KR20210087955A - 모발 관리 활성제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 택시폴린 글루코사이드 및 N-아세틸 티로신을 포함하는 모발 관리 활성제, 및 상기 모발 관리 활성제를 포함하는 모발 관리 조성물을 제공한다. 상기 모발 관리제는 개인의 회색 및 백색 모발 발생을 감소시킬 수 있다.
Description
본 발명은 택시폴린(taxifolin) 글루코사이드 및 N-아세틸 티로신을 포함하는 모발 관리(hair care) 활성제, 이를 포함하는 모발 관리 조성물, 및 이의 용도 및 적용에 관한 것이다.
모간(hair shaft)의 착색 소실(loss of pigmentation)이 없어져 회색화(greying)되거나 구멍(canity)이 생기는 것은 노화의 가장 명백한 징후 중 하나이다. 또한, 이는 노화에 의해 나타나는 주요 미용 문제 중 하나이다. 실제로, 45 내지 65 세에서, 전 세계 인구의 약 74 %가 회색 모발의 영향을 받는다. 착색 소실은 전형적으로 35 세 내지 45 세에서 점진적으로 나타난다. 남성과 여성에게 영향을 미침에도 불구하고, 남성은 더 많은 수의 회색 모발을 보이는 것 같다. 모발 회색화는 지리적 및 민족적 기원에 따라 다르며 백인보다는 아시아 및 아프리카 인구에서 발생률이 낮다.
사람의 모발은, 큐티클(외부 쉘), 피질(멜라닌 과립을 포함하는 내부 부분, 모발 색상을 담당), 수질(성숙한 백색 모발에만 존재하는 부드러운 코어)의 세 가지 다른 층으로 구성된다. 인간 모발의 색상은 이의 구조와 함유된 멜라닌의 유형과 비율에 따라 결정된다.
모발의 멜라닌 생성은 모구(hair bulb) 매트릭스에 있는 멜라닌 세포(melanocyte)에 의해 조절된다. 멜라닌 세포 활성은 정상적인 모발 주기에 의해 조절된다: 성장기(성장) 동안, 활성 멜라닌 세포에서 생성된 멜라닌이 피질 각질 세포(cortical keratinocyte)로 옮겨져 전체 모발의 착색이 발생한다. 퇴행기 동안 멜라닌 세포는 세포 사멸에 들어가 휴지기에서 사라진다. 새로운 성장기 동안 착색된(pigmented) 모발을 생성하기 위해, 새로운 멜라닌 세포의 풀이 특히 외부 뿌리 초(root sheath) 세포(ORSc)를 포함하는 모낭(hair follicle) 줄기 세포 저장소에서 모구로 이동 및 분화하여 새로운 모발을 자연적으로 착색한다.
모발 회색화는, ORSc에서 줄기 세포의 자극 및 이동에 있어 노화와 관련된 기능적 변화뿐만 아니라 환경 요인에 의해 설명된다. 실제로, 노화시 멜라닌 세포에 반응성 산소 종(ROS)이 축적되면 돌연변이 축적, 항산화 보호 감소, 염증, 탈모 및 회색화를 초래한다. 두피(scalp)에서 생성된 ROS는, 멜라닌아세포(melanoblast)의 멜라닌 세포로의 분화를 감소시켜 상기 모구 부위에 성숙한 멜라닌 세포가 부족하게 된다. ROS는 또한 모구 수준에서 멜라닌 생성(melanogenesis)을 감소시켜 피질 각질 세포로 전달되는 멜라닌 색소(pigment)를 감소시킨다.
착색 소실이 일어나기 시작될 때 세 가지 유형의 모발이 식별될 수 있다: 유색 모발(멜라닌 함량이 높음), 회색 모발(낮은 멜라닌 세포 수 및 묽은 멜라닌 함량), 백색 모발(멜라닌 세포가 완전히 결여됨). 고령화 사회에서, 노화의 징후를 완화하는 노화 방지(anti-aging) 제품이 점점 더 인기를 얻고 있다. 이런 이유로 많은 사람들이 회색 또는 백색 모발의 컬러링(color)을 선택했다. 그러나, 화학 모발 컬러링은 종종 공격적이고 모발을 손상시킨다. 또한, 사용자는 내성 부족(가려움증, 작열감(burning), 따끔거림) 및 지속능(sustainability)(규칙적 재착색 필요성)에 대해 종종 불평한다.
이러한 단점을 피하기 위해, 모발의 자연적 착색 과정에 긍정적인 영향을 미치는 방법을 찾는 것이 바람직하다.
이를 위해, US 2012/0114583은, (a) 디하이드로케르세틴(dihydroquercetin) 및/또는 디하이드로케르세틴 유도체; 및 (b) 하나 이상의 아미노산을 포함하는 모발 처리제를 기술한다. 바람직한 실시양태는 타우린, 프롤린, 발린, 아르기닌, 리신 및 글리신의 6 개 아미노산 혼합물을 포함한다.
디하이드로케르세틴(DHQ) 또는 택시폴린은 특정 침엽수에서 발견되는 플라보노이드이다. 산화방지제이며 줄기 세포의 증식과 유지의 촉진제이다. 택시폴린은 이전에, 피부 미백(예: US 2011/0038968) 및 착색화의 자극을 비롯한 다양한 목적으로 화장품에 사용되어 왔다.
또한, 택시폴린은 멜라닌 생성을 억제하는 것으로 알려져 있다(Sang Mi An et al. Phytother. Res. 22, 1200-1207(2008)).
본 발명의 목적은, 개인의 회색 및 백색 모발 발생을 감소시키고 자연스러운 모발 색상을 회복시키기 위한 고효율 모발 관리 활성제를 제공하는 것이다.
이 목적은, 본 발명의 모발 관리 활성제 및 이를 포함하는 모발 관리 조성물에 의해 달성된다.
제 1 측면에서, 본 발명은 택시폴린 글루코사이드 및 N-아세틸 티로신을 포함하는 모발 관리 활성제를 제공한다.
제 2 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 모발 관리 활성제 및 적합한 담체를 포함하는 모발 관리 조성물을 제공한다.
제 3 측면에서, 본 발명은, 모낭 줄기 세포의 증식 자극, 활성 멜라닌 세포 생성 자극, 멜라닌 생성 자극, 모발 착색화 회복 자극, 회색 모발의 멜라닌 생성의 재활성화, 모낭의 항산화 방어의 활성화, 산화 스트레스로부터의 멜라닌 세포의 보호, 모발 재착색화, 및/또는 백색 또는 회색 모발의 비율 및/또는 밀도의 감소를 위한 본 발명의 모발 관리 활성제의 비-치료적 용도에 관한 것이다.
제 4 측면에서, 본 발명은, 모낭 줄기 세포의 증식 자극, 활성 멜라닌 세포 생성 자극, 멜라닌 생성 자극, 모발 착색화 회복 자극, 회색 모발의 멜라닌 생성의 재활성화, 모낭의 항산화 방어의 활성화, 산화 스트레스로부터의 멜라닌 세포의 보호, 모발 재착색화, 및/또는 백색 또는 회색 모발의 비율 및/또는 밀도의 감소를 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 본 발명의 모발 관리 활성제를 사람의 모발에 국소 적용하는 단계를 포함한다.
택시폴린 글루코사이드와 N-아세틸 티로신의 조합은 멜라닌 합성을 자극하여 모발의 자연스러운 착색을 향상시켜 모발에 최적의 노화 방지 활성을 제공한다. 본 발명의 모발 관리 활성제는 4 개월 이내에 백색 및 회색 모발의 비율과 밀도를 현저하게 감소시키는 것으로 밝혀졌다(회색 모발 최대 50 % 감소).
행동 모드는 성별, 모발 유형 또는 모발 색상과 완전히 독립적이므로, 이를 보편적으로 모발 회색화를 표적으로 하는 이상적인 해법으로 만든다.
본 발명의 모발 관리 활성제 및 모발 관리 조성물의 효과는 여러 시험관 내 및 생체 내 연구에서 연구되었다(하기 실시예 참조).
본 발명의 모발 관리 활성제는, 줄기 세포 증식을 자극하고, 모낭의 멜라닌 생성을 자극하고, 모낭의 항산화 방어를 활성화하고, 산화 스트레스로부터 멜라닌 세포를 보호하고, 회색 모발의 멜라닌 생성을 재활성화하고, 회색/백색 모발의 밀도를 낮추고, 모발을 재착색하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 모발 노화 방지제, 및 회색 및 백색 모발 방지제로서 특히 유용하다.
하나 이상의 아미노산과 조합된 택시폴린 및/또는 택시폴린 유도체의 멜라닌 생성 자극이 이전에 설명되었지만(US 2012/0114583), 본 발명의 모발 관리 활성제가 훨씬 더 효과적인 것으로 밝혀졌다.
놀랍게도, 본 발명의 모발 관리 활성제는, 멜라닌 세포에서 멜라닌 합성을 현저하게 자극할 수 있는 반면, 택시폴린 글루코사이드 단독으로는 아무런 영향을 미치지 않으며, 택시폴린 글루코사이드와 L-티로신의 혼합물은 약간의 비-유의한 증가만을 일으키는 것으로 밝혀졌다(하기 실시예 7 참조).
또한, 본 발명의 모발 관리 활성제는 개선된 용해도를 나타냈다.
바람직한 실시양태에서, 택시폴린 글루코사이드의 적어도 일부는 택시폴린 알파-D-글루코사이드이다. 택시폴린 알파-D-글루코사이드를 제조하는 적절한 방법은 예를 들어 WO 2007/144368에 기술되어 있다.
본 발명의 모발 관리 활성제에서, 택시폴린 글루코사이드 및 N-아세틸 티로신은 단독으로 또는 화장품에 사용하기에 적합한 다른 활성 성분, 보조제 및/또는 용매와 함께 사용될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 모발 관리 활성제는 택시폴린을 추가로 포함한다. 놀랍게도, 택시폴린 글루코사이드의 존재 하에서 택시폴린의 용해도가 개선되는 것으로 밝혀졌다: 물 중 택시폴린의 용해도는 일반적으로 약 1g/L이지만, 적당한 양의 택시폴린 글루코사이드의 존재하에 20g/L 이상으로 증가할 수 있다. 물 중 택시폴린의 용해도는 수용액 중 택시폴린 글루코사이드의 농도가 높을수록 더 높고, 전형적으로 약 1:1의 몰비를 갖는다. 이는, 더욱 농축된 제형의 제조를 가능하게 하고, 따라서 더욱 활성적인 제형을 가능하게 한다. 또한, 택시폴린의 존재로 인해, 모발 관리 활성제의 초기 활성이 증가한다.
예를 들어, 전체 전환 이전에, 예를 들어 대략 1:1 혼합물을 얻기 위해 택시폴린의 약 절반이 전환된 후, 예컨대 WO 2007/144368에 따라 반응을 중단함으로써 택시폴린 및 택시폴린 글루코사이드의 혼합물을 제조할 수 있다.
택시폴린 글루코사이드 및 택시폴린은 100:0 내지 약 40:60의 중량비로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 택시폴린 글루코사이드 대 택시폴린의 중량비는 90:10 내지 40:60, 보다 바람직하게는 70:30 내지 50:50, 가장 바람직하게는 약 60:40이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 모발 관리 활성제는, 글리신 및/또는 에피갈로카테킨 갈레이트 및/또는 에피갈로카테킨 갈라틸 글루코사이드를 추가로 포함한다.
글리신은 가능한 가장 간단한 아미노산이다. 글리신은 전형적으로 화장품에서 완충제로 사용된다. 또한 글리신은 콜라겐 전구체이다.
에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG, 에피갈로카테킨-3-갈레이트로도 공지됨)는 에피갈로카테킨과 갈산의 에스테르이며, 카테킨의 일종이다. 에피갈로카테킨 갈레이트는 모발 성장을 자극하는 것으로 알려져 있다. 에피갈로카테킨 갈라틸 알파-D-글루코사이드를 제조하는 적절한 방법은 예를 들어 WO 2007/144368에 기재되어 있다.
본 발명의 모발 관리 활성제는 예를 들어 염화 아연과 같은 다른 유익한 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 아연은 모발 성장에 친향적인 효소 보조 인자(cofactor)이다.
본 발명의 모발 관리 활성제에서, 택시폴린 글루코사이드 및 N-아세틸 티로신은 임의의 적절한 농도 범위 및 비율로 사용될 수 있다. 특히 충분한 활성과 용해도를 보장하기 위해 농도 범위를 조정하는 것이 바람직하다.
본 발명의 모발 관리 활성제에서 택시폴린 글루코사이드의 농도는 예를 들어 0.01 내지 0.50 중량%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.25 중량%, 가장 바람직하게는 0.7 내지 0.15 중량%, 예를 들어 약 0.10 중량%일 수 있다.
본 발명의 모발 관리 활성제에서 N-아세틸 티로신의 농도는 예를 들어 1.0 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 20 중량%, 가장 바람직하게는 13.5 내지 16.5 중량%, 예를 들어 약 15.0 중량%일 수 있다.
본 발명의 모발 관리 활성제에서, 택시폴린 글루코사이드 대 N-아세틸 티로신의 중량비는 바람직하게는 1:5,100 내지 1:3.4, 보다 바람직하게는 1:340 내지 1:70, 가장 바람직하게는 1:200 내지 1:100, 예를 들어 약 1:150이다.
또한 다른 모든 활성 성분, 보조제 및/또는 용매는, 임의의 적합한 농도 범위 및 비율로 본 발명의 모발 관리 활성제에 사용될 수 있다. 특히 충분한 활성, 용해도, 안정성 및 제형 용이성을 보장하기 위해 농도 범위를 조정하는 것이 바람직하다.
예를 들어, 글리신은 0.01 내지 0.50 중량%, 보다 바람직하게는 0.10 내지 0.30 중량%, 가장 바람직하게는 0.12 내지 0.18 중량%, 예를 들어 약 0.15 중량%의 농도로 사용될 수 있다.
예를 들어, 에피갈로카테킨 갈라틸 글루코사이드는 0.001 내지 0.60 중량%, 보다 바람직하게는 0.010 내지 0.060 중량%, 가장 바람직하게는 0.015 내지 0.045 중량%, 예를 들어 약 0.03 중량%의 농도로 사용될 수 있다.
예를 들어, 메타중아황산 나트륨은 0.01 내지 1.00 중량%, 보다 바람직하게는 0.10 내지 0.750 중량%, 가장 바람직하게는 0.45 내지 0.55 중량%, 예를 들어 약 0.50 중량%의 농도로 사용될 수 있다. 메타중아황산 나트륨은 폴리페놀의 산화를 방지한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 모발 관리 활성제는 13.5 내지 16.5 중량%의 N-아세틸 티로신, 0.12 내지 0.18 중량%의 글리신, 0.05 내지 0.09 중량%의 염화 아연, 0.08 내지 0.12 중량%의 택시폴린 글루코사이드, 0.5 내지 0.08 중량%의 택시폴린, 0.015 내지 0.045 중량%의 에피갈로카테킨 갈라틸 글루코사이드, 0.45 내지 0.55 중량%의 메타중아황산 나트륨, 및 47.5 내지 52.5 중량%의 글리세롤을 포함한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 모발 관리 활성제는 약 15.0 중량%의 N-아세틸 티로신, 약 0.15 중량%의 글리신, 약 0.07 중량%의 염화 아연, 약 0.10 중량%의 택시폴린 글루코사이드, 약 0.07 중량%의 택시폴린, 약 0.03 중량%의 에피갈로카테킨 갈라틸 글루코사이드, 약 0.50 중량%의 메타중아황산 나트륨 및 약 50.0 중량%의 글리세롤을 포함한다.
본 발명의 상기 모발 관리 활성제에서, 택시폴린 글루코사이드의 일부는 택시폴린으로 대체될 수 있다. 특히, 최대 60 %, 바람직하게는 최대 50 %, 더욱 바람직하게는 최대 40 %의 택시폴린 글루코사이드가 택시폴린으로 대체될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 모발 관리 활성제는 13.5 내지 16.5 중량%의 N-아세틸 티로신, 0.12 내지 0.18 중량%의 글리신, 0.05 내지 0.09 중량%의 염화 아연, 0.14 내지 0.20 중량%의 택시폴린 글루코사이드와 택시폴린의 60:40 혼합물, 0.015 내지 0.045 중량%의 에피갈로카테킨 갈라틸 글루코사이드, 0.45 내지 0.55 중량%의 메타중아황산 나트륨 및 47.5 내지 52.5 중량%의 글리세롤을 포함한다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 모발 관리 활성제는 약 15.0 중량%의 N-아세틸 티로신, 약 0.15 중량%의 글리신, 약 0.07 중량%의 염화 아연, 약 0.17 중량%의 택시폴린 글루코사이드와 택시폴린의 60:40 혼합물, 약 0.03 중량%의 에피갈로카테킨 갈라틸 글루코사이드, 약 0.50 중량%의 메타중아황산 나트륨 및 약 50.0 중량%의 글리세롤을 포함한다.
대안적으로, 택시폴린은, 표시된 양의 택시폴린 글루코사이드에 더하여 본 발명의 상기 모발 관리 활성제에 첨가될 수 있다. 이런 경우, 택시폴린은 최대 0.24 중량%, 보다 바람직하게는 0.07 내지 0.20 중량%, 가장 바람직하게는 0.10 내지 0.15 중량%의 양으로 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 택시폴린 대 택시폴린 글루코사이드의 중량비는 1.5:1 이하이다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 상기 기재된 모발 관리 활성제 및 적합한 담체를 포함하는 모발 관리 조성물을 제공한다.
본원에 사용된 "모발"은, 두피 모발, 얼굴 헤어 및 체모를 포함하는 인간의 모발, 특히 눈썹, 수염 및 콧수염을 포함하는 인간 머리 및 두피상의 모발을 의미한다.
용어 "모발 관리 조성물"은 샴푸, 스프레이, 로션 등과 같은 리브-온(leave-on) 제품 및 워시-아웃을 모두 포함한다.
예를 들어, 모발 클렌징 조성물, 모발 컨디셔닝 조성물 및 모발 스타일링 조성물, 예컨대 샴푸, 컨디셔너, 스프레이, 트리트먼트, 마스크, 강화제(strengthener), 프리-샴푸, 로션, 세럼, 크림, 폼, 무스 및 젤이 있다. 구체적인 예로는, 회색 모발 방지 로션, 백색 모발 방지 샴푸, 천연 재착색화 모발 마스크, 수염 및 콧수염용 회색 모발 방지제, 모발 색상 회복 스프레이 및 조숙한 회색/백색 모발 트리트먼트 젤을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 공지된 많은 이러한 조성물은 수계 제형이다.
모발 클렌징 조성물은 일반적으로 모발에서 소일(soil)을 제거하는 데 효과적이다. 소일에는 두피로부터의 자연적인 삼출물(exudation), 환경 작용제(environmental agent) 및 스타일링 제품이 포함된다. 소일은 모발과 두피에 코팅되거나 침전될 수 있다. 이러한 소일로 코팅된 모발은 전형적으로 촉감과 외모가 기름지고, 만지면 무겁고, 가능하게는 악취가 나며, 일반적으로는 원하는 스타일을 유지할 수 없다. 공지된 클렌징 조성물은 전형적으로, 비누 또는 합성 계면 활성제와 같은 표면 활성 성분과 물의 조합물을 포함하고, 또한 전분의 비-수성 블렌드를 포함할 수도 있다. 물과 계면 활성제의 조합물은 모발과 두피로부터의 소일을 유화시켜 헹궈낼 수 있게 한다.
클렌징 조성물은 또한 물로 헹구는 동안 모발 및 두피에 침착되는 컨디셔닝제를 함유할 수 있다. 이러한 컨디셔닝제는 중합체, 오일, 왁스, 단백질 가수 분해물, 실리콘 및 이들의 혼합물 및 유도체를 포함할 수 있다. 또한, 컨디셔닝 조성물은 클렌징 조성물과는 별개의 다른 제품일 수 있다.
당업계에 공지된 컨디셔닝 조성물은 전형적으로 수계 제형이다. 그러나, 실리콘; 동물성, 광물성 또는 식물성 오일; 왁스; 페트롤라툼(petrolatum); 및 그리스 중 하나 이상을 포함하는 공지의 컨디셔닝 조성물이 또한 존재한다. 수성 컨디셔닝 조성물은 전형적으로, 치환된 양이온성 왁스, 지방 알코올, 양이온성 중합체, 가수 분해된 단백질 및 이의 유도체, 및 방향제(fragrance)를 포함한다. 이러한 컨디셔닝 제형은, 처리된 모발에 빗질능과 관리능을 부여하여 스타일링 과정 중 파손을 최소화하고, 윤기있고, 건강하며, 관리하기 쉬운 모발을 만들어 준다. 컨디셔닝 조성물은 또한 모발을 보습하는데 효과적일 수 있다. 후속 건조 및 스타일링 과정에는 공기 건조 또는 가열이 포함될 수 있다.
적합한 담체는 미용적으로(cosmetically) 허용되어야 한다.
본원에 사용된 "미용적으로 허용되는"은, 담체가 과도한 독성, 비상용성(incompatibility), 불안정성, 알러지 반응 등이 없이 인간 각질 조직과 접촉하여 사용하기에 적합함을 의미한다. 각질 조직에 직접 적용되는 목적을 갖는 본원에 기재된 모든 조성물은 미용적으로 허용되는 것으로 제한된다.
모발 관리 조성물은 전형적으로 약 20 중량% 내지 약 99 중량% 수준으로 담체를 포함한다. 담체는 물, 유기 용매(물과 혼화성 또는 비-혼화성) 실리콘 용매 및/또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 용매는 피부과적으로 허용되어야 한다. 담체는 일반적으로 약 2 중량% 이상의 비-휘발성 용매를 포함하지 않으며, 이는 상당히 높은 농도는 모발 무게 감소(weigh-down)와 기름진(greasy) 느낌을 증가시키기 때문이다. 물, 250℃ 이하의 비점을 갖는 유기 및 실리콘 용매는 휘발성 용매로 간주된다. 적합한 담체는 전형적으로, 1 내지 6 개의 탄소를 갖는 1가 알코올(예를 들어, 에탄올 및/또는 이소프로판올)과 같은 저급 알킬 알코올, 및 글리콜, 글리세린 및 기타 디올과 같은 다가 알코올의 수용액 및 물을 포함한다.
본 발명에 따른 모발 관리 조성물은 용매, 계면 활성제, 증점제, 스타일링 중합체, 항-비듬 활성제, 항균 물질, 피부 및 두피 활성제, 비타민, 염, 완충제, 모발 성장제, 컨디셔닝 물질, 모발-고정 중합체, 방향제, 컬러링/착색제, 염료, 색소, 불투명화제, 진주 광택 보조제, 오일, 왁스, 보존제, 센세이트(sensate), 자외선 차단제, 의약 제제, 소포제, 산화 방지제, 결합제, 생물학적 첨가제, 완충 제제, 증량제, 킬레이트화제, 화학 첨가제, 필름 형성제 또는 물질, pH 조절제, 추진제, 산화제 및 환원제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 물질을 추가로 포함할 수 있다.
모든 첨가제는 모발 관리 조성물의 필수 성분와 물리적, 화학적으로 상용가능해야 하며, 그렇지 않으면 안정성, 심미성 또는 성능을 과도하게 손상해서는 안된다. 가장 중요한 것은, 미용적으로도 허용되어야 한다는 것이다.
증점제로서, 모발 관리 조성물은 촉감, 사용 특성 및 현탁 안정성을 개선하기 위해 유동성 개질제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 모발 관리 조성물이 저장 및 수송 중에 균일하게 유지되고, 사용 중에 신체, 의복 또는 가정용 가구의 다른 영역에 바람직하지 않게 떨어지지 않도록 유동성 특성을 조정할 수 있다. 임의의 적절한 유동성 개질제를 사용할 수 있다. 전형적으로, 약 0.01 내지 약 3 중량%의 증점제가 포함된다. 적합한 증점제의 예는 WO 2015/035164 및 US 2001/0043912에 개시되어 있다.
본 발명의 모발 관리 조성물은 또한, 필요한 경우, 임의의 적합한 임의적 성분을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 임의적 성분은 모발 관리 조성물의 성분과 물리적, 화학적으로 상용성이어야 하며, 그렇지 않으면 안정성, 심미성 또는 성능을 과도하게 손상해서는 안된다. 문헌[CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Tenth Edition (published by the Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association, Inc., Washington D.C.) (2004)]은 본 발명의 모발 관리 조성물에 추가할 수 있는 다양한 비-제한적 물질을 기술한다.
예를 들어, 본 발명의 모발 관리 조성물은 스타일링 중합체를 포함할 수 있다. 스타일링 중합체는, 아크릴레이트 중합체 및 이들의 에스테르, 메타크릴레이트 중합체 및 이들의 에스테르, 아크릴레이트 공중합체 및 이들의 에스테르, 메타크릴레이트 공중합체 및 이들의 에스테르, 폴리우레탄 중합체 및 공중합체, 폴리비닐피롤리돈(PVP), PVT-폴리비닐 아세테이트 공중합체, PVP-폴리비닐 알코올 공중합체, 폴리에스테르 및 기타 중합체로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 모발 관리 조성물은 또한 센세이트를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "센세이트"는, 피부에 적용될 때, 예를 들어, 비제한적으로, 가열, 냉각, 상쾌함 등의 상태(condition) 변화의 인지된 감각(sensation)을 유발하는 물질을 의미한다. 센세이트는 바람직하게는 소비자 제품의 약 0.001 내지 약 10 중량% 수준으로 사용된다. 적합한 센세이트의 예에는 장뇌(camphor), 멘톨, L-이소풀레골, 에틸 멘탄 카복스아미드 및 트리메틸 이소프로필 부탄아미드가 포함된다.
본 발명의 모발 관리 조성물은 또한 물리적 및 성능적 특성을 개질하는 임의적 성분을 함유할 수도 있다. 이러한 성분에는 계면 활성제, 염, 완충제, 증점제, 용매, 불투명화제, 진주 광택 보조제, 보존제, 방향제, 착색제, 염료, 색소, 킬레이트화제, 자외선 차단제, 비타민 및 의약 제제가 포함된다. 본원에서 유용한 것들 중 임의적 성분은 US 4,387,090에 개시되어 있다.
본 발명의 모발 관리 조성물은 또한 항균 활성을 제공하기 위한 비듬 방지제를 임의적으로 함유할 수 있다. 비듬 방지제는 미립자이거나 가용성일 수 있다. 바람직한 비듬 방지제는 황, 황화 셀레늄 및 피리딘티온의 중금속 염과 같은 미립자 결정형 비듬 방지제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 것은, 아연 피리딘티온이다. 케토코나졸과 같은 가용성 비듬 방지제 또한 당업계에 알려져 있다. 비듬 방지제는 바람직하게는 약 0.1 내지 4 중량%의 농도로 존재한다.
본 발명의 모발 관리 조성물은 또한 임의적으로 아연 피리딘티온과 같은 모발 성장제를 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 소비자 제품은 또한 모발의 성장 및 손실을 조절하는데 유용한 화합물을 임의적으로 함유할 수 있다. 당해 분야에 공지된 이러한 화합물은 루핀 트리테르펜 및 이의 유도체, 올레아난 트리테르펜 및 우르산 트리테르펜의 유도체, 및 이들의 염 및 혼합물, 미녹시딜 (6-(1-피페리디닐)-2,4-피리미딘디아민 3-옥사이드) 또는 피나스테라이드를 포함한다.
본 발명의 모발 관리 조성물은 또한 유동성을 개질하기 위해 염 및/또는 완충제를 임의적으로 함유할 수 있다. 예를 들어, 염화칼륨 및 염화나트륨과 같은 염은 약 0.001 내지 약 1 중량% 수준으로 첨가될 수 있다. 시트레이트 또는 포스페이트 완충제와 같은 완충제도 사용할 수 있다. 바람직하게는, 본 소비자 제품의 pH는 약 3 내지 약 10, 바람직하게는 약 3 내지 약 7의 pH로 개질된다.
본 발명의 모발 관리 조성물은 또한 임의적으로 추가 컨디셔닝 중합체, 특히 양이온성 컨디셔닝 중합체를 함유할 수 있다. 존재한다면, 이들은 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 중량%의 수준으로 사용된다. 적합한 양이온성 컨디셔닝 중합체는 US 2001/0043912에 개시되어 있다.
매우 다양한 다른 추가 성분이 본 모발 관리 조성물로 제형화될 수 있다. 이들은, 가수 분해된 콜라겐, 비타민 E, 판테놀, 판테닐 에틸 에테르, 가수 분해된 케라틴, 단백질, 식물 추출물 및 영양소(nutrient)와 같은 다른 컨디셔닝제; 양쪽 성, 비이온성, 양이온성 및 음이온성 고정성 중합체 및 실리콘 그래프트된 공중합체와 같은 모발-고정 중합체; 벤질 알코올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 이미다졸리디닐 우레아와 같은 보존제; 글루탐산, 구연산, 나트륨 시트레이트, 숙신산, 인산, 젖산, 수산화 나트륨, 탄산 나트륨 등의 pH 조절제; 아세트산 칼륨 및 염화나트륨과 같은 일반적인 염; 착색제; 수소 퍼옥사이드, 퍼보레이트 및 퍼설페이트 염과 같은 모발 산화(표백)제; 티오글리콜레이트와 같은 모발 환원제; 방향제; 및 격리제(sequestering agent), 예컨대 디나트륨 에틸렌디아민 테트라-아세테이트; 옥틸 살리실레이트와 같은 자외선 및 적외선 스크리닝 및 흡수제; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
추가의 임의적 성분은 피부 및 두피 활성제, 오일, 왁스, 소포제, 산화방지제, 결합제, 생물학적 첨가제, 증량제, 킬레이트화제, 화학 첨가제, 필름 형성제 또는 물질, 및 추진제를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다.
추가 측면에서, 본 발명은, 본 발명은, 모낭 줄기 세포의 증식 자극, 활성 멜라닌 세포 생성 자극, 멜라닌 생성 자극, 모발 착색화 회복 자극, 회색 모발의 멜라닌 생성의 재활성화, 모낭의 항산화 방어의 활성화, 산화 스트레스로부터의 멜라닌 세포의 보호, 모발 재착색화, 및/또는 백색 또는 회색 모발의 비율 및/또는 밀도의 감소를 위한 본 발명의 모발 관리 활성제의 비-치료적 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 발명은, 모낭 줄기 세포의 증식 자극, 활성 멜라닌 세포 생성 자극, 멜라닌 생성 자극, 모발 착색화 회복 자극, 회색 모발의 멜라닌 생성의 재활성화, 모낭의 항산화 방어의 활성화, 산화 스트레스로부터의 멜라닌 세포의 보호, 모발 재착색화, 및/또는 백색 또는 회색 모발의 비율 및/또는 밀도의 감소를 위한 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본 발명의 모발 관리 활성제를 사람의 모발에 국소 적용하는 단계를 포함한다.
본 발명의 모발 관리 활성제는 제형에 따라 습식 또는 건성 모발에 적용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 모발 관리 활성제는 전술한 본 발명의 모발 관리 조성물의 형태로 적용된다.
본 발명의 모발 관리 활성제의 상기 유익한 효과는, 광범위한 시험관 내, 생체 외 및 임상 연구에 의해 확인되었으며, 이들 중 일부는 하기 실시예에 기재되어 있다.
본원에는 하기와 같은 도면이 포함된다.
도 1: 0.01 %의 1:1 정상 인간 멜라닌 세포(NHM)/NHK 배지에서의 실시예 1의 시험 용액의 부재 및 존재하에 72 시간 배양 후 정상 인간 멜라닌 세포(NHM)와 정상 인간 표피 각질 세포(NHEK) 사이의 공동 배양에 의해 생성된 멜라닌 함량. 스튜던트 t-검정 **p-값 <0.01 및 *p-값 <0.05.
도 2: 1 %의 실시예 1의 표준 용액으로 처리된 미세 절개된 회색 모낭의 폰타나 마슨(Fontana Masson) 염색을 통한 멜라닌 함량 평가.
도 3: 1 %의 실시예 1의 표준 용액으로 처리된 미세 절개된 회색 모낭의 폰타나 마슨 염색을 통한 멜라닌 함량 평가. 스튜던트 t-검정 *p-값 <0.05.
도 4: 전체 생체 외 두피에서의 산화 스트레스 유도 후 유전자 발현 분석.
피셔스 LSD 검정을 사용한 ANOVA ** *p-값 <0.01, *p-값 <0.05 및 #p-값 <0.1.
도 5: 실시예 1의 표준 용액 1 시간 전 처리, 이어서 50μM의 큐멘 하이드로퍼옥사이드로 1 시간 처리 후 ROS 생성 평가. 순열 검정을 사용한 일원 ANOVA, F (2,33) 31.33; *p-값 <0.05 및 **p-값 <0.01, 이어서 순열을 사용한 t-검정.
도 6: 1 %의 실시예 1의 표준 용액으로 처리하거나 처리함이 없이 50μM의 큐멘 하이드로퍼옥사이드에 의한 유도 후 미세 절개된 모낭에서의 ROS 생성 분석의 대표적 사진.
도 7: 산화 스트레스 후 1 %의 실시예 1의 표준 용액으로 처리 후의 NKI/beteb 양성 세포의 퍼센트. 순열 검정을 사용한 일원 ANOVA, F (2,33) 7.91; **p-값 <0.01, 이어서 순열을 사용한 t-검정.
도 8: DAPI 카운터 염색(청색)에 의한 HFs 멜라닌 세포 및 멜라닌아세포를 나타내는 NKI/beteb(적색) 면역 염색의 대표적인 사진. 제공된 상이한 조건은 실시예 1의 1 %의 표준 용액으로 처리하거나 처리함이 없이 50μM의 큐멘 하이드로퍼옥사이드에 의한 유도 후 미세 절개된 모낭이다.
도 9: A. 백색 모발 비율의 점수화(T4M %).
B. 백색 모발 비율 감소에 대한 1%의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 모발 로션의 대표적 이미지.
도 10: A. 백색 모발 밀도의 점수화(T4M).
B. 백색 모발 밀도 감소의 대표적 사진.
도 11: 미처리 조건의 멜라닌 함량(%)
도 1: 0.01 %의 1:1 정상 인간 멜라닌 세포(NHM)/NHK 배지에서의 실시예 1의 시험 용액의 부재 및 존재하에 72 시간 배양 후 정상 인간 멜라닌 세포(NHM)와 정상 인간 표피 각질 세포(NHEK) 사이의 공동 배양에 의해 생성된 멜라닌 함량. 스튜던트 t-검정 **p-값 <0.01 및 *p-값 <0.05.
도 2: 1 %의 실시예 1의 표준 용액으로 처리된 미세 절개된 회색 모낭의 폰타나 마슨(Fontana Masson) 염색을 통한 멜라닌 함량 평가.
도 3: 1 %의 실시예 1의 표준 용액으로 처리된 미세 절개된 회색 모낭의 폰타나 마슨 염색을 통한 멜라닌 함량 평가. 스튜던트 t-검정 *p-값 <0.05.
도 4: 전체 생체 외 두피에서의 산화 스트레스 유도 후 유전자 발현 분석.
피셔스 LSD 검정을 사용한 ANOVA ** *p-값 <0.01, *p-값 <0.05 및 #p-값 <0.1.
도 5: 실시예 1의 표준 용액 1 시간 전 처리, 이어서 50μM의 큐멘 하이드로퍼옥사이드로 1 시간 처리 후 ROS 생성 평가. 순열 검정을 사용한 일원 ANOVA, F (2,33) 31.33; *p-값 <0.05 및 **p-값 <0.01, 이어서 순열을 사용한 t-검정.
도 6: 1 %의 실시예 1의 표준 용액으로 처리하거나 처리함이 없이 50μM의 큐멘 하이드로퍼옥사이드에 의한 유도 후 미세 절개된 모낭에서의 ROS 생성 분석의 대표적 사진.
도 7: 산화 스트레스 후 1 %의 실시예 1의 표준 용액으로 처리 후의 NKI/beteb 양성 세포의 퍼센트. 순열 검정을 사용한 일원 ANOVA, F (2,33) 7.91; **p-값 <0.01, 이어서 순열을 사용한 t-검정.
도 8: DAPI 카운터 염색(청색)에 의한 HFs 멜라닌 세포 및 멜라닌아세포를 나타내는 NKI/beteb(적색) 면역 염색의 대표적인 사진. 제공된 상이한 조건은 실시예 1의 1 %의 표준 용액으로 처리하거나 처리함이 없이 50μM의 큐멘 하이드로퍼옥사이드에 의한 유도 후 미세 절개된 모낭이다.
도 9: A. 백색 모발 비율의 점수화(T4M %).
B. 백색 모발 비율 감소에 대한 1%의 본 발명의 활성 성분을 함유하는 모발 로션의 대표적 이미지.
도 10: A. 백색 모발 밀도의 점수화(T4M).
B. 백색 모발 밀도 감소의 대표적 사진.
도 11: 미처리 조건의 멜라닌 함량(%)
따라서, 본 발명은 하기 비-제한적 실시예에 의해 추가로 기술된다.
실시예 1: 본 발명에 따른 모발 관리 활성제
표준 용액
본 발명의 모발 관리 활성제를 제조하기 위해 다음 표준 용액을 사용할 수 있다:
본 발명의 모발 관리 활성제는 상기 표준 용액으로 구성될 수 있거나, 상기 표준 용액을 다른 성분과 조합하여 포함할 수 있다.
따라서, 표준 용액이 그대로 사용될 수 있다.
대안적으로, 표준 용액은 또한 용매, 완충액 또는 배양 배지에서 희석될 수 있다.
시험 용액
하기의 일부 실시예(실시예의 지시 참조)에서, 상기 표준 용액을 윌리엄스 E 배지에서 0.01 내지 1 % v/v의 최종 농도로 희석하여 시험 용액을 제조했다.
INCI
본 발명의 모발 관리 활성제를 포함하는 모발 관리 조성물은 이후의 INCI(International Nomenclature of Cosmetic Ingredients) 지시에 의해 기술될 수 있다:
물, 글리세린/아세틸 티로신/메타중아황산 나트륨/라릭스 유로파 나무 추출물/글리신/염화 아연/에피갈로카테킨 갈라틸 글루코사이드, 나트륨 벤조에이트, 구연산, 시트르산, 나트륨 시트레이트, PPG-26, 베테트-26, PEG-40 수소화된 피마자유, 아쿠아/물, 프라간스(fragance), 부틸페닐, 메틸프로피오날, D-리모넨, 알파-이소메틸리오논.
실시예 2: 멜라닌 생성 평가: 시험관 내 공동-배양 모델
배양물 및 실험 디자인
이 연구에서 사용된 세포는 8 세 백인 남성 기증자(표현형 III/IV)의 피부 수술(포피) 후 추출된 정상 인간 각질 세포(NHK) 및 정상 인간 멜라닌 세포(NHM)의 1 차 배양물이었다.
웰을 200,000 NHK/9.6 cm2 및 50,000 NHM/9.6 cm2로 플레이팅하고, 보충 배지(1:1 NHM 보충 배지/NHK 보충 배지)에서 24 시간 동안 성장시켰다. 24 시간 배양 후, 세포를 24 시간 3 회 처리하였다(조건: 미처리; NHM 보충 배지와 무 보충물의 NHK 보충 배지의 1:1 혼합물에서 실시예 1의 시험 용액 0.01 %; 및 1μM 라파마이신).
멜라닌의 비색 분석(colorimetric assay)
세포 펠릿의 멜라닌 함량은 단백질 분석과 병행하여 수행되었다.
세포 펠릿을 30 분 동안 60℃에서 NaOH에 취했다. 상층액 및 표준 멜라닌 합성 범위에서의 멜라닌 농도는 합성 멜라닌을 대조군으로 사용하여 405nm에서 렉쳐(lecture)에 의해 결정되었다.
단백질 분석(BCA)
세포 펠릿의 총 단백질 분석은 비신코닌산에 기반한 비색법과 병행하여 수행되었다. 표준 범위는 BSA(Bovine Serum Albumin)로 준비되었다.
세포 펠릿을 30 분 동안 60℃에서 NaOH에 취했다. 용해물(세포 펠릿이 용해됨)의 분취량에 시약 혼합물(비신코닌산 + CuSO4)을 첨가하여 투여량을 실현했다. 플레이트를 37℃에서 30 분 동안 인큐베이팅한 다음, 570nm에서 렉쳐를 수행한다.
결과의 표현
멜라닌 및 단백질 투여량 모두에 대해, 원시 데이터(raw data), 즉 각 표준에 대해 얻은 OD 측정값을 그래픽에 플롯하여 표준 교정 곡선을 얻었다. 그 후, 샘플에서 측정된 단백질 또는 멜라닌의 양/농도를 결정했다.
각 조건의 정량적 값은 평균화되었다. 데이터는 양/농도(μg/mL)로 그래픽으로 표시되었다. 각 조건에 대해 얻은 결과는 또한 100 %로 설정된 미처리 대조군에 대해 상대적으로 표현되었다.
% 《샘플》 = (평균 OD《샘플》/평균 OD《대조군》) x 100
총 단백질 양(μg/mL/단백질 mg)에 대해 보고된 멜라닌 농도를 얻기 위해, 웰마다 각 농도 값(μg/mL)을 각 단백질 데이터(mg)로 나누었다. 그 후, 각 조건의 값을 평균화했다.
결과의 통계적으로 유의미한 영향은 스튜던츠 t-검정에 의해 결정되었다.
결과
72 시간의 처리 후, 양성 기준(positive reference)(1μM 라파마이신)은 공동 배양 모델에서 멜라닌 생성을 상당히 자극(+ 282 %*)하는 것으로 밝혀져 상기 모델이 견고하고 응답성이 있음을 확인했다(도 1).
0.01 %의 실시예 1의 시험 용액의 존재는 또한 멜라닌 생성에 대한 자극 효과를 입증했다. 실제로, 멜라닌의 양은 363 %** 증가했다.
실시예 3: 멜라닌 생성 평가: 생체 외 회색 모낭
조직 샘플
미세 절개된 모낭(HF)은, 사전 동의 및 윤리 승인(University of Muenster, n. 2015-602-f-S) 후, 모발 이식 수술을 받는 건강한 여성 기증자(35 세, 기증자 1)로부터 얻은 건강한 후두부 인간 모낭 단위 피부에서 또는 남성 기증자(53 세, 기증자 2)의 두피 생검에서 얻었다.
모낭 기관 배양물
미세 절개된 인간 성장기 VI 두피 HF(각각 60 및 26 HF/실험)을 2mM의 L-글루타민(깁코), 10ng/mL 하이드로코르티손(시그마-알드리치), 10μg/mL 인슐린(시그마-알드리치) 및 1 % 페니실린/스트렙토마이신 믹스(깁코)가 보충된 윌리엄스 E 배지(깁코, 라이프 테크놀로지스)의 최소 배지에서 37℃에서 5 % CO2를 사용하여 배양하여 윌리엄스 완전 배지를 제조하였다(WCM; J Cell Sci. 1990 Nov;97 ( Pt 3):463-71. Human hair growth in vitro. Philpott MP1, Green MR, Kealey T; Exp Dermatol. 2010 Mar;19(3):305-12. Methods in hair research: how to objectively distinguish between anagen and catagen in human hair follicle organ culture. Kloepper JE1, Sugawara K, Al-Nuaimi Y, Gaspar E, van Beek N, Paus R; Exp Dermatol. 2015 Dec;24(12):903-11. Human hair follicle organ culture: theory, application and perspectives. Langan EA, Philpott MP, Kloepper JE, Paus R). 24 시간 후, 배지를 WCM(비히클) 또는 WCM에 희석된 최종 농도 1 %의 시험 용액을 포함하는 새로운 배지로 교체했다. 11 개의 '회색'(저 착색된 것으로 정의됨) 성장기 VI HF를 실험 그룹별로 배양했다. HF는 총 3 일 동안 배양되었다.
냉동 모낭 처리
냉동 샘플은 저온 유지 장치(CM3050S, 라이카 바이오시스템즈)로 절편화하고, 6μm 절편(section)을 수집했다. HF는, 손상되지 않은 모낭 절편과 개방된 진피 유두(dermal papillae)를 얻기 위해 조심스럽게 배향되었다. 모낭의 연속 섹션을 수집하고 슬라이드를 -80℃에서 보관했다.
마슨 폰타나 조직 화학 염색(Masson Fontana Histochemical Staining)
멜라닌을 HF 착색화의 마커로 평가하기 위해 이전에 기술한 바와 같이 마슨 폰타나(MF) 염색을 동결 슬라이드 상에서 수행했다(Exp Dermatol. 2010 Mar;19(3):305-12. Methods in hair research: how to objectively distinguish between anagen and catagen in human hair follicle organ culture. Kloepper JE1, Sugawara K, Al-Nuaimi Y, Gaspar E, van Beek N, Paus R). 요컨대, 멜라닌은 질산은(독일 힐덴의 캐사르 & 로레츠) 암모니아 기반 용액으로 염색되었고, 5 % 수성 나트륨 티오설페이트(독일 다름슈타트의 메르크 밀리포레)로 현상되었다.
정량적 (면역-) 조직 형태 측정법
케옌스 바이오제로 현미경 8100 및 9000을 사용하여 오리지날 배율 200 배로 사진을 촬영했다.
성장기 VI 모낭 중 멜라닌 함량
이미지J 소프트웨어(Rasband, WS, ImageJ, 미국 매릴린드 베테스다의 미국 국립 보건국, https://imagej.nih.gov/ij/)를 사용하여 각각 성장기 HF에서 기증자 1 또는 2에 대한 착색화 강도를 평가하기 위해 100x175 또는 113x159 픽셀의 세 영역을 아우버스 라인(Auber's line) 위에서 측정했다.
데이터 관리
모든 데이터는 평균 ± SEM의 평균 또는 배수 변화로 표현되었다. 가우스 분포는 샤피로-빌크(Shapiro-Wilk) 정규성 검정으로 시험되었다. 기증자 1과 2에 대한 풀링된 데이터의 양면(two-sided) 그럽스 검정에 의해 특이치(outlier) 분석이 수행되었다. 유의한 특이치가 제거된 후 그래프패드 프리즘 6(그래프패드 소프트웨어)을 사용하여 비히클에 대한 각각의 검정 그룹의 결과를 비교하는 스튜던츠 t 검정을 사용하여 통계 분석이 수행되었다. 0.05 미만의 p 값은 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다(*).
결과
멜라닌 생성 유도는 폰타나 마슨 염색 정량화를 통해 평가되었다.
도 2 및 3에서 알 수 있듯이, 실시예 1의 시험 용액은 회색화 모낭에서 멜라닌 생성을 유도하고 멜라닌 생성을 15 %까지 자극할 수 있었다(p <0.05).
이러한 결과는, 본 발명의 모발 관리 활성제가 멜라닌 세포에서뿐만 아니라 회색화 모낭에서도 멜라닌 생성을 자극할 수 있음을 보여준다.
실시예 4: 완전한 생체 외 두피에서의 전사체(transcriptomic) 분석
피부 외식편(skin explant) 배양물
이 시험은, 표피 표면이 공기와 접촉하는 동안 고체 영양(nourishing) 매트릭스에 매립된 전체-두께(full-thickness) 피부 생검인 네이티브스킨® 피부 외식편에서 수행되었다. 피부 생검은, 국소적으로 적용된 제형의 임의의 측면 확산을 방지하는 매트릭스에 견고하게 매립된다.
이 연구는, 충분한 모낭이 있고 동일한 기증자의 샘플간에 동등한 수를 가진 3 명의 기증자의 리프트 외식편에 대해 수행되었다.
기증자 1: 66 세 백인 여성, 미처리의 경우 18 개의 모낭, 산화 처리의 경우 19 개의 모낭, 및 카보폴®에서 실시예 1의 시험 용액 1 %와 산화 처리를 위한 19 개의 모낭.
기증자 2: 58 세 백인 여성, 미처리의 경우 10 개의 모낭, 산화 처리의 경우 10 개의 모낭, 및 카보폴®에서 실시예 1의 시험 용액 1 %와 산화 처리를 위한 9 개의 모낭.
기증자 3: 64 세 백인 여성, 미처리의 경우 30 개의 모낭, 산화 처리의 경우 30 개의 모낭, 및 카보폴®에서 실시예 1의 시험 용액 1 %와 산화 처리를 위한 31 개의 모낭.
카보폴®은 알릴 수크로스 또는 알릴 펜타에리트리톨과 가교 결합된 아크릴산으로 구성된다.
생성물 평가 및 연구 설계
이 연구는 3 명의 기증자(조건 당 1 개의 외식편)를 대상으로 수행되었다.
산화 스트레스는 하루에 한 번 3 일 동안, 1 시간 동안 하이포잔틴 9mg + 잔틴 옥시다제 10 단위를 첨가하여 피부 표면에 유리 02 - 라디칼을 생성함으로써 적용되었다.
- 48 시간 동안 외식편 + 산화 스트레스 + 플라세보(카보폴®)
- 48 시간 동안 외식편 + 산화 스트레스 + 1 %의 실시예 1의 시험 용액
처리 후, 각 외식편의 진피를 미세 수술로 제거하여 표피 세포에 대한 유전자 정량화를 집중시켰다.
분석 방법
플루이디짐(Fluidigm)® 프로토콜에 따른 qPCR 미세 유체 기술(BMC Genomics. 2011 Mar 9;12:144. Quantitative miRNA expression analysis using fluidigm microfluidics dynamic arrays. Jang JS1, Simon VA, Feddersen RM, Rakhshan F, Schultz DA, Zschunke MA, Lingle WL, Kolbert CP, Jen J)을 사용했다. 미세 유체 기술은 q-PCR에 의한 나노 기술 및 유전자 분석의 세계의 교차로부터 나왔다. 시스템 소형화로 인해 현재 48 개 유전자에 대해 48 개 조건을 분석할 수 있는 칩이 개발되었다.
표적 유전자는 다음 기능을 포함한다:
- 모발 생리학
- 항산화 활동
- 착색화.
피부 외식편은 mRNA 추출을 위해 특정 용해 용액에 수집되었다. mRNA를 정제하기 위해 용해물을 플레이트에 옮겼다. 그 후, 역전사 시스템이 사용되었다. 플루이디짐® 프로토콜에 따르면, 48x48 칩 제조를 위한 특정 단계가 시작되었다. 칩에 사용된 프라이머로 사전-증폭 단계를 수행했다. 사전-증폭된 cDNA/PCR 믹스와 프라이머를 칩에 침착했다. 혼합물 블렌딩은 IFC 컨트롤러에 의해 수행된 다음, 실시간 PCR을 수행하기 위해 칩을 바이오마크™ 시스템에 배치했다.
활성화 또는 억제 효과를 확인하기 위해, 값을 카보폴®만으로 처리한 대조군 외식편과 비교했다. 결과는 상대 발현율로 표시된다.
결과
산화 스트레스의 영향은 전사체 수준에서 조사되었다. 인간의 생활에서 모낭이 경험하는 산화 스트레스를 모방하기 위해 두피는 잔틴과 하이포잔틴의 혼합물에 의해 반복적으로 자극되었다. 그 후, 치유용 처리제(curative treatment)로 시험 용액을 48 시간 동안 적용하였다.
도 4에 제시된 결과는, 산화 스트레스 대조군과 비교한 상대적 발현의 차이를 보여준다.
실시예 1의 시험 용액은 멜라닌 함량 보존에 중요한 다양한 생물학적 기능에 대해 양성 반응을 유도함을 확인하였다.
실제로, 실시예 1의 시험 용액은 AP3B1 (+37.8%#), CTNS (+130.4%***), HPS5 (+105.14**), KRT5 (+58.7%*) 및 MYO5A (+55.07%**)와 같은 멜라노좀 생 생성(biogenesis) 및 수송에 관련된 단백질의 발현을 자극하는 것으로 밝혀졌다.
또한, EDN1 (+165.56%***), MC1R (+72.64%#), MITF (+80.51%*) 및 POMC (+130.51%**)와 같이 멜라닌 합성 조절에 관여하는 주요 유전자의 발현을 자극하는 것으로 밝혀졌다.
또한, 실시예 1의 시험 용액은 FST (150.95%**), KRT19 (+119.28%**) 및 MAP1LC3A (+73.47%#)와 같이 리뉴얼(renewal) 및 자가 포식(autophagy)에 관련된 유전자의 발현에 영향을 미쳤다.
마지막으로, 실시예 1의 시험 용액은 HMOX1 (+110.47%**), GLRX (+37.47%*), GSS (+39.70%**), MGST1 (+118.63%**) 및 NRF2 (+30.41%#)와 같이 다양한 수준에서 항산화 반응에 관여하는 유전자의 발현을 유도했다.
실시예 5: 미세 절개된 모낭에 대한 산화 스트레스의 영향 평가
모낭 미세 절개 및 모간(hair shaft) 연장
성장기 VI 모낭(HF)을 두피에서 절개했다(기부자: 1962 년생 여성). 사용된 HF는 18 시간의 전 배양 후에 선택되었다. 다음 매개 변수는 선택 절차에서 평가되었다: 성장 속도(> 0.18mm/18 시간), 형태(이영양증(dystrophy)의 징후 없음).
1 일부터 시작하여, 0 일에 선별 후, 시험 화합물을 배양 배지에 용해시키고, HF를 계획된 평가 변수(endpoint)까지 배양하였다. 각 판독 매개 변수에 대해 처리 당 12 개의 모낭이 사용되었다. 배양 배지는 격일로 교체되었다.
ROS 평가
선별 후, HF는 윌리엄스 E 배지에 용해된 실시예 1의 표준 용액과 함께 1 시간 동안 인큐베이팅되었다. 그 후, HF는, ROS와 반응하여 형광이 되는 프로브인 다이클로로플루오세인 다이아세테이트(DCFH-DA)의 존재하에 30 분 동안 배양되었다. DCFH-DA 배양 후, HF를 PBS로 헹구고, 50μM(산화 자극)에서 큐멘 하이드로퍼옥사이드와 함께 1 시간 동안 배양하였다. 실험 단계가 끝날 때, HF를 수확하고, 냉동-고정(cryo-fixed)하고, 생성된 이미지 획득 및 섹션 내의 형광 이미지 분석을 위해 냉동-마이크로톰(cryo-micro-tome)에서 절단했다. 각 HF에 대한 슬라이드는 이미지 획득 및 관련 분석에 의해 처리되었다(즉, 각 처리에 대해 12 개의 이미지).
NKI/Beteb 평가
냉동-섹션의 NKI/beteb-DAPI 이중 면역 염색 후 총 멜라닌 세포 정량화를 수득하였다. NKI/beteb 항체(모노산의 #MON7006-1)는 모든 멜라닌 세포(즉, 활성 멜라닌 세포와 멜라닌아세포 모두)에 존재하는 (전-)멜라노좀 항원을 인식한다.
면역 염색된 부분에서 각 모낭 내의 NKI-beteb 양성 세포의 수를 정량화하기 위해 이미지 분석을 수행했다. 수득된 값은 고려된 영역의 총 세포 수에 대해 정규화되었다.
이미지 및 통계 분석
이미지J 소프트웨어(NIH, USA)를 사용하여 이미지 분석을 수행했다.
모든 양적 데이터는 각 치료에 대한 평균 점수, 표준 편차 및 평균 표준 오차로 요약되었다.
그룹 간의 차이는 순열을 사용한 일원 ANOVA에 이어서 순열을 사용한 터키(Tukey) 및 t-검정으로 평가했다.
결과: 미세 절개된 모낭에서 실시예 1의 표준 용액에 의한 산화 스트레스의 제한
50mM의 큐멘 하이드로퍼옥사이드 처리에 의해 나타나는 산화 스트레스는 ROS 생성의 상당한 증가를 유도했다(처리되지 않은 조건에 비해 + 256 %**). 실시예 1의 표준 용액을 사용한 전처리는 ROS 생성을 53 %까지 상당히 감소시켰다. 따라서, 큐멘 퍼옥사이드 대조군에 비해 감소가 유의미했으며, 이때 p <0.01은 활성제의 예방 효과를 나타냈다(도 5).
대표적인 사진이 도 6에 제공된다.
결과: 미세 절개된 모낭에서 멜라닌 세포에 대한 산화 스트레스의 영향
큐멘 하이드로퍼옥사이드는, 미처리 조건에 비해 멜라닌 세포의 수를 78 % **까지 현저하게 감소시키는 것으로 관찰되었다. 실시예 1의 표준 용액으로 처리할 때, 산화 스트레스는 멜라닌 세포의 약간의 감소를 유도했지만 활성제의 존재는 이의 유해 효과를 상당히 완화시켰다. 실제로, 큐멘 하이드로퍼옥사이드 대조군과 비교하여, 실시예 1의 표준 용액은 NKI/beteb 양성 세포의 퍼센트를 +189 %** 증가 시켜 모낭 멜라닌 세포 및 멜라닌아세포 보호에 대한 주요 영향을 확인했다(도 7).
대표 사진은 도 8에 나와 있다.
실시예 6: 임상 조사
서설
플라세보 로션에 비해 본 발명의 모발 관리 활성제를 함유하는 로션의 생체 내 효능을 입증하기 위해 두 가지 임상 평가 방법을 수행했다:
- 채점법(scoring method)을 이용한 백색 모발 비율 감소
- 흰 모발 밀도(모발 수/cm2)의 계산 방법을 사용한 백색 모발 비율 감소 .
사용된 조성물에 대한 설명
본 발명의 모발 관리 활성제 1 %를 함유하는 모발 로션:
물, 글리세린/아세틸 티로신/메타중아황산 나트륨/라릭스 유로파 나무 추출물/글리신/염화 아연/에피갈로카테킨 갈라틸 글루코사이드, 나트륨 벤조에이트, 구연산, 나트륨 시트레이트, PPG-26, 베테트-26, PEG-40 수소화된 피마자유, 아쿠아/물, 프라간스, 부틸페닐, 메틸프로피오날, D-리모넨, 알파-이소메틸리오논.
플라세보 모발 로션:
물, 나트륨 벤조에이트, 구연산, 나트륨 시트레이트, PPG-26, 베테트-26, PEG-40 수소화된 피마자유, 아쿠아/물, 프라간스, 부틸페닐, 메틸프로피오날, D-리모넨, 알파-이소메틸리오논.
패널 및 연구 조건
백색 모발을 가진 44 명의 백인 남성 자원자(18 세 이상)를 대상으로 이중 맹검, 개인 간 및 플라세보-대조군 임상 평가를 수행했다. 22 명의 자원자의 제 1 그룹은 플라세보 모발 로션을 시험했으며, 22 명의 자원자의 제 2 그룹은 본 발명의 모발 관리 활성제 1 %를 함유한 모발 로션을 시험했다.
처리는 4 개월 동안 하루에 한 번 두피 마사지로 적용되었다.
결과: 백색 모발 비율 감소(%로 채점)
두피 사진은, 시험 첫날과 제품을 매일 4 개월 동안 적용한 후에 시스템 캔필드 에피플래쉬®와 함께 니콘 D7100을 사용하여 촬영했다. 모발 파팅(parting) 영역은 백색 모발 위치(localization)에 따라 정의됩니다. 그림에서 모발의 비율을 평가하기 위해 블라인드 스코어링을 수행했다.
결과는 하기 표에 나와 있다.
적용 4 개월 후, 백색 모발 비율이 -17 % 감소, 즉 플라세보보다 2.1 배 많이 감소하는 것이 관찰되었다.
백색 모발의 비율은 눈에 띄게 감소했으며, 최고 응답자의 경우 백색 모발이 -50 % 감소했다(도 9).
결과: 백색 모발 밀도 감소(개수/cm
2
)
처리 전 1cm2 두피 부위를 면도한 지 이틀 후에 이미지를 촬영했다. 사용된 기기는 콘택트 렌즈가 장착된 캔필드 에피플래쉬® 시스템과 결합된 니콘 D7100 디지털 카메라였다. 콘택트 렌즈는 두피의 모발을 평평하게 만든다(flattening).
그 후, 이미지에 한정된 0.7cm2 시험 영역(1 x 0.7cm)에서 포토샵의 특정 도구를 사용하여 백색 모발을 계수했다. 영역 내에 백색 모근이 있는 모든 모발을 계수했다.
연구 영역의 크기와 위치는 모든 평가 시간 동안 동일했다. 오프셋의 경우, 시험 영역의 위치가 조정되었다.
결과는 하기 표에 나와 있다.
본 발명의 모발 관리 활성제 1 %를 함유하는 모발 로션은 cm2 당 백색 모발 개수를 상당히 감소, 즉 플라세보보다 2.8배 많이 감소시키는 것이 관찰되었다.
4 개월 후, 백색 모발의 밀도는 최고 응답자의 경우 cm2 당 -55.7 개의 백색 모발의 감소로 시각적으로 감소되었다(도 10).
실시예 7: 시험관 내 공동 배양 모델에 의한 멜라닌 생성 평가: 비교
서설
본 연구의 목적은, 택시폴린 글루코사이드와 N-아세틸 티로신을 포함하는 본 발명의 모발 관리 활성제의 효과를 L-티로신(양성 기준), 택시폴린 글루코사이드 및 택시폴린 글루코사이드와 L-티로신의 혼합물의 효과와 비교하는 것이다. 이 비교에 사용된 모델은 정상 인간 표피 각질 세포(NHEK)와 정상 인간 멜라닌 세포(NHM)의 공동 배양이었다.
세포 배양
세포 배양은 인간 피부 생검에서 단리된 일차 세포로 실현되었다.
정상 인간 각질 세포(NHK)는 콜라겐 I로 예비-코팅된 6 웰 플레이트에서 웰 당 60,000 개 세포로 시딩되었다. 4 시간 후, 정상 인간 멜라닌 세포(NHM)는 동일한 6 웰 플레이트에서 웰 당 60,000 개 세포로 시딩되었다. 세포를 완전 배지(HKGS(Human Kerationcyte Growth Supplement)로 보충된 EpiLife®)에서 48 시간 동안 배양했다.
48 시간 배양 후, 세포를 하기 조성으로 5 일 동안 자극하였다:
- 450μg/mL의 L-티로신(시그마)
- 택시폴린 글루코사이드 0.13μg/mL
- 0.13μg/mL의 택시폴린 글루코사이드 + 15μg/mL의 N-아세틸 티로신(실시예 1과 유사)
- 0.13μg/mL의 택시폴린 글루코사이드 + 15μg/mL의 L-티로신(시그마)
조성물을 보충물 없이 기초 배지(EpiLife®)에서 희석했다. 2 일마다 처리가 리뉴얼되었다.
멜라닌 추출 및 투여량(dosage)
처리 5 일 후, 세포를 PBS로 헹구었다. 그 후, 각 웰에, 0.5N NaOH 용액 200μL를 첨가했다. 세포 용해물은 안전 캡이 있는 1.5 mL 마이크로 튜브에 수집되었다. 병행하여, 표준 범위의 멜라닌이 제조되었다(100 - 0μg/mL). 샘플 및 표준 범위의 마이크로 튜브를 건식 수조에서 80℃에서 1 시간 동안 가열했다. 가열 후 각 샘플 100μL을 96 웰 플레이트로 옮겼다.
멜라닌 함량을 결정하기 위해 광학 밀도를 405 nm에서 측정했다.
통계 분석
모든 실험은 적어도 3 회 수행되었다.
데이터가 가우시안 법칙을 따르는가를 평가하기 위해 샤피로-빌크 정규성 검정이 수행되었다.
유의하지 않은 경우, 데이터는 통계적 모수(parametric) 검정(ANOVA에 이어 둔넷츠(Dunnett's) 다중 비교 검정)으로 평가되었다.
유의한 경우, 데이터는 통계적 비-모수 검정(크루스콜-발리스(Kruskall-Wallis)의 ANOVA에 이어 만-휘트니(Mann-Whitney) U 검정)으로 평가되었다.
결과
결과는 도 11에 나와 있다.
멜라닌 합성은, 미처리 조건과 비교하여 + 35 %(p <0.001)까지 양성 기준(450μg/mL에서 L-티로신)에 의해 유도되었다. 이는, 공동 배양 모델이 반응하고 멜라닌을 생성할 수 있음을 확인한다.
그러나, 택시폴린 글루코사이드 단독으로는 멜라닌 합성을 유도할 수 없었다.
택시폴린 글루코사이드와 N-아세틸 티로신의 조합으로 처리하면 미처리 조건에 비해 멜라닌 함량이 + 18 %(p <0.001) 증가했다.
반면에, 택시폴린 글루코사이드와 L-티로신의 조합은 멜라닌 함량을 약간 증가 시켰으며 유의미하지 않은 증가만을 가져 왔다.
또한, 택시폴린 글루코사이드와 N-아세틸 티로신에 의한 자극과 택시폴린 글루코사이드와 L-티로신에 의한 자극 사이에는 상당한 차이가 있다.
Claims (11)
- 택시폴린 글루코사이드 및 N-아세틸 티로신을 포함하는 모발 관리(hair care) 활성제.
- 제 1 항에 있어서,
상기 택시폴린 글루코사이드의 적어도 일부가 택시폴린 알파-D-글루코사이드인, 모발 관리 활성제. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
택시폴린을 추가로 포함하는 모발 관리 활성제. - 제 3 항에 있어서,
택시폴린 글루코사이드 대 택시폴린의 중량비가 90:10 내지 40:60, 보다 바람직하게는 70:30 내지 50:50, 가장 바람직하게는 약 60:40인, 모발 관리 활성제. - 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
글리신 및/또는 에피갈로카테킨 갈레이트 및/또는 에피갈로카테킨 갈라틸 글루코사이드를 추가로 포함하는 모발 관리 활성제. - 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
0.01 내지 0.50 중량%, 더욱 바람직하게는 0.10 내지 0.25 중량%, 가장 바람직하게는 0.08 내지 0.12 중량%의 택시폴린 글루코사이드를 포함하는 모발 관리 활성제. - 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
1.0 내지 30 중량%, 더욱 바람직하게는 10 내지 20 중량%, 가장 바람직하게는 13.5 내지 16.5 중량%의 N-아세틸 티로신을 포함하는 모발 관리 활성제. - 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
택시폴린 글루코사이드 대 N-아세틸 티로신의 중량비가 1:5,100 내지 1:2, 보다 바람직하게는 1:340 내지 1:70, 가장 바람직하게는 1:200 내지 1:150인, 모발 관리 활성제. - 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 모발 관리 활성제 및 적합한 담체를 포함하는 모발 관리 조성물.
- 모낭 줄기 세포의 증식 자극, 활성 멜라닌 세포 생성 자극, 멜라닌 생성 자극, 모발 착색화 회복 자극, 회색 모발의 멜라닌 생성의 재활성화, 모낭의 항산화 방어의 활성화, 산화 스트레스로부터의 멜라닌 세포의 보호, 모발 재착색화, 및/또는 백색 또는 회색 모발의 비율 및/또는 밀도의 감소를 위한 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 모발 관리 활성제의 비-치료적 용도.
- 모낭 줄기 세포의 증식 자극, 활성 멜라닌 세포 생성 자극, 멜라닌 생성 자극, 모발 착색화 회복 자극, 회색 모발의 멜라닌 생성의 재활성화, 모낭의 항산화 방어의 활성화, 산화 스트레스로부터의 멜라닌 세포의 보호, 모발 재착색화, 및/또는 백색 또는 회색 모발의 비율 및/또는 밀도의 감소를 위한 방법으로서,
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 따른 모발 관리 활성제를 사람의 모발에 국소 적용하는 단계를 포함하는, 방법.
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