는 것을 중지할 수 있도록 약물 전달 장치(100)가 생체 내에서 전개되었다는 것을 통지받는다. 일부 실시예에서, 정지부(1412)는 해부학적 크기의 차이를 고려하도록 조정가능할 수 있다. 사용자는, 필요에 따라, 플런저 장치(1404)를 전진시키기 전에 정지부(1412)를 조정할 수 있다.
가이드와이어(1402)는, 약물 전달 장치(100)를, 약물 전달 장치(100)를 신우 내에 유지시키기에 적합한 유지 형상으로부터 약물 전달 장치(100)를 요도 및 요관을 통해 통과시키기에 적합한 전개 형상으로 직선화하는 것을 용이하게 할 수 있다. 일부 실시예에서, 가이드와이어(1402)는 별개의 전개 카테터와 공동으로 사용될 수 있다. 그러한 실시예에서, 가이드와이어(1402)는 전개 카테터를 통해 꿰일 수 있지만, 다른 구성이 가능하다. 가이드와이어(1402)는, 또한, 남성 요도를 통해 약물 전달 장치를 전개시키기에 적합한 J 형상 또는 만곡된 형상을 가질 수 있다. 가이드와이어 전개 시스템(1400) 및 약물 전달 장치(100)는, 또한, 패키지 내에 함께 제공될 수 있다.
일부 실시예에서, 도 14a 및 도 14b를 참조하여 본 명세서에서 설명되는 전개 기구들 중 임의의 것이 키트의 일부로서 제공될 수 있다. 키트는, 기구들 중 하나 및 본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치 중 하나를 수용하는 패키지를 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트는 가이드와이어, 전개 카테터, 플런저 장치, 및 신우 전개 및 유지를 위해 구성되는 약물 전달 장치를 포함할 수 있다. 패키지는, 전개 절차 전에, 패키징된 구성요소들을 보호할 수 있다. 예를 들어, 구성요소들은 함께 멸균될 수 있고, 사용을 위해 필요할 때까지 패키지 내에서 함께 수송 및 보관될 수 있다. 그러한 실시예에서, 본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치는 전개 기구가 패키지 내에 배치되기 전에 전개 기구 내로 또는 그 상으로 사전로딩될 수 있는데, 이는 전개 절차 동안 약물 전달 장치를 로딩할 필요성을 없애서, 절차 중의 단계들의 수를 감소시키고, 약물 전달 장치가 로딩 동안 우발적으로 낙하되거나 손상될 위험을 감소시킨다. 그러나, 약물 전달 장치는 사전로딩될 필요는 없다. 대신에, 약물 전달 장치에는 전개 기구가 제공될 수 있거나, 또는 약물 전달 장치는 별도로 패키징될 수 있다. 또한, 탐침(stylet)이 전개 기구와 함께 패키징되거나 별도로 패키징되거나 완전히 생략될 수 있다. 어느 구성요소들이 함께 패키징되는지에 상관없이, 패키지는, 예를 들어 감마선 조사(gamma irradiation) 또는 산화 에틸렌 멸균을 사용하여 멸균될 수 있다.
도 19는, 나선형 유지 형상으로 있고 신장(1910)의 신우(1920) 내의 전개된 위치에 위치되는 본 명세서에서 설명되는 바와 같은 약물 전달 장치(1900)의 일 실시예를 도시하며, 이때 부착된 회수 스트링(1902)이 약물 전달 장치로부터 요관(1940)을 통해 그리고 방광(1930) 내로 연장된다. 이러한 실시예에서, 약물 전달 장치(1900)는 종양(1950), 예컨대 신장 세포 암종(renal cell carcinoma)으로의 국소 약물 전달을 제공한다. 그러나, 다른 경우에, 약물 전달 장치는, 암 이외에, 신장과 관련된 다른 질병 및 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
약물 페이로드 및 약물
대체적으로, 본 명세서에 제공되는 약물 전달 장치는 약물 저장소 루멘 내에 배치되는 약물 페이로드를 포함한다. 약물 페이로드는 적어도 하나의 약물을 포함한다. 일부 실시예에서, 약물 페이로드는 고체 또는 반고체 형태이다. 예를 들어, 약물 페이로드는 미립자 형태(예컨대, 분말, 과립(granule)), 하나 이상의 고체 약물 단위(예컨대, 비드(bead), 정제, 캡슐)의 형태, 또는 이들의 조합일 수 있다. 고체 단위는, 전형적으로, 선택적으로 부여되는 균일한 크기 및 형상을 갖도록 탄성 몸체의 외측에 형성되고, 이어서 고체 단위는 약물 저장소 루멘 내로 로딩된다. 특정 실시예에서, 단위는, 약물 저장소 루멘 내에서 (로딩된 상태의) 고체 단위의 배향을 유지시키도록 구성되는 최장 치수를 가지면서, 그 치수를 (인접한 단위들 사이에) 충분한 간극을 갖도록 충분히 짧게 유지하여, 로딩된 장치가 그의 길이를 따라 탄성적으로 변형될 수 있게 하여야 한다. 일부 실시예에서, 약물 페이로드는 약물 저장소 루멘 내에서 단부와 단부가 맞닿은 상태로 정렬되는 복수의 고체 정제를 포함한다.
고체 단위는 직접 분말 압밀 또는 정제화 공정, 성형 공정, 또는 제약 분야에 알려진 다른 공정에 의해 제조될 수 있다. 일부 실시예에서, 초승달 형상의 정제는, 분말 혼합물이 특수하게 형상화된 주형 내로 로딩된 다음에 압축되어 분말을 정제로 결합시키는 변형된 정제화 공정에 의해 제조될 수 있다. 일부 다른 실시예에서, 약물 페이로드는 작업가능한 형태로 약물 전달 장치 내로 로딩된 다음에 그 내에서 경화/고형화될 수 있다.
약물 페이로드는, 적어도 하나의 약물 및 적어도 하나의 부형제(excipient)를 포함하는 약물 제형을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 약물은 하나 이상의 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient, API)을 포함하고, 부형제는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 약물 제형은 신우에 국소적으로 전달하는 데 유용할 것과 같은, 본질적으로 임의의 치료제, 예방제, 또는 진단제를 포함할 수 있다. 약물 페이로드는 API만으로 구성될 수 있거나, 또는 하나 이상의 부형제가 포함될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 명세서에 기재된 임의의 특정 약물과 관련하여 용어 "약물"은 염 형태, 유리산 형태, 유리 염기 형태, 및 수화물과 같은, 그의 대안적인 형태를 포함한다. 용어 "부형제"는 당업계에 알려져 있으며, 본 약물 제형에 유용한 부형제의 대표적인 예는, 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 착색제, 충전제, 희석제, 코팅, 또는 보존제와 같은 성분뿐만 아니라, 약물의 제조, 안정성, 분산성, 습윤성, 및/또는 방출 동역학적 특성 또는 약물 제형의 투여를 용이하게 하기 위한 다른 비활성 성분을 포함할 수 있다. 약물은, 여러 형태/유형의 활성 성분들 중에서, 소분자, 거대분자, 생물제제, 항대사물질, 또는 대사산물일 수 있다. 일부 실시예에서, 약물은 뉴클레오시드 유사체이다.
선택된 (작은) 크기의 주어진 약물 전달 장치 내에 저장되고 그로부터 방출될 수 있는 약물의 양을 최대화하기 위해, 약물 페이로드는, 바람직하게는, 고체 약물 단위 제조와 약물 전달 장치 조립 및 사용 고려사항에 필요한 바와 같이, 감소된 또는 낮은 중량 분율의 부형제와 함께, 높은 중량 분율의 약물 또는 API를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 약물 또는 API에 관한 "중량 분율", "중량 백분율(weight percentage)" 및 "중량 기준 백분율(percentage by weight)"과 같은 용어는 채용되는 형태, 예를 들어 염 형태, 유리산 형태, 유리 염기 형태, 또는 수화물 형태의 약물 또는 API를 지칭한다. 예를 들어, 염 형태의 약물의 90 중량%를 갖는 고체 약물 단위는 유리 염기 형태의 그 약물의 90 중량% 미만을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 약물 페이로드는 50 중량% 초과의 약물이다. 일부 실시예에서, 약물 페이로드의 중량의 75% 이상이 약물이며, 이때 나머지 중량은 고체 약물 단위를 제조하는 것을 용이하게 하는 윤활제 및 결합제와 같은 부형제를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해, 약물 또는 API에 관한 용어 "고 중량 분율"은 부형제가 약물 페이로드의 25 중량% 미만, 바람직하게는 20 중량% 미만, 더 바람직하게는 15 중량% 미만, 및 훨씬 더 바람직하게는 10 중량% 미만을 구성한다는 것을 의미한다. 일부 경우에, 함량은 약물 페이로드의 중량의 약 75% 이상을 포함한다. 더 구체적으로, 약물은 약물 페이로드의 중량의 약 80% 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약물은 고체 약물 단위의 중량의 약 85% 내지 약 99.9%를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 부형제 함유물은 완전히 생략될 수 있다.
일부 실시예에서, 약물 및 부형제(들)는 고체 약물 형태가 수용성이도록 선택되어서, 약물 전달 장치가 신우 내에 위치될 때 고체 약물 형태가 가용화되어 가용화된 약물을 방출할 수 있게 한다.
개별 고체 약물 단위는 본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치의 약물 저장소 루멘 내에 끼워맞춤되는 본질적으로 임의의 선택된 형상 및 치수를 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 고체 약물 단위는 약물 저장소 루멘이 선택된 수의 고체 약물 단위에 의해 실질적으로 충전되도록 크기설정되고 형상화된다. 각각의 고체 약물 단위는 특정 하우징의 약물 저장소 루멘의 단면 형상에 실질적으로 대응하는 단면 형상을 가질 수 있다. 예를 들어, 약물 단위는 초승달 단면 형상을 갖는 약물 저장소 루멘 내에 위치시키기 위한 압출된 초승달 형상을 가질 수 있다. 일단 로딩되면, 고체 약물 단위는, 일부 실시예에서, 약물 저장소 루멘을 실질적으로 충전할 수 있다.
일부 실시예에서, 고체 약물 단위는 장치의 약물 저장소 루멘 내에서 일렬로 정렬되도록 형상화된다. 예를 들어, 각각의 고체 약물 단위는 약물 저장소 루멘의 단면 형상에 대응하는 단면 형상을 가질 수 있고, 각각의 고체 약물 단위는 인접한 고체 약물 단위의 단부 면에 대응하는 단부 면 형상을 가질 수 있다. 고체 약물 단위들 사이의 간극 또는 중단부는, 예를 들어 전개 동안, 약물 전달 장치의 변형 또는 이동을 수용하면서, 개별 약물 단위들이 그들의 고체 형태를 유지시키도록 허용할 수 있다. 따라서, 약물 전달 장치는, 각각의 약물 단위가 인접한 약물 단위에 대해 이동하도록 허용될 수 있기 때문에, 고체 약물이 로딩됨에도 불구하고 비교적 가요성이거나 변형가능할 수 있다.
일부 다른 실시예에서, 약물 페이로드는, 에멀젼 또는 현탁액, 겔, 또는 페이스트와 같은 반고체 형태인 약물 제형을 포함한다. 예를 들어, 약물 제형은 고점성 에멀젼 또는 현탁액일 수 있다. 일부 다른 실시예에서, 약물 제형은 액체 형태이다.
약물 저장소 루멘은 다수의 약물 정제 또는 다른 고체 약물 단위를 보유할 수 있다. 일부 실시예에서, 장치는 4개 내지 400개의 약물 정제, 예컨대 10개 내지 100개의 약물 정제, 5개 내지 50개의 정제, 또는 10개 내지 40개의 정제를 보유한다.
일부 실시예에서, 약물 정제는 초승달 형상인 단면을 갖는다. 즉, 정제의 단면은 단부/에지에서 더 짧은 둥근 측부에 의해 연결되는 볼록한 측부 및 반대편의 오목한 측부를 가질 수 있다. 예시되지 않은 다른 실시예에서, 볼록한 측부 및 오목한 측부는 한 지점에서 만나서, 초승달 형상의 단면을 생성할 수 있다. 편의상, 이들 신장 형상 및 초승달 형상의 정제 단면 영역은 본 명세서에서 "초승달" 형상으로 지칭될 것이다. 초승달 형상으로, 약물 정제는 초승달 형상의 약물 저장소 루멘의 대략적인 형상을 취하여, 그 내로 끼워맞춤될 수 있고, 약물 저장소 루멘의 단면적의 상당한 부분, 예컨대 그의 80% 내지 99%를 충전할 수 있다. 초승달 형상의 정제는 평평한 단부를 가질 수 있다.
초승달 형상의 정제의 일례가 도 13에 도시되어 있다. 정제(1300)는, 주 만곡된 표면(1342) 및 부 만곡된 표면(1340)을 포함하는 초승달 단면 형상을 갖는다. 주 만곡된 표면(1342) 및 부 만곡된 표면(1340)은 둥근 곡선이지만, 이들 표면은 평면형 표면이거나 그를 포함할 수 있는(예컨대, 단면에서의 주 또는 부 곡선은 오각형의 3개의 변, 육각형의 3개의 변 등과 유사할 수 있는) 것이 구상된다. 주 곡선 및 부 곡선은, 2개의 중첩되는 원이 초승달을 형성할 때와 같이, 단면에서 볼 때 정제의 하나 또는 둘 모두의 단부에서 한 지점에서 만날 수 있거나; 또는, 주 곡선 및 부 곡선은, 도 13에 도시된 실시예에서 특징지어지는 바와 같이, 테이블의 둥근 부분에 의해 테이블의 하나 또는 둘 모두의 단부에서 연결될 수 있다. 초승달 형상의 정제는 주 곡선과 부 곡선 사이의 거리가 테이퍼 형성되거나, 실질적으로 일정하거나, 또는 이들의 조합인 구조를 가질 수 있다. 정제는, 그의 주 곡선과 부 곡선 사이의 최대 거리가 정제의 높이의 95% 이하인 경우, 초승달 단면 형상을 갖는 것으로 간주된다.
약물은 저 용해도 약물일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "저 용해도"는 37℃에서 약 0.01 mg/mL 내지 약 10 mg/mL 물의 용해도를 갖는 약물을 지칭한다. 일부 다른 실시예에서, 약물은 고 용해도 약물이다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "고 용해도"는 37℃에서 약 10 mg/mL 물 초과의 용해도를 갖는 약물을 지칭한다. 예를 들어, 소정 약물 제형의 대략적인 용해도는 하기와 같다: 트로스피움 클로라이드: 500 mg/mL; 리도카인 HCl: 680 mg/mL; 리도카인 염기: 8 mg/mL, 젬시타빈 HCl: 80 mg/mL; 젬시타빈 염기: 15 mg/mL; 옥시부티닌 HCl: 50 mg/mL; 옥시부티닌 염기: 0.012 mg/mL; 및 톨테로딘 타르트레이트: 12 mg/mL.
일부 실시예에서, 약물 전달 장치는 상부 요로 상피세포 암종(upper urinary tract urothelial carcinoma)과 같은 상부 요로의 암을 포함한 상부 요로의 질병을 치료하는 데 사용된다. 사용될 수 있는 약물에는 항증식제, 세포독성제, 화학요법제, 또는 이들의 조합이 포함된다. 상부 요로 암의 치료에 적합할 수 있는 약물의 대표적인 예에는 바실러스 칼메트 게랭(Bacillus Calmette Guerin, BCG) 백신, 도세탁셀, 시스플라틴, 독소루비신, 발루비신, 젬시타빈, 마이코박테리아 세포벽-DNA 복합체(MCC), 메토트렉세이트, 빈블라스틴, 티오테파, 미토마이신(예컨대, 미토마이신 C), 플루오로우라실, 류프롤라이드, 다이에틸스틸베스트롤, 에스트라무스틴, 메게스트롤 아세테이트, 시프로테론, 플루타마이드, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(즉, SERM, 예컨대 타목시펜), 보툴리늄 독소, 및 사이클로포스파마이드가 포함된다. 약물은 단클론성 항체, TNF 억제제, 항-류킨 등을 포함할 수 있다. 약물은 또한 면역조절제, 예를 들어, 이미퀴모드 또는 다른 TLR7 작용제를 포함한 TLR 작용제일 수 있다. 약물은 또한 특히 키나제 억제제, 예컨대 섬유아세포 성장 인자 수용체-3(FGFR3)-선택적 티로신 키나제 억제제, 포스파티딜이노시톨 3 키나제(PI3K) 억제제, 또는 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK) 억제제, 또는 이들의 조합일 수 있다. 다른 예에는 셀레콕시브, 에롤로티닙, 제피티닙, 파클리탁셀, 폴리페논 E, 발루비신, 네오카르지노스타틴, 아파지퀴온, 벨리노스타트, 인게놀 메부테이트, 우로시딘(MCC), 프록시늄(VB 4845), BC 819(바이오칸셀 테라퓨틱스(BioCancell Therapeutics)), 키홀 림펫 헤모시아닌(Keyhole limpet haemocyanin), LOR 2040(로루스 테라퓨틱스(Lorus Therapeutics)), 우로칸산, OGX 427(온코제넥스(OncoGenex)), 및 SCH 721015(쉐링-플라우(Schering-Plough))가 포함된다. 약물 치료는 암성 조직을 표적으로 하는 종래의 방사선 또는 수술 요법과 결합될 수 있다.
일부 다른 실시예에서, 약물 전달 장치는 통증을 치료하는 데 사용될 수 있고, 약물 페이로드는 마취제, 진통제, 및 이들의 조합을 포함한다. 예를 들어, 마취제는 아미노아미드(예컨대, 리도카인), 아미노에스테르(예컨대, 벤조카인), 또는 이들의 조합일 수 있다. 일부 실시예에서, 진통제는 오피오이드 작용제를 포함한다.
일부 다른 실시예에서, 약물 전달 장치는 간질성 방광염, 방사선성 방광염, 통증성 방광 증후군, 전립선염, 요도염, 수술후 통증, 및 신장 결석과 같은 염증성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이들 질환을 위한 특정 약물의 비제한적인 예에는 리도카인, 글리코사미노글리칸(예를 들어, 콘드로이틴 설페이트, 설로덱시드), 펜토산 폴리설페이트 소듐(PPS), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 옥시부티닌, 미토마이신 C, 헤파린, 플라복세이트, 케토롤락, 사이클로스포린, 또는 이들의 조합이 포함된다. 신장 결석의 경우, 약물(들)은 통증을 치료하고/하거나 신장 결석의 용해를 촉진하도록 선택될 수 있다.
일부 실시예에서, 약물 전달 장치는 삼각염뿐만 아니라 절박성 요실금 및 신경성 요실금을 포함한, 요실금, 빈뇨, 또는 절박뇨(urgency)를 치료하는 데 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 약물에는 항콜린제, 진경제, 항무스카린제, β-2 작용제, 알파 아드레날린성제, 항경련제, 노르에피네프린 흡수 억제제, 세로토닌 흡수 억제제, 칼슘 채널 차단제, 칼륨 채널 개방제, 및 근육 이완제가 포함된다.
일부 실시예에서, 약물 전달 장치는 신장, 요관, 방광, 및 요도와 관련된 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다. 항생제, 항균제, 항진균제, 항원충제, 소독제, 항바이러스제 및 다른 항감염제가 그러한 감염의 치료를 위해 투여될 수 있다.
일부 실시예에서, 약물은 리도카인, 젬시타빈, 도세탁셀, 카보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 트로스피움, 톨테로딘, 옥시부티닌, 및 미토마이신 C로부터 선택된다.
다른 약물 전달 장치 특징부
이미징 특징부
본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치는 전개 절차 및/또는 회수 절차의 일부로서 의사에 의한 약물 전달 장치의 (예컨대, X선 이미징 또는 형광투시법에 의한) 검출 또는 관찰을 용이하게 하기 위한 방사선 불투과성 부분 또는 구조물을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 탄성 몸체는 이미징 요소를 포함하는 재료로 구성된다. 이미징 요소는, 황산 바륨 또는 당업계에 알려진 다른 방사선 불투과성 재료와 같은 방사선 불투과성 충전제 재료를 포함할 수 있다. 이미징 요소는 탄성 몸체에 고정되는 하나 이상의 방사선 불투과성 마커 밴드를 포함할 수 있다. 일부 탄성 몸체는, 탄성 몸체가 그로부터 형성되는 재료의 가공 동안, 황산 바륨 또는 다른 적합한 재료와 같은 방사선 불투과성 충전제를 블렌딩함으로써, 방사선 불투과성으로 제조될 수 있다. 일부 실시예에서, 탄성 몸체가 형성되는 제1 재료는 황산 바륨 로딩된 재료, 즉 황산 바륨을 포함하는 재료이다. 일부 실시예에서, 약물 전달 장치의 적어도 하나의 스페이서는, 황산 바륨과 같은 방사선 불투과성 충전제 재료를 포함하지만 이에 제한되지 않는 이미징 재료를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 약물 전달 장치는 2개의 단부 스페이서 및 적어도 하나의 중간 스페이서를 포함하며, 이들 모두는 약물 저장소 루멘 내에 배치된다. 초음파 이미징 또는 형광투시법은 생체 내에서 약물 전달 장치를 이미징하는 데 사용될 수 있다. 삽입 동안 또는 달리 약물 전달 장치의 가시성을 개선하기 위해, 탄성 몸체(예컨대, 제1 재료, 제2 재료, 또는 이들의 조합), 하나 이상의 스페이서, 또는 이들의 조합 내에서 황산 바륨 농도를 증가시키는 것이 가능하다.
회수 스트링
본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치는 회수 특징부, 예를 들어 회수 스트링, 루프, 탭, 또는 신우로부터의 약물 전달 장치의 제거를 용이하게 하는 다른 구조물을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 회수 특징부는, 약물 전달 장치의 단부에 고정되는 원위 단부, 및 장치 전개 후에 요관을 통해 그리고 방광 내로 연장되도록 구성되는 근위 단부를 갖는 회수 스트링이다. 이어서, 장치는, 예컨대 치료 기간의 종료 후에(예컨대, 신우 내로의 약물 페이로드의 일부 또는 전부의 방출 후에), 회수 스트링의 근위 단부를 파지하고 당김으로써, 신우로부터 제거될 수 있다.
일부 실시예에서, 전개된 약물 전달 장치는, 회수 스트링과 맞물려 요관, 방광, 및 요도를 통해 약물 전달 장치를 당김으로써, 신우로부터 제거될 수 있다. 약물 전달 장치는, 약물 전달 장치를 회수 특징부에 의해 요관 내로 그리고 이어서 요도 내로 당길 때, 비교적 좁거나 선형인 형상을 취하도록 구성될 수 있다. 회수 스트링은 약물 전달 장치에 부착되는 제1 단부 부분, 및 요관, 방광, 및 요도를 통해 약물 전달 장치를 당기도록 맞물리는 반대편 제2 단부 부분을 갖는다. 회수 스트링은, 도 19에 도시된 바와 같이, 약물 전달 장치가 신우 내에서 전개될 때 회수 스트링의 제2 단부가 방광 내에 존재하기에 충분한 길이를 가질 수 있다. 회수 스트링은, 대체적으로, 생체적합성 직조 또는 부직 재료로 형성된다. 회수 스트링은, 일부 실시예에서, 당업계에 알려진 봉합 재료, 예컨대 실크, 나일론, 폴리에스테르, PVDF, 및 폴리프로필렌으로 구성된다. 회수 스트링은 약물 전달 장치의 긴 몸체의 단부 부분 또는 중간 부분을 포함한, 약물 전달 장치의 임의의 부분에 부착될 수 있다. 일부 실시예에서, 약물 전달 장치는 2개 이상의 회수 스트링을 포함한다.
회수 스트링은, 회수 스트링과 장치 몸체를 연결하는 상이한 수단 및 위치를 포함하여, 다수의 상이한 방식으로 장치 몸체에 부착될 수 있다. 예를 들어, 도 15 및 도 16은 회수 스트링이 약물 전달 장치의 단부에 고정되는 2개의 상이한 실시예를 도시하고, 도 17은, 약물 전달 장치(도시되지 않음)의 루멘 내에 조립체를 배치하기 전의, 단부 스페이서에 고정된 회수 스트링의 다른 실시예를 도시한다.
일 실시예가 도 15에 도시되어 있으며, 이는, (i) 약물 페이로드(1590)를 수용하는 약물 저장소 루멘(1507), 및 (ii) 가이드와이어 루멘(1512)을 경계짓는 외벽(1506) 및 내벽(1508)을 갖는 긴 튜브형 몸체를 구비하는 약물 전달 장치(1500)를 예시한다. 스페이서(1520)는 약물 저장소 루멘의 단부 내에 고정되고 그를 폐쇄한다. 외벽(1506)은 회수 스트링(1580)이 통과하는 구멍(1586)을 포함한다. 회수 스트링(1580)은 되돌아와서 자체에 루프화되며, 이때 회수 스트링의 제1 부분은 스페이서(1520)와 외벽(1506) 사이에 고정되고, 회수 스트링의 제2 부분은 외벽의 외부 표면을 따라 통과하며, 이때 회수 스트링의 제2 부분은 매듭(1582)에서 회수 스트링의 제1 부분에 결속된다. 매듭에 대해 대안적으로 또는 추가적으로, 회수 스트링(1580)은 스페이서(1520)와 외벽(1506)의 내부 부분 사이의 마찰에 의해 그리고/또는 접착제의 도움으로 제자리에 유지될 수 있다. 이러한 실시예의 변형(도시되지 않음)에서, 구멍은 스페이서 내로 연장되고, 회수 스트링은 외벽 내의 구멍 및 스페이서 내의 구멍 둘 모두를 통과하여서, 회수 스트링의 제1 부분이 스페이서와, 외벽 대신에, 내벽 사이에 고정되게 한다.
다른 실시예가 도 16에 도시되어 있으며, 이는, (i) 약물 페이로드(1690)를 수용하는 약물 저장소 루멘(1607), 및 (ii) 가이드와이어 루멘(1612)을 경계짓는 외벽(1606) 및 내벽(1608)을 갖는 긴 튜브형 몸체를 구비하는 약물 전달 장치(1600)를 예시한다. 스페이서(1620)는 약물 저장소 루멘의 단부 내에 고정되고 그를 폐쇄한다. 외벽(1606), 내벽(1608), 및 스페이서들(1620) 중 하나는, 함께, 그를 통해 연장되는 구멍(1686)을 갖는다. 회수 스트링(1580)은 구멍(1686)을 통과하고 되돌아와서 자체에 루프화되며, 이때 회수 스트링의 제1 부분은 외벽의 외부 표면을 따라 통과하고, 제2 부분은 가이드와이어 루멘 내에서 내벽을 따라 통과하며, 이때 회수 스트링의 제1 부분은 매듭(1682)에서 회수 스트링의 제2 부분에 결속된다. 매듭에 대해 대안적으로 또는 추가적으로, 회수 스트링(1680)은 접착제의 도움으로 제자리에 유지될 수 있다. 하나의 변형(도시되지 않음)에서, 스페이서 내의 구멍은 (예시된 실시예에서와 같이 서로 정렬되는 대신에) 외벽 및 내벽 내의 구멍으로부터 오프셋되어서, 회수 스트링의 일부분이 스페이서와 내벽 및/또는 외벽 사이의 마찰 맞물림에 의해 포획되게 한다. 다른 변형(도시되지 않음)에서, 구멍은 내벽을 관통하지 않고서 2개의 지점에서 장치 몸체의 외벽을 통해 측방향으로 연장될 수 있다.
회수 스트링을 갖는 스페이서의 일 실시예가 도 17에 도시되어 있다. 스페이서(1720)는 몸체의 종축에 수직인 방향으로 관통 연장되는 구멍(1784)을 갖는 긴 원통형 몸체이다. 회수 스트링(1780)이 구멍(1784)을 통해 연장되고, 되돌아와서 루프화되며, 매듭(1782)에서 자체에 결속된다. 이어서, 스페이서와 회수 스트링의 이러한 조립체는 본 명세서에서 설명되는 바와 같이 약물 전달 장치 내의 약물 저장소 루멘의 단부 내에 고정될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 회수 스트링은 스페이서 내에 직접 매립된다. 예를 들어, 회수 스트링은 스페이서의 형성 동안 설치될 수 있는데, 예컨대, 스페이서를 제조하기 위한 성형 단계 동안 열가소성 재료와 함께 포함될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 회수 스트링은 스페이서를 포함하지 않는 부분 및/또는 위치에서 장치 몸체에 직접 부착된다. 예를 들어, 회수 스트링은 장치 몸체의 측벽에 접착제로 결속 및/또는 고정될 수 있다.
일부 실시예에서, 약물 전달 장치는 회수 탭을 포함할 수 있다. 회수 탭은 장치 몸체의 일부일 수 있는데, 예컨대, 그와 일체로 형성될 수 있다. 장치는, 회수 탭을 겸자 또는 다른 기구로 파지하거나 달리 그와 맞물리게 하여 요관, 방광, 및 요도를 통해 약물 전달 장치를 당김으로써, 신우로부터 제거될 수 있다. 기구의 원위 단부는, 예를 들어 요관경을 사용하여, 요도, 방광, 및 요관을 통해 신우 내로 안내되어 장치에 도달할 수 있다. 약물 전달 장치는, 약물 전달 장치를 탭에 의해 요도 또는 요관 내로 당길 때, 비교적 좁거나 선형인 형상을 취하도록 구성될 수 있다.
약물 전달을 위한 방법
본 명세서에 개시된 약물 전달 장치, 시스템, 및 방법은 특히 인간에게 사용하기에 적합하다. 그는, 또한, 수의학 또는 가축 응용에서와 같은 다른 포유류에 사용하도록 적응될 수 있다. 따라서, 용어 "환자"는 인간 또는 다른 포유류 대상체를 지칭할 수 있다.
일부 실시예에서, 환자에게 약물의 제어된 방출을 제공하는 방법은 (i) 본 명세서에서 설명되는 바와 같은 약물 전달 장치를 환자 내로, 예를 들어, 신우 내로 전개시키는 단계; 및 (ii) 장치 내의 약물 저장소 루멘으로부터, 지속적인 기간, 즉 24시간 초과의 기간에 걸쳐 연속적으로, 그리고 신우의 국소 환경 내로 약물을 방출하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 약물은 신우 내의 소변 내로 통과한 다음에 인접 조직 내로 확산될 수 있다. 일부 실시예에서, 약물은 신우 내의 전개 부위에서 조직으로 국소적으로 방출된다. 일부 실시예에서, 방출된 약물은 인접 조직으로 분할될 수 있다. 일부 실시예에서, 방출된 약물은 요관, 방광, 및 요도를 치료하기 위해 신우로부터 소변으로 운반될 수 있다. 약물 전달 장치를 요관 스텐트의 존재 없이 신우 내에 완전히 존재하게 하는 것은 장기간에 걸쳐 치료제로 연속적으로 상부 요로(예컨대, 신장 및 요관)의 조직을 치료하는 특히 유리한 방식일 수 있다.
방출은, 예를 들어, 장치의 탄성 몸체를 통한 벽관통 확산을 통해 발생할 수 있거나, 또는 장치의 몸체 내의 하나 이상의 개구부를 통해 약물을 구동시키는 삼투압에 의해 발생할 수 있다. 일부 실시예에서, 장치는 외부 튜브를 포함하는 탄성 몸체를 갖고, 외부 튜브는 (i) 약물에 대해 불투과성인 제1 재료, 및 (ii) 약물에 대해 투과성인 제2 재료를 포함하며, 약물은 제2 재료를 통해서만 (벽관통 확산에 의해) 확산된다. 약물 전달 장치는 본 명세서에서 설명되는 임의의 특징부, 또는 특징부들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 소변이 제1 재료, 제2 재료, 또는 이들의 조합을 통한 벽관통 확산에 의해 약물 저장소 루멘 내로 확산되고, 약물 저장소 루멘 내에 수용된 약물과 접촉하여, 약물의 용액을 생성하며, 이는, 후속하여, 제2 재료를 통한 그리고 신우 내로의 벽관통 확산에 의해 확산된다.
일부 실시예에서, 전개된 약물 전달 장치는 규정된 치료 기간 동안 신우 내에 남아 있어, 그 규정된 치료 기간에 걸쳐 약물을 제어가능하게 방출한다. 약물 전달 장치는 그의 전개 후에 수일, 수주, 수개월, 또는 그 초과의 치료 기간 동안 약물을 전달할 수 있다.
일단 전개되면, 약물 전달 장치는 원하는 사전결정된 기간에 걸쳐 원하는 양의 약물을 방출한다. 바람직한 실시예에서, 약물 전달 장치는 24시간 이상, 예컨대 1일 내지 90일, 2일 내지 60일, 3일 내지 45일, 3일 내지 30일, 3일 내지 21일, 3일 내지 14일, 7일 내지 45일, 7일 내지 30일, 7일 내지 14일, 7일 내지 10일, 3일 내지 10일, 24시간 내지 72시간, 36시간 내지 60시간, 또는 48시간 내지 90시간의 장기간에 걸쳐 연속적으로 원하는 투여량의 약물을 전달할 수 있다. 약물의 전달 속도 및 투여량은 전달되는 약물 및 치료되는 질병 또는 질환에 따라 선택될 수 있다. 일부 실시예에서, 약물 전달 장치로부터의 약물의 방출 속도는 적어도 36시간에 걸쳐 실질적으로 0차이다. 일부 실시예에서, 약물 전달 장치로부터의 약물의 방출 속도는 적어도 7일에 걸쳐 실질적으로 0차이다.
일부 실시예에서, 약물은 젬시타빈, 예컨대 젬시타빈 염산염이다. 이들 실시예 중 일부에서, 적어도 25 mg/일의 젬시타빈이 7일에 걸쳐 방출된다. 다른 실시예에서, 적어도 1 mg/일의 젬시타빈 염산염이 7일 내지 3개월에 걸쳐 방출된다.
일부 실시예에서, 약물 전달 장치로부터의 약물의 용출은 약물 전달 장치 내에서의 약물의 용해 후에 발생한다. 예를 들어, 소변이 약물 전달 장치로 들어가고, 약물과 접촉하며, 약물을 가용화하고, 그 후, 용해된 약물은, 예컨대 확산 및/또는 삼투압 펌핑(osmotic pumping)에 의해, 약물 전달 장치로부터 방출된다. 일부 실시예에서, 약물 전달 장치로부터 약물을 방출하는 단계는 외부 튜브의 제2 재료, 또는 외부 튜브의 제1 재료 및 제2 재료 둘 모두를 통해 흡수된 물로 약물을 가용화하는 단계를 포함한다.
일부 실시예에서, 약물 전달 장치는 상이한 시간에 방출되는 2개의 약물 페이로드를 가질 수 있다. 제1 페이로드는 비교적 빠른 방출을 위해 적응될 수 있는 한편, 제2 페이로드는 더 연장된 방출을 위해 적응될 수 있다. 2개의 페이로드 내의 약물은 동일한 약물 또는 2개의 상이한 약물일 수 있다.
장치 전개 및 회수 방법
대체적으로, 본 방법은 환자의 신우 내에서 본 명세서에서 설명되는 바와 같은 약물 전달 장치를 전개시키는 단계를 포함하며, 여기에서 환자의 방광 내로, 또는 방광 및 요도를 통해 연장되도록 구성되는 회수 스트링을 선택적으로 제외하고는, 약물 전달 장치는 신우 내에 완전히 수용된다. 약물 전달 장치는, 예를 들어 약물 전달 장치가 재흡수성이 아니거나 달리 제거될 필요가 있는 경우에, 신체로부터 회수될 수 있다. 대안적인 실시예에서, 약물 전달 장치는 완전히 또는 부분적으로 생침식성, 재흡수성, 또는 생분해성이어서, 회수가 불필요하게 하는데, 그 이유는, 전체 약물 전달 장치가 재흡수되거나, 또는 약물 전달 장치가 신우로부터 흐르는 소변과 함께 배출하기에 충분히 작은 조각들로 충분히 분해되기 때문이다. 실시예에서, 약물 전달 장치는 약물의 일부, 또는 바람직하게는 약물의 대부분 또는 전부가 방출될 때까지 회수되거나 재흡수되지 않을 수 있다. 필요한 경우, 회수와 동일한 절차 동안 또는 추후에, 새로운 약물 로딩된 약물 전달 장치가 후속하여 전개될 수 있다.
일부 실시예에서, 환자 내에서 약물 전달 장치를 전개시키는 단계는 약물 전달 장치를 전개 기구를 통해 환자의 신우 내로 삽입하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 환자의 신우 내에서 약물 전달 장치를 전개시키는 단계는 약물 전달 장치를 전개 형상으로 탄성적으로 변형시키는 단계; 환자의 요도, 방광, 및 요관을 통해 약물 전달 장치를 삽입하는 단계; 및 약물 전달 장치가 신우로부터 예컨대 요관 또는 신배 내로의 약물 전달 장치의 이동을 방지하거나 완화시키기에 적합한 유지 형상을 취하도록 약물 전달 장치를 환자의 신우 내로 방출하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 환자 내에서 약물 전달 장치를 전개시키는 단계는 요도, 방광, 요관을 통해 그리고 환자의 신우 내로 가이드와이어를 삽입하는 단계; 약물 전달 장치를 가이드와이어를 따라 전진시키는 단계로서, 가이드와이어는, 약물 전달 장치가 신우 내에 위치될 때까지, 가이드와이어 루멘 내에 위치되는, 상기 약물 전달 장치를 가이드와이어를 따라 전진시키는 단계; 및 이어서, 가이드와이어를 환자로부터 그리고 가이드와이어 루멘으로부터 후퇴시키는 단계를 포함한다. 일부 실시예에서, 약물 전달 장치는 코일형 또는 나선형 유지 형상과 비교적 직선화된 삽입 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능하며, 여기에서 약물 전달 장치를 가이드와이어를 따라 전진시키는 단계 동안, 가이드와이어 루멘 내에 위치된 가이드와이어는 약물 전달 장치에 하중을 가하여 약물 전달 장치를 비교적 직선화된 삽입 형상으로 편의시키고, 가이드와이어를 가이드와이어 루멘으로부터 후퇴시키는 단계 후에, 약물 전달 장치는 약물 전달 장치를 환자의 신우 내에 유지시키기에 적합한 코일형 또는 나선형 유지 형상으로 탄성적으로 복귀한다. 일부 실시예에서, 약물 전달 장치는 방사선 불투과성 마커 또는 제제를 포함하고, 전개는 방사선 촬영에 의해 환자 내에서의 약물 전달 장치의 배치를 결정하는 단계를 포함한다.
도 18은 환자의 신체, 예컨대 신우에서 본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치를 사용하는 방법(1800)의 일 실시예를 예시하는 블록도이다. 블록(1802)에서, 전개 기구가 신체 내로 삽입되어, 환자의 요도, 방광, 및 요관들 중 하나의 요관을 통한 경로를 제공하여서, 신우에 도달한다. 전개 기구를 삽입하는 단계는, 대체적으로, 전개 기구를 요도, 방광, 및 요관 내로 삽입하는 단계; 및 근위 단부가 신체의 외측에 남아 있는 동안, 원위 단부가 신우 내에 위치될 때까지 전개 기구를 전방으로 구동시키는 단계를 포함한다. 실시예에서, 약물 전달 장치는, 다른 절차 전에, 그 동안에, 또는 그 후에, 독립적인 절차로 또는 다른 비뇨기과적 시술(예컨대, 쇄석술) 또는 수술과 함께 환자의 신우 내로 전개된다.
일부 실시예에서, 전개 기구는 방광경 또는 요관경과 공동으로 블록(1802)에서 몸체 내로 삽입되며, 이는 전개 절차를 가시화하는 것을 허용한다. 일부 실시예에서, 블록(1802)에서 전개 기구를 몸체 내로 삽입하는 단계는, 또한, 전개 기구의 원위 단부가 신우 내에 위치되었는지 확인하는 단계를 포함한다. 원위 단부의 위치는 전개기구의 원위 단부를 방광경, 초음파 또는 x선으로 가시화함으로써 확인될 수 있다. 또한, 일부 실시예에서, 블록(1802)에서 전개 기구를 몸체 내로 삽입하는 단계는, 또한, 예컨대 원위 단부 상에 위치된 벌룬을 팽창시킴으로써, 전개 기구의 원위 단부를 신우 내에 고정시키는 단계를 포함한다.
블록(1804)에서, 약물 전달 장치는 전개 기구와 작동가능하게 연관된다. 연관의 유형은 수반되는 전개 기구에 의존한다. 기구가 내강(luminal) 기구(예컨대, 방광경, 요관경, 카테터 등)인 경우, 연관 단계는 약물 전달 장치를 기구의 루멘 내로 삽입하는 단계를 포함한다. 기구가 가이드와이어를 포함하는 경우, 연관 단계는 가이드와이어를 약물 전달 장치의 가이드와이어 루멘 내로 삽입하는 단계를 포함한다. 상이한 전개 기구들 및 작동가능한 연관들의 조합이 사용될 수 있다. 전형적인 실시예에서, 작동가능한 연관은 약물 전달 장치를 그의 유지 형상으로부터 그의 전개 형상으로 탄성적으로 변형시키는 단계를 포함한다. 윤활제는 전개 기구와 약물 전달 장치가 서로 작동가능하게 연관될 때 그들 사이의 활주 맞물림을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 약물 전달 장치는 전개 기구가 몸체 내로 삽입되기 전에 전개 기구 상으로/내로 사전로딩된다. 그러한 경우에, 블록(1802, 1804)의 순서는 반전된다.
블록(1806)에서, 약물 전달 장치는 신우 내로 구동된다. 실시예에서, 이러한 단계는, (그의 원위 단부가 전개 기구와 함께 남아 있을 수 있는 회수 스트링을 선택적으로 제외하고는) 약물 전달 장치가 전개 기구로부터 분리될 때까지 약물 전달 장치를 전개 기구의 원위 단부를 향해 밀어서, 약물 전달 장치를 신우 내로 방출하는 단계를 포함한다. 내강 전개 기구의 경우, 약물 전달 장치는, 예를 들어, 약물 전달 장치 후방의 루멘을 통해 전진되는 탐침 및/또는 비압축성 유체(예컨대, 물, 윤활제)를 사용하여, 기구의 원위 단부 부분 내의 개구 밖으로 밀려나간다. 가이드와이어 유형 전개 기구의 경우, 약물 전달 장치는, 예를 들어 가이드와이어 위로 또한 타고 가는 플런저를 사용하여, 가이드와이어의 원위 단부로부터 밀려나간다. 일부 실시예에서, 전개 기구로부터의 약물 전달 장치의 분리 후에, 약물 전달 장치는, 장치가 더 이상 전개 기구로부터 직선화 유도 하중을 받지 않기 때문에, 전형적으로 자발적으로, 그의 유지 형상으로 탄성적으로 복귀한다. 일부 실시예에서, 블록(1806)에서 약물 전달 장치를 신우 내로 구동시키는 단계는 약물 전달 장치가 적절하게 전개되었는지 확인하기 위해 신우에서 약물 전달 장치를 관찰하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 약물 전달 장치는 요관경, 초음파, 또는 x선을 사용하여 관찰될 수 있다.
블록(1808)에서, 전개 기구는 기구를 신우, 요관, 방광, 및 이어서 요도로부터 인출함으로써 환자의 신체로부터 제거된다. 전개 기구가 다수의 구성요소를 포함하는 경우, 구성요소는 전개 기구가 통과하는 내강 조직에 대한 외상 및/또는 환자 불편함을 최소화하는 데 요구되는 구성요소 및 방식에 따라 동시에 또는 순차적으로 인출될 수 있다. 약물 전달 장치가 부착된 회수 스트링을 포함하는 경우, 회수 스트링의 자유 원위 단부는 전개 기구와 함께 인출될 수 있고, 환자 내의 원하는 위치에서(예컨대, 방광 내에서) 해제될 수 있다.
그 후에, 블록(1810)에서, 약물 전달 장치는 선택된 치료 기간 동안 신우 내에 전개된 상태로 유지되어, 그 치료 기간에 걸쳐, 선택된 속도/양으로 약물 페이로드로부터 약물을 방출한다. 즉, 일단 생체 내에서 전개되면, 약물 전달 장치는 하나 이상의 질병 또는 질환의 치료(또는 예방)를 위해 그의 약물 페이로드로부터 약물을 방출한다.
블록(1812)에서, 약물 전달 장치는, 예를 들어 치료 기간의 완료, 또는 약물 페이로드의 전부 또는 대부분의 방출 시에, 환자의 신체로부터 제거된다. 이러한 단계는 제거 기구를 몸체 내로 삽입하는 단계, 약물 전달 장치 또는 그의 일부의 위치를 찾아내는 단계, 및 약물 전달 장치를 제거 기구의 도움으로 신체로부터 당기는 단계를 포함할 수 있다. 제거 기구는 방광경, 카테터, 또는 요관경을 포함할 수 있고, 겸자, 래리어트(lariat), 또는 다른 파지 기구를 추가로 포함할 수 있다. 약물 전달 장치가 회수 스트링을 포함하는 실시예에서, 환자로부터 장치를 제거하는 방법은 환자의 방광 내에 위치될 수 있는 회수 스트링의 원위 단부 부분을 파지하는 단계; 및 이어서, 회수 스트링을 당김으로써 요관, 방광, 및 요도를 통해 환자로부터 약물 전달 장치를 제거하는 단계를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 약물 전달 장치는 내강 제거 기구의 원위 단부 부분 내로 당겨져, 장치가 제거 기구로 들어감에 따라 장치가 자신 위에 절첩되거나 전개 형상을 취하게 할 수 있다. 일부 실시예에서, 제거 기구를 통과한 겸자는, 약물 전달 장치를 파지하고, 제거 기구를 인출하기 전에 그를 제거 기구 내로 부분적으로 또는 완전히 당기는 데 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 제거 기구는 이러한 목적을 위해 구성되는 약물 전달 장치의 일부에 자기적으로 결합하기 위한 자석을 포함할 수 있다. 자기 결합은, 유리하게는, 블라인드 절차(blind procedure)에서 행해질 수 있는데, 즉 장치를 제거 기구와 고정시키기 위해 장치를 가시화하는 것이 필요하지 않다. 일부 다른 실시예에서, 약물 전달 장치의 임의의 부분이 (예컨대, 회수 스트링에 의해) 확실하게 파지된 후에, 제거 기구는, 약물 전달 장치가 제거 기구 내에 있는 것이 아니라 그 뒤를 따라가는 상태로, 환자의 신체로부터 인출된다. 그들 실시예에서, 약물 전달 장치는 그가 요관 및 요도로 들어감에 따라 전개 형상으로 당겨질 수 있고, 이들 조직 구조는 그를 통과하는 동안 약물 전달 장치를 그의 전개 형상으로 유지시킨다. 다양한 절차에서, 약물 전달 장치가 제거 기구를 통해 당겨질 수 있고, 그 후에 제거 기구가 신체로부터 제거될 수 있거나, 또는 대안적으로, 약물 전달 장치 및 제거 기구가 신체로부터 동시에 제거될 수 있다.
방법(1800)에서의 약물 전달 장치는 도 1a 내지 도 1c에 도시된 약물 전달 장치(100)의 실시예를 포함한, 본 명세서에서 설명되는 임의의 적합한 약물 전달 장치일 수 있고, 전개 기구(1400)는 도 14a 및 도 14b에 도시된 기구일 수 있다. 일례에서, 약물 전달 장치는, 약물 전달 장치를 전개 기구, 예컨대 요관 카테터 및/또는 가이드와이어 시스템으로 안내하고, 약물 전달 장치를 전개 기구로부터 신우 내로 방출함으로써 전개된다. 그들 경우에, 약물 전달 장치는, 일단 약물 전달 장치가 전개 기구로부터 신우 내로 나오면, 유지 형상(예컨대, 코일형 또는 나선형 형상)을 취할 수 있다. 전개 기구는 본 명세서에서 설명되는 바와 같은 가이드와이어 전개 시스템을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 환자의 신우 내에서 약물 전달 장치를 전개시키는 단계는 (i) 약물 전달 장치를 전개 형상으로 탄성적으로 변형시키는 단계; (ii) 환자의 요도, 방광, 및 요관을 통해 약물 전달 장치를 삽입하는 단계; 및 (iii) 약물 전달 장치가 장치의 원치 않는 이동을 방지하기에 적합한 유지 형상을 취하도록 약물 전달 장치를 환자의 신우 내로 방출하는 단계를 포함한다.
치료 방법
전개된 약물 전달 장치는 매우 다양한 질병 또는 질환의 국소 또는 국부 치료 또는 예방을 위해 환자의 신우에 국소적으로 하나 이상의 약물을 방출할 수 있다. 비제한적인 예는 요로 감염, 신장염(신우신염(pyelonephritis)), 신장 세포 암종, 섬유소 과다 용해(hyperfibrinolysis), 상부 요로 상피세포 암종(upper tract urothelial carcinoma), 및 요로 결석(urinary stone), 예를 들어 신장 결석, 요관 결석, 및 방광 결석을 포함한다. 다른 질병 및 질환의 치료가 또한 구상된다.
일 실시예에서, 환자는 결석의 치료 및/또는 예방을 필요로 한다. 장치에 의해 전달될 약물의 비제한적인 예는 항미생물제, 알칼리화제, 산성화제, 우레아제 억제제, 항염증제, 및 항섬유증제를 포함한다. 일부 실시예에서, 약물 전달 장치는 환자 내의 신장 결석의 치료를 위해 환자를 체외 충격파 쇄석술(extracorporeal shock wave lithotripsy, ESWL)로 치료한 후에 환자 내로 삽입된다. 신장의 하부 부분 또는 하극 신배(lower pole calyx)로의 더 작은 결석 단편들의 이동은 중력 및 해부학적 구성으로 인해 ESWL 치료 후에 발생하는 것으로 관찰되었다(문헌[Bourdoumis, et al., "Lower Pole Stone Management" Med Surg Urol S1:002 (2012)]). 이들 결석 단편은 하부 신배 내에 재위치되고, 하극 신배 결석증으로 이어지는 새로운 결석 형성에 대한 핵으로서의 역할을 한다. 따라서, 본 방법의 실시예에서, 결석 형성을 억제하는 약물이 전개된 장치로부터 그리고 신우 내로 방출된다. 방출된 약물은 중력 및 해부학적 구성으로 인해 이들 하부 신배에서 더 농축되고 효과적이게 될 수 있다.
일 실시예에서, 환자는 요로 감염(UTI) 또는 신우신염의 치료 또는 예방을 필요로 한다. 특정 실시예에서, 치료 또는 예방 방법은 약물 전달 장치를 통해 항미생물제를 전달하는 단계를 포함한다. 항미생물제는 당업계에 알려진 항생제, 항균제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 살균제, 또는 소독제일 수 있다. 소정 실시예에서, 항미생물제는 아미노글리코시드, 페넴, 또는 철 모방체(iron mimetic)일 수 있다. UTI 또는 신우신염의 치료 또는 예방 방법에 사용될 수 있는 특정 항미생물제의 비제한적인 예는 트리메토프림/설파메톡사졸, 트리메토프림, 시프로플록사신, 레보플록사신, 노르플록사신, 가티플록사신, 오플록사신, 니트로푸란토인, 포스포마이신, 피브메실리남, 세프포독심 프록세틸, 세프티부텐, 세포탁심, 세프트리악손, 세프타지딤, 세페핌, 아목시실린/클라불란산, 피페라실린/타조박탐, 겐타마이신, 아미카신, 에르타페넴, 이미페넴/실라스타틴, 메로페넴, 도리페넴, 아즈트레오남, 갈륨 기반 철 모방체, 및 이들의 조합을 포함한다. 다른 실시예에서, 환자에게 투여되는 "약물"은 재발성 요로 감염 또는 신우신염을 방지하기 위해 비병원성 세균으로 비뇨생식관을 집락시키기 위한 약독화된(attenuated) 세균/병원체를 포함한다.
다른 실시예에서, 환자는 신장 세포 암종의 치료를 필요로 한다. 특정 실시예에서, 치료 방법은 약물 전달 장치를 통해 항혈관형성제, 티로신 키나제 억제제, mTOR 억제제, 또는 이들의 조합을 전달하는 단계를 포함한다. 신장 세포 암종을 위한 치료 방법에 사용될 수 있는 특정 약물의 비제한적인 예는 에베로리무스, 알데스류킨, 베바시주맙, 악시티닙, 소라페닙 토실레이트, 파조파닙 염산염, 알데스류킨, 수니트닙 말레이트, 템시롤리무스, 및 이들의 조합을 포함한다. 다른 치료가 본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치의 사용과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 치료 방법은 수술, 예를 들어 부분 신장절제술; 방사선; 또는 전신 화학요법을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 환자는 상부 요로 상피세포 암종, 또는 신우 및 요관의 전이 세포 암의 치료를 필요로 한다. 상부 요로 상피세포 암종을 위한 치료 방법에 사용될 수 있는 특정 약물의 비제한적인 예는 바실러스 칼메트-게랭(BCG), 미토마이신 C, BCG/인터페론, 인터페론(IFN)-2a, 에피루비신, 티오테파, 독소루비신, 젬시타빈, 및 이들의 조합을 포함한다. 다른 치료가 본 명세서에서 설명되는 약물 전달 장치의 사용과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 치료 방법은 수술; 방사선; 또는 전신 화학요법을 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 환자는 섬유소 과다 용해의 치료를 필요로 한다. 섬유소 과다 용해를 위한 치료 방법에 사용될 수 있는 특정 약물의 비제한적인 예는 트라넥삼산, 아미노카프로산, 및 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 치료 방법은 전개된 약물 전달 장치로부터 항염증제, 항섬유증제, 또는 이들의 조합을 방출하는 단계를 포함할 수 있다.
본 명세서에 언급된 간행물들 및 간행물들이 그에 대해 언급되는 재료들은 명확히 참고로 포함된다.
본 명세서에 제공되는 설명에서, 용어 "포함하다", "이다", "함유하는", "갖는", 및 "포함하다"는 개방형 방식으로 사용되며, 그에 따라서 "포함하지만 이에 제한되지 않는"을 의미하는 것으로 해석되어야 한다. 방법, 시스템, 또는 장치가 다양한 구성요소 또는 단계를 "포함하는" 관점에서 청구되거나 설명될 때, 본 방법 또는 시스템은, 또한, 달리 언급되지 않는 한, 다양한 구성요소 또는 단계로 "본질적으로 구성"되거나 "구성"될 수 있다.
다양한 수치 범위가 본 명세서에 개시될 수 있다. 본 출원인이 임의의 유형의 범위를 개시하거나 청구할 때, 본 출원인의 의도는, 달리 명시되지 않는 한, 그 범위의 종점뿐만 아니라 그 내에 포함되는 임의의 하위 범위 및 하위 범위들의 조합을 포함하여, 그러한 범위가 합리적으로 포함할 수 있는 각각의 가능한 수치를 개별적으로 개시하거나 청구하는 것이다. 게다가, 본 명세서에 개시된 범위의 모든 수치 종점은 근사치이다. 대표적인 예로서, 본 출원인은, 일 실시예에서, 약물 전달 장치가 유지 형상일 때 약 1.5 cm 내지 약 3 cm의 길이를 갖는 것을 개시한다. 이러한 범위는 약 1.5 cm 내지 약 3 cm의 길이를 포함하는 것으로 해석되어야 하며, "약" 1.6 cm, 1.7 cm, 1.8 cm, 1.9 cm, 2 cm, 2.1 cm, 2.2 cm, 2.3 cm, 2.4 cm, 2.5 cm, 2.6 cm, 2.7 cm, 2.8 cm, 및 2.9 cm 각각을 이들 값 중 임의의 것들 사이의 임의의 범위 및 하위 범위를 포함하여 추가로 포함한다.
용어 "약"은, 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 표시된 값의 5% 이내인 값을 지칭한다. 예를 들어, "약 2 cm"는 1.9 cm 내지 2.1 cm를 포함할 것이다.
전술한 설명 및 연관된 도면에 제시된 교시 내용의 이점을 갖는 본 명세서에 기재된 본 발명의 많은 수정 및 다른 구현예가 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 구현예로 제한되지 않으며, 수정 및 다른 구현예가 첨부된 청구범위의 범주 내에 포함되도록 의도된다는 것이 이해되어야 한다.
예
본 발명은 하기의 비제한적인 예에 의해 추가로 예시된다.
예 1 - 약물 전달 장치
젬시타빈 방출 장치를 시험관 내 시험을 위해 생성하였다. 이중 재료 폴리우레탄 튜브를 사용하여 시스템을 구성하였다. 이러한 예의 약물 전달 장치의 약물 저장소 루멘은, 젬시타빈 염산염, KOLLIDON® 30 폴리비닐피롤리돈(PVP)(미국 소재의 BASF Corp.), 및 CAB-O-SIL® 흄드 실리카(fumed silica)(미국 소재의 Cabot Corp.)를 포함하는 젬시타빈 염산염 분말 블렌드를 수용하였다.
약물 전달 장치는, 실질적으로 원형인 가이드와이어 루멘, 및 도 1c에 도시된 약물 저장소 루멘과 같은, 초승달 단면 형상을 갖는 약물 저장소 루멘을 포함하는 이중 루멘 구조를 가졌다. 장치의 탄성 몸체를 황산 바륨 로딩된 테코플렉스 폴리우레탄(미국 소재의 Lubrizol Life Sciences의 20% 황산 바륨 로딩된 테코플렉스 폴리우레탄인 TECOFLEX™ EG-80A-B20), 및 테코필릭™ TPU 폴리우레탄(미국 소재의 Lubrizol Life Sciences의 HP-60D-35)으로 제조하였다. 테코플렉스 폴리우레탄은 황산 바륨 로딩을 갖는 투수성 및 약물 불투과성 재료였고, 이 재료는 삽입 동안 가시화를 허용하였다. 이러한 재료는 물이 약물 전달 장치 내로 확산되도록 허용하였으며, 이는 내장된 약물 페이로드의 용해에 기여하였다. 테코필릭™ TPU 폴리우레탄을 사용하여 약물 투과성 스트라이프를 형성하였다. 따라서, 테코필릭™ TPU 폴리우레탄은, 약물 전달 장치 내로의 물을 허용하였고, 용해된 약물이 약물 투과성 스트라이프를 횡단하고 약물 전달 장치를 둘러싸는 영역으로 들어가도록 허용한 투수성 및 약물 투과성 재료이다.
제1 스페이서를 약물 전달 장치의 약물 저장소 루멘의 제1 단부 내로 열 밀봉하였다. 이어서, 젬시타빈 염산염 분말 블렌드를 약물 전달 장치의 약물 저장소 루멘 내로 패킹하였고, 이어서, 제2 스페이서를 약물 저장소 루멘의 제2 단부 내로 열 밀봉하여, 약물 저장소 루멘을 밀봉/폐쇄하였다.
이러한 예의 약물 전달 장치는 도 4a 내지 도 4c에 도시되어 있다. 약물 전달 장치(400)는 테코필릭 폴리우레탄의 약물 투과성 스트라이프(424)를 갖는, 테코플렉스 폴리우레탄으로 형성된 외벽(406)을 포함하였다. 약물 저장소 루멘(407)의 각각의 단부를 스페이서(420)로 밀봉하였고, 약물 저장소 루멘에 젬시타빈 분말 블렌드인 약물 페이로드(416)를 로딩하였다. 약물 투과성 스트라이프(424)는 약물 전달 장치의 길이를 따라 이어져서, 도 4c에 약물 투과성 스트라이프(424)를 통과하는 화살표에 의해 예시된 바와 같이, 벽관통 확산에 의한 약물 방출을 위한 경로를 제공하였다. 도 4c는, 또한, 외벽(406)과 내벽(408) 사이에 한정된 가이드와이어 루멘(412)을 도시한다.
약물 저장소 루멘의 중간에 스페이서를 추가하는 것을 포함하는 장치의 대안적인 설계가 또한 이루어졌다. 이러한 설계는 중간 스페이서 및 단부 스페이서가 방사선 불투과성 재료를 포함할 때 특히 유용할 것이며, 이는 장치가 생체 내에서 전개될 때 장치의 3점 가시화를 가능하게 할 것이다. 그러한 실시예에서, 탄성 몸체를 형성하는 재료 내에 방사선 불투과성 재료를 포함하는 것이 필요하지 않을 것이다. 그러한 약물 전달 장치의 예가 도 5a 내지 도 5c에 도시되어 있다. 약물 전달 장치(500)는 테코필릭 폴리우레탄 약물 투과성 스트라이프(524)를 갖는, 테코플렉스 폴리우레탄으로 형성된 외벽(506)을 포함하였다. 약물 저장소 루멘(507)의 각각의 단부를 테코플렉스 폴리우레탄 스페이서(520)로 밀봉하였다. 약물 저장소 루멘은 약물 페이로드(516)(젬시타빈 분말 블렌드), 및 단부 스페이서들(520) 사이의 대략 중간에 배치된 테코플렉스 폴리우레탄 스페이서(550)를 포함하였다. 조립 공정은 (i) 제1 스페이서의 배치 후에 젬시타빈 분말 제형의 약 절반을 약물 저장소 루멘 내로 패킹하는 단계, (ii) 중간 스페이서를 약물 저장소 루멘 내로 삽입하는 단계, (iii) 약물 페이로드의 나머지를 약물 저장소 루멘 내로 패킹하는 단계, 및 이어서 (iv) 제2 단부 스페이서를 설치하는 단계를 포함하였다. 단부 스페이서를 약물 저장소 루멘의 단부 내로 열 밀봉하였다. 약물 투과성 스트라이프(524)는 약물 전달 장치의 길이를 따라 이어져서, 도 5c에 약물 투과성 스트라이프(524)를 통과하는 화살표에 의해 예시된 바와 같이, 벽관통 확산에 의한 약물 방출을 위한 경로를 제공하였다. 도 5c는, 또한, 외벽(506)과 내벽(508) 사이에 한정된 가이드와이어 루멘(512)을 도시한다.
약물 전달 장치를 조립한 후에, 유지 형상을 열 경화 공정을 사용하여 장치에 적용하였다: 약물 전달 장치를 유지 형상으로 탄성적으로 변형시켰고, 이어서 90℃ 에서 10분 동안 오븐 내에 두었다. 약물 전달 장치는 그들이 실온으로 냉각됨에 따라 유지 형상으로 남겨졌고, 약물 전달 장치는 유지 형상을 유지하였다. 단일 코일 및 나선형 유지 형상이 생성된다.
약물 전달 장치에 유지 형상이 부여된 후에, 회수 스트링을 약물 전달 장치의 단부에 부착하였다. 회수 스트링은 모노필라멘트 나일론 재료였으며, 이는 약물 전달 장치의 배치, 약물 전달 장치의 추출, 또는 약물 전달 장치의 배치 및 추출 둘 모두를 돕기 위해 추가되었다. 대안적으로, 모노필라멘트 폴리에틸렌 재료가, 생체 내에서 그의 기계적 특성을 유지시키는 그의 능력으로 인해, 회수 스트링으로서 사용될 수 있다. 회수 스트링은 약물 전달 장치의 가이드와이어 루멘으로부터 그리고 (약물 전달 장치의 단부로부터 2.5 mm의 거리를 두고) [1] 약물 저장소 루멘 내의 제1 스페이서, 및 [2] 약물 저장소 루멘의 반대편에 있는 외벽을 통해 통과하였다. 이어서, 회수 스트링을 그들이 접혀 겹쳐질 때까지 당겼고, 이어서 스트링을 함께 결속시켰다. 회수 스트링을 단부가 치료의 종료 시에 쉽게 파지되고 제거되도록 (아래에서 설명되는) 시험 동물의 방광 내에 존재할 수 있게 하는 길이로 설정하였다.
예 2 - 약물 전달 장치의 생체 내 시험
상이한 유지 형상을 갖는 2개의 약물 전달 장치의 이동을 생체 내 시험을 사용하여 평가하였다.
(실질적으로 직선화된 전개 형상일 때) 길이가 4 cm 및 6 cm인 단일 코일 설계(예컨대, 도 2의 설계)를 가축 요크셔 돼지의 신장의 신우의 극 내로 전개시켰다. 부검에서, 약물 전달 장치가 이동하였고, 더 작은 약물 전달 장치가 더 큰 약물 전달 장치보다 이동하기 더 쉬운 것으로 밝혀졌다. 또한, 단일 코일 약물 전달 장치는 이용가능한 신우 공간 내에 끼워맞춤되기 위해 길이가 더 짧았으며, 이는 약물 페이로드를 제한하였다.
단일 코일 약물 전달 장치를 4마리의 가축 요크셔 돼지 내의 4개의 신장의 상극 및 하극 내에 배치하였다. 2개의 작은(즉, 4 cm) 단일 코일 약물 전달 장치를 2마리의 동물(총 4개의 작은 약물 전달 장치) 내에서 10일 동안 전개시켰고, 2개의 큰 약물 전달 장치(즉, 6 cm)를 1마리의 동물 내에서 10일 동안 전개시켰다. 하나의 큰 약물 전달 장치(즉, 6 cm)를, 신우의 작은 기하학적 구조로 인해, 나머지 동물 내에서 10일 동안 전개시켰다. 4개의 작은 약물 전달 장치 중 하나는 근위 요관 내로 이동하였고, 2개의 작은 약물 전달 장치는 신장의 문(hilum)으로 이동하였으며, 나머지 작은 약물 전달 장치는 부검 시에 신장 내에 남아 있었다. 3개의 큰 약물 전달 장치는 부검 시에 신장 내에서 발견되었다. 따라서, 작은 약물 전달 장치는 더 큰 약물 전달 장치보다 이동하기 더 쉬운 것으로 보였다.
(비교적 직선화된 전개 형상일 때) 길이가 6 cm 및 8 cm이고 내부 코일 직경이 0.5 cm인 나선형 (다중 코일) 약물 전달 장치, 및 길이가 10 cm 및 12 cm이고 내부 코일 직경이 1 cm인 나선형 약물 전달 장치를 신장의 신우의 극 내로 전개시켰다. 부검에서, 모든 크기의 약물 전달 장치가 상당한 이동 가능성을 보이지 않은 것으로 밝혀졌으며, 이는 코일 설계에 비해 나선 설계에 의한 유지의 개선을 나타내었다. 추가적으로, 배치 후에, 더 긴 시스템이 더 짧은 시스템보다 더 안전한 것으로 나타났다. 다중 코일 약물 전달 장치는, 그들의 3차원 형상으로 인해, 모든 방향으로 신우의 벽에 닿아, 그에 의해 유지력을 증가시켰다. 이러한 형상의 상대적 복잡성은, 또한, 이들 약물 전달 장치가 다시 요관 밖으로 그리고 그 아래로 이동할 가능성을 더 낮게 만들었다. 다중 코일 약물 전달 장치의 더 긴 길이는, 또한, 더 큰 약물 페이로드가 사용되도록 허용하였다.
나선 설계를 4마리의 가축 요크셔 돼지 내의 8개의 신장의 상극 내로의 7일 전개를 거치게 하였다. 이러한 예의 나선 설계의 전개는 하기의 표에 제공된다:
7일 후에, 8개의 나선 설계 약물 전달 장치 중 하나가 요관 내로 이동하였다. 이동하는 약물 전달 장치는 스트링 고정구를 제거하려는 시도 동안 적어도 부분적으로 이탈되었을 수 있다. 모든 크기(길이 및 코일 직경)의 나선 설계 약물 전달 장치는 상당한 이동 가능성을 보이지 않았으며, 이는 유지의 전체적인 개선을 나타내었다.
예 3 - 약물 전달 장치 형상 변형
도 6에 도시된 바와 같은 약물 전달 장치를, 나선형 부분 내의 3개의 턴, 및 장치의 나선형 부분에 대략 수직으로 연장되는 직선형 단부를 갖는 상태로 생성하였다. 직선형 단부를 열 경화로 형상화하였고, 장치를 가로질러 대각선 방향으로 정렬시켰다. 외부 코일 직경은 12 mm였다.
나선형 부분 내의 6개의 턴, 및 열 경화로 형성된 직선형 단부를 갖는 약물 전달 장치를 도 7에 도시된 바와 같이 생성하였다. 장치의 외부 코일 직경은 8 mm였다. 장치의 코일링해제 길이는 120 mm였다.
3개의 코일이 2개의 중간 직선형 섹션으로 이격된 약물 전달 장치를 도 8에 도시된 바와 같이 생성하였다. 장치의 코일링해제 길이는 85 mm였다.
2개의 코일이 단일 중간 직선형 섹션에 의해 이격된 약물 전달 장치를 도 9에 도시된 바와 같이 생성하였다. 장치의 코일링해제 길이는 75 mm였다.
8개의 턴 및 직선형 단부를 갖는 약물 전달 장치를 또한 생성하였다. 장치는 외부 코일 직경이 7 mm였다.
이들 장치 각각의 선단부를, 도 10a에 도시된 바와 같이, 테이퍼 형성된 단부를 제공하도록 열 형상화하였다.
예 4 - 약물의 시험관 내 방출
예 1의 약물 전달 장치의 여러 실시예를 젬시타빈의 시험관 내 방출에 대해 시험하였다. 이러한 예에서 시험된 상이한 실시예는, [1] 약물 투과성 스트라이프의 상이한 호각을 갖고, [2] 상이한 회수 스트링 부착 방법으로 제조되며, [3] 상이한 길이를 갖고, [4] 상이한 열 경화 형상을 갖는 약물 전달 장치를 포함하였다.
각각의 약물 전달 장치를 37℃의 300 g의 탈이온수 내에 넣었고, 시점 샘플(time point sample)을 사전결정된 시점에 수집하여 시험관 내 방출 프로파일을 구성하였다.
a. 스트라이프 각도
2개의 상이한 스트라이프 호각을 갖는 약물 전달 장치를 시험하였다. 제1 약물 전달 장치의 스트라이프 호각은 60°였고, 제2 약물 전달 장치의 스트라이프 호각은 120°였다.
더 작은 스트라이프 호각(즉, 60°)은 더 긴 방출 지속시간을 가져왔다. 120°의 스트라이프 호각을 갖는 약물 전달 장치는 4일 동안 지속되는 방출 프로파일을 갖는 한편, 60°의 스트라이프 호각을 갖는 약물 전달 장치는 7일 동안 지속되는 방출 프로파일을 가졌다.
b. 회수 스트링 부착
예 1에서 설명된 회수 스트링 부착 방법은 어떠한 누설도 초래하지 않았으며, 시험된 가장 간단한 부착 방법이었다.
c. 약물 전달 장치 길이
코일 유지 형상 또는 나선형 유지 형상, 및 4 cm(코일 유지 형상), 8 cm(코일 유지 형상), 10 cm(나선형 유지 형상), 및 12 cm(나선형 유지 형상)의 길이를 갖는 약물 전달 장치를 비교적 직선화된 전개 형상으로 시험하였다. 그러나, 4 cm 및 8 cm의 길이를 갖는 약물 전달 장치는 전개 후에 바람직하지 않게도 이동하였다. 10 cm 또는 12 cm의 길이를 갖는 약물 전달 장치는 전개 후에 바람직하지 않게도 이동하지 않았고, (4 cm 또는 8 cm로부터의) 길이의 변화는 약물 전달 장치의 방출 지속기간에 영향을 미치지 않았지만, 그 변화는 피크 방출 속도를 증가시켰다.
d. 열 경화 구성
열 경화 구성에 대한 변화는 약물 전달 장치의 방출 프로파일에 현저한 영향을 미치지 않았다.
도 11은 이러한 예의 2개의 상이한 약물 전달 장치의 방출 프로파일을 도시하는데, 제1 약물 전달 장치는 60°의 호각을 갖는 스트라이프, 비교적 직선화된 전개 형상일 때 10 cm의 길이, 및 나선형 열 경화 구성을 갖는다. 제2 약물 전달 장치는, 12 cm인 그의 길이를 제외하고는, 제1 약물 전달 장치와 동일하였다. 도 11의 선도는, 2개의 약물 전달 장치로 달성된 방출 속도가 유사하였지만, 더 긴 길이를 갖는 장치(장치 2)가 1일 내지 9일 각각에 더 많은 양의 약물을 방출하였다는 것을 나타낸다.
e. 스트라이프 각도
스트라이프 각도에 대한 변화는, 더 작은 스트라이프 각도를 갖는 장치가 더 큰 약물 페이로드를 가졌을 때, 시험된 약물 전달 장치의 방출 프로파일에 현저한 영향을 미치지 않았다.
도 12는 2개의 상이한 약물 전달 장치 구성의 방출 프로파일을 도시한다: 약물 전달 장치의 제1 구성을 베이스 재료로서 EG-100A-B20으로 제조하였고, 약물 전달 장치의 제2 구성을 베이스 재료로서 EG-80A-B20으로 제조하였다. EG-100A-B20은 더 경질인 재료이고, 약물 전달 장치의 컬럼 강도(column strength)를 증가시켜서, 약물 전달 장치가 가이드와이어를 따라 밀릴 때 약물 전달 장치의 붕괴를 덜 야기하였다. 약물 전달 장치의 제1 구성은 9Fr의 외경 및 더 높은 약물 페이로드 가능성(drug payload potential)을 갖는 한편, 제2 구성은 8Fr의 외경을 가졌다. 둘 모두의 약물 전달 장치의 약물 투과성 스트라이프를 HP-60D-35로 제조하였다. 제2 구성의 스트라이프 각도는 60°였다. 제1 구성이 더 많은 약물 페이로드 가능성을 갖기 때문에, 약물 프로파일의 피크 방출을 유지시키기 위해 스트라이프 각도를 55°로 감소시켰다. 도 12에서 볼 수 있는 바와 같이, 제2 구성을 생성하기 위한 약물 전달 장치에 대한 변형에도 불구하고, 둘 모두의 구성은 매우 유사한 약물 방출 프로파일을 가졌고, 피크 방출이 유지되었다.
예 5 - 초승달 형상의 정제
예 1의 약물 전달 장치의 약물 저장소 루멘의 치수에 대응하는 치수를 포함하여, 초승달 형상의 정제를 생성하였다. 초승달 형상의 정제를 단일 스테이션 자동화된 프레스, 및 위약(placebo) 블렌드를 사용하여 생성하였다. 초승달 형상 정제는 도 13에 도시된 것과 유사하였다.
예시적인 실시예
실시예 1. 환자의 신우 내에서의 전개를 위한 약물 전달 장치로서, 탄성 몸체로서, 상기 탄성 몸체는, (i) 긴 외벽을 포함하는 외부 튜브, 및 (ii) 상기 외부 튜브 내에 위치되는 긴 아치형 내벽으로서, 상기 긴 아치형 내벽은 상기 아치형 내벽의 2개의 서로 반대편 에지들을 따라 상기 외벽의 내부 표면에 일체로 연결되고, 상기 외벽 및 상기 내벽은 함께 (a) 상기 내벽의 오목한 측부 상의 가이드와이어 루멘, 및 (b) 상기 내벽의 반대편 볼록한 측부 상의 약물 저장소 루멘을 한정하며, 상기 약물 저장소 루멘은 그의 서로 반대편 단부들에서 폐쇄되는, 상기 긴 아치형 내벽을 포함하는, 상기 탄성 몸체; 및 상기 약물 저장소 루멘 내에 배치되는 약물 페이로드로서, 상기 약물 페이로드는 적어도 하나의 약물을 포함하는, 상기 약물 페이로드를 포함하고, 상기 약물 전달 장치는 상기 환자의 요관을 통한 그리고 상기 신우 내로의 상기 약물 전달 장치의 통과를 위한 전개 형상과 상기 신우로부터의 상기 장치의 이동을 완화시키도록 구성되는 유지 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능한, 약물 전달 장치.
실시예 2. 실시예 1에 있어서, 상기 장치는 상기 가이드와이어 루멘 내로 삽입된 가이드와이어가 없을 때 상기 유지 형상으로 있도록 편의되는, 약물 전달 장치.
실시예 3. 실시예 1 또는 실시예 2에 있어서, 상기 유지 형상은 나선형인, 약물 전달 장치.
실시예 4. 실시예 3에 있어서, 상기 나선형 유지 형상은 2개 내지 10개의 턴을 포함하는, 약물 전달 장치.
실시예 5. 실시예 1 내지 실시예 4 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 외부 튜브는 2가지 상이한 구성 재료를 포함하며, 이들 중 제1 재료는 상기 약물이 용해 상태일 때 상기 약물에 대해 불투과성이고, 제2 재료는 상기 약물이 용해 상태일 때 상기 약물에 대해 투과성이며, 상기 제2 재료는 상기 약물 페이로드에 인접한, 약물 전달 장치.
실시예 6. 실시예 5에 있어서, 상기 제2 재료는 상기 긴 외벽의 길이를 연장하는 약물 투과성 스트라이프의 형태인, 약물 전달 장치.
실시예 7. 실시예 6에 있어서, 상기 외벽은 원통형이고, 상기 약물 투과성 스트라이프는 단면에서 상기 외벽의 원주의 약 30° 내지 약 120°의 호각을 갖는, 약물 전달 장치.
실시예 8. 실시예 7에 있어서, 상기 약물 투과성 스트라이프는 단면에서 상기 외벽의 원주의 약 60° 내지 약 120°의 호각을 갖는, 약물 전달 장치.
실시예 9. 실시예 1 내지 실시예 8 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 약물 저장소 루멘은 초승달 단면 형상을 갖는, 약물 전달 장치.
실시예 10. 실시예 1 내지 실시예 9 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 가이드 와이어 루멘은 원형 단면 형상을 갖는, 약물 전달 장치.
실시예 11. 실시예 1 내지 실시예 10 중 어느 한 실시예에 있어서, 유지 프레임 루멘, 및 상기 유지 프레임 루멘 내에 배치되는 유지 프레임을 추가로 포함하며, 상기 유지 프레임은 상기 약물 전달 장치를 상기 유지 형상으로 편의시키도록 구성되는 탄성 와이어인, 약물 전달 장치.
실시예 12. 실시예 1 내지 실시예 11 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 유지 형상은 나선형이고, 상기 약물 전달 장치는 상기 전개 형상일 때 약 5 cm 내지 약 15 cm, 약 8 cm 내지 약 12 cm, 또는 약 10 cm 내지 약 12 cm의 길이를 갖는, 약물 전달 장치.
실시예 13. 실시예 12에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 약 0.5 cm 내지 약 1.4 cm, 약 0.5 cm 내지 약 1 cm, 또는 약 0.5 cm 내지 약 1 cm의 최대 폭을 갖는, 약물 전달 장치.
실시예 14. 실시예 12 또는 실시예 13에 있어서, 상기 약물 전달 장치는, 상기 유지 형상일 때, 약 0.8 cm 내지 약 2 cm, 또는 약 0.8 cm 내지 약 1.8 cm, 또는 약 0.8 cm 내지 약 1.4 cm의 길이를 갖는, 약물 전달 장치.
실시예 15. 실시예 1 내지 실시예 14 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 약물 저장소 루멘의 서로 반대편 단부들 각각은 스페이서에 의해 밀봉되는, 약물 전달 장치.
실시예 16. 실시예 1 내지 실시예 15 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 서로 반대편 단부들 사이의 위치에서 상기 약물 저장소 루멘 내에 배치되는 적어도 하나의 중간 스페이서를 추가로 포함하는, 약물 전달 장치.
실시예 17. 실시예 15 또는 실시예 16에 있어서, 상기 탄성 몸체, 상기 단부 스페이서, 및/또는 상기 적어도 하나의 중간 스페이서는 방사선 불투과성 충전제 재료를 포함하는, 약물 전달 장치.
실시예 18. 실시예 1 내지 실시예 17 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 외부 튜브는 2가지 상이한 구성 재료를 포함하며, 이들 중 제1 재료는 상기 약물이 용해 상태일 때 상기 약물에 대해 불투과성인 테코플렉스 폴리우레탄을 포함하고, 제2 재료는 상기 약물이 용해 상태일 때 상기 약물에 대해 투과성이며, 상기 제2 재료는 상기 약물 페이로드에 인접한, 약물 전달 장치.
실시예 19. 실시예 18에 있어서, 상기 제1 재료는 방사선 불투과성 충전제를 추가로 포함하는, 약물 전달 장치.
실시예 20. 실시예 18 또는 실시예 19에 있어서, 상기 제2 재료는 테코필릭 폴리우레탄을 포함하는, 약물 전달 장치.
실시예 21. 실시예 1 내지 실시예 20 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 약물 전달 장치에 부착되는 제1 단부를 갖는 회수 스트링을 추가로 포함하는, 약물 전달 장치.
실시예 22. 실시예 21에 있어서, 상기 회수 스트링은 상기 약물 전달 장치가 상기 신우 내에서 전개될 때 상기 회수 스트링의 제2 단부가 상기 환자의 방광 내에 존재하기에 충분한 길이를 갖는, 약물 전달 장치.
실시예 23. 실시예 1 내지 실시예 22 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 탄성 몸체의 단부 부분에 고정되고 겸자에 의해 파지되도록 구성되는 탭을 추가로 포함하는, 약물 전달 장치.
실시예 24. 실시예 1 내지 실시예 23 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 약물 페이로드는 고체 또는 반고체 형태인, 약물 전달 장치.
실시예 25. 실시예 24에 있어서, 상기 약물 페이로드는 분말 또는 복수의 정제의 형태인, 약물 전달 장치.
실시예 26. 실시예 24에 있어서, 상기 약물 페이로드는 초승달 단면 형상을 갖는 복수의 정제의 형태인, 약물 전달 장치.
실시예 27. 실시예 1 내지 실시예 26 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 외부 튜브 및 상기 내벽은 공압출 공정에 의해 함께 형성되는, 약물 전달 장치.
실시예 28. 실시예 1 내지 실시예 27 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 탄성 몸체는 상기 유지 형상을 갖도록 열 형상 설정되는, 약물 전달 장치.
실시예 29. 약물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 시스템으로서, 실시예 1 내지 실시예 28 중 어느 한 실시예의 약물 전달 장치; 및 상기 환자의 신우 내에서 상기 약물 전달 장치를 전개시키기 위한 가이드와이어 전개 시스템으로서, 상기 가이드와이어 전개 시스템은, (i) 상기 약물 전달 장치와 작동가능하게 연관되도록 구성되고, 반대편 근위 단부 부분이 상기 환자의 요도 밖으로 연장되는 동안 상기 신우 내로 연장될 수 있는 원위 단부 부분을 갖는 가이드와이어, 및 (ii) 상기 약물 전달 장치를 상기 가이드와이어 위로 그리고 상기 원위 단부로부터 상기 신우 내로 밀어 넣기 위한 플런저 장치를 포함하는, 상기 가이드와이어 전개 시스템을 포함하는, 시스템.
실시예 30. 실시예 29에 있어서, 상기 가이드와이어는 상기 약물 전달 장치의 가이드와이어 루멘을 통과하도록 치수설정되는 단면 영역을 갖는, 시스템.
실시예 31. 실시예 29 또는 실시예 30에 있어서, 상기 플런저 장치는, 플런저; 손잡이; 상기 플런저와 상기 손잡이 사이에서 연장되는 시스로서, 상기 시스는 상기 손잡이에 인가되는 구동력을 상기 플런저로 전달하는, 상기 시스; 및 상기 플런저 장치가 상기 가이드와이어 위로 이동할 수 있도록, 상기 가이드와이어를 수용하기 위한 내부 보어를 포함하는, 시스템.
실시예 32. 실시예 31에 있어서, 상기 플런저는 상기 약물 전달 장치가 상기 가이드와이어로부터 분리되었다는 것을 표시하도록 구성되는 정지부를 추가로 포함하는, 시스템.
실시예 33. 약물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법으로서, 상기 환자의 신우 내에서 실시예 1 내지 실시예 28 중 어느 한 실시예의 약물 전달 장치를 전개시키는 단계로서, 상기 환자의 방광 내로, 또는 상기 방광을 통해 그리고 상기 환자의 요도 내로 또는 그를 통해 연장되도록 구성되는 회수 스트링을 선택적으로 제외하고는, 상기 약물 전달 장치는 상기 환자의 신우 내에 완전히 수용되는, 상기 약물 전달 장치를 전개시키는 단계; 및 상기 약물 전달 장치로부터 상기 신우 내로 상기 약물을 방출하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예 34. 실시예 33에 있어서, 상기 약물은 상기 외벽의 적어도 일부분을 통한 벽관통 확산을 통해 방출되는, 방법.
실시예 35. 실시예 34에 있어서, 상기 외벽은 2가지 상이한 구성 재료를 포함하며, 이들 중 제1 재료는 상기 약물이 용해 상태일 때 상기 약물에 대해 불투과성이고, 제2 재료는 상기 약물이 용해 상태일 때 상기 약물에 대해 투과성이며; 상기 제2 재료는 상기 약물 페이로드에 인접하고; 상기 약물은 상기 제2 재료를 통한 벽관통 확산을 통해 방출되는, 방법.
실시예 36. 실시예 33 내지 실시예 35 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 약물 전달 장치를 전개시키는 단계는, 상기 약물 전달 장치를 상기 전개 형상으로 탄성적으로 변형시키는 단계; 상기 환자의 요도, 방광, 및 요관을 통해 상기 약물 전달 장치를 삽입하는 단계; 및 상기 약물 전달 장치가 상기 유지 형상으로 탄성적으로 변형되도록 상기 약물 전달 장치를 상기 환자의 신우 내로 방출하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예 37. 실시예 33 내지 실시예 36 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 약물 전달 장치를 전개시키는 단계는, 상기 환자의 요도, 방광, 요관을 통해 그리고 상기 환자의 신우 내로 가이드와이어의 원위 단부를 삽입하는 단계; 상기 약물 전달 장치를 상기 가이드와이어를 따라 상기 원위 단부를 향해 그리고 상기 가이드와이어의 근위 단부로부터 멀어지게 전진시키는 단계로서, 상기 가이드와이어는, 상기 약물 전달 장치가 상기 신우 내에 위치될 때까지, 상기 가이드와이어 루멘 내에 위치되는, 상기 약물 전달 장치를 상기 가이드와이어를 따라 전진시키는 단계; 및 이어서, 상기 가이드와이어를 상기 가이드와이어 루멘으로부터 그리고 상기 환자로부터 인출하는 단계를 포함하는, 방법.
실시예 38. 실시예 37에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 코일형 또는 나선형 유지 형상과 비교적 직선화된 삽입 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능하고, 상기 약물 전달 장치를 상기 가이드와이어를 따라 전진시키는 단계 동안, 상기 가이드와이어 루멘 내에 위치된 상기 가이드와이어는 상기 약물 전달 장치에 하중을 가하여 상기 약물 전달 장치를 상기 비교적 직선화된 삽입 형상으로 편의시키며, 상기 가이드와이어를 상기 가이드와이어 루멘으로부터 인출하는 단계 후에, 상기 약물 전달 장치는 상기 약물 전달 장치를 환자의 상기 신우 내에 유지시키기에 적합한 상기 코일형 또는 나선형 유지 형상으로 탄성적으로 변형되는, 방법.
실시예 39. 실시예 33 내지 실시예 38 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 방사선 불투과성 마커 또는 제제를 포함하고, 상기 방법은 방사선 촬영에 의해 상기 환자 내에서의 상기 약물 전달 장치의 배치를 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
실시예 40. 실시예 33 내지 실시예 39 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 신우 내에서 상기 약물 전달 장치를 전개시키는 단계 후에, 소변이 상기 약물 저장소 루멘 내로 확산되어 상기 약물 저장소 루멘 내에 수용된 상기 약물과 접촉하고, 상기 약물의 용액을 생성하며, 이는 후속하여 상기 신우 내로 방출되는, 방법.
실시예 41. 실시예 40에 있어서, 상기 외벽은 2가지 상이한 구성 재료를 포함하며, 이들 중 제1 재료는 상기 약물이 용해 상태일 때 상기 약물에 대해 불투과성이고, 제2 재료는 상기 약물이 용해 상태일 때 상기 약물에 대해 투과성이며; 상기 신우 내에서 상기 약물 전달 장치를 전개시키는 단계 후에, 소변이 상기 제1 재료 및/또는 상기 제2 재료를 통한 벽관통 확산에 의해 상기 약물 저장소 루멘 내로 확산되고, 상기 약물 저장소 루멘 내에 수용된 상기 약물과 접촉하며, 상기 약물의 용액을 생성하고, 이는, 후속하여, 상기 제2 재료를 통한 벽관통 확산에 의해 상기 신우 내로 방출되는, 방법.
실시예 42. 실시예 33 내지 실시예 41 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 약물 전달 장치로부터의 상기 약물의 방출 속도는 36시간 내지 7일의 범위의 기간 동안 본질적으로 0차인, 방법.
실시예 43. 약물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법으로서, 상기 환자의 신우 내로 약물 전달 장치를 전개시키는 단계; 및 상기 전개된 약물 전달 장치로부터 상기 신우 내의 소변 내로 적어도 24시간의 장기간의 치료 기간에 걸쳐 약물을 연속적으로 방출하는 단계를 포함하고, 상기 약물 전달 장치는, 적어도 상기 환자의 요관 내로 연장되는 회수 스트링을 선택적으로 제외하고는, 상기 신우 내에 완전히 수용되는, 방법.
실시예 44. 실시예 43에 있어서, 상기 치료 기간은 1일 내지 90일인, 방법.
실시예 45. 실시예 43 또는 실시예 44에 있어서, 상기 약물은 상기 약물 전달 장치의 벽 내의 개구부를 통한 삼투압에 의해 또는 벽관통 확산에 의해 상기 약물 전달 장치로부터 방출되는, 방법.
실시예 46. 실시예 43 내지 실시예 45 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 환자는 요로 감염 또는 신우신염의 치료 또는 예방을 필요로 하는, 방법.
실시예 47. 실시예 46에 있어서, 상기 약물은 항미생물제를 포함하는, 방법.
실시예 48. 실시예 46에 있어서, 상기 약물은 아미노글리코시드, 페넴, 또는 철 모방체를 포함하는, 방법.
실시예 49. 실시예 46에 있어서, 상기 약물은 항생제, 항균제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제, 살균제, 또는 소독제를 포함하는, 방법.
실시예 50. 실시예 46에 있어서, 상기 약물은 재발성 요로 감염 또는 신우신염을 방지하기 위해 비병원성 세균으로 비뇨생식관을 집락시키기 위한 약독화된 세균/병원체를 포함하는, 방법.
실시예 51. 실시예 43 내지 실시예 45 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 환자는 신장 세포 암종의 치료를 필요로 하는, 방법.
실시예 52. 실시예 51에 있어서, 상기 약물은 에베로리무스, 알데스류킨, 베바시주맙, 악시티닙, 소라페닙 토실레이트, 파조파닙 염산염, 알데스류킨, 수니트닙 말레이트, 템시롤리무스, 젬시타빈, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시예 53. 실시예 43 내지 실시예 45 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 환자는 상부 요로 상피세포 암종의 치료를 필요로 하는, 방법.
실시예 54. 실시예 53에 있어서, 상기 약물은 바실러스 칼메트-게랭(BCG), 미토마이신 C, BCG/인터페론, 인터페론 2α, 에피루비신, 독소루비신, 티오테파, 젬시타빈, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시예 55. 실시예 43 내지 실시예 45 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 환자는 섬유소 과다 용해의 치료를 필요로 하는, 방법.
실시예 56. 실시예 55에 있어서, 상기 약물은 트라넥삼산, 아미노카프로산, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시예 57. 실시예 43 내지 실시예 45 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 환자는 요로 결석의 치료를 필요로 하는, 방법.
실시예 58. 실시예 57에 있어서, 상기 신우 내로의 상기 약물 전달 장치의 전개는 상기 환자 내의 신장 결석의 치료를 위해 체외 충격파 쇄석술로 상기 환자를 치료한 후에 이루어지는, 방법.
실시예 59. 실시예 57 또는 실시예 58에 있어서, 상기 약물은 항미생물제, 알칼리화제, 산성화제, 우레아제 억제제, 및 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
실시예 60. 실시예 43 내지 실시예 59 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 실시예 1 내지 실시예 28 중 어느 한 실시예의 장치를 포함하는, 방법.
실시예 61. 환자의 신우 내에서의 전개를 위한 약물 전달 장치로서, 긴 탄성 몸체로서, 상기 탄성 몸체는 가이드와이어 루멘 및 별개의 약물 저장소 루멘을 포함하는, 상기 긴 탄성 몸체; 및 상기 약물 저장소 루멘 내에 배치되는 약물 페이로드로서, 상기 약물 페이로드는 적어도 하나의 약물을 포함하는, 상기 약물 페이로드를 포함하고, 상기 약물 전달 장치는 상기 환자의 요관을 통한 그리고 상기 신우 내로의 상기 약물 전달 장치의 통과를 위해 구성되는 전개 형상과 상기 신우로부터의 상기 장치의 이동을 완화시키도록 구성되는 나선형 유지 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능한, 약물 전달 장치.
실시예 62. 실시예 61에 있어서, 상기 나선형 유지 형상은 2개 내지 10개의 턴을 포함하는, 약물 전달 장치.
실시예 63. 실시예 61 또는 실시예 62에 있어서, 상기 장치는 상기 가이드와이어 루멘 내로 삽입된 가이드와이어가 없을 때 상기 유지 형상으로 있도록 편의되고, 상기 탄성 몸체는 (i) 상기 유지 형상을 갖도록 열 형상 설정되고/되거나, (ii) 유지 프레임 루멘, 및 상기 유지 프레임 루멘 내에 배치되는 유지 프레임을 추가로 포함하며, 상기 유지 프레임은 상기 약물 전달 장치를 상기 유지 형상으로 편의시키도록 구성되는 탄성 와이어인, 약물 전달 장치.
실시예 64. 실시예 61 내지 실시예 63 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 긴 탄성 몸체의 단부 부분에 부착되는 제1 단부를 갖는 회수 스트링을 추가로 포함하고, 상기 회수 스트링은 상기 약물 전달 장치가 상기 신우 내에서 전개될 때 상기 회수 스트링의 제2 단부가 상기 환자의 방광 내에 존재하기에 충분한 길이를 갖는, 약물 전달 장치.
실시예 65. 실시예 61 내지 실시예 64 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 약물 페이로드는 분말, 복수의 정제의 형태, 또는 겔과 같은 반고체 형태인, 약물 전달 장치.
실시예 66. 실시예 61 내지 실시예 65 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 긴 탄성 몸체는, 소변이 상기 약물 저장소 루멘 내로 확산되어 상기 약물 페이로드와 접촉하게 허용하도록 구성되는 투수성 벽을 포함하는, 약물 전달 장치.
실시예 67. 실시예 61 내지 실시예 66 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 긴 탄성 몸체는 상기 약물 저장소 루멘에 인접한 약물 투과성 벽을 포함하고, 상기 약물 투과성 벽은 상기 약물이, 용해 상태로, 상기 장치 밖으로 확산되게 허용하도록 구성되는, 약물 전달 장치.
실시예 68. 실시예 67에 있어서, 상기 긴 탄성 몸체는 상기 약물 저장소 루멘에 인접한 약물 불투과성 벽을 추가로 포함하는, 약물 전달 장치.
실시예 69. 실시예 68에 있어서, 상기 약물 투과성 벽은 테코필릭 폴리우레탄을 포함하고, 상기 약물 불투과성 벽은 테코플렉스 폴리우레탄을 포함하는, 약물 전달 장치.
실시예 70. 실시예 68 또는 실시예 69에 있어서, 상기 약물 투과성 벽은 상기 탄성 몸체의 길이를 연장하는 약물 투과성 스트라이프의 형태인, 약물 전달 장치.
실시예 71. 실시예 61 내지 실시예 70 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 약물 저장소 루멘의 서로 반대편 단부들은 각각 단부 스페이서에 의해 밀봉되는, 약물 전달 장치.
실시예 72. 실시예 61 내지 실시예 71 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 긴 탄성 몸체의 서로 반대편 단부들 사이의 대략 중간의 위치에서 상기 약물 저장소 루멘 내에 배치되는 적어도 하나의 중간 스페이서를 추가로 포함하는, 약물 전달 장치.
실시예 73. 실시예 71 또는 실시예 72에 있어서, 상기 탄성 몸체, 상기 단부 스페이서, 및/또는 상기 적어도 하나의 중간 스페이서는 방사선 불투과성 충전제 재료를 포함하는, 약물 전달 장치.
실시예 74. 실시예 61 내지 실시예 73 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 약물 저장소 루멘은 초승달 단면 형상을 갖고, 상기 약물 페이로드는 분말 또는 복수의 초승달 형상의 정제를 포함하는, 약물 전달 장치.
실시예 75. 실시예 61 내지 실시예 74 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 탄성 몸체는 하나 이상의 투수성 열가소성 폴리우레탄을 포함하는, 약물 전달 장치.
실시예 76. 실시예 61 내지 실시예 75 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 유지 형상은 하나의 직선형 단부를 갖는 나선형 부분을 구비하는, 약물 전달 장치.
실시예 77. 실시예 61 내지 실시예 75 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 유지 형상은 2개의 직선형 단부를 갖는 나선형 부분을 구비하는, 약물 전달 장치.
실시예 78. 실시예 61 내지 실시예 77 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 유지 형상은 나선형 부분 및 적어도 하나의 중간 직선형 부분을 갖는, 약물 전달 장치.
실시예 79. 실시예 78에 있어서, 상기 유지 형상은 2개 이상의 중간 직선형 부분을 포함하는, 약물 전달 장치.
실시예 80. 실시예 61 내지 실시예 79 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 장치 몸체는, EG-100A-B20의 베이스 재료, 및 약 55도의 스트라이프 각도를 갖는 HP-60D-35의 스트라이프 재료를 포함하는 튜브를 포함하는, 약물 전달 장치.
실시예 81. 실시예 61 내지 실시예 80 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 장치 몸체는 9Fr의 외경을 갖는, 약물 전달 장치.
실시예 82. 실시예 61 내지 실시예 81 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 장치 몸체의 2개의 서로 반대편 단부 부분들은 직선형이고, 상기 유지 형상일 때 상기 몸체의 나선형 코일이 놓이는 평면에 대략 수직인 방향으로 연장되는, 약물 전달 장치.
실시예 83. 실시예 61 내지 실시예 82 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 외부 코일 직경은 8 mm 내지 12 mm이고, 상기 장치는 3개 내지 8개의 코일을 갖는, 약물 전달 장치.
실시예 84. 실시예 61 내지 실시예 83 중 어느 한 실시예에 있어서, 상기 약물 페이로드는 상기 약물의 적어도 90 중량%, 바람직하게는 적어도 95 중량%를 구성하고, 상기 약물 페이로드는 패킹된 분말 또는 복수의 정제의 형태인, 약물 전달 장치.
실시예 85. 실시예 84에 있어서, 상기 약물은 젬시타빈 염산염인, 약물 전달 장치.
실시예 86. 실시예 1 내지 실시예 85 중 어느 한 실시예의 장치, 시스템, 또는 방법으로서, 상기 약물 전달 장치는 환자의 요도 및 요관을 통한 그리고 상기 신우 내로의 상기 장치의 도입을 용이하게 하는 선단부의 역할을 하도록 구성되는 테이퍼 형성된 단부를 포함하는, 장치, 시스템, 또는 방법.
실시예 87. 실시예 86에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 후단부의 역할을 하도록 구성되는 테이퍼 형성된 단부를 추가로 포함하는, 장치, 시스템, 또는 방법.
실시예 88. 실시예 86 또는 실시예 87에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 상기 장치에 고정되는 적어도 하나의 회수 스트링을 추가로 포함하는, 장치, 시스템, 또는 방법.
Claims (69)
- 환자의 신우(renal pelvis) 내에서의 전개를 위한 약물 전달 장치로서,
탄성 몸체로서, 상기 탄성 몸체는,
(i) 긴 외벽을 포함하는 외부 튜브, 및
(ii) 상기 외부 튜브 내에 위치되는 긴 아치형 내벽으로서, 상기 긴 아치형 내벽은 상기 아치형 내벽의 2개의 서로 반대편 에지들을 따라 상기 외벽의 내부 표면에 일체로 연결되고, 상기 외벽 및 상기 내벽은 함께 (a) 상기 내벽의 오목한 측부 상의 가이드와이어 루멘, 및 (b) 상기 내벽의 반대편 볼록한 측부 상의 약물 저장소 루멘을 한정하며, 상기 약물 저장소 루멘은 그의 서로 반대편 단부들에서 폐쇄되는, 상기 긴 아치형 내벽을 포함하는, 상기 탄성 몸체; 및
상기 약물 저장소 루멘 내에 배치되는 약물 페이로드(drug payload)로서, 상기 약물 페이로드는 적어도 하나의 약물을 포함하는, 상기 약물 페이로드를 포함하고,
상기 약물 전달 장치는 상기 환자의 요관을 통한 그리고 상기 신우 내로의 상기 약물 전달 장치의 통과를 위한 전개 형상과 상기 신우로부터의 상기 장치의 이동을 완화시키도록 구성되는 유지 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능한, 약물 전달 장치. - 제1항에 있어서, 상기 장치는 상기 가이드와이어 루멘 내로 삽입된 가이드와이어가 없을 때 상기 유지 형상으로 있도록 편의되는, 약물 전달 장치.
- 제1항에 있어서, 상기 유지 형상은 나선형 부분을 갖는, 약물 전달 장치.
- 제3항에 있어서, 상기 유지 형상은 상기 장치의 종방향으로 연장되는 직선형 단부 부분들을 추가로 포함하는, 약물 전달 장치.
- 제3항에 있어서, 상기 나선형 부분은 2개 내지 10개의 턴(turn)을 포함하는, 약물 전달 장치.
- 제5항에 있어서, 상기 턴들 중 적어도 2개는 중간 직선형 부분에 의해 분리되는, 약물 전달 장치.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치 몸체의 하나 또는 둘 모두의 단부는 테이퍼 형성되는, 약물 전달 장치.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 외부 튜브는 2가지 상이한 구성 재료를 포함하며, 이들 중 제1 재료는 상기 약물이 용해 상태일 때 상기 약물에 대해 불투과성이고, 제2 재료는 상기 약물이 용해 상태일 때 상기 약물에 대해 투과성이며, 상기 제2 재료는 상기 약물 페이로드에 인접한, 약물 전달 장치.
- 제8항에 있어서, 상기 제2 재료는 상기 긴 외벽의 길이를 연장하는 약물 투과성 스트라이프의 형태인, 약물 전달 장치.
- 제9항에 있어서, 상기 외벽은 원통형이고, 상기 약물 투과성 스트라이프는 단면에서 상기 외벽의 원주의 약 30° 내지 약 120°의 호각(arc angle)을 갖는, 약물 전달 장치.
- 제10항에 있어서, 상기 약물 투과성 스트라이프는 단면에서 상기 외벽의 원주의 약 55° 내지 약 120°의 호각을 갖는, 약물 전달 장치.
- 제9항에 있어서, 상기 제1 재료는 테코플렉스(tecoflex) 폴리우레탄을 포함하는, 약물 전달 장치.
- 제9항에 있어서, 상기 제1 재료는 방사선 불투과성 충전제를 추가로 포함하는, 약물 전달 장치.
- 제9항에 있어서, 상기 제2 재료는 테코필릭(tecophilic) 폴리우레탄을 포함하는, 약물 전달 장치.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 저장소 루멘은 초승달 단면 형상을 갖는, 약물 전달 장치.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 가이드와이어 루멘은 원형 단면 형상을 갖는, 약물 전달 장치.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 프레임 루멘, 및 상기 유지 프레임 루멘 내에 배치되는 유지 프레임을 추가로 포함하며, 상기 유지 프레임은 상기 약물 전달 장치를 상기 유지 형상으로 편의시키도록 구성되는 탄성 와이어인, 약물 전달 장치.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유지 형상은 나선형 부분을 포함하고, 상기 약물 전달 장치는 상기 전개 형상일 때 약 5 cm 내지 약 15 cm의 길이를 갖는, 약물 전달 장치.
- 제18항에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 상기 유지 형상일 때 약 0.8 cm 내지 약 2 cm의 길이를 갖는, 약물 전달 장치.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 저장소 루멘의 서로 반대편 단부들 각각은 스페이서에 의해 밀봉되는, 약물 전달 장치.
- 제20항에 있어서, 상기 서로 반대편 단부들 사이의 위치에서 상기 약물 저장소 루멘 내에 배치되는 적어도 하나의 중간 스페이서를 추가로 포함하는, 약물 전달 장치.
- 제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 탄성 몸체, 상기 단부 스페이서, 및/또는 상기 적어도 하나의 중간 스페이서는 방사선 불투과성 충전제 재료를 포함하는, 약물 전달 장치.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 전달 장치에 부착되는 회수 스트링(retrieval string)을 추가로 포함하는, 약물 전달 장치.
- 제23항에 있어서, 상기 회수 스트링은 상기 약물 전달 장치가 상기 신우 내에서 전개될 때 상기 회수 스트링의 단부가 상기 환자의 방광 내에 존재하기에 충분한 길이를 갖는, 약물 전달 장치.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 페이로드는 고체 또는 반고체 형태인, 약물 전달 장치.
- 제25항에 있어서, 상기 약물 페이로드는 분말 또는 복수의 정제의 형태인, 약물 전달 장치.
- 제25항에 있어서, 상기 약물 페이로드는 초승달 단면 형상을 갖는 복수의 정제의 형태인, 약물 전달 장치.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 외부 튜브 및 상기 내벽은 공압출 공정에 의해 함께 형성되는, 약물 전달 장치.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탄성 몸체는 상기 유지 형상을 갖도록 열 형상 설정(thermally shape set)되는, 약물 전달 장치.
- 약물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하기 위한 시스템으로서,
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 약물 전달 장치; 및
상기 환자의 신우 내에서 상기 약물 전달 장치를 전개시키기 위한 가이드와이어 전개 시스템으로서, 상기 가이드와이어 전개 시스템은, (i) 상기 약물 전달 장치와 작동가능하게 연관되도록 구성되고, 반대편 근위 단부 부분이 상기 환자의 요도 밖으로 연장되는 동안 상기 신우 내로 연장될 수 있는 원위 단부 부분을 갖는 가이드와이어, 및 (ii) 상기 약물 전달 장치를 상기 가이드와이어 위로 그리고 상기 원위 단부로부터 상기 신우 내로 밀어 넣기 위한 플런저 장치(plunger device)를 포함하는, 상기 가이드와이어 전개 시스템을 포함하고,
상기 가이드와이어는 상기 약물 전달 장치의 가이드와이어 루멘을 통과하도록 치수설정되는 단면 영역을 갖는, 시스템. - 제30항에 있어서, 상기 플런저 장치는,
플런저;
손잡이;
상기 플런저와 상기 손잡이 사이에서 연장되는 시스(sheath)로서, 상기 시스는 상기 손잡이에 인가되는 구동력을 상기 플런저로 전달하는, 상기 시스; 및
상기 플런저 장치가 상기 가이드와이어 위로 이동할 수 있도록, 상기 가이드와이어를 수용하기 위한 내부 보어(bore)를 포함하는, 시스템. - 제31항에 있어서, 상기 플런저는 상기 약물 전달 장치가 상기 가이드와이어로부터 분리되었다는 것을 표시하도록 구성되는 정지부를 추가로 포함하는, 시스템.
- 약물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법으로서,
상기 환자의 신우 내에서 약물 전달 장치를 전개시키는 단계로서, 상기 환자의 방광 내로, 또는 상기 방광을 통해 그리고 상기 환자의 요도 내로 또는 그를 통해 연장되도록 구성되는 회수 스트링을 선택적으로 제외하고는, 상기 약물 전달 장치는 상기 환자의 신우 내에 완전히 수용되는, 상기 약물 전달 장치를 전개시키는 단계; 및
상기 약물 전달 장치로부터 상기 신우 내로 약물을 방출하는 단계를 포함하는, 방법. - 제33항에 있어서, 상기 약물은 상기 약물 전달 장치의 외벽의 적어도 일부분을 통한 벽관통 확산(transwall diffusion)을 통해 방출되는, 방법.
- 제34항에 있어서,
상기 외벽은 2가지 상이한 구성 재료를 포함하며, 이들 중 제1 재료는 상기 약물이 용해 상태일 때 상기 약물에 대해 불투과성이고, 제2 재료는 상기 약물이 용해 상태일 때 상기 약물에 대해 투과성이며;
상기 제2 재료는 상기 약물을 포함하는 페이로드에 인접하고;
상기 약물은 상기 제2 재료를 통한 벽관통 확산을 통해 방출되는, 방법. - 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 전달 장치를 전개시키는 단계는,
상기 약물 전달 장치를 전개 형상으로 탄성적으로 변형시키는 단계;
상기 환자의 요도, 방광, 및 요관을 통해 상기 약물 전달 장치를 삽입하는 단계; 및
상기 약물 전달 장치가 유지 형상으로 탄성적으로 변형되도록 상기 약물 전달 장치를 상기 환자의 신우 내로 방출하는 단계를 포함하는, 방법. - 제33항에 있어서, 상기 약물 전달 장치를 전개시키는 단계는,
상기 환자의 요도, 방광, 요관을 통해 그리고 상기 환자의 신우 내로 가이드와이어의 원위 단부를 삽입하는 단계;
상기 약물 전달 장치를 상기 가이드와이어를 따라 상기 원위 단부를 향해 그리고 상기 가이드와이어의 근위 단부로부터 멀어지게 전진시키는 단계로서, 상기 가이드와이어는, 상기 약물 전달 장치가 상기 신우 내에 위치될 때까지, 상기 가이드와이어 루멘 내에 위치되는, 상기 약물 전달 장치를 상기 가이드와이어를 따라 전진시키는 단계; 및 이어서,
상기 가이드와이어를 상기 가이드와이어 루멘으로부터 그리고 상기 환자로부터 인출하는 단계를 포함하는, 방법. - 제37항에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 코일형 또는 나선형 유지 형상과 비교적 직선화된 삽입 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능하고,
상기 약물 전달 장치를 상기 가이드와이어를 따라 전진시키는 단계 동안, 상기 가이드와이어 루멘 내에 위치된 상기 가이드와이어는 상기 약물 전달 장치에 하중을 가하여 상기 약물 전달 장치를 상기 비교적 직선화된 삽입 형상으로 편의시키며,
상기 가이드와이어를 상기 가이드와이어 루멘으로부터 인출하는 단계 후에, 상기 약물 전달 장치는 상기 약물 전달 장치를 환자의 상기 신우 내에 유지시키기에 적합한 상기 코일형 또는 나선형 유지 형상으로 탄성적으로 변형되는, 방법. - 제33항에 있어서, 상기 약물 전달 장치는 방사선 불투과성 마커 또는 제제를 포함하고, 상기 방법은 방사선 촬영에 의해 상기 환자 내에서의 상기 약물 전달 장치의 배치를 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 신우 내에서 상기 약물 전달 장치를 전개시키는 단계 후에, 소변이 상기 약물 저장소 루멘 내로 확산되어 상기 페이로드 내의 상기 약물과 접촉하고, 상기 약물의 용액을 생성하며, 이는 후속하여 상기 신우 내로 방출되는, 방법.
- 제40항에 있어서,
상기 외벽은 2가지 상이한 구성 재료를 포함하며, 이들 중 제1 재료는 상기 약물이 용해 상태일 때 상기 약물에 대해 불투과성이고, 제2 재료는 상기 약물이 용해 상태일 때 상기 약물에 대해 투과성이며;
상기 신우 내에서 상기 약물 전달 장치를 전개시키는 단계 후에, 소변이 상기 제1 재료 및/또는 상기 제2 재료를 통한 벽관통 확산에 의해 상기 약물 저장소 루멘 내로 확산되고, 상기 약물 저장소 루멘 내에 수용된 상기 약물과 접촉하며, 상기 약물의 용액을 생성하고, 이는, 후속하여, 상기 제2 재료를 통한 벽관통 확산에 의해 상기 신우 내로 방출되는, 방법. - 제33항에 있어서, 상기 약물 전달 장치로부터의 상기 약물의 방출 속도는 36시간 내지 7일의 범위의 기간 동안 본질적으로 0차인, 방법.
- 약물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법으로서,
상기 환자의 신우 내로 약물 전달 장치를 전개시키는 단계; 및
상기 전개된 약물 전달 장치로부터 상기 신우 내의 소변 내로 적어도 24시간의 장기간의 치료 기간에 걸쳐 약물을 연속적으로 방출하는 단계를 포함하고,
상기 약물 전달 장치는, 적어도 상기 환자의 요관 내로 연장되는 회수 스트링을 선택적으로 제외하고는, 상기 신우 내에 완전히 수용되는, 방법. - 제43항에 있어서, 상기 치료 기간은 1일 내지 90일인, 방법.
- 제43항에 있어서, 상기 약물은 상기 약물 전달 장치의 벽 내의 개구부를 통한 삼투압에 의해 또는 벽관통 확산에 의해 상기 약물 전달 장치로부터 방출되는, 방법.
- 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 요로 감염 또는 신우신염(pyelonephritis)의 치료 또는 예방을 필요로 하는, 방법.
- 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 신장 세포 암종(renal cell carcinoma)의 치료를 필요로 하는, 방법.
- 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상부 요로 상피세포 암종(upper tract urothelial carcinoma)의 치료를 필요로 하는, 방법.
- 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 섬유소 과다 용해(hyperfibrinolysis)의 치료를 필요로 하는, 방법.
- 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 요로 결석(urinary stone)의 치료를 필요로 하는, 방법.
- 제50항에 있어서, 상기 신우 내로의 상기 약물 전달 장치의 전개는 상기 환자 내의 신장 결석의 치료를 위해 체외 충격파 쇄석술(extracorporeal shock wave lithotripsy)로 상기 환자를 치료한 후에 이루어지는, 방법.
- 환자의 신우 내에서의 전개를 위한 약물 전달 장치로서,
긴 탄성 몸체로서, 상기 탄성 몸체는 가이드와이어 루멘 및 별개의 약물 저장소 루멘을 포함하는, 상기 긴 탄성 몸체; 및
상기 약물 저장소 루멘 내에 배치되는 약물 페이로드로서, 상기 약물 페이로드는 적어도 하나의 약물을 포함하는, 상기 약물 페이로드를 포함하고,
상기 약물 전달 장치는 상기 환자의 요관을 통한 그리고 상기 신우 내로의 상기 약물 전달 장치의 통과를 위해 구성되는 전개 형상과 상기 신우로부터의 상기 장치의 이동을 완화시키도록 구성되는 나선형 유지 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능한, 약물 전달 장치. - 제52항에 있어서, 상기 장치는 상기 가이드와이어 루멘 내로 삽입된 가이드와이어가 없을 때 상기 유지 형상으로 있도록 편의되고, 상기 탄성 몸체는 (i) 상기 유지 형상을 갖도록 열 형상 설정되고/되거나, (ii) 유지 프레임 루멘, 및 상기 유지 프레임 루멘 내에 배치되는 유지 프레임을 추가로 포함하며, 상기 유지 프레임은 상기 약물 전달 장치를 상기 유지 형상으로 편의시키도록 구성되는 탄성 와이어인, 약물 전달 장치.
- 제53항에 있어서, 상기 긴 탄성 몸체에 부착되는 회수 스트링을 추가로 포함하고, 상기 회수 스트링은 상기 약물 전달 장치가 상기 신우 내에서 전개될 때 상기 회수 스트링의 단부가 상기 환자의 방광 내에 존재하기에 충분한 길이를 갖는, 약물 전달 장치.
- 제53항에 있어서, 상기 약물 페이로드는 분말 또는 복수의 정제의 형태인, 약물 전달 장치.
- 제55항에 있어서, 상기 긴 탄성 몸체는, 소변이 상기 약물 저장소 루멘 내로 확산되어 상기 약물 페이로드와 접촉하게 허용하도록 구성되는 투수성(water permeable) 벽을 포함하는, 약물 전달 장치.
- 제56항에 있어서, 상기 긴 탄성 몸체는 상기 약물 저장소 루멘에 인접한 약물 투과성 벽을 포함하고, 상기 약물 투과성 벽은 상기 약물이, 용해 상태로, 상기 장치 밖으로 확산되게 허용하도록 구성되는, 약물 전달 장치.
- 제57항에 있어서, 상기 약물 투과성 벽은 상기 탄성 몸체의 길이를 연장하는 약물 투과성 스트라이프의 형태인, 약물 전달 장치.
- 제57항에 있어서, 상기 긴 탄성 몸체는 상기 약물 저장소 루멘에 인접한 약물 불투과성 벽을 추가로 포함하는, 약물 전달 장치.
- 제58항에 있어서, 상기 약물 투과성 벽은 테코필릭 폴리우레탄을 포함하고, 상기 약물 불투과성 벽은 테코플렉스 폴리우레탄을 포함하는, 약물 전달 장치.
- 제60항에 있어서, 상기 테코플렉스 폴리우레탄은 EG-100A-B20 또는 EG-80A-B20 중 어느 하나인, 약물 전달 장치.
- 제52항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 나선형 유지 형상은 상기 장치의 종방향으로 연장되는 직선형 단부 부분들을 추가로 포함하는, 약물 전달 장치.
- 제62항에 있어서, 상기 약물 저장소 루멘의 서로 반대편 단부들은 각각 단부 스페이서에 의해 밀봉되는, 약물 전달 장치.
- 제63항에 있어서, 상기 긴 탄성 몸체의 서로 반대편 단부들 사이의 대략 중간의 위치에서 상기 약물 저장소 루멘 내에 배치되는 적어도 하나의 중간 스페이서를 추가로 포함하는, 약물 전달 장치.
- 제64항에 있어서, 상기 단부 스페이서 및 상기 적어도 하나의 중간 스페이서는 방사선 불투과성 충전제 재료를 포함하는, 약물 전달 장치.
- 제52항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 저장소 루멘은 초승달 단면 형상을 갖고, 상기 약물 페이로드는 분말 또는 복수의 초승달 형상의 정제를 포함하는, 약물 전달 장치.
- 약물 정제로서,
약물; 및
상기 약물과 조합되는 하나 이상의 부형제(excipient)를 포함하고,
상기 약물과 상기 하나 이상의 부형제의 조합은 초승달 형상의 단면 프로파일을 갖는 정제 형태인, 약물 정제. - 제67항에 있어서, 상기 정제는 평평한 단부 벽을 갖는, 약물 정제.
- 제67항 또는 제68항에 있어서, 상기 약물은 상기 정제의 90 중량% 내지 99 중량%를 구성하는, 약물 정제.
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