KR20210078004A - 자동화된 액상 면역반응 분석용 분석장치 및 이를 이용한 면역반응 분석방법 - Google Patents

자동화된 액상 면역반응 분석용 분석장치 및 이를 이용한 면역반응 분석방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 효소면역분석법(ELISA-Enzyme Linked Immuno Sorbent Assay)을 이용한 생체 시료에 포함된 특정 성분을 검출하는 자동화된 분석 장치 및 그 시험방법에 관한 것이다.

Description

자동화된 액상 면역반응 분석용 분석장치 및 이를 이용한 면역반응 분석방법{Automated Liquid Immune Response Assay Device and Immune Response Analysis Method Using the Same}
본 발명은 자동화된 액상 면역반응 분석용 분석장치 및 이를 이용한 분석방법에 관한 것이다.
의학과 생명공학 분야 및 각종 관련 기술의 발전과 더불어, 소변 및 혈액 등과 같은 소정의 생물학적 시료에서 혈구, 유전자, 단백질, 항원, 병원균 등과 같은 다양한 분자 지표를 검출하는 검사가 널리 시행되고 있다. 검사과정은 일반적으로 시료를 채취한 후, 채취된 시료를 목적하는 지표에 적합한 소정의 시약과 반응시킨 후, 일어나는 변화를 분석 및 관찰함으로써 이루어진다. 이를 통해 시료에 포함된 다양한 분자 지표에 대한 정성 및/또는 정량 분석이 가능하고, 이를 근거로 질환의 진단, 진행 상태, 또는 예후 등에 관한 정보를 얻을 수 있다.
이러한 검사과정에서 널리 사용되는 기술 중 하나가 항원/항체 간의 특이적 결합에 기반한 EIA (Enzyme ImmunoAssay)로도 불리는 면역반응 기술이다. 여기에는 분석물의 검출을 위해 사용되는 기질의 종류에 따라서, 발색반응을 흡광도로 측정하는 색변화측정 방법(chromogenic, 또는 colorimetric), 화학발광법 및 형광을 이용한 방법 등이 있다. 또한 분석 방식에 따라 효소결합 면역흡착 분석법 (Enzyme Linked Immunosorbent Assay)라고도 불리는 샌드위치 방식의 면역반응 또는 경쟁적 방식의 면역반응이 포함된다.
이런 분석에서는 사용되는 방식과 상관없이 높은 특이성의 고감도의 검출을 위해서는 비-특이적 반응물((Non-specific binding))의 제거가 바람직하다. 즉, 검사과정에서 시약과 시료의 반응 후, 반응 결과물의 정확한 검출을 위해서는 반응 결과물의 정제 또는 분리(purification)가 필요하다.
비-특이적 반응물을 가장 효과적으로 제거하는 방법은 물리적 세척 또는 정제 방법이다. 그 중에자성입자를 이용한 세척법을 이용하여 비-특이적 반응물을 제거하는 것이 바람직하다. 이러한 자성입자를 이용한 세척방식은 별도의 분리 및 세척을 위한 장치가 필요하며, 자성입자의 분산 및 포집을 반복 수행하여 비 특이적 반응물을 제거할 수 있다. 그러나 자성입자의 분산 및 포집을 반복하는 방식은 장시간의 세척과정이 필요하고, 많은 자성비드가 손실되는 단점이 있다. 따라서 자성비드를 유실하지 않으면서 단시간내에 효과적인 비특이적 반응물의 제거를 위한 시험장치 및 방법의 개발이 추가적으로 필요한 실정이다.
본 발명은 자동화된 액상면역반응 분석법에서 반응 결과물의 정제/분리를 위한 세척장치 및 세척방법을 제공하고자 한다.
전술한 목적을 달성하기 위해 본 발명은 자성비드를 이용한 면역반응 분석기에 있어서, 하부에 세척 팁을 고정할 수 있고, 내부에 상하로 관통된 중공을 구비하는 스트로 암과, 상기 스트로 암의 중공에 위치하여 상하로 이동 가능한 자성 빔과, 상기 스트로 암이 고정되는 이동 바디와, 상기 이동 바디를 이동시키는 이동 바디 구동부와, 상기 자성 빔을 이동시키는 구동 모터와, 상기 이동 바디 구동부를 제어하는 제어부를 구비하는 것을 특징으로 하는 면역반응용 분석장치를 제공하는 것을 일 측면으로 한다.
바람직하게는 생체시료와 시약이 부착된 자성비드가 포함된 반응 챔버와, 시약에 비특이적인 생체시료가 세척되어 분산되어 있는 세척 챔버와, 시약에 특이적인 생체시료가 부착된 자성비드가 분산되어 있는 검출챔버를 더 구비한다.
또한 본 발명은 자성비드를 이용한 면역반응 분석방법에 있어서, 자성비드가 저장되어 있는 제1 용기에 생체시료를 주입하여 상기 생체시료 내의 분석물과 자성비드를 항원항체반응으로 결합시키는 단계와, 세척팁의 중공부에 자성빔을 위치시키는 단계와, 상기 제1 용기에 자성빔이 위치한 세척팁을 투입하여 자성비드를 세척팁 표면에 부착시키는 단계와, 상기 자성비드가 부착된 세척팁을 제2 용기로 이동시키는 단계와, 상기 제2 용기에서 자성비드가 부착된 세척팁의 표면에서 비-특어적인 반응물을 물리적으로 세척하는 단계와, 비-특이적 반응물이 제거된 세척팁을 검출 챔버로 이동하는 단계와, 세척팁의 중공부에 위치한 자성빔을 상승시켜 세척팁 표면의 자성비드를 검출 챔버에 분산시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 면역반응 분석방법을 다른 일측면으로 한다.
바람직하게는 상기 물리적으로 세척하는 단계는 자성빔이 삽입된 세척팁을 함께 반복적으로 상하이동하여 이루어진다.
본 발명은 자성 비드의 분산 과 포집을 반복하지 않고, 포집한 상태에서 상하 반복 구동을 통하여 비 특이적 결합을 제거하고, 분산 및 포집을 반복하는 과정에서 발생될 수 있는 자성비드의 손실 및 누락을 감소시켜, 측정 결과의 재현성 (reproducibility)을 높이고, 변동계수 (CV: coefficient of variation)를 감소시키는 효과를 낼수 있다. 또한, 세척 프로세스의 간소화로 측정 시간을 감소시켜 시간당 측정횟수 (Throughput)을 증가시키고 장비의 성능 및 경쟁력을 향상시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 장치에 사용되는 자성 비드를 이용한 샌드위치 면역반응의 과정을 보여주는 모식도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 장치에 사용되는 자성 비드를 이용한 경쟁적 면역반응의 과정을 보여주는 모식도이다.
도 3는 본 발명의 일 실시예에 따른 자동화된 액상 면역분석 장치에서 자성빔과 세척팁이 결합된 모듈의 개략적인 구조를 나타낸 구성도이다.
도 4은 본 발명의 일 실시예에 따른 자동화된 액상 면역분석 장치에서 세척팁 부위를 자세히 나타낸 확대도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 장치에 사용되는 반응 챔버, 세척 챔버, 검출 챔버의 일 형태를 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 세척방법의 순서도를 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 다른 실시예에 따른 자성비드를 이용한 면역분석방법에서의 세척방법을 나타낸 모식도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여, 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 설명한다. 본 실시예는 예시적인 것으로 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
이하에서는 우선, 본 명세서에서 사용되는 용어 및 본 장치와 함께 사용되는 화학적 반응의 원리에 대해서 설명한다.
본 명세서에서 “검출” 후술하는 시료 중에 포함된 분석물의 존재 여부 또는 그 양을 결정하기 위해, 시약과 시료의 반응 후에 반응 결과물 또는 그 반응 결과물을 정제 한 후, 이에 포함된 분석물을 정량 또는 정성 분석 하는 것으로, 상기 검출결과는 본 발명의 일 실시예에 따른 자동화된 액상 면역분석 장치(1)에서 판독된다.
본 명세서에서 “검사”는 검출, 분석 및 판독을 모두 포괄하는 용어로 사용된다.
본 명세서에서 사용된 용어 "시료"는 분석물을 포함할 것으로 기대되는 조성물을 가리키며, 본 발명에서 사용될 수 있는 시료는 액체상 또는 액체와 유사한 유동성 있는 물질이다. 본 발명의 일 실시예에 사용되는 시료는 생물학적 시료로, 전혈, 혈장, 혈청, 뇨, 타액, 분뇨 및 세포 추출물과 같은 생체 유래 체성분일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "분석물"은 시료 중의 분석 대상 화합물로, 표적자, 또는 지표라고도 하며, 항원과 같은 단백질 성분 또는 유전자와 같은 핵산 물질을 포함하나 이로 제한하는 것은 아니다.
본 명세서에서 “시약”은 시료에 포함된 분석물의 정량 또는 정성 분석을 위해 시료와 혼합되어 사용되는 물질로서, 구체적 분석물의 종류에 따라 상이하며, 예를 들면, 반응 완충액 또는 버퍼, 희석 버퍼, 검출 버퍼, 세척 버퍼, 또는 시료 내의 다양한 물질 예를 들면 항원 등과 반응을 일으키는 소정의 항체, 효소 또는 기질을 포함할 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 일 실시예에 따른 면역분석 장치는 항원/항체 간의 특이적 결합에 기반한 면역분석법(ELISA) 기반의 반응, 예를 들면 도 1 및 도 2과 같은 반응을 통해 생물학적 시료 등에 포함된 특정 성분 또는 분석물의 검출은 물론, 분석물의 검출 전에 자성 비드를 이용하여, 미-반응 물질을 반응 결과물에서 분리해내는 물리적 세척에 최적화된 장치에 관한 것이다.
도 1 및 도 2 은 분석물을 분석하는 다양한 방식의 ELISA 분석 과정을 도시한 것이다. 샌드위치 면역반응(Sandwich immunoassay)이란 캡쳐 항체와 디텍터 항체를 샌드위치 결합하는 형태의 면역반응을 말하는데, 디텍터 항체에 효소를 화학적으로 결합시켜 기질과의 정량적 반응을 유도한다. 이때, 캡쳐 항체는 자성 비드에 화학적 또는 물리적으로 결합되어 있으며 디텍터 항체는 효소와 결합되어 있는 컨쥬게이트를 이용한다. 이러한 자성 비드를 이용한 샌드위치 반응은 크게 2 가지 형태로 나눌 수 있는데, 세척을 몇 단계로 하느냐에 따라 1 스텝(1 step assay) 또는 2 스텝 반응(2 step assay)로 나누어 진다. 시료와 캡쳐 항체를 먼저 반응을 시키고, 세척한 후, 디텍터 항체를 반응시키는 방법을 2 스텝 반응이라 하며, 구분 없이 캡쳐 항체와 디텍터 항체를 동시에 반응시키는 방법을 1 스텝 반응이라 한다(도 1).
샌드위치 면역반응과 함께 소량의 단백질 분자를 검출하는데 많이 이용되는 경쟁반응(Competition assay) 또한 2 가지 방법으로 나누어 진다. 자성 비드에 경쟁 단백질 또는 항체를 컨쥬게이션 하느냐에 따라 간접적 경쟁반응 또는 직접적 경쟁반응으로 나누어 지며, 면역반응의 단계 구분에 따라 1 스텝, 2 스텝 반응으로 나누어 진다. 예컨대, 도 2 은 경쟁반응 중 간접 경쟁반응과 직접 경쟁반응의 한 형태를 보여주고 있다.
본 발명에 따른 일 실시예에는 자성비드를 이용한 면역반응 분석장치에 대하여 도 3을 참고하면 하부에 세척팁(20)을 고정할 수 있고 내부에 상하로 관통된 중공(12)을 구비하는 스트로 암(11과, 상기 스트로 암(11)의 중공(12)에 위치하여 상하로 이동 가능한 자성빔(10)과, 상기 스트로 암이 고정되는 이동바디((14)와, 이동바디를 이동시키는 이동 바디 구동부(15)와, 상기 자성빔을 이동시키는 구동 모터(13)와, 상기 이동 바디 구동부를 제어하는 제어부(16)를 구비하는 것을 특징으로 한다.
이하에서는 상기에 나열된 각 구성의 작동에 대하여 상세하게 설명한다.
제어부(16)는 이동바디 구동부(15)를 제어하여 이동 바디(14)를 원하는 위치로 이동시킬 수 있다.
상기 이동바디(14)에는 스트로 암(11)이 고정되어 있다. 따라서 이동 바디의 이동에 의해 스트로 암이 일체로 이동하게 된다.
상기 스트로 암(11)은 하부에 세척팁(20)을 고정하여 장착할 수 있다. 스트로암의 내부에는 상하로 관통된 상하 중공부(12)를 구비한다. 스트로 암의 중공에는 상하로 이동 가능한 자성빔(10)이 위치한다. 자성 빔을 상하로 이동시키 위하여 구동모터(13)을 구비한다. 이동바디에 고정된 스트로 암에 대하여 자성 빔이 상대적인 운동을 할 수 있도록, 구동 모터(13)을 이동 바디에 고정하는 것이 바람직하다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 면역분석 장치에서 세척팁 부위를 자세히 나타낸 확대도이다. 스트로 암(11)의 중공부(12) 내부에 위치하는 자성빔(10), 자성빔 한쪽 말단에 부착되어 있는 영구자석(17)을 구비한다. 자성빔이 구동모터(13)에 의해 하강하면 스트로 암(11)에 끼워진 세척팁(20) 내부에 영구자석이 배치되도록 할 수 있다.
도 5은 본 발명의 일 실시예에 따른 면역분석 장치에서 반응 챔버(31), 세척 챔버(32), 검출 챔버(33)를 나타낸다.
생체시료와 시약이 부착된 자성비드가 포함된 반응 챔버(31)와, 자성비드에 부착된 비특이적인 생체시료를 세척하는 세척 챔버(32)와, 시약에 특이적인 생체시료를 검출하는 검출 챔버(33)을 더 구비하는 것을 특징으로 한다.
상기 반응 챔버(31)에서는 생체시료와 시약이 부착되어 있는 자성비드가 포함되어 있다. 자성비드의 표면의 시약과 생체시료 중 분석물은 항원, 항체반응이 수행되고, 반응 결과물인 분석물과 결합된 자성비드와 비특이적 생체시료가 반응 챔버에 남는다.
상기 세척 챔버(32)는 반응 챔버에서의 반응 결과물에 엉겨 있는 비특이적 생체시료를 제거하기 위해 세척이 수행되는 곳으로 복수개를 포함할 수 있고, 본 발명의 일 실시예에서는 세 개(32a, 32b, 32c)를 포함한다.
상기 반응 챔버(33)는 세척팁의 표면에 부착되어 있는 자성비드를 반응 챔버내에 분산시켜 검출하기 위한 챔버이다.
도 6은 본 발명의 다른 실시예에 따른 자성비드 세척방법을 나타낸 순서도이다.
반응 챔버(31) 내 시약이 부착되어 있는 자성비드가 포함되어 있고, 분석물과 비-특이적인 반응물이 혼합된 생체시료를 투입하여 반응시킨다. (S110) 상기 자성비드의 시약과 생체시료의 분석물은 항원항체반응을 통해 서로 결합할 수 있다. 반응 챔버(31)에 스트로 암(11)에 결합된 세척팁(20)을 이동한다. (S120) 스트로암(11)의 중공부(12)에 위치하는 자성빔(10)을 구동모터(13)를 이용하여 하강시켜 세척 팁 내로 삽입한다. (S130) 세척팁 내에 위치한 자성빔의 자성의 영향으로 세척 팁 표면에 자성비드가 포집된다(S140). 표면에 자성비드가 부착된 세척팁을 자성빔과 함께 세척챔버로 이동시킨다. (S150) 세척팁과 자성빔을 함께 상하구동하여 자성비드를 세척하여 비특이적 반응물을 제거한다. (S160) 바람직하게는 상기 상하 구동은 여러 번 반복하여 이루어지는 것일 수 있다. 세척팁과 자성빔을 함께 검출챔버로 이동시킨다. (S170) 구동모터(13)를 이용하여 자성빔을 상승시킨다. (S180) 자성빔이 상승 시, 세척팁의 표면의 자성비드가 탈착되어 검출챔버에 분산된다.
이하 실시예를 통하여 본 발명의 효과를 자세하게 설명한다. 다만 이는 하나의 예시에
불과할 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 - HCG의 샌드위치 면역반응 실험 - 본 발명의 방법
자동화 액상 면역 분석기(ALFIS-3)를 이용하여, 세척 챔버에서 자성빔이 위치한 세척팁을 함께 반복적으로 상하 구동하는 방법으로 자성비드를 물리적으로 세척한 후의 검출결과를 표 1의 우측에 나타냈다.
비교예 1 - HCG의 샌드위치 면역반응 실험 - 기존방법
자동화 액상 면역 분석기(ALFIS-3)를 이용하여, 세척 챔버에서 세척팁은 그대로 두고 자성빔만 반복적으로 상하 구동하여 자성비드를 분산 및 포집을 반복하여 세척한 후의 검출결과를 표 1의 좌측에 나타냈다.
Figure pat00001
실시예 2 - FT4(Competetion assay) - 본 발명의 방법
자동화 액상 면역 분석기(ALFIS-3)를 이용하여, 세척 챔버에서 자성빔이 위치한 세척팁을 함께 반복적으로 상하 구동하는 방법으로 자성비드를 물리적으로 세척한 후 검출결과를 표 2의 우측에 나타냈다.
비교예 2 - FT4(Competetion assay) - 기존방법
자동화 액상 면역 분석기(ALFIS-3)를 이용하여, 세척 챔버에서 세척팁은 그대로 두고 자성빔만 반복적으로 상하 구동하여 자성비드를 분산 및 포집을 반복하여 세척한 후의 검출결과를 표 2의 좌측에 나타냈다.
Figure pat00002
소결
표 1 및 2를 참고하면, 기존의 세척방법을 이용한 경우보다 본 발명의 세척방법을 이용했을 때 CV값(변동계수)이 작아 오차가 적으므로 고감도의 면역반응 분석이 가능한 것을 확인하였다.
10: 자성빔
11: 스트로 암
12: 중공부
13: 구동모터
14: 이동바디
15: 이동바디 구동부
16: 제어부
17: 영구자석
31: 반응 챔버
32a, 32b, 32c: 세척 챔버
33: 검출 챔버

Claims (4)

  1. 자성비드를 이용한 면역반응 분석기에 있어서,
    하부에 세척 팁을 고정할 수 있고, 내부에 상하로 관통된 중공을 구비하는 스트로 암과,
    상기 스트로 암의 중공에 위치하여 상하로 이동 가능한 자성 빔과,
    상기 스트로 암이 고정되는 이동 바디와,
    상기 이동 바디를 수평 이동시키는 이동 바디 구동부와,
    상기 자성 빔을 상하 이동시키는 구동 모터와,
    상기 이동 바디 구동부를 제어하는 제어부를 구비하는 것을 특징으로 하는 면역반응 분석장치.
  2. 제1항에 있어서,
    생체시료와 시약이 부착된 자성비드가 포함된 반응 챔버와,
    자성비드에 부착된 비특이적인 생체시료를 세척하는 세척 챔버와,
    시약에 특이적인 생체시료를 검출하는 검출 챔버를 더 구비하는 것을 특징으로 하는 면역반응 분석장치
  3. 자성비드를 이용한 면역반응 분석방법에 있어서,
    자성비드가 저장되어 있는 반응 챔버에 생체시료를 주입하여 상기 생체시료 내의 분석물과 자성비드를 항원항체반응으로 결합시키는 단계와,
    상기 제1 용기에 세척팁을 이동시키는 단계와,
    자성빔을 하강시켜 세척팁의 중공부에 자성빔을 위치시키는 단계와,
    상기 자성빔이 위치한 세척팁의 표면에 자성비드를 포집하는 단계와,
    상기 자성비드가 부착된 세척팁을 세척 챔버로 이동시키는 단계와,
    상기 세척 챔버에서 자성비드가 부착된 세척팁의 표면에서 비-특어적인 생체시료를 물리적으로 세척하는 단계와,
    비-특이적 반응물이 제거된 세척팁을 검출 챔버로 이동하는 단계와,
    세척팁의 중공부에 위치한 자성빔을 상승시켜 세척팁 표면의 자성비드를 검출 챔버에 분산시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 면역반응 분석방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 물리적으로 세척하는 단계는 자성빔이 삽입된 세척팁을 함께 반복적으로 상하 구동하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 면역반응 분석방법.

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