KR20210081061A - 뇌하수체 기능부전 동물모델 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 뇌하수체 기능부전 동물 모델의 제조방법 및 이의 검증 방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법은 뇌하수체 기능부전 증상을 재현할 수 있으며, 실제 뇌하수체 기능부전의 증상을 가진 뇌하수체 기능부전 동물모델의 수립 여부를 검증할 수 있으므로, 뇌하수체 기능부전 치료 후보 물질 또는 뇌하수체 기능부전 치료제의 효과를 확인하는데 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 뇌하수체 기능부전 동물 모델의 제조방법 및 이의 검증 방법에 관한 것이다.
내분비계는 시상하부-뇌하수체-기관 축에 의해 조절된다. 시상하부가 뇌하수체에 정확한 신호를 전달한 후, 다양한 호르몬 (부신피질자극 호르몬, 베타-멜라닌세포 자극 호르몬, 엔도르핀, 엔케팔린, 난포 자극 호르몬, 성장 호르몬, 황체형성 호르몬, 프롤락틴 및 갑상샘 자극 호르몬)이 뇌하수체에서 분비되어 표적 기관을 자극하고 조절한다. 뇌하수체는 대부분의 다른 내분비샘의 기능을 조절하므로 종종 주분비샘으로 불린다 (Reichlin S. Neuroendocrinology of the pituitary gland. Toxicol Pathol. 1989;17(2): 250-255.). 시상하부 또는 뇌하수체는 뇌하수체의 조절 하에 있는 샘 (표적샘)에 의해 생산되는 호르몬 수치를 검출하여 표적샘이 어느 정도의 자극을 필요로 하는지 결정할 수 있다. 뇌하수체는 뇌하수체 무게의 80%를 차지하는 전엽 및 후엽의 두 부분으로 뚜렷하게 나뉘어져 있다. 엽은 혈관과 신경 세포 투사(신경 섬유 또는 축삭)를 함유하는 줄기에 의해 시상하부와 연결된다. 시상하부는 연결된 혈관을 통하여 호르몬을 방출함으로써 전엽을 조절하며, 신경 임펄스를 통해 후엽을 조절한다. 뇌하수체에서 전엽은 성장 호르몬, 갑상샘 자극 호르몬, 코르티코트로핀으로도 불리는 부신피질자극 호르몬(ACTH), 난포 자극 호르몬과 황체형성 호르몬(생식선자극호르몬), 프롤락틴, 베타-멜라닌세포 자극 호르몬, 엔케팔린 및 엔도르, 및 엔도르핀을 생산하고 방출(분비)하며, 뇌하수체의 후엽은 바소프레신 및 옥시토신을 생산한다 (시상하부에서 생성 후 뇌하수체에서 분비).
뇌하수체가 제대로 작동하지 않는 뇌하수체 기능부전(hypopituitarism)은 보통 비암성 종양(샘종)에 의해 하나 이상의 뇌하수체 호르몬을 과잉 생산하거나 과소 생산되거나 뇌하수체의 비대를 유발함으로써 발생한다. 또는 과도한 뇌척수액이 뇌하수체 주위의 공간을 채워 뇌하수체를 압박하여 빈안장 증후군을 초래함으로써 뇌하수체 호르몬을 과잉 생산하거나 과소 생산되게 할 수 있다. 뇌하수체 기능부전에 의한 뇌하수체 호르몬 변화는 다양하고 심각한 질병/장애를 유발한다 (Kim SY. Diagnosis and Treatment of Hypopituitarism. Endocrinol Metab (Seoul). 2015;30(4): 443-455.). 뇌하수체 호르몬의 과잉생산으로 인해 초래되는 장애들은 말단비대증 또는 거인증 (성장 호르몬), 유루증 (프롤락틴), 발기 장애 (프롤락틴) 등이 있으며, 뇌하수체 호르몬의 과소생산으로 인해 초래되는 장애들은 중추성 요붕증 (바소프레신), 뇌하수체기능저하증 (여러 호르몬) 등이 있다. 이와 같은 뇌하수체 기능부전 환자들은 평생 호르몬 대체 요법이 필요하지만 장기적인 호르몬 대체는 심각한 부작용이 수반될 수 있다 (Smith JC. Hormone replacement therapy in hypopituitarism. Expert Opin Pharmacother. 2004;5(5): 1023-1031.). 말기 장기 부전을 위한 유일한 치료법이 많은 경우에 여전히 장기 이식이기 때문에, 뇌하수체 기능부전의 치료를 위한 이론적인 치료법인 뇌하수체 이식은 이러한 심각한 합병증을 생리적으로 극복할 수 있다 (Maxwell M, Allegra C, MacGillivray J, et al. Functional transplantation of the rat pituitary gland. Neurosurgery. 1998;43(5): 1157-1163.). 1908년에 최초의 뇌하수체 이식이 시행된 뒤 (Pendleton C, Zaidi HA, Pradilla G, Cohen-Gadol AA, Quinones-Hinojosa A. Harvey Cushing's attempt at the first human pituitary transplantation. Nat Rev Endocrinol. 2010;6(1): 48-52.), 여러 연구자들이 실험적인 뇌하수체 이식을 조사하였다 (Harris GW, Jacobsohn D. Functional grafts of the anterior pituitary gland. J Physiol. 1951;113(4): 35p-36p.).
본 발명의 목적은 뇌하수체 기능부전 동물모델을 제작하고, 뇌하수체의 적절한 절제 여부를 확인하기 위한 지표 및 검증 방법을 개발하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 뇌하수체 기능부전 동물모델의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 뇌하수체 기능부전 동물모델의 검증 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 뇌하수체 기능부전 치료 후보 물질을 스크리닝하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 뇌하수체 기능부전 치료제의 효과를 검정하는 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 뇌하수체 기능부전 동물모델을 제공한다.
본 발명은 뇌하수체 기능부전 동물모델 제조방법에 관한 것으로, 뇌하수체 기능부전 증상을 재현할 수 있으며, 실제 뇌하수체 기능부전의 증상을 가진 뇌하수체 기능부전 동물모델의 수립 여부를 검증할 수 있으므로, 뇌하수체 기능부전 치료 후보 물질 또는 뇌하수체 기능부전 치료제의 효과를 확인하는데 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 뇌하수체 절제술 후 뇌하수체의 적절한 제거 또는 불충분한 제거를 확인한 도이다:
A: 뇌하수체의 적절한 제거;
검은색 화살표: 뇌하수체의 작은 잔해 (sellar fossa);
B: 뇌하수체의 불충분한 제거; 및
흰색 화살표: 잔여 뇌하수체.
도 2는 뇌하수체 절제술이 잘 적용된 래트들의 호르몬 및 체중 변화를 나타낸 도이다.
도 3은 뇌하수체 동종이식술을 수행하는 모습을 나타낸 도이다:
흰색 화살표: 공여자 래트로부터 적출한 뇌하수체;
검은색 화살표: 수여자 래트의 장막; 및
검은색 화살촉: 뇌하수체가 패킹된 장막 파우치(omental pouch).
도 4는 뇌하수체 절제술 및 뇌하수체 동종이식술 후 체중 및 혈청 내 호르몬 변화를 확인한 실험 프로토콜을 나타낸 도이다.
도 5는 뇌하수체 절제술 및 뇌하수체 동종이식술 후 래트들의 체중 및 혈청 내 호르몬 변화를 나타낸 도이다.
도 6은 이식된 뇌하수체의 미세 구조 변화를 EM으로 확인한 도이다:
A: 1500배율; 및
B: 6000배율.
A: 뇌하수체의 적절한 제거;
검은색 화살표: 뇌하수체의 작은 잔해 (sellar fossa);
B: 뇌하수체의 불충분한 제거; 및
흰색 화살표: 잔여 뇌하수체.
도 2는 뇌하수체 절제술이 잘 적용된 래트들의 호르몬 및 체중 변화를 나타낸 도이다.
도 3은 뇌하수체 동종이식술을 수행하는 모습을 나타낸 도이다:
흰색 화살표: 공여자 래트로부터 적출한 뇌하수체;
검은색 화살표: 수여자 래트의 장막; 및
검은색 화살촉: 뇌하수체가 패킹된 장막 파우치(omental pouch).
도 4는 뇌하수체 절제술 및 뇌하수체 동종이식술 후 체중 및 혈청 내 호르몬 변화를 확인한 실험 프로토콜을 나타낸 도이다.
도 5는 뇌하수체 절제술 및 뇌하수체 동종이식술 후 래트들의 체중 및 혈청 내 호르몬 변화를 나타낸 도이다.
도 6은 이식된 뇌하수체의 미세 구조 변화를 EM으로 확인한 도이다:
A: 1500배율; 및
B: 6000배율.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
일 측면에서, 본 발명은 인간을 제외한 뇌하수체 기능부전 모델용 동물의 목의 전면 피부를 절개하는 단계; 견갑설골근(omohyoid muscle)을 통해 두개골 뼈의 하벽(floor of the cranium)으로 들어가 두개골 뼈를 뚫는 단계; 및 뇌하수체를 적출하는 단계를 포함하는, 뇌하수체 기능부전 동물모델의 제조방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 제조방법은 뇌하수체 기능부전 동물모델의 수립 여부를 검증하는 단계를 추가로 포함할 수 있으며, 뇌하수체 기능부전 동물모델의 수립 여부를 검증하는 단계는, 뇌하수체가 적출된 동물의 혈청을 수득하고; 혈청 내 성장 호르몬(growth hormone, GH), 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone, ACTH) 및 갑상선 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone, TSH)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 수준을 확인하며; 및 뇌하수체가 적출된 동물의 체중 변화를 확인하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명에서는 마취한 래트의 목의 앞쪽의 중간 부분에서 피부 절개하고 흉골설골근(sternohyoid muscle)의 하단면에 위치한 견갑설골근을 통해 두개골 뼈의 하벽(floor of the cranium)으로 들어간 후, 청색 복합선 중간 및 앞에서 뼈 버(bone burr)와 함께 두개골 뼈를 수직으로 뚫은 뒤, 미세한 막이 있는 뇌하수체를 적출함으로써 뇌하수체 기능부전 동물모델을 유도하였다. 뇌하수체 절제술의 경우 뇌하수체 부분을 너무 많이 제거하면 동물이 폐사하고, 너무 적게 제거하면 제거에 따른 뇌하수체 기능부전 효과가 나타나지 않으므로, 뇌하수체 절제/적출/제거 여부에 대한 검증 기준이 필요하므로, 뇌하수체 기능부전 동물모델의 수립 여부를 검증하는 방법을 추가하였다.
본 발명의 용어, "뇌하수체 기능부전 모델용 동물"은 뇌하수체 기능부전 및 뇌하수체 기능부전 연구의 피험 약제의 약효 평가에 적합한 것이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 형태의 것이어도 사용할 수 있다. 예컨대, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 랫트(쥐), 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간 동물이면 어느 것이나 사용할 수 있으며, 본 발명의 목적상 특히 비인간 동물일 수 있다. 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 랫트(쥐), 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 포유 동물은 일정한 성질을 지닌 개체가 안정적으로 공급되고, 실험할 때에 사육이나 처리가 쉽다는 등의 이유 때문에 모델 동물로서 바람직하다. 본 발명의 구체적인 실시예에서는 랫트(쥐)를 사용하였으나, 이에 제한되지 않는다. 모델 동물을 제작하기 전의 사육 조건은 통상적인 방법에 따라 선택하면되고 특별히 한정되지 않지만, 균질의 모델 동물을 얻기 위해서는 가능한 각 개체를 동일한 조건 하에서 사육하는 것이 바람직하다.
일 측면에서, 본 발명은 뇌하수체가 적출된 동물의 혈청 내 성장 호르몬(growth hormone, GH), 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone, ACTH) 및 갑상선 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone, TSH)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 수준을 측정하는 단계; 뇌하수체 적출 전의 상응하는 결과와 비교하는 단계; 및 성장 호르몬, 부신피질자극호르몬 및 갑상선 자극 호르몬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 수준이 감소한 경우 뇌하수체 기능부전 동물모델이 수립된 것으로 판단하는 단계를 포함하는, 뇌하수체 기능부전 동물모델의 검증 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 동물은 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 소, 양, 돼지 및 염소로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 비인간 동물일 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 뇌하수체 기능부전 동물모델에 검정 목적 뇌하수체 기능부전 치료제를 주입하는 단계; 상기 검정 목적 뇌하수체 기능부전 치료제를 주입한 실험군 동물과 뇌하수체 기능부전 치료 후보 물질을 투여하지 않은 대조군 동물의 혈청 내 호르몬 수준 또는 체중을 측정하는 단계; 및 상기 실험군 동물의 혈청 내 호르몬 수준 또는 체중의 회복 정도가 대조군 동물에 비하여 증가된 경우, 뇌하수체 기능부전 치료제로 판단하는 단계를 포함하는, 뇌하수체 기능부전 치료 후보 물질을 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 호르몬은 성장 호르몬, 부신피질자극호르몬 및 갑상선 자극 호르몬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 뇌하수체 기능부전 동물모델에 검정 목적 척수 손상 치료제를 주입하는 단계; 상기 검정 목적 뇌하수체 기능부전 치료제를 주입한 실험군 동물과 기존 뇌하수체 기능부전 치료제를 투여한 양성 대조군 동물의 혈청 내 호르몬 수준 또는 체중을 측정하는 단계; 및 상기 실험군 동물의 혈청 내 호르몬 수준 또는 체중의 회복 정도를 양성 대조군 동물과 비교하는 단계를 포함하는, 뇌하수체 기능부전 치료제의 효과를 검정하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 호르몬은 성장 호르몬, 부신피질자극호르몬 및 갑상선 자극 호르몬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "검출" 또는 "측정"은 검출 또는 측정된 대상의 농도를 정량하는 것을 의미한다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 뇌하수체 기능부전 동물모델에 관한 것이다.
일 구현예에서, 상기 동물은 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 소, 양, 돼지 및 염소로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 비인간 동물일 수 있으며, 래트인 것이 더욱 바람직하다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 뇌하수체 기능 부전 동물 모델 제작
1-1. 뇌하수체 절제술
뇌하수체 절제술을 수행할 래트들로, 160-280g의 수컷 SCID Sprague Dawley 래트 (Koatech, Pyungtaek, Korea)들이 사용되었다 (n=10). 수술에 앞서, 래트들을 12시간 명암 주기로 유지되는 제어된 온도의 실험실에서 사육하였으며, 음식과 물은 임의로 제공되었다. 또한, 모든 동물을 이용하는 프로토콜은 카톨릭대학교의 IACUC(Institutional Animal Care and Use Committees)의 승인 하에 진행되었다 (SVH IRB 17-5). 모든 SCID 래트들을 이소플루란으로 마취시킨 뒤, 목의 앞쪽의 중간 부분에서 피부 절개하고 흉골설골근(sternohyoid muscle)의 하단면에 위치한 견갑설골근(omohyoid muscle)을 통해 두개골 뼈의 하벽(floor of the cranium)으로 들어갔다. 흉골설골근, 기관 및 식도를 측면으로 리트랙션(retraction)한 후, 청색 복합선 중간 및 앞에서 뼈 버(bone burr)와 함께 두개골 뼈를 수직으로 뚫었다. 두개골 뼈의 마지막 층을 원형 조각으로 분리하였다. 아래에 있는 뇌하수체가 대부분 드러날 때까지 구멍을 넓혔다. 그 후 미세한 포셉으로 미세한 막이 있는 뇌하수체를 적출하였다.
1-2. 뇌하수체 절제술 성공 확인 지표
뇌하수체 절제술을 수행한 후, 래트의 체중을 확인하고, TSH(thyroid stimulating hormone), GH(growth hormone) 및 ACTH(adrenocorticotropic hormone)를 포함하는 혈청 내 호르몬의 수준을 ELISA 분석으로 확인하였다. 구체적으로, 래트의 혈청을 아침 10시에 꼬리 정맥으로부터 수득하고, 뇌하수체 절제술 전, 수술 2, 4, 6, 8, 10 또는 12주 후에 혈청 호르몬 수준을 확인하였다. 체중도 뇌하수체 절제술 전, 수술 2, 4, 6, 8, 10 또는 12주 후에 확인하였다. 또한, 구조적으로도 확인하기 위해, 래트들을 희생시킨 뒤, 두개원개(Cranial vault)를 제거하고 우측 반구를 리트랙션하였다. 그 후 양안 현미경으로 중앙 선 두개골 기본 구조를 확인하여 뇌하수체가 남아 있는지 확인하였다.
현미경으로 확인한 결과에서, 뇌하수체 절제술을 받은 10마리의 래트 중 6마리 (70%) 이상이 뇌하수체가 적절히 제거된 것으로 나타났다 (도 1). 한 래트는 뇌하수체 절제술 2주 후 6.8%의 체중 감소를 나타냈고 며칠 후 폐사하였다. 6마리의 래트 중 5마리가 뇌하수체 절제술 2주 후 ⅰ) 3% 이상의 체중 감소 또는 ⅱ) 혈청 내 GH 수준의 감소 (80% 이상)과 함께 2% 미만의 체중 변화를 나타냈다 (도 2). 구체적으로, 뇌하수체가 제대로 제거된 래트에서, 혈청 내 TSH 수준이 점차 감소하였고 수술 4-6주 후에는 아예 검출되지 않았다. 또한, 혈청 내 GH 수준이 수술 2주 후 급격히 감소하였고 8주차까지 유지되었다. 또한, 혈청 내 ACTH 수준이 수술 4-6주 후까지 유지되다가 수술 6-8주 후 급격히 감소하였다. 아울러, 체중은 수술 14주 후까지 거의 변하지 않았다. 반면, 뇌하수체가 제대로 제거되지 않은 래트들에서는 ⅰ) 점진적인 체중 증가 또는 ⅱ) 혈청 내 호르몬 수준 변화가 없는 것으로 나타났다.
실시예 2. 뇌하수체 동종이식
2-1. 뇌하수체 동종이식술
뇌하수체를 이식할 래트의 형제 래트로부터 뇌하수체를 적출한 뒤 HTK(Histindine-triptophan-ketoglutarate) 용액에 보존하였다. 그 후, 뇌하수체가 상기 실시예 1에서와 같이 제거된 형제 래트를 가스 마취 (3% 이소플루란 in 500 Ml/min O2)를 이용하여 마취시켜 양와위(supine position)로 놓고 복부를 면도하고 포비돈 요오드로 멸균하였다. 그 후 약 2cm의 개복술을 시행하여 장막(omentum)을 꺼내고, 상기에서 적출해서 보존한 뇌하수체를 꺼낸 장막에 놓아 비계(scaffold) 형태로 패킹하였다 (도 3). 그 후 이식편을 복강으로 다시 넣고, 복막 및 피부를 층별로 봉합하였다 (n=4).
2-2. 뇌하수체 동종이식술 성공 확인 지표
4 마리의 래트에 상기 실시예 2-1에서와 같이 뇌하수체 동종이식술을 수행한 후 2주마다 혈청 내 호르몬 수준 및 체중을 도 4와 같이 확인하였다. 그 결과, 뇌하수체 절제술 2주 후 혈청 내 TSH 및 GH 수준이 기준 호르몬 수준 (혈청 내 1.0ng/ml 미만)의 80% 이상 감소하고 체중 변화가 없던 래트들에서, 뇌하수체 동종이식 수술 1주 후 TSH 수준이 기준 수준으로 증가하였고, 11주 후까지 유지되었다. 또한, 혈청 내 GH 수준은ㅇ 이식 1주 후 급증하였으나 시간이 지남에 따라 감소하였다. 또한, 뇌하수체 절제술 후 검출되지 않던 ACTH 수준은 회복되지 않았다. 아울러, 뇌하수체 이식을 받은 모든 래트는 수술 1주까지 빠른 체중 증가를 나타냈으며, 이식 7주 후까지 점차 체중이 증가하였다 (도 5).
2-3. 이식된 뇌하수체의 미세 구조 변화 확인
이식 3일 후 이식된 뇌하수체를 적출하여 전자현미경 (EM, JEM-1010, Jeol, Japan)으로 미세 구조 변화 (핵 퇴행, 미토콘드리아 손상, RER(rough endoplasmic reticulum) 및 분비 과립(SGs))를 확인하였다. 구체적으로, 이식 3일 후 이식된 뇌하수체를 적출하여 조직을 준비한 뒤, 고정액에 놓고 PBS로 세척하고, 인산-완충된 1% 사산화오스뮴에서 후-고정시켰다. 알코올로 연속적으로 탈수시킨 뒤, 조직을 에폰 수지로 임베딩하였다. 조직을 ultramicrotome (Ultracut UCT, Leica, Austria)으로 70-80 nm의 초박절편으로 섹션한 뒤 초산우라닐(uranyl acetate) 및 시트르산납(lead citrate)으로 염색하였다. 그 결과, 이식된 뇌하수체는 EM 검사에서 거의 정상적인 초구조(ultrastructures)를 유지하였다. 특히, 미토콘드리아, RER 및 핵의 구조가 정상 뇌하수체와 유사하게 유지되었으며, SGs의 수 및 구조 또한 유지되었다 (도 6).
Claims (10)
- (a) 인간을 제외한 뇌하수체 기능부전 모델용 동물의 목의 전면 피부를 절개하는 단계;
(b) 견갑설골근(omohyoid muscle)을 통해 두개골 뼈의 하벽(floor of the cranium)으로 들어가 두개골 뼈를 뚫는 단계; 및
(c) 뇌하수체를 적출하는 단계를 포함하는, 뇌하수체 기능부전 동물모델의 제조방법. - 제 1항에 있어서, 뇌하수체 기능부전 동물모델의 수립 여부를 검증하는 단계를 추가로 포함하는, 뇌하수체 기능부전 동물모델의 제조방법.
- 제 2항에 있어서, 뇌하수체 기능부전 동물모델의 수립 여부를 검증하는 단계는:
(a) 뇌하수체가 적출된 동물의 혈청을 수득하고;
(b) 혈청 내 성장 호르몬(growth hormone, GH), 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone, ACTH) 및 갑상선 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone, TSH)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 수준을 확인하며; 및
(c) 뇌하수체가 적출된 동물의 체중 변화를 확인하는 것을 포함하는, 뇌하수체 기능부전 동물모델의 제조방법. - (a) 뇌하수체가 적출된 동물의 혈청 내 성장 호르몬(growth hormone, GH), 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone, ACTH) 및 갑상선 자극 호르몬(thyroid stimulating hormone, TSH)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 수준을 측정하는 단계;
(b) 뇌하수체 적출 전의 상응하는 결과와 비교하는 단계; 및
(c) 성장 호르몬, 부신피질자극호르몬 및 갑상선 자극 호르몬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 수준이 감소한 경우 뇌하수체 기능부전 동물모델이 수립된 것으로 판단하는 단계를 포함하는, 뇌하수체 기능부전 동물모델의 검증 방법. - 제 4항에 있어서, 상기 동물은 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 소, 양, 돼지 및 염소로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 비인간 동물인, 뇌하수체 기능부전 동물모델의 검증 방법.
- (a) 제 1항의 제조방법에 의해 제조된 뇌하수체 기능부전 동물모델에 검정 목적 뇌하수체 기능부전 치료제를 주입하는 단계;
(b) 상기 검정 목적 뇌하수체 기능부전 치료제를 주입한 실험군 동물과 뇌하수체 기능부전 치료 후보 물질을 투여하지 않은 대조군 동물의 혈청 내 호르몬 수준 또는 체중을 측정하는 단계; 및
(c) 상기 실험군 동물의 혈청 내 호르몬 수준 또는 체중의 회복 정도가 대조군 동물에 비하여 증가된 경우, 뇌하수체 기능부전 치료제로 판단하는 단계를 포함하는, 뇌하수체 기능부전 치료 후보 물질을 스크리닝하는 방법. - 제 6항에 있어서, 호르몬은 성장 호르몬, 부신피질자극호르몬 및 갑상선 자극 호르몬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 뇌하수체 기능부전 치료 후보 물질을 스크리닝하는 방법.
- (a) 제 1항의 제조방법에 의해 제조된 뇌하수체 기능부전 동물모델에 검정 목적 척수 손상 치료제를 주입하는 단계;
(b) 상기 검정 목적 뇌하수체 기능부전 치료제를 주입한 실험군 동물과 기존 뇌하수체 기능부전 치료제를 투여한 양성 대조군 동물의 혈청 내 호르몬 수준 또는 체중을 측정하는 단계; 및
(c) 상기 실험군 동물의 혈청 내 호르몬 수준 또는 체중의 회복 정도를 양성 대조군 동물과 비교하는 단계를 포함하는, 뇌하수체 기능부전 치료제의 효과를 검정하는 방법. - 제 8항에 있어서, 호르몬은 성장 호르몬, 부신피질자극호르몬 및 갑상선 자극 호르몬으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 뇌하수체 기능부전 치료제의 효과를 검정하는 방법.
- 제 1항의 제조방법에 의해 제조된 뇌하수체 기능부전 동물모델.
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-
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|---|---|---|---|---|
| KR20150117890A (ko) * | 2014-04-11 | 2015-10-21 | 가천대학교 산학협력단 | 척수 손상 동물모델 제조방법 및 이를 통해 제조된 척수 손상 동물모델 |
| CN107267438A (zh) * | 2016-04-08 | 2017-10-20 | 江苏齐氏生物科技有限公司 | 一种大鼠脑垂体细胞的分离及培养方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Endocrinology and Metabolism, 30권, 페이지 443-455(2015)* * |
| Korean J. of Lab. Anim. Sci., 14권, 1호, 페이지 77-79(1998.06.)* * |
| Pituitary, 22권, 페이지 353-361(2019.04.15.)* * |
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