KR20210079534A - 고욤 구연산 가수분해물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
고욤 구연산 가수분해물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 고욤 구연산 가수분해물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 유효성분인 고욤 구연산 가수분해물의 추출물은 고욤 및 구연산을 혼합한 후, 가수분해하지 않고 에탄올 추출한 추출물에 비해 아토피 피부염의 증상을 완화시키는 효과가 현저하므로, 아토피 환자를 위한 건강기능식품, 의약외품 또는 아토피 피부염 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 고욤 구연산 가수분해물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
아토피 피부염(atopic dermatitis)은 만성 피부 염증과 함께 심한 가려움증(pruritus, 소양감)을 동반한다. 긁고 싶은 감정을 불러일으키는 가려움증은 히스타민과 같은 가려움 매개 물질에 의해서 유도되는데, 정상인의 경우 긁으면 그 증상이 쉽게 완화되지만, 아토피 환자의 경우 긁으면 긁을수록 더욱 긁고 싶은 감정이 형성되어 심하게 긁게 된다. 아토피 환자의 이러한 긁는 행동으로 인해서 피부장벽이 붕괴되고 2차 감염을 유발하여 염증이 더욱 악화된다. 아토피 피부염은 일시적으로 완화될 수 있지만, 환경 및 식품 등 자극원에 의해서 재발되어 악화되며, 악화와 완화가 반복되는 현상으로 그 원인은 아직까지 명확하게 알려지지 않았다. 이와 같이 아토피 피부염에 동반되는 염증은 과도한 면역세포 작용으로 인해 IgE, 인터루킨-4(IL-4, interleukin-4) 등의 염증성 사이토카인, 하이드록시 라디칼(-OHㆍ), 슈퍼옥사이드 라디칼(-O2 -), 과산화수소(H2O2) 등과 같은 활성산소류(ROS, reactive oxygen species)를 대량생산하기 때문에 주변 조직의 손상을 야기한다. 그러므로 아토피 피부염과 같은 피부질환을 개선하기 위해서는 가려움증을 완화하고 활성산소류를 효과적으로 제거할 수 있는 소재가 필요하다.
또한 비만세포(mast cell)는 아토피 피부염을 비롯한 대부분의 알레르기성 질환에서 급성 및 만성 염증 질환을 일으키는 핵심적으로 참여하는 세포로 알려졌다. 비만세포가 활성화되면, TNF-α(tumor necrosis factor-α), IL-1(interleukin-1)와 IL-6 등 염증성 사이토카인(inflammatory cytokines)의 생성뿐만 아니라 히스타민과 같은 가려움 유발물질(pruritogen)을 방출한다. 이와 같이 비만세포 유래 염증성 사이토카인은 염증반응을 더욱 촉진시키는 동시에 히스타민과 같은 가려움 유발물질은 가려움증을 더욱 촉진시켜 피부장벽을 붕괴시키는 원인이 된다. 따라서 부작용 없이 염증성 사이토카인과 가려움 매개물질을 억제시킬 수 있는 물질을 발굴한다면, 아토피 피부염을 비롯한 각종 알레르기성 질환을 제어하는데 효과적일 것이다.
한편, 고욤나무(Diospyros lotus L.)는 우리나라와 중국을 비롯한 아시아에서 자연적으로 자생하는 낙엽성 식물로, 전통의약분야에서는 성숙한 과일인 고욤을 진정, 진통, 수렴 및 변비치료에 사용해 왔다. 고욤나무의 생화학적 성분은 지방산, 당, 플라보노이드 및 비휘발성 물질이 보고되었고, 최근에는 혈액의 항응고, 뇌세포 보호 작용, 항산화 및 항암 효과에 대해 보고된 바 있다. 이러한 고욤나무의 생리활성효과는 주로 고욤나무 과실 및 종자를 대상으로 하고 있으며, 고욤나무 잎에 대한 생리활성효과의 평가는 미비한 실정이다. 또한, 고욤나무의 과실은 감에 비해서 작을 뿐만 아니라 종자가 많고, 주로 늦가을에 채취 가능하여 산업적으로 활용하기에 용이하지 않을 뿐만 아니라 대량으로 소재를 조달하는데 한계가 있다. 그러므로 고욤나무 잎의 생리활성을 규명하여 활용한다면, 고욤나무 과일과 종자의 활용에 대한 한계성을 극복하여 산업화를 이루는데 매우 용이할 것이다.
한편, 한국공개특허 제2018-0041887호에는 고욤잎 및 포도송이 가지의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물이 개시되어 있지만, 본 발명의 고욤 구연산 가수분해물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관해 개시된 바 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로, 고욤 구연산 가수분해물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하고, 상기 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물이 고욤 및 구연산을 혼합한 후, 가수분해하지 않고 에탄올 추출한 추출물에 비해 아토피 피부염의 개선효과가 현저한 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 고욤 구연산 가수분해물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 고욤 구연산 가수분해물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 고욤 구연산 가수분해물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 고욤 구연산 가수분해물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 유효성분인 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물은 고욤 및 구연산을 혼합한 후, 가수분해하지 않고 에탄올 추출한 추출물에 비해 아토피 피부염의 증상을 완화시키는 효과가 현저하므로, 아토피 환자를 위한 건강기능식품, 의약외품 또는 아토피 피부염 치료제의 소재로 이용될 수 있다.
도 1은 DNFB(2,4-dinitrofluorobenzene) 및 집먼지 진드기 항원을 도포하여 아토피 피부염을 유발한 아토피 피부염 동물모델에서 고욤 구연산 가수분해물의 추출물의 아토피 피부염 개선효과를 확인한 사진(A) 및 피부 병변 평가 결과(B)이다. Control은 아토피 피부염을 유발하지 않은 음성대조군이고, AD model은 아토피 피부염 유발군이고, EDLE는 아토피 피부염 유발 동물모델에 고욤 및 구연산을 혼합한 후, 가수분해하지 않고 에탄올 추출한 추출물을 투여한 군이고, CDLE는 아토피 피부염 유발 동물모델에 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물을 투여한 군이고, CA는 아토피 피부염 유발 동물모델에 구연산을 투여한 군이며, BEO는 아토피 피부염 유발 동물모델에 보라지 오일 및 이브닝 프림로즈 씨드 오일 혼합물을 투여한 양성대조군이다. 피부 병변 평가는 피부의 건조상태, 스켈링, 미란, 찰과상 및 출혈을 체크하여 병변이 없는 상태를 0점, 심한 상태를 3점으로 각각 계산하여 총 점수의 합으로 평가하였다. 도면 내 서로 다른 문자는 서로 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것을 의미하며, p<0.05이다.
도 2는 DNFB(2,4-dinitrofluorobenzene) 및 집먼지 진드기 항원을 도포하여 아토피 피부염을 유발한 아토피 피부염 동물모델에 고욤 구연산 가수분해물의 추출물 처리시 피부 조직의 변화를 H&E(hematoxylin & Eosin staining) 염색하여 촬영한 사진(A), 톨루이딘 블루 염색하여 촬영한 사진(B) 및 침윤된 비만세포의 검경(C)으로 확인한 결과이다. Control은 아토피 피부염을 유발하지 않은 음성대조군이고, AD model은 아토피 피부염 유발군이고, EDLE는 아토피 피부염 유발 동물모델에 고욤 및 구연산을 혼합한 후, 가수분해하지 않고 에탄올 추출한 추출물을 투여한 군이고, CDLE는 아토피 피부염 유발 동물모델에 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물을 투여한 군이고, CA는 아토피 피부염 유발 동물모델에 구연산을 투여한 군이며, BEO는 아토피 피부염 유발 동물모델에 보라지 오일 및 이브닝 프림로즈 씨드 오일 혼합물을 투여한 양성대조군이다. 빨간색 화살표는 침윤된 백혈구를 가르킨다. 도면 내 서로 다른 문자는 서로 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것을 의미하며, p<0.05이다.
도 3은 본 발명의 고욤 구연산 가수분해물의 추출물(CDLE) 처리에 따른 아토피 관련 인자(TSLP, CCL17, IL-6 및 IgE)의 분비량 변화를 ELISA를 통해 확인한 결과이다. Control은 아토피 피부염을 유발하지 않은 음성대조군이고, AD model은 아토피 피부염 유발군이고, EDLE는 아토피 피부염 유발 동물모델에 고욤 및 구연산을 혼합한 후, 가수분해하지 않고 에탄올 추출한 추출물을 투여한 군이고, CDLE는 아토피 피부염 유발 동물모델에 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물을 투여한 군이고, CA는 아토피 피부염 유발 동물모델에 구연산을 투여한 군이며, BEO는 아토피 피부염 유발 동물모델에 보라지 오일 및 이브닝 프림로즈 씨드 오일 혼합물을 투여한 양성대조군이다. 도면 내 서로 다른 문자는 서로 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것을 의미하며, p<0.05이다.
도 4는 RAW 264.7 세포에서 고욤 구연산 가수분해물의 추출물의 NO 생성량(A) 및 PGE2 함량(B)을 확인한 결과이다. LPS를 처리하여 염증반응을 유도하였다. DLE는 고욤 에탄올 추출물 처리군이고, HDLE는 고욤 에탄올 추출물의 염산(HCl) 가수분해물 처리군이며, CDLE는 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물 처리군이다. 도면 내 서로 다른 문자는 서로 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것을 의미하며, p<0.05이다.
도 5는 본 발명의 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물을 포함하는 크림을 도포한 후 기간의 경과에 따른 아토피 피부염 개선 정도를 촬영한 사진이다.
도 2는 DNFB(2,4-dinitrofluorobenzene) 및 집먼지 진드기 항원을 도포하여 아토피 피부염을 유발한 아토피 피부염 동물모델에 고욤 구연산 가수분해물의 추출물 처리시 피부 조직의 변화를 H&E(hematoxylin & Eosin staining) 염색하여 촬영한 사진(A), 톨루이딘 블루 염색하여 촬영한 사진(B) 및 침윤된 비만세포의 검경(C)으로 확인한 결과이다. Control은 아토피 피부염을 유발하지 않은 음성대조군이고, AD model은 아토피 피부염 유발군이고, EDLE는 아토피 피부염 유발 동물모델에 고욤 및 구연산을 혼합한 후, 가수분해하지 않고 에탄올 추출한 추출물을 투여한 군이고, CDLE는 아토피 피부염 유발 동물모델에 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물을 투여한 군이고, CA는 아토피 피부염 유발 동물모델에 구연산을 투여한 군이며, BEO는 아토피 피부염 유발 동물모델에 보라지 오일 및 이브닝 프림로즈 씨드 오일 혼합물을 투여한 양성대조군이다. 빨간색 화살표는 침윤된 백혈구를 가르킨다. 도면 내 서로 다른 문자는 서로 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것을 의미하며, p<0.05이다.
도 3은 본 발명의 고욤 구연산 가수분해물의 추출물(CDLE) 처리에 따른 아토피 관련 인자(TSLP, CCL17, IL-6 및 IgE)의 분비량 변화를 ELISA를 통해 확인한 결과이다. Control은 아토피 피부염을 유발하지 않은 음성대조군이고, AD model은 아토피 피부염 유발군이고, EDLE는 아토피 피부염 유발 동물모델에 고욤 및 구연산을 혼합한 후, 가수분해하지 않고 에탄올 추출한 추출물을 투여한 군이고, CDLE는 아토피 피부염 유발 동물모델에 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물을 투여한 군이고, CA는 아토피 피부염 유발 동물모델에 구연산을 투여한 군이며, BEO는 아토피 피부염 유발 동물모델에 보라지 오일 및 이브닝 프림로즈 씨드 오일 혼합물을 투여한 양성대조군이다. 도면 내 서로 다른 문자는 서로 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것을 의미하며, p<0.05이다.
도 4는 RAW 264.7 세포에서 고욤 구연산 가수분해물의 추출물의 NO 생성량(A) 및 PGE2 함량(B)을 확인한 결과이다. LPS를 처리하여 염증반응을 유도하였다. DLE는 고욤 에탄올 추출물 처리군이고, HDLE는 고욤 에탄올 추출물의 염산(HCl) 가수분해물 처리군이며, CDLE는 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물 처리군이다. 도면 내 서로 다른 문자는 서로 통계적으로 유의미한 차이가 있다는 것을 의미하며, p<0.05이다.
도 5는 본 발명의 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물을 포함하는 크림을 도포한 후 기간의 경과에 따른 아토피 피부염 개선 정도를 촬영한 사진이다.
본 발명은 고욤 구연산 가수분해물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
상기 고욤은 고욤나무의 어느 부위라도 사용할 수 있고, 바람직하게는 고욤나무의 잎을 사용하는 것이지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 추출물의 용매는 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 에탄올을 용매로 사용한 것이지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 고욤 구연산 가수분해물의 추출물은
1) 고욤 분쇄물에 구연산을 첨가한 후, 가수분해하여 고욤 구연산 가수분해물을 획득하는 단계; 및
2) 상기 단계 1)의 가수분해물에 에탄올을 첨가하여 추출한 후 여과한 다음 감압농축하는 단계;를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있고,
바람직하게는
1) 고욤 잎 분쇄물 10g에 대하여 15~25배(v/w)의 100mM의 구연산을 첨가한 후, 80~100℃에서 3~7시간 동안 반응시켜 가수분해하여 고욤 구연산 가수분해물을 획득하는 단계; 및
2) 상기 단계 1)의 가수분해물에 95%(v/v) 에탄올을 첨가하여 최종 농도가 50~70%(v/v)가 되도록 조정한 후, 15~25℃에서 10~14시간 동안 추출한 후 여과한 다음 감압농축하는 단계;를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있으며,
더 바람직하게는
1) 고욤 잎 분쇄물 10g에 대하여 20배(v/w)의 100mM의 구연산을 첨가한 후, 90℃에서 5시간 동안 반응시켜 가수분해하여 고욤 구연산 가수분해물을 획득하는 단계; 및
2) 상기 단계 1)의 가수분해물에 95%(v/v) 에탄올을 첨가하여 최종 농도가 60%(v/v)가 되도록 조정한 후, 20℃에서 12시간 동안 추출한 후 여과한 다음 감압농축하는 단계;를 포함하는 제조방법에 의해 제조할 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물은 TSLP, CCL17, IL-6 및 IgE 중에서 선택된 하나 이상의 인자의 분비를 감소시키는 효과가 있다.
본 발명의 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물은 분말, 과립, 환, 정제, 캡슐, 캔디, 시럽 및 음료 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 건강기능식품 조성물은 아토피 피부염을 예방하거나 개선하기 위해 섭취할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 건강기능식품 조성물을 식품첨가물로 사용하는 경우, 상기 건강기능식품 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분은 그의 사용 목적(예방 또는 개선)에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 건강기능식품 조성물에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취인 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 건강기능식품 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다. 또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물은 식품, 특히 기능성 식품으로 제조될 수 있다. 본 발명의 기능성 식품은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함한다. 예컨대, 드링크제로 제조되는 경우에는 유효성분 이외에 천연 탄수화물 또는 향미제를 추가 성분으로서 포함시킬 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예컨대, 글루코오스, 프럭토오스 등), 디사카라이드(예컨대, 말토스, 수크로오스 등), 올리고당, 폴리사카라이드(예컨대, 덱스트린, 시클로덱스트린 등) 또는 당알코올(예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등)인 것이 바람직하다. 상기 향미제는 천연 향미제(예컨대, 타우마틴, 스테비아 추출물 등)와 합성 향미제(예컨대, 사카린, 아스파르탐 등)를 이용할 수 있다. 상기 건강기능식품 조성물 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 더 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 고욤 구연산 가수분해물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 개선, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 물품들 중 의약품보다 작용이 경미한 물품들을 의미하는 것으로, 예를 들어 약사법에 따르면 의약외품이란 의약품의 용도로 사용되는 물품을 제외한 것으로, 사람ㆍ동물의 질병 치료나 예방에 쓰이는 제품, 인체에 대한 작용이 경미하거나 직접 작용하지 않는 제품 등이 포함된다. 본 발명의 의약외품 조성물은 아토피 피부염의 개선을 목적으로 사용되는 것으로, 그 제형에 있어서 특별히 한정되는 바가 없으며, 일례로, 로션, 연고, 겔, 크림, 패취 또는 분무제와 같은 경피투여용 제형일 수 있다.
또한, 각 제형에 있어서 의약외품 조성물은 다른 성분들을 기타 의약외품의 제형 또는 사용목적 등에 따라 임의로 선정하여 배합할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(억제 또는 완화)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 점증제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 및 담체 등을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 고욤 구연산 가수분해물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물의 약학적 투여 형태는 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제제, 외용제, 좌제 및 주사제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 고욤 구연산 가수분해물의 추출물을 포함하는 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 혹은 혼합물을 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 고욤 구연산 가수분해물의 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이 외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 제조예 및 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 제조예 및 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
재료 및 방법
1. 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물(CDLE)의 제조
고욤나무 잎 건조분말 10g을 정량하여 100mM로 제조된 구연산 용액을 20배(v/w) 첨가하여 혼합하였다. 상기 혼합물을 90℃ 항온수조에서 5시간 동안 반응시킨 후, 95%(v/v) 에탄올을 첨가하여 에탄올의 최종농도를 60%(v/v)로 조정한 후, 교반추출(20℃, 12시간)하였다. 그 후, 원심분리하여 상등액을 획득한 후, 획득한 상등액을 감압여과장치를 사용하여 종이 여과지(filter paper)로 여과하였고, 감압농축기를 이용하여 에탄올을 제거한 후 동결건조하여 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물 분말을 회수하여 -80℃에 보관하면서 실험에 사용하였다.
대조구는 구연산 단독(CA)과 고욤나무 잎 건조분말 10g을 정량하여 100mM로 제조된 동량의 구연산을 첨가하여 항온수조 반응 없이 95%(v/v) 에탄올을 첨가하여 에탄올의 최종농도를 60%(v/v)로 조정한 후 교반추출(20℃, 12시간)한 후, 원심분리하여 상등액을 획득한 다음, 획득한 상등액을 감압여과장치를 사용하여 종이 여과지로 여과하고, 감압농축기를 이용하여 에탄올을 제거한 후 동결건조한 추출물 분말(EDLE)을 사용하였으며, -80℃에 보관하면서 실험에 사용하였다.
2. 고욤 에탄올 추출물(DLE)의 제조
고욤나무 잎 건조분말 10g을 정량한후, 95%(v/v) 에탄올을 첨가하여 에탄올의 최종농도를 60%(v/v)로 조정한 후, 교반추출(20℃, 12시간)하였다. 그 후, 원심분리하여 상등액을 획득한 후, 획득한 상등액을 감압여과장치를 사용하여 종이 여과지(filter paper)로 여과하였고, 감압농축기를 이용하여 에탄올을 제거한 후 동결건조하여 추출물 분말을 회수하여 -80℃에 보관하면서 실험에 사용하였다.
3.
고욤 추출물의 염산 가수분해물(HDLE)의 제조
고욤나무 잎 에탄올 추출물의 효소 가수분해물의 제조를 위해 건조된 고욤잎(10g)에 50%(v/v) 에탄올(200㎖)를 첨가한 다음 실온(20~25℃)에서 24시간 동안 추출한 후 0.45㎛ 필터를 사용하여 여과하였고, 여과물의 에탄올을 제거하기 위하여 감압 농축하였다. 이후 감압 농축물에 1N 염산 용액을 pH 2.7이 되도록 적정량 주입한 후, 80℃ 항온수조에서 2시간 동안 반응하여 가수분해하였고, 1N 수산화나트륨 용액을 주입하여 중화한 후, 동결건조하여 분말화한 다음 회수하여 -80℃에서 보관하면서 실험에 사용하였다.
4. 실험동물
무균환경에서 사육된 7주령의 수컷 헤어리스 마우스는 (주)오리엔트바이오(광주광역시, 대한민국)에서 구입하였고, 사료와 물을 충분히 공급하면서 1주일간 순화시킨 후 실험에 사용하였다. 사육환경은 낮과 밤의 주기를 12시간씩 하였고, 온도(20~22℃)와 습도(50~60%)는 일정하게 유지하였으며, 전주대학교 실험동물위원회의 규정에 준하여 실험하였다.
5. DNFB(2,4-dinitrofluorobenzene) 및 집먼지 진드기 항원 도포에 의한 아토피 피부염 유도
화학 항원 유도 아토피 피부염 모델 동물을 유도하기 위해서 아세톤과 올리브 오일이 3:1(v/v)로 혼합된 용매에 0.15%(w/v) DNFB(2,4-dinitrofluorobenzene)를 제조하여 1일 및 4일째에 각각 등 쪽의 피부에 100㎕씩 도포하여 감작(sensitization)하였다. 첫 번째 감작일부터 대조군은 생리식염수를 경구투여하였고, 실험군은 200mg/kg의 고욤 및 구연산을 혼합한 후, 가수분해하지 않고 에탄올 추출한 추출물(EDLE), 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추추물(CDLE), 구연산(CA) 및 보라지오일+이브닝 프림로즈 씨드 오일(1:1 부피비, BEO)을 0.1㎖씩 각각 하루에 한 번씩 실험 종료일까지 경구투여하였다. 첫 번째 감작일로부터 7일, 10일 및 13일에 3일 간격으로 0.2%(w/v) DNFB를 도포하여 완전히 건조한 후 마리당 100㎎의 집먼지 진드기 항원 유래 Biostir AD 연고(Biostir, Hyogo, Janpan)를 3회 도포하여 아토피 피부염을 유도하였다.
6. 혈청
마지막 아토피 피부염 유도 5시간 후에 마우스의 간 문맥으로부터 혈액을 채취하여 혈청을 획득하였다.
7. 피부 병변의 평가
피부상태는 실험 종료 후 사진을 찍어 조사하였다. 피부의 건조상태(dryness) 및 스켈링(scaling), 미란(erosion), 찰과상(excoriation), 출혈 등을 체크하여 병변이 없는 상태를 0점(none), 가벼운 상태를 1점(mild), 중간 상태를 2점(moderate), 심한 상태를 3점(severe)을 주었고, 각 단계별로 총점수를 부여하여 평가하였다.
8. 피부조직 H&E 염색 및 톨루이딘 블루 염색
조직병리학적 분석을 위하여, H&E 염색(Hematoxylin & Eosin staining)을 실시하였다. 아토피 피부염을 유발한 헤어리스 마우스 모델과, EDLE, CDLE, CA 및 BEO를 경구투여한 마우스 모델을 희생하여 약 5×5mm의 피부조직을 각각 적출하였다. 이후, 식염수로 세척한 다음 물기를 제거하고, 4%(v/v) 파라포름알데히드(paraformaldehyde, pH 7.4)로 고정하고 통상의 블록 제조 과정을 통하여 파라핀 블록을 제작하였다. 상기 5㎛ 두께로 절단된 조직 절편은 탈파라핀(deparaffin)과 함수 과정을 거친 후 H&E로 염색하여 현미경(×100, Olympus, Tokyo, Japan)으로 관찰하였다. 또한 톨루이딘 블루(toluidine blue)로 염색하여 저배율(40×)에서 관찰하고 확대하면서 100×(H&E) 및 400×(톨루이딘 블루) 현미경 시야에서 사진을 찍어 백혈구 침윤 및 비만세포를 검경하였다.
9. 혈청의 TSLP, CCL17, IgE(immunoglobulin E) 및 IL-6(interleukin-6) 사이토카인 측정
아토피 피부염 모델 마우스에 200mg/kg의 EDLE, CDLE, CA 및 BEO를 투여하고, 5시간 후에 채취한 혈청으로부터 TSLP, CCL17, IL-6 및 IgE를 측정하였다. TSLP, CCL17, IL-6 및 IgE는 항-마우스 TSLP, 항-마우스 CCL17, 항-마우스 IL-6 및 항-마우스 IgE 항체를 사용하여 각각에 특이적으로 작용하는 ELISA 키트를 사용하여 R&D 시스템사 및 Shibayagi(Hyogo, Japan)사가 제공하는 방법에 준하여 측정하고 정량하였다.
10. RAW 264.7 세포주에서 NO(Nitric Oxide) 및 PGE
2
의 측정
본 발명에 사용된 세포는 마우스 유래 대식세포주인 RAW264.7 세포로 ATCC(American Type Culture Collection)에서 구입하였다. 10%(v/v) FBS(fetal bovine serum)와 100 units/mL 페니실린, 100㎍/mL 스트렙토마이신을 첨가한 DMEM(Dulbecco's modified eagle medium) 배지(GIBCO-BRL, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 사용하여 37℃ 및 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다.
RAW264.7 세포를 96 웰 플레이트에 최종농도가 2×105 cells/mL가 되도록 분주한 뒤 37℃ 및 5% CO2 인큐베이터에서 24시간 배양한 후 200㎍/mL의 DLE, HDLE 및 CDLE를 처리한 다음, 1시간 후 LPS(1㎍/mL)를 처리하여 16시간 동안 배양하였다. 배양 후 100㎕의 세포 배양액 및 100㎕의 그리스 시약을 혼합하여 실온에서 15분 동안 반응시킨 후, 마이크로플레이트 리더를 이용하여 540nm에서 흡광도를 측정하였고, 질산나트륨(sodium nitrate)으로 표준곡선을 작성하여 NO(nitric oxide) 생성량을 산출하였다.
또한, PGE2(prostaglandin E2)는 상기와 같은 방법으로 시료를 처리한 다음, LPS로 자극한 후 16시간 배양한 다음 상층액을 대상으로 PGE2에 대한 항-마우스 PGE2 ELISA 키트를 활용하여 R&D 시스템사(Minneapolis, USA)가 제공하는 방법으로 측정하고 정량하였다. 요약하면, 100㎕의 세포상층액을 각각의 항체가 코팅된 플레이트에 주입하고 반응시킨 후 잘 세척한 다음 고추냉이 과산화효소(horseradish peroxidase)가 부착된 2차 항체를 주입하고 반응시킨 후 발색 기질을 주입하고 반응시켜 ELISA 리더(Molecular Devices, USA)로 측정하였으며, 각 물질에 대한 정량은 각각의 물질을 농도별로 처리하여 반응시켜 표준곡선을 정하고 세포 상층액에 함유된 물질의 양을 계산하였다.
11. 통계분석
모든 실험값은 평균±표준오차로 표시하였으며, 통계분석은 ANOVA와 던칸 분석으로 처리하였으며, p<0.05 일때, 통계적 유의성이 있다고 분석하였다.
실시예 1. 아토피 피부염 동물모델에서 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물(CDLE)의 아토피 피부염 개선효과
DNFB 및 집먼지 진드기 항원 도포에 의해 아토피 피부염이 유발된 동물모델은 고욤 및 구연산을 혼합한 후, 가수분해하지 않고 에탄올 추출한 추출물(EDLE), 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추추물(CDLE), 구연산(CA) 및 보라지오일+이브닝 프림로즈 씨드 오일(BEO) 투여시 아토피 피부염이 개선되는 것을 확인할 수 있었으며, 특히 CDLE 투여시 아토피 개선효과가 현저하였다(도 1A).
또한, 피부염 개선효과를 임상적 스코어로 확인한 결과, 모든 시료 투여군에서 피부 병변의 심각도에 대한 임상적 스코어가 감소하였으며, 특히 CDLE 투여군의 임상적 스코어가 EDLE 및 CA 투여군에 비해 현저하였다(도 1B).
실시예 2. 아토피 피부염 동물모델에서 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물(CDLE)의 피부 조직 변화
아토피 피부염 동물모델에 시료를 경구투여한 후 피부 조직의 변화를 확인하였다. 아토피 유발군(AD model)의 경우, 정상 대조군(Control)에 비해 염증성 세포의 침윤, 비만세포의 증가 및 피부두께가 증가된 것을 확인할 수 있었고, 이와는 대조적으로 고욤 및 구연산을 혼합한 후, 가수분해하지 않고 에탄올 추출한 추출물(EDLE), 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추추물(CDLE), 구연산(CA) 및 보라지오일+이브닝 프림로즈 씨드 오일(BEO) 투여군에서는 아토피에 의해 유발된 염증성 세포의 침윤과 비만세포 및 피부두께가 경감되는 것을 확인할 수 있었다. 특히, CDLE 투여군의 경우, 가장 현저한 경감효과를 나타냈다(도 2).
실시예 3. 아토피 피부염 동물모델에서 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물(CDLE) 투여에 의한 혈청 내 아토피 관련 인자(TSLP, CCL17, IL-6 및 IgE)의 함량 변화
아토피 피부염 동물모델에서 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물의 아토피 피부염 개선효과를 혈청 내 TSLP, CCL17, IL-6 및 IgE의 농도로 확인하였다. 그 결과, DNFB 및 집먼지 진드기 항원 도포에 의해 아토피 피부염이 유발된 동물모델의 혈청 내 TSLP, CCL17, IL-6 및 IgE의 농도가 증가하는 것을 확인하였고, 고욤 및 구연산을 혼합한 후, 가수분해하지 않고 에탄올 추출한 추출물(EDLE), 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추추물(CDLE), 구연산(CA) 및 보라지오일+이브닝 프림로즈 씨드 오일(BEO) 투여시 아토피 피부염에 의해 증가된 혈청 내 TSLP, CCL17, IL-6 및 IgE의 농도가 감소하였다. 특히 CDLE 투여군의 감소효과가 EDLE, CA 및 BEO 투여군에 비해 현저하였다(도 3).
실시예 4. 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물(CDLE)의 NO 생성 및 PGE
2
생성 억제 효과 확인
RAW 264.7 세포에 LPS를 처리하여 NO의 생성 및 PGE2의 생성을 유도한 후 DLE, HDLE 및 CDLE를 처리한 다음, NO 및 PGE2의 함량 변화를 확인하였다. 그 결과, LPS 처리에 의해 증가된 NO 및 PGE2는 고욤 에탄올 추출물(DLE), 고욤 에탄올 추출물의 염산 가수분해물(HDLE), 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추추물(CDLE) 처리 후 감소하였으며, 특히 CDLE 처리시 감소 효과가 현저하였다.
실시예 5. 임상실험
상기 실시예에서 아토피 피부염 개선효과가 현저했던 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물(CDLE)을 유효성분으로 함유하는 제조예 1 및 이를 함유하지 않은 비교예 1의 크림을 하기 표 1과 같이 제조하여 아토피 피부염 개선 효과 및 사용감 평가를 수행하였다.
| 성분 | 제조예 1(중량%) | 비교예 1(중량%) | |
| 수상 베이스 | 고욤 구연산 가수분해물의 에탄올 추출물(CDLE) | 5 | - |
| 부틸렌글라이콜 | 4 | 4 | |
| 잔탄검 | 0.1 | 0.1 | |
| 소듐하이알루로네이트 | 0.05 | 0.05 | |
| 정제수 | 잔량 | 잔량 | |
| 오일 베이스 | 하이드로제네이티드폴리데센 | 8.4 | 8.4 |
| 스쿠알란 | 4 | 4 | |
| C12-20 알킬글루코사이드 | 2 | 2 | |
| C14-22 알코올 | 2 | 2 | |
| 세틸알코올 | 2 | 2 | |
| 세라마이드 | 0.05 | 0.05 |
크림의 아토피 개선효과를 평가하기 위해, 아토피 병변을 갖고 있는 25세 미만의 피부질환자 20명을 2그룹으로 분류하여 한 그룹 당 10명씩 적용하였고, 아토피 피부염의 병변 부위에 크림을 각각 1일 3회씩 2주간 지속적으로 사용하였으며, 평가 점수는 10으로 나눈 값을 평가치로 하였다.
그 결과, 하기 표 2 및 도 5에 개시된 바와 같이 제조예 1의 크림은 아토피 피부에 자극을 주지 않으면서 가려움증 및 아토피 피부의 증상을 억제 및 완화하는 효과가 우수하다는 것을 확인하였다.
| 평가항목 | 제조예 1 | 비교예 1 |
| 피부 무자극성 | 5.0 | 4.6 |
| 가려움증 억제 | 4.8 | 3.9 |
| 홍반 및 염증 억제 | 4.7 | 4.0 |
| 보습 효과 | 4.9 | 4.2 |
| 전체 아토피 억제 | 4.8 | 3.9 |
| <평가 기준> 5점 : 매우 양호 / 4 : 양호 / 3 : 보통 | ||
Claims (5)
- 고욤 구연산 가수분해물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 추출물의 용매는 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 고욤 구연산 가수분해물의 추출물은
1) 고욤 분쇄물에 구연산을 첨가한 후, 가수분해하여 고욤 구연산 가수분해물을 획득하는 단계; 및
2) 상기 단계 1)의 가수분해물에 에탄올을 첨가하여 추출한 후 여과한 다음 감압농축하는 단계;를 포함하는 제조방법에 의해 제조된 것을 특징으로 하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물. - 고욤 구연산 가수분해물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물.
- 고욤 구연산 가수분해물의 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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| KR20180041887A (ko) * | 2016-10-17 | 2018-04-25 | 주식회사 아토큐앤에이 | 고욤잎 및 포도송이 가지의 혼합 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
-
2019
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kim et al., Anti-oxidant and α-Glucosidase Inhibition Activity of Extracts or Fractions from Diospyros lotus L. Leaves and Quantitative Analysis of Their Flavonoid Compounds. Journal of Life Science. 2014, Vol. 24, No. 9, pp. 935-945 1부.* * |
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